CN105198742A - 一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法 - Google Patents
一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105198742A CN105198742A CN201410305627.8A CN201410305627A CN105198742A CN 105198742 A CN105198742 A CN 105198742A CN 201410305627 A CN201410305627 A CN 201410305627A CN 105198742 A CN105198742 A CN 105198742A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- aryl
- acid esters
- glycolic acid
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,是将式I化合物溶于有机溶剂中,加入金属还原剂和酸性介质,4~25℃反应4~12小时,反应结束后,经后处理得到式II化合物;本发明所采用的金属-酸-醇还原体系,能够成功的将α-酮酯(或α-醛酯)的酮羰基还原为羟基,且酯基及芳环上的其它基团不受影响,获得了较高收率的高纯度产品。与文献中报道的NaBH4-MeOH-AcOH-DMF还原体系相比,本发明以廉价的金属为还原剂,醇作为有机溶剂,酸性介质为供氢试剂,条件温和,操作简单,大大减少了副反应,有效的提高了反应的产率,降低了生产的成本,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种恶拉戈利药物中间体的制备方法,具体涉及一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法。属于医药技术领域。
背景技术
口服活性非肽促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂,主要用于子宫内膜异位及子宫平滑肌瘤的治疗。其中,恶拉戈利(Elagolix)是一种重要的代表性药物,合成该药物的关键中间体为2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯。
专利US20110098472中公开了该化合物(式II化合物)的合成方法:
对于2-芳基-2-羟基乙酸酯的合成,用NaBH4-MeOH-AcOH-DMF作为还原体系时,收率较低,仅有23.6%,主要原因为酯基同时被破坏掉。另外,由于体系中含有醋酸,因此,硼氢化钠优先与醋酸反应,消耗掉大量的硼氢化钠,导致成本较高,副产物较多,纯化较困难,不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足,提供一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法。
为实现上述目的,本发明采用下述技术方案:
一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,是将式I化合物溶于有机溶剂中,加入金属还原剂和酸性介质,4~25℃反应4~12小时,反应结束后,经后处理得到式II化合物;
其中,R1为在芳环不同位置上的氢、卤素、C1~2烷基、羟基或烷氧基,R2为氢、C1~4直链或支链烷基;
式I化合物、金属还原剂、酸性介质的物质的量之比为1:3~4:4~16。
所述的后处理步骤为:调节pH为8~10,抽滤,滤饼以有机溶剂洗涤,浓缩掉有机溶剂后,将滤液用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷萃取,有机相以无水硫酸镁干燥,浓缩至干得产物。
式I化合物与有机溶剂的质量体积比为1g:5~15mL。
金属还原剂和酸性介质在0~5℃条件下加入。
优选的,所述有机溶剂为醇类溶剂。
进一步优选的,所述有机溶剂为无水乙醇。
优选的,所述金属还原剂为锌、铁或锡。
进一步优选的,所述金属还原剂为锌或铁。
优选的,所述酸性介质为醋酸、氯化铵或盐酸。
进一步优选的,所述酸性介质为醋酸或氯化铵。
本申请的反应机理为:
金属首先与酸性介质反应产生氢气,氢气吸附在金属表面,并与金属空的d轨道作用,使得氢气分子活化,活化的氢气分子与碳氧双键发生加成反应,使得羰基还原为醇。
本发明的有益效果:
1、本发明所采用的金属-酸-醇还原体系,能够成功的将α-酮酯(或α-醛酯)的酮羰基还原为羟基,且酯基及芳环上的其它基团不受影响,获得了较高收率的高纯度产品。
2、与文献中报道的NaBH4-MeOH-AcOH-DMF还原体系相比,本发明以廉价的金属为还原剂,醇作为有机溶剂,酸性介质为供氢试剂,反应试剂成本低廉,条件温和,操作简单,大大减少了副反应,有效的提高了反应的产率,适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述,应该说明的是,下述说明仅是为了解释本发明,并不对其内容进行限定。
实施例1:
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯的制备
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(69.95g,0.31mol)溶于600mL无水乙醇中,以冰-水冷却至0~5℃,加入锌粉(80.6g,1.24mol)和冰醋酸(142mL,2.25mol),25℃搅拌4小时。用饱和碳酸钠溶液调pH至9(可适当加固体碳酸钠),抽滤,滤饼以无水乙醇洗,浓缩掉乙醇,滤液用乙酸乙酯萃取(250mL×3),有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩至干得68.81g产物。产物纯度95.26%,产率:97.52%;产物表征:MS(m/z):229.1[MH+];1HNMR(DMSO-d6)δ:1.12(t,3H),3.83(s,3H),4.07(q,2H),5.31(d,1H),6.17(d,1H),6.96-7.01(m,1H),7.10-7.13(m,2H)。
实施例2:
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸甲酯的制备
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸甲酯(2.12g,0.01mol)溶于30mL无水乙醇中,以冰-水冷却至0~5℃,加入锌粉(1.95g,0.03mol)和乙酸(2.3mL,0.04mol),25℃搅拌4小时。用饱和碳酸钠溶液调pH至9(可适当加固体碳酸钠),抽滤,滤饼以无水乙醇洗,浓缩掉乙醇,滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3),有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩至干得2.08g产物。产物纯度93.63%,产率:97.19%;产物表征:MS(m/z):215.2[MH+];1HNMR(DMSO-d6)δ:3.53(s,3H),3.84(s,3H),5.30(d,1H),6.18(d,1H),6.95-7.00(m,1H),7.11-7.13(m,2H)。
实施例3:
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸丙酯的制备
