BR112013026466B1 - Derivados de ácido 3-fenilpropiônico ramificados e o seu uso - Google Patents

Derivados de ácido 3-fenilpropiônico ramificados e o seu uso Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDO 3-FENILPROPIÔNICO RAMIFICADOS E O SEU USO O presente pedido se refere a novos derivados de ácido 3-fenilpropiônico que possuem um substituinte alquila cíclico ou ramificado na posição 3, a processos para sua preparação, ao seu uso para o tratamento e/ou prevenção de doenças e ao seu uso para preparar medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares.

Description

[001] O presente pedido se refere a novos derivados de ácido 3-fenilpropiônico que possuem um substituinte alquila cíclico ou ramificado na posição 3, a processos para a sua preparação, ao seu uso para o tratamento e/ou prevenção de doenças e ao seu uso para preparar medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares.
[002] Um dos mais importantes sistemas de transmissão celular em células de mamíferos é monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Juntamente com óxido nítrico (NO), que é liberado do endotélio e transmite sinais hormonais e mecânicos, forma o sistema NO/cGMP. Guanilato ciclases catalisam a biossíntese de cGMP de guanosina trifosfato (GTP). Os representativos desta família revelados até o momento podem ser divididos ambos de acordo com características estruturais e de acordo com o tipo de ligandos em dois grupos: as guanilato ciclases particuladas que podem ser estimuladas por peptídeos natriuréticos, e as guanilato ciclases solúveis que podem ser estimuladas por NO. As guanilato ciclases solúveis consistem em duas subunidades e muito provavelmente contêm um heme por heterodímero, que é parte do sítio regulador. O último é de importância central para o mecanismo de ativação. NO é capaz de se ligar ao átomo de ferro de heme e assim aumenta marcadamente a atividade da enzima. Preparações livres de heme não podem, pelo contrário, ser estimuladas por NO. Monóxido de carbono (CO) é também capaz de se unir ao átomo de ferro central de heme, mas a estimulação por CO é distintamente menor que essa por NO.
[003] Através da produção de cGMP e a regulação, que resulta da mesma, de fosfodiesterases, canais iônicos e proteína quinases, a guanilato ciclase desempenha uma parte crucial em vários processos fisiológicos, em particular no relaxamento e proliferação de células de músculo liso, em agregação plaquetária e adesão e em transmissão de sinal neuronal, e em transtornos causados por uma deficiência dos processos mencionados acima. Sob condições patofisiológicas, o sistema NO/cGMP pode ser suprimido, o que pode levar, por exemplo, a pressão sanguínea alta, ativação plaquetária, proliferação celular aumentada, disfunção endotelial, aterosclerose, angina pectoris, insuficiência cardíaca, tromboses, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio.
[004] Um possível modo de tratamento de tais transtornos que é independente de NO e tem por objetivo influenciar a via de sinalização de cGMP em organismos é uma abordagem prometedora por causa da alta eficiência e poucos efeitos secundários que são esperados.
[005] Compostos, tais como nitratos orgânicos, cujo efeito é baseado em NO têm até o momento sido exclusivamente usado para a estimulação terapêutica de guanilato ciclase solúvel. NO é produzido pela bioconversão e ativa guanilato ciclase solúvel por meio da união ao átomo de ferro central de heme. Além dos efeitos secundários, o desenvolvimento de tolerância é uma das desvantagens crucial deste modo de tratamento [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
[006] As substâncias que estimulam diretamente a guanilato ciclase solúvel, isto é, sem liberação prévia de NO, foram identificados nos últimos anos. O derivado de indazol YC-1 foi o primeiro estimulador de sGC independente de NO, mas dependente de heme descrito [Evgenov et al., ibid.]. Com base em YC-1, substâncias adicionais foram encontradas as quais são mais potentes que YC-1 e não mostram inibição relevante de fosfodiesterases (PDE). Isto levou à identificação dos derivados de pirazolopiridina BAY 412272, BAY 41-8543 e BAY 63-2521. Juntamente com as substâncias recentemente publicadas estruturalmente diferentes CMF-1571 e A-350619, estes compostos formam a nova classe dos estimuladores de sGC [Evgenov et al., ibid.]. Uma característica comum desta classe de substância é uma ativação seletiva e independente de NO da sGC contendo heme. Além disso, os estimuladores de sGC em combinação com NO têm um efeito sinergístico sobre a ativação de sGC com base em uma estabilização do complexo nitrosil- heme. O sítio de ligação exato dos estimuladores de sGC na sGC está ainda sendo debatido. Se o grupo heme for removido da guanilato ciclase solúvel, a enzima ainda tem uma atividade basal catalítica detectável, isto é, cGMP está ainda sendo formado. A atividade basal catalítica restante da enzima livre de heme não pode ser estimulada por qualquer dos estimuladores mencionados acima [Evgenov et al., ibid.].
[007] Além disso, os ativadores de sGC independentes de heme e NO, com BAY 58-2667 como protótipo desta classe, foram identificados. Características comuns destas substâncias são que em combinação com NO têm somente um efeito aditivo sobre a ativação de enzima, e que a ativação da enzima livre de heme ou oxidada é marcadamente maior que essa da enzima contendo heme [Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Estudos espectroscópicos mostram que BAY 58-2667 desloca o grupo heme oxidado que, como um resultado do enfraquecimento da ligação de ferro-histidina, é apenas unido fracamente à sGC. Tem também sido mostrado que o motivo de ligação a heme de sGC característico Tyr-x-Ser-x-Arg é absolutamente essencial para ambos a interação dos ácidos propiônicos negativamente carregados do grupo heme e a ação de BAY 58-2667. Contra este antecedente, é assumido que o sítio de ligação de BAY 58-2667 na sGC é idêntico ao sítio de ligação do grupo heme [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
[008] Os compostos descritos na presente invenção são agora de maneira similar capazes de ativar a forma livre de heme de guanilato ciclase solúvel. Isto é também confirmado pelo fato de que estes novos ativadores em primeiro lugar não têm ação sinergística com NO na enzima contendo heme e que em segundo lugar a sua ação não pode ser bloqueada pelo inibidor dependente de heme de guanilato ciclase solúvel, 1H- 1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ), mas é ainda assim potenciado por este inibidor [cf. O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
[009] Foi assim um objeto da presente invenção proporcionar novos compostos que agem como ativadores de guanilato ciclase solúvel do modo descrito acima e podem ser usados como tais em particular para o tratamento e prevenção de transtornos cardiovasculares.
[0010] O documento WO 00/64888-A1, documento EP 1 216 980-A1, documento EP 1 285 908-A1, documento EP 1 348 698-A1, documento EP 1 375 472-A1, documento EP 1 452 521-A1, documento US 2005/0187266-A1 e documento US 2005/0234066-A1 descrevem vários derivados de ácido arilalcanocarboxílico como agonistas de PPAR para tratar diabetes, dislipidemia, arteriosclerose, obesidade e outros transtornos. O documento EP 1 312 601-A1 e o documento EP 1 431 267-A1 revelam ácidos arilalcanocarboxílicos substituídos como antagonistas de receptor de PGE2 para o tratamento, por exemplo, de estados de dor, transtornos urológicos, doença de Alzheimer e câncer. Além disso, o documento WO 2005/ 086661-A2 reivindica ácidos arilalcanocarboxílicos como moduladores de GPR40 para o tratamento de diabetes e dislipidemias, e documento WO 2004/099170- A2, documento WO 2006/050097-A1 e documento WO 2006/055625-A2 descrevem ácidos carboxílicos fenil-substituídos como inibidores de PTP-1B para o tratamento de diabetes, câncer e transtornos neurodegenerativos. Além disso, ácidos fenilalcanocarboxílicos específicos fenilacetamido-substituídos que, na forma de misturas não covalentes melhoram a administração de compostos de peptídeos ativos dentro do corpo são conhecidos do documento WO 96/12473-A1 e documento WO 96/30036-A1. O documento WO 2009/067493-A2 reivindica derivados de ácido fenilacético 3,5-disubstituído para o tratamento de doença de Alzheimer. O documento WO 2009/127338-A1 e o documento WO 2010/ 102717-A1 revelam derivados de ácido carboxílico oxoheterociclicamente substituído que agem como ativadores de guanilato ciclase solúvel.
[0011] A presente invenção proporciona compostos da fórmula geral (I):
Figure img0001
em que R1, R2 e R3 independentemente um do outro representam hidrogênio ou metila, L representa uma ligação ou representa -CH2-, R4A e R4B independentemente um do outro representam metila, trifluorometila ou etila ou R4A e R4B são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído até duas vezes por flúor, R5 representa hidrogênio, flúor, metila ou metoxi, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila, etila, metoxi ou trifluorometoxi, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila, R8A representa metila ou etila, R8B representa trifluorometila, ou R8A e R8B são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopentila opcionalmente difluoro-substituído da formula
Figure img0002
R9 representa flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, ciclopropila ou ciclobutila, onde (C1-C4)-alquila e (C2-C4)-alquenila pode ser substituído até três vezes por flúor e ciclopropila e ciclobutila podem ser substituídas até duas vezes por flúor, e R10 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, etila ou metoxi, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0012] Os compostos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula (I) e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos incluídos na fórmula (I) das fórmulas mencionadas no seguinte e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, e os compostos incluídos na fórmula (I) e mencionados no seguinte como exemplos de modalidade e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, onde os compostos incluídos na fórmula (I) e mencionados no seguinte não são já sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0013] Sais preferidos no contexto da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Sais que não são por si mesmos adequados para usos farmacêuticos, mas podem ser usados, por exemplo, para isolamento, purificação ou armazenamento dos compostos de acordo com a invenção são também incluídos.
[0014] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem em particular sais de bases convencionais, tais como, por meio de exemplo e preferivelmente, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) e sais de amônio derivados de amônia ou aminas orgânicas que têm 1 a 16 átomos de carbono, tais como, por meio de exemplo e preferivelmente, etilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, procaína, diciclohexilamina, dibenzilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, arginina, lisina e 1,2-etilenodiamina.
[0015] Solvatos no contexto da invenção são designados como aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção que formam um complexo no estado sólido ou líquido por meio da coordenação com moléculas de solvente. Hidratos são uma forma específica de solvatos, em que a coordenação ocorre com água. Os hidratos são solvatos preferidos no contexto da presente invenção.
[0016] Dependendo da sua estrutura, os compostos de acordo com a invenção podem existir em diferentes formas estereoisoméricas, isto é, na forma de isômeros de configuração ou opcionalmente também, se for apropriado, como isômeros de conformação (enantiômeros e/ou diastereômeros, incluindo aqueles no caso de atropoisômeros). A presente invenção, portanto, abrange os enantiômeros ou diastereômeros e as respectivas misturas dos mesmos. Os constituintes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados de tais misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros de uma maneira conhecida; processos de cromatografia são preferivelmente usados para isto, em particular cromatografia de HPLC em uma fase aquiral ou quiral.
[0017] Onde os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas.
[0018] A presente invenção também abrange todas as variantes isotópicas adequadas dos compostos de acordo com a invenção. Uma variante isotópica de um composto de acordo com a invenção é entendida aqui como significando um composto em que pelo menos um átomo dentro do composto de acordo com a invenção foi trocado por outro átomo do mesmo número atômico, mas com uma massa atômica diferente da massa atômica que usualmente ou predominantemente ocorre na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto de acordo com a invenção são aqueles de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tal como 2H (deutério), 3H (trítio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I. Variantes isotópicas particulares de um composto de acordo com a invenção, especialmente aqueles em que um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser benéficas, por exemplo, para o exame do mecanismo de ação ou da distribuição de composto ativo no corpo; devido a comparativamente fácil preparabilidade e detectabilidade, especialmente compostos marcados com isótopos 3H ou 14C são adequados para este propósito. Além disso, a incorporação de isótopos, por exemplo, de deutério, pode levar a benefícios terapêuticos particulares como uma consequência de maior estabilidade metabólica do composto, por exemplo, uma extensão da meia-vida no corpo ou uma redução na dose ativa requerida; tais modificações dos compostos de acordo com a invenção pode, portanto em alguns casos também constituem uma modalidade preferida da presente invenção. Variantes isotópicas dos compostos de acordo com a invenção podem ser preparadas por processos geralmente usados conhecidos aos técnicos no assunto, por exemplo, pelos métodos descritos a seguir e os métodos descritos nos exemplos de trabalho, usando modificações isotópicas correspondentes dos reagentes e/ou compostos de partida particulares nos mesmos.
[0019] A presente invenção além disso também inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró-fármacos" aqui designa compostos que por si mesmos podem ser biologicamente ativos ou inativos, mas são convertidos (por exemplo metabolicamente ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o seu tempo de contato no corpo.
[0020] Como pró-fármacos, a presente invenção compreende, em particular, derivados de éster hidrolisáveis dos ácidos carboxílicos da fórmula (i) de acordo com a invenção. Estes são para serem entendidos como significando ésteres que podem ser hidrolisados aos ácidos carboxílicos livres, conforme os compostos que são principalmente biologicamente ativos, em meios fisiológicos, sob as condições dos testes biológicos descritos posteriormente e em particular in vivo por vias enzimáticas ou químicas. Ésteres (C1-C4)-alquílicos, em que o grupo alquila pode ser de cadeia linear ou ramificado, são preferidos como tais ésteres. É dada preferência particular aos ésteres metílicos, etílicos ou terc-butílicos.
[0021] No contexto da presente invenção, os substituintes têm o seguinte significado, a não ser que especificado de outra maneira: (Ci-C4)-Alquila no contexto da invenção representa um radical alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 4 átomos de carbono. O seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. (C2-C4)-Alquenila e (C2-C3)-alquenila no contexto da invenção representam um radical alquenila de cadeia linear ou ramificada que tem uma ligação dupla e 2 a 4 e 2 ou 3 átomos de carbono, respectivamente. Um radical alquenila de cadeia linear ou ramificada que tem 2 ou 3 átomos de carbono é preferido. O seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: vinila, alila, n-prop-1-en-1-ila, isopropenila, n-but-1- en-1-ila, n-but-2-en-1-ila, n-but-3-en-1-ila, 2-metilprop-1-en-1-ila e 2-metilprop-2-en-1-ila.
[0022] No contexto da presente invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez são definidos independentemente um do outro. Se os radicais nos compostos de acordo com a invenção forem substituídos, os radicais podem ser mono- ou polissubstituídos, a não ser que especificado de outra maneira. A substituição por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes é preferida. Preferência particular é dada a substituição por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes.
[0023] No contexto da presente invenção preferência é dada a compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio ou metila, R2 representa hidrogênio, R3 representa hidrogênio ou metila, L representa uma ligação ou representa -CH2-, R4A e R4B ambos representam metila ou são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído até duas vezes por flúor, R5 representa hidrogênio, flúor, metila ou metoxi, R6 representa flúor, cloro, metila ou etila, R7 representa hidrogênio ou flúor, R8A representa metila, R8B representa trifluorometila, ou R8A e R8B são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopentila difluoro-substituído da formula
Figure img0003
R9 representa flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, (C2-C3)-alquenila, ciclopropila ou ciclobutila, onde (C1-C4)-alquila e (C2-C3)-alquenila pode ser substituído até três vezes por flúor e ciclopropila e ciclobutila podem ser substituídas até duas vezes por flúor, e R10 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metoxi, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos. Uma modalidade particular da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R1 e R2 ambos representam hidrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos. Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R3 representa hidrogênio ou metila e L representa uma ligação, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos. Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R3 representa hidrogênio e L representa -CH2-, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0024] Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R4A e R4B ambos representam metila e R5 representa hidrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0025] Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R4A e R4B são unidos um ao outro e juntamente com o carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído até duas vezes por flúor, e R 5 representa hidrogênio, flúor ou metila, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0026] Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R6 representa cloro e R 7 representa hidrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0027] Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R8A representa metila e R 8B representa trifluorometila, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0028] Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R8A e R8B são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopentila difluoro-substituído da formula
Figure img0004
e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0029] Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R9 representa flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou ciclopropila, onde (C1-C4)-alquila pode ser substituído até três vezes por flúor e ciclopropila pode ser substituído até duas vezes por flúor, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0030] Uma modalidade particular adicional da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R10 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metoxi, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0031] Preferência particular no contexto da presente invenção é dada a compostos da fórmula (I) em que R1 e R2 ambos representam hidrogênio, R3 representa hidrogênio ou metila, L representa uma ligação ou representa -CH2-, R4A e R4B ambos representam metila ou são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído até duas vezes por flúor, R5 representa hidrogênio, flúor ou metila, R6 representa cloro, R7 representa hidrogênio, R8A representa metila, R8B representa trifluorometila, R9 representa flúor, cloro, metila, trifluorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, terc-butila, ciclopropila ou 2,2-difluorociclopropila, R10 representa hidrogênio, flúor, metila ou metoxi, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0032] De particular importância no contexto da presente invenção são compostos da fórmula (I-A)
Figure img0005
em que o átomo de carbono marcado * do grupamento fenilacetamida tem a configuração S mostrada e os radicais R3, R4A, R4B, R5, R6, R8A, R8B, R9 e R10 e L têm, cada um, os significados dados acima, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0033] As definições de radicais indicados especificamente nas respectivas combinações ou combinações preferidas de radicais são substituídas como desejado independentemente das combinações particulares indicadas para os radicais também pelas definições de radicais de outras combinações. As combinações de duas ou mais das faixas preferidas mencionadas acima são muito particularmente preferidas.
[0034] A invenção, além disso, proporciona um processo para preparar os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizado por um ácido carboxílico da fórmula (II)
Figure img0006
em que R8A, R8B, R9 e R10 têm os significados dados acima, é acoplado em um solvente inerte com a ajuda de um agente de condensação ou via o intermediário do correspondente cloreto de carbonila na presença de uma base com uma amina da fórmula (III)
Figure img0007
em que L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6 e R7 têm os significados dados acima e T1 representa (C1-C4)-alquila ou benzila, para dar uma carboxamida da fórmula (IV)
Figure img0008
em que L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7, R8A, R8B, R9, R10 e T1 têm os significados dados acima, e o radical éster T1 é então removido por meio de solvólise ácida ou básica ou, no caso em que T1 representa benzila, também por meio de hidrogenólise para dar o ácido carboxílico da fórmula (I) e os compostos da fórmula (I) são opcionalmente separados por métodos conhecido ao técnico no assunto nos seus enantiômeros e/ou diastereômeros e/ou feitos reagir com os apropriados (i) solventes e/ou (ii) bases para dar os seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[0035] Solventes inertes para a etapa de processo (II) + (III) ^ (IV) [acoplamento de amida] são, por exemplo, éteres tais como dietil éter, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2- dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes tais como acetona, acetonitrila, acetato de etila, piridina, sulfóxido de dimetila (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidinona (NMP). É também possível usar misturas dos solventes mencionados. Preferência é dada a usar diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou misturas destes solventes.
[0036] Agentes de condensação adequados para estas reações de acoplamento são, por exemplo, carbodiimidas tais como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgênio tais como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) ou cloroformato de isobutila, compostos de 1,2-oxazólio tais como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou5- metilisoxazólio perclorato de 2-terc-butila, compostos de acilamino tais como 2-etoxi-1- etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, a-cloroenaminas tais como 1-cloro-2-metil-1-dimetilamino- 1-propeno, compostos de fósforo tais como anidrido propanofosfônico, cianofosfonato de dietila, cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris(dimetilamino)fosfônio ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfônio (PyBOP), ou compostos de urônio tais como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'- tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) ou tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TCTU), se for apropriado em combinação com auxiliares adicionais tais como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou N-hidroxisuccinimida (HOSu), e como bases carbonatos de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou bases de amina terciária tais como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina ou 4-N,N- dimetilaminopiridina. Preferência é dada a usar hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) em combinação com piridina ou N,N- diisopropiletilamina, ou cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) em combinação com 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e trietilamina, ou 1-cloro-2-metil- 1-dimetilamino-1-propeno juntamente com piridina.
