CN103351362A - 一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法,以碱为催化剂,在有机溶剂中,以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为原料,利用乙酰乙酸乙酯对其进行酯交换,然后经减压浓缩萃取后,通过成盐再游离的方法进行纯化,得所述的2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。本发明提供的制备方法避免了使用催泪性极强、毒性大、闪点低、易爆的双乙烯酮;反应温和,安全性高,而且收率高,更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体生产技术领域,具体涉及一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法。
背景技术
目前,马尼地平广泛用于心血管疾病,其盐酸盐是新一代二氢吡啶类钙离子双通道拮抗剂,临床效果好,降压作用显著。但是在制备盐酸马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯时存在污染环境及原料难储存、易爆炸而影响到大规模的工业化生产。
传统工艺一般采用以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为起始原料,经过与双乙烯酮酰化得中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。如专利EP94159、WO8304023、EP138505、CN201210097005.1都描述了盐酸马尼地平的合成,涉及中间体的合成;肖方青等人在中国医药工业杂志2004,35(2):65-66上报道了类似的合成方法。这种传统的制备工艺由于原料双乙烯酮毒性大,具有极强的催泪性,而且其闪点33.89℃,致使温度略高就极易发生爆炸的危险,难控制,从而使得工业化难操作。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法,其反应温和,安全性高,不采用高毒性的双乙烯酮,减少污染,操作简单适合工业化生产,从而消除上述背景技术中缺陷。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法,其以碱为催化剂,在有机溶剂中,以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为原料,利用乙酰乙酸乙酯对其进行酯交换,然后经减压浓缩萃取后,通过成盐再游离的方法进行纯化,得所述的2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。
一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)将适量的碱催化剂加入到有机溶剂中,加热升温至所需温度,滴加溶于有机溶剂的原料,搅拌约30min后再滴加乙酰乙酸乙酯,在此温度下反应5~9小时;
(2)所得反应液经减压浓缩后,用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取,合并有机相,干燥、浓缩得油状物,将得到的油状物溶解于二氯甲烷中,然后通氯化氢气体,搅拌析晶,抽滤的得白色固体;
(3)将所得白色固体溶于20倍体积的水中,搅拌条件下滴加30%的氢氧化钾水溶液,至pH为10~11,4℃放置一段时间后抽滤、干燥得所述马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。
以上述方法得到的马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的纯度≥99%(HPLC),收率≥98%。其结构经1H NMR、13C NMR和LC-MS认证。
本发明的有益效果是:
1、改用乙酰乙酸乙酯与原料1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪反应,避免了使用催泪性极强、毒性大、闪点低的双乙烯酮,本发明提供的制备方法反应温和,安全性高,而且收率高,更适合工业化生产。
2、后处理方法操作简单,不仅能够有效地除去杂质,而且还降低了成本缩短了生产周期。
3、经过本发明所得的产品纯度较高,克服了传统工艺路线中的杂质很难通过后期精制除去的缺点,本发明所得的产品纯度经HPLC检测大于99.5%。
附图说明
附图为2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的合成。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
实施例1
一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)将9.7g(0.405mol)氢化钠加入到500mL甲苯中,加热升温至90℃,滴加溶有100g(0.337mol)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的甲苯(300mL)溶液,搅拌约30min后再滴加52.68g(51.19ml,0.405mol)乙酰乙酸乙酯,在此温度下反应5小时;
(2)所得反应液经减压浓缩后,用乙酸乙酯(500mL×3)和饱和食盐水进行萃取,合并有机相,干燥、浓缩得油状物,将得到的油状物溶解于600mL二氯甲烷中,然后通氯化氢气体,搅拌析晶,抽滤的得白色固体;
(3)将所得白色固体溶于20倍体积的水中,搅拌条件下滴加30%的氢氧化钾水溶液至pH为10~11,4℃放置一段时间后抽滤、干燥得126.70g马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯(收率:98.71%,HPLC纯度大于99%)。
实施例2
一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)将72.82g(1.348mol)甲醇钠加入到800mL二氯甲烷中,加热升温至40℃,滴加溶有200g(0.674mol)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷(400mL)溶液,搅拌约30min后再滴加52.68g(102.38ml,0809mol)乙酰乙酸乙酯,在此温度下反应8小时;
(2)所得反应液经减压浓缩后,用乙酸乙酯(800mL×3)和饱和食盐水进行萃取,合并有机相,干燥、浓缩得油状物,将得到的油状物溶解于600mL二氯甲烷中,然后通氯化氢气体,搅拌析晶,抽滤的得白色固体;
(3)将所得白色固体溶于20倍体积的水中,搅拌条件下滴加30%的氢氧化钾水溶液至pH为10~11,4℃放置一段时间后抽滤、干燥得253.12g马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯(收率:98.59%,HPLC纯度大于99%)。
实施例3
(1)将121.10g(0.876mol)碳酸钾加入到800mL甲苯中,加热升温至90℃,滴加溶有130g(0.438mol)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的甲苯(300mL)溶液,搅拌约30min后再滴加79.02g(66.55ml,0.526mol)乙酰乙酸乙酯,在此温度下反应6小时;
(2)所得反应液经减压浓缩后,用乙酸乙酯(500mL×3)和饱和食盐水进行萃取,合并有机相,干燥、浓缩得油状物,将得到的油状物溶解于600mL二氯甲烷中,然后通氯化氢气体,搅拌析晶,抽滤的得白色固体;
