JP2005509649A - 体内の金属の過剰の処置のための4−[3,5−ビス−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸誘導体 - Google Patents
体内の金属の過剰の処置のための4−[3,5−ビス−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005509649A JP2005509649A JP2003541832A JP2003541832A JP2005509649A JP 2005509649 A JP2005509649 A JP 2005509649A JP 2003541832 A JP2003541832 A JP 2003541832A JP 2003541832 A JP2003541832 A JP 2003541832A JP 2005509649 A JP2005509649 A JP 2005509649A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- hydroxy
- benzoic acid
- triazol
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、ヒトまたは動物において金属の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置に使用され得る新規4−[3,5−ビス−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸誘導体を提供する。
【化1】
【化1】
Description
温血動物のさまざまな障害は、体の組織における金属、特に三価の金属の過剰と関連している。例えば透析性脳症および骨軟化症、ならびにアルツハイマー病におけるアルミニウム。特にヒトの他の病気において、鉄の過剰がさまざまな組織において起こる。これは、鉄過剰(以前には、ヘモジデリン沈着症(haemosiderosis))と称される。それは、例えば、鉄の非経腸投与(とりわけ反復的輸血)後または胃腸管からの鉄の取り込みの増加後に起こる。反復的な輸血は、深刻な貧血、とりわけサラセミア・メジャー、重症のβ−サラセミアにおいて必要であるが、他の貧血においても必要である。胃腸管からの鉄の吸収の増加は、原発性、例えば遺伝的欠損(いわゆるヘモクロマトーシス)のために起こるか、または例えば輸血が必要でない貧血、例えば中等症サラセミア、軽症のβ−サラセミアの後に二次的に起こる。
未処置の鉄過剰は重度の器官損傷、特に肝臓、心臓および内分泌器官の損傷の原因となり得、そして死をもたらし得る。鉄キレート剤は、器官に蓄積した鉄を移動および排泄させ、そして鉄に関係する疾病率および死亡率を低下させる。
鉄(III)の濃度の減少は、また、鉄(III)依存性の微生物および寄生生物による疾患の処置に重要であり、このことはヒトの医学(例えば特にマラリア)においてのみならず、獣医学においても極めて重要である。他の金属、特に三価の金属の錯体形成は、また、生物からのそれらの排泄のために使用され得る。数多くのさらなる適用が、また、文献において、例えばG. Kontoghiorghes, Toxicology Lett. 80, 1-18 (1995)により記載されている。
デスフェリオキサミンBは、以前から知られており、そしてこれらの目的で治療に使用されてきた(H. Bickel, H. Keberle and E. Vischer, Helv. Chim. Acta 46, 1385-9 [1963])。しかしながら、この調製物の不利な点は、デスフェリオキサミンおよびその塩が経口投与の際に低く不十分な活性しか有しておらず、そして上述のすべての可能性のある適応において非経腸投与を必要とする事実である。かくして、例えば特に有効な方法として、低速(8〜12時間)皮下注入により活性物質を投与することが推奨されるのだが、該方法は携帯型メカニカルデバイス、例えば電気駆動により作動する注入シリンジの使用を必要とする。それらの不便さとは別に、かかる溶液は高い処置コストに影響され、これによってそれらの使用は極めて制限されている;特に、地中海沿岸、中東、インドおよび東南アジアの国々におけるサラセミアの、世界中のマラリアの、ならびにアフリカの国々における鎌状赤血球貧血の包括的処置が不可能となる。これらの広範囲に及ぶ疾患は、さらに、これらの国々の保健当局にとって深刻な問題であり、そして好ましくは経口で活性な調製物による、より簡単かつ安価な治療の探索を、この領域における緊急の目的にしている。
本発明は、ヒトまたは動物において金属の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置に使用され得る新規4−[3,5−ビス−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸誘導体を提供する。
本発明は、式I
〔式中、R1、R2、R3およびR4のうちの1つの基はヒドロキシであり、そして残りの基は、それぞれ互いに独立して水素またはヒドロキシである。〕
で示される化合物、またはそれらの塩に関する。
で示される化合物、またはそれらの塩に関する。
塩とは、とりわけ、式Iで示される化合物の医薬上許容される塩である。
かかる塩は、例えば酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸で、式Iの化合物から塩基性窒素原子で形成され、とりわけ医薬上許容される塩である。
負に荷電した基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩は、また、塩基で形成され得、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば第三級モノアミンとのアンモニウム塩である。
同一分子内の塩基性基および酸性基の存在下で、式Iの化合物は、また、分子内塩を形成し得る。
単離または精製目的で、医薬上許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。医薬上許容される塩または遊離化合物(必要が生じれば、医薬組成物の形態で)のみが治療目的に使用され、したがって、これらが好ましい。
例えば新規化合物の精製または同定において、新規化合物の遊離形態とそれらの塩類形態(中間体として使用され得る塩類を含む)との間における密接な関係故に、前記および後記において遊離化合物といえば、適当で好都合な場合、対応する塩類を包含するものとして理解すべきである。
式Iの化合物は、ヒトまたは動物において金属の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる障害の処置において使用される場合、価値の高い薬理学的特性、主に三価の金属イオンの顕著な結合、特に鉄の結合を有する(A. E. Martell and R. J. Motekaitis, “Determination and Use of Stability Constants”, VCH Publishers, New York 1992)。それらは、とりわけ約5μmol/kgからの用量で、例えば非鉄過剰負荷コロドコストマイズ・ラット(cholodocostomized rat)(R. J. Bergeron et al., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 (1991))または鉄過剰負荷サル(R. J. Bergeron et al., Blood 81, 2166-2173 (1993))を用いる動物モデルにおいて、鉄含有色素の沈着を防ぎ、そして体内に鉄の沈着が存在する場合において、鉄の排泄を引き起こすことができる。
