JP2015524401A - 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用 - Google Patents

置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2015524401A
JP2015524401A JP2015522075A JP2015522075A JP2015524401A JP 2015524401 A JP2015524401 A JP 2015524401A JP 2015522075 A JP2015522075 A JP 2015522075A JP 2015522075 A JP2015522075 A JP 2015522075A JP 2015524401 A JP2015524401 A JP 2015524401A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
group
disorders
disorder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015522075A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6324956B2 (ja
Inventor
ヴァルター・フーブシュ
ミヒャエル・ハーン
アレクザンドロス・ファカロポウロス
フォルクハート・ミン−ジエン・リー
フランク・ヴンダー
ヨハネス−ペーター・シュタッシュ
カール−ハインツ・シュレマー
フリーデリーケ・シュトール
ニールス・リントナー
エヴァ・マリア・ベッカー−ペルスター
Original Assignee
バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト filed Critical バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Publication of JP2015524401A publication Critical patent/JP2015524401A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6324956B2 publication Critical patent/JP6324956B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本出願は、新規な置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管および心肺疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するためのその使用に関する。

Description

本出願は、新規な置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管および心肺疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するためのその使用に関する。
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つに環状グアノシン一リン酸（cGMP）がある。これは、内皮から放出され、ホルモンおよびメカニカルシグナルを伝送する一酸化窒素（NO）と共にNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものを、構造的特徴またはリガンドの型によって2つのグループに分類することができる：ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは2つのサブユニットからなり、おそらくヘテロ二量体1個当たりヘム1個を含有し、ヘムは制御中心の一部である。これが活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって、酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、ヘム欠失型調製物は、NOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）はヘムの中心鉄原子に攻撃することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりはるかに小さい。
cGMPを形成することによって、および結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの制御のために、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、また上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的条件下で、NO／cGMP系を抑制することができ、これによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞がもたらされ得る。
予測される高い有効性および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の可能なNO非依存性治療は有望な手法である。
今まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のために、その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子の攻撃によって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐容性の発達がこの治療様式の重大な欠点の1つである［O. V. Evgenov等、Nature Rev. Drug Disc. 5（2006）、755］。
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、NOの先の放出なしに刺激する物質が近年同定されている。インダゾール誘導体YC−1が最初に記載されたNO非依存性であるがヘム依存性のsGC刺激物質であった［Evgenov等、同上］。YC−1に基づいて、YC−1より強力で、かつホスホジエステラーゼ（PDE）の関連する阻害を示さないさらなる物質が発見された。これにより、ピラゾロピリジン誘導体BAY41−2272、BAY41−8543およびBAY63−2521が同定された。これらの化合物は、近年公開された構造的に異なる物質CMF−1571およびA−350619と共に、sGC刺激物質の新規なクラスを形成している［Evgenov等、同上］。この物質のクラスに共通する特徴は、ヘム含有sGCのNO非依存性のかつ選択的な活性化である。さらに、sGC刺激物質はNOと組み合わせて、ニトロシル−ヘム錯体の安定化に基づいてsGC活性化に相乗効果をもたらす。sGCにおけるsGC刺激物質の正確な結合部位はまだ議論されている。ヘム基を可溶性グアニル酸シクラーゼから除去しても、酵素はまだ検出可能な触媒基礎活性を有する、すなわち、従来通り、cGMPが形成される。ヘム欠失型酵素の残りの触媒基礎活性は、上記刺激物質のいずれによっても刺激することができない［Evgenov等、同上］。
さらに、NO−およびヘム−非依存性sGC活性化物質が同定され、BAY58−2667がこのクラスの原型である。これらの物質に共通の特徴は、これらの物質は、NOと組み合わせると、酵素活性化に相加効果しか有さないこと、および酸化型またはヘム欠失型酵素の活性化はヘム含有型酵素の活性化よりも著しく強力であることである［Evgenov等、同上；J. P. Stasch等、Br. J. Pharmacol. 136（2002）、773；J. P. Stasch等、J. Clin. Invest. 116（2006）、2552］。BAY58−2667が弱化した鉄−ヒスチジン結合の結果として、sGCと弱くしか結合していない酸化ヘム基に置き換わることが分光学研究から明らかである。特徴的なsGCヘム結合モチーフTyr−x−Ser−x−Argがヘム基の負に帯電したプロピオン酸の相互作用とBAY58−2667の活性の両方にとって必須であることも示されている。この背景に対して、BAY58−2667のsGCとの結合部位は、ヘム基の結合部位と同一であると仮定されている［J. P. Stasch等、J. Clin. Invest. 116（2006）、2552］。
本発明に記載される化合物も同様に可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム欠失型を活性化することができる。このことは、第1に、これらの新規な活性化物質がヘム含有型酵素でNOとの相乗効果を示さないという事実、および第2に、その作用は可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤、1H−1，2，4−オキサジアゾロ［4，3−a］キノキサリン−1−オン（ODQ）によって遮断することができないが、この阻害剤によって増強すらされるという事実によっても確認される［O. V. Evgenov等、Nature Rev. Drug Disc. 5（2006）、755；J. P. Stasch等、J. Clin. Invest. 116（2006）、2552参照］。
したがって、上記様式で可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化物質として作用し、特に心血管および心肺障害を治療および予防するためにそれ自体として使用することができる新規な化合物を提供することが本発明の目的であった。
心血管障害を治療するための種々のアミノジカルボン酸誘導体が特許出願国際公開第01／19780−A2号パンフレット、国際公開第02／070459−A1号パンフレット、国際公開第02／070460−A1号パンフレット、国際公開第02／070461−A1号パンフレット、国際公開第02／070462−A1号パンフレットおよび国際公開第02／070510−A2号パンフレットから知られている。国際公開第95／18617−A1号パンフレットおよび国際公開第00／35882−A1号パンフレットは、神経障害を治療するための1−アミノインダンおよび1−アミノテトラリン誘導体を記載している。国際公開第2006／104826−A2号パンフレットは、糖尿病を治療するためのグルカゴン受容体拮抗薬としてN−アシル化1−アミノインダン−5−カルボキサミドおよび1−アミノテトラリン−6−カルボキサミドを開示している。
国際公開第01／19780−A2号 国際公開第02／070459−A1号 国際公開第02／070460−A1号 国際公開第02／070461−A1号 国際公開第02／070462−A1号 国際公開第02／070510−A2号 国際公開第95／18617−A1号 国際公開第00／35882−A1号 国際公開第2006／104826−A2号
O. V. Evgenov等、Nature Rev. Drug Disc. 5（2006）、755 J. P. Stasch等、Br. J. Pharmacol. 136（2002）、773 J. P. Stasch等、J. Clin. Invest. 116（2006）、2552
本発明は、一般式（I）
Figure 2015524401
 （式中、
nは数字1または2を表し、かつ
Aは式
Figure 2015524401
 ［式中、
＊は分子の残りとのそれぞれの付着点を表し、
L1は直鎖（C1〜C5）−アルカンジイルを表し、
xは数字1、2または3を表し、ここではこれらのCH2基の1つは−O−によって置き換えられていてもよく、
R1AおよびR1Bは互いに独立に、水素またはメチルを表し、
L2は結合または直鎖（C1〜C5）−アルカンジイルを表し、
Arはフェニルまたは最大で3個のN、OおよびSからなる群のヘテロ原子を有する5−もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R2はフッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
pは数字0、1または2を表し、
ここでは置換基R2が2回生じる場合、それぞれの意味は同一であっても異なっていてもよく、
L3は結合、−O−、−CH2−、−CH2−CH2−または−CH＝CH−を表し、かつ
R3およびR4は互いに独立に、水素またはフッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表す）
の基を表す］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は、式（I）によって包含されかつ以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合には、式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、以下に言及される式の式（I）によって包含される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（I）によって包含されかつ実施例として以下に言及される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明の文脈中で好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は薬学的用途に適していないが、例えば、本発明による化合物の単離、精製または貯蔵のために使用することができる塩も包含される。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、慣用的な鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）ならびにアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N，N−エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジンおよび1，2−エチレンジアミンから得られるアンモニウム塩も含まれる。
本発明の文脈中の溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で複合体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈中で好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明による化合物は、その構造に応じて、異なる立体異性体型で、すなわち、立体配置異性体の形態でまたは場合により配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な構成物を既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくは、クロマトグラフィー法、特に、アキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
本発明による化合物が互変異性体型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性体型を包含する。
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変異型も包含する。本発明による化合物の同位体変異型は、ここでは、本発明による化合物内の少なくとも1個の原子が、同じ原子番号であるが、自然界で通常または主に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換された化合物を意味するものとして理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変異型、特に、1個または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、比較的容易な準備性および検出性のために、例えば、作用機序または体内の活性化合物を調査するのに有益となり得、特に、3Hまたは14C同位体で標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果として特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または必要とされる活性剤用量の減少をもたらすことができるので、本発明による化合物のこのような修飾はまた、いくつかの場合で、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変異型は、当業者に知られている一般的に慣用的な方法によって、例えば、以下に記載される方法および実施例で報告される手順によって、その中の特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体による修飾を用いて調製することができる。
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在する間に、例えば、代謝または加水分解経路によって本発明による化合物に変換される化合物を指す。
本発明は、プロドラッグとして、特に本発明による式（I）のカルボン酸の加水分解性エステルを含む。これらは、以下に記載される生物学的試験の条件下、特にインビボで、酵素または化学経路によって、生理学的媒体中で、主に生物学的に活性な化合物としての、遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味するものとして理解されるべきである。アルキル基が直鎖であっても分岐であってもよい（C1〜C4）−アルキルエステルがこのようなエステルとして好ましい。メチル、エチルまたはtert−ブチルエステルが特に好ましい。
本発明の文脈中、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈中、（C1〜C4）−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。好ましい例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
本発明の文脈中の（C1〜C5）−アルカンジイル、（C1〜C4）−アルカンジイルおよび（C2〜C4）−アルカンジイルは、それぞれ1〜5個、1〜4個および2〜4個の炭素原子を有する直鎖のα，ω−二価アルキル基を表す。好ましい例としては、メチレン、エタン−1，2−ジイル（1，2−エチレン）、プロパン−1，3−ジイル（1，3−プロピレン）、ブタン−1，4−ジイル（1，4−ブチレン）およびペンタン−1，5−ジイル（1，5−ペンチレン）が挙げられる。
本発明の文脈中の（C1〜C4）−アルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を表す。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
