CN102875451B - 一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法。该方法以1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪为起始原料,经与双乙烯酮酰化,再与间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯环合,再经盐酸酸化后得到盐酸马尼地平,本发明经过对后处理方法的优化,革除了高真空精馏和柱层析等提纯操作,产品的最大单杂控制在0.1%以内,具有操作简单、适合工业化生产、产品纯度高等优点。
Description
技术领域:
本发明属于药物合成的技术领域,具体的涉及一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法。
背景技术:
盐酸马尼地平(Manidipine Hydrochloride),分子式C35H38N4O6·2HCl,分子量:683.62,CA登记号为89226-75-5,化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二盐酸盐,系由日本武田药品工业株式会社开发的钙拮抗剂,1990年以商品名Calslot在日本上市,主要用用于治轻到中度原发性高血压,对低肾素型高血压的降压效果更明显,并能改善尿酸代谢。具有较强的松弛动脉平滑肌,扩张血管,降低外周血管阻力和动脉压的作用。其化学结构式如下所示:
专利EP94159、WO8304023、EP138505、JP06199789都描述了盐酸马尼地平的合成工艺路线,但其工艺均存在各种弊端,反应过程中采用高真空精馏、硅胶柱层析等都不适合工业化生产的操作,且其对中间体及成品的纯度均没有非常有效的控制措施;文献《盐酸马尼地平的合成》报道了其合成方法,但该方法在工艺中多次使用了一类溶剂三氯甲烷,而且其产品的纯度得不到保障,无法达到药用级别;中国专利200910064113.7描述了革除柱层析的方法,但其只是涉及马尼地平游离碱到盐酸马尼地平的一步简单成盐反应,没有描述其马尼地平游离碱及其前期中间体的制备,而前期中间体的制备方法及纯度将直接影响到该产品工业化的可能性和盐酸马尼地平的产品质量,这也是该产品的难点所在。
国内生产厂家均在上述各路线基础之上进行了不同的工艺改进,但其产品的纯度均受到工艺路线本身和后处理方法的局限,不能有效地降低杂质的含量,目前国内各厂家几乎都将单个杂质的标准限度定在0.5%,这显然是一个比较宽的范围。最新版的日本药典JP15收录了盐酸马尼地平原料药的质量标准,并提高了对单个杂质和总杂质的限度要求,将其最大单个未知杂质标准限度定在0.2%,总杂限度定在0.7%。
本发明参考以上路线对合成工艺及后处理方法进行了优化,革除了高真空精馏、柱层析等不适合工业化生产的提纯操作,并能连续稳定的生产出高质量的产品,纯度达到99.5%以上(即总杂小于0.5%),最大单杂控制在0.1%以内,不仅简化了操作过程还降低了成本、缩短了生产周期。
发明内容:
为了解决现有合成工艺中后处理复杂不适合工业化生产、产品纯度不高等缺点,本发明提供了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法,对后处理过程进行了优化并提高了产品的纯度,革除了工艺中高真空精馏和柱层析等提纯操作,使产品的最大单杂控制在0.1%以内,且操作简单、适合工业化生产,同其他方法相比,具有了明显的优点。
本发明公开了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法,反应方程式如下:
该方法包括以下步骤:
步骤一:1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(IV)和双乙烯酮搅拌反应2h,加入乙酸烷基酯溶解,水洗、浓缩,得油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)。
步骤二:将上述油状物III和3-氨基巴豆酸甲酯、间硝基苯甲醛溶解于异丙醇中加热回流反应,蒸出异丙醇,残余物中加入乙酸烷基酯溶解,水洗、分液、浓缩,加甲醇溶解,盐酸调PH值,搅拌、甩滤;乙酸烷基酯溶解滤饼,碱液调PH值,水洗、分液、浓缩,残余浓缩物中加入混合溶剂溶解,搅拌析晶,甩滤,干燥得到马尼地平游离碱(II)。
步骤三:将II溶于盐酸/甲醇溶液中,搅拌析晶,甩滤,以95%甲醇加热溶解滤饼,降温析晶,甩滤、干燥得盐酸马尼地平(I)。
本发明的优点在于:
一、革除了以往反应过程中的高真空精馏和柱层析等提纯操作,使其更加适合工业化生产。
二、目前的后处理方法操作简单,不仅能够有效地除去杂质,而且还降低了成本缩短了生产周期。
三、经过本发明所得的产品纯度较高,克服了其他工艺路线中的工艺杂质很难通过后期精制而有效降低的困难,本发明所得的产品纯度达到99.5%,最大单杂控制在0.1%以内。
具体实施例
实施例1
步骤一:在反应瓶中加入1.22kg(4.12mol)1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(IV),加热至70~75℃,搅拌下滴加0.43kg(5.12mol)双乙烯酮,滴毕,保持70~80℃温度搅拌2h。反应毕,加入6L乙酸乙酯溶解,有机相用水洗涤3次,干燥,浓缩,得油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)1.50kg(收率:95.8%)。
步骤二:将上述油状物(III)1.50kg(3.94mol)和3-氨基巴豆酸甲酯0.45kg(3.91mol)、间硝基苯甲醛0.59kg(3.90mo)、4.95kg异丙醇溶于10L反应瓶中,加热回流反应7小时,蒸出异丙醇,残余物中加入15L乙酸乙酯溶解,水洗、分液、浓缩,加3L甲醇溶解,浓盐酸调体系PH值到1-2之间,搅拌,析出固体,甩滤;15L乙酸乙酯溶解滤饼,氢氧化钠碱溶液调体系PH值9-10之间,水洗、分液、浓缩,残余浓缩物中加入13.5L混合溶剂(体积比:乙酸乙酯∶异丙醚∶正己烷=1∶3∶6)溶解,搅拌析晶,甩滤,干燥得到马尼地平游离碱(II)1.10kg(收率:45.6%,HPLC纯度:大于99%,mp:124.6-127.2℃);
步骤三:将上述马尼地平游离碱(II)1.10kg(1.80mol)溶于0.90kg盐酸/甲醇溶液中,搅拌析晶,甩滤,以6.5L 95%甲醇加热溶解滤饼,降至常温析晶,甩滤、干燥得盐酸马尼地平(I)0.92kg(收率:75%,HPLC纯度:99.78%,单个杂质均小于0.1%)。
实施例2
步骤一:在反应瓶中加入1.22kg(4.12mol)1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(IV),加热至70~75℃,搅拌下滴加0.43kg(5.12mol)双乙烯酮,滴毕,保持70~80℃温度搅拌2h。反应毕,加入8L乙酸甲酯溶解,有机相用水洗涤3次,干燥,浓缩,得油状物(III)1.47kg(收率:93.9%)。
步骤二:将上述油状物(III)1.1.47kg(3.86mol)和3-氨基巴豆酸甲酯0.44kg(3.82mol)、间硝基苯甲醛0.58kg(3.84mo)、4.95kg异丙醇溶于10L反应瓶中,加热回流反应7小时,蒸出异丙醇,残余物中加入17L乙酸甲酯溶解,水洗、分液、浓缩,加3L甲醇溶解,浓盐酸调体系PH值到1-2之间,搅拌,析出固体,甩滤;17L乙酸甲酯溶解滤饼,氢氧化钠碱液调体系PH值9-10之间,水洗、分液、浓缩,残余浓缩物中加入13.5L混合溶剂(体积比:乙酸甲酯/异丙醚/正己烷=1/3/6)溶解,搅拌析晶,甩滤,干燥得到马尼地平游离碱(II)1.05kg(收率:44.5%,HPLC纯度:大于99%,mp:123.2-127.3℃)。
步骤三:将上述马尼地平游离碱(II)1.05kg(1.72mol)溶于0.90kg盐酸/甲醇溶液中,搅拌析晶,甩滤,以6.5L 95%甲醇加热溶解滤饼,降至常温析晶,甩滤、干燥得盐酸马尼地平(I)0.90kg(收率:76.6%,HPLC纯度:99.56%,单个杂质均小于0.1%)。
实施例3
步骤一:在反应瓶中加入1.22kg(4.12mol)1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(IV),加热至70~75℃,搅拌下滴加0.43kg(5.12mol)双乙烯酮,滴毕,保持70~80℃温度搅拌2h。反应毕,加入6L乙酸乙酯溶解,有机相用水洗涤3次,干燥,浓缩,得油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)1.52kg(收率:97.1%)。
步骤二:将上述油状物(III)1.50kg(3.94mol)和3-氨基巴豆酸甲酯0.45kg(3.91mol)、间硝基苯甲醛0.59kg(3.90mo)、4.95kg异丙醇溶于10L反应瓶中,加热回流反应7小时,蒸出异丙醇,残余物中加入15L乙酸乙酯溶解,水洗、分液、浓缩,加3L甲醇溶解,浓盐酸调体系PH值到1-2之间,搅拌,析出固体,甩滤;15L乙酸乙酯溶解滤饼,氢氧化钠碱液调体系PH值9-10之间,水洗、分液、浓缩,残余浓缩物中加入16.5L混合溶剂(体积比:乙酸烷基酯/异丙醚/正己烷=1/3/6)溶解,搅拌析晶,甩滤,干燥得到马尼地平游离碱(II)1.08kg(收率:44.9%,HPLC纯度:大于99%,mp:122.5-126.8℃)。
步骤三:将上述马尼地平游离碱(II)1.08kg(1.77mol)溶于0.90kg盐酸/甲醇溶液中,搅拌析晶,甩滤,以6.5L 95%甲醇加热溶解滤饼,降至常温析晶,甩滤、干燥得盐酸马尼地平(I)0.94kg(收率:77.8%,HPLC纯度:99.63%,单个杂质均小于0.1%)。
实施例4
步骤一:在反应瓶中加入1.22kg(4.12mol)1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(IV),加热至70~75℃,搅拌下滴加0.43kg(5.12mol)双乙烯酮,滴毕,保持70~80℃温度搅拌2h。反应毕,加入8L乙酸甲酯溶解,有机相用水洗涤3次,干燥,浓缩,得油状物(III)1.48kg(收率:94.5%)。
步骤二:将上述油状物(III)1.1.47kg(3.86mol)和3-氨基巴豆酸甲酯0.44kg(3.82mol)、间硝基苯甲醛0.58kg(3.84mo)、4.95kg异丙醇溶于10L反应瓶中,加热回流反应7小时,蒸出异丙醇,残余物中加入17L乙酸甲酯溶解,水洗、分液、浓缩,加3L甲醇溶解,浓盐酸调体系PH值到1-2之间,搅拌,析出固体,甩滤;17L乙酸甲酯溶解滤饼,氢氧化钠碱液调体系PH值9-10之间,水洗、分液、浓缩,残余浓缩物中加入13.5L混合溶剂(体积比:乙酸甲酯/异丙醚/正己烷=1/4/6)溶解,搅拌析晶,甩滤,干燥得到马尼地平游离碱(II)1.11kg(收率:47.0%,HPLC纯度:大于99%,mp:125.0-127.8℃)。
步骤三:将上述马尼地平游离碱(II)1.08kg(1.77mol)溶于0.90kg盐酸/甲醇溶液中,搅拌析晶,甩滤,以6.5L 95%甲醇加热溶解滤饼,降至常温析晶,甩滤、干燥得盐酸马尼地平(I)0.97kg(收率:80.2%,HPLC纯度:99.71%,单个杂质均小于0.1%)。