4−[3−(2,3−ジヒドロキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸、4−[3−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸、4−[5−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸、およびそれらの塩からなる群から選択される式Iの化合物が、非常に特に好ましい。
本発明の化合物は、他の化合物について自体公知の方法により製造され得る。特に、それらは、例えばWO 97/49395に記載された方法により製造され得る。
好適な実施態様において、式Iの化合物は、下記の実施例において記載された製法および製造ステップにしたがって製造される。
医薬組成物、方法、および使用
特に、本発明は、ヒトまたは動物において鉄の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置のための、好ましくは医薬上許容される調製物の形態の、特にヒトの治療的処置方法における、式Iの化合物の使用ならびにこの種の処置方法に関する。
特に、本発明は、ヒトまたは動物において鉄の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置のための、好ましくは医薬上許容される調製物の形態の、特にヒトの治療的処置方法における、式Iの化合物の使用ならびにこの種の処置方法に関する。
さらに、本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物およびそれらの塩;ならびに少なくとも1つの医薬上許容される担体を含んでなる新規調製物;ならびにそれらの製造方法に関する。これらの医薬調製物は、温血動物、とりわけヒトへの経腸、特に経口およびさらに経直腸投与用のものならびに非経腸投与用のものであり、薬理学的活性成分は単独で、または通常の医薬添加剤とともに含まれる。医薬調製物は、例えば、約0.001%〜100%、好ましくは約0.1%〜約100%の活性成分を含有する(重量パーセント表記)。
経腸または非経腸投与のための医薬調製物は、例えば、単位用量形態のもの、例えば糖衣錠、錠剤、分散可能な錠剤(dispersible tablet)、発泡錠、カプセル剤、懸濁可能な散剤(suspendable powder)、懸濁剤または坐剤、またはアンプル剤である。これらは、自体公知の方法、例えば慣用的なパンコーティング、混合、造粒または凍結乾燥プロセスにより製造される。したがって、経口投与のための医薬調製物は、固体担体と活性成分を合し、所望により得られた混合物を造粒し、そして所望または必要ならば、適当な添加剤を添加した後に混合物または顆粒を加工して、錠剤または糖衣錠核を得ることにより得られる。
適当な担体は、特に増量剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、さらに結合剤、例えばトウモロコシ、コムギ、コメもしくはポテトスターチを用いるデンプンのり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン、および、所望により崩壊剤、例えば上記のスターチ、さらにカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。添加剤は、主に流動調節剤および滑沢剤、例えばサリチル酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールである。とりわけ所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含有してもよい濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を用いて、糖衣錠核に、適当なコーティング、所望により腸溶性コーティングが施される。例えば活性成分のさまざまな用量の同定または標識のために、着色剤または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
分散可能な錠剤とは、比較的少量の液体、例えば水中で急速に崩壊し、そして所望により着香料または活性成分の味をマスクする物質を含有する錠剤である。それらは、有利には、非分割形態または咀嚼なしで嚥下される錠剤として投与される際に、投与されるべき活性成分の量が特に子供によって簡便に服用できないほど大きい、大量の個別的用量の経口投与のために使用され得る。さらに、経口投与可能な医薬調製物は、硬ゼラチンカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールの密閉軟カプセルである。硬ゼラチンカプセルは、顆粒の形態、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばスターチ、および/または流動促進剤(glidant)、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および、所望により安定剤との混合物として、活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性成分を、好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁させ、また、安定剤を添加することも可能である。
さらに、懸濁可能な散剤、例えば「ボトル入り散剤(powder in bottle)」、略して「PIB」と称されるもの、またはすぐに飲める懸濁液(ready-to-drink suspension)が経口投与形態に適している。この形態のために、活性成分を、例えば医薬上許容される表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、懸濁補助剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは先行技術から既知であり過去に(例えば、"Handbook of Pharmaceutical Ecipients"に)記載された別のもの、pH調節剤、例えばクエン酸または酒石酸およびそれらの塩またはUSPのバッファーおよび、所望により増量剤、例えばラクトース、およびさらなる助剤と混合し、そして適当な容器、有利には単回用量ボトルまたはアンプルに分散させる。使用直前に、特定の量の水を添加し、振盪により懸濁液を調製する。代わって、水は、また、分散の前にも添加され得る。
直腸的に投与可能な医薬調製物は、例えば活性成分と坐薬用基剤との組合せからなる坐剤である。適当な坐薬用基剤は、例えば天然または合成トリグリセライド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤物質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセルも使用され得る。可能な基剤物質は、例えば、液状トリグリセライド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素である。
非経腸投与のために、水溶性形態の、例えば水溶性塩の活性成分の水溶液が主として適当である;さらに、活性成分の懸濁液、例えば油性注射用懸濁液、適当な親油性溶媒またはビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセライド、あるいは増粘物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストラン、および、所望により安定剤も含む水性注射用懸濁液が使用される。
