ES2603262T3 - Ácidos aminoindano-carboxílicos y aminotetralin-carboxílicos sustituidos y su uso - Google Patents

Ácidos aminoindano-carboxílicos y aminotetralin-carboxílicos sustituidos y su uso Download PDF

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Volkhart Min-Jian Li
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Karl-Heinz Schlemmer
Friederike Stoll
Niels Lindner
Eva-Maria Becker
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que n representa los números 1 o 2 y A representa un grupo de fórmula**Fórmula** en la que * señala el respectivo sitio de unión con el resto de la molécula, L1 significa alcanodiílo (C1-C5) de cadena lineal, x significa los números 1, 2 o 3, pudiendo estar intercambiado uno de estos grupos CH2 por -O-, R1A y R1B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, L2 significa un enlace o un alcanodiílo (C1-C5) de cadena lineal, Ar significa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta tres heteroátomos de la serie de N, O y/o S, R2 significa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, p significa los números 0, 1 o 2, en el que en el caso de que aparezca dos veces el sustituyente R2, sus respectivos significados pueden ser iguales o distintos, L3 significa un enlace, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- o -CH>=CH-, y R3 y R4 significan independientemente entre sí hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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en la que n tiene los significados indicados anteriormente y T1 y T2 son iguales o distintos y representan alquilo (C1-C4), en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)
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en la que A tiene los significados indicados anteriormente y X1 representa un grupo saliente tal como por ejemplo cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, para dar un compuesto de fórmula (IV)
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en la que n, A, T1 y T2 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, y éste se transforma entonces mediante hidrólisis de las agrupaciones éster -C(O)OT1 y -C(O)OT2 en el correspondiente ácido carboxílico de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se separan eventualmente en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se hacen reaccionar eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Como disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III) → (IV) son adecuados por ejemplo éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o bis-(2metoxietil)-éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o disolventes dipolares-apróticos tales como acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metil-pirrolidinona (NMP). Igualmente es posible usar mezclas de tales disolventes. Preferentemente se usa acetonitrilo o dimetilformamida.
Las bases adecuadas para la etapa de procedimiento (II) + (III) → (IV) son en particular carbonatos alcalinos tales como carbonato de sodio, potasio o cesio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de sodio o potasio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)-amida de litio o potasio o diisopropilamida de litio, o compuestos organometálicos tales como n-butil-litio o fenil-litio. Preferentemente se usa carbonato de sodio, potasio o cesio como base. Eventualmente es ventajosa la adición de un catalizador de alquilación, tal como por ejemplo bromuro de litio, yoduro de sodio o de potasio, bromuro de tetra-n-butilamonio o cloruro de benciltrietilamonio.
La reacción (II) + (III) → (IV) se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0 ºC a +150 ºC, preferentemente a +20 ºC a +100 ºC.
La hidrólisis de los grupos éster -C(O)OT1 y -C(O)OT2 en la etapa de procedimiento (IV) → (I) se realiza según procedimientos habituales, tratándose los ésteres en disolventes inertes con ácidos o bases, transformándose en la última variante las sales producidas en primer lugar mediante tratamiento con ácido en los ácidos carboxílicos libres. En el caso de los ésteres terc-butílicos se realiza la separación de ésteres preferentemente con ácidos.
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En caso de grupos T1 y T2 distintos puede realizarse la hidrólisis eventualmente de manera simultánea en una reacción en un solo recipiente o en dos etapas de reacción separadas.
Como disolventes inertes son adecuados para estas reacciones agua o los disolventes orgánicos habituales para una separación de éster. A ello pertenecen preferentemente alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, o éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2dimetoxietano, u otros disolventes tales como diclorometano, acetona, metiletilcetona, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Igualmente es posible usar mezclas de estos disolventes. En el caso de una hidrólisis de éster básica se usan preferentemente mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, dimetilformamida y/o dimetilsulfóxido. En el caso de la reacción con ácido trifluoroacético se usa preferentemente diclorometano y en el caso de la reacción con cloruro de hidrógeno preferentemente tetrahidrofurano, dietiléter, dioxano o agua.
Como bases son adecuadas las bases inorgánicas habituales. A ello pertenecen particularmente hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos tales como por ejemplo hidróxido de litio, sodio, potasio o bario, o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos tales como carbonato de sodio, potasio o calcio. Se prefieren hidróxido de litio, sodio o potasio.