本発明の文脈中の5−または6員ヘテロアリールは、計5個または6個の環原子を有し、最大で3個のN、OおよびSからなる群から選択される同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含有し、かつ環炭素原子を介してまたは場合により環窒素原子を介して結合している芳香族複素環（複素芳香族）を表す。好ましい例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、1，2−オキサゾリル（イソオキサゾリル）、1，3−オキサゾリル、1，2−チアゾリル（イソチアゾリル）、1，3−チアゾリル、1，2，3−トリアゾリル、1，2，4−トリアゾリル、1，2，4−オキサジアゾリル、1，3，4−オキサジアゾリル、1，2，4−チアジアゾリル、1，3，4−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1，2，4−トリアジニルおよび1，3，5−トリアジニルが挙げられる。
本発明の文脈中、2回以上生じる全ての基について、その意味は他と独立していることが事実である。本発明による化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、基は一置換されていても多置換されていてもよい。1個または2個の同一のもしくは異なる置換基による置換が好ましい。1個の置換基による置換が特に好ましい。
本発明の特定の実施形態は、式（I）
（式中、
nは数字2を表し、かつ
Aは上に示される意味を有する）
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（I）
［式中、
nは数字1または2を表し、かつ
Aは式
Figure 2015524401
 （式中、
＊は分子の残りとの付着点を表し、
L1は直鎖（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、かつ
xは数字1または2を表し、ここではこれらのCH2基の1つは−O−によって置き換えられていてもよい）
の基を表す］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（I）
［式中、
nは数字1または2を表し、かつ
Aは式
Figure 2015524401
 （式中、
＊は分子の残りとの付着点を表し、
L2は結合または直鎖（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
Arはフェニルを表し、
R2はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基を表し、かつ
pは数字0、1または2を表し、
ここでは置換基R2が2回生じる場合、それぞれの意味は同一であっても異なっていてもよい）
の基を表す］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（I）
（式中、
nは数字1または2を表し、かつ
Aは式
Figure 2015524401
 ［式中、
＊は分子の残りとの付着点を表し、
L3は結合、−CH2−CH2−または−CH＝CH−を表し、かつ
R3およびR4は互いに独立に、水素またはフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基を表す）
の基を表す］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
本発明の文脈中、式（I）
［式中、
nは数字1または2を表し、かつ
Aは式
Figure 2015524401
 （式中、
＊は分子の残りとのそれぞれの付着点を表し、
L1は直鎖（C2〜C4）−アルカンジイルを表し、
xは数字1または2を表し、ここではこれらのCH2基の1つは−O−によって置き換えられていてもよく、
L2は結合または直鎖（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
Arはフェニルを表し、
R2はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基を表し、
pは数字0または1を表し、
L3は結合または−CH2−CH2−を表し、かつ
R3およびR4は互いに独立に、水素またはフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基を表す）
の基を表す］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
本発明の文脈中、式（I）
［式中、
nは数字1または2を表し、かつ
Aは式
Figure 2015524401
 （式中、
＊は分子の残りとのそれぞれの付着点を表し、かつ
R2はメチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを表す）
の基を表す］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせ中で指定される個々の基の定義はまた、指定される基の特定の組み合わせと独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望の通り置き換えられる。
上記好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが極めて特に好ましい。
本発明は、式（II）
Figure 2015524401
 （式中、
nは上に示される意味を有し、かつ
T1およびT2は同一であるまたは異なり、（C1〜C4）−アルキルを表す）
の化合物を、塩基の存在下で式（III）
Figure 2015524401
 （式中、
Aは上に示される意味を有し、かつ
X1は脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させて、式（IV）
Figure 2015524401
 （式中、
n、A、T1およびT2はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、これをエステル基−C（O）OT1および−C（O）OT2の加水分解によって式（I）の対応するジカルボン酸に変換し、
得られた式（I）の化合物を場合によりそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法をさらに提供する。
プロセスステップ（II）＋（III）→（IV）に適した不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンもしくはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分など）、または双極性非プロトン溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N−ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリジノン（NMP）など）である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。
プロセスステップ（II）＋（III）→（IV）に適した塩基は、特に、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機金属化合物（n−ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなど）である。使用される塩基は、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。適当であれば、アルキル化触媒、例えば、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを添加することが有利である。
反応（II）＋（III）→（IV）は、一般的に、0℃〜＋150℃の温度範囲、好ましくは＋20℃〜＋100℃で行う。
プロセスステップ（IV）→（I）におけるエステル基−C（O）OT1および−C（O）OT2の加水分解は、慣用的な方法を用いて、不活性溶媒中でエステルを酸または塩基で処理することによって行い、後者の変形では、最初に形成した塩を、酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換する。tert−ブチルエステルの場合、好ましくは酸を用いてエステル開裂を行う。
異なる基T1およびT2の場合、加水分解を場合によりワンポット反応で同時にまたは2つの別々の反応ステップで行うことができる。
これらの反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル開裂のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンもしくは1，2−ジメトキシエタンなど）、または他の溶媒（ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、N，N−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも等しく可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドおよび／またはジメチルスルホキシドの混合物を使用することが好ましい。トリフルオロ酢酸を用いる反応の場合、ジクロロメタンを用いることが好ましく、塩化水素を用いる反応の場合、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を用いることが好ましい。
適当な塩基は慣用的な無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
エステル開裂に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸、またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましく、メチルエステルの場合、塩酸が好ましい。
エステル加水分解は、一般的に、−20℃〜＋120℃の温度範囲、好ましくは0℃〜＋80℃で行う。
上記プロセスステップは、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5barの範囲）で行うことができ、一般に、反応はそれぞれ大気圧で行う。
その一部について、式（II）の化合物は、式（V）
Figure 2015524401
 （式中、
nおよびT1は上に示される意味を有する）
のケト化合物を、還元的アミノ化で2−（2−メトキシフェニル）エチルアミン（VI）
Figure 2015524401
 と反応させて、式（VII）
Figure 2015524401
 （式中、
nおよびT1は上に示される意味を有する）
の二級アミンを得て、
次いで、塩基の存在下で式（VIII）
Figure 2015524401
 （式中、
T2は上に示される意味を有し、かつ
X2は塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の5−ハロ吉草酸エステルを用いてアルキル化して、式（IX）
Figure 2015524401
 （式中、
n、T1およびT2はそれぞれ上に示される意味を有する）
の三級アミンを得て、次いで、三臭化ホウ素または臭化水素による処理によってフェノールメチルエーテル基を除去することによって、調製することができる。
反応（V）＋（VI）→（VII）は、場合により触媒としての酸および／または脱水剤の存在下、還元的アミノ化に慣用的であり、かつ反応条件下で不活性の溶媒中で行う。これらの溶媒には、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、N，N−ジメチルホルムアミドおよびアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノールが含まれ、このような溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノールまたはエタノールを使用することが好ましい。適当な触媒は、酢酸またはp−トルエンスルホン酸などの慣用的な有機酸である。
これらのアミノ化反応に適した還元剤は、特に、水素化ホウ素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素テトラ−n−ブチルアンモニウムであり、水素化ホウ素ナトリウムを使用することが好ましい。
反応（V）＋（VI）→（VII）は、一般的に、−20℃〜＋50℃、好ましくは0℃〜＋30℃の温度範囲で行う。
プロセスステップ（VII）＋（VIII）→（IX）中のアルキル化は、溶媒、塩基および温度に関して、反応（II）＋（III）→（IV）について上に記載されるのと同様の反応条件下で行う。ここでは、使用される好ましい塩基および溶媒は、それぞれ、アルカリ金属炭酸塩およびアセトニトリルである。アルキル化は、一般的に、＋50℃〜＋100℃の温度範囲で行う。
プロセスステップ（IX）→（II）におけるフェノールメチルエーテル基の開裂は、慣用的な方法により、−20℃〜＋10℃でジクロロメタン中、三臭化ホウ素による処理によって、または＋100℃〜＋130℃で氷酢酸もしくは水中、臭化水素の溶液と共に加熱することによって行う。これらの反応条件下で、エステル基−C（O）OT1および−C（O）OT2の全部またはいくつかも同時に開裂して式（X）
Figure 2015524401
 （式中、
nは上に示される意味を有する）
の対応する遊離カルボン酸が得られる場合、これらを、例えば、塩化水素または塩化チオニルの存在下でメタノールまたはエタノールとその後反応させることによって再エステル化することができる。
上記反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5barの範囲）で行うことができ、一般に、反応はそれぞれ大気圧で行う。
本発明による化合物を対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離することは、好都合であれば、化合物（II）、（IV）、（VII）、（IX）または（X）の段階でさえも行うことができ、次いで、これらを分離した形態で、上記プロセス順序にしたがってさらに反応させる。立体異性体のこのような分離は、当業者に知られている慣用的な方法で行うことができる。キラルまたはアキラル分離相でクロマトグラフィー法を使用することが好ましく、中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合には、キラル塩基を用いてジアステレオマー塩を介して分離を行ってもよい。
式（V）の化合物は、文献手順を用いて得ることができる［例えば、エチル1−オキソインダン−5−カルボキシレート（n＝1）については：R. TakeuchiおよびH. Yasue、J. Org. Chem. 1993、58（20）、5386〜5392；メチル5−オキソ−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート（n＝2）については：U. GerlachおよびT. Wollmann、Tetrahedron Lett. 1992、33（38）、5499〜5502参照］。
式（III）、（VI）および（VIII）の化合物は、商業的に入手可能である、または文献にそれ自体として記載されている、または文献に公開されている方法と同様に当業者に自明の方法で調製することができる。多数の詳細な手順は、出発化合物および中間体の調製についての節の実験部にも見出すことができる。
本発明による化合物の調製を、以下の反応スキームによって例として示すことができる：
スキーム1
Figure 2015524401
本発明による化合物は有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。
本発明の文脈中、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、確認、軽減、減弱、制限、低減、抑制、忌避または治癒を含む。「療法」という用語は、ここでは「治療」という用語と同義であると理解される。
「予防」、「予防法」および「妨害」という用語は、本発明の文脈中で同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または前進を罹患する、経験する、患うまたは有するリスクの回避または低減を指す。
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は部分的であっても完全であってもよい。
本発明による化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化物質である。これらは、血管弛緩、血小板凝集阻害および血圧降下をもたらし、またこれらは冠血流量および微小循環を増加させる。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的なヘム非依存性活性化およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。
本発明による化合物は、心血管、肺、血栓塞栓性および線維性障害の治療および／または予防に特に適している。
したがって、本発明による化合物を、例えば、高血圧（高血圧）、心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）、腎性高血圧、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈などの心血管障害、ならびに例えば、房室ブロックI〜III度、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房および心室期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック（心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなど）などの伝導障害を治療および／または予防するため、さらに心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢血管の攣縮、浮腫形成（例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫など）、末梢循環障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、微小−および大血管性障害（血管炎）などの血栓塞栓性障害および虚血を治療および／または予防するため、また例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄を予防するための医薬に使用することができる。