[0037] A reação (II) + (III) ^ (IV) é geralmente levada a cabo em uma faixa de temperatura de desde 0 °C até +60 °C, preferivelmente em desde +10 °C até +40 °C.
[0038] Quando um cloreto de carbonila correspondente ao composto (II) é usado, o acoplamento com o componente amina (III) é levado a cabo na presença de uma base auxiliar orgânica de costume tal como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N- diisopropiletilamina, piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non 5-eno (DBN). Preferência é dada a usar trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina.
[0039] A reação da amina (III) com o cloreto de carbonila é geralmente levada a cabo em uma faixa de temperatura de desde -20 °C até +60 °C, preferivelmente na faixa desde -10 °C até +30 °C.
[0040] Por sua vez, a preparação dos cloretos de carbonila é levada a cabo de uma maneira de costume por meio do tratamento do ácido carboxílico (II) com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila.
[0041] A remoção do grupo éster T1 na etapa de processo (IV) ^ (I) é levada a cabo por métodos de costume por meio do tratamento do éster em solventes inertes com ácidos ou bases, onde na última variante o sal inicialmente formado é convertido por tratamento com ácido no ácido carboxílico livre. No caso dos ésteres terc-butílicos, a clivagem de éster é preferivelmente levada a cabo usando ácidos. Ésteres benzílicos são preferivelmente clivados por meio de hidrogenólise (hidrogenação) na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio em carbono ativado.
[0042] Solventes inertes adequados para estas reações são água ou solventes orgânicos de costume para clivagem de éster. Estes preferivelmente incluem álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, ou éteres tais como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano ou glicol dimetil éter, ou outros solventes tais como acetona, diclorometano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila. É também possível usar misturas dos solventes mencionados acima. No caso de uma hidrólise de éster básico, preferência é dada a usar misturas de água com dioxano, tetrahidrofurano, metanol e/ou etanol. No caso da reação com ácido trifluoroacético, preferência é dada a usar diclorometano e no caso da reação com cloreto de hidrogênio, preferência é dada a usar tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano ou água.
[0043] Bases adequadas são as bases inorgânicas de costume. Estas incluem em particular hidróxidos de metal alcalino ou alcalino terroso tais como, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino ou alcalino terroso tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio. Preferência é dada a hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[0044] Ácidos adequados para a clivagem de éster são, em geral, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio/ácido clorídrico, hidrogênio brometo/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfônico, ácido metanosulfônico ou ácido trifluorometanosulfônico ou misturas dos mesmos, se for apropriado com adição de água. Preferência é dada a cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoroacético no caso dos ésteres terc-butílicos e ácido clorídrico no caso dos ésteres de metila.
[0045] A clivagem de éster é geralmente levada a cabo em uma faixa de temperatura de desde -20 °C até +100 °C, preferivelmente, em desde 0 °C até +60 °C.
[0046] Os intermediários da fórmula (II) podem ser preparados, por exemplo, por desprotonar inicialmente um ácido carboxílico da fórmula (V)
Figure img0009
em que R8A e R8B têm os significados dados acima e T2 representa (C1-C4)-alquila ou benzila, em um solvente inerte com a ajuda de uma base e então arilar na presença de um catalisador de paládio adequado com um brometo de fenila da fórmula (VI)
Figure img0010
em que R9 e R10 têm os significados dados acima, para dar um composto da fórmula (VII)
Figure img0011
em que R8A, R8B, R9, R10 e T2 têm os significados dados acima, ou [B] alquilar um éster fenilacético da fórmula (VIII)
Figure img0012
em que R9 e R10 têm os significados dados acima e T2 representa (C1-C4)-alquila ou benzila, em um solvente inerte na presença de uma base com um composto da fórmula (IX)
Figure img0013
em que R8A e R8B têm os significados dados acima X1 representa um grupo abandonante adequado tal como, por exemplo, bromo ou iodo, para dar o composto da fórmula (VII)
Figure img0014
em que R8A, R8B, R9, R10 e T2 têm os significados dados acima, e então em cada caso remover o radical éster T2 por meio de solvólise ácida ou básica ou, no caso em que T2 representa benzila, também por meio de hidrogenólise, dando o ácido carboxílico (II).
[0047] A reação de arilação na etapa de processo (V) + (VI) ^ (VII) é preferivelmente levada a cabo em tolueno ou misturas de tolueno/tetrahidrofurano em uma faixa de temperatura de desde +20 °C até +100 °C. Aqui, a base usada para desprotonar o éster (V) é preferivelmente bis(trimetilsilil)amida de lítio. Catalisadores de paládio adequados são, por exemplo, acetato de paládio(II) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, em cada caso em combinação com um ligando que demanda estericamente fosfina rico em elétrons tal como 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila ou 2-di-terc-butilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila [cf., por exemplo, W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)].
[0048] Solventes inertes para a reação de alquilação (VIII) + (IX) ^ (VII) são, por exemplo, éteres tais como dietil éter, metil terc-butil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, ou solventes apróticos dipolares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidinona (NMP). É também possível usar misturas dos solventes mencionados. Preferência é dada a usar tetrahidrofurano, dimetilformamida ou misturas dos mesmos.
[0049] Bases adequadas para a etapa de processo (VIII) + (IX) ^ (VII) são bases fortes inorgânicas ou orgânicas de costume. Estas incluem em particular alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, ou amidas tais como bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio ou diisopropilamida de lítio. Preferência é dada a usar terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou diisopropilamida de lítio.
[0050] A reação (VIII) + (IX) ^ (VII) é geralmente levada a cabo em uma faixa de temperatura de desde -80 °C até +40 °C, preferivelmente em desde -20 °C até +20 °C.
[0051] A remoção do grupo éster T2 na etapa de processo (VII) ^ (II) é levada a cabo de um modo análogo como descrito acima para o radical éster T1.
[0052] Alternativamente, os intermediários da fórmula (II-A)
Figure img0015
em que R9 e R10 têm os significados dados acima, podem também ser preparados convertendo inicialmente o éster fenilacético da fórmula (VIII)
Figure img0016
em que R9, R10 e T2 têm os significados dados acima, por adição induzida por base a 2-ciclopenten-1-ona em um composto da fórmula (X)
Figure img0017
em que R9, R10 e T2 têm os significados dados acima, então fluorar este composto com 1,1'-[(trifluoro-À4-sulfanil)imino]bis(2-metoxietano) sob catálise de fluoreto de boro para dar um composto da fórmula (VII-A)
Figure img0018
em que R9, R10 e T2 têm os significados dados acima, e subsequentemente remover o grupo éster T2 de novo dando o ácido carboxílico (II- A).
[0053] Na etapa de processo (VIII) ^ (X), para desprotonar o éster (VIII), preferência é dada a usar uma base amida tal como diisopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio. Para a desoxifluoração na transformação (X) ^ (VII-A), ao invés do 1,1'-[(trifluoro-X4- sulfanil)imino]bis(2-metoxietano) ("Desoxofluor") mencionado acima, é também possível, se for apropriado, utilizar outros agentes de fluoração conhecidos, tais como trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) ou trifluoreto de morfolinoenxofre (morfo-DAST) [para a sequência de reação (VIII) ^ (X) ^ (VII-A), cf., por exemplo, T. Mase et al., J. Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)].
[0054] Dependendo do seu padrão de substituição, os intermediários da fórmula (III) podem ser preparados, por exemplo, por [C-1] fazer reagir um éster fosfonoacético da fórmula (XI)
Figure img0019
em que R1 e T1 têm os significados dados acima e R11 representa (C1-C4)-alquila, em um solvente inerte em uma reação de olefinação induzida por base com um composto de 3-nitrobenzoila da fórmula (XII)
Figure img0020
em que L, R4A, R4B, R5, R6 e R7 têm os significados dados acima, para dar um composto da fórmula (XIII)
Figure img0021
em que L, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima, e, então, hidrogenar este composto na presença de um catalisador de platina ou paládio adequado para dar um éster 3-(3-aminofenil)propiônico da fórmula (III-A)
Figure img0022
em que L, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima, ou [C-2] fazer reagir um éster fosfonoacético da fórmula (XI)
Figure img0023
em que R1 e T1 têm os significados dados acima e R11 representa (C1-C4)-alquila em um solvente inerte em uma reação de olefinação induzida por base com um composto de 3-aminobenzoila protegido da fórmula (XIV)
Figure img0024
em que L, R4A, R4B, R5, R6 e R7 têm os significados dados acima PG representa benzila ou 4-metoxibenzila como grupo protetor amino nerte para dar um composto da fórmula (XV)
Figure img0025
em que L, PG, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima, então (i) reduzir este composto com magnésio em metanol para dar um composto da fórmula (XVI)
Figure img0026
em que L, PG, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima, e subsequentemente remover os grupos protetores amino PG de acordo com métodos de costume por meio de hidrogenólise ou oxidativamente dando o éster 3-(3-aminofenil)propiônico da fórmula (III-A)
Figure img0027
em que L, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima, ou (ii) converter o composto da fórmula (XV) em um processo de uma etapa por hidrogenação na presença de um catalisador de platina ou paládio adequado no éster 3-(3-aminofenil)propiônico da fórmula (III-A), ou [D] acoplar um derivado de éster acrílico da fórmula (XVII)
Figure img0028
em que L, R1, R4A, R4B, R5 e T1 têm os significados dados acima, em um solvente inerte sob catálise de paládio com um 3-amino- ou 3- nitrobrometo de fenila da fórmula (XVIII)
Figure img0029
em que R6 e R7 têm os significados dados acima R12 representa amino ou nitro, para dar um composto da fórmula (XIX)
Figure img0030
em que L, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7, R12 e T1 têm os significados dados acima, e então reduzir este composto com hidrogênio na presença de um catalisador de platina ou paládio adequado ou, no caso em que R12 representa amino, alternativamente com magnésio em metanol para dar o éster 3-(3- aminofenil)propiônico da fórmula (III-A)
Figure img0031
em que L, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima, ou [E-1] converter um iodeto de fenila da fórmula (XX)
Figure img0032
em que R6 e R7 têm os significados dados acima, em um solvente inerte com cloreto de isopropilmagnésio na presença de cloreto de lítio no correspondente composto de fenilmagnésio, então acoplar este composto in situ sob catálise de cobre(I) com um éster alquilidenomalônico da fórmula (XXI)
Figure img0033
em que L, R3, R4A, R4B e R5 têm os significados dados acima e T3 representa metila ou etila, para dar um composto da fórmula (XXII
Figure img0034
em que L, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T3 têm os significados dados acima, então remover um dos dois grupamentos de éster por meio de aquecimento com cloreto de lítio em uma mistura de DMSO/água, então converter o resultante éster 3-fenilpropiônico da fórmula (XXIII)
Figure img0035
em que L, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T3 têm os significados dados acima, por meio de reação com tetrafluoroborato de nitrônio no derivado de 3- nitrofenila da fórmula (XXIV)
Figure img0036
em que L, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T3 têm os significados dados acima, e finalmente hidrogenar na presença de um catalisador de platina ou paládio adequado para dar um éster 3-(3-aminofenil)propiônico da fórmula (III-B)
Figure img0037
em que L, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T3 têm os significados dados acima, ou [E-2] converter um 3-aminoiodeto de fenila protegido da fórmula (XXV)
Figure img0038
em que R6 e R7 têm os significados dados acima PG representa benzila ou 4-metoxibenzila como grupo protetor amino inerte, em um solvente inerte com cloreto de isopropilmagnésio na presença de cloreto de lítio no correspondente composto de fenil magnésio, então acoplar este composto in situ sob catálise de cobre(I) com um éster alquilidenomalônico da fórmula (XXI)
Figure img0039
em que L, R3, R4A, R4B e R5 têm os significados dados acima, T3 representa metila ou etila, para dar um composto da fórmula (XXVI)
Figure img0040
em que L, PG, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T3 têm os significados dados acima, então desproteger este composto por meio de hidrogenólise ou por tratamento com um adequado agente de oxidação tal como, por exemplo, 2,3- dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) para dar um composto da fórmula (XXVII)
Figure img0041
em que L, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T3 têm os significados dados acima, e então remover um dos dois grupamentos de éster por meio de aquecimento com cloreto de lítio em uma mistura de DMSO/água, para dar o éster 3-(3- aminofenil)propiônico da fórmula (III-B)
Figure img0042
em que L, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T3 têm os significados dados acima, ou [F] alquilar um éster carboxílico da fórmula (XXVIII)
Figure img0043
em que R1, R2 e T1 têm os significados dados acima, em um solvente inerte após a-desprotonação com um composto de 3- bromobenzila da fórmula (XXIX)
Figure img0044
em que L, R4A, R4B, R5, R6 e R7 têm os significados dados acima e X2 representa um adequado grupo abandonante, tal como cloro, bromo, iodo, mesilato, triflato ou tosilato, para dar um composto da fórmula (XXX)
Figure img0045
em que L, R1, R2, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima, então reagir com benzilamina na presença de uma base e um catalisador de paládio para dar um composto da fórmula (XXXI)
Figure img0046
em que L, R1, R2, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima, e então remover o grupo N-benzila por meio de hidrogenólise, para dar um éster 3-(3-aminofenil)propiônico da fórmula (III-C)
Figure img0047
em que L, R1, R2, R4A, R4B, R5, R6, R7 e T1 têm os significados dados acima.
[0055] Adequadas para desprotonar o éster fosfono (XI) nas reações de olefinação (XI) + (XII) ^ (XIII) e (XI) + (XIV) ^ (XV) são em particular bases fortes não nucleofílicas tais como, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio ou diisopropilamida de lítio; preferência é dada a usar hidreto de sódio.
[0056] A hidrogenação nas etapas de processo (XIII) ^ (III-A), (XV) ^ (III-A), (XIX) ^ (III-A) e (XXIV) ^ (III-B) é geralmente levada a cabo sob uma atmosfera de hidrogênio estacionária em pressão atmosférica ou elevada. O catalisador preferido usado é paládio ou platina em carbono ativado (como material de suporte). A remoção do(s) grupo(s) protetor(es) amino nas transformações (XVI) ^ (III-A), (XXVI) ^ (XXVII) e (XXXI) ^ (III-C) é usualmente levada a cabo por meio de hidrogenólise de acordo com o mesmo procedimento; se PG em (XVI) ou (XXVI) representa p-metoxibenzila, esta pode alternativamente também ser levada a cabo oxidativamente, por exemplo, com a ajuda de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) ou nitrato de amônio cério(IV).
[0057] Preferido para usar como catalisador de paládio para a reação (XVII) + (XVIII) ^ (XIX) [reação de Heck] é acetato de paládio(II) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), em cada caso em combinação com um ligando de fosfina tal como, por exemplo, tri-terc- butilfosfina, trifenilfosfina ou tri-2-tolilfosfina.
[0058] A conversão do iodeto de fenila (XX) no correspondente composto de fenilmagnésio e a sua 1,4-adição mediada por cobre(I) ao alquilidenomalonato (XXI) para dar o produto da fórmula (XXII) são levadas a cabo por um método geral conhecido da literatura [ver, por exemplo, P. Knochel et al., Tetrahedron 56, 2727-2731 (2000), e a literatura citada no mesmo]; isto também se aplica à reação análoga (XXV) + (XXI) ^ (XXVI).
[0059] Particularmente adequadas para a a-desprotonação do éster carboxílico (XXVIII) na reação de alquilação (XXVIII) + (XXIX) ^ (XXX) são bases fortes não nucleofílicas tais como, por exemplo, terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, diisopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio; bis(trimetilsilil)amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio; preferência é dada a usar diisopropilamida de lítio. solventes inertes preferidos para esta reação são éteres tais como dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter. A reação é usualmente levada a cabo em uma faixa de temperatura de desde -80 °C até +25 °C.
[0060] Para a transformação (XXX) ^ (XXXI) [acoplamento de Buchwald-Hartwig com benzilamina], o catalisador preferido tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) em combinação com (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila é ligando de fosfina, e a base preferida é terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio [cf., por exemplo, J. P. Wolfe e S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, 423 (2004), Vol. 78, 23 (2002)].
[0061] As reações descritas acima podem ser levadas a cabo em pressão atmosférica, em pressão elevada ou em pressão reduzida (por exemplo, na faixa de desde 0,5 a 5 bar); em geral em cada caso levada a cabo em pressão atmosférica.
[0062] A separação dos compostos de acordo com a invenção nos correspondentes enantiômeros e/ou diastereômeros pode ocorrer, quando for apropriado, dependendo da conveniência, mesmo no estágio dos compostos (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXX) ou (XXXI), os quais são então reagidos adicionalmente de forma separada de acordo com as sequências descritas acima de processo. Tal separação dos isômeros pode ser levada a cabo por métodos convencionais conhecidos ao técnico no assunto. No contexto da presente invenção, preferência é dada a usar métodos cromatográficos em fases de separação aquiral ou quiral; no caso de ácidos carboxílicos e como intermediários ou produtos finais, a separação pode alternativamente também ser via sais diastereoméricos.
[0063] Os compostos das fórmulas (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV), (XXVIII) e (XXIX) estão comercialmente disponíveis ou descritos como tal na literatura, ou podem ser preparados de uma maneira óbvia ao técnico no assunto de modo análogo aos métodos publicados na literatura. Numerosos procedimentos detalhados e referências de literatura para preparar os materiais de partida podem também ser encontrados na Parte Experimental na seção sobre a preparação dos materiais de partida e intermediários.
[0064] A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser ilustrada a título de exemplo pelos esquemas de reação a seguir: Esquema 1
Figure img0048
Esquema 2
Figure img0049
Esquema 3a
Figure img0050
Esquema 3b
Figure img0051
Esquema 4
Figure img0052
Esquema 5a
Figure img0053
Esquema 5b
Figure img0054
Esquema 6
Figure img0055
[0065] Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas valiosas e podem ser usados para a prevenção e o tratamento de transtornos em seres humanos e animais.
[0066] Os compostos de acordo com a invenção são potentes ativadores de guanilato ciclase solúvel. Levam a vasorelaxamento, inibição de agregação plaquetária e diminuição de pressão sanguínea e aumento de fluxo sanguíneo coronário. Estes efeitos são mediados via ativação direta independente de heme de guanilato ciclase solúvel e um aumento de cGMP intracelular.
[0067] Além disso, os compostos de acordo com a invenção têm propriedades farmacocinéticas vantajosas, em particular com respeito à sua biodisponibilidade e/ou duração de ação após administração intravenosa ou oral.
[0068] Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para os tratamentos e/ou a prevenção de transtornos cardiovasculares, tromboembólicos e fibróticos.
