CN101391965A - 制备满足药用要求的硫酸特布他林晶型b的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种制备硫酸特布他林晶型B的方法，该方法选择一种溶剂，将1－(3，5二苄氧苯基)－2－叔丁基胺基乙醇溶于其中，通过通用方法氢解脱去苄基，得特布他林游离碱，再加入硫酸形成晶型B的硫酸特布他林；或将非晶型B的硫酸特布他溶于该溶剂中，在一定温度下搅拌该溶剂中非晶型B的硫酸特布他林，直到非晶型B的硫酸特布他林通过溶解析出过程转化形成硫酸特布他林晶型B，然后再回收析出的硫酸特布他林晶型B。本发明的优点是：通过简单的上述方法，获得化学及物理性质年个稳定的满足药用制剂要求的硫酸特布他林晶型B。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)即硫酸特布他林晶型B的制备方法。
背景技术
α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)(本文硫酸特布他林)CAS号为23031-32-5，分子式为(C12H19NO3)2·H2SO4以及具有以下结构：
硫酸特布他林可选择性兴奋β2肾上腺素能受体，松弛支气管平滑肌、抑制内源性致痉物的释放并可抑制由内源性递质及粘膜纤毛清除加剧而引起的水肿。其支气管扩张作用与沙丁氨醇相近。本品2.5mg的平喘作用与25mg麻黄碱相当。动物或人的离体实验证实，其对心脏β1受体的作用极小，其对心脏的兴奋作用仅及异丙肾上腺素的1/100。临床上硫酸特布他林主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛的治疗。连续静滴则可抑制自发性子宫收缩和催产素引起的子宫收缩，预防早产等。
专利US3937838较早披露了化合物硫酸特布他林的结构、制备工艺以及它作为选择性β2肾上腺素能受体激动剂的临床用途。文献(中国医药工业杂志，1999/30)披露了一种较简便的合成工艺，用于硫酸特布他林的合成(上述方法在特布他林形成硫酸盐或精制过程中采用的溶剂不能得到符合药用要求的硫酸特布他林晶型B)。该药在临床应用中，主要给药方式有：雾化吸入、口服、注射。研究(Jaeschke R，Guyall GH，Willan A，et al.The effect of increasing doses of betaagonists on spirometry，exercise capacity，and quality of life in patients with chronic airflow limitation.Thorax，1994，49：478.)表明雾化吸入给药为β受体激动剂的最佳给药方式，该给药方式具有较小的心脏、血管副作用。硫酸特布他林为混悬型气雾剂，该剂型在制剂过程中首先要进行药物的微粉化处理。对于多晶型药物，该过程常常会导致晶型的变化。晶型是化合物的重要性质，对药品的稳定性和产品质量的均一性、生物利用度，制剂等均有影响。除此之外，从支气管、细支气管以及肺部的解剖和生理结构分析，为使药物有效的分布或沉积在上述治疗部位，要求药物或含药雾滴的粒度在5um左右。过大(大于10um)或过小(小于1um)的粒度均不能使药物沉积在治疗部位从而降低疗效。研究表明，主药的物理性质会对药物粒度的大小产生影响。进一步来说，由于多晶型药物各晶型之间物理性质的差异也将对制剂过程造成影响。文献(CRYSTAL GROWNTH&DESIGN，2008.Vol8.NO1 80-90)披露硫酸特布他林至少可以以五种晶型存在，分别为：晶型A、晶型B、单水合物、多水合物、乙酸合物。该文献作者还通过实验(Solubility experiments in water-ethanol mixtures)得出结论：与硫酸特布他林其他晶型相比，硫酸特布他林晶型B是稳定晶型。进一步说明，硫酸特布他林晶型B更适合于混悬型气雾剂以及其他剂型的制备。尽管有关于硫酸特布他林晶型B的报道，但迄今为止尚未见明确披露制备硫酸特布他林晶型B的方法。
综上所述，在本领域需要一种简便、稳定、高效的制备符合药用要求的硫酸特布他林晶型B的方法。
发明内容
本发明涉及硫酸特布他林晶型B及制备方法，该晶型特征在于用Co-Kα辐射，位于约9.9、12.9、21.5、22.7、25.0、27.6、28.9±0.2度2θ粉末XRD峰，可以用位于约8.5、11.3、14.9、15.8、20.0、23.6±0.2度2θ的粉末XRD图案或基本如图1所示的粉末XRD图案进一步表征。
本方法是选择一种溶剂，将1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇溶于其中，通过通用方法氢解脱去苄基，得特布他林游离碱，再加入硫酸形成晶型B的硫酸特布他林，然后回收形成的硫酸特布他林晶型B；
或，选择一种溶剂，在该溶剂中的硫酸特布他林有低溶解度，将非晶型B的硫酸特布他林溶于其中，在0℃到回流温度下搅拌该溶剂的硫酸特布他林混悬液10分钟-100小时，硫酸特布他林晶型B就会形成，然后回收形成的硫酸特布他林晶型B。
所述溶剂为水与酯类溶剂形成的溶剂A，其组成比例用该酯类溶剂的含水量表示，约为0.03％到饱和，溶剂A用量为至少保证硫酸特布他林在搅拌下形成混悬液；
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸异丙酯、苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯或其他可作为溶剂使用的酯。
优选地，所述溶剂A为水与乙酸乙酯的混合溶剂，其比例用乙酸乙酯含水量表示为0.03％到饱和。
优选地，1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇或非晶型B的硫酸特布他林与总溶剂量最佳比例按每克1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇或非晶型B的硫酸特布他林10ml到20ml的量使用溶剂。
所述的温度范围为0℃到回流温度，最佳温度范围为18℃至40℃；搅拌时间为10分钟-100小时，最佳搅拌时间24-36小时。
优选地，回收硫酸特布他林晶型B的方法为在常压下挥掉溶剂或在50℃氮气流下干燥回收硫酸特布他林晶型B。
同样的原理，上述方法的溶剂A可用作特布他林成硫酸盐过程中的溶剂，也可作为精制硫酸特布他林晶型B的溶剂。
本方法中，溶剂可以采用溶剂A及溶剂B组成的多种混合溶剂。所述溶剂B选自有机溶剂烷烃类，酯或油脂类、芳烃类，醚类，醇类，卤代烃类以及DMF、DMSO或其他有机溶剂；溶剂A与溶剂B的比例为10:0～1:9，最佳比例为10:0～7:3；混合溶剂用量与1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇或非晶型B的硫酸特布他林的比例为1ml～1000ml:1g。