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸丙酯(2.40g,0.01mol)溶于30mL甲醇中,以冰-水冷却至0~5℃,加入铁粉(1.68g,0.03mol)和冰乙酸(2.3mL,0.04mol),25℃搅拌12小时。用饱和碳酸钠溶液调pH至9(可适当加固体碳酸钠),以Celite盐抽滤,滤饼以甲醇洗,浓缩掉甲醇,滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3),有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩至干得2.32g产物。产物纯度93.03%,产率:95.87%;产物表征:MS(m/z):243.2[MH+]。
实施例4:
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸丁酯的制备
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸丁酯(2.54g,0.01mol)溶于30mL无水乙醇中,加入3mL水,以冰-水冷却至0~5℃,加入铁粉(2.24g,0.04mol)和氯化铵(4.6mL,0.08mol),25℃搅拌12小时。用饱和碳酸钠溶液调pH至9(可适当加固体碳酸钠),抽滤,旋蒸掉乙醇,滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3),有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩至干得2.46g产物。产物纯度89.30%,产率:96.09%;产物表征:MS(m/z):257.1[MH+]。
实施例5:
2-(2-氟-3-甲苯基)-2-羟基乙酸乙酯
2-(2-氟-3-甲苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.10g,0.01mol)溶于30mL无水乙醇中,以冰-水冷却至0~5℃,加入锡粒(3.57g,0.03mol)和冰醋酸(9.2mL,0.16mol),25℃搅拌12小时。用饱和碳酸钠溶液调pH至9(可适当加固体碳酸钠),抽滤,滤饼以无水乙醇洗涤,浓缩掉乙醇,滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3),有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩至干得1.86g产物。产物纯度88.21%,产率:87.74%;产物表征:MS(m/z):213.1[MH+]。
实施例6:
2-(2-氟-3-甲苯基)-2-羟基乙酸乙酯的制备
2-(2-氟-3-甲苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.10g,0.01mol)溶于30mL异丙醇中,以冰-水冷却至0~5℃,加入锡粒(3.57g,0.03mol)和浓盐酸(12.6mL,0.15mol),4℃搅拌12小时。用饱和碳酸钠溶液调pH至9(可适当加固体碳酸钠),抽滤,滤饼以异丙醇洗涤,浓缩掉异丙醇,滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3),有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩至干得1.93g产物。产物纯度90.22%,产率:91.04%;产物表征:MS(m/z):213.1[MH+]。
实施例7:
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.26g,0.01mol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中,以冰-水冷却至0~5℃,加入锌粉(1.95g,0.03mol)和冰乙酸(2.3mL,0.04mol),25℃搅拌4小时。加入20mL水,用饱和碳酸钠溶液调pH至9(可适当加固体碳酸钠),抽滤,滤饼以水洗,滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3),乙酸乙酯相以饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3),有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩至干得1.81g产物。产物纯度85.33%,产率:79.39%;产物表征:MS(m/z):229.1[MH+]。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述,但并非对本发明保护范围的限制,在本发明的技术方案的基础上,本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,是将式I化合物溶于有机溶剂中,加入金属还原剂和酸性介质,4~25℃反应4~12小时,反应结束后,经后处理得到式II化合物;
其中,R1为在芳环不同位置上的氢、卤素、C1~2烷基、羟基或烷氧基,R2为氢、C1~4直链或支链烷基;
式I化合物、金属还原剂、酸性介质的物质的量之比为1:3~4:4~16。
2.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,所述的后处理步骤为:调节pH为8~10,抽滤,滤饼以有机溶剂洗涤,浓缩掉有机溶剂后,将滤液用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷萃取,有机相以无水硫酸镁干燥,浓缩至干得产物。
3.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,式I化合物与有机溶剂的质量体积比为1g:5~15mL。
4.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,金属还原剂和酸性介质在0~5℃条件下加入。
5.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为醇类溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为无水乙醇。
7.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,所述金属还原剂为锌、铁或锡。
8.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,所述金属还原剂为锌或铁。
9.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,所述酸性介质为醋酸、氯化铵或盐酸。
10.根据权利要求1所述的一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法,其特征在于,所述酸性介质为醋酸或氯化铵。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410305627.8A CN105198742A (zh) | 2014-06-30 | 2014-06-30 | 一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410305627.8A CN105198742A (zh) | 2014-06-30 | 2014-06-30 | 一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105198742A true CN105198742A (zh) | 2015-12-30 |