活性成分の用量は、さまざまな因子、例えば活性成分の作用の活性度および持続期間、処置される病気もしくはその徴候の重症度、投与様式、温血動物の種、性別、年齢、体重および/または温血動物の個々の状態に依存し得る。経口投与の場合において1日に投与される用量は、10〜約120mg/kg、特に20〜約80mg/kgであり、そして約40kgの体重を有する温血動物では、好ましくは約400mg〜約4,800mg、特に約800mg〜3,200mgであり、これを、便宜上、2〜12の各回用量に分割する。
好ましくは、本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物およびそれらの塩;ならびに少なくとも1つの医薬上許容される担体を含んでなる新規調製物;ならびにそれらの製造方法に関する。これらの医薬調製物は、温血動物、とりわけヒトへの経腸、特に経口およびさらに経直腸投与用のものならびに非経腸投与用のものであり、薬理学的活性成分は単独で、または通常の医薬添加剤とともに含まれる。医薬調製物は、例えば、約0.001%〜100%、好ましくは約0.1%〜約50%の活性成分を含有する(重量パーセント表記)。
実施例:
下記の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明するために提供される。
下記の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明するために提供される。
温度はセルシウス氏度で測定される。特記しない限り、反応は室温で行う。
各物質が移動した距離と溶離液が先端まで移動した距離との比を示すRf値は、シリカゲル薄層プレート(Merck, Darmstadt, Germany)上で、それぞれ指定された溶媒系を用いて薄層クロマトグラフィーにより測定する。
実施例1:
4−[3−(2,3−ジヒドロキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸(M2)
50mlのエタノール中の5.5gの2−(2,3−ジヒドロキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンと8−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンとの混合物および3.3gの4−ヒドラジノ−安息香酸を2時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固させ、そして生成物を分取的HPLCにより単離する;HPLC tR=5.15分、MS−APCI+:(M+H)+=390、融点:223〜226℃。
4−[3−(2,3−ジヒドロキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸(M2)
50mlのエタノール中の5.5gの2−(2,3−ジヒドロキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンと8−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンとの混合物および3.3gの4−ヒドラジノ−安息香酸を2時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固させ、そして生成物を分取的HPLCにより単離する;HPLC tR=5.15分、MS−APCI+:(M+H)+=390、融点:223〜226℃。
ステップ1.1:
2−(2,3−ジヒドロキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンと8−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンの混合物
50mlのトルエン中の、10gの2,3−ジヒドロキシ−安息香酸、7.5gの2−ヒドロキシ−ベンズアミドおよび0.5mlのピリジンの混合物を、加熱還流する。8.8mlの塩化チオニルを1時間かけて添加する。混合物の加熱還流をさらに1時間維持し、40℃まで冷却し、そして100mlのエタノールを添加する。5℃まで冷却した後に、沈澱した生成物を濾取し、そして冷エタノールで洗浄する;HPLC tR=4.63分、MS−APCI+:(M+H)+=256。
2−(2,3−ジヒドロキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンと8−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンの混合物
50mlのトルエン中の、10gの2,3−ジヒドロキシ−安息香酸、7.5gの2−ヒドロキシ−ベンズアミドおよび0.5mlのピリジンの混合物を、加熱還流する。8.8mlの塩化チオニルを1時間かけて添加する。混合物の加熱還流をさらに1時間維持し、40℃まで冷却し、そして100mlのエタノールを添加する。5℃まで冷却した後に、沈澱した生成物を濾取し、そして冷エタノールで洗浄する;HPLC tR=4.63分、MS−APCI+:(M+H)+=256。
実施例2:
4−[3−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸(M1)および
4−[5−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸(M4)
5gの4−[3−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸と4−[5−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸の混合物を40mlの酢酸および40mlの臭化水素酸水溶液(45%)中に溶かし、そして3時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を熱水中に懸濁させ、そして濾過する。2つの異性体を分取的HPLCにより分離する:
M1:HPLC tR=4.95分、MS−APCI+:(M+H)+=390、融点:297〜299℃;
M4:HPLC tR=5.25分、MS−APCI+:(M+H)+=390、融点:312〜315℃。
4−[3−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸(M1)および
4−[5−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸(M4)
5gの4−[3−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸と4−[5−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸の混合物を40mlの酢酸および40mlの臭化水素酸水溶液(45%)中に溶かし、そして3時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を熱水中に懸濁させ、そして濾過する。2つの異性体を分取的HPLCにより分離する:
M1:HPLC tR=4.95分、MS−APCI+:(M+H)+=390、融点:297〜299℃;
M4:HPLC tR=5.25分、MS−APCI+:(M+H)+=390、融点:312〜315℃。
ステップ2.1:
2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−6−メトキシ−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンと2−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンの混合物
50mlのキシレン中の11gの2−ヒドロキシ−5−メトキシ−安息香酸、7.5gの2−ヒドロキシ−ベンズアミドおよび0.5mlのピリジンの混合物を加熱還流する。8.8mlの塩化チオニルを1時間かけて添加する。混合物の加熱還流をさらに1時間維持し、40℃まで冷却し、100mlのエタノールを添加する。5℃まで冷却した後に、沈澱した生成物を濾取し、そして冷エタノールで洗浄する;HPLC tR=5.23および5.41分、MS−APCI+:(M+H)+=270。
