CN102020602B

CN102020602B - 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物

Info

Publication number: CN102020602B
Application number: CN 200910171984
Authority: CN
Inventors: 张昌中; 郑加林
Original assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2009-09-18
Filing date: 2009-09-18
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2029-09-18
Also published as: CN102020602A

Abstract

本发明提供了一种盐酸乐卡地平的新晶型，其在X射线衍射图中以2θ角表示在5.38°、10.74°、11.54°、11.88°、15.14°、17.26°、17.92°、19.82°、20.22°、20.70°、21.44°、21.98°、22.56°处有峰。该新晶型纯度高(＞99.5％)、稳定性好，干燥后硬度小易粉碎，易于药物组合物的配置和使用。本发明还提供上述晶型的制备方法和含有该晶型的药物组合物，该制备方法与现有技术比工艺简单，制备条件温和，收率高。

Description

盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物

技术领域

本发明属于药物化合物的制备领域，特别涉及一种盐酸乐卡地平的新晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物。

背景技术

盐酸乐卡地平(Lercanidipine Hydrochloride)，化学名1，4-双氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[(3，3-二苯丙基)甲氨基]-1，1-二甲基乙基甲酯盐酸盐，其化学结构如下式(I)：

盐酸乐卡地平作为二氢吡啶类钙拮抗剂，能选择性的与血管平滑肌细胞膜上L-型钙离子通道受体结合，抑制Ca²⁺内流，松弛血管平滑肌、扩张血管壁，达到降压作用。由于盐酸乐卡地平脂溶性强，血浆半衰期短，能持久起到降压作用。

乐卡地平制备和拆分为单一对映体的方法公开于专利US4705797；US5767136；US4968832；US5912351和US5696139中。US4705797公开了乐卡地平的合成方法，以及通过用稀盐酸在NaCl存在下制备其半水合物和盐酸盐，但制备方法较复杂，并且产生不希望的副产物和需色谱柱的后续纯化。US5912351公开了一种简单的盐酸乐卡地平的制备方法，得到无水非吸湿性晶体，并且副产物少。

WO 2003/014084公开了盐酸乐卡地平晶型的不同可能产生不同的生物利用效果，纯化得到盐酸乐卡地平的两种晶型Form(I)和Form(II)，该两种晶型的DSC分析其熔点分别为197℃-201℃和207℃-211℃。随后，盐酸乐卡地平其他晶型的研究和制备方法相继公开。

WO 2003/014085公开了盐酸乐卡地平的两种新晶形Form(III)和Form(IV)及其制备方法，该两种晶型的DSC分析其熔点分别为137℃-150℃和116℃-135℃。WO 2007/031865公开了盐酸乐卡地平的晶型Form(V)及其制备方法，该晶型的DSC分析其熔点约为179.5℃。CN101121693公开了盐酸乐卡地平的晶型Form(HX)及其制备方法，该晶型的DSC分析其熔点约为126℃。

WO 2006/089787改进了无定形盐酸乐卡地平的制备方法，所得产物纯度更高。

药物的不同晶型物理形态影响着药物制剂的开发，同时不同晶型可能产生不同的生物利用效果，为了促进盐酸乐卡地平药物的开发和使用，本技术领域仍需适合药物配置的、高纯度的、良好稳定性的盐酸乐卡地平晶型化合物，以及更适合产业化规模生产的简捷制备工艺和方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸乐卡地平晶型(Form(VII)晶型)，得到的晶型纯度高(＞99.5％)，稳定性好，干燥后硬度小易粉碎，易于药物组合物的配置和使用。

本发明的另一目的在于提供一种上述盐酸乐卡地平的新晶型的制备方法，与现有的制备方法相比其工艺简单，制备条件温和，收率高，易于产业化生产。

本发明的再一目的在于提供一种含有盐酸乐卡地平晶型的药物组合物。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种盐酸乐卡地平晶型(Form(VII)晶型)，其特征在于该晶型在X射线衍射图中以2θ角表示在5.38°、10.74°、11.54°、11.88°、15.14°、17.26°、17.92°、19.82°、20.22°、20.70°、21.44°、21.98°、22.56°处有峰。

上述盐酸乐卡地平晶型在X射线衍射图中以2θ角表示的各峰的相对强度分别为：47.58％、40.17％、60.11％、66.38％、93.16％、74.07％、100.00％、59.83％、59.26％、63.53％、81.20％、53.85％、87.18％。

