CN108929269B - 苄异喹啉类非去极化肌松剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包括米库氯铵水合物I和米库氯铵水合物II在内的米库氯铵水合物及其制备方法和用途。其中，所述米库氯铵水合物I的含水量为2.90‑3.35重量％。本发明的米库氯铵水合物在高温、高湿、光照以及加速试验条件下，产品稳定性好；在引湿性试验条件下水分含量无明显增长，能够长期稳定储存；此外，其制备工艺简单，无特殊设备要求，产品收率高，纯度高，重现性好等优点，适于工业化生产。

Description

苄异喹啉类非去极化肌松剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及包括米库氯铵水合物I和米库氯铵水合物II在内的米库氯铵水合物及其制备方法和用途。
背景技术
自临床上提出理想肌松药概念以来，寻找起效迅速，恢复快，无蓄积作用的非去极化肌松药已成为麻醉领域中的重要课题。米库氯铵(mivacurium chloride)，又名美维松，是一种苄异喹啉类短效非去极化神经肌肉阻滞药，是近年来发现的较符合理想肌松药的一种新型短效非去极化肌松药。其结构式如下：
米库氯铵由Abbott lab研发，于1992年在美国上市。由于它具有酯型结构，可被血浆胆碱酯酶迅速水解为无药理学活性的代谢产物，消除半衰期为2.6min，是目前发现的作用时间最短的肌松药，其作用时间为顺苯磺阿曲库铵和维库溴铵的1/3-1/2。米库氯铵常用于气管插管和手术中维持肌松，临床剂量下无明显蓄积，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓度和范围，术后恢复快。除可应用于一般病人外，米库氯铵也可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人；特别是在小儿手术中对小儿的心血管影响很小，被视为琥珀胆碱的良好替代品。由于其优良的药理活性和广阔的市场前景，越来越受到药物研发者的重视。
但目前市售的米库氯铵产品存在稳定性差，具有明显的吸湿性的特点，长时间放置极易变成粘稠状透明物，不利于其储存和制剂的制备。特别是现有技术中的米库氯铵产品由于其存储过程中产生的水含量的增加，明显不利于下游制剂工艺中的定量装填，因而不便于工业应用。
另外，发明人还发现，现有报道的米库氯铵产品在储存过程中，由于稳定性差，除了含水量增加、含水量不可控之外，米库氯铵产品纯度不高，其在生产过程中、储存过程中产生了大量的杂质，例如顺/反季铵醇和二元羧酸等降解杂质增长明显，纯度的降低，杂质的增加大大影响其药用时的安全性和有效性。
因此，亟需开发一种不易吸湿，稳定性好，不易降解，纯度高，杂质少，制备工艺简单，产品质量稳定的米库氯铵新产品，不仅有助于现有米库氯铵和/或其制剂的生产工艺的优化，提高产品质量，还能为药品质量的可控性、安全性和有效性提供有力的保证。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的米库氯铵产品易降解，稳定性差，纯度低，吸湿性强，制备工艺复杂等问题，提供一种性质稳定、纯度高、杂质少、吸湿性低、含水量稳定、以及制备工艺简单、操作容易控制，适合工业化大规模药物生产的米库氯铵水合物。特别是，本发明提供了米库氯铵水合物I和米库氯铵水合物II，及其制备方法和在制备药物中的应用。
本发明提供一种米库氯铵水合物I，所述米库氯铵水合物I的含水量为2.90-3.35重量％。
优选地，所述米库氯铵水合物I通过TGA热重分析图谱分析，在105-125℃之间失重2.91-3.40重量％；
优选地，所述米库氯铵水合物I的TGA图谱基本上如图1所示。
优选地，所述米库氯铵水合物I通过DSC差示扫描量热法分析图谱分析，在105-125℃之间有吸收峰；
优选地，所述米库氯铵水合物I的DSC图谱基本上如图2所示。
优选地，其结构式为：
另外，本发明还提供一种上述米库氯铵水合物I的制备方法，其包括以下步骤：将米库氯铵加入溶剂A中，加热溶解，然后将所得溶液加入溶剂B中，降温搅拌，经固液分离后，将固体进行干燥，得到所述米库氯铵水合物I；
其中，所述溶剂A为选自丙酮、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种；优选地，所述丙酮的含水量为3-5重量％；所述溶剂B为选自乙醚和/或甲基叔丁基醚；
优选地，所述加热溶解步骤中，加热温度为30-60℃；
优选地，所述降温搅拌的步骤包括：将温度降至5℃-25℃，搅拌时间为2-10小时；
优选地，所述干燥的条件包括：干燥温度为30-60℃，干燥时间为4-15小时；
优选地，所述溶剂A与米库氯铵的体积质量比为1-6∶1mL/g，更优选为1-3∶1mL/g；
优选地，所述溶剂B与米库氯铵的体积质量比为8-40∶1mL/g，更优选为10-30∶1mL/g。
本发明提供一种米库氯铵水合物II，所述米库氯铵水合物II的含水量为5.93-6.25重量％。
优选地，所述米库氯铵水合物II通过TGA热重分析图谱分析，在105-135℃之间失重5.95-6.28重量％；