本発明の文脈中、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびその特異的または関連疾患型、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、突発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁欠損、心臓弁欠損に伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁欠損、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害ならびに拡張期および収縮期心不全も包含する。
さらに、本発明による化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
本発明による化合物を、さらに一次性および二次性レイノー現象、微小循環障害、跛行、耳鳴り、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害を治療および／または予防するために使用することができる。
さらに、本発明による化合物を、臓器または組織への虚血−および／または再灌流−関連損傷を予防するために、また特に外科的介入のためまたは移植医療の分野で、ヒトまたは動物起源の臓器、臓器部分、組織または組織部分のための灌流および保存液のための添加剤として使用することができる。
本発明による化合物はまた、腎障害、特に腎機能不全および腎不全の治療および／または予防に適している。本発明の文脈中、「腎機能不全」および「腎不全」という用語は、その急性症状と慢性症状の両方、および根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、腎臓酵素、例えば、グルタミルシンテターゼの変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿（macroalbuminuria）、糸球体および細動脈上の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断的に特徴づけられ得る、腎臓低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘導腎障害、毒性物質によって誘導されるネフロパチー、造影剤によって誘導されるネフロパチー、糖尿病性および非糖尿病性ナフロパチー、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を包含する。本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば、高血圧、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を含む。
さらに、本発明による化合物は、泌尿生殖系の障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、前立腺肥大症（BPH）、良性前立腺腫大（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症状（LUTS）、神経性過活動膀胱（OAB）、失禁（例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）など）、骨盤痛、ならびに勃起不全および女性性機能不全の治療および／または予防にも適している。
本発明による化合物はまた、喘息性障害、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸促迫症候群（ARDS）および急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコ煙誘導肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）、ならびに肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心不全、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症関連肺高血圧を含む）の治療および／または予防にも適している。
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴づけられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。これらは、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的集中障害、学習および記憶の問題を有する小児における集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの状況／疾患／症候群を伴って生じるものなどの、認知障害後の知覚、集中、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、不安、緊張およびうつ状態、CNS関連性機能不全および睡眠障害などの中枢神経系障害の治療および／または予防、ならびに食物、刺激薬および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
本発明による化合物はさらに、脳血流量を制御するのにも適しているので、偏頭痛を制御する有効な薬剤に相当する。これらはまた、脳梗塞（脳溢血）の続発症、例えば、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷の予防および制御にも適している。本発明による化合物を疼痛状態を制御するために使用することもできる。
さらに、本発明による化合物は抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症薬剤として使用することができる。
さらに、本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄、特に肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈中、「線維性障害」という用語は、特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、ネフロパチー、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）などの障害を含む。本発明による化合物を、創傷治癒を促進するために、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するために、および加齢または角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
本発明による化合物は、その特性プロファイルのために、心血管障害、例えば、心不全、狭心症、高血圧および肺高血圧、ならびに血栓塞栓性障害および虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化の治療および／または予防にも特に適している。
本発明は、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用をさらに提供する。
本発明は、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
本発明は、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種を含む医薬をさらに提供する。
本発明は、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法への本発明による化合物の使用をさらに提供する。
本発明は、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用する、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法をさらに提供する。
本発明による化合物は、単独で、または必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明は、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬をさらに提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例としては以下が挙げられる：
有機硝酸塩およびNO供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO；
環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にロフルミラストもしくはレバミラストなどのPDE4阻害剤、およびシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルもしくはロデナフィルなどのPDE5阻害剤；
グアニル酸シクラーゼのNO非依存性であるがヘム依存性の刺激物質、例えば、特にリオシグアトならびに国際公開第00／06568号、国際公開第00／06569号、国際公開第02／42301号、国際公開第03／095451号、国際公開第2011／147809号、国際公開第2012／004258号、国際公開第2012／028647号および国際公開第2012／059549号に記載されている化合物；
プロスタサイクリン類似体およびIP受容体作動薬、例としておよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはNS−304；
エンドセリン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタキセンタン；
ヒト好中球エラスターゼ（HNE）を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、シベレスタットまたはDX−890（レルトラン）；
特に、チロシンキナーゼ阻害剤の群からのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例としておよび好ましくは、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セディラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマキサニブ、マシチニブまたはタンヅチニブ；
Rhoキナーゼ阻害化合物、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095またはBA−1049；
例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または気管支喘息の療法に使用される抗閉塞剤、例えば、例としておよび好ましくは、吸入的にまたは全身的に投与されるβ−受容体模倣物または吸入的に投与される抗ムスカリン物質；
例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支喘息または肺線維症の療法に使用される抗炎症および／または免疫抑制剤、例えば、例としておよび好ましくは、全身的にまたは吸入的投与される副腎皮質ステロイド；
化学療法剤、例えば、肺または他の臓器の新生物の療法に使用されるもの；
肺障害の全身および／または吸入治療のために、例えば、嚢胞性線維症（α1−抗トリプシン、アズトレオナム、イバカフトル、ルマカフトル、アタルレン、アミカシン、レボフロキサシン）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（LAS40464、PT003、SUN−101）、急性呼吸促迫症候群（ARDS）および急性肺傷害（ALI）（インターフェロンβ1a、トラウマカイン（traumakine））、閉塞型睡眠時無呼吸（VI−0521）、気管支拡張症（マンニトール、シプロフロキサシン）、閉塞性細気管支炎（シクロスポリン、アズトレオナム）および敗血症（パジバキシマブ、ボルベン、ART−123）のために使用される活性化合物；
例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進物質からなる群の抗血栓薬；
例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬および利尿剤からなる群の降圧活性化合物；および／または
例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、例としておよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗薬からなる群の、脂質代謝を変化させる活性化合物。
抗血栓薬は、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進物質からなる群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb／IIIa拮抗薬、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックスDU−176b、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗薬、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬および利尿剤からなる群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1−受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗薬、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタン（embursatan）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプロプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗薬、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、アリスキレン、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、利尿剤、例としておよび好ましくはフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
脂質代謝調節剤は、好ましくはCETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、およびリポタンパク質拮抗薬からなる群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529414）、JJT−705またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、イミプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPAR−γ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPAR−δ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミベ、チケシドまたはパマケシドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミド、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗薬、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明は、少なくとも1種の本発明による化合物を、典型的には1種または複数の不活性な、非毒性の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬、および上記目的のためのその使用をさらに提供する。
本発明による化合物は、全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらの化合物を、適当な様式で、例えば、経口、非経口、経肺（pulmonal）、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路によって、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
本発明による化合物を、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
経口投与に適した投与形態は、先行技術によって作用しかつ本発明による化合物を急速におよび／または修飾された様式で放出し、結晶および／または非晶化および／または溶解形態の本発明による化合物を含有するもの、例えば、錠剤（非コーティング、または例えば、本発明による化合物の放出を制御する耐胃液もしくは遅延溶解もしくは不溶性コーティングによりコーティングされた錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤あるいは液剤である。
非経口投与は、再吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路によって）または再吸収を包含して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路によって）達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態での注射および注入製剤が含まれる。
他の投与経路については、適した例に吸入可能な医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー、定量エアゾール）、点鼻薬、液剤またはスプレー、舌、舌下もしくは頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または目用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、泡、まぶし粉、インプラントあるいはステントがある。
経口、肺内（吸入）および静脈内投与が好ましい。
本発明による化合物を、言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性な、非毒性の薬学的に適した賦形剤と混合することによってそれ自体は知られている様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体プロピレングリコール）、乳化剤および分散もしくは湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気矯正剤が含まれる。
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために約0.001〜1mg／kg、好ましくは約0.01〜0.5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0.01〜100mg／kg、好ましくは約0.01〜20mg／kg、最も好ましくは0.1〜10mg／kg体重である。肺内投与の場合、量は一般的に約0.1〜50mg／吸入である。
それにもかかわらず、適当な場合には、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として、言及される量から逸脱することが必要となり得る。したがって、いくつかの場合では、上記最小量未満で十分となり得る一方、他の場合では、言及される上限を超えなければならない。より多量の投与の場合、これらを1日にわたって数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
以下の実施例は本発明を説明する。本発明は実施例に制限されない。
特に明示しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比、希釈率および濃度データは各場合で体積に基づく。
A．実施例
略語および頭字語
abs. 無水
Ac アセチル
aq. 水性、水溶液
ATP アデノシン−5’−三リン酸
Brij（登録商標） ポリエチレングリコールドデシルエーテル
BSA ウシ血清アルブミン
Ex. 実施例
c 濃度
cat. 触媒
DMF N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
ee エナンチオマー過剰
ent エナンチオマー的に純粋、エナンチオマー
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化（MS）
Et エチル
GTP グアノシン−5’−三リン酸
h 時間
Hal ハロゲン
HOAc 酢酸
HPLC 高圧高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー結合質量分析
Me メチル
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴分光法
quant. 定量的（収率）
rac ラセミの、ラセミ体
RP 逆相（HPLC）
RT 室温
Rt 保持時間（HPLC）
s.a. 上記参照
TEA トリエタノールアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外分光
v/v （溶液の）体積比
tog. 一緒に
HPLCおよびLC−MS法：
方法1（分取HPLC）：
カラム：Grom−Sil C18 10μm、250mm×30mm；移動相A：水＋0.1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル；プログラム：0〜5分10％B、5〜38分勾配〜95％B；流量：50ml／分；UV検出：210nm。
方法2（LC−MS）：
装置：Waters Acquity SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm；移動相A：水1l＋99濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A；流量：0.40ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210〜400nm。
方法3（LC−MS）：
MS装置型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC装置型：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ、20mm×4mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％ギ酸0.5ml；勾配：0.0分100％A→3.0分10％A→4.0分10％A→4.01分100％A（流量2.5ml／分）→5.00分100％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。
方法4（LC−MS）：
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ、50mm×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％ギ酸0.5ml；勾配：0.0分90％A→0.1分90％A→1.5分10％A→2.2分10％A；流量：0.33ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm。
方法5（キラル分析HPLC）：
固定相：Daicel OD−H；カラム：250mm×4mm；UV検出：230nm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン30：70（v／v）；流量：1.0ml／分。
方法6（キラル分析HPLC）：
固定相：Daicel OJ−H、5μm；カラム：250mm×4mm；UV検出：230nm；移動相：イソヘキサン／メタノール／エタノール50：25：25（v／v／v）；流量：1.0ml／分。
方法7（キラル分析HPLC）：
固定相：Daicel Chiralpak IA；カラム：250mm×4mm；UV検出：230nm；移動相：エタノール／メチルtert−ブチルエーテル75：25（v／v）；流量：1.0ml／分。
方法8（分取LC−MS）：
MS装置：Waters；HPLC装置：Waters；カラム：Waters X-Bridge C18 5μm、18mm×50mm；移動相A：水＋0.05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル＋0.05％トリエチルアミン；勾配：0.0分95％A→0.15分95％A→8.0分5％A→9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD、210〜400nm。
方法9（分取LC−MS）：
MS装置：Waters；HPLC装置：Waters；カラム：Phenomenex Luna 5μ C18（2）100A、50mm×21.2mm；移動相A：水＋0.05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0.05％ギ酸；勾配：0.0分95％A→0.15分95％A→8.0分5％A→9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD、210〜400nm。
方法10（LC−MS）：
MS装置：Waters SQD；HPLC装置：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq（Agilent）、50mm×2.1mm、1.8μm；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A→0.9分25％A→1.0分5％A→1.4分5％A→1.41分98％A→1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.60ml／分；UV検出：DAD、210nm。
出発材料および中間体：
実施例1A
rac−メチル5−｛［2−（2−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート
Figure 2015524401
 メチル5−オキソ−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート［U. GerlachおよびT. Wollmann、Tetrahedron Lett. 1992、33（38）、5499〜5502］15.2g（74.5mmol）およびエタノール50ml中2−（2−メトキシフェニル）エチルアミン11.5g（74.5mmol）を還流下で2時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をメタノール300mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム5.6g（149mmol）を、わずかに外部冷却しながら室温で20分にわたって少しずつ懸濁液に添加した。茶色がかった溶液を室温で24時間攪拌し、次いで、水900mlに注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣（24.5g）を、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル2：1を用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：21.0g（理論値の83％）
LC−MS（方法4）：Rt＝0.87分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝340［M＋H］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.56-7.79 (m, 2H)、7.47 (d, 1H)、7.04-7.28 (m, 2H)、6.94 (d, 1H)、6.86 (t, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.73 (br. s, 1H)、2.61-2.91 (m, 6H)、1.59-1.95 (m, 5H).
実施例2A
rac−メチル5−｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（2−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート
Figure 2015524401
 実施例1Aの化合物9.0g（26.5mmol）をアセトニトリル100mlに溶解し、エチル5−ブロモバレレート4.6ml（6.1g、29.2mmol）および炭酸ナトリウム5.65g（53mmol）を添加した。混合物を減圧下で3日間攪拌した。さらに1.3ml（8.2mmol）のエチル5−ブロモバレレートおよび1.6g（15.1mmol）の炭酸ナトリウムを添加した後、混合物を還流下でさらに一晩攪拌した。同量のエチル5−ブロモバレレートおよび炭酸ナトリウムを再度添加し、出発材料がもはやLC−MSによって検出できなくなるまで、混合物をもう一度還流下で一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物（14.6g）を、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル5：1を用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：油11.6g（理論値の87％）
LC−MS（方法2）：Rt＝0.93分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝468［M＋H］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.55-7.70 (m, 3H)、6.95-7.21 (m, 2H)、6.74-6.93 (m, 2H)、3.90-4.14 (m, 4H)、3.82 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)、3.54 (t, 1H)、2.57-2.82 (m, 4H)、2.33 (t, 1H)、2.13-2.26 (m, 2H)、1.87-2.07 (m, 2H)、1.74-1.87 (m, 1H)、1.34-1.71 (m, 8H)、1.06-1.21 (m, 4H)［DMSOピークに重畳されたさらなるシグナル］。
実施例3A
rac−メチル5−｛［2−（2−ヒドロキシフェニル）エチル］（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ｝−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート
Figure 2015524401
 アルゴン下、実施例2Aの化合物653mg（1.4mmol）をジクロロメタン12mlに溶解し、混合物を0℃に冷却した。三臭化ホウ素のジクロロメタン中1M溶液4.6ml（4.6mmol）をゆっくり滴加し、混合物を0℃でさらに4時間攪拌した（透明な黄色溶液）。次いで、無水メタノール7mlを添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルと10％濃度炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣（茶色油519mg）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（移動相：勾配イソヘキサン／4〜32％酢酸エチル）によって精製した。
収量：黄色油172mg（理論値の20％）
LC−MS（方法3）：Rt＝1.62分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝440［M＋H］＋
実施例4A
rac−エチル5−｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（2−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート
Figure 2015524401
 実施例2Aの化合物8.7g（18.6mmol）を、臭化水素の氷酢酸中33％濃度溶液90ml中還流下で一晩攪拌した。さらに90mlの臭化水素溶液を添加した後、混合物を135℃の浴温度でさらに一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、さらに40mlの臭化水素の氷酢酸中溶液を残渣に添加し、混合物を110℃の浴温度でさらに一晩攪拌した。次いで、混合物をもう一度濃縮乾固した。77％のジカルボン酸化合物5−｛（4−カルボキシブチル）［2−（2−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸［LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝412［M＋H］＋］を含む残渣を、エタノール190mlへの初期溶解に供し、塩化チオニル1.65mlを滴加した。混合物を70℃で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣（約13g）を酢酸エチルに溶解し、希炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物（8.8g）を、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル5：1を用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：5.3g（理論値の56％）
LC−MS（方法2）：Rt＝0.86分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝468［M＋H］＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.21 (s, 1H)、7.54-7.76 (m, 3H)、6.93-7.04 (m, 2H)、6.61-6.78 (m, 2H)、4.29 (q, 2H)、4.21-4.36 (m, 2H)、3.92-4.11 (m, 4H)、2.66-2.81 (m, 3H)、2.35-2.66 (m, 6H)、2.13-2.27 (m, 2H)、1.89-2.08 (m, 3H)、1.36-1.69 (m, 6H)、1.31 (t, 3H)、1.11-1.22 (m, 4H).
実施例5A
rac−メチル5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート、ギ酸塩
Figure 2015524401
 アルゴン下、実施例3Aの化合物170mg（0.387mmol）、4−tert−ブチルベンジルブロミド104mg（0.464mmol）および炭酸セシウム403mg（1.238mmol）をDMF3ml中室温で2時間攪拌した。次いで、水30mlを添加し、5Nギ酸を用いて懸濁液をpH5に酸性化した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣（黄色油340mg）を分取HPLC（方法1）によって精製した。
収量：133mg（理論値の52％）
LC−MS（方法2）：Rt＝1.22分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝586［M＋H］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.15 (s, 1H)、7.60 (m, 3H)、7.33 (d, 2H)、7.23 (d, 2H)、7.04-7.18 (m, 2H)、6.97 (d, 1H)、6.83 (t, 1H)、4.93 (dd, 2H)、3.89-3.97 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.55 (s, 3H)、2.73-2.83 (m, 1H)、2.63-2.73 (m, 2H)、2.34-2.45 (m, 2H)、2.14-2.21 (m, 2H)、1.82-1.98 (m, 2H)、1.32-1.59 (m, 6H)、1.27 (s, 9H)［DMSOピークに重畳されたさらなるシグナル］。
実施例6Aおよび実施例7A
メチル5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1および2）
Figure 2015524401
 実施例5Aのラセミのメチル5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート100mgを、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した［試料調製：物質をイソプロパノール3mlおよびイソヘキサン7mlに溶解した；注入体積：各場合で1ml；カラム：Daicel Chiralpak OD−H、250mm×20mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール50：50（v／v）；流量：15ml／分、温度：30℃；UV検出：210nm］：
実施例6A（エナンチオマー1）：
収量：25.5mg
HPLC（方法5）：Rt＝4.34分、＞99％ee