本发明的晶型的X射线衍射图是在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的。

本发明的盐酸乐卡地平晶型，其红外吸收光谱(IR)在3201cm^-1、3083cm^-1、2567cm^-1、1682cm^-1、1661cm^-1、1521cm^-1、1485cm^-1、1345cm^-1、1234cm^-1处有吸收峰。

该Form(VII)晶型晶体，其差示扫描光谱(DSC)分析其熔点为170～176℃，如图1所示其峰值为173.9℃。

上述物理参数描述的盐酸乐卡地平晶型是一种不同于现有文献报道的新的晶型产物。

一种上述盐酸乐卡地平晶型的制备方法，包括如下步骤：盐酸乐卡地平用有机溶剂溶解，蒸干得到油状物，加入丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂，加入晶种或不加晶种，搅拌溶清后，0～5℃静置冷藏或室温条件下搅拌6～12小时(h)后，抽滤，所得过滤物进行干燥，得到盐酸乐卡地平Form(VII)晶型。

用于制备Form(VII)晶型的盐酸乐卡地平原料可以通过文献公开的方法制备得到。

上述盐酸乐卡地平晶型的制备方法各种溶剂或条件如下：

由于盐酸乐卡地平的特殊物理特性，用于其溶解的有机溶剂可以选择疏水性溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，以及亲水性溶剂甲醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等，均能使盐酸乐卡地平充分的溶解。例如试验显示，所说的用于盐酸乐卡地平溶解的有机溶剂，其中最优选用甲醇。

用于最后析出结晶的所描述的盐酸乐卡地平的混合溶剂，例如试验显示，优选用丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂，其体积比优选为丙酮∶乙酸异丙酯＝1∶2～1∶30(v/v)。

用于最后析出结晶的所描述的丙酮和乙酸异丙酯混合溶剂的使用量，应为盐酸乐卡地平形成饱和溶液的临界量，例如试验所示，其中可优选用混合溶剂体积用量(v)为盐酸乐卡地平重量(w)的5～50倍(v/w)。

用于抽滤得到的过滤物的干燥条件，为了有效地节约试验周期和溶剂残留的去除，例如试验所示，其中可优选用70℃～90℃条件下真空干燥，干燥时间为24～30h。

上述的制备方法各种溶剂或条件可以任意组合，试验表明，任何一种溶剂和条件的组合方式都可实现本发明的目的。

用于盐酸乐卡地平纯度检测的方法为高效液相色谱法(HPLC)，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱进行分析，多元有机溶剂梯度洗脱，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按面积归一化法计算纯度。

一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有本发明的盐酸乐卡地平晶型。

所述药物组合物可以是含有本发明的盐酸乐卡地平晶型和盐酸乐卡地平无定形的混合物或是含有本发明的盐酸乐卡地平晶型与其它盐酸乐卡地平晶型混合物。所述药物组合物还可以含有一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。

所述药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等；在疗效上可以有效地用于高血压症治疗，并能持久的起到降压作用。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

1、本发明的盐酸乐卡地平晶型Form(VII)纯度高(＞99.5％)，稳定性好，干燥后硬度小易粉碎，易于药物组合物的配置和使用。

2、本发明制备盐酸乐卡地平晶型Form(VII)的方法简单、快捷、制备条件温和，收率高，适合于产业化规模生产。

附图说明

图1是本发明盐酸乐卡地平Form(VII)晶体的X射线衍射图谱。

图2是本发明盐酸乐卡地平Form(VII)晶体的红外光谱(IR)图谱。

图3是本发明盐酸乐卡地平Form(VII)晶体的差示扫描热分析(DSC)图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1 盐酸乐卡地平原料的制备

盐酸乐卡地平原料按照US4705797的方法，以N-甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和双乙烯酮为原料，经酯化、缩合后，与β-氨基丁烯酸甲酯环合，制备得到油状物形式的乐卡地平粗品，经纯化后，HPLC纯度分析为85.0％～99.5％，作为供后续制备的原料。

实施例2 盐酸乐卡地平晶型的制备

10g纯度为99.5％盐酸乐卡地平加入甲醇溶解，蒸干至油状物，加入丙酮∶乙酸异丙酯＝1∶2，500ml，搅拌溶清后，0～5℃静置冷藏，12小时后抽滤，70℃真空干燥24h，得新晶型产品8.8g，纯度为99.9％。所得新晶型产品的X射线衍射图谱、红外光谱(IR)图谱和差示扫描热分析(DSC)图谱分别如图1、图2和图3所示。