优选地，所述米库氯铵水合物II的TGA图谱基本上如图3所示。
优选地，所述米库氯铵水合物II通过DSC差示扫描量热法分析图谱分析，在105-135℃之间有吸收峰；
优选地，所述米库氯铵水合物II的DSC图谱基本上如图4所示。
优选地，其结构式为：
另外，本发明还提供一种米库氯铵水合物II的制备方法，包括以下步骤：取米库氯铵，采用溶剂C洗涤，浓缩，再用溶剂D溶解，过滤，滤液冻干，得到所述米库氯铵水合物II；
优选地，所述溶剂C为选自2-丁酮、丙酮中的一种或多种，更优选为2-丁酮，进一步优选为35-60℃的2-丁酮；
优选地，所述溶剂D为选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种，更优选为甲醇。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有治疗有效量的米库氯铵水合物I或治疗有效量的米库氯铵水合物II、和药学上可接受的一种或多种药用赋形剂；
优选地，所述的组合物为溶液剂、注射剂、片剂、胶囊剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、膜剂、软膏剂；
优选地，所述的治疗有效量为0.5-30mg米库氯铵水合物I或米库氯铵水合物II。
本发明还提供了上述米库氯铵水合物I或上述米库氯铵水合物II在制备用于制备神经肌肉阻滞药物中的用途。
与现有报道的米库氯铵产品相比，本发明所述包括米库氯铵水合物I和米库氯铵水合物II的米库氯铵水合物优势在于：
(1)本发明提供的包括米库氯铵水合物I和米库氯铵水合物II的米库氯铵水合物稳定性远优于现有技术中的米库氯铵产品，在高温、高湿、光照以及加速试验条件下，顺/反季铵醇和二元羧酸等降解杂质均无明显增长，产品纯度高、稳定性好、安全性高，适合制备成药物制剂；
(2)本发明提供的包括米库氯铵水合物I和米库氯铵水合物II的米库氯铵水合物吸湿性明显低于现有技术中的米库氯铵产品，在引湿性试验条件下水分含量无明显增长，在实际储存过程中无需控制环境的湿度，即能够长期稳定储存，便于称量、装填以及运输，节约了成本及存放难度；而现有技术中米库氯铵产品由于具有较强吸湿性，需要严格控制环境湿度以维持产品稳定性，从而增加了储存成本及存放难度，非常不利于大规模工业化药物的应用；
(3)本发明提供的包括米库氯铵水合物I和米库氯铵水合物II的米库氯铵水合物制备工艺简单，无特殊设备要求，产品收率高，纯度高，重现性好等优点，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的米库氯铵水合物I的TGA图谱；
图2是实施例1制备的米库氯铵水合物I的DSC图谱；
图3是实施例11制备的米库氯铵水合物II的TGA图谱；
图4是实施例11制备的米库氯铵水合物II的DSC图谱；
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下制备例中所用到的原料6，7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氯化物可商购得到，或可以按照公开的文献报道的方法制备得到(例如，Current Medicinal Chemistry，2002，9，1507-1536)。
以下具体实施方式中所用到的试剂均为分析纯级别的试剂，均可商购获得。
米库氯铵水合物的结构测定
对以下制备得到的米库氯铵水合物按现有技术中的常规结构测定方法进行结构 测定。在以下试验例中，所用到的测定方法为：
(1)热重分析法：
仪器：热重分析仪
型号：TGA Q500
加热速率：10℃/min
(2)差示扫描量热法：
仪器：差示扫描量热仪
型号：DSC Q100
加热速率：10℃/min
(3)质谱分析的测定条件为：
micrOTOF-Q II质谱仪，并采用ESI源测试。
(4)干燥失重测定方法为：
参照《中华人民共和国药典》(2010版第二部)附录
(5)水分分析的测定条件为：
卡尔费休水分测定仪915 KF Ti-Touch
米库氯铵化合物的制备
制备例1
称取250g 6，7-二甲氧基-2-(3-羟基丙基)-2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氯化物，加入6L的1，2-二氯乙烷，加热至70℃溶解。加入50g的(E)-4-辛烯二酰氯，室温下搅拌反应19小时，减压浓缩除去溶剂。向所得残余物中加入2.5L氯仿溶解，用5％的氯化钠溶液萃取三次(3×3.5L)，减压浓缩有机相，得到固体米库氯铵。
米库氯铵水合物I的制备
实施例1
取制备例1所得的米库氯铵20g，加入40mL甲醇，搅拌下加热至60℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入600mL乙醚中，室温下继续搅拌至不再析出固体，再降至15℃继续搅拌2小时。过滤，滤饼于60℃下减压干燥8小时，得白色固体共18.7g，收率93.5％，纯度为95.0％。
米库氯铵水合物I的结构测定：
