JPS60501258A - ピリダジノン、その製造ならびに用途及びピリダジノンを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリダゾノン、その製造なちびに用途 及びピリダゾノンン含有する薬剤 技術分野 本発明け、ピリダゾノン、その製造ならびに用途及びビリダジノンＺ含有する薬 剤に関する。

先行技術 製剤及び植物防護剤の合成のための出発物資又は甲闇体としての６−アリール− ３ｒ２Ｈ］ピリダゾノン及びその製造方法け、例女はパダー（ＢａｃＬｄａｒ　 ）等〔Ｊ、　０ｈｅｎｎ−５ａｃ１９６５．３３４２］、ヌ千ツク（Ｓｔａｃｋ 　）　〔、Ｌ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ−Ｃｈｅｍ、　１１　（１９７４）７５５ 〕、アルブライト（Ａｌｂｒｉｇｈｔ　）等（Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、１５（１９７８）８８１］、ンユライパー （５ｃｈｒｅｉｂｅｒ　）等（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ　２　（１９７３）　６２５　］、ビターチ（Ｐｉｔａｒｃｈ）等 〔Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ−−〇ｈｉｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ ｉｃａ９（１９７４）６４４）及びキュラン（Ｃｕｒｒａｎ　）等（：ｒ−Ｍｅ ａ、　ｃｈｅｍ、　１７　（１９７４）　２７３　〕Ｖ＜よって記Ｐされて（る か又は、就中、次の明細−＋：西独国偶許串願公開頁−２，４３５，２　、ＩＩ 　４号−１巨ム２，４４５．６８１号かひ一１第２．７５７．９２３号明、１ｌ １１奸から公刊である。

一定作片ケ有する６−アリール−３［２Ｈ）ビリダジノンは、例えば次の明細書 ： 西独国特許出願公−・第２，４２７，９４３号、同１２，８１０．２６７号及び 同第２．８４５，２２０号明細書、：ヨーロッパ特許串刺公開第８，３９１号及 び同第１０，１５６号明細書、省許公開公報第５８，００８，０１５号及び米国 特許第４，３９７，８５４号明細書から公知である。

６−（５，４−ジメトキシフェニル）−３（２Ｈ］ピリダゾノンはビターチ（Ｐ ｉｔａｒｃｈ　）等によって、また西独国や杆出願公開り−２，８１０，２６７ 号明仕ｉ寝に記載されている。

発明の開示 一般式■で示される若干の６−アリール−６〔２Ｈ〕ピリダジノンは、有利な薬 坪作Ｈ・ン砲する。

本発明は、一般式Ｉ： 〔式中置換基Ｒ１又Ｒ２の一方の基はメトギン基な表わし、他方の夫は炭素原子 ２〜５個を自するアルコキシ基又は炭素原子６〜５１固ン有するアルケニルオキ ７１７表わし、Ｘけ酸素原子又は１黄原子を衣わ１〕で示さねる６−アリール− ６〔Ｈ〕ビリ〃゛ゾノン及びこの６ ものと塩卑との４理学的３９９谷性即に関する。

アルコキシ−ＪＦ−及びアルケニルオキシ基は直鎖が又は枝分上である。アルケ ニルオキシ基の二連結合は、酸素原子に結合された炭系原子がら出発しない。挙 けることのできるアルコキシｈ′＆びアルケニルオキシ長のＶＡ＋は、ｎ−ブト キシ−稈、ｎ−プロポキシ基、エトキシ基、アミルオキシに；、２．２−ジメ千 ルプロビルオキシ基、イソにンチルオキシ基、インブトキシ基、６−ブトキシ左 ：、インプロポキシ基、ブテン−２−イルオキシ基、アリルオキシ基及びメタリ ルオキシが千に、す、有利７ｒアルコキシ基は炭素原子６〜４イ１がケ七“する 。

可能な頃は無機及び有悴多小水との甲である。−片・成のために使月」さｆ′ｌ る陽イオンは午）にアルカリ金属又番ゴアルカリ土類金属の陽イオンであるカバ 　しカし、会ト・窒素基稈、例夕はアミン又はアミノアルカノール、アミノわ８ °頑等の相応の１４イオンも使用さする。孕ｂ々、ことσ）できる塩の例は、ナ トリウム、マグ矛ンウム、カル７ウム、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エタ ノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、Ｎ− メチルグルカミン、グルコサミン及びＮ−メチルグルコサミンの頃である。

特表昭ＧＯ−５０１２５８（４） 〔式中Ｒ１ａ　はメトギン力〜ケ茨わし、Ｒ２１Ｌ　け炭素原子６〜４個乞有す るアルコキシ基又は炭素原子６〜４音ケ有ｊろアルケニルオキシ是乞表わし、、 Ｘａけυ・素原子ケ表わす〕で示さセる６−アリール−５（２Ｈ］ピリダゾノン 及び薬理学的に許容さかろ塩奉との臨は本発明の一実確明様を成す。

〔式中Ｒ１１）け炭素卵子２〜４１ｉ６１　ｙｒ　＊　３−るアルコキン基又は 炭素腔子６〜４個を七゛するアルケニルオキシ卑ン表わし、Ｒ２ｂけメトギン基 乞表わし、Ｘｂけし拶糸原子ン表わす〕で示される６−アＩＩ−／Ｌ−５（２Ｈ ］ピリダゾノン及びこのものと塙基とのヘイ理学的認容１＋−廖は、本発明の他 の夾＃態様を取す。

実施態様１ａの自利な代表化合物は、Ｒ２１１Ｌ　かｎ　−７゜ロボキシき、イ ソプロポキン基又はインブトキシ基な表わすようなものである。舶に有利な代表 的化合物は、（Ｓ−（３−メトキシ−４−ｎ−プロポキンフェニル）−３（２Ｈ ）ピリダゾノン及υＬ６−（４−イノブトキン−６−メトキシフェニル）−１（ ２Ｈ）ビリクジノンである。

実＃態様ｉｂの有利な代表化合物は、Ｒｌｂかｎ−プロポキシ基、イソプロポキ ンみ、アリル割又はインブトキシ基を我わすようかものである。木に慣利ン７代 表化合物は、６−（３−インブトキン−４−メトキンフェニル）ｉｃ２Ｈ］ビリ デジノン及び６−（４−不発明けまた、詩才の範ｖｉ３稠・３１項記職の化合物 ケ、気管支障害及び／又は心臓機ｈＩ不全にμく疾病の治療又は予防用に又は心 臓強化用に使用すること及び適当な薬剤に閑する。

＊ンフエニｈ　）　−５（２Ｈ］ピリダゾノン（）、気キ支閑（害にμ−く疾病 の治療及び予防用に有利であり、に・初に挙げた２つの化合噛１け特に好ましい 。

化合物６−（６−イノブトキン−４−メトキンフェニル）−３（２Ｈ］ビリタ゛ ゾノン、６−（４−メトキン−３−ｎ−グロポキンフエニル）−３［’２１Ｈ） −ビリタ゛ゾノン及び６−（６−アリルオキソ−４−メトキンフェニル）　−３ Ｃ２Ｈ］ビリｉ゛ゾノンは、・し・Ｉ・ベトゾ缶・不全に熱く疾病の治ｇ及び予 防用又は心脈萱化用にも利であり、非１番目に羊げた化合物が特に好ましい。

有利な薬剤は、それン用いるのか有利なｒヒ合）シη？含有するものである。

さらに本発明は、一般式１で示さ牙する６−アリール−３（２Ｈ３ビリダジノン 及びこのものと１基との薬理学的ｇ答性塩の′＃遣方法に関し、その刊徴とする とごろは、 ａ）一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ２け前記のものケ表わ１′〕で水袋９ろ６−アリール−テトラ ヒドロピリダゾノンを醇化しかつ、所望ならば、次Ｗ生じるビリ汐゛ジノン１（ Ｘ＝Ｏ）ンビリダゾンチオンＩ（Ｘ＝Ｓ）及び／又をオその塩に皮えるか、又は ｂ）一般式１１： ７ 〔式中Ｒ１及びＲ２け前記のものを表わす〕で示されるモルホリノ酪酸をヒドラ ジンと反応さぜがっ所望ならば、生じるピリダゾノンＩ（Ｘ＝Ｏ）Ｙ次にピリジ ンチオンＩ（Ｘ＝Ｓ）及び／又は七の賜に変えるか、又は Ｃ）一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものン表わ１−〕で示されるアクリル酸ンヒドラゾ ンと反応させかつ所望ならば、生じるピリダゾノンＩ（Ｘ＝Ｏ）’ｒ次にピリタ ゛ジンチオンＩ（Ｘ＝Ｓ）及び／又はその塩に変えることである。

変法ａ）　Ｋよる酸化（脱水素）は、当業者に知られた方法によって実りされる 。９′！］えは脱水素は、第ｖｍｂ族の貴金属、例えはパラジウム又は白金の存 在で〔西独国特許出願公開第２，７５７，９２３号〕；三酸化りロム′？：用い て〔オペレフ　Ｆ　（０ｖｅｒｅｎｄ　）等、Ｊ−Ｃｈｅｍ−８ＯＣ−１９４７ ，２３９）又はニトロベンゼンスルホン酸又はニトロナフタレンスルホン酸、好 ましくはそわらのナトリウム又はアンモニウム塩を用いて〔英国特表昭ＧＯ−５ ０１２５８（５） 特許第１，１６８，２９１号〕実施することができる。