[0069] Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de transtornos cardiovasculares tais como, por exemplo, pressão sanguínea alta (hipertensão), insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária, angina pectoris estável e instável, hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH), hipertensão renal, transtornos cardiovasculares e periféricos, arritmias, arritmias atrial e ventricular e condução prejudicada tal como, por exemplo, blocos atrioventriculares graus IIII, taquiarritmia supraventricular, fibrilação atrial, flutter atrial, fibrilação ventricular, flutter ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia Torsade de pointes, extra-sístoles atrial e ventricular, extra-sístoles AV-juncionais, síndrome do nódulo sinusal, síncopes, taquicardia de reentrada AV-nodal, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome coronária aguda (ACS), transtornos cardíacos autoimunes (pericardite, endocardite, valvolite, aortite, cardiomiopatias), cardiomiopatia do boxeador, aneurismas, choque tal como choque cardiogênico, choque séptico e choque anafilático, além disso para o tratamento e/ou prevenção de transtornos tromboembólicos e isquemias tais como isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hipertrofia cardíaca, ataques transientes e isquêmicos, pré-eclâmpsia, transtornos cardiovasculares inflamatórios, espasmos das artérias coronárias e artérias periféricas, formação de edema tal como, por exemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal ou edema causado por insuficiência cardíaca, distúrbios circulatórios periféricos, dano de reperfusão, tromboses arterial e venosa, microalbuminúria, insuficiência do miocárdio, disfunção endotelial, dano microvascular e macrovascular (vasculite), e também para prevenir restenoses, por exemplo, após terapias de trombólise, angioplastias transluminais percutâneas (PTA), angioplastias coronárias transluminais percutâneas (PTCA), transplantes de coração e operações de bypass.
[0070] No contexto da presente invenção, o termo insuficiência cardíaca inclui ambas manifestações aguda e crônica de insuficiência cardíaca bem como tipos mais específicos ou relacionados de doença, tal como insuficiência cardíaca descompensada aguda, insuficiência cardíaca direita, insuficiência cardíaca esquerda, falha global, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia idiopática, defeitos cardíacos congênitos, defeitos de válvula cardíaca, insuficiência cardíaca associada a defeitos de válvula cardíaca, estenose mitral, insuficiência mitral, estenose aórtica, insuficiência aórtica, estenose da tricúspide, insuficiência da tricúspide, estenose de válvula pulmonar, insuficiência de válvula pulmonar, defeitos de válvula cardíaca combinados, do inflamação miocárdio (miocardite), miocardite crônica, miocardite aguda, miocardite viral, insuficiência cardíaca diabética, cardiomiopatia alcoólica, transtornos de armazenamento cardíaco, e insuficiência cardíaca diastólica e sistólica.
[0071] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem também ser utilizados para o tratamento e/ou prevenção de arteriosclerose, um metabolismo dos lipídeos alterado, hipolipoproteinemias, dilipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemias, sitosterolemia, xantomatose, doença de Tangier, adiposidade, obesidade e síndrome metabólica.
[0072] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de fenômeno de Raynaud primário e secundário, de deficiências de microcirculação, claudicação, zumbido do ouvido, neuropatias periférica e autonômica, microangiopatias diabéticas, retinopatia diabética, úlceras diabéticas nas extremidades, gangrena, síndrome de CREST, eritematose, onicomicose e transtornos reumáticos.
[0073] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para prevenir dano relacionado com isquemia e/ou reperfusão a órgãos ou tecidos e também como aditivos para perfusão e soluções conservação de órgãos, partes de órgão, tecidos ou partes de tecido de origem humana ou animal, em particular para intervenções cirúrgicas ou no campo de medicina de transplantes.
[0074] Os compostos de acordo com a invenção são, além disso, adequados para o tratamento e/ou prevenção de transtornos renais, em particular de insuficiência renal e falha renal. No contexto da presente invenção, os termos insuficiência renal e falha renal compreendem ambas manifestações aguda e crônica dos mesmos, bem como doenças renais principais ou relacionadas tais como hipoperfusão renal, hipotensão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomerulosclerose, doenças tubulointersticiais, doenças nefropáticas tais como doença renal primária e congênita, nefrite, doenças renais imunológicas tais como rejeição a enxerto de rim e doenças renais induzidas por imunocomplexo, nefropatia induzida por substâncias tóxicas, nefropatia induzida por agentes de contraste, nefropatia diabética e não diabética, pielonefrite, cistos renais, nefrosclerose, nefrosclerose hipertensiva e síndrome nefrítica, que podem ser caracterizadas diagnosticamente, por exemplo, por excreção de creatinina e/ou água anormalmente reduzida, concentrações sanguíneas anormalmente elevadas de ureia, nitrogênio, potássio e/ou creatinina, atividade alterada de enzimas renais tais como, por exemplo, glutamil sintetase, osmolaridade de urina ou volume de urina alterada, microalbuminureia aumentada, macroalbuminureia, lesões nos glomérulos e arteríolas, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou necessidade de diálise. A presente invenção também compreende o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou prevenção de sequelas de insuficiência renal, tal como, por exemplo, hipertensão, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, uremia, anemia, distúrbios de eletrólitos (por exemplo, hipercalcemia, hiponatremia) e distúrbios em metabolismo ósseo e carboidrato.
[0075] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou prevenção de transtornos do sistema urogenital tal como, por exemplo, síndrome de próstata benigna (BPS), hiperplasia de próstata benigna (BPH), aumento de próstata benigna (BPE), obstrução da saída da bexiga (BOO), síndrome do trato urinário inferior (LUTS), bexiga neurogênica hiperativa (OAB), incontinência tal como, por exemplo, incontinência mista, de urgência, stress ou por regorgitação (MUI, UUI, SUI, OUI), dor pélvica, e também disfunção eréctil e disfunção sexual feminina.
[0076] Os compostos de acordo com a invenção são também adequados para o tratamento e/ou prevenção de transtornos asmáticos, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS) e lesão pulmonar aguda (ALI), deficiência de alfa-1-antitripsina (AATD), fibrose pulmonar, enfisema pulmonar (por exemplo, enfisema pulmonar induzida por fumaça de cigarro) e fibrose cística (CF), e também de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH) incluindo doença cardíaca esquerda, HIV, anemia falciforme, tromboembolismos, sarcoidose, COPD ou hipertensão pulmonar associada a fibrose pulmonar.
[0077] Os compostos descritos na presente invenção também representam compostos ativos para controlar doenças do sistema nervoso central caracterizadas por distúrbios do sistema de NO/cGMP. São adequados em particular para melhorar a percepção, concentração, aprendizagem ou memória após deficiências cognitivas como aquelas que ocorrem em particular em associação com situações/doenças/síndromes tais como deficiência cognitiva leve, aprendizagem associada com a idade e deficiências de memória, perda de memória associada com a idade, demência vascular, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, demência que ocorre após acidentes vasculares cerebrais (demência cerebral vascular pós-acidente), trauma craniocerebral pós-traumático, deficiências de concentração geral, deficiências de concentração em crianças com problemas de aprendizagem e memória, doença de Alzheimer, demência de corpo de Lewy, demência com degeneração dos lobos frontais incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose amiolateral (ALS), doença de Huntington, desmielinização, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld-Jakob, demência por HIV, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff. São também adequados para o tratamento e/ou prevenção de transtornos do sistema nervoso central tais como estados de ansiedade, tensão e depressão, disfunções sexuais relacionadas com o CNS e distúrbios do sono, e para controlar distúrbios patológicos da ingestão de alimentos, estimulantes e substâncias que causam dependência.
[0078] Os compostos de acordo com a invenção são, além disso, também adequados para controlar fluxo sanguíneo cerebral e assim representam agentes eficazes para controlar enxaqueca. São também adequados para a profilaxia e controle das sequelas de infartos cerebrais (Apoplexia cerebri) tal como acidente vascular cerebral, isquemias cerebrais e trauma craniocerebral. Os compostos de acordo com a invenção podem de maneira similar ser utilizados para controlar estados de dor.
[0079] Além disso, os compostos de acordo com a invenção têm ação anti- inflamatória e podem, portanto ser usados como agentes anti-inflamatórios para o tratamento e/ou prevenção de sepse (SIRS), falha múltipla de órgãos (MODS, MOF), transtornos inflamatórios do rim, inflamação crônica do intestino (IBS, doença de Crohn, colite ulcerativa), pancreatite, peritonite, transtornos reumatoides, doenças inflamatórias da pele e doenças inflamatórias dos olhos.
[0080] Os compostos de acordo com a invenção são, além disso, adequados para o tratamento e/ou prevenção de transtornos fibróticos dos órgãos internos tais como, por exemplo, o pulmão, o coração, o rim, a medula óssea e em particular o fígado, e também fibroses dermatológicas e transtornos oculares fibróticos. No contexto da presente invenção, o termo transtornos fibróticos inclui em particular os seguintes transtornos: fibrose hepática, cirrose do fígado, fibrose pulmonar, fibrose do endomiocárdio, nefropatia, glomerulonefrite, fibrose renal intersticial, dano fibrótico resultante de diabetes, fibrose de medula óssea e transtornos fibróticos similares, escleroderma, morfeia, queloides, formação de cicatriz hipertrófica, nevos, diabética retinopatia, vitreoretinopatia proliferativa e transtornos do tecido conectivo (por exemplo, sarcoidose). Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados para promover cicatrização de feridas, para controlar formação de cicatriz pós-operatória, por exemplo, como um resultado de operações de glaucoma, e cosmeticamente para o envelhecimento e pele queratinizada.
[0081] Por virtude do seu perfil de atividade, os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para o tratamento e/ou prevenção de transtornos cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca, angina pectoris, hipertensão e hipertensão pulmonar, e também de transtornos tromboembólicos e isquemias, transtornos vasculares, distúrbios de microcirculação, insuficiência renal, transtornos fibróticos e arteriosclerose.
[0082] A presente invenção se refere ainda ao uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima.
[0083] A presente invenção se refere ainda ao uso dos compostos de acordo com a invenção para produzir um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima.
[0084] A presente invenção se refere ainda ao uso dos compostos de acordo com a invenção em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima.
[0085] A presente invenção se refere ainda a um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima, usando uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.
[0086] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em separado ou se for requerido em combinação com outros compostos ativos. A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros compostos ativos, em particular para o tratamento e/ou prevenção das doenças mencionadas acima. Exemplos preferidos das combinações de compostos ativos incluem: • nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbida, dinitrato de isossorbida, molsidomina ou SIN- 1, e NO de inalação; • compostos que inibem a quebra de guanosina cíclica monofosfato (cGMP), tais como, por exemplo, inibidores das fosfodiesterases (PDE) 1, 2 e/ou 5, em particular inibidores da PDE 5 tais como sildenafil, vardenafil e tadalafil; • estimuladores independentes NO, mas dependentes de heme de guanilato ciclase, tais como em particular riociguat e os compostos descritos no documento WO 00/06568, documento WO 00/06569, documento WO 02/42301 e documento WO 03/095451; • agentes que têm um efeito antitrombótico, por exemplo, e preferivelmente do grupo dos inibidores da agregação de plaquetas, anticoagulantes ou substâncias pró-fibrinolíticas; • compostos ativos que abaixam a pressão sanguínea, por exemplo, e preferivelmente do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas da endotelina, inibidores da renina, bloqueadores de receptor alfa, bloqueadores de receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticóide e de diuréticos; e/ou • compostos ativos que alteram o metabolismo das lipídios, por exemplo, e preferivelmente do grupo dos agonistas do receptor da tireóide, inibidores da síntese de colesterol tais como, a título de exemplo, e preferivelmente inibidores da HMG-CoA redutase ou inibidores da síntese de esqualeno, de inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, adsorvedores de ácido biliar polimérico, inibidores de reabsorção de ácido biliar e antagonistas lipoproteína(a).
[0087] Agentes que têm atividades antitrombótica, preferivelmente significando compostos do grupo dos inibidores da agregação de plaquetas, anticoagulantes ou substâncias pró-fibrinolíticas.
[0088] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de agregação de plaquetas, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.
[0089] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin ou clexano.
[0090] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente tirofiban ou abciximab.
[0091] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de fator Xa, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
[0092] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com heparina ou um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).
[0093] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente coumarina.
[0094] Agentes que abaixam a pressão sanguínea são preferivelmente entendidos como significando compostos do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas da endotelina, inibidores da renina, bloqueadores de receptor alfa, bloqueadores de receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticóide e de diuréticos; e/ou
[0095] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente nifedipina, amlodipina, verapamil ou diltiazem.
[0096] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador de receptor alfa-1, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente prazosina.
[0097] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador de receptor beta, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
[0098] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embusartan.
[0099] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.
[00100] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente bosentan, darusentan, ambrisentan ou sitaxsentan.
[00101] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de renina, tal como, por exemplo, e preferivelmente aliskiren, SPP-600 ou SPP-800.
[00102] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de receptor mineralocorticóide, tal como, por exemplo, e preferivelmente tirofiban ou abciximab.
[00103] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético, tal como, por exemplo, e preferivelmente furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclorometiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerol, isossorbida, manitol, amilorida ou triantereno.
[00104] Os agentes que alteram o metabolismo de lipídios são entendidos preferivelmente como significando compostos do grupo dos inibidores de CETP, agonistas do receptor da tireóide, inibidores de síntese de colesterol tais como inibidores de HMG-CoA redutase ou inibidores de síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, adsorvedores de ácido biliar polimérico, inibidores de reabsorção de ácido biliar, inibidores de lipase e antagonistas de lipoproteína(a).
[00105] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 ou vacina de CETP (Avant).
[00106] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de receptor de tireóide, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).
[00107] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA redutase da classe das estatinas, tais como, a título de exemplo, e preferivelmente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.
[00108] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de síntese de esqualeno, tal como, por exemplo, e preferivelmente BMS-188494 ou TAK-475.
[00109] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe ou SMP- 797.
[00110] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
[00111] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente pioglitazone ou rosiglitazone.
[00112] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, tal como, por exemplo, e preferivelmente GW-501516 ou BAY 68-5042.
[00113] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente ezetimibe, tiquesida ou pamaquesida.
[00114] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por exemplo, e preferivelmente orlistat.
[00115] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um adsorvedor de ácido biliar polimérico, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel ou colestimida.
[00116] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido biliar, tal como, a título de exemplo, e preferivelmente inibidores de ASBT (= IBAT), por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
[00117] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), tal como, a título de exemplo, e preferivelmente cálcio gencabeno (CI-1027) ou ácido nicotínico.
[00118] A presente invenção proporciona ainda medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, usualmente juntamente com um ou mais auxiliares não tóxicos inertes farmaceuticamente adequados, e o uso dos mesmos para os propósitos mencionados anteriormente.
[00119] Os compostos de acordo com a invenção podem agir sistemicamente e/ou localmente. Para este propósito, podem ser administrados de uma maneira adequada, tal como, por exemplo, pelas vias oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica ou como um implante ou stent.
[00120] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas para essas vias de administração.
[00121] Para administração oral, formas de administração que funcionam de acordo com o estado da técnica, e liberam os compostos de acordo com a invenção rapidamente e/ou de uma maneira modificada, que contêm os compostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida, tal como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos de dissolução retardada ou resistência ao suco gástrico ou insolúveis, que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos que se desintegram rapidamente na cavidade oral ou filmes/wafers, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, pellets, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções são adequados.
[00122] A administração parental pode contornar uma etapa de absorção (por exemplo, intravenosamente, intra-arterialmente, intracardiacamente, intraespinalmente ou intralumbarmente) ou incluem uma absorção (por exemplo, intramuscularmente, subcutaneamente, intracutaneamente, percutaneamente ou intraperitonealmente). Formas de administração adequadas para administração parenteral incluem preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
[00123] Para as outras vias de administração, por exemplo, formulações de inalação (incluindo inaladores de pó e nebulizadores), gotas nasais, soluções ou sprays, comprimidos filmes/wafers ou cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações oral ou oftálmica, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitáveis), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós foscos, implantes ou stents são adequados.
[00124] A administração oral e parenteral é preferida, especialmente administração oral e intravenosa.
[00125] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração mencionadas. Isto pode ser realizado de uma maneira conhecida por si mesma pela mistura com excipientes inertes não tóxicos farmaceuticamente adequados. Estes excipientes incluem transportadores (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e dispersantes ou agentes umidificantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxisorbitano), ligantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizantes (por exemplo, antioxidantes tais como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e aromatizante e/ou corretores de odor.
[00126] Em geral, foi encontrado que é vantajoso, no caso de administração parenteral, administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficazes. No caso de administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, preferivelmente cerca de 0,01 a 20 mg/kg e bastante mais preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
[00127] Não obstante, pode ser necessário, quando for apropriado, se desviar das quantidades adequadas, especificamente como uma função do peso corporal, via de administração, resposta individual ao composto ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo em que a administração ocorre. Por exemplo, em alguns casos, pode ser suficiente uma quantidade menor que a quantidade mínima indicada, enquanto em outros casos o limite superior tem que ser excedido. No caso de administração de quantidades relativamente grandes, pode ser recomendável para dividir estas em diversas administrações individuais ao longo do dia.
[00128] Os exemplos de trabalho que se seguem ilustram a invenção. A invenção não é limitada aos exemplos.
[00129] As porcentagens nos testes e exemplos a seguir são, a menos que seja indicado de outra forma, porcentagens em peso, partes são partes em peso. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração para líquido/soluções líquidas são baseadas em cada caso em volume. A. Exemplos Abreviações e acrônimos: abs. absoluto Ac acetil AIBN 2,2'-azobis-(2-metilpropionitrila) aq. aquoso, solução aquosa ATP adenosina 5'-trifosfato Bn benzil Brij® polietileno glicol dodecil éter BSA albumina de soro bovino Ex. exemplo Bu butil c concentração cat. catalítico CI ionização química (em MS) d dia(s) DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DC cromatografia de camada fina DCI ionização química direta (em MS) DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona de excesso diastereomérico DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DTT ditiotreitol EDC Cloridrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida ee excesso enantiomérico EI ionização de impacto eletrônico (em MS) ent enantiomericamente puro, enantiômero eq. ESI equivalente(s) ionização por eletrospray (em MS) Et etil GC cromatografia gasosa sat. saturado GTP guanosina 5'-trifosfato h hora(s) HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HOBt hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol HPLC cromatografia líquida de alta performance, alta pressão iPr isopropil conc. concentrado LC-MS espectroscopia de massa acoplada a cromatografia líquida LDA diisopropilamida de lítio LiHMDS hexametildisilazida de lítio [bis(trimetilsilil)amida de lítio] Me metil min minuto(s) MS espectroscopia de massa NBS N-bromosuccinimida NMP N-metilpirrolidin-2-ona RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear p Pd/C para paládio em carbono ativado Ph fenil PMB p-metoxibenzil Pr propil Pt/c platina em carbono ativado rac racêmico, racemato Rf índice de retenção (em TLC) RP fase reversa (em HPLC) TA temperatura ambiente Rt tempo de retenção (em HPLC ou GC) tBu terc-butil TEA trietanolamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano UV espectroscopia em ultravioleta v/v razão em volume (de uma solução)
Métodos de GC-MS e LC-MS: Método 1 (GC-MS):
[00130] Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0,33 μm; fluxo de hélio constante: 0,88 ml/min; forno: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min ^ 310 °C (mantido por 3 min).
Método 2 (LC-MS):
[00131] Tipo de instrumento de MS: Waters Micromass Quattro Micro; Tipo de instrumento de HPLC: Agilent série 1100; coluna: Thermo Hipersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; fase móvel A: 1 l de água + 0,5 ml de 50 % de potência de ácido fórmico, fase móvel B: 1 l de acetonitrila + 0,5 ml de 50 % de potência de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 3,0 min 10 % de A ^ 4,0 min 10 % de A ^ 4,01 min 100 % de A (taxa de fluxo 2,5 ml/min) ^ 5,00 min 100 % de A; forno: 50 °C; taxa de fluxo: 2 ml/min; detecção de UV: 210 nm.
Método 3 (LC-MS):
[00132] Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: HP série 1100; UV DAD; coluna: Fenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3,00 mm; fase móvel A: 1 l de água + 0,5 ml de 50 % de potência de ácido fórmico, fase móvel B: 1 l de acetonitrila + 0,5 ml de 50 % de potência de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; taxa de fluxo: 0,0 min 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50 °C; detecção de UV: 210 nm.