Como ácidos son adecuados para la separación del éster en general ácido sulfúrico, cloruro de hidrogeno/ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno/ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico u otras mezclas eventualmente con la adición de agua. Se prefieren cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en el caso del éster terc-butílico y ácido clorhídrico en el caso del éster metílico.
La separación del éster se realiza en general en un intervalo de temperatura de -20 ºC a +120 ºC, preferentemente a de 0 ºC a +80 ºC.
Las etapas de procedimiento descritas anteriormente pueden realizarse a presión normal, a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 kPa a 500 kPa); en general se trabaja en cada caso a presión normal.
Los compuestos de fórmula (II) por su parte pueden prepararse debido a que se hace reaccionar un compuesto ceto de fórmula (V)
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en la que n y T1 tienen los significados indicados anteriormente, en el transcurso de una aminación reductora con 2-(2-metoxifenil)etilamina (VI)
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para dar una amina secundaria de fórmula (VII)
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en la que n y T1 tienen los significados indicados anteriormente, a continuación se alquila en presencia de una base con un éster de ácido 5-halovalérico de fórmula (VIII)
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En el sentido de la presente invención comprende el término “tratamiento” o “tratar” una inhibición, retraso, detención, alivio, atenuación, limitación, reducción, supresión, contención o curación de una enfermedad, de una dolencia, de una afección, de una lesión o de un trastorno de la salud, del desarrollo, del transcurso o del progreso de tales estados y/o de los síntomas de tales estados. El término “terapia” se entiende según esto como sinónimo del término “tratamiento”.
Los términos “prevención”, “profilaxis” o “continencia” se usan en el contexto de la presente invención de manera sinónima y designan la evitación o reducción del riesgo de contraer, padecer, sufrir o tener una enfermedad, una dolencia, una afección, una lesión o un trastorno de la salud, un desarrollo o un progreso de tales estados y/o los síntomas de tales estados.
El tratamiento o la prevención de una enfermedad, de una dolencia, de una afección, de una lesión o de un trastorno de la salud pueden realizarse de manera parcial o completa.
Los compuestos de acuerdo con la invención representan activadores potentes de la guanilato ciclasa soluble. Éstos conducen a una relajación vascular, a una inhibición de la agregación de trombocitos y a una reducción de la tensión arterial así como a un aumento del flujo sanguíneo coronario y de la microcirculación. Estas acciones están mediadas a través de una activación directa, independiente del grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble y un aumento intracelular de GMPc.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados en medida especial para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembólicas y fibróticas.
Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertensión, insuficiencia cardíaca, cardiopatía coronaria, angina de pecho estable e inestable, hipertensión pulmonar arterial (PAH) y otras formas de la hipertensión pulmonar (PH), hipertensión renal, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, alteraciones del ritmo de las aurículas y los ventrículos así como bloqueos aurículo-ventriculares tales como, por ejemplo, bloqueos aurículo-ventriculares de grado I-III, taquiarritmia supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular, aleteo ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia de Torsade de pointes, extrasístoles de la aurícula y del ventrículo, extrasístoles de la unión AV, síndrome del seno enfermo, síncopes, taquicardia por reentrada de nódulo AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome coronario agudo (ACS), cardiopatías autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatías), cardiomiopatía de boxeador, aneurismas, choque tal como choque cardiogénico, choque séptico y choque anafiláctico, además para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como isquemia de miocardio, infarto de miocardio, apoplejía, hipertrofia cardiaca, ataques transitorios e isquémicos, preeclampsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y arterias periféricas, formación de edema tal como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, alteraciones de la perfusión periférica, daños por reperfusión, trombosis arteriales y venosas, microalbuminuria, insuficiencia cardiaca, disfunción endotelial, daños micro-y macrovasculares (vasculitis), así como para el impedimento de reestenosis por ejemplo tras terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), trasplantes de corazón y operaciones de bypass.