変法ｂ）による反応は、シュライバー（８ｃｈｒθ１ｂｅｒ　）等〔Ｂｕｌｌ、 　Ｓａｃ、　ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　２　（１９７５）　６２５〕の方法と 同じ方法によって行う。ψ１えはモルホリノ酪酸■を、低級アルカノール、例え ばｎ−ブタノール中でヒドラジン水和物と還流下に反応させる。また１、相応の アセトフェノンとグリオキサル酸及びモルポリンとの反応によって得られる化合 物■のモルポリニウム塩を酸溶液中でヒドラゾン水和物と反応させることもでき る。

変法Ｃ）による反応は、当業者に知らねでいる方法によって実施される。例えば 、化合物１ｖを、西独国特許出願公開第２，４４５．６８１号で記軟された方法 と四棒にして、室温又はわずかに高められた温度で頃基性ｆヒ金物、例えばアル カリ金函炭酸塩、水酸化物又は低級アルカル−ト又はｔ−アミンの存在で、メタ ノール又は水性メタノールと反応させ、杉成さゎた塩から酸乞遊離しかつこの酸 を、ヒドラジン水和物１〜１．５ｍｏｌと共に１少なくとも中性媒体、しかし好 ましくは酸媒体を保ちながら加熱する。

生じるアリールピリダゾノン１（Ｘ＝Ｏ）Ｙ、当業者に知られた方法によってア リールビリダゾンチオンＫｆ女る。例えばアリールピリダジンチン、アルプライ ト（Ａｌｂｒｉｇｈｔ　）等（Ｊ−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｋｘｅｒｎ、　 ｉ　５（１９７８）８８１〕の方法と同様にしＣ１３Ｏ−１２０℃で溶剤飼犬ば トルエン、キシレン又は塙素化炭化水紫の存在で、しかし好ましくは溶剤なしに 、８０〜１２０℃でオキシハロｒン化燐と反応させて、相応の６−アリール−３ −ハロゲンピリド戸リンを生成し、このものとチオ尿素を、例えば低級アルコー ル、すなわちｎ−ブタノール又はメチル又はエチル−セルソルブ中で１００〜１ ４０℃で５〜１０時間加熱することによって反応させる〔シャバイン（Ｊａｈｉ ｎｅ　）等、■ｎｄ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ−１６Ｂ（１９７８）　１０００〜１００ ３〕ことにより、アリールピリダジンチオンＩを生じる。

６−アリール−３（２Ｈ］ピリダゾノンｌ　ｙ、・、当業者に知られた方法によ って奢に変女る。七ハとの頃がけｒ望される無機又は有→塙基はアルカリ性反応 体として便片てる。前記塩は、例えばピリダゾノンＩと比学童論的当量の相応の 塩基例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメクル−トと反応させるか、又は易 溶性鳴を飯分解によって僅溶性塩に変へることによって得発化合物１１”％　Ｉ ｌｂ％　１ｌｌａ％　１ｌｌｂ％　ＩＹａ又はＩＶｂ：０ 〔式中Ｆｔ１ａ、Ｒ１ｂＸＲ２ａ及びＲ２ｂけ前記のもの乞表わす〕を使用する 。

化合物ｎ、Ｉｌｌ及び■け公知であるか、又は公知方法によって製造されうる。

次の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

ｍ−ｐ、は融点を表わし、温度は℃で表わす。

ル）ｉ［２Ｈ］ピリダゾノン ６−（４−ヒｒロキシ−６−メトキシフェニル）＝４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ ］ピリダゾノンを、無水アセトン１５０ｄ中の１−ブロムブタン８．２　！ｊ、 Ｍひ炭酸カリウム８．３Ｉと共に、２０時間還流下に加ｐ８ｊる。この後では、 出発化合物は薄ル・クロマトグラフィーによってもはや噴出することはできない 。懸濁液ケ熱時に瀘過し、誇餅ｙ、３ｐＩ８アセトンで洗浄し、４重液を巣め、 真空蒸発する。半固体残渣Ｃ６−（４−ｒｌ−ブトキシ−３−メトキシフェニル ）−４ｊ５−ジヒドロ−３〔２Ｈ〕ピリダゾノン〕を、エタノール５Ｑ＋、ｄ甲 に取り、水２００１１Ｌ／中の水酸化ナトリウム１０．０．！ｌ／及びメタ−ニ トロベンゼンヌルホン酸ナトリウム１４−６＆’ｉｆ加え、混合物を還流下に２ 時間加熱する。冷却後に１、鷹塙酸ン用いて酸性化してＰＨ１〜２となｌ−１結 晶性向体を吸引によって＃取し、溶液にクロロホルムを用い結晶と共に集め、生 成物をエタノール／酢酸エチルから再結晶する。ｍ、ｐ、　１９３°の標題化合 ＊８．７．Ｖ（理論値の６３．７１　）。が得られる。

同様にして、６−（４−アリルオキソ−６一メトキン７１＝ｋ）　−３Ｃ２Ｈ］ ビビリダジノン（ｍ−ｐ、　１６５’）か得られる：６−（４−ヒドロキシ−６ −メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３［：　２　Ｈ］ピリダジノンと臭 化アリルとの反応及び牛じる４、５−ジヒドロ−３（２１Ｍピリダゾノンの酸化 による。

−３［２１（）ビリダジノン ａ）４−（４−エトキシ−６−メトキンフェニル）−２−モルホリノ−４−オキ ソ酪酸４．５！ｊを、１−ブタノール３［］Ｉｄ中で、１００％純粋ヒドラゾン 水オ０物６゜７ｇと共に還流下に８時間煮洲する。次に反応混合物１を真空で蒸 発する。残留４Ｐ／１７２Ｎ頃鰯１　ｏＱ’ｍｌ中で煮沸し、吸引で濾取し、酸 の除去されるまで水で洗浄する。乾燥後にｍ−ｐ、　１８２〜１８４°の標題化 合物２，１ｇ（理論値の６５．６係）が得られる。エタノール／酢酸エチルから の再結晶後に、生成物は１８６°　の融点を有している。

同様にして次の化合物も得られる： ６−（４−アリルオキシ−３−メトキンフェニル）−３（２Ｈ）ピリダジノｙ（ ｍ、ｐ、１６５°）；６−（３−）トキシー４−ｎ−プロ？キシフェニル）−３ （２Ｈ〕ピリｔゾノｙ　（ｍ、ｐ、　１７２°）；６−（４−ｎ−ブトキン−６ −メトキシ−フェニル−６〔２Ｈ〕ピリダゾノン（＋ｎ、ｐ、　１９３°）；６ −（４−エトキン−６−メトキシフェニル）−１ｃ２Ｈ］ピリｉ゛ジノン（ｍ、 ｐ−１９２°）：相応の４−アリール−２−モルホリノー２−オキソ酪酸とヒド ラゾン水和物との反応による。

ｂ）使用された４−アリール−２−モルホリノー４−オキソ酪酸は次のように製 造される： グリオキサル酸−水和物８．７ｇＹ、１％の終るまでｘ　タ／　−ル５０　ｍｌ 　中で煮沸し、次１τモルポリン１６．５Ｉ及び４−エトキン−６−メドキンア セトフエノン１８．５ｇを加え、混合物ｖｓｏ０で１６時間撹拌する。反応混合 物を真空蒸発し、残６・をアセトンと共に熟成し、冷却し、吸引痔取しかつ真空 乾健する。モルポリニウム４−（４−エトキシ−３−メ）キンフェニル）−２− モルホリノ−４−オキソブチレート９．９　ｇ　（ｍ、ｐ。

１６１°）か得られろ。該酸を遊離するために′、このモルホリニウム塩を水５ ＱｍＪ中に溶かし、酸液を酢酸で酸性ｒヒしてｐ）＋４．５Ｋｊる。油状物とし て得られた酸に、クロロホルムを用いて抽出ケ施こ［１、クロロホルム抽出物ケ 硫酸ナトリウムにより脱水しかつ蒸発する。残漬ン酢酸エチルと共に熟成し、吸 引ａ〆取しかつ真空乾燥する。ｍ、ｐ−１５７°の遊離酸４．９ｇが侍らねる同 様にして、モルホリニウム４−（６−メドキシー４−ｎ−プロポキシフェニル） −２−モルホリノ−４−オキソブチレート（ｍ、ｐ、　１１０°）；モルホリニ ウム４−（４−ｎ−ブトキシ−６−メトキンフェニル）−２−モルホリノ−４− オキソブチレート（ｍ、ｐ、１２０°）；４−（４−アリルオキシー３−メトキ ンフェニル）−２−”モルホリノ−４−オキソ酪酸（ｍ、ｐ、１６６°）；モル ホリニウム４−（４−エトキン−ろ−メトキンフェニル）−２−モルホリノ−４ −オキソブチレート（ｍ−ｐ、　１３１°）：４−（４−ゴトキンー６＝メトキ ンフェニル）−２−モルホリノ−４−オキソ酪酸（ｍ−１）、　１５７°）モ、 相応のアセトフェノンが「）１造される。