Método 4 (LC-MS):
[00133] Instrumento: Micromass Quattro Premier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hipersil GOLD 1,9 μ 50 mm x 1 mm; fase móvel A: 1 l de água + 0,5 ml de 50 % de potência de ácido fórmico, fase móvel B: 1 l de acetonitrila + 0,5 ml de 50 % de potência de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 0,1 min 90 % de A ^ 1,5 min 10 % de A ^ 2,2 min 10 % de A; taxa de fluxo: 0,33 ml/min; forno: 50 °C; detecção de UV: 210 nm.
Método 5 (LC-MS):
[00134] Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC Sistema; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ, 50 mm x 1 mm; fase móvel A: 1 l de água + 0,25 ml de 99 % de potência de ácido fórmico, fase móvel B: 1 l de acetonitrila + 0,25 ml de 99 % de potência de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A; taxa de fluxo: 0,40 ml/min; forno: 50 °C; detecção de UV: 210-400 nm.
Método 6 (GC-MS):
[00135] Instrumento: Thermo DFS, Trace GC Ultra; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0,33 μm; fluxo de hélio constante: 1,20 ml/min; forno: 60 °C; entrada: 220 °C; gradiente: 60 °C, 30 °C/min ^ 300 °C (mantido por 3,33 min).
Método 7 (LC-MS):
[00136] Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC Sistema; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ, 30 mm x 2 mm; fase móvel A: 1 l de água + 0,25 ml de 99 % de potência de ácido fórmico, fase móvel B: 1 l de acetonitrila + 0,25 ml de 99 % de potência de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A; taxa de fluxo: 0,60 ml/min; forno: 50 °C; detecção de UV: 208-400 nm.
Método 8 (LC-MS):
[00137] Instrumento: Micromass Quattro Premier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hipersil GOLD 1,9 μ 50 mm x 1 mm; fase móvel A: 1 l de água + 0,5 ml de 50 % de potência de ácido fórmico, fase móvel B: 1 l de acetonitrila + 0,5 ml de 50 % de potência de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 97 % de A ^ 0,5 min 97 % de A ^ 3,2 min 5 % de A ^ 4,0 min 5 % de A; taxa de fluxo: 0,3 ml/min; forno: 50 °C; detecção de UV: 210 nm. Materiais de partida e intermediários: Exemplo 1A (2E/Z)-4-metoxi-4-metilpent-2-enoato de terc-butila
Figure img0056
[00138] A -70 °C e sob argônio, 6,8 ml (96 mmol) de DMSO em 10 ml de diclorometano foram adicionados gota a gota a uma mistura de 24 ml (48 mmol) de uma solução de cloreto de oxalila a 2 M em diclorometano e uns adicionais 100 ml de diclorometano, e a mistura foi agitada por 15 minutos. 5,2 ml (48 mmol) de 2-metoxi-2- metilpropan-1-ol [H. Garcia et al., Chem. Eur. J. 16 (28), 8530-8536 (2010)], dissolvida em 15 ml de diclorometano, foram então adicionados gota a gota, e a mistura foi agitada a -70 °C por outros 15 min. 22,1 ml (158 mmol) de trietilamina foram adicionados lentamente, e a mistura de reação foi então agitada por outros 15 min e subsequentemente lentamente aquecida até a temperatura ambiente. 22 g (58 mmol) de (trifenil-À5-fosfanilideno)acetato de terc-butila foram então adicionados, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi então lentamente adicionada a 100 ml de água com gelo, e as fases obtidas foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com, em cada caso, 100 ml de água, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida em um evaporador giratório (temperatura do banho de água 40 °C, pressão não superior a 150 mbar). O resíduo obtido foi absorvido em cerca de 100 ml de dietil éter e deixado para repousar em um frigorífico a +3 °C por 2 dias. O óxido de trifenilfosfina precipitado foi retirado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 100:1 ^ 50:1). Isto deu 7,06 g (73 % de teoria) do composto do título como um líquido incolor.GC-MS (método 6): Rt = 3,32 min, m/z = 218 (M+NH4)+.
[00139] Os dois compostos a seguir foram obtidos de modo análogo ao Exemplo de síntese 1A:
Figure img0057
Figure img0058
Exemplo 4A e Exemplo 5A (2E/Z)-3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpent-2-enoato de metila e 3-(3- amino-4- clorofenil)-4-metilpent-3-enoato de metila
[00140] Sob argônio, uma mistura de 3,22 g (15,6 mmol) de 5-bromo-2-cloroanilina, 3,0 g (23,4 mmol) de metil-(2E)-4-metilpent-2-enoato, 143 mg (0,16 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, 63 mg (0,31 mmol) de tri-terc-butilfosfina e 3,64 ml (17,2 mmol) de N,N-diciclohexilmetilamina em 30 ml de dioxano foram aquecidos até 120 °C e agitados a esta temperatura por três dias. Tanto após o primeiro como após o segundo dia da reação, a mesma quantidade de catalisador de paládio e ligando de fosfina foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi então filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado nos seus componentes por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 50:1). Isto deu 1,52 g de metila (2E/Z)-3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpent-2-enoato (38 % de teoria) e 906 mg de metila 3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpent-3-enoato (22 % de teoria). Exemplo 4A (2E/Z)-3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpent-2-enoato de metila
Figure img0059
LC-MS (Método 2): Rt = 2,46 min, m/z = 254 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,03 (d, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,90- 4,03 (m, 1H), 5,42 (s l, 2H), 5,63 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,16 (d, 1H). Exemplo 5A 3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpent-3-enoato de metila
Figure img0060
LC-MS (Método 2): Rt = 2,28 min, m/z = 254 (M+H)+.
[00141] O seguinte composto foi obtido de modo análogo ao Exemplo de Síntese 4A/5A:
Figure img0061
Exemplo 7A (2E)-3-ciclobutilacrilato de terc-butila
Figure img0062
Etapa 1:
[00142] Uma solução de 11,1 ml (116,1 mmol) de cloreto de oxalila em 50 ml de diclorometano abs. foi resfriada até -78 °C, e uma solução de 16,5 ml (232,2 mmol) de DMSO em 50 ml de diclorometano abs. foi adicionada gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -50 °C. Após 5 min, uma solução de 10,0 g (116,1 mmol) de ciclobutanemetanol em 20 ml de diclorometano abs. foi adicionada gota a gota. Após uns adicionais 15 min de agitação a -78 °C, 80,9 ml (580,5 mmol) de trietilamina foram adicionados. Após 5 min, o resfriamento foi removido e a mistura foi lentamente aquecida até TA, e a mistura de reação foi então adicionada a água. A mistura foi saturada com cloreto de sódio e a fase orgânica separada foi lavada duas vezes com solução de cloreto de sódio saturado, três vezes com ácido clorídrico a 1 N e três vezes com solução de tampão de pH, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida (500 mbar). Isto deu 6,28 g de ciclobutanocarbaldeído como um produto bruto que foi diretamente feito reagir posteriormente.
Etapa 2:
[00143] 6,4 ml (27,3 mmol) de (dietoxifosforil)acetato de terc-butila foram adicionados gota a gota a uma suspensão, resfriada até 0 °C, de 1,05 g (60 % em óleo mineral, 26,2 mmol) de hidreto de sódio em uma mistura de 22 ml de THF e 22 ml de DMF. Após 30 min, a mistura foi resfriada até -10 °C, e 2,0 g (bruto, cerca de 23,8 mmol) de ciclobutanocarbaldeído foram adicionados em diversas porções. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 5 h e então lentamente aquecida até TA durante a noite, subsequentemente adicionada a água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 50:1). Isto deu 1,21 g do produto alvo (cerca de 28 % de teoria). GC-MS (Método 1): Rt = 3,26 min; m/z = 126 (M-C4H8)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,42 (s, 9H), 1,74-1,96 (m, 4H), 2,05-2,17 (m, 2H), 3,03-3,16 (m, 1H), 5,66 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H). Exemplo 8A e Exemplo 9A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilacrilato de terc-butila e 3-(3-amino-4-clorofenil)-3- ciclobutilidenopropanoato de terc-butila
[00144] 0,78 ml (5,60 mmol) de trietilamina foi adicionado a uma mistura de 385,2 mg (1,87 mmol) de 5-bromo-2-cloroanilina e 510 mg (2,80 mmol) de (2E)-3- ciclobutilacrilato de terc-butila em 2,8 ml de DMF. A mistura foi evacuada três vezes e em cada caso ventilada com argônio. Após a adição de 41,9 mg (0,187 mmol) de acetato de paládio(II) e 113,6 mg (0,373 mmol) de tri-2-tolilfosfina, a mistura de reação foi evacuada duas vezes mais e em cada caso ventilada com argônio e então agitada a 150 °C por 3 h. Uns adicionais 193 mg de 5-bromo-2-cloroanilina foram então adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 150 °C por outra 1 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o resíduo do filtro foi lavado duas vezes com DMF. O filtrado combinado foi concentrado sob alto vácuo, e por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 60:1) os dois produtos alvo isoméricos foram isolados do resíduo. Isto deu 203 mg de 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilacrilato de terc-butila (35,4 % de teoria) e 137 mg de 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilidenopropanoato de terc-butila (23,8 % de teoria). Exemplo 8A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilacrilato de terc-butila
Figure img0063
LC-MS (Método 5): Rt = 1,36 min, m/z = 308 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,45 (s, 9H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,74-1,85 (m, 3H), 2,09-2,18 (m, 2H), 4,10 (quin, 1H), 5,35-5,41 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,16 (d, 1H). Exemplo 9A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilidenopropanoato de terc-butila
Figure img0064
LC-MS (Método 5): Rt = 1,27 min, m/z = 252 (M+H-C4H8)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,31 (s, 9H), 1,93 (quin, 2H), 2,72-2,86 (m, 4H), 3,12 (s, 2H), 5,18-5,24 (m, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H).
[00145] Os seguintes compostos foram obtidos de modo análogo ao Exemplo de Síntese 8A/9A:
Figure img0065
Figure img0066
Exemplo 13A 3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpentanoato de metila
Figure img0067
[00146] A TA, uma solução de 6,77 g (26,7 mmol) de (2E/Z)-3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpent-2-enoato de metila em 130 ml de metanol foi adicionada a 2,2 g (90,7 mmol) de birutas de magnésio e uns poucos grãos de iodo. Após cerca de 30 min, a temperatura interna aumentou a cerca de 60 °C. Após a solução de reação ter sido resfriada até temperatura ambiente, a agitação a temperatura ambiente foi continuada por outras 2 h. 50 ml de solução de cloreto de amônio aquoso saturado foram então adicionados lentamente à mistura de reação escura, e a mistura foi extraída repetidamente com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturado e solução de cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 10:1). Isto deu 2,95 g (40 % de teoria) do composto do título como um óleo. LC-MS (Método 5): Rt = 1,06 min; m/z = 256 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,69 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,67-1,80 (m, 1H), 2,44-2,56 (m, 1H, ocultado por sinal de DMSO), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 5,15-5,26 (s l, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
[00147] Os seguintes compostos foram obtidos de modo análogo ao Exemplo de Síntese 13A:
Figure img0068
Figure img0069
Exemplo 17A e Exemplo 18A 3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpentanoato de metila (enantiômeros 1 e 2)
Figure img0070
[00148] Por meio de HPLC preparativa em uma fase quiral, 960 mg (3,75 mmol) do racemato de 3-(3-amino-4-clorofenil)-4-metilpentanoato de metila (Exemplo 13A) foram separados nos enantiômeros [coluna: Daicel Quiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isohexano/isopropanol 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 20 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 25 °C]: Exemplo 17A (enantiômero 1): Rendimento: 315 mg Rt = 6,90 min; pureza química > 99 %; > 99 % ee [Coluna: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; fase móvel: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de dietilamina) 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 25 °C]. LC-MS (Método 8): Rt = 2,34 min; m/z = 256 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,69 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,67-1,80 (m, 1H), 2,44-2,56 (m, 1H, ocultado por sinal de DMSO), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 5,15-5,26 (s l, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,05 (d, 1H). Exemplo 18A (enantiômero 2): Rendimento: 247 mg Rt = 7,76 min; pureza química > 99 %; > 99 % ee [Coluna: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; fase móvel: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de dietilamina) 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 25 °C]. LC-MS (Método 8): Rt = 2,34 min; m/z = 256 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,69 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,67- 1,80 (m, 1H), 2,44-2,56 (m, 1H, ocultado por sinal de DMSO), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 5,15-5,26 (s l, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,05 (d, 1H). Exemplo 19A 2-Cloro-5-iodo-N,N-bis(4-metoxibenzil)aniline
Figure img0071
[00149] Sob argônio, 12,62 g (316,16 mmol, 60 % em óleo mineral) de hidreto de sódio foram suspensos em 250 ml de DMF abs. e resfriados até 0 °C. 32 g (126,3 mmol) de 2-cloro-5-iodoanilina, dissolvidos em 80 ml de DMF abs., foram então lentamente adicionados gota a gota, e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. 41 ml (303 mmol) de 1- (clorometil)-4-metoxibenzeno foram então lentamente adicionados à mistura de reação, e a mistura foi subsequentemente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a TA durante a noite e então cuidadosamente vertida em 150 ml de água com gelo. A fase orgânica foi retirada por separação, e a fase aquosa foi então extraída três mais vezes com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 40:1). Isto deu 59 g do composto do título (94 % de teoria). LC-MS (Método 4): Rt = 1,77 min; m/z = 494/496 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,71 (s, 6H), 4,08 (s, 4H), 6,86 (d, 4H), 7,22 (d, 5H), 7,29-7,35 (m, 2H). Exemplo 20A {3-[Bis(4-metoxibenzil)amino]-4-clorofenil}(1-metilciclopropil)metanona
Figure img0072
[00150] Sob argônio, 7,587 g (15,37 mmol) de 2-cloro-5-iodo-N,N-bis(4- metoxibenzil)anilina foram dissolvidos em 100 ml de THF e resfriados até -78 °C. 7,65 ml (15,27 mmol) de uma solução de cloreto de isopropilmagnésio a 2 M em dietil éter foram então lentamente adicionados gota a gota. A solução de reação foi então lentamente aquecida até -40 °C e agitada a esta temperatura por 30 min. 2 g (13,97 mmol) de N-metoxi- N,1-dimetilciclopropanocarboxamida [R. Shintani et al., Chem. Eur. J., 15 (35), 8692-8694 (2009)], dissolvida em 20 ml de THF, foram então lentamente adicionados gota a gota à solução de reação. A mistura de reação obtida foi então lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a noite. 50 ml de uma solução fria em gelo de cloreto de amônio aquoso saturado foram então adicionados à mistura de reação. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída três mais vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até secura. O produto bruto obtido foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 10:1). Isto deu 3,977 g (63 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 5): Rt = 1,50 min; m/z = 450/452 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,72-0,76 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 3,69 (s, 6H), 4,15 (s, 4H), 6,85 (d, 4H), 7,23 (d, 4H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 1H). Exemplo 21A (2E/Z)-3-{3-[bis(4-metoxibenzil)amino]-4-clorofenil}-3-(1-metilciclopropil)acrilato de terc-butila
Figure img0073
[00151] 0,84 ml (3,57 mmol) de (dietoxifosforil)acetato de terc-butila foi adicionado gota a gota a uma suspensão, resfriada até 0 °C, de 143 mg (60 % em óleo mineral, 3,57 mmol) de hidreto de sódio em 15 ml de THF. Após 30 min, 1070 mg (2,38 mmol) de {3-[bis(4-metoxibenzil)amino]-4-clorofenil}(1-metilciclopropil)metanona, dissolvida em 10 ml de THF, foram adicionados. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura de reação foi agitada a TA durante a noite. 50 ml de uma solução fria em gelo de cloreto de amônio aquoso saturado foram então adicionados à mistura de reação. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída três mais vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 50:1). Isto deu 960 mg do produto alvo como uma mistura de isômeros E/Z (74 % de teoria). LC-MS (Método 7): Rt = 1,67 min (isômero 1), m/z = 548/550 (M+H)+; Rt = 1,70 min (isômero 2), m/z = 548/550 (M+H)+. Exemplo 22A 3-{3-[bis(4-metoxibenzil)amino]-4-clorofenil}-3-(1-metilciclopropil)propanoato de terc-butila
Figure img0074
[00152] 130 mg (1,58 mmol) de birutas de magnésio e uns poucos grãos de iodo foram inicialmente carregados, 865 mg (1,58 mmol) de (2E/Z)-3-{3-[bis(4- metoxibenzil)amino]-4-clorofenil}-3-(1-metilciclopropil)acrilato de terc-butila em 10 ml de metanol foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Após cerca de 10 min, houve uma evolução fraca de gás combinada com um aumento de temperatura. Usando um banho de gelo, a temperatura foi mantida a 35°-40 °C. Após a reação ter acabado, 10 ml de uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado e 20 ml de diclorometano foram adicionados à mistura de reação. A fase orgânica foi então retirada por separação e a fase aquosa foi extraída três mais vezes com, em cada caso, cerca de 10 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi isolado do resíduo por meio de RP-HPLC preparativa (fase móvel metanol/água 9:1 isocrático). Isto deu 159 mg do produto alvo (18 % de teoria). LC-MS (Método 4): Rt = 1,91 min; m/z = 550/552 (M+H)+. Exemplo 23A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-(1-metilciclopropil)propanoato de terc-butila
Figure img0075
[00153] 159 mg (0,29 mmol) de 3-{3-[bis(4-metoxibenzil)amino]-4-clorofenil}-3- (1-metilciclopropil)propanoato de terc-butila foram absorvidos em 7 ml de diclorometano e 1,2 ml de água. 145 mg (0,64 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) foram então adicionados, e a solução de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi então adicionada a 10 ml de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi então extraída três mais vezes com, em cada caso, cerca de 10 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi isolado do resíduo por meio de RP-HPLC preparativa (fase móvel metanol/água). Isto deu 31 mg do produto alvo (34 % de teoria). LC-MS (Método 7): Rt = 1,35 min; m/z = 310 (M+H)+. Exemplo 24A (4-Cloro-3-nitrofenil)(ciclopropil)metanona
Figure img0076
[00154] Sob argônio e a -10 °C, 20 g (110,7 mmol) de (4-clorofenil)(ciclopropil)metanona foram adicionados lentamente a 60 ml de ácido nítrico concentrado. A mistura de reação foi então lentamente aquecida até 5 °C e agitada a esta temperatura por 6 h. Cuidadosamente, a solução de reação foi então adicionada com agitação a cerca de 100 ml de água com gelo. Isto resultou na precipitação de um sólido branco que foi retirado por filtração com sucção e lavado repetidamente com água. O sólido obtido dessa maneira foi então seco sob alto vácuo. Isto deu 24,3 g (97 % de teoria) do produto desejado. LC-MS (Método 7): Rt = 1,06 min; m/z = 224/226 (M-H)-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,05-1,18 (m, 4H), 2,92-3,02 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H).