(1)热分析：取实施例1所得的白色固体进行TGA(热重分析)和DSC(差示扫描量热法)测试，所得结果分别如图1和图2所示。
热分析结果表明，实施例1所得的白色固体在105-125℃之间有吸收峰，且在该区间内本品失重约3.124重量％。表明所得白色固体的结晶水含水量为3.124重量％，与理论值2个结晶水(含水量3.169重量％)的结果在误差范围之内。
(2)将实施例1所得的白色固体采用上述质谱分析的测定方法进行测定，质谱显示其m/z为515.7(M+H)。
(3)取实施例1所得的白色固体采用上述元素分析的测定方法进行元素分析，分析结果见表1：
表1
从表1的结果可以看出，实施例1得到的白色固体元素分析结果与理论值基本一致。
(4)干燥失重测定：将实施例1得到的白色固体在105℃干燥至恒重，重量减少3.16重量％；
(5)水分分析：实施例1所得的白色固体按卡氏水分测定法测定水分含量，结果为3.10重量％。表明实施例1所得的白色固体干燥湿重测定结果和水分分析结果所测得的水分含量基本一致，表明实施例1所得的白色固体含有2分子水。
综合以上元素分析、干燥失重、水分分析以及差热分析结果，可以证明实施例1所制得的米库氯铵水合物中含有2个分子的结晶水，其分子式为C58H80Cl2N2O14·2H2O，结构式为
实施例2
取制备例1所得的米库氯铵20g，加入30mL二氯甲烷，搅拌下加热至35℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入400mL甲基叔丁基醚中，室温下继续搅拌5小时。过滤，滤饼于30℃下减压干燥8小时，得白色固体共18.84g，收率94.2％，纯度为95.23％。产品水含量为3.15重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
实施例3
取制备例1所得的米库氯铵20g，加入20mL含3重量％水的丙酮，搅拌下加热至40℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入300mL乙醚中，室温下继续搅拌至不再析出固体，再降至15℃继续搅拌4小时。过滤，滤饼于45℃下减压干燥10小时，得白色固体共19.1g，收率95.5％，纯度为95.37％。产品水含量为3.20重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
实施例4
取制备例1所得的米库氯铵50g，加入100mL甲醇，搅拌下加热至50℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入1000mL甲基叔丁基醚中，室温下继续搅拌至不再析出固体，再降至10℃继续搅拌10小时。过滤，滤饼于55℃下减压干燥5小时，得白色固体共47.9g，收率95.8％，纯度为95.19％。产品水含量为2.95重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
实施例5
取制备例1所得的米库氯铵50g，加入100mL二氯甲烷和50mL甲醇，搅拌下加热至30℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入1500mL乙醚中，室温下继续搅拌6小时。过滤，滤饼于35℃下减压干燥15小时，得白色固体共47.45g，收率94.9％，纯度为95.21％。产品水含量为2.90重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
实施例6
取制备例1所得的米库氯铵50g，加入50mL含5重量％水的丙酮，搅拌下加热至40℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入500mL乙醚中，室温下继续搅拌至不再析出固体，再降至10℃继续搅拌5小时。过滤，滤饼于35℃下减压干燥12小时，得白色固体共47.7g，收率95.4％，纯度为95.12％。产品水含量为3.35重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
实施例7
取制备例1所得的米库氯铵20g，加入20mL含5重量％水的丙酮和10mL甲醇，搅拌下加热至45℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入300mL乙醚中，室温下继续搅拌至不再析出固体，再降至5℃继续搅拌8小时。过滤，滤饼于40℃下减压干燥10小时，得白色固体共19.3g，收率96.5％，纯度为95.08％。产品水含量为3.09重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
实施例8
取制备例1所得的米库氯铵20g，加入40mL含4重量％水的丙酮，搅拌下加热至35℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入400mL甲基叔丁基醚中，室温下继续搅拌至不再析出固体，再降至15℃继续搅拌5小时。过滤，滤饼于50℃下减压干燥8小时，得白色固体共19.0g，收率95.0％，纯度为95.36％。产品水含量为3.25重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