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.60 (m, 3H)、7.33 (d, 2H)、7.24 (d, 2H)、7.04-7.18 (m, 2H)、6.97 (d, 1H)、6.83 (t, 1H)、4.92 (dd, 2H)、3.88-3.98 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.55 (s, 3H)、2.59-2.86 (m, 4H)、2.29-2.45 (m, 2H)、2.17 (t, 2H)、1.80-1.99 (m, 2H)、1.31-1.64 (m, 6H)、1.27 (s, 9H)［DMSOピークに重畳されたさらなるシグナル］。
実施例7A（エナンチオマー2）：
収量：22.6mg
HPLC（方法5）：Rt＝4.72分、＞90.5％ee
実施例8A
rac−エチル5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキシペンチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート
Figure 2015524401
 実施例4Aの化合物500mg（1.07mmol）をDMF20mlに溶解し、4−tert−ブチルベンジルブロミド245μl（1.23mmol）および炭酸セシウム1.12g（3.4mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水を混合物に添加した。5Nギ酸1.4mlを添加した後、混合物をトルエンで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
収量：655mg（純度92％、理論値の91％）
LC−MS（方法2）：Rt＝1.30分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝614［M＋H］＋
実施例9Aおよび実施例10A
エチル5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1および2）
Figure 2015524401
 実施例8Aのラセミのエチル5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシレート430mgを、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した［試料調製：物質をエタノール20mlおよびイソヘキサン20mlに溶解した；注入体積：各場合で0.5ml；カラム：Daicel Chiralpak OJ−H、5μm、250mm×20mm；移動相：イソヘキサン／エタノール／メタノール95：2.5：2.5（v／v／v）；流量：20ml／分、温度：25℃；UV検出：230nm］：
実施例9A（エナンチオマー1）：
収量：112mg
HPLC（方法6）：Rt＝5.65分、＞99.5％ee
LC−MS（方法2）：Rt＝1.31分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝614［M＋H］＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.60 (s, 3H)、7.34 (d, 2H)、7.24 (d, 2H)、7.15 (t, 1H)、7.10 (d, 1H)、6.98 (d, 1H)、6.82 (t, 1H)、4.94 (dd, 2H)、4.22-4.31 (m, 2H)、3.97-4.05 (m, 2H)、3.89-3.97 (m, 1H)、2.73-2.82 (m, 1H)、2.52-2.73 (m, 5H)、2.33-2.45 (m, 2H)、2.16 (t, 2H)、1.82-1.98 (m, 2H)、1.32-1.59 (m, 6H)、1.23-1.31 (m, 13H)、1.14 (t, 3H).
実施例10A（エナンチオマー2）：
収量：79mg
HPLC（方法6）：Rt＝7,095分、＞82.7％ee
LC−MS（方法2）：Rt＝1.32分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝614［M＋H］＋
実施例11A
rac−エチル1−｛［2−（2−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン−5−カルボキシレート
Figure 2015524401
 標記化合物を、エチル1−オキソインダン−5−カルボキシレート［R. TakeuchiおよびH. Yasue、J. Org. Chem. 1993、58（20）、5386〜5392］2.0g（9.73mmol）で始めて、実施例1Aの手順と同様に調製した。
収量：茶色がかった油2.46g（純度87％）
LC−MS（方法3）：Rt＝1.58分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝340［M＋H］＋
実施例12A
rac−エチル1−｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（2−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン−5−カルボキシレート
Figure 2015524401
 標記化合物を、実施例11Aの化合物2.2g（6.48mmol）で始めて、実施例2Aの手順と同様に調製した。
収量：黄色がかった油1.87g（理論値の62％）
LC−MS（方法2）：Rt＝0.93分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝468［M＋H］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.69-7.79 (m, 2H)、7.11-7.19 (m, 2H)、7.07 (d, 1H)、6.89 (d, 1H)、6.82 (t, J = 7.34 Hz, 1H)、4.53 (t, 1H)、4.29 (q, 2H)、4.03 (q, 2H)、3.66 (s, 3H)、2.56-2.95 (m, 4H)、2.35-2.48 (m, 2H)、2.18-2.26 (m, 2H)、2.08-2.18 (m, 1H)、1.82-1.95 (m, 1H)、1.37-1.61 (m, 4H)、1.31 (t, 3H)、1.16 (t, 3H).
実施例13A
rac−1−｛（4−カルボキシブチル）［2−（2−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン−5−カルボン酸
Figure 2015524401
 実施例3Aの手順と同様に、実施例12Aの化合物1.8g（3.85mmol）によって粗製フェノールジエステルrac−エチル1−｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（2−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン−5−カルボキシレート1.65g［含量19％；LC−MS（方法2）：Rt＝0.88分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝454［M＋H］＋］が得られた。この粗製生成物を還流下THF10ml、メタノール15mlおよび5N水酸化ナトリウム水溶液0.8ml中で2時間加熱した。次いで、混合物を約5mlの体積に濃縮し、5Nギ酸を用いてpH5〜6に酸性化した。これにより非晶質沈殿の沈殿が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／4〜34％メタノール）およびその後の分取HPLC（方法1）によって精製した。
収量：無色固体64g（理論値の4％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝398［M＋H］＋
実施例14A
rac−エチル1−｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（2−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝インダン−5−カルボキシレート塩酸塩
Figure 2015524401
 実施例13Aの化合物53mg（0.133mmol）をエタノール3mlに溶解し、塩化チオニル19μl（0.27mmol）を添加し、混合物を75℃で4時間攪拌した。次いで、さらに200μlの塩化チオニルを添加し、混合物の攪拌を75℃で一晩継続した。次いで、混合物を濃縮乾固し、残渣をエタノールと2回同時蒸発させた。
収量：無色非晶質固体60mg（理論値の88％）
LC−MS（方法2）：Rt＝0.88分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝454［M＋H］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.21-10.67 (broad, 1H)、7.83-8.06 (m, 3H)、6.96-7.20 (m, 2H)、6.65-6.90 (m, 2H)、5.20-5.42 (m, 1H)、4.33 (q, 2H)、3.96-4.13 (m, 2H)、2.85-3.21 (m, 7H)、2.68-2.81 (m, 1H)、2.34-2.44 (m, 2H)、2.23 (t, 1H)、1.38-1.97 (m, 4H)、1.33 (t, 3H)、1.07-1.22 (m, 3H)［水およびDMSOピークに重畳されたさらなるシグナル］。
以下の化合物を実施例5Aの手順と同様に調製した：
Figure 2015524401
Figure 2015524401
Figure 2015524401
Figure 2015524401
試料調製：ラセミ体71mgをイソプロパノール8mlに溶解し、イソヘキサン10mlを溶液に添加した；注入体積：各場合で0.8ml；カラム：Daicel Chiralpak OJ−H、5μm、250mm×20mm；移動相：イソヘキサン／エタノール／メタノール50：25：25（v／v／v）；流量：20ml／分、温度：25℃；UV検出：230nm。
実施例：
実施例1
rac−5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（4−カルボキシブチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸
Figure 2015524401
 実施例8Aの化合物200mg（純度92％、0.3mmol）をTHF4mlおよびメタノール2mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液345μl（1.73mmol）を添加した後、還流下で1.5時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、その後溶媒を減圧下で除去した。5N酢酸650μlを添加し、混合物を少し冷却し、沈殿した無色固体を吸引により濾別し、高真空下で一晩乾燥させた。
収量：172mg（定量的）
LC−MS（方法2）：Rt＝1.03分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝558［M＋H］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.53-7.64 (m, 3H)、7.35 (d, 2H)、7.24 (d, 2H)、7.15 (t, 1H)、7.09 (d, 1H)、6.98 (d, 1H)、6.83 (t, 1H)、4.93 (dd, 2H)、3.87-3.97 (m, 1H)、2.73-2.84 (m, 1H)、2.55-2.72 (m, 4H)、2.35-2.45 (m, 2H)、2.08-2.13 (m, 2H)、1.81-1.99 (m, 2H)、1.33-1.59 (m, 6H)、1.27 (s, 9H)［DMSOピークに部分的に重畳されたシグナル］。
実施例2
5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（4−カルボキシブチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸（エナンチオマー1）
Figure 2015524401
 実施例6Aの化合物23mg（0.039mmol）をTHF／水（5：1）1mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.4mlと共に室温で一晩攪拌した。次いで、メタノール0.2mlを添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。次いで、5Nギ酸0.08mlを添加し、混合物を蒸発乾固した。残渣を分取HPLC（方法1）によって精製した。
収量：無色固体14g（理論値の62％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝558［M＋H］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.55-7.62 (m, 3H)、7.34 (d, 2H)、7.24 (d, 2H)、7.15 (t, 1H)、7.08 (d, 1H)、6.98 (d, 1H)、6.83 (t, 1H)、4.93 (dd, 2H)、3.88-3.97 (m, 1H)、2.73-2.83 (m, 1H)、2.58-2.73 (m, 4H)、2.39-2.46 (m, 2H)、2.09-2.15 (m, 2H)、1.82-1.99 (m, 2H)、1.32-1.58 (m, 6H)、1.27 (s, 9H)［DMSOピークに部分的に重畳されたシグナル］。
実施例3
5−［（2−｛2−［（4−tert−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）（4−カルボキシブチル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸（エナンチオマー2）
Figure 2015524401
 標記化合物を、実施例7Aの化合物21mg（0.036mmol）から、実施例2の手順と同様に得た。
収量：無色固体15.8mg（理論値の79％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分；MS（ESIポジティブ）：m／z＝558［M＋H］＋
以下の化合物を実施例1および2の手順と同様に調製した：
Figure 2015524401
Figure 2015524401
Figure 2015524401
並列合成によるさらなる実施例を調製するための一般的手順
各場合で、1.2当量（0.12mmol）の当のハロゲン化アルキルを最初に96ウェル深底ウェルマイクロタイタープレートのウェルに装入し、実施例4Aの化合物47mg（0.1mmol）のDMF0.6ml中溶液を添加した。炭酸カリウム44mg（0.32mmol）をこの混合物に添加した。マイクロタイタープレートを覆い、80℃で一晩振盪した。次いで、混合物を濾過し、4N水酸化ナトリウム水溶液0.6mlを濾液に添加し、混合物を再度覆って60℃で一晩振盪した。次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をDMSO0.6mlに溶解し、分取LC−MS（方法8または9）によって直接精製した。生成物含有分画を、遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。個々の分画の残渣を各場合でDMSO0.6mlに溶解し、合わせた。溶媒を最後に遠心乾燥機で完全に蒸発させた。
以下の化合物をこの手順にしたがって得た：
Figure 2015524401
Figure 2015524401
Figure 2015524401
B．薬理学的有効性の評価
本発明の化合物の薬理学的有効性を以下のアッセイで示すことができる：
B−1．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系への効果
本発明による化合物の細胞活性を、F. Wunder等、Anal. Biochem. 339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼ細胞系を用いて測定する。
本発明による化合物についての代表的か結果を表1に列挙する：
Figure 2015524401
B−2．sGC酵素活性の刺激
可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）は、刺激を受けると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは下記のアッセイを用いて検出される。アッセイで産生されるシグナルは、反応が進行するにつれて増加し、所与の刺激下でのsGC酵素活性の尺度として役立つ。
アッセイを行うために、酵素溶液［50mM TEA、2mM MgCl2、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij（登録商標）、pH7.5中0〜10nM可溶性グアニル酸シクラーゼ（Honicka等、J. Mol. Med. 77、14〜23（1999）にしたがって調製）］29μlを最初にマイクロプレートに導入し、試験する物質1μl（DMSO中連続希釈溶液として）を添加する。混合物を室温で10分間インキュベートする。次いで、検出混合物［50mM TEA、2mM MgCl2、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij（登録商標）、pH7.5中1.2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler&McElroy、Arch. Biochem. Biophys. 72、358（1957）にしたがって調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM ATP（Sigma）および0.4mM DTT（Sigma）］20μlを添加する。基質溶液［50mM TEA、2mM MgCl2、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij（登録商標）、pH7.5中1.25mMグアノシン5’−三リン酸（Sigma）］20μlを添加することによって酵素反応を開始し、ルミノメーターで連続的に測定する。試験する物質による刺激の程度を、未刺激反応のシグナルに対して決定することができる。
25μMの1H−1，2，4−オキサジアゾロ［4，3−a］キノキサリン−1−オン（ODQ）を酵素溶液に添加し、その後30分間インキュベートし、野生型酵素の刺激と比較してヘム欠失型グアニル酸シクラーゼの活性化を試験する。