[00155] O seguinte composto foi obtido de modo análogo ao Exemplo de Síntese 24A:
Figure img0077
Exemplo 26A (2E/Z)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopropilacrilato de terc-butila
Figure img0078
[00156] 13,5 ml (57,6 mmol) de (dietoxifosforil)acetato de terc-butila foram adicionados gota a gota a uma suspensão, resfriados até 0 °C, de 2,3 g (60 % em óleo mineral, 57,6 mmol) de hidreto de sódio em 50 ml de THF e 50 ml de DMF. Após 30 min, 10 g (44,3 mmol) de (4-cloro-3-nitrofenil)(ciclopropil)metanona foram adicionados um pouco por vez, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada a TA durante a noite. 50 ml de uma solução resfriada com gelo de cloreto de amônio aquoso saturado foram então adicionados à mistura de reação. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída três vezes mais com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano ^ ciclohexano/acetato de etila 40:1). Isto deu 13,4 g do produto alvo como uma mistura de E/Z de isômeros (93 % de teoria). MS (DCI): m/z = 324 (M+H)+, 341 (M+NH4)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,32-0,39 (m, 0,5H), 0,51-0,58 (m, 1,5H), 0,79-0,87 (m, 1,5H), 0,88-0,96 (m, 0,5H), 1,17 (s, 6,75H), 1,47 (s, 2,25H), 1,73-1,82 (m, 0,75H), 2,81-2,90 (m, 0,25H), 5,84 (s, 0,25H), 5,88 (s, 0,75H), 7,43 (dd, 0,75H), 7,59 (dd, 0,25H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,81 (d, 0,75H), 7,95 (d, 0,25H).
[00157] Os seguintes compostos foram obtidos de modo análogo ao Exemplo de Síntese 26A:
Figure img0079
Exemplo 29A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato de terc-butila
Figure img0080
[00158] 200 mg (0,62 mmol) de (2E/Z)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)-3- ciclopropilacrilato de terc-butila foram dissolvidos em 12 ml de acetato de etila, e 20 mg (0,06 mmol) de platina (10 % em carbono) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a TA sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica por 12 horas. A mistura de reação foi então retirada por filtração com sucção através de terra de diatomáceas, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 40:1). Isto deu 96 mg (52,1 % de teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 5): Rt = 1,24 min; m/z = 296 (M+H)+. Exemplo 30A e Exemplo 31A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato de terc-butila (enantiômeros 1 e 2)
Figure img0081
[00159] Por meio de HPLC preparativa em uma fase quiral, 500 mg (1,69 mmol) do racemato de 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato de terc-butila (Exemplo 29A) foram separados nos enantiômeros [coluna: Daicel Quiralpak AZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isohexano/etanol 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]: Exemplo 30A (enantiômero 1): Rendimento: 237 mg Rt = 4,91 min; pureza química > 99 %; > 99 % ee [Coluna: Daicel AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/etanol 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,23 min; m/z = 296 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,02-0,10 (m, 1H), 0,16-0,25 (m, 1H), 0,27-0,36 (m, 1H), 0,45-0,54 (m, 1H), 0,85-0,98 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 2,02- 2,11 (m, 1H), 2,432,62 (m, 2H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 5,21 (s l, 2H), 6,43 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,06 (d, 1H). [a]D20 = -22,3°, c = 0,465, Metanol. Exemplo 31A (enantiômero 2): Rendimento: 207 mg Rt = 5,25 min; pureza química > 99 %; > 99 % ee [Coluna: Daicel AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/etanol 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,23 min; m/z = 296 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,02-0,10 (m, 1H), 0,16-0,25 (m, 1H), 0,27-0,36 (m, 1H), 0,45-0,54 (m, 1H), 0,85-0,98 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 2,02- 2,11 (m, 1H), 2,432,62 (m, 2H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 5,21 (s l, 2H), 6,43 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,06 (d, 1H). [a]D20 = +24,1°, c = 0,330, metanol. Exemplo 32A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-(1-fluorociclopropil)propanoato de terc-butila
Figure img0082
[00160] 384 mg (1,12 mmol) de (2E/Z)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-(1- fluorociclopropil)acrilato de terc-butila foram dissolvidos em 12 ml de acetato de etila, e 38 mg (0,17 mmol) de platina(IV) óxido foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a TA sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica durante a noite. A mistura de reação foi então retirada por filtração com sucção através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O produto foi isolado do resíduo por meio de RP-HPLC preparativa (fase móvel metanol/água). Isto deu 68 mg (19 % de teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 7): Rt = 1,24 min; m/z = 314 (M+H)+. Exemplo 33A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilpropanoato de (+/-)-terc-butila
Figure img0083
Método A:
[00161] 133 mg (9,432 mmol) de 3-(3-amino-4-clorofenil)-3- ciclobutilidenopropanoato de terc-butila foram dissolvidos em 20 ml de acetato de etila. A solução foi desoxigenada com argônio, e 30 mg de 10 % de paládio em carbono foram adicionados. A TA, a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica durante a noite. A mistura foi então retirada por filtração através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi isolado do resíduo por meio de RP-HPLC preparativa (fase móvel acetonitrila/água). Isto deu 67 mg do composto alvo (50 % de teoria). LC-MS (Método 5): Rt = 1,31 min; m/z = 310 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,24 (s, 9H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,57-1,77 (m, 4H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,71 (td, 1H), 5,13-5,22 (m, 2H), 6,36 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,04 (d, 1H).
Método B:
[00162] A TA, uma solução de 189 mg (0,614 mmol) de 3-(3-amino-4- clorofenil)-3-ciclobutilacrilato de terc-butila em 0,9 ml de metanol foi adicionado a 39 mg (1,60 mmol) de birutas de magnésio e uns poucos grãos de iodo. A mistura de reação escura foi agitada a TA durante a noite e então adicionada a água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e solução de cloreto de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi isolado do resíduo por meio de RP-HPLC preparativa. Isto deu 57,7 mg do composto alvo (30,3 % de teoria). Exemplo 34A (2E/Z)-3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-metilacrilato de etila
Figure img0084
[00163] Sob argônio, 2,53 g (8,17 mmol) de etila (2E/Z)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)- 3-ciclopropil-2-metilacrilato foram dissolvidos em 10 ml de dioxano, e 9,22 g (40,84 mmol) de diidrato de cloreto de estanho(II) foram adicionados. A mistura de reação foi então aquecida até 70 °C e agitada a esta temperatura durante a noite. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, cerca de 20 ml de acetato de etila foram adicionados e a mistura de reação foi então adicionada a cerca de 20 ml de uma solução de fluoreto de potássio aquoso de 10 % de potência. A mistura resultante foi agitada vigorosamente por 10 min. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi então extraída duas vezes mais com, em cada caso, 10 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cerca de 50 ml de uma solução de cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Isto deu 2,2 g (96 % de teoria) do composto alvo que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa. LC-MS (Método 7): Rt = 1,19 min; m/z = 280/282 (M+H)+. Exemplo 35A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-metilpropanoato de etila (mistura de diastereômeros)
Figure img0085
[00164] Sob argônio e a TA, uma solução de 2,2 g (7,86 mmol) de (2E/Z)-3-(3- amino-4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-metilacrilato de etila em 20 ml de metanol foi adicionada a 497 mg (20,45 mmol) de birutas de magnésio e uns poucos grãos de iodo. A mistura de reação escura foi agitada a TA durante a noite e então deixada para repousar sob argônio por dois dias. A solução de reação foi então diluída com acetato de etila, e ácido clorídrico a 1 M foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 min e então pH ajustado a 8-9 usando solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi retirada por separação, e a fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 100:1 ^ 50:1 ^ 20:1). Isto deu 1,38 g (62 % de teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 5): Rt = 1,13 min; m/z = 282/284 (M+H)+. Exemplo 36A (3-metilbutan-2-ilideno)malonato de dimetila
Figure img0086
[00165] Sob argônio e a 0 °C, 10 g (75,7 mmol) de malonato de dimetila em 20 ml de clorofórmio foram lentamente adicionados gota a gota a uma solução de 16,6 ml (151,4 mmol) de tetracloreto de titânio em 60 ml de clorofórmio. Após a adição ter terminado, a solução de reação foi agitada a 0 °C por outros 30 min. A 0 °C, 6,52 g (75,7 mmol) de 3-metil-2-butanona em 20 ml de clorofórmio foram então adicionados gota a gota. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura por 4 h. A solução de reação foi então uma vez mais resfriada até 0 °C, e 30,6 ml (378,5 mmol) de piridina em 20 ml de clorofórmio foram adicionados. Após a adição ter terminado, a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a noite. A solução de reação foi então uma vez mais resfriada até 0 °C, e 50 ml de água foram adicionados lentamente. As fases resultantes foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes mais com, em cada caso, cerca de 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturado e com solução de cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1). Isto deu 9,4 g (62 % de teoria) do composto alvo. GC-MS (Método 1): Rt = 3,57 min; m/z = 185 (M-CH3)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,00 (d, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,86-2,98 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
[00166] Os seguintes compostos foram obtidos de modo análogo ao Exemplo de Síntese 36A:
Figure img0087
Exemplo 39A [2-(4-clorofenil)-3-metilbutan-2-il]malonato de dimetila
Figure img0088
[00167] Sob argônio, 6,2 g (26 mmol) de 1-cloro-4-iodobenzeno foram dissolvidos em 50 ml de THF e resfriados até -78 °C. 24 ml (31,2 mmol) de uma solução a 1,3 M de cloreto de isopropilmagnésio x cloreto de lítio em THF foram então lentamente adicionados gota a gota. A solução de reação foi então lentamente aquecida até -40 °C e agitada a esta temperatura por 2 h. A solução de reação foi então aquecida até -10 °C, e 495 mg (2,6 mmol) de iodeto de cobre(I) foram adicionados. 5 g (24,97 mmol) de (3-metilbutan-2-ilideno)malonato de dimetila, dissolvida em 30 ml de THF, foram então lentamente adicionados gota a gota à solução de reação. A mistura resultante de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura por 1 h. A mistura foi então resfriada até 0 °C, e ácido clorídrico frio em gelo a 1 M (pH ~ 2) foi adicionado cuidadosamente. As fases foram separadas, a fase aquosa foi então extraída três mais vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até secura. O produto bruto resultante foi inicialmente pré-purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1). O produto foi então re-purificado por meio de RP-HPLC preparativa (fase móvel metanol/água). Isto deu 3,38 g (42 % de teoria) do composto alvo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,63-0,71 (m, 6H), 1,52 (s, 3H), 2,11-2,24 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 7,29-7,38 (m, 4H).
[00168] Os seguintes compostos foram obtidos de modo análogo ao Exemplo de Síntese 39A:
Figure img0089
Exemplo 42A [1-(3-amino-4-clorofenil)-1-ciclopropiletil]malonato de dimetila
Figure img0090
[00169] 627 mg (1,11 mmol) de (1-{3-[bis(4-metoxibenzil)amino]-4-clorofenil}-1-ciclopropiletil)malonato de dimetila foram absorvidos em 60 ml de diclorometano e 15 ml de água. 553 mg (2,44 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) foram então adicionados, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então adicionada a cerca de 50 ml de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída três mais vezes com, em cada caso, cerca de 10 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi isolado do resíduo por meio de RP-HPLC preparativa (fase móvel metanol/água). Isto deu 283 mg do produto alvo (78 % de teoria). LC-MS (Método 5): Rt = 1,03 min; m/z = 326/328 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,11-0,18 (m, 2H), 0,31-0,39 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,40-1,49 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,10 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,05 (d, 1H). Exemplo 43A 3-(4-clorofenil)-3,4-dimetilpentanoato de metila
Figure img0091
[00170] 3,38 g (10,81 mmol) de [2-(4-clorofenil)-3-metilbutan-2-il]malonato de dimetila, 0,92 g (21,61 mmol) de cloreto de lítio e 0,2 ml de água em 10 ml de DMSO foram aquecidos sob refluxo por 4 h. Após o resfriamento, cerca de 50 ml de dietil éter foram adicionados à solução de reação, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 10:1). Isto deu 2,3 g (84 % de teoria) do composto alvo. GC-MS (Método 1): Rt = 5,43 min; m/z = 254 (M)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,54 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,87 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 7,32 (s, 4H).
[00171] Os seguintes compostos foram obtidos de modo análogo ao Exemplo de Síntese 43A:
Figure img0092
Exemplo 46A 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-3,4-dimetilpentanoato de metila
Figure img0093
[00172] 2,3 g (9,03 mmol) de metila 3-(4-clorofenil)-3,4-dimetilpentanoato foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano e resfriados até 0 °C. 1,44 g (10,8 mmol) de tetrafluoroborato de nitrônio foram então adicionados um pouco por vez. Após a adição ter terminado, a solução de reação foi inicialmente agitada a 0°-10 °C por 1 h. A mistura foi então lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura por outras 2 h. A mistura de reação foi então adicionada a cerca de 50 ml de água, as fases foram separadas e a fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio. A solução foi concentrada por evaporação e o resíduo obtido foi então purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1). Isto deu 2,3 g (85 % de teoria) do composto alvo. MS (DCI): m/z = 317 (M+NH4)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,56 (d, 3H), 0,84 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,66 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,39 (s, 3H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,96 (s, 1H).
[00173] O seguinte composto foi obtido de modo análogo ao Exemplo de Síntese 46A:
Figure img0094
Exemplo 48A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilbutanoato de metila
Figure img0095
[00174] 1,79 g (5,74 mmol) de 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclobutilbutanoato de metila foram dissolvidos em 50 ml de acetato de etila, e cerca de 150 mg de 10 % de paládio em carbono foram adicionados. A TA, a mistura de reação foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica durante a noite. A mistura foi então filtrada através de Celite, e o filtrado obtido foi evaporado até secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1). Isto deu 1,36 g do produto alvo (84 % de teoria). LC-MS (Método 7): Rt = 1,22 min; m/z = 282 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,31 (s, 3H), 1,45-1,67 (m, 4H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,48-2,60 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 2,66 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 5,16 (s l, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,04 (d, 1H).
[00175] O seguinte composto foi obtido de modo análogo ao Exemplo de Síntese 48A:
Figure img0096
Exemplo 50A e Exemplo 51A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3,4-dimetilpentanoato de metila (enantiômeros 1 e 2)
Figure img0097
[00176] 1700 mg (6,30 mmol) do racemato de 3-(3-amino-4-clorofenil)-3,4- dimetilpentanoato de metila (Exemplo 49A) foram separados nos enantiômeros por meio de HPLC preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Quiralpak AY-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isohexano/isopropanol 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 20 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 25 °C]. O material obtido em cada caso foi re-purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 10:1). Exemplo 50A (enantiômero 1): Rendimento: 588 mg Rt = 7,21 min; pureza química > 99 %; > 99 % ee [Coluna: Daicel AY-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de dietilamina) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,15 min; m/z = 270 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,56 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,80-1,92 (m, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 3,38 (s, 3H), 5,15 (s l, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,04 (d, 1H). [α]D20 = -30°, c = 0,275, metanol. Exemplo 51A (enantiômero 2): Rendimento: 499 mg Rt = 8,59 min; pureza química > 99 %; > 96,7 % ee [Coluna: Daicel AY-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de dietilamina) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,15 min; m/z = 270 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 0,56 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,80-1,92 (m, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 3,38 (s, 3H), 5,15 (s l, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,04 (d, 1H). [a]D20 = +29°, c = 0,270, metanol. Exemplo 52A e Exemplo 53A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilbutanoato de metila (enantiômeros 1 e 2)
Figure img0098
[00177] 1075 mg (3,82 mmol) do racemato de 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclobutilbutanoato de metila (Exemplo 48A) foram separados nos enantiômeros por meio de HPLC preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Quiralpak AY-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isohexano/etanol 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 25 °C]: Exemplo 52A (enantiômero 1): Rendimento: 472 mg Rt = 6,40 min; pureza química > 99 %; > 99 % ee [Coluna: Daicel AY-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de dietilamina) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 40 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,15 min; m/z = 282/284 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,31 (s, 3H), 1,45-1,67 (m, 4H), 1,68-1,78 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,48-2,60 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 2,66 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 5,16 (s l, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,04 (d, 1H). [a]D20 = -2,3°, c = 0,450, metanol. Exemplo 53A (enantiômero 2): Rendimento: 489 mg Rt = 7,85 min; pureza química > 99 %; > 99 % ee [Coluna: Daicel AY-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de dietilamina) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 40 °C]. [α]D20 = +2,5°, c = 0,330, metanol. Exemplo 54A 1-(4-Clorofenil)prop-2-en-1-ona
Figure img0099
[00178] 60 g (295,5 mmol) de 3-cloro-1-(4-clorofenil)propan-1-ona foram dissolvidos em 900 ml de acetonitrila. Com banho de gelo resfriamento, 41,2 ml (295,5 mmol) de trietilamina foram então lentamente adicionados gota a gota à solução (reação exotérmica). Após a adição ter terminado, a solução de reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 h. Cerca de um litro de água, um litro de acetato de etila e cerca de 250 ml de solução de cloreto de sódio saturado foram então adicionados à mistura de reação. As fases foram separadas, a fase orgânica foi então seca em sulfato de magnésio e filtrada e o filtrado foi concentrado até secura. O produto bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (cerca de 1,3 kg) (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 6:1). Isto deu 45 g do produto alvo (91 % de teoria). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,02 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,03 (d, 2H). Exemplo 55A (4-Clorofenil)(2,2-difluorociclopropil)metanona
Figure img0100
[00179] Sob argônio, 91 g (546 mmol) de 1-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona,2,293 g (54,6 mmol) de sódio fluoreto e 2,41 g (10,92 mmol) de 4-metilfenol de 2,6-di-terc- butila foram aquecidos em um frasco de três gargalos de 3 litros a 110 °C e agitada a esta temperatura por 5 min. A uma temperatura interna de 110°-125 °C, 183 ml (928,5 mmol) de 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de trimetilsilila foram então lentamente adicionados gota a gota ao longo de um período de 30-35 min à solução (cuidado: evolução de gás). Após a adição e a evolução de gás terem terminado, a solução de reação foi agitada por outros 20 min. Após o resfriamento, a mistura de reação foi absorvida em diversos litros de acetato de etila e extraída com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas, a fase orgânica foi então seca em sulfato de magnésio e filtrada e o filtrado foi concentrado até secura. O produto bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (cerca de 2 kg) (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 10:1). Isto deu 63 g do produto alvo (53 % de teoria). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,04-2,14 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 3,98 4,09 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,06-8,11 (m, 2H). Exemplo 56A (2Z)-3-(4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)acrilato de metila e metila (2E)-3-(4-clorofenil)- 3-(2,2-difluorociclopropil)acrilato
Figure img0101
[00180] 2,2 g (60 % em óleo mineral, 55 mmol) de hidreto de sódio foram agitados com 20 ml de THF e então retirados por filtração com sucção, e o bolo de filtro foi lavado com 20 ml de THF. Sob argônio, o hidreto de sódio purificado dessa maneira foi introduzido em 200 ml de THF. A mistura foi então resfriada até 0 °C, e 10,1 g (55 mmol) de (dietoxifosforil)acetato de metila, dissolvida em 10 ml de THF, foram adicionados. Após o aquecimento até a temperatura ambiente, a solução foi agitada por outra 1 h. 5,15 g (19,73 mmol) de (4-clorofenil)(2,2-difluorociclopropil)metanona em 50 ml de THF foram então adicionados gota a gota. Após a adição ter terminado, a solução foi aquecida até refluxo e agitada por 2 h. A solução foi então resfriada até 5 °C, e a mistura foi vertida em 400 ml de água com gelo. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi então extraída três mais vezes com terc-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas de maneira bem-sucedida com ácido clorídrico a 1 M e solução de cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até secura. O produto bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1 ^ 8:1). Os isômeros E/Z foram isolados de forma separada. Isto deu 2,23 g (37 % de teoria) de (2E)-3-(4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)acrilato de metila e 1,6 g (24,4 % de teoria) de (2Z)-3-(4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)acrilato de metila. (2E)-3-(4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)acrilato de metila: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,00-1,12 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 3,21-3,37 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 3,71 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,55 (d, 2H). (2Z)-3-(4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)acrilato de metila: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,83-1,96 (m, 1H), 1,97-2,09 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 6,10 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,46 (d, 2H). Exemplo 57A 3-(4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato difluorohexanoato de metila
Figure img0102
[00181] 1000 mg (3,67 mmol) de (2Z)-3-(4-clorofenil)-3-(2,2- difluorociclopropil)acrilato de metila foram dissolvidos em 75 ml de acetato de etila e hidrogenados em um aparelho de hidrogenação de fluxo contínuo (H-Cube, de Thales Nano, Budapeste) equipado com um cartucho catalisador (10 % de paládio em carbono) a uma taxa de fluxo de 1 ml/min e a temperatura ambiente e pressão atmosférica usando hidrogênio. Após a reação ter chegado ao final, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Isto deu 980 mg de um produto mistura que consiste em 3-(4-clorofenil)-3- (2,2-difluorociclopropil)propanoato de metila e 3-(4-clorofenil)-5,5-difluorohexanoato de metila como um óleo incolor. GC-MS (Método 6): Rt = 5,38 min; m/z = 292/294/296 (M+NH4)+. Exemplo 58A 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato de metila e 3-(4-cloro- 3-nitrofenil)-5,5-difluorohexanoato de metila
Figure img0103
[00182] 610 mg da mistura que consiste em 3-(4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato de metila e 3-(4-clorofenil)-5,5-difluorohexanoato de metila (Exemplo 57A) foram dissolvidos em 12 ml de diclorometano e resfriados até 0 °C. 351 mg (2,65 mmol) de nitroniumtetrafluoroborato foram então adicionados um pouco por vez. Após a adição ter terminado, a solução de reação foi agitada a 0°-10 °C por 1 h. A mistura foi então lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura por umas 2 h adicionais. A mistura de reação foi então adicionada a cerca de 20 ml de água, as fases foram separadas e a fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio. A solução foi concentrada por evaporação e o resíduo obtido foi então purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1). Isto deu 637 mg da mistura dos dois compostos alvo. GC-MS (Método 6): Rt = 6,74 min; m/z = 337/339/341 (M+NH4)+. Exemplo 59A 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato de metila e 3-(3- amino-4- clorofenil)-5,5-difluorohexanoato de metila
Figure img0104
[00183] 640 mg da mistura que consiste em 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-(2,2- difluorociclopropil)propanoato de metila e 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,5- difluorohexanoato de metila (Exemplo 58A) foram dissolvidos em 40 ml de acetato de etila, e 106 mg de paládio em carbono (10 %) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica durante a noite. A mistura foi então filtrada através de Celite, e o filtrado obtido foi evaporado até secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 4:1). Isto deu 361 mg da mistura dos dois compostos alvo. LC-MS (Método 5): Rt = 0,98 min; m/z = 290/292 (M+H)+. Exemplo 60A (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de (+)-etila
Figure img0105
[00184] A temperatura ambiente, 133 ml (1,82 mol) de cloreto de tionila foram adicionados lentamente a 287 g (1,65 mol) de ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanóico [A. Gerlach e U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS Acc.-N° 142:179196] em 580 ml de etanol. A solução de reação foi então aquecida até 80 °C e agitada a esta temperatura por 2 h. A mistura foi então resfriada até temperatura ambiente, 250 ml de água foram adicionados lentamente e a mistura foi extraída três vezes com, em cada caso, 150 ml de terc-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio. Após filtração o solvente foi removido sob pressão reduzida a 30 °C e uma pressão de 300 mbar. O produto bruto foi então destilado a 100 mbar e uma temperatura principal de 65 °C. Isto deu 225,8 g (113 mol, 74 % de teoria) do composto do título como um líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 4,10 (2H, q), 2,88-2,72 (1H, m), 2,66-2,57 (1H, m), 2,46-2,36 (1H, m), 1,19 (3H, t), 1,11 (3H, d). GC-MS (Método 1): Rt = 1,19 min; m/z = 184 (M)+. [α]D20 = +16,1°, c = 0,41, metanol. Exemplo 61A 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoato de etila (mistura de diastereômeros)
Figure img0106
[00185] Sob argônio 196,9 mg (0,88 mmol) de acetato de paládio(II) e 724,8 mg (1,84 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila foram inicialmente carregados em 50 ml de tolueno anidro. 43,8 ml (43,8 mmol) de uma solução a 1 M de hexametildisilazida de lítio em THF foram adicionados lentamente, e a solução de reação foi então agitada a TA por 10 min. A solução de reação foi então resfriada até -10 °C, 7 g (38,0 mmol) de 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de (+/-)-etila foram adicionados lentamente e a mistura foi agitada a -10 °C por 10 min. 5 g (29,2 mmol) de 4-bromotolueno, dissolvida em 50 ml de tolueno, foram então adicionados gota a gota, e a solução de reação foi aquecida primeiro até TA e então aquecida até 80 °C. A mistura foi agitada a esta temperatura por 2 h e então resfriada até TA e agitada durante a noite. Após a reação ter acabado (monitorado por TLC; fase móvel ciclohexano/diclorometano 2:1), a mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas, o resíduo foi lavado repetidamente com acetato de etila e diclorometano e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel petróleo éter/diclorometano 4:1 ^ 3:1). Isto deu 3,91 g (14,3 mmol, 48,8 % de teoria) do composto do título como um líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,26 (2H, d), 7,20-7,12 (2H, m), 4,17-3,95 (2H, m), 3,74 (0,25H, d), 3,66 (0,75H, d), 3,35-3,07 (1H, m), 2,29 (2,25H, s), 2,28 (0,75H, s), 1,17 (0,75H, d), 1,11 (3H, t), 0,76 (2,25H, d). GC-MS (Método 1): Rt = 4,20 min, m/z = 275 (M+H)+ (diastereômero 1); Rt = 4,23 min, m/z = 275 (M+H)+ (diastereômero 2). Exemplo 62A (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoato de etila (mistura de diastereômeros)
Figure img0107
[00186] Preparação de solução A: Sob argônio, 16,3 ml de uma solução a 1 M de hexametildisilazida de lítio em tolueno foram resfriados até -10 °C a -20 °C (resfriamento com acetona/gelo seco), e 2 g (10,86 mmol) de (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de (+)- etila, dissolvidos em 10 ml de tolueno, foram adicionados lentamente; durante a adição, foi assegurado que uma temperatura de -10 °C não fosse excedida. A solução foi então agitada por outros 10 min a no máximo -10 °C.
[00187] Preparação de solução B: Sob argônio, 2,415 g (14,12 mmol) de 4-bromotolueno foram dissolvidos a TA em 10 ml de tolueno, e 73 mg (0,33 mmol) de acetato de paládio(II) e 269 mg (0,68 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila foram adicionados. A solução foi agitada a TA por 10 min.
[00188] Primeiro, o banho de resfriamento foi removido da solução A. A solução B foi então lentamente adicionada gota a gota à solução A, que estava ainda fria. As soluções combinadas foram então lentamente aquecidas até TA e agitadas a esta temperatura por 1 h. A solução de reação foi então aquecida até 80 °C (temperatura interna) e agitada a esta temperatura por 3 h. A solução de reação foi então lentamente resfriada até TA e agitada por outras 12 h. Finalmente, a mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas, o resíduo foi lavado repetidamente com tolueno e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/diclorometano 10:1 > 4:1). Isto deu 2,35 g (79 % de teoria) do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0,76 (d, 2,13H), 1,11 (t, 3H), 1,17 (d, 0,87H), 3,07-3,30 (m, 1H), 3,66 (d, 0,7H), 3,75 (d, 0,3H), 3,94-4,15 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H). GC-MS (Método 1): Rt = 3,88 min, m/z = 275 (M+H)+ (diastereômero 1); Rt = 3,90 min, m/z = 275 (M+H)+ (diastereômero 2). Exemplo 63A (3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila (mistura de diastereômeros)
Figure img0108
[00189] Preparação de solução A: Sob argônio, 163,9 ml de uma solução a 1 M de hexametildisilazida de lítio em tolueno foram resfriados até -10 °C a -20 °C (resfriamento usando acetona/gelo seco), e 20 g (108,6 mmol) de (3R)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoato de (+)-etila, dissolvidos em 150 ml de tolueno, foram adicionados lentamente; durante a adição tomou-se cuidado para que uma temperatura de -10 °C não fosse excedida. A solução foi então agitada por outros 10 min a no máximo -10 °C.
[00190] Preparação de solução B: Sob argônio, 27,03 g (141,2 mmol) de 1- bromo-4-clorobenzeno foram dissolvidos a TA em 100 ml de tolueno, e 731 mg (3,26 mmol) de acetato de paládio(II) e 2,693 g (6,84 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila foram adicionados. A solução foi agitada a TA por 10 min.
[00191] Primeiro, o banho de resfriamento foi removido da solução A. A solução B foi então lentamente adicionada gota a gota à solução A, que estava ainda fria. As soluções combinadas foram então lentamente aquecidas até TA e agitadas a esta temperatura por 1 h. A solução de reação foi então aquecida até 80 °C (temperatura interna) e agitada a esta temperatura por 3 h. A solução de reação foi então lentamente resfriada até TA e agitada por outras 12 h. A mistura de reação foi finalmente filtrada através de terra de diatomáceas, o resíduo foi lavado repetidamente com tolueno e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/diclorometano 4:1). Isto deu 27,4 g (92,98 mmol, 86 % de teoria) do composto do título como um óleo amarelo em um diastereômero razão de 3:1. GC-MS (Método 1): Rt = 4,45 min, m/z = 294 (M)+ (diastereômero 1); Rt = 4,48 min, m/z = 294 (M)+ (diastereômero 2).
[00192] Os seguintes compostos foram obtidos de modo análogo a Síntese Exemplos 61A e 63A:
Figure img0109
Figure img0110
Figure img0111
Exemplo 68A (3R)-2-(4-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila (mistura de diastereômeros)
Figure img0112
[00193] 24,4 ml (24,4 mmol) de uma solução a 1 M de hexametildisilazida de lítio em tolueno foram resfriados até -10 °C, e uma solução de 3,0 g (16,29 mmol) de (3R)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de (+)-etila em 15 ml de tolueno abs. foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada por 10 min. A -10 °C, uma solução, preparado anteriormente, de 3,92 g (21,18 mmol) de 1-bromo-4-etilbenzeno, 110 mg (0,49 mmol) de acetato de paládio(II) e 404 mg (1,03 mmol) de 2'-diciclohexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenila em 20 ml de tolueno abs. foi então adicionado gota a gota. A mistura resultante de reação foi então agitada primeiro a TA por 1 h e então a 80 °C por 3 h. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e adicionado a água. A fase aquosa foi re-extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de amônio saturado e solução de cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo deu, após cromatografia em sílica gel (fase móvel primeiro ciclohexano, então gradiente ciclohexano/acetato de etila 200:1 ^ 50:1), 3,051 g do composto do título (64,9 % de teoria, razão de diastereômeros cerca de 3:1). LC-MS (Método 4): Rt = 1,52 min, m/z = 289 (M+H)+ (diastereômero menor); Rt = 1,54 min, m/z = 289 (M+H)+ (diastereômero maior). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): diastereômero maior, δ [ppm] = 0,76 (d, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,55-2,63 (m, 2H), 3,21-3,31 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,95-4,16 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H).
[00194] Os seguintes compostos foram preparados de um modo similar a partir de (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de (+)-etila e os brometos de fenila apropriados: Exemplo 69A (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-vinilfenil)butanoato de etila (mistura de diastereômeros)
Figure img0113
GC-MS (Método 1): Rt = 4,64 min e 4,66 min; em cada caso m/z = 286 (M)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): diastereômero maior, δ [ppm] = 0,79 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,99-4,17 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H). Exemplo 70A (3R)-4,4,4-trifluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metilbutanoato de etila (mistura de diastereômeros)
Figure img0114
GC-MS (Método 1): Rt = 3,63 min, m/z = 278 (M)+ (diastereômero menor); Rt = 3,66 min, m/z = 278 (M)+ (diastereômero maior). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): diastereômero maior: δ [ppm] = 0,77 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 3,23-3,30 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 4,01-4,14 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H). Exemplo 71A (3R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila (mistura de diastereômeros)
Figure img0115
GC-MS (Método 1): Rt = 4,33 min e 4,36 min; em cada caso m/z = 312 (M)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): diastereômero maior: δ [ppm] = 0,80 (d, 3H), 1,081,19 (m, 3H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,01-4,18 (m, 2H), 7,28- 7,34 (m, 1H), 7,517,64 (m, 2H). Exemplo 72A (3R)-2-[4-(2,2-difluorociclopropil)fenil]-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila
Figure img0116
[00195] 1,58 g (5,52 mmol) de (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-vinilfenil)butanoato de etila, 23 mg (0,55 mmol) de sódio fluoreto e 24 mg (0,11 mmol) de 4- metilfenol de 2,6-di-terc-butila foram aquecidos até 110 °C e agitados por 5 minutos. 1,9 ml (9,38 mmol) de 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de trimetilsilila foram então lentamente adicionados gota a gota, e a mistura foi agitada a 110 °C por 60 min (cuidado: evolução de gás após cerca de 30 min). Após o resfriamento até a temperatura ambiente e adição de acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, a fase orgânica foi retirada por separação, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secura. O produto bruto foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/diclorometano 4:1). Isto deu 1,5 g do composto do título (81 % de teoria). GC-MS (Método 1): Rt = 4,99 min, m/z = 336 (M)+ (diastereômero 1); Rt = 5,01 min, m/z = 336 (M)+ (diastereômero 2). MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+. Exemplo 73A 2-[4-(bromometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila
Figure img0117
[00196] 2,25 g (8,2 mmol) de 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoato de etila, 1,53 g (8,6 mmol) de N-bromosuccinimida e 67 mg (0,41 mmol) de 2,2'-azobis-(2- metilpropanonitrila) em 36 ml de triclorometano foram agitados sob refluxo durante a noite. Após a reação ter chegado ao final, a succinimida foi retirada por filtração, o resíduo do filtro foi lavado com diclorometano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 40:1). Isto deu 2,667 g (7,5 mmol, 92 % de teoria) de um óleo amarelado. GC-MS (Método 1): Rt = 5,72 min, m/z = 373 (M-Br)+ (diastereômero 1); Rt = 5,74 min, m/z = 373 (M-Br)+ (diastereômero 2). Exemplo 74A 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]butanoato de etila
Figure img0118
[00197] 529 mg (2,78 mmol) de iodeto de cobre(I) e 4 g (20,82 mmol) de 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metila foram adicionados a 3,77 g (10,67 mmol) de 2-[4- (bromometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila em 40 ml de 1-metilpirrolidin-2- ona, e a mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. Após a reação ter acabado, a solução de reação foi lentamente vertida em 100 ml de água com gelo. A mistura obtida foi então extraída três vezes com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/diclorometano 4:1). Isto deu 1,48 g (4,32 mmol, 41 % de teoria) do composto do título como um óleo amarelado. GC-MS (Método 1): Rt = 4,06 min, m/z = 342 (M)+ (diastereômero 1); Rt = 4,09 min, m/z = 342 (M)+ (diastereômero 2). MS (DCI): m/z = 360 (M+NH4)+. Exemplo 75A (4-clorofenil)(3-oxociclopentil)acetato de metila
Figure img0119
[00198] Sob argônio, 14,8 ml (105,6 mmol) de diisopropilamina foram inicialmente carregados em 150 ml de THF, a mistura foi resfriada até -30 °C e 42,3 ml (105,75 mmol) de uma solução a 2,5 M de n-butil-lítio em hexano foram adicionados lentamente. A solução de reação foi então aquecida até -20 °C, 15 g (81,25 mmol) de (4- clorofenil)acetato de metila, dissolvida em 90 ml de THF, foram adicionados lentamente e a mistura foi agitada a esta temperatura por 2 h. A solução de reação então resfriada até -78 °C, e 7,2 ml (86,1 mmol) de 2-ciclopenten-1-ona, dissolvidos em 60 ml de THF, foram adicionados lentamente. Após a adição ter terminado, a solução foi agitada a -78 °C por outra hora. Após TLC (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 9:1), solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado e o produto foi absorvido em acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 4:1). Isto deu 15,65 g (58,67 mmol, 72 % de teoria) do composto do título como um óleo amarelado. GC-MS (Método 1): Rt = 7,02 min, m/z = 266 (M)+ (diastereômero 1); Rt = 7,04 min, m/z = 266 (M)+ (diastereômero 2). MS (DCI): m/z = 284 (M+NH4)+. Exemplo 76A (4-clorofenil)(3,3-difluorociclopentil)acetato de metila
Figure img0120
[00199] Sob argônio, 82,5 ml (82,14 mmol) de uma solução de 50 % de potência de 1,1'-[(trifluoro-À4-sulfanil)imino]bis(2-metoxietano) (Desoxofluor) em THF, diluídos com 200 ml de tolueno, foram inicialmente carregados e resfriados até 5 °C, e 744 μl (5,87 mmol) de uma solução a 1 M de complexo de trifluoreto de boro/dietil éter foram adicionados lentamente. A mistura foi agitada a 5 °C por 2 h. 15,65 g (58,67 mmol) de (4- clorofenil)(3-oxociclopentil)acetato de metila, dissolvidos em 200 ml de tolueno, foram então adicionados lentamente, e a solução de reação foi subsequentemente aquecida até 55 °C e agitada a esta temperatura por 60 h. A mistura de reação foi então adicionada a uma mistura, resfriada até 0 °C, que consiste em 100 ml de tolueno e 100 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M. A fase orgânica foi retirada por separação, e a fase aquosa foi extraída três mais vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 7:1). Isto deu 13,24 g (45,86 mmol, 78 % de teoria) do composto do título como um óleo incolor. MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+. GC-MS (Método 1): Rt = 5,83 min, m/z = 288 (M)+ (diastereômero 1); Rt = 5,86 min, m/z = 288 (M)+ (diastereômero 2). Exemplo 77A Ácido (+)-(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanóico
Figure img0121
Método A:
[00200] 5,086 g (17,26 mmol) de (3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila foram dissolvidos em 68 ml de dioxano, e 34 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 N foram adicionados. A reação foi agitada a 50 °C por 2 h. A mistura de reação foi então acidificada com ácido clorídrico a 1 N até o pH 1 e repetidamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Isto deu 3,9 g (14,63 mmol, 85 % de teoria, 83 % de) do composto alvo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,95-12,73 (1H, s l), 7,49-7,34 (4H, m), 3,68 (1H, d), 3,31-3,18 (1H, m), 1,20 (0,25H, d), 0,78 (2,75H, d). GC-MS (Método 1): Rt = 4,85 min; m/z = 266 (M)+. [α]D20 = +57,2°, c = 0,41, metanol.
Método B:
[00201] 16,28 g (55,24 mmol) de (3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila foram dissolvidos em 220 ml de dioxano, e 110,5 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 N foram adicionados. A reação foi agitada a 50 °C por 3 h. O dioxano foi então removido em um evaporador giratório, e a solução aquosa que permaneceu foi, com resfriado em gelo, neutralizado com ácido clorídrico a 1 N (~ pH 7). O sólido precipitado foi retirado por filtração com sucção e seco sob alto vácuo a 40 °C durante a noite. Isto deu 9,2 g do composto alvo como um sólido ligeiramente bege (fração 1; 62,5 % de teoria, 94 % de). O filtrado foi acidificado por adição posterior de ácido clorídrico a 1 N (~ pH 1) e agitado durante a noite. Uma vez mais, o sólido precipitado foi retirado por filtração com sucção e seco sob alto vácuo a 40 °C durante a noite. Isto deu uns adicionais 3,46 g do composto alvo como um sólido branco (fração 2; contaminado com 10 % do segundo diastereômero). O filtrado aquoso que permaneceu foi repetidamente extraído com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Isto deu outros 2,44 g do composto alvo como um óleo incolor (fração 3; contaminado com 15 % do segundo diastereômero). As frações 2 e 3 foram finalmente combinadas e re-purificadas cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 10:1). Isto deu 3,7 g do composto alvo como um sólido branco (fração 4; 25 % de teoria, > 95 % de). Fração 1 (= sal de sódio do composto do título): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,44-7,33 (4H, m), 3,61 (1H, d), 3,30-3,15 (1H, m), 1,17 (0,09H, d, diastereômero menor), 0,76 (2,91H, d, diastereômero maior). Fração 4: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,03-12,69 (s l, 1H), 7,47-7,39 (4H, m), 3,68 (1H, d), 3,39-3,17 (1H, m, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 0,77 (3H, d).
[00202] Os compostos listados na tabela a seguir foram preparados de um modo análogo:
Figure img0122
Figure img0123
Figure img0124
Figure img0125
Exemplo 89A Ácido (3R)-2-(4-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanóico (mistura de diastereômeros)
Figure img0126
[00203] 3,0 g de (3R)-2-(4-etilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etila (pureza cerca de 88 %, cerca de 9,16 mmol; mistura de diastereômeros) foram dissolvidos na mistura de, em cada caso, 12,4 ml de metanol, THF e água, e 5,49 g (137,35 mmol) de hidróxido de sódio foram adicionados um pouco por vez. A mistura de reação foi agitada a 40 °C por 9 h. Após o resfriamento, os solventes voláteis foram substancialmente removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A mistura foi acidificada por adição de ácido clorídrico, e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi seco sob alto vácuo. Isto deu 2,61 g do composto do título como um produto bruto que não foi purificado mais (razão de diastereômeros cerca de 9:1). LC-MS (Método 5): Rt = 1,08 min, m/z = 259 (M-H)- (diastereômero menor); Rt = 1,11 min, m/z = 259 (M-H)- (diastereômero maior). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): diastereômero maior: δ [ppm] = 0,76 (d, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,54-2,66 (m, 4H), 3,10-3,29 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 12,58 (s l, 1H).
[00204] De um modo comparável (temperatura de reação: TA a +40 °C; tempo de reação: 9-12 h), os seguintes ácidos carboxílicos foram preparados a partir dos correspondentes ésteres: Exemplo 90A Ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metilbutanóico (mistura de diastereômeros)
Figure img0127
[00205] Razão de diastereômeros cerca de 9:1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): diastereômero maior:  [ppm] = 0,77 (d, 3H), 3,18- 3,30 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 12,78 (s l, 1H). Exemplo 91A Ácido (3R)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanóico (mistura de diastereômeros)
Figure img0128
Razão de diastereômeros cerca de 1:1. GC-MS (Método 1): Rt = 4,79 min; m/z = 284 (M)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereômeros: δ [ppm] = 0,80/1,19 (cada d, 3H), 3,18-3,29 (m, 1H), 3,74/3,77 (cada dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,43-7,65 (m, 2H), 12,91/13,24 (cada s l, 1H). Exemplos 92A - 95A Ácido (4-clorofenil)(3,3-difluorociclopentil) acético (isômeros 1 - 4)
Figure img0129
[00206] Por meio de HPLC preparativa em uma fase quiral, 4 g (14,56 mmol) da mistura de diastereômeros de ácido (4-clorofenil)(3,3-difluorociclopentil) acético (Exemplo 85A) foram separados nos quatro diastereômeros enantiomericamente puros [coluna: Daicel Quiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 20 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 25 °C]: Exemplo 92A (isômero 1): Rendimento: 682 mg Rt = 8,12 min; pureza química > 94 % [Coluna: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1,25 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,03 min; m/z = 273 (M-H)-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,46-1,82 (m, 3H), 1,96-2,27 (m, 3H), 2,62-2,77 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 12,60 (s l, 1H). [α]D20 = -54,2°, c = 0,490, metanol. Exemplo 93A (isômero 2): Rendimento: 543 mg Rt = 9,53 min; pureza química > 97 % [Coluna: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1,25 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,03 min; m/z = 273 (M-H)-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,46-1,82 (m, 3H), 1,96-2,27 (m, 3H), 2,63-2,77 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 12,61 (s l, 1H). [α]D20 = +53,0°, c = 0,375, metanol. Exemplo 94A (isômero 3): Rendimento: 530 mg Rt = 10,36 min; pureza química > 92 % [Coluna: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1,25 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,04 min; m/z = 273 (M-H)-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,21-1,34 (m, 1H), 1,34-1,45 (m, 1H), 1,76-2,17 (m, 3H), 2,27-2,42 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 12,60 (s l, 1H). [α]D20 = -61,0°, c = 0,340, metanol. Exemplo 95A (isômero 4): Rendimento: 560 mg Rt = 11,35 min; pureza química > 91 % [Coluna: Daicel AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1,25 ml/min; detecção de UV: 230 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,04 min; m/z = 273 (M-H)-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,21-1,34 (m, 1H), 1,34-1,45 (m, 1H), 1,77-2,17 (m, 3H), 2,27-2,42 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 12,59 (s l, 1H). [α]D20 = +56,4°, c = 0,485, metanol. Exemplo 96A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-4- metilpentanoato de metila (diastereômero 1)
Figure img0130
[00207] 328 mg (1,23 mmol) de ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanóico foram dissolvidos em 17,5 ml de diclorometano, 263 mg (1,97 mmol) de 1- cloro-N,N,2-trimetilprop-1-eno-1-amina foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. 299 μl (3,7 mmol) de piridina e 315 mg (1,23 mmol) de 3- (3-amino-4-clorofenil)-4-metilpentanoato de metila (enantiômero 1; Exemplo 17A) foram então adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado diretamente por meio de RP-HPLC preparativa (fase móvel metanol/água 80:20). Isto deu 237 mg do composto alvo (38 % de teoria). LC-MS (Método 5): Rt = 1,43 min; m/z = 504/506 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,68 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,70-1,85 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,30-3,41 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 3,42 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 4H), 9,83 (s, 1H). [a]D20 = +111°, c = 0,25, metanol. Exemplo 97A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-4- metilpentanoato de metila (diastereômero 2)
Figure img0131
[00208] 255 mg (0,96 mmol) de ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanóico foram dissolvidos em 14 ml de diclorometano, 205 mg (1,53 mmol) de 1- cloro-N,N,2-trimetilprop-1-eno-1-amina foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. 232 μl (2,87 mmol) de piridina e 245 mg (0,96 mmol) de 3- (3-amino-4-clorofenil)-4-metilpentanoato de metila (enantiômero 2; Exemplo 18A) foram então adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado diretamente por meio de RP-HPLC preparativa (fase móvel metanol/água 80:20). Isto deu 228 mg do composto alvo (47 % de teoria). LC-MS (Método 5): Rt = 1,43 min; m/z = 504/506 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,67 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,71-1,82 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,29-3,41 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 3,43 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,43- 7,50 (m, 4H), 9,82 (s, 1H). [α]D20 = +84,7°, c = 0,325, metanol. Exemplo 98A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- ciclopropilpropanoato de terc-butila (diastereômero 1)
Figure img0132
[00209] 45 mg (0,17 mmol) de ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanóico foram dissolvidos em 1 ml de diclorometano, 36 mg (0,27 mmol) de 1-cloro- N,N,2-trimetilprop-1-eno-1-amina foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. 41 μl (0,51 mmol) de piridina e 50 mg (0,17 mmol) de 3-(3-amino-4- clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato de terc-butila (enantiômero 1; Exemplo 30A), dissolvida em 1 ml de diclorometano, foram então adicionados, e a mistura de reação foi agitada por outros 1 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi diretamente purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1). Isto deu 78 mg do composto alvo (85 % de teoria). LC-MS (Método 7): Rt = 1,52 min; m/z = 542/544 (M-H)-. Exemplo 99A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- ciclopropilpropanoato de terc-butila (diastereômero 2)
Figure img0133
[00210] 119 mg (0,45 mmol) de ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanóico foram dissolvidos em 2 ml de diclorometano, 95 mg (0,71 mmol) de 1-cloro- N,N,2-trimetilprop-1-eno-1-amina foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. 108 μl (1,34 mmol) de piridina e 132 mg (0,45 mmol) de terc-butila 3- (3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato (enantiômero 2; Exemplo 31A), dissolvida em 2 ml de diclorometano, foram então adicionados, e a mistura de reação foi agitada por outros 1 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi diretamente purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1). Isto deu 206 mg do composto alvo como um óleo incolor (85 % de teoria). LC-MS (Método 7): Rt = 1,53 min; m/z = 542/544 (M-H)-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,03-0,11 (m, 1H), 0,17-0,34 (m, 2H), 0,45-0,55 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 0,88-1,00 (m, 1H), 1,21 (s, 9H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,47-2,57 (m, 1H, ocultado por sinal de DMSO), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,29- 3,44 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,14 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,40-7,51 (m, 5H), 9,82 (s, 1H).
[00211] Os compostos listados na tabela a seguir foram preparados de um modo análogo:
Figure img0134
Figure img0135
Figure img0136
Figure img0137
Figure img0138
Figure img0139
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
Exemplo 121A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- (2,2- difluorociclopropil)propanoato de metila e 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-5,5-difluorohexanoato de metila
Figure img0145
[00212] 330 mg (1,24 mmol) de ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanóico foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano, 264 mg (1,98 mmol) de 1- cloro-N,N,2-trimetilprop-1-eno-1-amina foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. 300 μl (3,71 mmol) de piridina e 360 mg da mistura que consiste em 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato de metila e 3-(3- amino-4-clorofenil)-5,5-difluorohexanoato de metila (Exemplo 59A), dissolvidos em 1 ml de diclorometano, foram então adicionados, e a mistura de reação foi agitada por 1 h adicional. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi diretamente purificado cromatograficamente em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 20:1). Isto deu 479 mg da mistura dos dois compostos alvo. LC-MS (Método 5): Rt = 1,33 min; m/z = 538/540/542 (M+H)+. Exemplos 122A - 125A
[00213] 476 mg da mistura de 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro- 3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato de metila e 3-(4- cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-5,5- difluorohexanoato de metila (Exemplo 121A) foram separados posteriormente por meio de HPLC preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Quiralpak AZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isohexano/isopropanol 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. O material inicialmente obtido para o pico 2 e pico 3 foi combinado e então separado por meio de outra HPLC preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Quiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isohexano/isopropanol 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. Exemplo 122A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-5,5- difluorohexanoato de metila (diastereômero 1)
Figure img0146
Rendimento: 100 mg Rt = 8,42 min; pureza química > 99 %, > 99 % de [Coluna: Daicel AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,33 min; m/z = 540/542 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,80 (d, 3H), 1,46 (t, 3H), 2,19-2,32 (m, 2H), 2,46-2,60 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 2,69-2,78 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,30-3,43 (m, 1H, ocultado por sinal de H2O), 3,48 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,43- 7,50 (m, 4H), 9,84 (s, 1H). Exemplo 123A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)- 5,5- difluorohexanoato de metila (diastereômero 2)
Figure img0147
Rendimento: 96 mg Rt = 10,14 min; pureza química > 94 %, > 99 % de [Coluna: Daicel AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,33 min; m/z = 540/542 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,80 (d, 3H), 1,47 (t, 3H), 2,19- 2,32 (m, 2H), 2,46-2,60 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 2,69-2,78 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,30-3,43 (m, 1H, ocultado por sinal de H2O), 3,46 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 4H), 9,84 (s, 1H). Exemplo 124A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato de metila (isômero 1)
Figure img0148
Rendimento: 124 mg Rt = 9,00 min; pureza química > 96 % [Coluna: Daicel AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,34 min; m/z = 538/540 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,80 (d, 3H), 1,06-1,18 (m, 1H), 1,38-1,51 (m, 1H), 2,01-2,16 (m, 1H), 2,64-2,82 (m, 3H), 3,28-3,54 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 3,50 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 5H), 9,88 (s, 1H). Exemplo 125A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-(2,2- difluorociclopropil)propanoato de metila (isômero 2)
Figure img0149
Rendimento: 118 mg Rt = 9,47 min; pureza química > 99 % [Coluna: Daicel AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 95:5 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,33 min; m/z = 538/540 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,80 (d, 3H), 1,06-1,18 (m, 1H), 1,38-1,52 (m, 1H), 2,01-2,15 (m, 1H), 2,63-2,83 (m, 3H), 3,28-3,58 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 3,49 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,42-7,50 (m, 5H), 9,87 (s, 1H). Exemplo 126A 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- (3,3- difluorociclobutil)propanoato de terc-butila (mistura de diastereômeros)
Figure img0150
[00214] Uma solução de 76 mg (0,29 mmol) de ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanóico, 45 mg (0,13 mmol) de 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-(3,3- difluorociclobutil)propanoato de terc-butila, 119 mg (0,31 mmol) de O-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) e 0,51 ml de piridina em 1 ml de DMF foi agitado a temperatura ambiente durante a noite. Após a reação ter acabado, a mistura foi diretamente, sem preparação inicial adicional, separado nos seus componentes por meio de HPLC preparativa. Isto deu 19 mg (25 % de teoria) do composto do título como um óleo incolor. LC-MS (Método 5): Rt = 1,47 min; m/z = 592/594 (M-H)-.
[00215] Os compostos listados na tabela a seguir foram preparados de um modo análogo:
Figure img0151
Figure img0152
Figure img0153
Exemplo 131A 2-(1-Metilciclopropil)etanol
Figure img0154
[00216] 11,23 g (87,1 mmol) de par de zinco/cobre foram absorvidos em 50 ml de dietil éter, e 6,76 ml (92,9 mmol) de cloroiodometano foram adicionados a temperatura ambiente. 5,84 ml (58,1 mmol) de 3-metilbut-3-en-1-ol, dissolvidos em 10 ml de dietil éter, foram então adicionados gota a gota. Após a adição ter terminado, a mistura de reação foi aquecida até 40 °C e agitada a esta temperatura durante a noite. Após o resfriamento, a reação foi retirada por filtração com sucção através de terra de diatomáceas, e a terra de diatomáceas foi lavada repetidamente com dietil éter. Os filtrados combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e com água, secos em sulfato de magnésio e então concentrados até secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila 10:1). Isto deu 3,58 g (62 % de teoria) do composto do título. GC-MS (Método 1): Rt = 1,23 min; m/z = 100 (M)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,24-0,29 (m, 2H), 0,29-0,34 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,37 (t, 1H), 1,53 (t, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H).
[00217] O seguinte composto foi obtido de modo análogo ao Exemplo de Síntese 1A:
Figure img0155
[00218] O seguinte composto foi obtido de modo análogo ao Exemplo de Síntese 4A/5A:
Figure img0156
Exemplo 134A 3-(3-amino-4-clorofenil)-4-(1-metilciclopropil)butanoato de terc-butila
Figure img0157
[00219] 187 mg (0,58 mmol) de (2E/Z)-3-(3-amino-4-clorofenil)-4-(1-metilciclopropil)but-2-enoato de terc-butila foram dissolvidos em 10 ml de acetato de etila, e 11 mg (0,06 mmol) de óxido de platina(IV) foram adicionados. A TA, a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica durante a noite. Outros 11 mg (0,06 mmol) de óxido de platina(IV) foram adicionados, e a mistura foi então uma vez mais agitados a TA sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica durante a noite. A mistura de reação foi então retirada por filtração com sucção através de terra de diatomáceas, e o filtrado foi concentrado. Isto deu 36 mg (19 % de teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 5): Rt = 1,37 min; m/z = 324 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0,10--0,03 (m, 1H), -0,03-0,04 (m, 1H), 0,13-0,25 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,40-1,52 (m, 2H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 2,95-3,05 (m, 1H), 5,19 (s l, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
[00220] O seguinte composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo de Síntese 99A:
Figure img0158
Exemplos de trabalho: Exemplo 1 Ácido (+)-3-(4-Cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-4-metilpentanóico (diastereômero 1)
Figure img0159
[00221] 4 ml de ácido acético concentrado e 2 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados a 225 mg (0,45 mmol) de 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- clorofenil)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-4-metilpentanoato de metila (diastereômero 1; Exemplo 96A). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 2 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi adicionada a água com gelo, e os cristais formados foram retirados por filtração com sucção. Os cristais foram lavados duas vezes com água e então secos em uma cabine de secagem a alto vácuo a 40 °C durante a noite. Isto deu 193 mg (88 % de teoria) do composto do título como um sólido branco. LC-MS (Método 7): Rt = 1,30 min; m/z = 490/492 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,68 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,84 (d, 3H), 1,70-1,80 (m, 1H), 2,36-2,48 (m, 1H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,29-3,43 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,13 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 4H), 9,82 (s, 1H), 11,95 (s l, 1H). [α]D20 = +111°, c = 0,285, metanol. Exemplo 2 Ácido (+)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-4-metilpentanóico (diastereômero 2)
Figure img0160
[00222] 4 ml de ácido acético concentrado e 2 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados a 218 mg (0,43 mmol) de metila 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-4-metilpentanoato (diastereômero 2; Exemplo 97A). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 2 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi adicionada a água com gelo, e os cristais formados foram retirados por filtração com sucção. Os cristais foram lavados duas vezes com água e então seco em uma cabine de secagem a alto vácuo a 40 °C durante a noite. Isto deu 188 mg (89 % de teoria) do composto do título como um sólido branco. LC-MS (Método 7): Rt = 1,30 min; m/z = 490/492 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,67 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,84 (d, 3H), 1,69-1,80 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 1H), 2,71-2,79 (m, 1H), 3,29-3,44 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,13 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 4H), 9,82 (s, 1H), 11,96 (s l, 1H). [α]D20 = +82°, c = 0,275, metanol.
[00223] Os compostos listados na tabela a seguir foram preparados de um modo análogo:
Figure img0161
Figure img0162
Figure img0163
Figure img0164
Figure img0165
Figure img0166
Figure img0167
Figure img0168
Figure img0169
Figure img0170
Exemplo 22 Ácido (+)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanóico (diastereômero 2)
Figure img0171
[00224] 78 mg (0,14 mmol) de 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoato de terc-butila (diastereômero 2; Exemplo 99A) foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano, e 0,33 ml (4,3 mmol) de ácido trifluoroacético foi adicionado a TA. A mistura de reação foi agitada a TA por 4 h e então diluída com 10 ml de água. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi então extraída três mais vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto obtido dessa maneira foi purificado por meio de RP HPLC preparativa (fase móvel metanol/água 8:2 isocrático). Isto deu 56 mg do composto alvo (81 % de teoria). LC-MS (Método 5): Rt = 1,20 min; m/z = 488/490 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,02-0,10 (m, 1H), 0,19-0,33 (m, 2H), 0,44-0,53 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 0,89-0,99 (m, 1H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,47-2,68 (m, 2H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 3,30-3,43 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,13 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 4H), 9,84 (s, 1H), 12,04 (s l, 1H). [α]D20 = +98,8°, c = 0,325, clorofórmio.