En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia cardiaca comprende formas de manifestación tanto agudas como crónicas de la insuficiencia cardiaca tal como también formas de la enfermedad específicas o relacionadas de esto, tales como insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía idiopática, defectos cardiacos congénitos, defectos de las válvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca con defectos de las válvulas cardiacas, estenosis de la válvula mitral, insuficiencia de la válvula mitral, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia de la válvula aórtica, estenosis de la válvula tricúspide, insuficiencia de la válvula tricúspide, estenosis de la válvula pulmonar, insuficiencia de la válvula pulmonar, defectos combinados de las válvulas cardiacas, inflamación del músculo cardiaco (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis viral, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía tóxica por alcohol, enfermedades de almacenamiento cardiacas así como insuficiencia cardiaca diastólica y sistólica.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse también para el tratamiento y/o la prevención de arteriosclerosis, alteraciones del metabolismo lipídico, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemia, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, adiposis (adiposidad), corpulencia (obesidad) así como del síndrome metabólico.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de fenómenos primarios y secundarios de Raynaud, alteraciones de la microcirculación, claudicación, tinnitus, neuropatías periféricas y del sistema autónomo, microangiopatías diabéticas, retinopatía diabética, úlceras diabéticas en las extremidades, gangrena, síndrome de CREST, eritematosis, onicomicosis así como de enfermedades reumáticas.
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Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para impedir daños de órganos o tejidos causados por isquemia y/o reperfusión y pueden usarse como aditivos para soluciones de perfusión y conservación de órganos, partes de órganos, tejidos o partes de tejidos de origen humano o animal, en particular en intervenciones quirúrgicas o en el sector de la medicina de trasplantes.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades renales, en particular de insuficiencia renal y fallo renal. En el sentido de la presente invención, los términos insuficiencia renal y fallo renal comprenden formas de manifestación tanto agudas como crónicas de esto, al igual que enfermedades renales subyacentes o relacionadas, tales como hipoperfusión renal, hipotonía intradialítica, uropatía obstructiva, glomerulopatías, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades túbulointersticiales, enfermedades nefropáticas tales como enfermedad renal primaria y congénita, inflamación renal, enfermedades renales inmunológicas tales como rechazo de trasplante renal, enfermedades renales inducidas por inmunocomplejos, nefropatía inducida por sustancias tóxicas, nefropatía inducida por medios de contraste, nefropatía diabética y no diabética, pielonefritis, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y síndrome nefrótico, que pueden caracterizarse diagnósticamente, por ejemplo, mediante excreción reducida de manera anómala de creatinina y/o agua, concentraciones elevadas en sangre de manera anómala de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina, actividad modificada de enzimas renales tales como, por ejemplo, glutamilsintetasa, osmolaridad de orina o cantidad de orina modificadas, microalbuminuria aumentada, macroalbuminuria, lesiones en glomérulos y arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia y/o la necesidad de diálisis. La presente invención comprende también el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de secuelas de una insuficiencia renal, tales como por ejemplo hipertensión, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hipercalcemia, hiponatremia) y alteraciones en el metabolismo óseo y de los hidratos de carbono.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades del sistema genitourinario, tales como por ejemplo síndrome prostático benigno (BPS), hiperplasia benigna de próstata (BPH), aumento benigno de próstata (BPE), alteraciones del vaciado de la vejiga (BOO), síndrome de vías urinarias inferiores (LUTS), vejiga hiperactiva neurógena (OAB), incontinencia tal como, por ejemplo, incontinencia mixta, de urgencia, por esfuerzo o paradójica (MUI, UUI, SUI, OUI), dolores pélvicos así como disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asmáticas, enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas (EPOC), del síndrome agudo de las vías respiratorias (ARDS) y de la lesión pulmonar aguda (ALI), de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD), de la fibrosis pulmonar, del enfisema pulmonar (por ejemplo, enfisema pulmonar inducido por humo de cigarrillos) y de la fibrosis quística (FQ) así como de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y otras formas de la hipertensión pulmonar (PH), que comprenden hipertensión pulmonar asociada con enfermedad del ventrículo izquierdo, VIH, anemia de células falciformes, tromboembolias, sarcoidosis, EPOC o fibrosis pulmonar.
Los compuestos descritos en la presente invención representan también principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central que están caracterizadas por alteraciones del sistema NO/GMPc. En particular son adecuados para mejorar la percepción, el rendimiento de concentración, el rendimiento de aprendizaje
o el rendimiento de la memoria después de alteraciones cognitivas, tales como aparecen en particular en situaciones/enfermedades/síndromes tales como “mild cognitive impairment” (alteración cognitiva leve), alteraciones del aprendizaje y la memoria asociadas a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia que aparece después de apoplejía (“post stroke dementia”), traumatismo craneoencefálico post-traumático, alteraciones generales de la concentración, alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, desmielinización, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales debidas al sistema nervioso central y alteraciones del sueño así como para la regulación de alteraciones patológicas de la ingestión de alimentos, fruitivos y sustancias adictivas.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la regulación de la perfusión cerebral y representan agentes eficaces para combatir la migraña. También son adecuados para la profilaxis y para combatir las consecuencias de acontecimientos de infarto cerebral (apoplejía cerebral) tales como ictus, isquemias cerebrales y de traumatismo craneoencefálico. Asimismo, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para combatir estados de dolor.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención poseen efecto antiinflamatorio y, por tanto, pueden usarse como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la prevención de septicemia (SIRS), fallo multiorgánico (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias del riñón, inflamaciones intestinales crónicas (IBD, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades cutáneas inflamatorias así como enfermedades oculares inflamatorias.
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Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades fibróticas de los órganos internos tales como, por ejemplo, del pulmón, del corazón, del riñón, de la médula ósea y en particular del hígado, así como de fibrosis dermatológicas y enfermedades fibróticas del ojo. En el sentido de la presente invención, la expresión enfermedades fibróticas comprende en particular aquellas enfermedades tales como fibrosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocárdica, nefropatía, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, daños fibróticos como consecuencia de diabetes, fibrosis de la médula ósea y enfermedades fibróticas similares, esclerodermia, morfea, queloides, formación de cicatrices hipertróficas, nevus, retinopatía diabética, vitrorretinopatía proliferativa y enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo sarcoidosis). Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse también para fomentar la cicatrización, para combatir la formación de cicatrices postoperatorias, por ejemplo tras operaciones de glaucoma, y para fines cosméticos en piel que envejece y que cornifica.
Debido a su perfil de acción son adecuados los compuestos de acuerdo con la invención en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión e hipertensión pulmonar así como de enfermedades tromboembólicas e isquemias, enfermedades vasculares, trastornos de la microcirculación, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es un fármaco que contiene al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto descrito en el presente documento es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en caso necesario en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
•
nitratos orgánicos y donadores de NO, tal como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO inhalatorio;
•
compuestos que inhiben la degradación de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) y/o adenosín monofosfato cíclico (AMPc), tales como por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, en particular inhibidores de la PDE 4 tal como roflumilast o revamilast e inhibidores de la PDE 5 tal como sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, udenafilo, dasantafilo, avanafilo, mirodenafilo o lodenafilo;
•
estimuladores de la guanilato ciclasa independientes de NO, sin embargo dependientes del grupo hemo, tales como en particular riociguat así como los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 y WO 2012/059549;
•
análogos de prostaciclina y agonistas del receptor IP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol o NS-304;
•
antagonistas del receptor de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan;
•
compuestos que inhiben la elastasa neutrófila humana (HNE), tal como a modo de ejemplo y preferentemente sivelestat o DX-890 (Reltran);
•
compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales, en particular del grupo de los inhibidores de la tirosinacinasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib, masitinib o tandutinib;
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En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un adsorbedor polimérico del ácido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la reabsorción del ácido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT), tal como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabeno cálcico (CI-1027) o ácido nicotínico.
Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémica o localmente. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o endoprótesis vascular.
Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas formas de administración que suministran los compuestos de acuerdo con la invención de manera rápida y/o modificada, que actúan de acuerdo con el estado de la técnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), grajeas, gránulos, microgránulos, polvo, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras cosas preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores, aerosoles dosificadores), pulverizaciones, soluciones o gotas nasales, comprimidos que van a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprótesis vasculares.
Se prefieren la administración oral, la administración intrapulmonar (inhalativa) y la administración intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden transformarse en las formas de administración mencionadas. Esto puede efectuarse de manera en sí conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo
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Compuestos de partida y productos intermedios: Ejemplo 1A
rac-5-{[2-(2-Metoxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
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Se calentaron 15,2 g (74,5 mmol) de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo [U. Gerlach y T. Wollmann, Tetrahedron Lett. 1992, 33 (38), 5499-5502] y 11,5 g (74,5 mmol) de 2-(2-metoxifenil)etilamina en 50 ml de etanol durante 2 h con reflujo. Después se concentró a vacío hasta sequedad, se suspendió el residuo en 300 ml de metanol y se mezcló la suspensión en el intervalo de 20 min a TA con ligero enfriamiento externo en porciones con 5,6 g (149 mmol) de borohidruro de sodio. La solución parduzca se agitó durante 24 h a TA, entonces se vertió en 900 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo (24,5 g) se purificó mediante cromatografía ultra-rápida en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2:1 como eluyente.