例３：６−（３−メトキン−４−ｎ−プロポキンフェニル）−３（２Ｈ〕ピリダ ジノン ａ）３−（３−メトキン−４−ｎ　−−／’ロボキンペン・戸イル）アクリルＭ １０．６＆及び炭酸カリウム６．１ｇ’ｒｔメタノール１００ＩＩＩｌＫ溶かし かつ溶液を室晶で夜曲し撹拌する。濃塩酸７．４ｄを用いて酸性ｆ１りし、Ｃ昆 合物に１００係純粋ヒドラジン水オｌ物２．２　ｊｊ　’ｌ：加テ、この混合物 を還流下に３時間煮沸する。次に曜酸１・ｎｌヶ用いて酸性化してＰＨ１となし 、２時間の枕過でメタノール７５ｍ１を留去する。混合物を冷却して、結晶物価 ン］汲引濾取し、そわぞ八木５ＯＮ、中で数独懸濁し、吸引絢取し、最後に真空 乾燥する。ｍ、ｐ、　１６９〜１７１°の１５ 標題化合物６．６．９（理論値の６３．７　％　）が得られる。

エタノール／酢酸エチルかちの再結晶後に、ｍ、ｐ、）’！１７２°になる。

同様にして、６−（４−ｎ−ブトキン−６−メトキン−フェニル）−３Ｃ２Ｈ］ ピリダジノン（ｍ、ｐ、１９３°）：６−（４−エトキシ−６−メトキジフエニ ／ｕ）−、Ｍ２Ｒ）ピリダジンｙ（ｍ−ｐ、１８６°）；６−（４−θ−ジブト キシ−６−メトキシフェニル−３〔２Ｈ〕ピリダゾノｙ（＋ｎ、ｐ、１６８°） 、６−Ｃ４−（５−メチルブトキシ）−３−メトキンフェニル〕−３（２Ｈ）ピ リダジンｙ（ｍ、ｐ−１７０°）が、相応に置換された６−ペン・戸イルアクリ ル酸から得られる。

ｂ）３−ペン・戸イルアクリル飯は次のようにして製造される： （６−メドキシー４−ｎ−プロポキシ）アセトフェノン１０．４＃ｖ、グリオキ サル醒−水和物９．２ｇと混合し、この混合物を１１０°で油浴で１時間加熱１ ろ。

次に混合物を水２００ゴと共に煮沸し、冷却しかつクロロホルムで抽出する。相 分離乞より良くするために、水相を塩化ナトリウムで飽和する。クロロホルム抽 出物′Ｆ！−ｍ酸ナトリウムにより脱水し、真空蒸発した後、橙紅色残渣ンアセ トンから結晶化する。３−（１−メトキシ−４−ｎ−プロ式キシベンゾイル）ア クリル酸（ｍ−ｐ、１５８°）　Ｉ　Ｑ、Ａｙ　（理論値の７８．７４　）力・ 得らねる。

同様にして、３−（４−ｎ−ブトキシ−６−メトキシ−ペン・戸イル）アクリル 酸、ｍ−ｐ−１３６°、理Ｊ鞠イーの９２．５係；３−（４−エトキシ−６−メ トキシベン・ｔイル）アクリル酸、ｍ、ｐ、　１５４°、理論値９５．６係；３ −（４−メトキシ−３−ｎ−プロポキシペン・戸イル）アクリル酸、３−（５− エトキシ−４−メトキシペン・戸イル）−アクリル＋＃、５−（３−アリルオキ ソ−４−メトキシベン・戸イル）アクリル酸、３−Ｃ３−（′５−メチルブトキ シ）−４−メトキシベン・戸イル〕アクリルｍ、５−（４−８−ブトキシ＝ろ− メトキシベンデイル）アクリル酸、ｍ、ｐ−１２８°；理論値の９６係及び３− Ｃ４−（３−メチルブトキシ）−６−メトキシベン・ｔイル〕アクリルｔｌｂＬ 　ｍ−Ｐ−１１Ｑｏ、理論値の９６．１％か、相応に置換さｔたアセトフェノン から得られる。

Ｃ）置換されたアセトフェノンは次のように製造される： ４−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノン５０ｙを、ジメチルホルムアミげ １００が中にＭ　ｈｌＬ−、ｄ度８０％の水垢化す）　ＩＪウム／鉱物油懸濁液 ９４．９ケ少しづつ加え、水素の蒸発の終った時にこの〜６に、ジメチルホルム アミド２００：ａ／に躊かしたｎ−プロピルブロミｐ４ｏ、７．ｐを加大る。該 溶液乞１００°で２時間役拌し、真空で溶剤ケ除去する；油状残渣乞、２Ｎ水酸 化ナトリウム溶液と回出メチレンとの間に分配し、水相に塩化メチレンを用いて ２回抽出Ｚ施丁。集めた有則抽出物を炭酸カリウムにより脱水した後、真空蒸発 し、残渣乞ンクロヘキサンから結晶化する。６−メドキシー４−ｎ−プロポキシ アセトフェノン（ｍ、ｐ。

４２°）５０−６ｇ（理論値８０．８条）が得られる、同様にして矢の化合物が 得られる： ４−ｎ−デトキシー６−メトキシアセトフエノン、ｍ−ｐ、　４５°、理論値８ ２係；４−エトキシ−６−メトキシアセトフェノン、ｍ−ｐ−７ｔｓｏ、理論値 の９　［］、８　％：４−アリルオキシ−６−メドキシアセトフエノン、海点１ ２５°／　０．１３３　ｍｂａｒ　、理論値の９２．３％　；　４−イソゾロビ ルオキシ−６−メトキシアセトフェノン、ｍ−ｐ、　１１０°、理論値の７９． ７　％　；　４−　ｓ−プチルオキシー３−メトキシアセトフェノン、油状物、 理論価の９５．５憾；４−（３−メチルブトキン）−６−メトキシアセトフェノ ン、油状物、理ｂ　（ｆｉの９５．８　％　；４−メトキシ−３−ｎ−プロポキ シアセトフェノン、ｍ、ｐ、　７１°、理論値の６８．７％：６−エトキシ−４ −メトキシアセトフェノン、ｍ、ｐ、　６７°、理論値の７４゜６嗟；６−アリ ルオキソ−４−メトキンアセトフェノン、ｍ−Ｐ、　４９°、理論値の７７優； ６−イソゾロビルオキシ−４−メトキンアセトフェノン、ｍ−ｐ、　３６°、理 論−の７５．７％；６“−（ろ−メチルブトキン）−４−メトキシアセトフェノ ン、油状物、理論値の６５係：６−イソプトキシー４−メトキシアセトフェノン 、ｍ、ｐ、　６９°、理論値９１．８憾：４−イソブトキシ−３−メトキシアセ トフェノン、ｍ−ｐ−３８°、理論値９１−８係。

３−クロル−６−（３−メトキシ−４−ｎ−ゾロボキシフエニ″ル）ピリダジン ｉ３．９．９ｖｓ　エチレングリコールモノメチルエーテル５［１ｍ中のチオ尿 素５．５ｇと共に還流下に８時間砿沸する。冷却後に混合物ン水２５０−で希釈 しかつクロロホルムを用いて６回抽出する。クロロホルム抽出物ケ硫酸ナトリウ ムにより脱水し、蒸発する。残渣をエタノール／酢酸エチルから結晶化する。欅 順化合＊（ｍ、ｐ−１７４〜１７６°）４゜８９（理論値の６４．６係）力得ち れる。

次子の化合物も同様ｔこシて得られる：６−（６−エトキシー４−メトキシフェ ニル）−６〔２Ｈ］−）ｆｆリダゾンチオｙ、ｍ−ｐ−１３３°、理論価の８８ ．９％；６−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフ−Ｃ＝＃）−３［２Ｈ）ピ リダジンチオｙ、ｍ、ｐ、１６８’、理論値の９６．４％；６−（３−イソブト キシ−４−メトキシフェニル）−１（：２Ｈ）ピリダジンチオン、ｍ−ｐ、　１ ７０°、理論値の６６．７％；６−（４−イソプトギシー６−メトギシフェニル ）ｌ［２Ｈ）ビリタゝジンチオン、ｍ−ｐ−１４５°、理論値の１００係。

１））６−（３−メトキシ−４−ｎ−ゾロボキシフエニル）　−６Ｃ２ｊ（］− ピリｌジノン２９．９　＆を、酸化燐−三塩化物６５＋ｒ６中に撹拌しなから少 しづつ導入し、次に混合物乞１００°で１時闇愕袢する。反応混合物を真空で１ 乙に濃縮し、氷上に注き、十分に撹往する。