Family
ID=54946747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410305627.8A Pending CN105198742A (zh) | 2014-06-30 | 2014-06-30 | 一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105198742A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106397138A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-02-15 | 滕州市天水生物科技有限公司 | 一种生产香兰醇的新型工艺 |
CN111205151A (zh) * | 2020-02-29 | 2020-05-29 | 深圳市祥根生物科技有限公司 | 一种布洛芬杂质i的环保制备方法 |
-
2014
- 2014-06-30 CN CN201410305627.8A patent/CN105198742A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHEN GANG ET AL.: "Reduction of Aromatic α-Keto Esters by Commercially Available Zinc Dust and Ammonium Formate: Formation of Aromatic α-Hydroxy Esters", 《CHEM. RES. CHINESE UNIVERSITIES》 * |
薛芬等: "丹参素[β-(3,4-二羟基苯基)乳酸钠]的合成", 《上海第一医学院学报》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106397138A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-02-15 | 滕州市天水生物科技有限公司 | 一种生产香兰醇的新型工艺 |
CN106397138B (zh) * | 2016-08-22 | 2019-03-12 | 滕州市天水生物科技有限公司 | 一种生产香兰醇的新型工艺 |
CN111205151A (zh) * | 2020-02-29 | 2020-05-29 | 深圳市祥根生物科技有限公司 | 一种布洛芬杂质i的环保制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2467920T3 (es) | Procedimiento para reducir el grupo 6-ceto de un alcaloide de morfinano al grupo 6-hidroxi por hidrogenación | |
CN107011404B (zh) | 一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法 | |
CN103724261A (zh) | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法 | |
CN101462974B (zh) | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 | |
CN107312055A (zh) | 一种罗库溴铵新的制备方法 | |
CN105198742A (zh) | 一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法 | |
CN107602651A (zh) | 一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法 | |
CN107698643B (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
EP2176235B1 (en) | A method of manufacturing 4'-[[4-methyl-6-(1-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1h-benzimidazol-1yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (telmisartan) | |
TW201802103A (zh) | 一種奧貝膽酸及其中間體的製備方法 | |
CN108250094A (zh) | 一种哌嗪二酮类化合物的制备方法 | |
US8293907B2 (en) | Preparation of saturated ketone morphinan compounds by catalytic isomerization | |
CN105218389A (zh) | 一种制备3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-丁烯酸酯的方法 | |
CN108558758A (zh) | 一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法 | |
CN108129430A (zh) | 一种立他司特中间体的合成方法 | |
EP4269391A1 (en) | Synthesis and use of 1-benzyl-4-methyl-5-alkoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative | |
CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
CN101723879B (zh) | 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法 | |
CN102911171B (zh) | 一种长春西汀的半合成方法 | |
CN105440041A (zh) | 7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二羧酸的合成方法 | |
CN103524360A (zh) | 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法 | |
CN113045475A (zh) | 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法 | |
CN110804022A (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
CN114507184B (zh) | 1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其应用 | |
CN103373954B (zh) | 一种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151230 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |