CN102850261B - 一种盐酸乐卡地平的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸乐卡地平的精制方法，所述盐酸乐卡地平粗品溶解在体积质量比为2~6倍量的C1-3烷基醇与乙酸C1-3烷基酯的混合有机溶剂中，优选体积质量比为3~4倍量；升温至0~40℃下搅拌，优选温度为30~35℃；泡洗2小时，然后降温至0~25℃，优选温度为18~25℃；得到的溶液继续搅拌6小时，将析出的固体进行过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到黄色固体，用鼓风干燥，得到高纯度的盐酸乐卡地平。本发明有益效果：该方法进一步将盐酸乐卡地平粗品精制，不仅方法简单便于操作，而且提纯率高，速率快，在整个操作中稳定性好，精制周期短，收率高，节约成本，最终得到了高纯度的盐酸乐卡地平。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸乐卡地平的精制方法。
背景技术
盐酸乐卡地平即1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙基甲酯盐酸盐，是一个具有钙离子通路阻滞活性的新型1,4-二氢吡啶类衍生物，有效作用力强，作用时间长，血管选择性高等特点，属CCB中的第三代产品，其抗高血压机理是阻断动脉血管平滑肌的钙离子通道而对血管平滑肌的直接松弛作用，由此降低总得外周血管阻力，盐酸乐卡地平选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用弱于硝苯地平、尼群地平和非洛地平，血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平，此外，它还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用，在治疗剂量时它不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。盐酸乐卡地平的结构式如下：
盐酸乐卡地平的精制方法对于精制的效果和收率有非常重大的影响，盐酸乐卡地平的精制方法国内外文献报道，美国专利US4705797报道了柱层析的方法，国际专利公开WO9635668报道了用乙醇重结晶的方法，中国专利CN200980124927报道了用异丙醇、丙酮、乙腈、DMA等与乙酸异丙酯的混合溶剂精制盐酸乐卡地平的方法，文献报道的后处理方法存在一个共同的缺点：盐酸乐卡地平的溶解后析出过程非常漫长，通常需要48小时以上，并且工艺的重现性非常差，收率和质量都不稳定。因此，非常需要开发一种盐酸乐卡地平的后处理方法，能够实现（1）析晶时间短，最好小于12小时（2）收率和质量稳定。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸乐卡地平的精制方法，以克服现有盐酸乐卡地平后处理工艺中存在工艺重现性非常差，收率不稳定等不足。
实现本发明目的的技术方案如下：
一种盐酸乐卡地平的精制方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸乐卡地平粗品加入C1-3烷基醇与乙酸C1-3烷基酯的混合有机溶剂中，所述混合有机溶剂与所述盐酸乐卡地平粗品的体积质量比为2~6，升温至0~40℃，搅拌泡洗2小时；
（2）然后降温至0~25℃，继续搅拌6小时，过滤，鼓风干燥，得到高纯度的盐酸乐卡地平。
优选地，步骤（1）中，所述混合有机溶剂与所述盐酸乐卡地平粗品的体积质量比为3~4。
优选地，步骤（1）中，升温至30~35℃。
优选地，步骤（2）中，降温至18~25℃。
优选地，步骤（1）中，所述C1-3烷基醇为乙醇，所述乙酸C1-3烷基酯为乙酸异丙酯，所述乙醇与所述乙酸异丙酯的体积比为V乙醇:V乙酸异丙酯=1:1~5，最佳为V乙醇:V乙酸异丙酯=1:1~3。
本发明有益效果：通过本发明精制得到的盐酸乐卡地平产品纯度好，稳定性好，精制周期短，收率高，节约成本。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制
实施例1，盐酸乐卡地平粗品的制备