析出する結晶を、殴引瀞取し、水で洗浄しかつ具窒乾燥ｊる。６−クロル−６− （６−メドキンー４−ｎ−プロポキンフェニル）ピリダジン３１．６．９乙作１ らねる法王の化合物も同棟にして伜られ々： ６−クロルー６−（３−エトキン−４−メ）キシフェニル）ピリダゾン、ｒｒ、 、ｐ、　１４１°、詳論１１じの６６．９係：！Ｉ−クロル−６−（６−イツデ ロボギンー４−メトキンフェニル）ピリダジン、ｍ、ｐ、　１４４°、理論１１ Ｕの９４．９憾：６−クロルー６−（６−イツデトキシー４−メトキンフェニル ）ピリダジン、ｍ、ｐ、　１５７°、ｊ里薩イーの９６．１嗟；６−クロル−６ −（４−イソブトキシ−３−メトギンフェニル）ピリタゝシン、ｒｌＬｐ、　１ １６’、理＃＠伽の９５．８ｑｂ。

例５：６−（３−メトギン−４−ｎ−２０ロポキンフエニル）−５（２Ｈ）ビリ ぶ゛ジノン ６−（３−メトキシ−４−ｎ−７’ロボキシフエニル）−３［２Ｈ）−ピリダゾ ノン２６ｉを、メタノール１５０１１７！甲でナトリウムメチレート（挑、作９ ７係）６０ｇと共に５０°で６０分間１・４拌し、次に混合物ン真空で蒸発乾１ ’ｊ！ｔ−ｆる。無色の残渣から、エタノールと共に煮沸することによって抽出 ケ行う。＃　’＆・９１へ　２８ｏ０まで融シしない無色固体として２４．８． ９　（理論値の８７．９４　）が得らねる。

６−イソプロポキン−４−メトキシアセトフェノン９．１１　ｔ、グリオキサル 瞬−水和物４．０　＆と混合し、混合物ケ、１１０°で１．５時間加Ｐ８する。

５０”Ｄに冷却後に、醇融物Ｙ水３０＋＋ｊで希釈し、混合物火：ｌＡアンモニ ア水溶液Ｉ　Ｑｄｉ用いてアルカリ性にする。ヒドラゾン水和物２−２　！！ン 丸えた後、溶液を＃Ｌ泥流下２時間煮沸すると、標題化合物１が結晶として分・ 碓する。Ｉ込瀾液の冷却後に、同族を吸引重過し、鹸滓を水で洗浄し。

て中性となし、其窒乾燥する。酢彫・エチルがらの再セ晶ｆｆ１Ｋ、ｍ、ｐ、　 １６０’の標題ｆｌＺ合９４８．５１　（ａ　Ｍｉｔｆｌｌｉ＋４の７５．２％ ）か伶られ不、。

法王の化合物も同和にｔ、てイ６ら′ｈイ：６−（４−インブトキシ−６−メト キシフェニル）−３［２Ｈ’ｌピリｌゾノン、ｍ、ｐ、　１８４°、埋６＠１− の４２．２％、６−（３−インブトキン−４−メトキシフェニル）−３（２Ｈ］ ビリ〃゛ゾノン、＝、ｐ、　１８６°、理論値の５８．４姑：６−（３−エトキ ン−４−メトキンフェニル）−３［２Ｈ）ビリタ゛ジノン、ω−ｐ、　１７１゜ 、理論幀の７３．１係及び６−（６−メドキンー４−ｎ−プロポキシフェニル） ｌ（２Ｈ’ｌピリダジノン、ｍ−ｐ、　１７３°、理論１ヴの６６、．３％。

４−メトキン−６−（３−メチルブトキン）アセトフェノン１８ｇとグリオキサ ル酸−水２０＊７−７ｇｗ混合し、溝合竣１を１１０°で１．５時間加熱する。

冷却後に、溶−・智１メタノール５０ｄ中に俗がし、炭０カリウム１１．６．！ ｉ’乞加え、混合物を２０〜２５°で夜ノーシ担拌する。混合物を次に１Ｎ頃− ８４ｍ１で中和し、ヒドラゾン水和物４．２ｇを加え、混合物を速流下に６時間 挿那する。最後に譲塩酸２０ｍ１でＯＨ１にｒ！Ｊ性化し、再び短時間煮沸し、 反応ａ合物かＩ−１真空でメタノールを大音・分除去する。生じる反応生成−（ −冷・分は油状物であり、＆ｐ、分は結晶である）かちクロロホルムン用いて抽 出ケ行い、臭めだ抽出物ケ硫酸ナトリウムにより脱水し、真窒蒸イ？する。残渣 をイソゾロパノールから再頬′晶シタ後、ｍ、ｐ、　１９２°の標題化合Ｑ’ａ ９．６ｇＣＭ論値の４３．８係）かイ赫られる。

次の化合％−１も同不１、にして得らオ］る：６−（４−メ）キシ−５−ｎ−フ ０ロポキンフエニル）−３［２Ｈ）ｆｆリダゾノン、ｍ、ｐ−１９６°、ｂ＋　 ｍ　債の１７．５係　る−（６−アリルオキシ−４−メトキン７！ニル）−３［ ２Ｈ］ビリタ゛ゾノン、ｍ−ｐ、　１７５°、理論ｊｉｇの１６．３条；６−（ ３−エトキン−４−メトキー７７　ｍ　、＝−ル）−１〔２Ｈ］ビリダジノン、 ｍ、１）、　１７１゜、理論イｉｆの１５．１係及び６−（４−イソデロホ′キ ン−６−メドキシフエニル）、３Ｃ２Ｈ］ピリｊジノン、ｍ、ｐ、　２００°、 理論値の２６．４係。

商業的有用性 一般式Ｉ及び実施態＆ＩＩＬ又けＩｔ）の６−アリール−３［２Ｈ］ｌ？ｌＪｒ ゾノンげ、該化合物ン商栗的に有片Ｊにする刹効な性ｅを有する。意外にも、該 １Ｈ合物り、顕著な気管支鎮痙作用及び／又は強心作ＦＬ＋ン准し、ており、こ の作用は場合によってはテオフィリン又はテオフィリン−エチレンシアミンの同 作用よりも５１ルにり優れている。また該化合物は、６−（４−メトキンフェニ ル）−３（２Ｈ，］ピリ汐ゞゾノンよりも強力な気管支鎮痙作用又は正変力作用 も刹１−る。

６−アリール−３（２Ｈ］ピリダゾノンは、その気管支鎮痙作用により、人間及 び獣医学で使用さね、この際気管支障害に基く疾病の治５ぽ及び予防用・Ｖ／使 用されりる。例えば人間及び動物における、種々の世態を有する閉鎖的１）件呼 吸病（気管支炎又は気営支爾、す）が治療される。

ｖ６−アリール−３（２Ｈ’ｌｌビリ〃゛ジノンは、正変力作用により人間又は 獣医学で使用さ第１、この除心嘘機能不全に基く疾病の治療又は心臓ン強化する ために使用さねうる。餘（えは、人聞及び動物に才、（いて、心Ｊ）７！不全、 ・心か１較能不全、老ノし路（シθｒｉａｔｒｉｃ　ｈθａｒｔ　）、心筋梗塞 、心臓脈管不全、不十分な心臓搏出痘をｔｔつ狭心症及び冠動脈不全か治療され る。

さらに本発明は、前記疾病の−っに忌った加乳動判ｆン治療する方法に関する。

この方法は、治ｒｌ的に有効でかつ薬理学的に許容されうる蓋の１種以上の本発 明による化合物を疾、＠動物に投与することを特徴としている。

また本発明は、一般式■又は笑薄態様１ａ又けｌｔ＋の６−アリール−３（２Ｈ ）ピリダゾノンの１種以上を含有する薬剤に関する。

し薬剤は、そわ自体公知の方法によって！造さ」１、この際該化合物はそのまま 使用されるか又はプ彦当な＞７合には、適当な製剤的賦形剤と組合せて使用され る。

新規の薬剤学的製剤が活性化合物の他ＫＡＩＪ剤的賦ヤ剤ヶ含有する場合には、 このよりなン昆合物中の活性化合物の含量は、全混合物に対して０．５〜９５矩 猜係、好ましくは１５〜７５重重係である。

活性比合物又は該薬剤は、活性化合物の十分な周の確立及び維持が保証される揚 台には、任意の適当な製剤中で使用される。この保証は、例えば適当な用量の経 口又は非経口投与によって達成されうる。活性化合物の薬剤学的製剤１は通常、 所望の投与によって適当な単位用量の形で存在する。単位用量は、例えば錠剤、 破覆錠剤、カプセル、生薬又は一定容積の粉末、顆粒、溶液、エマルション又は −濁液でｉつてもよい。

本発明の記載による「単位用量」とは、製剤的賦３ｒ２剤と組合せた活性成分の 単−倉を含有する物理的に分遣された単位を意味し、この琴位用量中の活性化合 物の含量は、治療的単一用量の１フラクシヨン又は倍数のフラクションに相応す る。単−用務け、好ましくけ１回の投与で与えられがっ辿常全日匁又け１日升の １乙、１４又はし４に相当ｊ７−活性化合物のＦをγ有する。゛単位用量の一ト ：分、例えばｌ／２又けｌ／４シか単一治療投与のために匿求さねない場合には 、この単位用量ｔ１例えば破壊みぞを有する錠剤の形で有利に分割することがで きる。