本発明による化合物についての代表的な結果を表2に列挙する：
Figure 2015524401
B−3．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギをチオペンタールナトリウムの静脈内注射によって麻酔または屠殺し（約50mg／kg）、失血させた。動脈伏在静脈を取り出し、3mm幅のリングに分割する。リングを各場合で0.3mmの強い特別なワイヤー（Remanium（登録商標））でできた端部が開口した1つの三角形のフック対に個々に取り付ける。各リングを、以下の組成：NaCl 119mM；KCl 4.8mM；CaCl2×2H2O 1mM；MgSO4×7H2O 1.4mM；KH2PO4 1.2mM；NaHCO3 25mM；グルコース10mM；ウシ血清アルブミン0.001％を有する37℃の温度のカルボゲン通気（carbogen-gassed）クレブス−ヘンゼライト液を含有する5ml臓器浴に、初期負荷下で移す。収縮力をStatham UC2細胞で測定し、A／D変換器（DAS−1802HC、Keithley Instruments Munich）を用いて増幅および数値化し、線形レコーダーで並列に記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
いくつかの（一般的に4回）制御サイクル後に、試験する物質をさらなる通過ごとに増加する投与量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の予備的通過で達成される収縮の高さと比較する。これから、予備的制御で達成される収縮を50％減少させるために必要な濃度（IC50）を計算する。標準投与体積は5μlである。浴溶液中のDMSOの割合は0.1％に相当する。
本発明による化合物についての代表的な結果を表3に列挙する：
Figure 2015524401
B−4．インビトロおよびインビボでの気管支拡張効果
B−4．1 インビトロでの気管支弛緩
気管支リング（2〜3分節）をラット、マウスまたはモルモットから取り出し、各場合で端部が開口した直径0.3mmの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））でできた三角形のフック対に個々に取り付ける。各リングを37℃の温度のカルボゲン通気緩衝液（例えば、クレブス−ヘンゼライト液）を含有する5ml臓器浴に、初期負荷をかけて導入する。気管支リングを、メタコリン（1μM）で前収縮し、次いで、増加する濃度（10-9から10-6M）のそれぞれの試験物質を添加することによって気管支弛緩を試験する。結果を、メタコリンによる前収縮に対する弛緩％として評価する。
B−4．2 喘息モデルにおける気管支収縮への効果を試験する動物実験
誘発試験の前に、全ての動物（ラット、マウス）を、胃管を用いて胃内にまたは吸入的に処理する。ここでは、処理群の動物は試験物質を受け、対照動物は対応してビヒクル溶液を受ける。待機期間後に、動物を麻酔および挿管する。いったん食道カテーテルを入れ、呼吸の定常状態に達したら、誘発の前に肺機能を最初に測定する。測定するパラメータは、特に、肺抵抗（RL）および動肺コンプライアンス（Cdyn）、ならびに一回換気量（TV）および呼吸数（f）である。これらの肺機能試験用に特別に開発された計算プログラム（Notocord HEM）を用いて、データ保管および統計学的評価を行う。
これに、試験動物のメタコリン（Mch）エアゾールへの規定の吸入暴露が続く（非特異的誘発喘息性気管支収縮のモデル）。肺機能パラメータの記録を暴露中および暴露後3分継続する。吸入空気中のMCh濃度および用量を、開発したフィードバック用量制御システム（エアゾール濃度および毎分呼吸量を測定することを介する）を用いて制御および監視する。標的用量に達したら、試験を停止する。偽処理陽性対照と比べた抵抗の増加によって、試験物質の阻害効果を決定する。
アレルギー性喘息モデルにおける試験：
陰性対照を除く全ての動物をアレルゲンのオボアルブミンおよびアジュバント（alum）で全身的に感作させる。陰性対照群は、代わりに、生理食塩水（NaCl）を受ける。次いで、全ての群をオボアルブミンで誘発する。試験は、6つの処理群−2種の試験物質のそれぞれ3種の用量群を使用し、さらに、デキサメタゾンで腹腔内処理した参照群、偽処理および偽誘発陰性対照群、ならびに偽処理およびオボアルブミン誘発陽性対照群が存在する。感作、処理および誘発プロトコル：0、14および21日に、全ての動物をオボアルブミンおよびアジュバントで腹腔内感作させ、陰性対照をNaClで処理する。28および29日に、動物をオボアルブミン溶液の気管内投与によって誘発する。試験物質を、各気管内アレルゲン誘発1時間前に胃内にまたは吸入的に投与する。各気管内アレルゲン誘発18時間および1時間前に、参照群をデキサメタゾンで腹腔内処理する。陽性および陰性対照群は対応してビヒクルで処理する。
気道過敏性および炎症反応：
動物を非特異的刺激に対する気道過敏性について最初に試験する。このために、徐々に増加させる吸入的メタコリン誘発の形態の過敏性試験を、オボアルブミン誘発約24時間後に行う。
動物を麻酔および経口気管内挿管し、誘発前に肺機能を身体プレチスモグラフィーで測定する（一回換気量、呼吸数、動肺コンプライアンスおよび肺抵抗などのパラメータを含む）。いったん測定を終えたら、用量／活性曲線を各動物についてプロットし、陽性対照の過敏性を陰性対照または処理群におけるその阻害に対して評価する。
次いで、動物を無痛で屠殺し、血液試料を採取し、肺を洗浄（BAL）に供する。洗浄液を使用してBAL中の好酸球の数を含む全細胞数および白血球百分率数を決定する。残りの量のBAL液は最初に凍結する。これにより、必要であれば後の段階で追加のパラメータ（例えば、サイトカイン）を測定することが可能になる。肺組織を任意の病理組織学的試験のために保管する。
B−5．Langendorffによる単離灌流心臓
体重200〜250gの雄ウィスターラット（系統HsdCpb：WU）をNarcoren（登録商標）（100mg／kg）で麻酔する。胸郭を開き、次いで、心臓を露出し、摘出し、カニューレを大動脈に入れることによってLangendorff装置と接続する。心臓を、クレブス−ヘンゼライト緩衝液（95％O2および5％CO2に通気、pH7.4、35℃；組成（mmol／l）：NaCl118；KCl3；NaHCO322；KH2PO41.2；MgSO41.2；CaCl21.8；グルコース10；ピルビン酸Na2）を用いて一定流量において9ml／分で逆行性に灌流する。心臓の収縮性を測定するために、PEチューブに取り付けられ、水が満たされたプラスチック薄膜でできたバルーンを、心臓の左心耳の開口部を介して左心室に導入する。バルーンを圧力トランデューサと接続する。バルーン体積を介して、拡張終期圧を5〜10mmHgに調整する。灌流圧を、第2の圧力トランデューサを用いて検出する。データを、ブリッジ増幅器を介してコンピュータに送信し、記録する。
40分の平衡時間後、当の試験物質を10-7mol／l灌流液の最終濃度で20分間添加すると、冠動脈拡張の症状として、灌流圧の低下がもたらされる。次いで、心臓を、試験物質なしでさらに120分間灌流する（ウォッシュアウト期）。灌流圧の低下の可逆性（ウォッシュアウトスコア）を決定するために、ウォッシュアウト期の60分後の灌流圧の値を、試験物質による灌流圧の最大降下に基づき、％で表す。こうして得られたウォッシュアウトスコアを、作用部位での試験物質の滞留時間の尺度とみなす。
B−6．麻酔した子ブタの血行動態
両方の性の体重2〜6kgの健康なGottingen Minipigs（登録商標）Ellegaard（Ellegaard、デンマーク）を使用する。これらの動物を約25mg／kgのケタミンおよび約10mg／kgのアザペロンの筋肉内投与によって鎮静させる。約2mg／kgのケタミンおよび約0.3mg／kgのミダゾラムの静脈内投与によって麻酔を開始する。麻酔の維持は、約7.5〜30mg／kg／時間のケタミンおよび約1〜4mg／kg／時間のミダゾラム（注入速度1〜4ml／kg／時間）および約150μg／kg／時間の臭化パンクロニウム（例えば、Pancuronium−Actavis）の静脈内投与による。挿管後、動物を、約5％の呼気終末CO2濃度が達成されるように、一定呼吸量（10〜12ml／kg、35呼吸／分；Avea（登録商標）、Viasys Healthcare、米国またはEngstrom Carestation、GE Healthcare、Freiburg、ドイツ）で人工呼吸器によって人工呼吸する。人工呼吸は、約40％酸素富化した（酸素正常状態）室内空気により行う。肺動脈圧（PAP）、血圧（BP）および心拍数（HR）などの血行動態パラメータを測定するために、カテーテルを頚動脈に挿入して血圧を測定し、Swan−Ganz（登録商標）カテーテルを頚静脈を介して流れに誘導された様式で肺動脈に導入する。血行動態シグナルを記録し、圧力トランデューサ（Combitransducer、B. Braun、Melsungen、ドイツ）／増幅器およびデータ取得ソフトウェアとしてのPonemah（登録商標）を用いて評価する。
装置を動物に入れた後、トロンボキサンA2類似体の連続注入を開始して肺動脈圧を上昇させる。生理食塩水に溶解した約0.3〜0.75μg／kg／分の9，11−ジデオキシ−9α，11α−エポキシメタノプロスタグランジエンF2α（U−44069；Sigma、カタログ番号D0400またはCayman Chemical Company、カタログ番号16440）を注入して、25mmHg超の値への平均肺動脈圧の上昇を達成する。注入開始30分後、プラトーに達し、実験を開始する。
試験物質を静脈内注入としてまたは吸入によって投与する。吸入用液剤を調製するために、以下の手順を採用する：体重4kgの動物については、ストック溶液（300μg／kg）を調製するために、試験化合物1.2mgを秤量し、総体積3ml（1％のDMSO、99％の0.2％濃度クエン酸溶液、pH8に調整するための1N水酸化ナトリウム水溶液）に溶解する。次いで、この溶液を、前もって水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整した0.2％濃度クエン酸を用いて、使用する濃度に希釈する。各試験で、4kg動物当たり試験化合物の溶液3mlを、Aeroneb（登録商標）Proネブライザーシステムを用いて呼吸回路の吸入アームに噴霧する。平均噴霧時間は噴霧開始から約7分とする。
B−7．PAH動物モデルにおけるsGC活性化物質の吸入投与
麻酔したGottingenミニブタ、麻酔したラット、または意識のある遠隔計装イヌに実験を行う。例えば、トロンボキサンA2類似物の注入、急性低酸素処理もしくは数週間にわたる低酸素処理および／またはモノクロタリンの投与によって急性肺高血圧を誘発する。Nebutec（登録商標）またはAeroneb（登録商標）Proネブライザーシステムを用いて、実験気管内投与用の散剤および／または液剤施用装置（Liquid MicroSprayer（登録商標）、Dry Powder Insufflator（商標）、MicroSprayer（登録商標）、Penn−Century Inc.、Wyndmoor、PA、米国）を用いて、あるいは固体噴霧を人工呼吸器の吸気アームに挿入した後、試験物質を噴霧する。物質は、分子構造に応じて固体または溶液として使用する。血行動態シグナルを記録し、圧力トランデューサ（Combitransducer、B. Braun、Melsungen、ドイツ）／増幅器およびデータ取得ソフトウェアとしてPonemah（登録商標）またはCardioMems（登録商標）を用いて評価する。長期実験（例えば、モノクロタリンラット）後、組織学的評価を行うことも可能である。
B−8．意識のあるラットの血圧および心拍数の無線遠隔測定
Data Sciences International DSI、米国から商業的に入手可能な遠隔測定システムを、下記の意識のあるラットの測定に使用する。システムは、3つの主要な構成部品からなる：（1）埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）遠隔測定送信機）、（2）受信機（Physiotel（登録商標）受信機）、これは多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して（3）データ取得コンピュータと接続されている。遠隔測定システムにより、通常の生育環境で意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
試験は、体重200g超の成体雌ウィスターラットで行う。送信機埋め込み後、実験動物を3型Makrolonケージに単独で収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。実験場の昼／夜リズムは、午前6：00および午後7：00に室内照明によって変化させる。
送信機埋め込み：
使用する遠隔送信機（TA11 PA−C40、DSI）を、最初の実験使用の少なくとも14日前に実験動物に無菌条件下で外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込物が定着した後、このように計装した動物を反復して使用することができる。
埋め込みのために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal（登録商標）、Sanofi、50mg／kg腹腔内）で麻酔し、腹部の広い面積にわたって剪毛および消毒する。腹腔を白線に沿って開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、分岐より上に頭蓋方向に下行大動脈へ挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）によって固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。手術後に、感染症予防のための抗生物質（Oxytetracyclin（登録商標）10％、60mg／kg皮下、0.06ml／100g体重、Beta−Pharma GmbH、ドイツ）および鎮痛薬（Rimadyl（登録商標）、4mg／kg皮下、Pfizer、ドイツ）を投与する。
物質および溶液：
特に明示しない限り、試験する物質は、各場合で動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解または0.5％チロースに懸濁する。動物の溶媒処理群を対照として使用する。
試験手順：
遠隔測定システムを24匹の動物に構成する。各実験を実験番号で記録する。
システムにおいて生きている計装ラットの各々に、別個の受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）を割り当てる。埋め込まれた送信機は、設置された磁気スイッチを介して外部から作動させることができ、実験のプレラン中に送信に切り替える。発せられるシグナルは、データ取得システム（Dataquest（商標）A. R. T. for Windows（商標）、DSI）によってオンラインで検出し、適宜加工することができる。データは、各場合でこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルに保管する。
標準的手順では、以下を各場合で10秒間測定する：（1）収縮期血圧（SBP）、（2）拡張期血圧（DBP）、（3）平均動脈圧（MAP）、（4）心拍数（HR）および（5）活動（ACT）。
測定値の取得をコンピュータ制御下5分間隔で反復する。絶対値として得られたソースデータを、測定中の大気圧を用いて図で補正し（Ambient Pressure Reference Monitor、APR−1）、個々のデータとして保管する。さらなる技術的詳細は、製造業者である企業（DSI）の膨大な数のドキュメンテーションに示されている。
特に指示しない限り、試験物質は実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
評価：
実験の終了後、取得した個々のデータを、分析ソフトウェア（Dataquest（商標）A. R. T. 4. 1 Analysis）を用いてソートする。物質投与2時間前の時点でブランク値をとるので、選択されるデータセットは実験日の午前7：00から翌日の午前9：00までの期間を包含する。
データを平均値（15分平均）の決定によって規定期間にわたって平滑化し、テキストファイルとしてデータ記憶媒体に移す。このように予備ソートし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、作表する。実験の各日について、得られたデータを、実験の番号を有する専用ファイルに保管する。結果および試験プロトコルを、番号によりソートした用紙型のファイルに保管する。
文献：
K. Witte、K. Hu、J. Swiatek、C. Mussig、G. ErtlおよびB. Lemmer、Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling、Cardiovasc. Res. 47（2）：350〜358（2000）。
C．医薬組成物についての実施例
本発明による化合物を、以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（天然）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて顆粒化する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物の従来の打錠機で圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は、15kNの押圧とする。
経口投与することができる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、Pennsylvania、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの1回量に相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了する前に混合物を約6時間攪拌する。
経口投与用の液剤：
組成：
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの1回量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで攪拌操作を継続する。
静脈内液剤：
本発明による化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水液、ブドウ糖液5％および／またはPEG400溶液30％）に、飽和溶解度未満の濃度で溶解する。この溶液を滅菌濾過に供し、滅菌およびパイロジェンフリー注射容器に分注する。