有机溶剂B由一种或多种溶剂以任意比例组成，其中烷烃类选自己烷、庚烷、环己烷，石油醚或其他可作为溶剂使用的烷烃；酯类选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯或其他可作为溶剂使用的酯或油脂；酮类选自丙酮、2-丁酮或环己酮或其他可作为溶剂使用的酮；芳烃类选自苯、甲苯或二甲苯或其他可作为溶剂使用的芳烃，醚类选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚或其他可作为溶剂使用的醚，醇类选自甲醇、乙醇异丙醇、各种丁醇、各种戊醇、各种己醇或其他可作为溶剂使用的醇；卤代烃类选自二氯甲烷、氯仿或其他可作为溶剂使用的卤烃。
优选地，溶剂B为丙酮、苯、四氢呋喃、乙醚、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
优选地，混合溶剂组成为水、乙酸乙酯、溶剂B(如上述，包括丙酮、苯、四氢呋喃、乙醚、乙醇、二氯甲烷、氯仿)。
优选地，溶剂B在混合溶剂中的组成小于10％。
优选地，混合溶剂用量与1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇或非晶型B的硫酸特布他林的比例10ml到20ml的量使用溶剂。
所述的温度范围为0℃到回流温度，最佳温度范围为18℃至40℃；搅拌时间为10分钟-100小时，最佳搅拌时间24-36小时。
优选地，回收硫酸特布他林晶型B的方法为在常压下挥掉溶剂或在50℃氮气流下干燥回收硫酸特布他林晶型B。
同样的原理，上述方法的溶剂可用作特布他林成硫酸盐过程中的溶剂，也可作为精制硫酸特布他林晶型B的溶剂。
本发明的优点是：通过简单的上述方法，获得化学及物理性质稳定的，满足药用制剂要求的硫酸特布他林晶型B。
附图说明
图1示出硫酸特布他林晶型B的XRD衍射图
具体实施方式
通过参照详细描述本发明制备方法的下列实施例，进一步详细说明本发明。对所属领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围的情况下，可以实施对材料和方法的许多改进。
实施例1
0.5g非B晶型硫酸特布他林在10ml含水的乙酸乙酯(水饱和)中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例2
0.5g非B晶型硫酸特布他林在10ml含水的乙酸乙酯(水半饱和)中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例3
0.5g非B晶型硫酸特布他林在10ml含水的乙酸乙酯(水饱和)中于35℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例4
0.5g非B晶型硫酸特布他林在10ml含水的乙酸乙酯(水饱和)中于25℃下搅拌36小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例5
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、丙酮1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例6
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、苯1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例7
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、四氢呋喃1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例8
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、乙醚1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例9
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、乙醇1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例10
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、二氯甲烷1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例11
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、氯仿1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，然后将所得混悬液在50℃氮气流下干燥至恒重。得硫酸特布他林晶型B。
实施例12
0.5g非B晶型硫酸特布他林在10ml含水的乙酸乙酯(水饱和)中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例13
0.5g非B晶型硫酸特布他林在5ml含水的乙酸乙酯(水饱和)中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例14
0.5g非B晶型硫酸特布他林在10ml含水的乙酸乙酯(水饱和)中于35℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例15
0.5g非B晶型硫酸特布他林在10ml含水的乙酸乙酯(水饱和)中于25℃下搅拌36小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例16
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、丙酮1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例17
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、苯1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例18
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、四氢呋喃1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例19
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、乙醚1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例20