Rendimiento: 21,0 g (83 % d. t.)
CL-EM (Método 4): Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,56-7,79 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,04-7,28 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s a, 1H), 2,61-2,91 (m, 6H), 1,59-1,95 (m, 5H).
Ejemplo 2A
rac-5-{(5-Etoxi-5-oxopentil)[2-(2-metoxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
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Se disolvieron 9,0 g (26,5 mmol) del compuesto del ejemplo 1A en 100 ml de acetonitrilo y se mezclaron con 4,6 ml (6,1 g, 29,2 mmol) de éster etílico de ácido 5-bromovalérico así como 5,65 g (53 mmol) de carbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 3 días con reflujo. Tras adición de otros 1,3 ml (8,2 mmol) de éster etílico de ácido 5bromovalérico y 1,6 g (15,1 mmol) de carbonato de sodio se agitó otra vez durante la noche con reflujo. Se añadieron de nuevo las mismas cantidades de éster etílico de ácido 5-bromovalérico y carbonato de sodio y se calentó de nuevo una noche con reflujo, hasta que ya no pudo detectarse producto de partida según CL-EM. Después se concentró la mezcla de reacción, se mezcló con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto (14,6 g) se purificó mediante cromatografía ultra-rápida en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 5:1 como eluyente.
Rendimiento: 11,6 g de un aceite (87 % d. t.)
CL-EM (Método 2): Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,55-7,70 (m, 3H), 6,95-7,21 (m, 2H), 6,74-6,93 (m, 2H), 3,90-4,14 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (t, 1H), 2,57-2,82 (m, 4H), 2,33 (t, 1H), 2,13-2,26 (m, 2H), 1,87-2,07 (m, 2H), 1,74-1,87 (m, 1H), 1,34-1,71 (m, 8H), 1,06-1,21 (m, 4H) [otras señales solapadas por el pico de DMSO].
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Ejemplo 5A
Sal de ácido fórmico de rac-5-[(2-{2-[(4-terc-butilbencil)oxi]fenil}etil)(5-metoxi-5-oxopentil)amino]-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
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5 Se agitaron 170 mg (0,387 mmol) del compuesto del ejemplo 3A, 104 mg (0,464 mmol) de bromuro de 4-tercbutilbencilo y 403 mg (1,238 mmol) de carbonato de cesio bajo argón en 3 ml de DMF durante 2 h a TA. La suspensión se mezcló después con 30 ml de agua y se acidificó con ácido fórmico 5 N hasta pH 5. Se extrajo varias veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo (340 mg de un aceite amarillo) se purificó a través de HPLC preparativa (procedimiento 1).
10 Rendimiento: 133 mg (52 % d. t.)
CL-EM (Método 2): Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,15 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,04-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,93 (dd, 2H), 3,89-3,97 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,63-2,73 (m, 2H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,14-2,21 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 2H), 1,32-1,59 (m, 6H), 1,27 (s, 9H) [otras señales
15 solapadas por el pico de DMSO].
Ejemplo 6A y ejemplo 7A
5-[(2-{2-[(4-terc-Butilbencil)oxi]fenil}etil)(5-metoxi-5-oxopentil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (enantiómero 1 y 2)
imagen24
20 Se separaron 100 mg del 5-[(2-{2-[(4-terc-butilbencil)oxi]fenil}etil)(5-metoxi-5-oxopentil)-amino]-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo racémico del ejemplo 5A mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiómeros [preparación de muestras: la sustancia se disolvió en 3 ml de isopropanol y 7 ml de isohexano; volumen de inyección: en cada caso 1 ml; columna: Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 50:50 (v/v); flujo: 15 ml/min; temperatura: 30 ºC; detección UV: 210 nm]:
25 Ejemplo 6A (enantiómero 1):
Rendimiento: 25,5 mg
HPLC (Método 5): Rt = 4,34 min, >99% ee
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,60 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,04-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,92 (dd, 2H), 3,88-3,98 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,59-2,86 (m, 4H), 2,29-2,45 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,80-1,99 (m, 2H), 1,31-1,64 (m, 6H), 1,27 (s, 9H) [otras señales solapadas por el pico de DMSO].
