CN103664654A - 一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法 - Google Patents

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徐奎
刘经星
曾飞
夏源
陶涛
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Abstract

本发明涉及医药领域，涉及硫酸特布他林化合物的合成和精制方法，其结构式如下：
Figure DDA0000412358590000011
本发明采用工业化生产的盐酸班布特罗为原料，经碱性条件下水解得到硫酸特布他林粗品，再在甲醇中结晶，得到高纯度的精制产物。反应条件温和，操作方便，总收率高（约50%），对环境污染很小，适合工业化生产。产品符合欧洲最新7.8版药典标准及美国最新36版药典标准。

Description

一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及硫酸特布他林化合物的合成及精制方法。
背景技术
硫酸特布他林，化学名：(±）-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐（2:1），其结构如下：
Figure BDA0000412358570000011
是具有较高选择性的肾上腺素β2受体激动剂，有舒张支气管作用，临床用于治疗支气管哮喘、慢性和喘息性支气管炎、肺气肿等疾患。
现有工艺是以3,5-二羟基苯甲酸（2）酯化，以苄基保护羟基，制成3,5-二苄氧基苯甲酸（3）。再以甲基锂酰化制得（4），经二氧化硒氧化制成酮醛（5），再和叔丁胺缩合制得席夫碱，不经分离用硼氢化钠还原成（6）,氢化脱苄基和硫酸成盐制得1，总产率21%。具体路线如下：
Figure BDA0000412358570000012
该工艺用到危险化学试剂甲基锂和二氧化硒，容易对员工造成人生危害，且副产物对环境污染较大。在脱苄基过程中涉及到氢化反应，操作比较复杂,不利于工业化生产。另外，产品纯化困难，很难得到高纯度的产物。
发明内容
为了解决上述问题，本发明独辟蹊径，以市售的硫酸特布他林类似物盐酸班布特罗为原料，经碱性条件下水解得到硫酸特布他林粗品，再在甲醇中结晶，得到高纯度的精制产物。反应条件温和，操作方便，总收率高（约50%），对环境污染很小，适合工业化生产。产品符合欧洲最新7.8版药典标准及美国最新36版药典标准。为了实现上述目的，本发明采用了以下的技术方案：
硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于具有以下的结构式：
上述的硫酸特布他林化合物采用盐酸班布特罗在碱性水溶液中水解，制备得到。
所述的硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于其具体步骤为：将盐酸班布特罗加入到5-15%的氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠水溶液的加入量为盐酸班布特罗重量的3-20倍，搅拌，加热至105℃回流反应3-20小时，TLC检测反应完全，化学反应方程式如下：
Figure BDA0000412358570000022
所述的硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于所得的反应液用乙酸乙酯洗涤，弃去有机相，水相调PH=8-9，加乙酸乙酯萃取，弃去水层，有机层减压浓缩，得粘稠物；粘稠物加入乙醇和水的混合溶剂中，溶剂的加入量为粘稠物重量的10-30倍，调PH=3-4，减压浓缩至干，得硫酸特布他林粗品。
所得的硫酸特布他林化合物的精制方法，其特征在于所述的硫酸特布他林粗品加20-35倍重量的甲醇回流使之溶解，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，所得固体再经相同方法重结晶两次，减压干燥，得硫酸特布他林精制产物。
所述的硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于所述的氢氧化钠水溶液为5-15%的氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液的加入量为盐酸班布特罗重量的3-20倍，搅拌5-10分钟，在105℃下加热回流反应3-20小时。
所述的硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于所述的水相采用0.3-1mol/L硫酸调PH=8-9；所述的乙醇和水的混合溶剂中加0.3-1mol/L硫酸调PH=3-4。
本发明反应条件温和，收率高（约50%），产品纯度高，符合欧洲最新7.8版药典标准及美国最新36版药典标准，且操作方便，对环境污染很小，适合工业化生产。
附图说明
附图1为本发明工艺流程图。
附图2为产品的液相图谱。
附图3为产品的核磁图谱。
具体实施方式
实施例1（见附图1）
硫酸特布他林的合成工艺、精制方法：
1）硫酸特布他林粗品的制备：
将20kg盐酸班布特罗加入200L10%氢氧化钠水溶液中，搅拌10分钟，通氮气保护，105℃回流8小时（TLC检测反应完全）。用PH试纸检测出气口，直到没有碱性气体放出。
反应液冷却，减压蒸馏至100L，水相加100L乙酸乙酯洗两次，弃去乙酸乙酯相，水相用0.5mol/L硫酸调PH=8-9,加200L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸干，残留物加50L注射用水和50L乙醇溶解，加0.5mol/L硫酸调PH=3-4,减压蒸干得15Kg特布他林粗品。
2）硫酸特布他林精制：
将硫酸特布他林粗品加500L甲醇回流溶解，趁热过滤，滤液减压蒸馏至200L，冷却析晶，用同样的方法再重结晶两遍，得硫酸特布他林精制产物10kg。收率50%，HPLC纯度：100%（见附图2），NMR检测结果（见附图3）。

Claims (6)

1.硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于具有以下的结构式：
Figure FDA0000412358560000011
2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于其具体步骤为：将盐酸班布特罗加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌5-10分钟，加热回流反应3-20小时，TLC检测反应完全，化学反应方程式如下：
Figure FDA0000412358560000012
3.根据权利要求2所述的硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于所得的反应液用乙酸乙酯洗涤，弃去有机相，水相调PH=8-9，加乙酸乙酯萃取，弃去水层，有机层减压浓缩，得粘稠物；粘稠物加入到30%-80%的乙醇水溶液中，溶剂的加入量为粘稠物重量的10-30倍，调PH=3-4，减压浓缩至干，得硫酸特布他林粗品。
4.根据权利要求3所得的硫酸特布他林化合物的精制方法，其特征在于所述的硫酸特布他林粗品加20-35倍重量的甲醇回流使之溶解，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，所得固体再经相同方法重结晶两次，减压干燥，得硫酸特布他林精制产物。
5.根据权利要求2所述的硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于所述的氢氧化钠水溶液为5-15%的氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液的加入量为盐酸班布特罗重量的3-20倍，搅拌5-10分钟，在105℃下加热回流反应3-20小时。
6.根据权利要求3所述的硫酸特布他林化合物的合成方法，其特征在于所述的水相采用0.3-1mol/L硫酸调PH=8-9；所述的乙醇和水的混合溶剂中加0.3-1mol/L硫酸调PH=3-4。
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