上述仅为本发明的部分具体实施方式,仅作为对本发明的说明而不对本发明产生限制。
Claims (1)
1.一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法,其特征在于,包括以下步骤:
在反应瓶中加入1.22kg1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪,加热至70~75℃,搅拌下滴加0.43kg双乙烯酮,滴毕,保持70~80℃搅拌反应2h,加入6L乙酸乙酯溶解,有机相用水洗涤3次,干燥,浓缩,得油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯1.50kg,收率95.8%;
将上述油状物1.50kg和3-氨基巴豆酸甲酯0.45kg、间硝基苯甲醛0.59kg、异丙醇4.95kg置于10L反应瓶中,加热回流反应7小时,蒸除异丙醇,残余物中加入15L乙酸乙酯溶解,水洗、分液、浓缩,加3L甲醇溶解,浓盐酸调体系pH值1-2之间,搅拌,析出固体,甩滤;用15L乙酸乙酯溶解滤饼,氢氧化钠溶液调体系pH值9-10之间,水洗、分液、浓缩,残余浓缩物中加入13.5L混合溶剂,混合溶剂体积比为乙酸乙酯∶异丙醚∶正己烷=1∶3∶6,搅拌析晶,甩滤,干燥得马尼地平游离碱1.10kg,收率45.6%,HPLC纯度大于99%,mp124.6-127.2℃;
将上述马尼地平游离碱1.10kg溶于0.90kg盐酸/甲醇溶液中,搅拌析晶,甩滤,用6.5L 95%甲醇加热溶解滤饼,降至常温析晶,甩滤、干燥得盐酸马尼地平0.92kg,收率75%,HPLC纯度99.78%,单个杂质均小于0.1%。
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Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103044316A (zh) * | 2013-01-23 | 2013-04-17 | 石家庄学院 | 一种以咪唑离子液体为催化剂制备1,4-二氢吡啶的方法 |
CN103214434A (zh) * | 2013-05-14 | 2013-07-24 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪合成工艺的改进方法 |
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CN104447513B (zh) * | 2014-11-26 | 2018-05-29 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种高纯度盐酸马尼地平β晶型的制备方法 |
CN107337632A (zh) * | 2017-08-22 | 2017-11-10 | 江西永通科技股份有限公司 | 一种盐酸马尼地平的制备方法 |
CN108129383B (zh) * | 2017-12-22 | 2021-02-12 | 青岛市市立医院 | 一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0094159A1 (en) * | 1982-05-10 | 1983-11-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
EP0138505A2 (en) * | 1983-10-17 | 1985-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
EP0461264A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-12-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
EP1123923A1 (en) * | 1998-10-23 | 2001-08-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Dihydropyridine derivatives and drug compositions containing the same |
CN101575313A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-11-11 | 许昌恒生制药有限公司 | 无柱层析法分离合成盐酸马尼地平生产工艺 |
WO2011023954A2 (en) * | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Cipla Limited | Polymorphic forms of manidipine |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2848165B2 (ja) * | 1991-11-22 | 1999-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
-
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0094159A1 (en) * | 1982-05-10 | 1983-11-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