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、乙醇1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例21
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、二氯甲烷1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例22
0.5g非B晶型硫酸特布他林在含水的乙酸乙酯(水饱和)9ml、氯仿1ml组成的混合溶剂中于25℃下搅拌24小时，过滤，于50℃减压(亦可常压)干燥1小时，再在80℃干燥1小时，最后在120℃干燥至恒重，得硫酸特布他林晶型B。
实施例23
将1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇18g加入到200ml含水量为1.7％的乙酸乙酯中，按通用方法，加入10％Pd-C 1.8g，于40-50℃常压通入氢气，反应2h，过滤，滤液在冰浴冷却下加入2.4N硫酸4.7ml，冷却结晶2h以上，得白色硫酸特布他林晶型B的固体10g。
实施例24
将1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇180g加入到1800ml含水的乙酸乙酯(水饱和)和四氢呋喃200ml组成的混合溶剂中，按通用方法，加入10％Pd-C18g，于40-50℃常压通入氢气，反应2h，过滤，滤液在冰浴冷却下加入2.4N硫酸47ml，冷却结晶2h以上，得白色硫酸特布他林晶型B的固体108g。
显然本文公开的本发明经充分考虑以实现上述目标，但应了解所属领域技术人员可以提出许多改进和实施方案，因此，所附权利要求覆盖所有这些落入本发明的主旨和范围的改进和实施方案。
Claims (11)
1、用于制备硫酸特布他林晶型B的方法，其中硫酸特布他林晶型B的特征在于：使用Co-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在9.9、12.9、21.5、22.7、25.0、27.6、28.9±0.2有峰，可以用位于约8.5、11.3、14.9、15.8、20.0、23.6±0.2度2θ的粉末XRD图案或如图1所示的粉末XRD图案进一步表征，该方法步骤如下：
选择一种溶剂，将1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇溶于其中，通过通用方法氢解脱去苄基，得特布他林游离碱，再加入硫酸形成晶型B的硫酸特布他林，然后回收形成的硫酸特布他林晶型B；
或，选择一种溶剂，在该溶剂中的硫酸特布他林有低溶解度，将非晶型B的硫酸特布他林溶于其中，在0℃到回流温度下搅拌该溶剂的硫酸特布他林混悬液10分钟-100小时，硫酸特布他林晶型B就会形成，然后回收形成的硫酸特布他林晶型B。
所述溶剂为水与酯类溶剂形成的溶剂A，其组成比例用该酯类溶剂的含水量表示，约为0.03％到饱和，溶剂A用量为至少保证硫酸特布他林在搅拌下形成混悬液；
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸异丙酯、苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯或其他可作为溶剂使用的酯。
2、根据权利要求1所述的硫酸特布他林晶型B的制备方法，其特征在于：所述溶剂A用量与1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇或非晶型B的硫酸特布他林的比例为1ml～1000ml:1g。
3、根据权利要求2所述的硫酸特布他林晶型B的制备方法，其特征在于：所述溶剂A用量与1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇或非晶型B的硫酸特布他林的比例为10ml～20ml：1g。
4、根据权利要求1-3之一所述的硫酸特布他林晶型B的制备方法，其特征在于：所述溶剂A为水和乙酸乙酯的混合溶剂，水与乙酸乙酯的比例用乙酸乙酯含水量表示为0.03％到饱和。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶剂还可用溶剂A与溶剂B共同组成，所述溶剂B选自有机溶剂烷烃类，酯或油脂类、芳烃类，醚类，醇类，卤代烃类以及DMF、DMSO或其他有机溶剂；溶剂A与溶剂B的比例为10:0～1:9，最佳比例为10:0～7:3；混合溶剂用量与1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇或非晶型B的硫酸特布他林的比例为1ml～1000ml:1g。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述混合溶剂用量与1-(3，5二苄氧苯基)-2-叔丁基胺基乙醇或非晶型B的硫酸特布他林的比例为10ml～20ml:1g。
7、根据权利要求6所述方法，其特征在于：所述有机溶剂B由一种或多种溶剂以任意比例组成，其中烷烃类选自己烷、庚烷、环己烷，石油醚或其他可作为溶剂使用的烷烃；酯类选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯或苯甲酸乙酯或其他可作为溶剂使用的酯或油脂；酮类选自丙酮、2-丁酮或环己酮或其他可作为溶剂使用的酮；芳烃类选自苯、甲苯或二甲苯或其他可作为溶剂使用的芳烃，醚类选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚或其他可作为溶剂使用的醚，醇类选自甲醇、乙醇异丙醇、各种丁醇、各种戊醇、各种己醇或其他可作为溶剂使用的醇；卤代烃类选自二氯甲烷、氯仿或其他可作为溶剂使用的卤烃。
8、根据权利要求7所述方法，其特征在于：所述溶剂B为丙酮、苯、四氢呋喃、乙醚、乙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种或多种。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述温度范围为18℃至40℃，搅拌时间24-36小时。
10、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述回收形成的硫酸特布他林晶型B采用以下三种方法中的一种：
a.过滤除去溶剂，然后固体经减压或常压加热干燥，以获得硫酸特布他林晶型B；
b.在减压下除去溶剂，然后固体经减压或常压加热干燥，以获得硫酸特布他林晶型B；
c.在氮气流作用和加热下挥去溶剂，然后固体经减压或常压加热干燥，以获得硫酸特布他林晶型B。
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