Ejemplo 7A (enantiómero 2):
Rendimiento: 22,6 mg
HPLC (Método 5): Rt = 4,72 min, 90,5% ee
Ejemplo 8A
rac-5-[(2-{2-[(4-terc-Butilbencil)oxi]fenil}etil)(5-etoxi-5-oxopentil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de etilo
imagen25
10
Se disolvieron 500 mg (1,07 mmol) del compuesto del ejemplo 4A en 20 ml de DMF, se mezclaron con 245 l (1,23 mmol) de bromuro de 4-terc-butilbencilo así como 1,12 g (3,4 mmol) de carbonato de cesio y se agitaron durante la noche a TA. La mezcla se mezcló después con agua. Tras adición de 1,4 ml de ácido fórmico 5 N se extrajo varias veces con tolueno y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron.
15 rendimiento: 655 mg (92 % de pureza, 91 % d. t.) CL-EM (Método 2): Rt = 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+.
Ejemplo 9A y ejemplo 10A
5-[(2-{2-[(4-terc-Butilbencil)oxi]fenil}etil)(5-etoxi-5-oxopentil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de etilo (enantiómero 1 y 2)
imagen26
20
Se separaron 430 mg del 5-[(2-{2-[(4-terc-butilbencil)oxi]fenil}etil)(5-etoxi-5-oxopentil)-amino]-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-carboxilato de etilo racémico del ejemplo 8A mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiómeros [preparación de muestras: la sustancia se disolvió en 20 ml de etanol y 20 ml de isohexano; volumen de inyección: en cada caso 0,5 ml; columna: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 m, 250 mm x 20 mm; eluyente:
25 isohexano/etanol/metanol 95:2.5:2.5 (v/v/v); flujo: 20 ml/min; temperatura: 25 ºC; detección UV: 230 nm]:
Ejemplo 9A (enantiómero 1):
Rendimiento: 112 mg HPLC (Método 6): Rt = 5,65 min, >99,5% ee CL-EM (Método 2): Rt = 1,31 min; EM (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+
5 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,60 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 4,94 (dd, 2H), 4,22-4,31 (m, 2H), 3,97-4,05 (m, 2H), 3,89-3,97 (m, 1H), 2,73-2,82 (m, 1H), 2,52-2,73 (m, 5H), 2,33-2,45 (m, 2H), 2,16 (t, 2H), 1,82-1,98 (m, 2H), 1,32-1,59 (m, 6H), 1,23-1,31 (m, 13H), 1,14 (t, 3H).
Ejemplo 10A (enantiómero 2):
Rendimiento: 79 mg 10 HPLC (Método 6): Rt = 7,095 min, 82,7% ee CL-EM (Método 2): Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+.
Ejemplo 11A
rac-1-{[2-(2-Metoxifenil)etil]amino}indan-5-carboxilato de etilo
imagen27
15 El compuesto del título se preparó de manera análoga a las instrucciones del ejemplo 1A partiendo de 2,0 g (9,73 mmol) de 1-oxoindan-5-carboxilato de etilo [R. Takeuchi y H. Yasue, J. Org. Chem. 1993, 58 (20), 5386-5392]. Rendimiento: 2,46 g de un aceite parduzco (pureza del 87 %) CL-EM (Método 3): Rt = 1,58 min; EM (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.
Ejemplo 12A
20 rac-1-{(5-Etoxi-5-oxopentil)[2-(2-metoxifenil)etil]amino}indan-5-carboxilato de etilo
imagen28
El compuesto del título se preparó de manera análoga a las instrucciones del ejemplo 2A partiendo de 2,2 g (6,48 mmol) del compuesto del ejemplo 11A.
Rendimiento: 1,87 g (62 % d. t.) de un aceite amarillento
CL-EM (Método 2): Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,69-7,79 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (t, J = 7,34 Hz, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,29 (c, 2H), 4,03 (c, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,56-2,95 (m, 4H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,182,26 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 1,82-1,95 (m, 1H), 1,37-1,61 (m, 4H), 1,31 (t, 3H), 1,16 (t, 3H).