単位用量の形で、例えば人間に対する投与を目的とする場合には、本発明による 薬剤学的製剤は、活性化合物的５〜２５０ｑ、有利にハ１０〜２００Ｉｎ９、ｔ ｅＫ２０〜１００ηを含有することができる。非絆口峡剤は活性比合物的１〜５ ０〜、有利には３〜３　Ｑ　ｒ＋り、特に５〜２５６１９を含有することかでき る。

人…１医学に関しては、活性化合物を経口的に投与する場合、該活性比合物は所 望の効果を借るためには一般に、０．１〜１０ｕＫ／／に９（体ｌ）、好ましく は０．３〜５９／耀、特に帆５〜３ダ／幻の１日量で、適当ならば数回、好まし くは１〜６回の投与回数の′形で投与される。単一投与は、０．１〜５１ｆＶ； Ｉ／に４１　（体重）、好マシくは０．２〜５ｍ９７に９、％Ｋ　０．４〜２　 ｍｙ／Ｉｃｙ　ノ蓋ノ活性化合物を含有する。吸入投与の場合には、活性化合物 １〜６〜で、適当ならば数回、好ましくけ１〜６回の単一投与の形で投与するの が有利である。

特に急性治療、例えば救急療法の場合には、静脈内投与用の製剤が適当である。

薬剤学的製剤のｆｔ３療的投与は、毎日１〜４回時間的定点又は変化する時点で 、例えば毎食事ｈ１４及び／又は夕方に行わねてよい。しがし、酊ｌ記用噛から 逸脱することも必要かも知ねない、竹に治１ｉヲ受ける１固大の性少、体重及び 年令、疾病の性贅及び敏しさ、製剤の型及び該薬剤の投与の型、屋び投与の行わ わる川・間又は時間間隔の影響によって逸脱の必要も刈、不・かも知ゎない。す なわち、ある場合にけ削群：量の活仁ｆヒ合物よりも少量ですむかも知れないし 、他の場合Ｖは前記トの活性化合物を超過しなけかはなＩ−、ｉＣい。急性次、 ＠０）る。

合には、治遼開始峙１（より多量の用量が投与される。

所望の匁Ｉり１が現わわたら、井」Ｍｉけより低いレベルに下げらねる。それそ ねの特定のケメ合に９矛さ牙する活性ｆヒ冶物の危適用童及び投与型は、任意の 当業（でよってその知識しｃ基いて決足さ第１うる。

薬剤学的製剤は一般に、本発明による活性比合物、及び固体、半固体又は液体の 形の混合剤又は′４釈剤としてか、又は例えはカプセル、疲剤扱徨、におい袋（ ｓａｃｈｅｔ　）又は薬剤学的活性取分を芥ねる他の容器のＪヒでの包破の手段 として使用される焦壽性で、架剤学的に許容されつる薬剤賦形剤から成る。賦セ 剤は例えば、薬剤の身体吸収の促進剤、製剤助剤甘味料、香味矯正剤、着色剤又 は防腐剤として用いらハうる。

経口使用できる剤形の例は、錠剤、被可錠剤、例えばゼラチンから製造された５ ｐ！及び軟カプセ（ル、分散性粉末、顆粒、水性及び油性懸濁液、エマルション 、溶液又はンロッゾである。

カルシウム、燐酸ナトリウム又はラクトース；造粒剤及び分散剤例えばとうもろ こし殿粉又はアノ・ギン酸塩；結合剤例えば殿粉、ゼラチン又はアラビアゴム； 及び潤滑剤例えばステアリン酸アルミニウム又はマグネシウム、メルク又はシリ コーン油を含有することかできる。さらに錠剤は剤皮を有していてもよく、この 剤皮はまた胃腸管における薬剤の浴か１吸収の延長、従って例えば良好な耐性、 持続効果又は遅延効果の達＃されるようなものであってもよい。ゼラチンカプセ ルは、Ｗ杯希釈剤例えば炭酸カルシウム又は′ｊ、１オリン、又は油性希釈剤例 えはオリーブ油、裕花生油又はパラフィン油と混合された薬剤を含有することが できる。

適当ならば急に製造される水性懸濁液は、沈殿防止剤例えばナトリウムカルボキ ンメチノしセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシゾロピルセルロース、ア ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラがカントガム又はアラビアゴ ム：分散剤及び湿１（」剤例えばポリオキシエチレンステアレート、ヘフ０クデ ヵエテレンオキシセタノール、ポリオキンエチレンソルビトールモノオレエート 、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート又はレシチン；防腐剤例えばメ チル又はプロビルヒドロキシペンデエート：香原剤；及び甘味剤、例えばスクロ ース、ラクトース、ナトリウムシクラメート、デキストロース又は（色剤ンロン ゾン含有することかできる。

油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油、ヤシ油又はパラフィン油 及び増粘剤例えはハチロウ、硬’Ｊｌ　／（’ラフイン又はセチルアルコール； さらに−！た甘味剤、香味剤及び酸ｒヒ防止剤を含有することができる。− 水分散性粉末及び顆粒は、分散剤、湿潤剤及び沈殿防止剤、例えば前記のもの、 ならびに甘味剤、香味剤及び着色剤を含有することかできる。

エマルゾョンは、例えばオリーブ油、落花生油又はパラフィン油の他に、乳化剤 例えばアラビアゴム、トラＩカントゴムホスファタイド、ソルビタンモノオレエ ート又はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、及び甘味剤及び香味剤 ン含有才ることかできる該薬剤の直腸投与の誉合には、直腸の温度で溶融する結 合剤、例えはカカオ脂又はポリエチレングリコールの助けによって製造される生 薬が使用される。

覇に製造することができかつ分散剤又は湿潤剤及び／又は薬理学的認容性希釈剤 、例えばプロピレングリコール又はプチレングリコールン含有゛する無菌注射可 能の水性ｍ濁液、等張廖溶液又は他の溶液が使用さセる＃薬剤の経口投与か有利 である。

気管支鎮痙剤として使用する場合には、本発明によるｒヒ合物の吸入投与も有利 である。これちの化合物〕は粉末として直遥か又は本発明による化合物な含有す る宕液又は懸濁液を噴ｎｊることによって投与される。

この際噴霧は慣用法で、例えば圧縮空気噴霧器又は超音波噴霧器によって行うこ とができる。特に、噴槓缶、特に常用の計量弁な有するもの（計蓋エア・戸−ル ）が有利である。計貸エアゾールによって噴祷ジェット当り一定量の活性化合物 を準備ｊることができる。特ｒ（、活性化合物の投与か吸入とンンクロナイズさ ねうる新開同期吸入器が有利である。適当な同期１扱入器は、例えば西独国脣許 第１，９４５，２５７号及び同第１，９１７．９１１号明細書、及び西独国製許 出願公開第２，０５５．７３４号明細番に記験されている。

は超微粉砕された形で使用され、この腺１０μｍ未満の粒径が有利である。噴霧 缶からの投与の場合には、該活性化合物は、好ましくは分散剤の助けによって娩 用の噴射剤で分散される。“可能な噴射剤は、特にトリクロロフルオロメタン〔 ７すｒ−ン（Ｆｒｉｇｅｎ　）　１１〕とジクロロジフルオロメタン（フリｒ− ７１２）との混合物であり、この際トリクロロフルオロメタンの全部又は若干ｔ ’に１．１．２−）リクロロトリフルオロエタン（フリｒ−ン１１３）Ｋよって 代えることもできる。可能な分散剤は、特にこのような目的にとって慣用のソル ビタンエステル〔アトラス（Ａｔ１ａｓ　）Ｇａ＋ｂＨｇ４のスパン（８ｐａｎ ｅ　）　）及びレシチンでｔ）る。

分散剤は、当初に冷却状で導入された低揮発性の噴射剤成分中に分散される。超 微粉砕された活性化合物は撹拌されて溶液中に導入される。分散液ン噴霧缶に満 だｊｏクリンプ後に、さらに揮発性の高い噴射成分か強制的に導入される。

また活性化合物は、適当な場合にけ創（記の１棒以上の賦形剤又は添加物と一緒 にマイクロカプセルの計で存在してもよい。

）−３（２Ｈ）ビリダニノン１００〜ケ含有する錠剤活性化合物４ｋｇ、ラクト ース２４ｋｇ及びとうもろこし殿粉１６ｈｋ、水５．５１中のポリビニルピロリ ドン（分子−Ｒ〜２５ｊ０００　）　４匈と一緒に顆粒化しかつ顆粒をメツシュ 幅１．２５諸の癖ン強制通過させる。乾燥後にカルボキシメチルセルロース１０ ｋｇ、タルク４巧及びステアリン酸マグネシウム２敵ケ加える。顆粒をカム型加 工塗で圧縮して直径９ｍｍ、ｐ、さ２５０ダ及０ び硬さ４〜５Ｉｃｇ’＆有する錠剤を形成する。