在干燥的反应瓶中加入64g（0.193mol）盐酸乐卡地平母核，500mlDCM、500mlDMF，在N2保护下于15℃~25℃滴加氯化亚砜21ml（0.075mol），在15℃~25℃下搅拌反应2小时，滴加盐酸乐卡地平侧链57g（0.192mol）的二氯甲烷溶液，搅拌反应5小时，TLC显示反应完全后，加入700ml饱和碳酸氢钠水溶液调节PH=8，分液，有机相中加入500ml 的4M稀盐酸搅拌成盐，减压蒸干，得到油状物，加入3000ml乙酸异丙酯搅拌10小时析晶，然后过滤，得到浅灰色固体，纯度达到94.27%。
实施例2，有机溶剂的体积确定对比实验
在装有温度计与搅拌桨的250ml三口烧瓶中，分别加入32 g 盐酸乐卡地平粗品，加入48 ml乙醇与48 ml乙酸异丙酯的混合溶剂，开启搅拌，升温至30~35℃，泡洗2小时，然后降至室温（25℃），继续搅拌6小时，过滤，60℃鼓风干燥，得28.2 g，收率88.1%，HPLC纯度99.87%。
实施例3，有机溶剂的体积确定对比实验
在装有温度计与搅拌桨的250 ml三口烧瓶中，分别加入32 g 盐酸乐卡地平粗品，加入24 ml乙醇与72 ml乙酸异丙酯的混合溶剂，开启搅拌，升温至30~35℃，泡洗2小时，然后降至室温（25℃），继续搅拌6小时，过滤，60℃鼓风干燥，得29.8 g，收率93.1%，HPLC纯度99.91%。
实施例4，粗品的量和溶剂量比例关系的确定
在装有温度计的10L玻璃反应釜中，分别加入2.0 kg盐酸乐卡地平粗品，加入1.5 L乙醇与4.5 L乙酸异丙酯的混合溶剂，点动开启搅拌，升温至30~35℃，泡洗2小时，然后降至室温（25℃），继续搅拌6小时，过滤，60℃鼓风干燥，得1.73 kg，收率86.5%，HPLC纯度99.89%。
对比试验1，升高温度对盐酸乐卡地平粗品精制的影响
在装有温度计与搅拌桨的250ml三口烧瓶中，分别加入32 g 盐酸乐卡地平粗品，加入48 ml乙醇与48 ml乙酸异丙酯的混合溶剂，开启搅拌，升温至回流，完全溶解后，降温至室温搅拌6小时，过滤，60℃鼓风干燥，得15.4g，收率48.1%，HPLC纯度98.81%。
对比试验2，升高温度对盐酸乐卡地平粗品精制的影响
在装有温度计与搅拌桨的250ml三口烧瓶中，分别加入32 g 盐酸乐卡地平粗品，加入48 ml乙醇与48 ml乙酸异丙酯的混合溶剂，开启搅拌，升温至50~55℃，泡洗2小时，然后降至室温（25℃），继续搅拌6小时，过滤，60℃鼓风干燥，得18.2 g，收率56.8%，HPLC纯度99.13%。
Claims (7)
1.一种盐酸乐卡地平的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将盐酸乐卡地平粗品加入C1-3烷基醇与乙酸C1-3烷基酯的混合有机溶剂中，所述混合有机溶剂与所述盐酸乐卡地平粗品的体积质量比为2~6，升温至0~40℃，搅拌泡洗2小时；
（2）然后降温至0~25℃，继续搅拌6小时，过滤，鼓风干燥，得到高纯度的盐酸乐卡地平。
2.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的精制方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所述混合有机溶剂与所述盐酸乐卡地平粗品的体积质量比为3~4。
3.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的精制方法，其特征在于：所述步骤（1）中，升温至30~35℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的精制方法，其特征在于：所述步骤（2）中，降温至18~25℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸乐卡地平的精制方法，其特征在于，所述C1-3烷基醇为乙醇，所述乙酸C1-3烷基酯为乙酸异丙酯。
6.根据权利要求5所述的盐酸乐卡地平的精制方法，其特征在于：所述乙醇与所述乙酸异丙酯的体积比为1:1~5。
7.根据权利要求6所述的盐酸乐卡地平的精制方法，其特征在于：所述乙醇与所述乙酸异丙酯的体积比为1:1~3。
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