Ejemplo 13A
Ácido rac-1-{(4-carboxibutil)[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}indan-5-carboxílico
imagen29
De manera análoga a las instrucciones del ejemplo 3A se obtuvieron, partiendo de 1,8 g (3,85 mmol) del compuesto
5 del ejemplo 12A, 1,65 g del diéster de fenol bruto rac-1-{(5-etoxi-5-oxopentil)[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}indan-5carboxilato de etilo [contenido del 19 %; CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,88 min; EM (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+]. Este producto bruto se calentó en 10 ml de THF, 15 ml de metanol y 0,8 ml de solución de hidróxido de sodio 5 N durante 2 h con reflujo. La mezcla se concentró entonces hasta un volumen de aproximadamente 5 ml y se acidificó con ácido fórmico 5 N hasta pH 5-6. A este respecto se depositó un precipitado amorfo, que se purificó por medio de
10 cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/4-34 % de metanol) y posterior HPLC preparativa (procedimiento 1).
Rendimiento: 64 mg (4 % d. t.) de un sólido incoloro
CL-EM (Método 2): Rt = 0,66 min; EM (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
Ejemplo 14A
15 Clorhidrato de rac-1-{(5-etoxi-5-oxopentil)[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}indan-5-carboxilato de etilo
imagen30
Se disolvieron 53 mg (0,133 mmol) del compuesto del ejemplo 13A en 3 ml de etanol, se mezclaron con 19 l (0,27 mmol) de cloruro de tionilo y se agitaron durante 4 h a 75 ºC. A continuación se añadieron otra vez 200 l de cloruro de tionilo y se agitó la mezcla posteriormente durante la noche a 75 ºC. Después se concentró hasta sequedad y se
20 evaporó conjuntamente el residuo dos veces con etanol.
Rendimiento: 60 mg (88 % d. t.) de un sólido incoloro, amorfo
CL-EM (Método 2): Rt = 0,88 min; EM (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,21-10,67 (ancho, 1H), 7,83-8,06 (m, 3H), 6,96-7,20 (m, 2H), 6,656,90 (m, 2H), 5,20-5,42 (m, 1H), 4,33 (c, 2H), 3,96-4,13 (m, 2H), 2,85-3,21 (m, 7H), 2,68-2,81 (m, 1H), 2,34-2,44
25 (m, 2H), 2,23 (t, 1H), 1,38-1,97 (m, 4H), 1,33 (t, 3H), 1,07-1,22 (m, 3H) [otras señales solapadas por el pico de agua y DMSO].
De manera análoga a las instrucciones del ejemplo 5A se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo
Productos de partida Estructura Rendimiento; datos analíticos
15A
Ej. 14A / bromuro de 4-terc-butilbencilo imagen31 66 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 1,20 min, m/z = 600 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,67-7,77 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,077,21 (m, 3H), 6,95-7,02 (m, 1H), 6,79-6,88 (m, 1H), 4,90-5,02 (m, 2H), 4,44-4,53 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 2H), 3,95-4,07 (m, 2H), 2,59-2,90 (m, 4H), 2,31-2,44 (m, 2H), 2,122,21 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 1,77-1,89 (m, 1H), 1,34-1,55 (m, 4H), 1,20-1,34 (m, 14H), 1,15 (s, 3H).
(Racemato)
16A
Ej. 4A / (3cloropropil)pirrolidin-2ona (Racemato) 66 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 0,98 min, m/z = 593 [M+H]+ .
17A
Ej. 16A1) (Enantiómero 1) 45 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 1,01 1 min, m/z = 593 [M+H]+; HPLC (Método 6): Rt = 4,89 min, 99,5% ee
(continuación)
Ejemplo
Productos de partida Estructura Rendimiento; datos analíticos
18A
Ej. 16A1) (Enantiómero 2) 59 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 1,01 min, m/z = 593 [M+H]+; HPLC (Método 6): Rt = 7,16 min, 99,5% ee
19A
Ej. 4A / 1(clorometil)-4(2-feniletil)benceno 72 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 1,34 min, m/z = 662 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,55-7,64 (m, 3H), 7,05-7,31 (m, 12H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,85-4,99 (m, 2H), 4,26 (c, 2H), 4,01 (c, 2H), 3,92 (s a, 1H), 2,86 (s, 4H), 2,542,82 (m, 6H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,83-1,99 (m, 2H), 1,32-1,61 (m, 6H), 1,28 (t, 3H), 1,14 (t, 3H) [señales parcialmente solapadas por el pico de DMSO].