活性化合物１５０〜、攻結晶セルローろＢ４５ｄ９及びＷ、足形シリカ５〜ケ微 細に粉砕し、粉末ケ十分に＃。

合し、この混合物γサイズ４の硬質ゼラチンカプセルに詰める。

６−Ｃ４−インブトキシ−３−メトキンフェニル）−６〔２Ｈ〕ピリダジノンを 含有する針葉エア・戸−ル製剤 スパン（５ｐａｎ　）　８５　０−５４０　ｇ及び芳香剤０−１６５９’ｌ、冷 却フリデーｙ（Ｆｒｉｇｅｎ　）　１１　１０．２１５２中に溶か丁。超微粉砕 活性化合物０．２７０．９乞醇液中に導入撹拌し、この混合物を２４　ｔｄ缶に 詰める。クリンプ後に１缶内［７すｐｊ−ｙ１２　１４．９７１．９’＆強制導 入する。計量弁１２５μｌのチャンバー容積乞もって、パルプストローク当り１ エア・戸−ルとして活性化合物１．６〜か解放される。

生物学旧研究 一般式■で示される６−アリール−３Ｃ２Ｈ’ｌビリダジノンは、場合によって はテオフィリン又はテオフィリン−エチレンジアミンよりも可成り後れている気 管支鎮座作用及び／又は強心作用を有する。さらに該化合物は、公知の英検計画 による比較が示すように、６１ ノンまりもさらに強力な気管支鎮痙作用又は正変力作用乞有す７−８ ６−アリールー３［２Ｈ）ピリダゾノン■の緩和作用ン、モルモットの一連の気 管輪（ｔｒａｃｈｅａｅ　ｒｉｎｇ＝Ｔｒ、）について試験管内でテストした。

正変力作用を、ラットの電気的に刺戟された左心）５（Ｌ、ａ）Ｋついて試験管 内でテストした。（ＥＣ４ｏｐｏ’−、］左心房と〔”ｓｏ〕　との商は器官選 択性の尺度として役立気管 つ。テオフィリン及び被検化合物に関するＣ　”ｓｏ”Ｊ気ｇ値と（Ｂ　Ｃ４ｏ ｐｏｔ）やえ、房値との商は活性の尺度として報告される。連続番号によって次 子に示’ｆ（ヒ合物は以下の表では同一化合物とする： １　：　６−（４−イソプロポキン−６−メトキシフェニル）−３（２１（１ビ リダジノン ２　−６−（３−メトキン−４−ｎ−プロポキンフェニル）−３（２Ｈ］ビリダ ジノン ３　：　６−（４−ｎ−ブトキン−５−メトキシフェニル）−３（２）１３ピリ ダゾノン ４　：　６−（４−エトキシ−６−メトキシフェニル）−３［２Ｈ）ビリダジノ ン ５　：　６−（４−７リルオキシー６−メトキンフエニル）−５（２Ｈ］ピリダ ゾノン ６　：　６−（３−メトキシ−４−（６−メチルブトキシ）−フェニル］−３［ ２Ｈ］ビリグゾノン７　：　６−（４−８−ブトキシ−３−メトキシフエ″′− 特表昭６Ｏ−５０１２５８（１１）ニル）−３（２）１１ビリｌジノン ８　：　６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１（２Ｈ’ｌビリみ゛ ジノン ９　：　６−（ろ−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｓｒ２ｎｊビリダ ゾノニ／ １０：　６−Ｃ４−メトキン−３−ｎ−プロポキンフェニル）−３（２Ｈ］ピリ ダゾノン １１：　６−（４−メトキシ−６−インブトキシフェニル）ｉ（２Ｈ１ピリ〃゛ ジノン １２：　６−Ｃ４−メトキン−ろ−（３−メチルブトキシ）−フェニル）−３（ ２Ｈ１ビリｒゾノン１３：　６−（３−メトキシ−４−ｎ−プロポキンフェニル ）−１（２Ｉ（〕ピリダジンチオン１４：　６−（３−エトキシ−４−メ）ギン フェニル）−３［２）１′３ピリダジンチオン １５：　６−（４−メトキシ−６−インブトキシフェニル）−３（２Ｈ）ぎりダ シノン １６：　６−（３−メトキシ−４−インブトキシフェニル）−３（２五〕ピリダ ゾノン １７：　６−（４−メトキン−３−イソゾロホキシフ１８：　６−（６−インブ トキシ−４−メトキシフェニル）−り（２Ｈ）ピリダジンチオン １９：　６−（４−メトキシフェニル）−３（２Ｈ］ピリダジノン ３ Ａ　ｍ　’　−２ｇ（ｆ’ｃ５ｏＪ気管Ｂ　ｍ　：　−１ｇｃｇｃ、、ｐ、ｔ、 〕左心房Ｃｍ　二　（ｊＩｉｃａｏｐｏｔｊ　／　ｌＪｃ５０ＪＤｍ’　（ｉｃ ｓｏＪテオフィリン／　（ＪＩＣＣｓ　ｏＪ被検物負ｍ　ｈ　：　（］ＢＣａｏ ｐｏｔ、Ｊ　テオフィリン／（”Ｃａｏｐｏｔ、Ｊ被検物質 Ｆ鞠：　近似的Ｌｌ）５０、マウス、細口、★を有する櫃ばｔＦＦ谷用電に−す るデータで必る。

モルモットの気営輪の顧に対する化名物の気官叉刺痙作用は試験金円でテストし た・ 器官浴しフェントルアミン（１０−５ｍｏｌ／７　）を〃Ωえたクレプスーヘン ゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈθｎ８θ１ｅｉｔ　）俗液５　ｙｄ、３７−’Ｃ，器 冨の初Ｍ張力２１１　カルボジエン（ｃａｒｂｏｇｅｎ　）でガス処理ｊ甲の、 モルモット（′６及び♀、４６０〜６ｏｏｙ）の気官輪の４情のｆ付順（それぞ れ６１（ロ）の羊−輸から成る）は、ｆＪ２Ｄ〜３０分後に安定な目然的累蚤性 収動を発現する。このように水成げジに収ＭＩｉせる６冨の弛緩は、咎尺的迎」 定の栄往［で、被検物質な累瑣旧−片対叙的に増大する一度（例えばＩ　Ｘｉ　 Ｏ−’＋２Ｘ１０−６＋７Ｘ’Ｉ　Ｏ”−６＋２Ｘ１０−５等ｍｏｌ／　ｌｌ　 ）で適用することによって惹起さ７１−うる。

この際−足の弛緩反応は、被検物質のそれぞ几の羊−用量の麦、仄のより高い磯 夏か投与さｎる創の間遅延さｎる。こ５して２０〜６０分の時間後に被検物質の 完全な用量／汗用ａ８蔵か得られる。特別の弛緩は、（−）３５ インプレナリンの投与（１０−’　ｎｏφ）によって達成され５る最大弛緩の百 分率として表わされる。達成されうる最大弛椴の５０％を惹起する被検物質の襄 夏（ｇｃ５６　ｍｏＩＡの負の対数として表わす）　：ｔｇ（’ｊ’Ｃ５ｏＪは 気管支拡張量活性の尺度である。

化合物の正変力作用は、ラットの゛亀気面に刺戟された左心房について試験管同 テストを行った。

器官浴〔タイロード（Ｔｙｒｏｄｅ’　）栄１１＆１０ｍ、５１℃、カルボジエ ンでガス処理、器官の初期張力０．２５Ｉｊ中での、ラット（♂、２５０〜３０ ０ｇ）の分離左心房の電気３ｆｉｌｌ　４１．　（ａｓＥ刺戦器、７　Ｖ　、　 ３　ｍｅ　、　２　Ｋ２）下における同長性収縮（ｎｓｘ刀センｆＫ−３０；ワ タナベ計録計、リニヤ−・コーダー・マーク（ＬｉｎｅａｒＣｏｒｄｅｒ　Ｍａ ｒｋ　）　５　〕Ｙ記録する。３００の平衡時向後に収紬力の用夏依任による増 大が、被恢吻Ｉｊｋを累積的−片対数的に増大する磯度（例えはＩＸＩＵ−６＋ ２Ｘ１０−６＋７Ｘ１０−６＋２Ｘ１０−”４；ｍｏｉ／Ａ’）で遍用すること によって惹起さルうる。この際−屋の変力／Ｘ応は、被検物質のそれぞれ羊−用 意の後から、次のより尚い濃度が投与される前の間廟延される。収細力の特定の 増大は、該物質の投与前の出発値の饅で表わさン１゜る。出発ＩＫ　（ｊ！１Ｃ ４ｏｐ０１；、　ｍｏｌ／Ｊ　〕と比較して４０チだけＩＬ？房の収動力に協力 作用馨及はす被検Ｐａ質の磯度（（ｆｉｃ、。２゜ｔ、　ｍｏｌ、／７　〕の負 の対数で表わされる）ニーｔｇ（Ｊｌ！１ｃａｏｐｏｔ、Ｊは強）υ性の尺度と なる。

