CN103351362A

CN103351362A - 一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN103351362A
Application number: CN2013102381412A
Authority: CN
Inventors: 赵金召; 张梅; 彭学东
Original assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-06-17
Filing date: 2013-06-17
Publication date: 2013-10-16

Abstract

本发明公开了一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法，以碱为催化剂，在有机溶剂中，以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为原料，利用乙酰乙酸乙酯对其进行酯交换，然后经减压浓缩萃取后，通过成盐再游离的方法进行纯化，得所述的2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。本发明提供的制备方法避免了使用催泪性极强、毒性大、闪点低、易爆的双乙烯酮；反应温和，安全性高，而且收率高，更适合工业化生产。

Description

一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体生产技术领域，具体涉及一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法。

背景技术

目前，马尼地平广泛用于心血管疾病，其盐酸盐是新一代二氢吡啶类钙离子双通道拮抗剂，临床效果好，降压作用显著。但是在制备盐酸马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯时存在污染环境及原料难储存、易爆炸而影响到大规模的工业化生产。

传统工艺一般采用以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为起始原料，经过与双乙烯酮酰化得中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。如专利EP94159、WO8304023、EP138505、CN201210097005.1都描述了盐酸马尼地平的合成，涉及中间体的合成；肖方青等人在中国医药工业杂志2004，35(2)：65-66上报道了类似的合成方法。这种传统的制备工艺由于原料双乙烯酮毒性大，具有极强的催泪性，而且其闪点33.89℃，致使温度略高就极易发生爆炸的危险，难控制，从而使得工业化难操作。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法，其反应温和，安全性高，不采用高毒性的双乙烯酮，减少污染，操作简单适合工业化生产，从而消除上述背景技术中缺陷。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法，其以碱为催化剂，在有机溶剂中，以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为原料，利用乙酰乙酸乙酯对其进行酯交换，然后经减压浓缩萃取后，通过成盐再游离的方法进行纯化，得所述的2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。

一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)将适量的碱催化剂加入到有机溶剂中，加热升温至所需温度，滴加溶于有机溶剂的原料，搅拌约30min后再滴加乙酰乙酸乙酯，在此温度下反应5～9小时；

(2)所得反应液经减压浓缩后，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，合并有机相，干燥、浓缩得油状物，将得到的油状物溶解于二氯甲烷中，然后通氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤的得白色固体；

(3)将所得白色固体溶于20倍体积的水中，搅拌条件下滴加30％的氢氧化钾水溶液，至pH为10～11，4℃放置一段时间后抽滤、干燥得所述马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。

以上述方法得到的马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的纯度≥99％(HPLC)，收率≥98％。其结构经¹H NMR、¹³C NMR和LC-MS认证。

本发明的有益效果是：

1、改用乙酰乙酸乙酯与原料1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪反应，避免了使用催泪性极强、毒性大、闪点低的双乙烯酮，本发明提供的制备方法反应温和，安全性高，而且收率高，更适合工业化生产。

2、后处理方法操作简单，不仅能够有效地除去杂质，而且还降低了成本缩短了生产周期。

3、经过本发明所得的产品纯度较高，克服了传统工艺路线中的杂质很难通过后期精制除去的缺点，本发明所得的产品纯度经HPLC检测大于99.5％。

附图说明

附图为2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的合成。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

(1)将9.7g(0.405mol)氢化钠加入到500mL甲苯中，加热升温至90℃，滴加溶有100g(0.337mol)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的甲苯(300mL)溶液，搅拌约30min后再滴加52.68g(51.19ml，0.405mol)乙酰乙酸乙酯，在此温度下反应5小时；

(2)所得反应液经减压浓缩后，用乙酸乙酯(500mL×3)和饱和食盐水进行萃取，合并有机相，干燥、浓缩得油状物，将得到的油状物溶解于600mL二氯甲烷中，然后通氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤的得白色固体；

(3)将所得白色固体溶于20倍体积的水中，搅拌条件下滴加30％的氢氧化钾水溶液至pH为10～11，4℃放置一段时间后抽滤、干燥得126.70g马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯(收率：98.71％，HPLC纯度大于99％)。

实施例2

(1)将72.82g(1.348mol)甲醇钠加入到800mL二氯甲烷中，加热升温至40℃，滴加溶有200g(0.674mol)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷(400mL)溶液，搅拌约30min后再滴加52.68g(102.38ml，0809mol)乙酰乙酸乙酯，在此温度下反应8小时；

(2)所得反应液经减压浓缩后，用乙酸乙酯(800mL×3)和饱和食盐水进行萃取，合并有机相，干燥、浓缩得油状物，将得到的油状物溶解于600mL二氯甲烷中，然后通氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤的得白色固体；

(3)将所得白色固体溶于20倍体积的水中，搅拌条件下滴加30％的氢氧化钾水溶液至pH为10～11，4℃放置一段时间后抽滤、干燥得253.12g马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯(收率：98.59％，HPLC纯度大于99％)。

实施例3

(1)将121.10g(0.876mol)碳酸钾加入到800mL甲苯中，加热升温至90℃，滴加溶有130g(0.438mol)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的甲苯(300mL)溶液，搅拌约30min后再滴加79.02g(66.55ml，0.526mol)乙酰乙酸乙酯，在此温度下反应6小时；

(3)将所得白色固体溶于20倍体积的水中，搅拌条件下滴加30％的氢氧化钾水溶液，至pH为10～11，4℃放置一段时间后抽滤、干燥得163.79g马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯(收率：98.27％，HPLC纯度大于99％)。

本发明所列举的各原料及溶剂，以及各个原料的上下限取值和区间值都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。

Claims

1.一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于：以碱为催化剂，在有机溶剂中，以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为原料，利用乙酰乙酸乙酯对其进行酯交换，然后经减压浓缩萃取后，通过成盐再游离的方法进行纯化，得所述的2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。

2.如权利要求1所述的一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)将适量的碱催化剂加入到有机溶剂中，加热升温至所需温度，滴加溶于有机溶剂的原料，搅拌约30min后再滴加乙酰乙酸乙酯，在此温度下反应5～9小时；

b)所得反应液经减压浓缩后，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，合并有机相，干燥、浓缩得油状物，将得到的油状物溶解于二氯甲烷中，然后通氯化氢气体，搅拌析晶，抽滤的得白色固体；

c)将所得白色固体溶于20倍体积的水中，搅拌条件下滴加30％的氢氧化钾水溶液，至pH为10～11，4℃放置一段时间后抽滤、干燥得所述马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。

3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(1)中所述的碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、金属钠或者碳酸钾等。

4.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂为惰性有机溶剂，如苯、甲苯、二氯甲烷或者三氯甲烷等。

5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(1)中所述的所需温度以40℃～90℃为宜。

6.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(1)中所述的碱性催化剂与原料1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的摩尔比为1～2∶1。