Claims (11)

  1. 一般式（I）
    Figure 2015524401
     ［式中、
    nは数字1または2を表し、かつ
    Aは式
    Figure 2015524401
     （式中、
    ＊は分子の残りとのそれぞれの付着点を表し、
    L1は直鎖（C1〜C5）−アルカンジイルを表し、
    xは数字1、2または3を表し、ここではこれらのCH2基の1つは−O−によって置き換えられていてもよく、
    R1AおよびR1Bは互いに独立に、水素またはメチルを表し、
    L2は結合または直鎖（C1〜C5）−アルカンジイルを表し、
    Arはフェニルまたは最大で3個のN、OおよびSからなる群のヘテロ原子を有する5−もしくは6員ヘテロアリールを表し、
    R2はフッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
    pは数字0、1または2を表し、
    ここでは置換基R2が2回生じる場合、それぞれの意味は同一であっても異なっていてもよく、
    L3は結合、−O−、−CH2−、−CH2−CH2−または−CH＝CH−を表し、かつ
    R3およびR4は互いに独立に、水素またはフッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表す）
    の基を表す］
    の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
  2. 請求項1に記載の前記式（I）
    ［式中、
    nは数字1または2を表し、かつ
    Aは式
    Figure 2015524401
     （式中、
    ＊は分子の残りとのそれぞれの付着点を表し、
    L1は直鎖（C2〜C4）−アルカンジイルを表し、
    xは数字1または2を表し、ここではこれらのCH2基の1つは−O−によって置き換えられていてもよく、
    L2は結合または直鎖（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
    Arはフェニルを表し、
    R2はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基を表し、
    pは数字0または1を表し、
    L3は結合または−CH2−CH2−を表し、かつ
    R3およびR4は互いに独立に、水素またはフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基を表す）
    の基を表す］
    の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
  3. 請求項1または2に記載の前記式（I）
    ［式中、
    nは数字1または2を表し、かつ
    Aは式
    Figure 2015524401
     （式中、
    ＊は分子の残りとのそれぞれの付着点を表し、かつ
    R2はメチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを表す）
    の基を表す］
    の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
  4. 式（II）
    Figure 2015524401
     （式中、
    nは請求項1から3のいずれか一項に示される意味を有し、かつ
    T1およびT2は同一であるまたは異なり、（C1〜C4）−アルキルを表す）
    の化合物を、塩基の存在下で式（III）
    Figure 2015524401
     （式中、
    Aは請求項1から3のいずれか一項に示される意味を有し、かつ
    X1は脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
    の化合物と反応させて、式（IV）
    Figure 2015524401
     （式中、
    n、A、T1およびT2はそれぞれ上に示される意味を有する）
    の化合物を得て、次いで、これをエステル基−C（O）OT1および−C（O）OT2の加水分解によって前記式（I）の対応するジカルボン酸に変換し、
    前記得られた前記式（I）の化合物を場合によりそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の前記式（I）の化合物を調製する方法。
  5. 疾患を治療および／または予防するための請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  8. 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を、1種または複数の不活性な、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて含む医薬。
  9. 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を、有機硝酸塩、NO供与体、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激物質、抗血栓薬、降圧剤および脂質代謝調節剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて含む医薬。
  10. 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための請求項8または9に記載の医薬。
  11. 有効量の少なくとも1種の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬の投与により、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法。
JP2015522075A 2012-07-20 2013-07-16 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用 Active JP6324956B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12177283.4 2012-07-20
EP12177283 2012-07-20
PCT/EP2013/065020 WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2013-07-16 Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015524401A true JP2015524401A (ja) 2015-08-24
JP6324956B2 JP6324956B2 (ja) 2018-05-16