2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−6−メトキシ−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンと2−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンの混合物
50mlのキシレン中の11gの2−ヒドロキシ−5−メトキシ−安息香酸、7.5gの2−ヒドロキシ−ベンズアミドおよび0.5mlのピリジンの混合物を加熱還流する。8.8mlの塩化チオニルを1時間かけて添加する。混合物の加熱還流をさらに1時間維持し、40℃まで冷却し、100mlのエタノールを添加する。5℃まで冷却した後に、沈澱した生成物を濾取し、そして冷エタノールで洗浄する;HPLC tR=5.23および5.41分、MS−APCI+:(M+H)+=270。
ステップ2.2:
4−[3−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸と4−[5−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸の混合物
70mlのエタノール中の、7gの2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−6−メトキシ−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンと2−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンの混合物および4gの4−ヒドラジノ−安息香酸を、1時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固させる;HPLC tR=5.56および5.67分、MS−APCI+:(M+H)+=404。
4−[3−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸と4−[5−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸の混合物
70mlのエタノール中の、7gの2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−6−メトキシ−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンと2−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−ベンソ[e][1,3]オキサジン−4−オンの混合物および4gの4−ヒドラジノ−安息香酸を、1時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固させる;HPLC tR=5.56および5.67分、MS−APCI+:(M+H)+=404。
Claims (9)
- 4−[3−(2,3−ジヒドロキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸である請求項1に記載の式Iの化合物、またはそれらの塩。
- 4−[3−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸である請求項1に記載の式Iの化合物、またはそれらの塩。
- 4−[5−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸である請求項1に記載の式Iの化合物、またはそれらの塩。
- ヒトまたは動物において金属の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置における使用のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩。
- ヒトまたは動物において鉄の過剰を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる疾患の処置における使用のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩。
- 少なくとも1つの医薬上許容される担体とともに、請求項1〜4のいずれかに記載の少なくとも1つの式Iの化合物または医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる医薬調製物。
- ヒトまたは動物における金属の過剰の処置用医薬調製物の製造のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩の使用。
- ヒトまたは動物における鉄の過剰の処置用医薬調製物の製造のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0126618.8A GB0126618D0 (en) | 2001-11-06 | 2001-11-06 | Organic compounds |
PCT/EP2002/012342 WO2003039541A1 (en) | 2001-11-06 | 2002-11-05 | 4-[3,5-bis-(2-hydroxy-phenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-benzoic acid derivatives for treating an excess of metal in the body |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005509649A true JP2005509649A (ja) | 2005-04-14 |
JP2005509649A5 JP2005509649A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=9925243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003541832A Withdrawn JP2005509649A (ja) | 2001-11-06 | 2002-11-05 | 体内の金属の過剰の処置のための4−[3,5−ビス−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7074815B2 (ja) |
EP (1) | EP1443924A1 (ja) |
JP (1) | JP2005509649A (ja) |
GB (1) | GB0126618D0 (ja) |
WO (1) | WO2003039541A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010032489A1 (ja) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | 国立大学法人旭川医科大学 | 鉄キレート剤及びその製造方法、並びに鉄イオンの定量・捕捉方法 |
WO2012096183A1 (ja) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | 株式会社ダステック | 高分子鉄キレート剤 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007051773A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Method of scintigraphy |