实施例9
取制备例1所得的米库氯铵20g，加入20mL含3重量％水的丙酮和6mL二氯甲烷，搅拌下加热至40℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入300mL乙醚中，室温下继续搅拌6小时。过滤，滤饼于50℃下减压干燥4小时，得白色固体共18.9g，收率94.5％，纯度为95.29％。产品水含量为3.17重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
实施例10
取制备例1所得的米库氯铵20g，加入20mL含5重量％水的丙酮，搅拌下加热至40℃溶解，得到米库氯铵溶液。将所得米库氯铵溶液缓慢加入400mL乙醚中，室温下继续搅拌至不再析出固体，再降至20℃继续搅拌3小时。过滤，滤饼于30℃下减压干燥10小时，得白色固体共19.36g，收率96.8％，纯度为95.18％。产品水含量为3.05重量％。
所得产品的热分析、元素分析、干燥失重、水分测定等试验结果表明，本发明得到的是米库氯铵水合物I。
米库氯铵水合物II的制备
实施例11
具体取制备例1所得的米库氯铵22g，用热的2-丁酮洗涤，浓缩，再用甲醇溶解，过滤，滤液冻干，制得白色固体20g，收率90.9％，纯度为94.88％。
米库氯铵水合物II的结构测定：
(1)热分析：取实施例11所得的白色固体进行TGA(热重分析)和DSC(差示扫描量热法)测试，所得结果分别如图3和图4所示。
热分析结果表明，实施例11所得的白色固体在105-135℃之间有吸收峰，且在该区间内本品失重约6.127重量％。表明所得白色固体的结晶水含水量为6.127重量％，与理论值4个结晶水(含水量6.142重量％)的结果在误差范围之内。
(2)将实施例11所得的白色固体采用上述质谱分析的测定方法进行测定，质谱显示其m/z为515.9(M+H)。
(3)取实施例11所得的白色固体采用上述元素分析的测定方法进行元素分析，分析结果见表2：
表2
从表2的结果可以看出，实施例11得到的白色固体元素分析结果与理论值基本一致。
(4)干燥失重测定：将实施例11得到的白色固体在105℃干燥至恒重，重量减少6.21重量％；
(5)水分分析：实施例11所得的白色固体按卡氏水分测定法测定水分含量，结果为6.17重量％。表明实施例11所得的白色固体干燥湿重测定结果和水分分析结果所测得的水分含量基本一致，表明实施例11所得的白色固体含有4分子水。
综合以上元素分析、干燥失重、水分分析以及差热分析结果，可以证明实施例11所得的白色固体中含有4个分子的结晶水，其分子式为C58H80Cl2N2O14·4H2O，结构式为
以下试验例中，各表中所涉及的水分(％)是指由卡氏水分测定法测定的水分，含量(％)是指按无水物计量的米库氯铵的含量。
米库氯铵水合物的效果实验
试验例1稳定性效果试验
试验组1：本发明实施例1制备得到的米库氯铵水合物I；
试验组2：本发明实施例11制备得到的米库氯铵水合物II；
对照组：米库氯铵(按照文献IN2011CH01781报道的方法制备)。
(1)影响因素试验
考察条件为强光照射(4500±5001x)、高温(60℃)、高湿(相对湿度92.5％，25℃)。将试验组1、试验组2以及对照组的产品在不同考察条件下分别放置10天，于第5和第10天分别取样测定，与0天同批样品数据进行比较，结果见表3。
表3影响因素试验结果
由表3中的试验结果表明：试验组1的米库氯铵水合物I在高温、高湿、光照条件下，产品含量和杂质均无明显变化，稳定性良好。本发明提供的米库氯铵水合物I质量稳定可控。试验组2的米库氯铵水合物II对光、热、湿的稳定性虽然不如试验组1，在强光照射下，产品杂质会有增加，但各方面性能均明显优于对照组的米库氯铵产品。
(2)加速试验
取供试品用铝塑复合膜袋包装，在加速条件(温度40℃±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿培养箱中)下放置六个月，分别于第1，2，3，6个月末取样检测，并与0月同批样品的结果进行对照。试验结果见表4。
表4加速试验结果
由表4试验结果表明，试验组1的米库氯铵水合物I在加速条件下放置6个月，样品含量无明显变化，杂质量未见明显增加，与0月同批样品数据基本一致，说明本品在加速条件下稳定。相较之下，试验组2的米库氯铵水合物II在加速条件下放置6个月，含量有所降低，杂质含量增加，产品稳定性虽然不如试验组1，但各方面性能仍然明显优于对照组的米库氯铵产品。
试验例2引湿性试验
试验组1：本发明实施例1制备得到的米库氯铵水合物I；
试验组2：本发明实施例11制备得到的米库氯铵水合物II。
对照组：米库氯铵(按照文献IN2011CH01781报道的方法制备)。
将试验组1、试验组2以及对照组的产品置于40℃下、相对湿度75％的恒温恒湿箱中放置10天，分别于第2、4、6、8、10天取样检测，与0天同批样品数据进行比较，结果见表5。
表5引湿性试验结果