Family

ID=48793257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015522075A Active JP6324956B2 (ja) 2012-07-20 2013-07-16 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9387203B2 (ja)
EP (1) EP2874993B1 (ja)
JP (1) JP6324956B2 (ja)
CN (1) CN104703964B (ja)
CA (1) CA2879456A1 (ja)
ES (1) ES2603262T3 (ja)
HK (1) HK1211282A1 (ja)
WO (1) WO2014012935A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018016611A1 (ja) * 2016-07-22 2018-01-25 トーアエイヨー株式会社 緑内障治療薬

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
US9290440B2 (en) 2012-04-16 2016-03-22 Toa Eiyo Ltd. Bicyclic compound
EP2875003B1 (de) 2012-07-20 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
TN2017000465A1 (en) 2015-05-06 2019-04-12 Bayer Pharma AG The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
HRP20201932T4 (hr) 2015-07-23 2024-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatori / aktivatori topive gvanilat-ciklaze u kombinaciji s nep-inhibitorom i/ili angiotenzin aii-antagonistom i njihova uporaba
US10437635B2 (en) 2016-02-10 2019-10-08 Salesforce.Com, Inc. Throttling events in entity lifecycle management
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
CA3100096A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
CN113330030A (zh) 2019-01-17 2021-08-31 拜耳公司 确定受试者是否适于用可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激动剂治疗的方法
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2024074461A1 (en) * 2022-10-03 2024-04-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of inhibitors of the hippo signalling pathway for the treatment of chronic nephropathies

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003509401A (ja) * 1999-09-13 2003-03-11 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 製薬学的性質を有する新規なアミノジカルボン酸誘導体
JP2004525117A (ja) * 2001-03-07 2004-08-19 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換アミノジカルボン酸誘導体
JP2004529111A (ja) * 2001-03-07 2004-09-24 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体
WO2013157528A1 (ja) * 2012-04-16 2013-10-24 トーアエイヨー株式会社 ２環性化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
ATE172712T1 (de) 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate
FR2659853A1 (fr) 1990-03-22 1991-09-27 Midy Spa Utilisation de derives 2-aminotetraliniques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
EP0738149B1 (en) 1994-01-10 2006-11-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
ATE255888T1 (de) 1998-06-01 2003-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
GB9827467D0 (en) * 1998-12-15 1999-02-10 Zeneca Ltd Chemical compounds
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10109858A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109861A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109859A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
US20050032873A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
CA2600833A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US20090048295A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Joseph Kent Barbay Substituted 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives, compositions, and methods of use thereof
EP2197551B1 (en) 2007-09-06 2016-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US8653099B2 (en) 2008-08-19 2014-02-18 Janssen Pharmaceutica Cold menthol receptor antagonists
JP5745406B2 (ja) * 2008-09-02 2015-07-08 サノフイ 置換アミノインダン及びそのアナログ、及びその医薬使用
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
KR20130122721A (ko) * 2010-06-25 2013-11-08 유씨비 파르마 게엠베하 질소 치환된 （ｓ）―５―알콕시―２―아미노테트랄린 유도체의 분리 방법
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
EP2875003B1 (de) 2012-07-20 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003509401A (ja) * 1999-09-13 2003-03-11 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 製薬学的性質を有する新規なアミノジカルボン酸誘導体
JP2004525117A (ja) * 2001-03-07 2004-08-19 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換アミノジカルボン酸誘導体
JP2004529111A (ja) * 2001-03-07 2004-09-24 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体
WO2013157528A1 (ja) * 2012-04-16 2013-10-24 トーアエイヨー株式会社 ２環性化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018016611A1 (ja) * 2016-07-22 2018-01-25 トーアエイヨー株式会社 緑内障治療薬
US10682323B2 (en) 2016-07-22 2020-06-16 Toa Eiyo Ltd. Therapeutic agent for glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
JP6324956B2 (ja) 2018-05-16
HK1211282A1 (en) 2016-05-20
WO2014012935A1 (de) 2014-01-23
US20150174113A1 (en) 2015-06-25
US9387203B2 (en) 2016-07-12
CA2879456A1 (en) 2014-01-23
EP2874993B1 (de) 2016-08-24
ES2603262T3 (es) 2017-02-24
CN104703964A (zh) 2015-06-10
CN104703964B (zh) 2017-04-12
EP2874993A1 (de) 2015-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6324956B2 (ja) 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用
KR102137517B1 (ko) 신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도
JP5911950B2 (ja) 分枝状３−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらの使用
ES2547153T3 (es) Derivados de 8-alcoxi-aminotetralina sustituidos y su uso
JP4866901B2 (ja) ３環系化合物
US8420656B2 (en) Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use
EP2961755B1 (de) Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
JP6234938B2 (ja) 置換トリアジン誘導体および可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのその使用
JP6138243B2 (ja) 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用
EP2961754B1 (de) Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
JP2020523388A (ja) ジアザ二環式置換イミダゾピリミジンおよび呼吸障害を治療するためのその使用
US20160176880A1 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyrazinecarboxamides and use thereof
JP2009523711A (ja) 新規環状置換フロピリミジン誘導体および心臓血管疾患を処置するためのその使用
CA2947387A1 (en) Imidazo[1,2-a]pyridines as soluble guanylate cyclase stimulators for the treatment of cardiovascular diseases
CA2947374A1 (en) Enantiomers of the n-(2-amino-5-fluoro-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide, as well as of the di- and trifluoro derivatives for the treatment of cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150609

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160624

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170605

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170531

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170801

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171130

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180319

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180411

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6324956

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150