EP1994930A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-11-26 | Novartis AG | Triazol compounds for treating biofilm formation |
BR112012013710A2 (pt) | 2009-12-07 | 2015-09-15 | Mapi Pharma Ltd | processos para a preparação de deferasirox e polimorfos de deferasirox. |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY129541A (en) * | 1996-06-25 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
-
2001
- 2001-11-06 GB GBGB0126618.8A patent/GB0126618D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-11-05 EP EP02787571A patent/EP1443924A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-05 US US10/491,310 patent/US7074815B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-05 WO PCT/EP2002/012342 patent/WO2003039541A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-11-05 JP JP2003541832A patent/JP2005509649A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010032489A1 (ja) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | 国立大学法人旭川医科大学 | 鉄キレート剤及びその製造方法、並びに鉄イオンの定量・捕捉方法 |
US8623661B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-01-07 | National University Corporation Asahikawa Medical College | Iron chelating agent, method for producing same, method for determining amount of iron ions and method for trapping iron ions |
WO2012096183A1 (ja) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | 株式会社ダステック | 高分子鉄キレート剤 |
US9796605B2 (en) | 2011-01-14 | 2017-10-24 | Disease Adsorption System Technologies Co., Ltd. | Polymeric iron chelating agent |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20050080120A1 (en) | 2005-04-14 |
US7074815B2 (en) | 2006-07-11 |
WO2003039541A1 (en) | 2003-05-15 |
EP1443924A1 (en) | 2004-08-11 |
GB0126618D0 (en) | 2002-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4528291A (en) | 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility | |
JP3541042B2 (ja) | 置換3,5―ジフェニル―1,2,4―トリアゾールおよび製薬的金属キレート化剤としてのその使用 | |
JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
KR830001243B1 (ko) | N-(페녹시알킬) 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
CN106008488B (zh) | 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途 | |
JPH04503212A (ja) | 5―リポキシゲナーゼ阻止剤としての4―ヒドロキシチアゾール | |
JP2015524401A (ja) | 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用 | |
EP1076557A1 (en) | Ccr-3 receptor antagonists | |
CN104039782A (zh) | 抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢1h[1,8]萘啶酮类 | |
US4452800A (en) | Salts of 3(n-butyl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridine-2(1H)-one and their use in treating chronic obstructive lung diseases | |
JP2022097655A (ja) | 非ペプチドオキシトシン受容体アゴニスト | |
AU2007327585B2 (en) | Polymorphic forms of deferasirox ( ICL670A) | |
JP2003531856A (ja) | リン酸輸送阻害剤 | |
JPH01157962A (ja) | エステル化アザシクロヒドロキシン化合物 | |
CZ20023701A3 (cs) | Inhibitory transportu fosfátu | |
KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
JPS6318591B2 (ja) | ||
EP0950418A2 (en) | Composition for preventing or treating ischemic disease | |
JP3436701B2 (ja) | 掻痒症の治療法 | |
JP2005509649A (ja) | 体内の金属の過剰の処置のための4−[3,5−ビス−(2−ヒドロキシ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸誘導体 | |
KR100526093B1 (ko) | 원생동물감염치료방법 | |
US5681843A (en) | Parabanic acid derivatives | |
EP0421365A2 (en) | Tetrazoleacetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity | |
CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051018 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051018 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20080905 |