实施例3 盐酸乐卡地平晶型的制备

10g纯度为85％的盐酸乐卡地平油状物，加入丙酮∶乙酸异丙酯＝1∶30，50ml，搅拌溶清后，加入如实施例2获得的新晶型晶种，室温搅拌12小时后抽滤，70℃真空干燥24h，得新晶型产品8.3g，纯度为99.5％。

实施例4 盐酸乐卡地平晶型的制备

10g纯度为95％盐酸乐卡地平加入甲醇溶解，蒸干至油状物，加入丙酮∶乙酸异丙酯＝2∶15，170ml，搅拌溶清后，加入如实施例2获得的新晶型晶种，室温搅拌12小时后抽滤，70℃真空干燥24h，得新晶型产品9.1g，纯度为99.7％。

实施例5 盐酸乐卡地平晶型的制备

10g纯度为99.5％盐酸乐卡地平加入甲醇溶解，蒸干至油状物，加入丙酮∶乙酸异丙酯＝2∶15，170ml，搅拌溶清后，0～5℃静置冷藏，12小时后抽滤，70℃真空干燥24h，得新晶型产品9.4g，纯度为99.9％。

实施例6 稳定性实验

将本发明制备得到的盐酸乐卡地平晶型Form(VII)与按照WO2007/031865实施例1和2制备得到的盐酸乐卡地平晶型Form(V)进行干燥失重和稳定性实验，实验结果如下：

(1)干燥失重试验

Form(VII)的干燥失重≤0.5％，Form(V)干燥失重≤10.0％，说明Form(V)在制备过程中有大量的溶剂残留，进一步影响到药物组合物的稳定性和疗效。

(2)高温试验

在100℃的高温条件下放置5天后，分别对试验前后的样品进行纯度测定，变化情况为：Form(VII)的纯度由试验前的99.94％转变为试验后的99.78％，变化值为0.16％；Form(V)的纯度由试验前的99.72％转变为试验后的98.63％，变化值为1.09％。

(3)高湿试验

在相对湿度90％±5％的高湿条件下放置5天后，分别对试验前后的样品进行水分含量测定，变化情况为：Form(VII)的水分含量由试验前的0.17％转变为试验后的0.31％，变化值为0.14％；Form(V)的水分含量由试验前的0.33％转变为试验后的0.57％，变化值为0.24％。

通过高温和高湿试验说明，Form(VII)晶型比Form(V)晶型具有更好的稳定性。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸乐卡地平晶型，其特征在于：所述晶型在X射线衍射图中以2θ角在5.38°、10.74°、11.54°、11.88°、15.14°、17.26°、17.92°、19.82°、20.22°、20.70°、21.44°、21.98°、22.56°处有峰。

2.如权利要求1所述的盐酸乐卡地平晶型，其特征在于：所述晶型在X射线衍射图中以2θ角表示的各峰的相对强度分别为：47.58％、40.17％、60.11％、66.38％、93.16％、74.07％、100.00％、59.83％、59.26％、63.53％、81.20％、53.85％、87.18％。

3.如权利要求1所述的盐酸乐卡地平晶型，其特征在于：所述晶型的红外吸收光谱在3201cm^-1、3083cm^-1、2567cm^-1、1682cm^-1、1661cm^-1、1521cm^-1、1485cm^-1、1345cm^-1、1234cm^-1处有吸收峰。

4.如权利要求2所述的盐酸乐卡地平晶型，其特征在于：所述晶型的红外吸收光谱在3201cm^-1、3083cm^-1、2567cm^-1、1682cm^-1、1661cm^-1、1521cm^-1、1485cm^-1、1345cm^-1、1234cm^-1处有吸收峰。

5.如权利要求1～4任意一项所述的盐酸乐卡地平晶型，其特征在于：所述晶型的差示扫描光谱分析其熔点为170～176℃。

6.一种如权利要求1～5任意一项所述的盐酸乐卡地平晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：盐酸乐卡地平用甲醇溶解，蒸干得到油状物，加入丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂，加入晶种或不加晶种，搅拌溶清后，0～5℃静置冷藏或室温条件下搅拌6～12小时后，抽滤，所得过滤物进行干燥，得到盐酸乐卡地平晶型；所述丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂的体积比为丙酮∶乙酸异丙酯＝1∶2～1∶30；所述丙酮和乙酸异丙酯的混合溶剂的体积用量为盐酸乐卡地平重量的5～50倍。

7.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有如权利要求1～5任意一项所述的盐酸乐卡地平晶型。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还含有一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。