(Racemato)
20A
Ej. 4A / 3-(3cloropropil)1,3oxazolidin-2ona 76 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 0,97 min, m/z = 595 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,56-7,66 (m, 3H), 7,04-7,18 (m, 2H), 6,78-6,89 (m, 2H), 4,194,34 (m, 4H), 3,93-4,07 (m, 3H), 3,78-3,93 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,55-2,82 (m, 5H), 2,16-2,26 (m, 2H), 1,86-2,07 (m, 2H), 1,80 (quin, 2H), 1,36-1,68 (m, 6H), 1,31 (t, 3H), 1,15 (t, 3H) [señales parcialmente solapadas por el pico de DMSO].
(Racemato)
1) Procedimiento de separación de enantiómeros: preparación de muestras: se disolvieron 71 mg del racemato en 8 ml de isopropanol y la solución se mezcló con 10 ml de isohexano; volumen de inyección: en cada caso 0,8 ml; columna: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 m, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/etanol/metanol 50:25:25 (v/v/v); flujo: 20 ml/min; temperatura: 25 ºC; detección UV: 230 nm.
imagen32
imagen33
(continuación)
Ejemplo
Estructura Producto de partida Rendimiento; datos analíticos
5
(Racemato) 16A2)4) 93 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 0,75 min, m/z = 537 [M+H]+
6
(Enantiómero 1) 17A3)4) 20 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 0,73 min, m/z = 537 [M+H]+
7
(Enantiómero 2) 18A3)4) 26 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 0,73 min, m/z = 537 [M+H]+
(continuación)
Ejemplo
Estructura Producto de partida Rendimiento; datos analíticos
8
(Racemato) 19A1)4) 62 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 1,05 min, m/z = 606 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,51-7,64 (m, 3H), 7,05-7,32 (m, 11H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,92 (dd, 2H), 3,91 (s a, 1H), 2,82-2,92 (m, 4H), 2,55-2,82 (m, 6H), 2,43 (ancho, 2H), 2,06-2,23 (m, 2H), 1,82-2,00 (m, 2H), 1,31-1,62 (m, 6H).
9
(Racemato) 20A2)4) 72 % d. t.; CL-EM (Método 2): Rt = 0,73 min, m/z = 539 [M+H]+
1) La hidrólisis de ésteres se realizó con solución de hidróxido de sodio 5 N en THF/metanol (1 h con reflujo); 2) La hidrólisis de ésteres se realizó con solución de hidróxido de sodio 5 N en THF/metanol (durante la noche a TA);3) La hidrólisis de ésteres se realizó con solución de hidróxido de sodio 5 N en DMSO (durante la noche a TA); 4) La purificación del producto bruto se realizó por medio de HPLC preparativa (procedimiento 1).
Instrucciones generales para la preparación de otros ejemplos de realización por medio de síntesis paralela:
En cada caso se disponen 1,2 equivalentes (0,12 mmol) del respectivo haluro de alquilo en un pocillo de una placa
5 de microtitulación de 96 “pocillos” y se mezcló con una solución de 47 mg (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo 4A en 0,6 ml de DMF. A esta mezcla se añadieron 44 mg (0,32 mmol) de carbonato de potasio. La placa de microtitulación se cubrió y se agitó durante la noche a 80 ºC. Entonces se filtró, se mezcló el filtrado con 0,6 ml de solución de hidróxido de sodio 4 N, se cubrió de nuevo y se agitó a 60 ºC durante la noche. Después se separó el disolvente por evaporación. El residuo se suspendió en 0,6 ml de DMSO y directamente se purificó a través de CL
10 EM preparativa (procedimiento 8 o 9). Las fracciones que contienen producto se concentraron por medio de una secadora centrífuga a vacío. El residuo de las fracciones individuales se disolvió en cada caso en 0,6 ml de DMSO y se purificó. Finalmente se separó el disolvente por evaporación completamente en una secadora centrífuga.
Según estas instrucciones se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo
Estructura CL-EM (procedimiento 10)
10
(Racemato) Rt = 0,87 min, m/z = 527 [M+H]+
11
(Racemato) Rt = 0,84 min, m/z = 520 [M+H]+
12
(Racemato) Rt = 0,87 min, m/z = 567 [M+H]+
(continuación)
Ejemplo
Estructura CL-EM (procedimiento 10)
13
(Racemato) Rt = 0,88 min, m/z = 565 [M+H]+
14
(Racemato) Rt = 0,88 min, m/z = 565 [M+H]+
15
(Racemato) Rt = 0,86 min, m/z = 551 [M+H]+
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