３６　特表昭ＧＯ−５０１２５８０２）電性試験はＮＭＲＩマウスｆ’）ｋ（体 重２３〜３０．＠、１について行う。該動物（１用童当り５頭）が飼料と水及び リビタム（ｌｉｂｉｔｕｍ　）を摂る。該物質の徨々の用型が摂食を介してメト セル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）　中（ｆ）　＠　濁’Ｈとして一度投与される。観 察期間は７日間で必る。計容用意（ＴＤ）　、つまりどの動物もその時点までは 死なないｉ＆高用用型観察によって決定する。平均致死菫（”５０）、つまり動 物の５０％が死亡する用型は、用意／作用曲線から線形回帰によって決定する。

区験曾内の諸発見は、モルモットに３ける気管支鎮痙作用及びモルモット及びネ コＶＣｉｏげる心臓収祿性の測定から判るよ５に、生体内実験の底積によって支 持さルる。

表２は、麻酔を施したモルモットに２けるヒスタミン誘導気管支痙積の阻止テス トの試験結果でめる。化合ｖｌＪ２．１１．１５、及び１６は、チオ７’ｆ　Ｉ Ｊ　ンヨリも顕著に良好な効果を有することが判る。

７ ８ Ｖｍａｘ工・・・吸気の間の呼吸空気の歳大流童Ｖｍｈｘ、・−・呼気の間の呼 吸空気の最大流菫ＢＹ□・・・呼吸容ｔ モルモットの内部感覚受容器、呼吸及び心脈脈管系に対する薬力学的及び皇性効 果の同時記録法を用いた（’ｔｒ、キリアン（Ｋ１１ｉａｎ　）、Ｅペユーラ− （Ｍｕｅｌｌｅｒ　）、Ｅ、Ｃｈ、シト−ｒ　ン（Ｄｉｔｔｍａｎｎ　ＡひＪ　 、バーｒヒエル（Ｈａｍ−ａＣｈｅｒ　）　’アルッナイミッテルー７オルシウ ング（Ａｒｇｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　）　２８　（１１）、 １６９９〜１７０８〕。麻酔しくエチルウレタン、１．２５．９／ｍ１、ｐ、） 　、単迷走神経切ｖｆｒを施した、自然呼吸のモルモット（♂、３５０〜４５０ ｇ）の呼ｇ＆速度図を記録した。ヒスタミン（０，［ｌ　９〜０．１８μｍｏｌ ／ｋｇ、ｉ、ｖ）によって誘導された気含叉痙輩の竹性衣示のために、吸気及び 呼気の間の呼吸を気の最大流菫（Ｖｍａｘｉ及びＶｍａｘ８）及びＦＦ吸容盪（ ＢＶｉ）を測定した。該物質の投与前のヒスタミン痙傘を、同物質の投与後の残 飼かのヒスタミン痙輩と比較した。被検物質を静脈内（ユ、Ｖ、）及び／又は空 腸内（ｉ、ｊ、）に投与し、測定毎に５〜１０頭の動物を用いかつ結果がら算術 平均′馨計算した。

表６二意識のめるモルモットにおけるアセチルクロリン誘導気管支痙摩に対する 保譲効果 ★）濃度４％のメトセル懸濁液で投与。

＊＊）テスト、投与後４５分：　５　（５）★＊＊）テスト、投与後４５分　６ （２）括弧内の数字は、動物１０塘のうちから潜伏期が６倍化よりも多い数を示 す。

潜伏期とは、アセチルコリンの噴霧翻始から喘息の明らかな徴候の出現までの時 間を意味する。

表３から、化合物１．２．１０．１６．１５及び１６が、アセチルコリンのｒＩ Ｘｈによって誘導された意識のあるモルモットの気管文題ψに対して、比較物質 チオフィリンよりも大ぎＴｘＩ！ｉＩ＠効果を生じることは明らかでおる。

ｔｔＪｍａは、Ｔ、オルソン（０’１ｅａｏｎ　）　：アクタ・アラ脂ガラス製 シリンダー（答＆５Ｚ）甲のモルモット（２５０〜５５０＆）が、アセチルコリ ン〔０，９％塩化ナト・リウム靜液中０．０６％；）・イア−・ニー　ス（Ｈｅ ｙｅｒＵｓｅ）７７起音波ａｍ器」の跡に、２Ｕ７ｒ−間隔で２回暴露される。

＠襄開始から（取る環境、すなわち測位における世ｄＲ素額牽での）明らかな呼 吸努力の開始までの時間が測定され、潜伏期が表示される。

対照試験（被検物置の投与なし〕の場合には、潜伏期は２分でめる。被検物置は 摂食（標準用型１ＵＵμｍｏｌ　／璧、谷＆０．９％塩化ナトリウム階液中の４ ％メトセル懸濁液１　ｍ１ｌｋ＆　）によって粧口投与される。３０分後に、モ ルモットは再びアセチルコリン謄に泰嬉され、潜伏期が測定さハ、る。潜伏期の 長さの少／よ（とも２倍までの潜伏期延長が保護効果と見做される。

仄）表４は、ラングンドル７　（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ　）のモルモットの心 臓について、テオフィリン、アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ　）及び６−（４− メトキシ、フェニル）−３（２Ｈ）ビリダジノン（連続奮号１９）と比較して本 発明による物質を用いて得られた結果を示す。

１ 表４二分離されかつランｒンドル７法によって電光されたモルモットの心臓にお ける左心室圧及び心搏度数の増大百分率 ★）　ＥＣ２０Ｋ　達しない Ｂ、Ｃ２ｏ：左心室圧における２０％増大？生じる用量 〜ａｘ　’被検物質の表示用量※をもって到達し５る左心室圧の最大増大百分率 本発明による化合物は、比叡物駕の場合よりも可成り大きい左ノ○室圧増大効呆 を示す。こＴ１．に対して、心搏度叔の増大が取るに足らノよいといつことは特 に重要でりる。

左〜心室圧、ｉｕ搏度数及び冠動脈流の測定は、モルモット（♂及び♀、４００ 〜５００１Ｉ）の分離さ４、血流されたノＬ？臓（ラング９ンドルフ心臓）につ いて行った。該動物を、頭への送風及び頚動脈による瀉血によっし て犠牲にした後、＃腔を開いて、大動脈を蕗出しかつ糸を用いて輪を作る。カニ ユーレを、チューブによって・栄養液がそこから徐々に格下する装置に！合し、 同カニユーレを心臓の方向に導入しかつ心臓を、胸郭からすばやく取出した後鴎 流装置に結合する。スタサム（Ｓｔａｔｈａｍ　）圧センサーに結合したバルン ゛′７°ローブ（ｂａｌｌｏｏｎ　ｐｒｏｂｅ　）を、切り口から左心房を通っ て左心室内に導入し１初期圧４０　ｍｕ　Ｈｇが与えら贋る。冠状動脈油流を、 一定圧力（Ｈ２Ｏ６’ＯｃｌｒＬ）でクレープスーヘンセ゛ライト液（６７℃、 カルざジエンでガス処理）を含有するマリオットーフラス：Ｉ　（Ｍａｒｉｏｔ ｔ　ｆｌａｓｋ　）から行５゜冠状靜脈洞から石ＩＬ・房に自由にｖＩＴ、れる 栄誉液を、流量計〔グレーフエ（Ｇｒｅｆθ〕、リューデンシャイト（Ｌｕθｄ ｅｎｓｈθｉ　）社」で沖」定し、これから左心室圧及び心搏度数も一緒に洟１ 」足され、ワタナベ記録Ｂ↑に記録される。該ｇＪ質は、栄５ｉ液Ｑ、１ｍ１３ の容積（辰４に表示した用ｔ）で２秒以円に、心構に接近せる海流チューブ中へ と投与され、引続き増大する用量で物質及び用量ごとに５個の心臓に投与される 。

表５は、モルモットの右心室の最大圧力上昇速度の紳」足結果馨示す。

４３ ｉ！５：モルモットの心Ｍ　ｍ　＃ｉ：　ｄＰ／ｄｔエエの変化百分率 ｄＰ／／ｄｔｍ８工：右心室の墓大圧力上昇速度特表昭ＧＯ−５０１２５８（ｊ ４） 表５の値から、本発明による被検化置物が、比戦切質アムリノン及びテオフィリ ンよりも強力な正変力幼果（ｄＰ／ｄｔＩｎａＸの増大）を有することは明らか である。

モルモットのノｂ臓の収ｋＩｉ性に対する該物質の幼果を、モルモット（♂、４ ００〜１０００＆）について淋酔阪下・にテストする。ｔ９臓右心室の圧力変化 を、右頌靜脈を剋して尋人した尖状カテーテルを用いて測足し、これρ）ら最大 圧力上ＪＡ−運度（ｄＰ／ｄｔ工Ｘ）馨次定する０心搏夏畝は圧力波から坊専さ ｌしる。心得度数の圧目すべざ増大は見られなかった。伏検吻負は静脈同に投与 した。調定ごとに５〜７塘の動物を用い・、精米がら算暫平均を計算した。