(3)将所得白色固体溶于20倍体积的水中,搅拌条件下滴加30%的氢氧化钾水溶液,至pH为10~11,4℃放置一段时间后抽滤、干燥得163.79g马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯(收率:98.27%,HPLC纯度大于99%)。
本发明所列举的各原料及溶剂,以及各个原料的上下限取值和区间值都能实现本发明,在此就不一一列举实施例。
Claims (6)
1.一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法,其特征在于:以碱为催化剂,在有机溶剂中,以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为原料,利用乙酰乙酸乙酯对其进行酯交换,然后经减压浓缩萃取后,通过成盐再游离的方法进行纯化,得所述的2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。
2.如权利要求1所述的一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
a)将适量的碱催化剂加入到有机溶剂中,加热升温至所需温度,滴加溶于有机溶剂的原料,搅拌约30min后再滴加乙酰乙酸乙酯,在此温度下反应5~9小时;
b)所得反应液经减压浓缩后,用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取,合并有机相,干燥、浓缩得油状物,将得到的油状物溶解于二氯甲烷中,然后通氯化氢气体,搅拌析晶,抽滤的得白色固体;
c)将所得白色固体溶于20倍体积的水中,搅拌条件下滴加30%的氢氧化钾水溶液,至pH为10~11,4℃放置一段时间后抽滤、干燥得所述马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。
3.根据权利要求2所述的方法,其中步骤(1)中所述的碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、金属钠或者碳酸钾等。
4.根据权利要求2所述的方法,其中步骤(1)中所述的有机溶剂为惰性有机溶剂,如苯、甲苯、二氯甲烷或者三氯甲烷等。
5.根据权利要求2所述的方法,其中步骤(1)中所述的所需温度以40℃~90℃为宜。
6.根据权利要求2所述的方法,其中步骤(1)中所述的碱性催化剂与原料1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的摩尔比为1~2∶1。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106518806A (zh) * | 2016-09-07 | 2017-03-22 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种马尼地平中间体2‑(4‑二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4603135A (en) * | 1983-10-17 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
US4892875A (en) * | 1982-05-10 | 1990-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids |
EP0461264A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-12-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
JPH06199789A (ja) * | 1991-11-22 | 1994-07-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
CN101575313A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-11-11 | 许昌恒生制药有限公司 | 无柱层析法分离合成盐酸马尼地平生产工艺 |
CN102875451A (zh) * | 2012-04-05 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法 |
-
2013
- 2013-06-17 CN CN2013102381412A patent/CN103351362A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4892875A (en) * | 1982-05-10 | 1990-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids |
US4603135A (en) * | 1983-10-17 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
EP0461264A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-12-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
JPH06199789A (ja) * | 1991-11-22 | 1994-07-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
CN101575313A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-11-11 | 许昌恒生制药有限公司 | 无柱层析法分离合成盐酸马尼地平生产工艺 |
CN102875451A (zh) * | 2012-04-05 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
KANJI MEGURO ET AL: "New 1,4-Dihydropyridine Derivatives with Potent and Long-Lasting Hypotensive Effect", 《CHEM. PHARM. BULL》, vol. 33, no. 9, 25 September 1985 (1985-09-25), XP000602167 * |
SIEGFRIED GOLDMANN ET AL: "1,4-Dihydropyridines: Effects of Chirality and Conformation on the Calcium Antagonist and Calcium Agonist Activities", 《ANGEW. CHEM. INT. ED. ENGL.》, vol. 30, no. 12, 22 December 2003 (2003-12-22) * |
肖方青 等: "盐酸马尼地平的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 35, no. 2, 20 February 2004 (2004-02-20) * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106518806A (zh) * | 2016-09-07 | 2017-03-22 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种马尼地平中间体2‑(4‑二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法 |
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