由表5试验结果表明，试验组2的米库氯铵水合物II在上述相对湿度条件下水分含量有所增加，含量也有降低，说明该产品对湿稳定性较差一些，吸湿性较强一些，在高湿环境下产品稳定性降低，但各方面性能均明显优于对照组的米库氯铵产品。而试验组1的米库氯铵水合物I在上述相对湿度条件下放置10天，样品水分含量变化较小，与0天同批样品数据相比，其水分含量增加并不明显，产品含量无变化，说明本品吸湿性低于试验组2的米库氯铵水合物II，在高湿环境下产品具有良好稳定性。本发明试验组1的米库氯铵水合物I产品较弱的吸湿性及产品的稳定性利于产品长期稳定储存，便于运输，且在制备制剂时无需特别控制环境湿度，更利于制剂的制备。
综上所述，本发明提供的米库氯铵水合物，特别是米库氯铵水合物I相对于现有技术中的米库氯铵产品具有预料不到的性质改善，其产品性质稳定，纯度高，吸湿性弱，为药物安全性和有效性的提高提供了有效的解决途径；此外，本发明提供的米库氯铵水合物的制备工艺简单，对设备无特殊要求，产品收率高，适用于工业化生产。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这种简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (17)

1.一种米库氯铵二水合物，其特征在于，所述米库氯铵二水合物的含水量为2.90-3.35重量％，所述米库氯铵二水合物通过TGA热重分析图谱分析，在105-125℃之间失重2.91-3.40重量％，所述米库氯铵二水合物通过DSC差示扫描量热法分析图谱分析，在105-125℃之间有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的米库氯铵二水合物，其特征在于，所述米库氯铵二水合物的TGA图谱基本上如图1所示。
3.根据权利要求1所述的米库氯铵二水合物，其特征在于，所述米库氯铵二水合物的DSC图谱基本上如图2所示。
4.根据权利要求1所述的米库氯铵二水合物，其特征在于，每一分子米库氯铵二水合物中含有2个分子结晶水，其结构式为：
5.权利要求1-4中任一项所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将米库氯铵加入溶剂A中，加热溶解，然后将所得溶液加入溶剂B中，降温搅拌，经固液分离后，将固体进行干燥，得到所述米库氯铵二水合物；
其中，所述溶剂A为选自丙酮、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，所述丙酮的含水量为3-5重量％；所述溶剂B为选自乙醚和/或甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求5所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，所述加热溶解步骤中，加热温度为30-60℃。
8.根据权利要求5所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，所述降温搅拌的步骤包括：将温度降至5℃-25℃，搅拌时间为2-10小时。
9.根据权利要求5所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，所述干燥的条件包括：干燥温度为30-60℃，干燥时间为4-15小时。
10.根据权利要求5所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂A与米库氯铵的体积质量比为1-6：1mL/g。
11.根据权利要求5所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂A与米库氯铵的体积质量比为1-3：1mL/g。
12.根据权利要求5所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂B与米库氯铵的体积质量比为8-40：1mL/g。
13.根据权利要求5所述的米库氯铵二水合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂B与米库氯铵的体积质量比为10-30：1mL/g。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的米库氯铵二水合物和药学上可接受的一种或多种药用赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物为溶液剂、注射剂、片剂、胶囊剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、膜剂、软膏剂。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量为0.5-30mg米库氯铵二水合物。
17.权利要求1-4中任一项所述的米库氯铵二水合物在制备用于制备神经肌肉阻滞药物中的用途。
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