表６は、ネコの左ノし＋　ｆｆｌ　Ｋおける鞭大圧力土ＪＦ４．速度自分率の御 」足結釆をボ丁。比軟化合智はアムリノン及びテオフィリン−エチレンシアミン でめる。

表６：ネコにおける心庸機舵ｄＰ／ｄ　ｔエエの変化百分率 ｄＰ／ｄｔｍａＸ＝左七呈における最大圧力上昇速度。

テオフィリン−エチレンシアミンのＨσｉｉ＋ｃｊ用量はテオフィリンの苫有重 に関係する。

物質２．５及び７は、比較ｖＪｊｊＬよりも強力な正変力幼果（ｄＰ／ｄｔＩｎ ａＸの増大）を有するが、’ＩＪ搏夏数又は最終の拡張期心室圧の者しい増大は もたらさない。

ネコにおける、心臓収縮性に及は丁該吻買の効果は、フロラロース／ウレタンを 用いる淋酔法丁にネコ（δ、♀、３．２〜５．２＃）についてテストした。ノｂ 臓左心呈の圧力変力を、右頚＃脈を通して導入した尖状カテーテルを用いて測定 しく　ＥＣＧ　（双極箱形導祿＝ｂｉｏｐｏｌａｒ　ｃｈｅｓｔ　１ｅａｄ　） におけるピニクＲが最終拡張圧力を記録する信号を始める」、ざらに圧力変化か ら最大圧力上昇速度（ａｐ７ａｔｍ＆Ｘ）を測定した。ル搏度数は圧力波から誘 導した。複枚物質は静脈同に投与した。側足ごとに２〜６頭の動物を用い、粕呆 ＩＪ）ら算術平均を計算した。

麻酔ネコに対する不発明による化＠Ｗ投与後の血圧及び心得に数の銅定は、不利 な所見を示さンヱ刀・つた。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中置換基Ｒ１又はＲ２の−１の基はメトキシ基を表わし、他方の基は炭素原 子６〜５餉回を有するアルコキシ基又は炭素原子６〜５餉を有するアルクニルオ キシ基を表わし、Ｘは酸素原子又は誠負原子を表わす〕で示される６−アリール −３（２ＨＪビリダジノン及びこのものと塩基との榮埋学的ｇ谷注塩。 〔式中１（ｉａはメトキシ基を表わし、Ｒ２ａは炭素は子２〜４個を有するアル コキシ基又は炭素原子６〜４１細を有するアルケニルオキシ基及びＸａは酸素原 子を我わす〕で示される６−アリール−３（２ＨＪビリダジノン及びこのものと 塩基との架坂学的誌谷性騙。 五　−威武１ｂ： ８ 〔式中Ｈｂは炭素原子２〜４制を有するアルコキシ基又は炭素原子３〜４個ン有 するアルケニルオキシ基を表わし、Ｒ２ｂはメトキシ基’ｒｕｆｆわしかつｘｂ は改系原子を表わ丁〕で示される６−アリール−３４２Ｈ）ビリダジノン及びこ のものと塩基との系埋字８９紹谷性塩。 ４、Ｘが酸系原子を衣わ丁謂Ｘの範囲第１狽紀載の化せ物。 ５．６−（３−メトキシ−４−ａ−プロポキシフェニル）−３（２ＨＪビリダジ ノンでるる請求の￥α囲第１歩記載の化合物。 ６、　６−＜６−イソニルキシ−４−メトキシフエ二ル）−３（２Ｈ，ｌビリダ ジノンでのる謂木の範囲第１項記載の化合物。 〔式中Ｉｔ侠基Ｒ１又はＲ２の１方の基はメトキシ基な表わし、’ｆｌＨ方の基 は炭素原子２〜５１１７１１を荷するアルコキシ基な表、わし、Ｘは酸素原子又 は硫黄原子な表わ了〕も示される６−アリール−３（２Ｈ〕ビリダジノンａ）一 般式ｒｉ： 〔式中Ｒ１及びＲ２はＢＰＪ　Ｘ　Ｏ″）乾鴎第１項でＭｅ戦したものを表わす 」でポされる。６−アリール−テトラヒドロビリダジノン′（１１″敗化するか 、又はｂ）一般式＋３：’、。 〔式中Ｒ１及びＲ２は訪米の軸曲第１項でｖＣ械したもの乞表わすってポされる モルホリノ酪酸をヒドヅジンと反応させるか、又は Ｃ）一般式１ｖ： のを表わす〕で示されるアクリル鍍乞ヒドラジンと反応させ、かつそれぞれの場 合に所産ならは、生じるビリダジノンＩＣＸ＝Ｏ）’ｉ次にピリダジンチオン１ （Ｘ＝Ｓ）及び／又は塩に変えることを脣仏とする１前り化６−アリール−３（ ２Ｈｌビリダジノンの裟〕Δ力法。 ８、一般式Ｉａ： 〔式中Ｒ１、ａはメトキシ基を表わし、Ｒ２ａは次系原子２〜４髄を有するアル コキシ基又は戻系原子６〜４詔を有するアルケニルオキシ基を衣わし、Ｘａは酸 系原子を表わす〕で示される６−アリール−３Ｃ２ＨＪビ、　リグシノン牟ひこ のものと塩基との＊理学的紹谷性塩を装造１−るに当り、 ａ）一般式…ａ・ （式中Ｒ１ａ及びＲ２ａは前記のも０）を表わす〕で示されるアリールーテトラ ヒドゴビリダジノンを酸化さセるか、又は ｂ）一般式１１１ａ　： 〔式中Ｒ１ａ及びＲ２ａは前記のものを表わす〕で示されるモルホリノ酪酸を、 ヒドラジンと反応させるか、又は Ｃ）一般式ＩＶａ　： 〔式中Ｒｉａ及びＲ２ａは前記のもの′ｆａ：表わす〕で示されるアクリル酸な ヒドラゾンと反応させかつそれぞれ　゛の場合ＰＪｔ望ならば次に庄じるビリダ ジノン１ａを塩に変えることを特徴とする一般式１ａによる繭ｍｌ化合物の製造 方法。 ２−１５弐■ｂ二 〔式中Ｒｉｂは炭紫原子２〜４個を有するアルコキシ基又は次系原子６〜４個を 有するアルケニルオキシ基ヲ表わし、Ｒ２ｂはメトキシ基を表わし、Ｘｂは７％ 原子を懺わ丁〕で示される６−アリール−３（２ＨＪピリダゾノン及びこのもの と塩基との薬理学的誌答性塩を製造するに轟り、 ａ）一般式■ｂ： 〔式中Ｒｉｂ及びＲ２ｂは前記のものを衣わす〕で示されるアリールーテトラヒ ドロビリダジノンヲハ化きせるか又は、 ｂ）一般式ｌｌ１ｂ＝ 〔式中Ｒｉｂ及びＲ２１）は前１己のものを衣わ丁」で示されるモルホリノ酪酸 をヒドラジンと反工６させるか又はＣ）一般式■ｂ： 〔式中Ｒ１１）及びＲ２１）は前記のものを衣わす」でボされるアクリル酸をヒ ドラジンと反応させかつ生じるピリダゾノンをそれぞれの場合′Ｐｆｒ望ならば 次に塩に震えることを特徴とする一般式Ｉｂｖｃよる前記化付物の製造方法。 １０、一般式■： 〔式中置換基Ｒ１又はＲ２の一方の基はメトキシ基ケ表わし、他方の基は次系原 子２〜５個を有するアルコキシ基又は炭素原子２〜５個ソ荷するアルケニルオキ シ基を表わし、Ｘは酸系原子又は硫黄原子を表わす〕で示される６−アリール− ３（２ＨＪピリダゾノン及びこのものと塩基との薬理学的認容性塩の１他以上を 貧有する薬剤。 １１、一般式Ｉ： 〔式中置換基Ｒ１又はＲ２の１方の基はメトキシ基を表わし、他方の基は炭業原 子２〜５個を封するアルコキシ基又は炭素原子６〜５個を有するアルケニルオキ シ基を表わし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子馨衣わす）で示される６−アリールー ３（２ａＪピリダゾノン及びこのものと塩基との薬理学的認容性塩を、気営支障 害に基く疾病の治療及び予防で使用すること。 １２．６−（３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル）−３［：２Ｉ（Ｊピ リダゾノンを、気管支障害に基（疾病の治療又は予防で使用すること。 １６、一般式Ｉ： 〔式中ｗ換基Ｒ１又はＲ２の１方の基がメトキシ基を衣わし、他方の基が次系原 子２〜５個を有するアルコキシ基又は炭素原子６〜５餉を有するアルクニルオキ シ基Ｚ表わし、Ｘは酸素原子又は寓黄原子を茨わ丁Ｊで示される６−アリール− ３（２ＨＪピリダゾノン及びこのものと塩基との業理学旧昭容性塩を、’ＩＪ臓 機能不全に基く疾病の治療で又は心臓強化のために使用すること。 １４．６−（３−インブトキシ−４−メトキシフェニル）−３（２Ｈｌピリダゾ ノンを、心臓機能不全に基く疾病の治療で又は心Ｊｌｔｉ化のために使用するこ と。