EP0138505A2 (en) * | 1983-10-17 | 1985-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
EP0461264A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-12-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
EP1123923A1 (en) * | 1998-10-23 | 2001-08-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Dihydropyridine derivatives and drug compositions containing the same |
CN101575313A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-11-11 | 许昌恒生制药有限公司 | 无柱层析法分离合成盐酸马尼地平生产工艺 |
WO2011023954A2 (en) * | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Cipla Limited | Polymorphic forms of manidipine |
Non-Patent Citations (12)
Title |
---|
JP特开平6-199789A 1994.07.19 * |
KANJI MEGURO,等.New 1,4-dihydropyridine derivatives with potent and long-lasting hypotensive effect.《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》.1985,第33卷(第9期),第3787-3797页. * |
KANJI MEGURO,等.New 1,4-dihydropyridine derivatives with potent and long-lasting hypotensive effect.《Chemical & * |
Masahiro KAJINO,等.Synthesis and biological activities of optical isomers of 2-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)ethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate (manidipine) dihydrochloride.《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》.1989,第37卷(第8期),第2225-2228页. * |
Masahiro KAJINO,等.Synthesis and biological activities of optical isomers of 2-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)ethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate (manidipine) dihydrochloride.《Chemical & * |
Pharmaceutical Bulletin》.1985,第33卷(第9期),第3787-3797页. * |
Pharmaceutical Bulletin》.1989,第37卷(第8期),第2225-2228页. * |
Pharmaceutical Bulletin》.1995,第43卷(第5期),第787-817页. * |
Takashi KOBAYASHI,等.Novel 2-amino-1,4-dihydropyridine calcium antagonists. II. Synthesis and antihypertensive effects of 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives having N,N-dialkylaminoalkoxycarbonyl groups at 3- and/or 5-position.《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》.1995,第43卷(第5期),第787-817页. * |
Takashi KOBAYASHI,等.Novel 2-amino-1,4-dihydropyridine calcium antagonists. II. Synthesis and antihypertensive effects of 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives having N,N-dialkylaminoalkoxycarbonyl groups at 3- and/or 5-position.《Chemical & * |
盐酸马尼地平的合成;肖方青,等;《中国医药工业杂志》;20040220;第35卷(第02期);第65页图1,第66页左栏 * |
肖方青,等.盐酸马尼地平的合成.《中国医药工业杂志》.2004,第35卷(第02期),第65页图1,第66页左栏. * |
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