[00225] Os compostos listados na tabela a seguir foram preparados de um modo análogo:
Figure img0172
Figure img0173
Figure img0174
Figure img0175
Figure img0176
Exemplo 30 Ácido 3-(4-cloro-3-{[(3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- ciclopropil-2-metilpropanóico (mistura de diastereômeros)
Figure img0177
[00226] 250 mg (0,47 mmol) de 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropil-2-metilpropanoato de etila (mistura de diastereômeros; Exemplo 129A) foram dissolvidos em uma mistura de 1,0 ml de metanol, 0,5 ml de THF e 0,5 ml de água, e 40 mg (0,94 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada inicialmente a 0 °C por 1 h e então a TA durante a noite. Outros 40 mg (0,94 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio foram então adicionados, e a solução de reação foi aquecida até 50 °C. Após agitação adicional a esta temperatura durante a noite, 1 ml de metanol foi dosificado na mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60 °C por umas 12 h adicionais. A solução foi então diluída com água e acidificada com ácido clorídrico a 1 N (pH cerca de 2). A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Isto deu 204 mg (86 % de teoria) do composto do título como uma mistura de diastereômeros. LC-MS (Método 7): Rt = 1,26 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (diastereômero 1); Rt = 1,27 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (diastereômero 2); Rt = 1,28 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (diastereômero 3); Rt = 1,30 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (diastereômero 4). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0,20--0,05 (m, 0,85H), 0,13-0,36 (m, 2H), 0,47-0,65 (m, 0,85H), 0,68-0,75 (m, 0,3H), 0,80 (d, 2,63H), 0,93-1,09 (m, 1H), 1,17 (d, 1,5H), 1,21-1,29 (m, 1,87H), 1,84-2,08 (m, 1H), 2,61-2,77 (m, 1H), 3,16-3,27 (m, 0,5H), 3,28-3,43 (m, 0,5H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,09-4,17 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 0,16H), 7,02-7,13 (m, 1H), 7,30-7,53 (m, 5,84H), 9,80-10,01 (m, 1H), 11,79-12,35 (br. m, 1H). Exemplo 31 Ácido 3-(4-cloro-3-{[(3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3- (2,2-difluorociclopropil)propanóico (mistura de diastereômeros 1)
Figure img0178
[00227] 114 mg (0,21 mmol) de metila 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato (isômero 1; Exemplo 124A) foram dissolvidos em uma mistura de 2 ml de dioxano e 1 ml de água, e 27 mg (0,64 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio foram adicionados. A mistura foi agitada a TA durante a noite. A solução foi então diluída com água e acidificada com ácido clorídrico a 1 N (pH cerca de 2). O sólido precipitado foi retirado por filtração com sucção e seco sob alto vácuo durante a noite. Isto deu 89 mg (80 % de teoria) do composto do título como uma mistura de diastereômeros na forma de um sólido branco. LC-MS (Método 5): Rt = 1,26 min; m/z = 524/526 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,80 (d, 1,63H), 1,04-1,19 (m, 1H), 1,26 (d, 1,37H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,97-2,14 (m, 1H), 2,46-2,82 (m, 3H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 3,15-3,43 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,07-4,17 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 7,36-7,53 (m, 6H), 9,87 (s, 0,55H), 10,01 (s, 0,45H), 12,16 (s l, 1H). Exemplo 32 Ácido 3-(4-cloro-3-{[(3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3- (2,2-difluorociclopropil)propanóico (mistura de diastereômeros 2)
Figure img0179
[00228] 115 mg (0,21 mmol) de 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro- 3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)propanoato de metila (isômero 2; Exemplo 125A) foram dissolvidos em uma mistura de 2 ml de dioxano e 1 ml de água, e 27 mg (0,64 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio foram adicionados. A mistura foi agitada a TA durante a noite. A solução foi então diluída com água e acidificada com ácido clorídrico a 1 N (pH cerca de 2). A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Isto deu 101 mg (90 % de teoria) do composto do título como uma mistura de diastereômeros na forma de um óleo incolor. LC-MS (Método 5): Rt = 1,26 min; m/z = 524/526 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,80 (d, 1,68H), 1,05-1,18 (m, 1H), 1,26 (d, 1,32H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,96-2,12 (m, 1H), 2,44-2,82 (m, 3H, parcialmente ocultado por sinal de DMSO), 3,15-3,42 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,08-4,16 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,37-7,52 (m, 6H), 9,87 (s, 0,56H), 10,01 (s, 0,44H), 12,16 (s l, 1H). Exemplo 33 e Exemplo 34 Ácido (+)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclobutilpropanóico (diastereômeros 1 e 2)
Figure img0180
[00229] A mistura de diastereômeros obtida acima de ácido 3-(4-cloro-3- {[(2S,3R)- 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclobutilpropanóico (Exemplo 24) foi separada posteriormente por meio de HPLC preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Quiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; volume de injeção: 0,40 ml; fase móvel: 90 % de isohexano/10 % de isopropanol; taxa de fluxo: 15 ml/min; detecção: 220 nm; temperatura: 25 °C]. 63 mg de mistura de diastereômeros deu 29 mg de diastereômero 1 (Exemplo 33) e 32 mg de diastereômero 2 (Exemplo 34). Exemplo 33 (diastereômero 1): LC-MS (Método 5): Rt = 1,31 min; m/z = 502 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,80 (d, 3H), 1,45-1,62 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 3H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,24-2,39 (m, 2H), 2,42-2,47 (m, 1H), 2,87 (td, 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,23-7,39 (m, 2H), 7,42- 7,54 (m, 4H), 9,81 (s, 1H), 11,98 (s l, 1H). [α]D20 = +69°, c = 0,260, clorofórmio. Exemplo 34 (diastereômero 2): LC-MS (Método 5): Rt = 1,31 min; m/z = 502 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,80 (d, 3H), 1,45-1,63 (m, 2H), 1,63-1,76 (m, 3H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,22-2,42 (m, 2H), 2,44-2,48 (m, 1H), 2,87 (td, 1H), 4,13 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 4H), 9,81 (s, 1H), 12,00 (s l, 1H). [a]D20 = +53°, c = 0,250, clorofórmio. Exemplo 35 e Exemplo 36 Ácido 3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-4-ciclopropilbutanóico (diastereômeros 1 e 2)
Figure img0181
[00230] 55 mg (0,11 mmol) da mistura de diastereômeros de ácido 3-(4-cloro-3- {[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-4- ciclopropilbutanóico (Exemplo 29) foram separados posteriormente por meio de HPLC preparativa em uma fase quiral [coluna: Daicel Quiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isohexano/etanol 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]: Exemplo 35 (diastereômero 1): Rendimento: 28 mg Rt = 7,47 min; pureza química > 99 %; > 99 % de [Coluna: Quiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,26 min; m/z = 502/504 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0,14--0,06 (m, 1H), -0,06--0,03 (m, 1H), 0,22-0,37 (m, 2H), 0,39-0,50 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 1,27-1,36 (m, 1H), 1,45-1,56 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,28- 3,43 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,13 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 9,82 (s, 1H), 12,02 (s l, 1H). [α]o20 = +41°, c = 0,260, clorofórmio. Exemplo 36 (diastereômero 2): Rendimento: 25 mg Rt = 8,75 min; pureza química > 99 %; > 98,7 % de [Coluna: Quiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isohexano/(etanol + 0,2 % de ácido trifluoroacético + 1 % de água) 90:10 (v/v); taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 30 °C]. LC-MS (Método 5): Rt = 1,26 min; m/z = 502/504 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0,14--0,07 (m, 1H), -0,06--0,02 (m, 1H), 0,22-0,36 (m, 2H), 0,38-0,49 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 1,27-1,36 (m, 1H), 1,46-1,55 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,28- 3,43 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinal de H2O), 4,13 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 4H), 9,82 (s, 1H), 12,02 (s l, 1H).
[00231] O seguinte composto foi preparado de modo análogo ao Exemplo 22:
Figure img0182
B. Ava iação da atividade farmacológica
[00232] O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a invenção pode ser mostrado nos seguintes ensaios:
B-1. Estimulação de guanilato ciclase solúvel (sGC) recombinante in vitro
[00233] Investigações sobre a estimulação de guanilato ciclase solúvel (sGC) recombinante pelos compostos de acordo com a invenção com e sem nitroprussiato de sódio, e com e sem o inibidor de sGC dependente de heme 1H-1,2,4- oxadiazolo[4,3a]quinoxalin-1-ona (ODQ), são levadas a cabo pelo método descrito em detalhe na seguinte referência: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer e J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23. The guanilato ciclase livre de heme é obtido por meio da adição de Tween 20 ao tampão de amostra (0,5 % na concentração final).
[00234] A ativação de sGC por uma substância de teste é relatada como estimulação de x vezes da atividade basal. O resultado para o Exemplo 22 é mostrado na Tabela 1: Tabela 1: Estimulação (x vezes) de guanilato ciclase solúvel (sGC) recombinante in vitro pelo Exemplo 22
Figure img0183
[DEA/NO = 2-óxido de 2-(N,N-dietilamino)diazenolato; ODQ = 1H-1,2,4- oxadiazolo- [4,3a]quinoxalin-1-ona].
[00235] É evidente a partir da Tabela 1 que a estimulação tanto da enzima contendo heme como da enzima livre de heme é alcançada. Além disso, a combinação do Exemplo 22 e 2-óxido de 2-(N,N-dietilamino)diazenolato (DEA/NO), um doador de NO, não mostra efeito sinergístico, isto é, o efeito de DEA/NO não é potenciado como seria esperado com um ativador de sGC queaage via um mecanismo dependente de heme. Além disso, o efeito da ativador de sGC de acordo com a invenção não é bloqueado por 1H-1,2,4- oxadiazolo[4,3a]quinoxalin-1-ona (ODQ), um inibidor dependente de heme de guanilato ciclase solúvel, mas é de fato aumentado. Os resultados na Tabela 1 assim confirmam o mecanismo de ação dos compostos de acordo com a invenção como ativadores de guanilato ciclase solúvel.
B-2. Ação em uma linhagem celular repórter de guanilato ciclase recombinante
[00236] A ação celular dos compostos de acordo com a invenção é determinada em uma linhagem celular repórter de guanilato ciclase recombinante, como descrito em F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
[00237] Resultados representativos para os compostos de acordo com a invenção são listados na Tabela 2: Tabela 2: Atividade de ativação de sGC na célula repórter CHO in vitro
Figure img0184
Figure img0185
(MEC = concentração efetiva mínima).
B-3. Estimulação de atividade de enzima sGC
[00238] Guanilato ciclase solúvel (sGC) converte em estimulação GTP em cGMP e pirofosfato (PPi). PPi é detectado com a ajuda do ensaio descrito a seguir. O sinal produzido no ensaio aumenta à medida que a reação progride e serve como uma medição da atividade de enzima sGC sob a dada estimulação.
[00239] Para levar a cabo o ensaio, 29 μl de solução de enzima [0-10 nM de guanilato ciclase solúvel (preparado de acordo com Honicka et al., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999)) em 50 mM de TEA, 2 mM de MgCb, 0,1 % de BSA (fração V), 0,005 % de Brij®, pH 7,5] são inicialmente introduzidos em uma microplaca, e 1 μl da substância a ser testada (como uma solução serialmente diluída em DMSO) é adicionado. A mistura é incubada a temperatura ambiente por 10 min. Então 20 μl de mistura de detecção [1,2 nM de Luciferase de Pirilampo (luciferase de Photinus piralis, Promega), 29 μM de desidroluciferina (preparado de acordo com Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957)), 122 μM de luciferina (Promega), 153 μM de ATP (Sigma) e 0,4 mM de DTT (Sigma) em 50 mM de TEA, 2 mM de MgCh, 0,1 % de BSA (fração V), 0,005 % de Brij®, pH 7,5] são adicionados. A reação enzimática é iniciada por meio da adição de 20 μl de solução de substrato [1,25 mM de guanosina 5’-trifosfato (Sigma) em 50 mM de TEA, 2 mM de MgCl2, 0,1 % de BSA (fração V), 0,005 % de Brij®, pH 7,5] e medida continuamente em um luminômetro. A extensão da estimulação pela substância a ser testada pode ser determinada com relação ao sinal da reação não estimulada.
[00240] A ativação de guanilato ciclase livre de heme é examinada por adição de 25 μM de 1H-1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ) à solução de enzima e subsequente incubação por 30 minutos e comparada com a estimulação da enzima nativa.
[00241] Resultados representativos para os compostos de acordo com a invenção são listados na Tabela 3:Tabela 3: Ação de ativação na sGC enzima in vitro
Figure img0186
Figure img0187
(MEC = concentração efetiva mínima; EC50 = concentração a 50 % de eficácia máxima).
B-4. Efeito vasorelaxante in vitro
[00242] Coelhos são anestesiados e sacrificados por injeção intravenosa de tiopental sódio (cerca de 50 mg/kg) e ensanguinhados. A artéria safena é removida e dividida em anéis 3 mm de largura. Os anéis são montados individualmente sobre, em cada caso, um par de ganchos triangulares abertos no final e feitos de fio especial de 0,3 mm de espessura (Remanium®). Cada anel é colocado sob uma tensão inicial em 5 ml de banhos de órgão com solução de Krebs-Henseleit que está a 37 °C, é gaseificado com carbogênio e tem a seguinte composição: NaCl 119 mM; KCl 4,8 mM; CaCl2 x 2 H2O 1 mM; MgSO4 x 7 H2O 1,4 mM; KH2PO4 1,2 mM; NaHCO3 25 mM; glucose 10 mM; albumina de soro bovino 0,001 %. A força de contração é detectada com células Statham UC2, amplificadas e digitalizadas via conversores de A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munich) e registrada em paralelo em registros de gráfico. As contrações são induzidas por adição de fenilefrina.
[00243] Após diversos (geralmente 4) ciclos de controle, a substância a ser investigada é adicionada em cada execução adicional em dosagem crescente, e o nível da contração alcançada sob a influência da substância de teste é comparado com o nível da contração alcançado na última execução precedente. A concentração necessária para reduzir a contração alcançada no controle precedente em 50 % é calculada a partir desta (IC50). O volume de aplicação padrão é 5 μl. A proporção de DMSO na solução de banho corresponde a 0,1 %.
[00244] Resultados representativos para os compostos de acordo com a invenção são listados na Tabela 4: Tabela 4: Efeito vasorelaxante in vitro
Figure img0188
B-5. Medição radiotelemétrica de pressão sanguínea e taxa cardíaca em ratos SH conscientes
[00245] Um sistema de telemetria comercialmente disponível de Data Sciences International DSI, EUA, é utilizado para as medições em ratos SH conscientes descritos a seguir.
[00246] O sistema consiste em 3 componentes principais: (1) transmissores implantáveis, (2) receptores, que são unidos via um multiplexador a um (3) computador de aquisição de dados. O sistema de telemetria torna possível registrar continuamente a pressão sanguínea e taxa cardíaca de animais conscientes no seu habitat usual.
[00247] As investigações são levadas a cabo em ratos fêmeas espontaneamente hipertensivos adultos (ratos SH) com um peso corporal de > 200 g. Após a implantação de transmissor, os animais experimentais são alojados individualmente em jaulas do tipo 3 Makrolon. Têm livre acesso a ração padrão e água. O ritmo dia/noite no laboratório experimental é mudado pela iluminação da sala às 6:00 am e às 7:00 pm.
[00248] Os transmissores de telemetria (TAM PA-C40, DSI) utilizados são cirurgicamente implantados sob condições assépticas nos animais experimentais pelo menos 14 dias antes do primeiro uso experimental. Os animais instrumentados dessa forma podem ser utilizados repetidamente após a ferida ter curado e o implante ter sido fixado.
[00249] Para a implantação, os animais em jejum são anestesiados com pentobarbital (Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) e depilados e desinfetados ao longo de uma grande área dos seus abdomens. Após a cavidade abdominal ter sido aberta ao longo da linha alba, o cateter de medição preenchido de líquido do sistema é inserido na aorta descendente na direção cranial acima da bifurcação e fixa com cola de tecido (VetBonD™, 3M). O alojamento do transmissor é fixo intraperitonealmente ao músculo da parede abdominal, e o fecho em camadas da ferida é realizado. Um antibiótico (Tardomiocel COMP, Bayer AG, 1 ml/kg s.c.) é administrado pós-operacionalmente para profilaxia de infecção. Resultado do experimento:
[00250] As substâncias a serem investigadas são administradas oralmente por gavagem em cada caso a um grupo de animais (n = 6). As substâncias de teste são dissolvidas em misturas de solventes adequadas, ou suspensas em 0,5 % de potência de Tilose, apropriado para um volume de administração de 5 ml/kg de peso corporal. Um grupo tratado com solvente de animais é utilizado como controle.
[00251] A unidade de medição de telemetria é configurada por 24 animais. Cada experimento é registrado sob um número de experimento.
[00252] Cada um dos ratos instrumentados vivendo no sistema se atribui uma antena receptora separada (Receptor 1010, DSI). Os transmissores implantados podem ser ativados externamente por meio de um comutador magnético incorporado e são comutados a transmitir na execução do experimento. Os sinais emitidos podem ser detectados online por um sistema de aquisição de dados (Dataquest™ A.R.T. para Windows, DSI) e ser apropriadamente processados. Os dados são armazenados em cada caso em um arquivo criado para este propósito e carregando o número do experimento.
[00253] No procedimento padrão, os seguintes são medidos por períodos de 10 segundos em cada caso: (1) pressão sanguínea sistólica (SBP), (2) pressão sanguínea diastólica (DBP), (3) pressão arterial média (MAP) e (4) taxa cardíaca (HR).
[00254] A aquisição de valores medidos é repetida sob controle de computador a intervalos de 5 minutos. Os dados de origem obtidos como valor absoluto são corrigidos no diagrama com a pressão barométrica atualmente medida e armazenados como dados individuais. Detalhes técnicos adicionais são dados na documentação da empresa fabricante (DSI).
[00255] As substâncias de teste são administradas a 9:00 am no dia do experimento. Em seguida à administração, os parâmetros descritos acima são medidos ao longo de 24 horas. Após o fim do experimento, os dados individuais adquiridos são classificados usando o software de análise (Dataquest™ A.R.T. Analysis). O valor nulo é assumido como sendo o tempo de 2 horas antes da administração da substância, de modo que o conjunto de dados selecionado inclui o período de 7:00 am no dia do experimento a 9:00 am no dia seguinte.
[00256] Os dados são suavizados ao longo de um tempo pré-ajustável por determinação da média (média de 15 minutos, média de 30 minutos) e transferidos como um arquivo de texto a um meio de armazenamento. Os valores medidos pré-classificados e comprimidos dessa forma são transferidos em planilhas de Excel e tabulados.
C. Modalidades exemplares de composições farmacêuticas
[00257] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas nas seguintes maneiras:
Comprimido: Composição:
[00258] 100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de lactose (monohidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
[00259] Peso do comprimido 212 mg, diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.
Produção
[00260] A mistura de composto de acordo com a invenção, lactose e amido é granulada com um 5 % de potência de solução (m/m) do PVP em água. Os grânulos são secos e então misturados com o estearato de magnésio durante 5 minutos. Esta mistura é comprimida em uma prensa de comprimido convencional (ver acima para o formato do comprimido). Uma diretriz de força de compressão para a compressão é de 15 kN.
Suspensão que pode ser administrada oralmente: Composição:
[00261] 1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de FMC, Pensilvânia, EUA) e 99 g de água.
[00262] 10 ml de suspensão oral correspondem a uma única dose de 100 mg do composto de acordo com a invenção.
Produção
[00263] O Rhodigel é suspenso em etanol, e o composto de acordo com a invenção é adicionado à suspensão. A água é adicionada enquanto se agita. A mistura é agitada durante cerca de 6 h até o inchamento do Rhodigel estar completo.
Solução que pode ser administrada oralmente: Composição:
[00264] 500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polisorbato e 97 g de polietileno glicol 400. 20 g de solução oral correspondem a uma única dose de 100 mg do composto de acordo com a invenção.
Produção
[00265] O composto de acordo com a invenção é suspenso na mistura de polietileno glicol e polisorbato com agitação. O processo de agitação é continuado até o composto de acordo com a invenção ter dissolvido completamente.
solução i.v.:
[00266] O composto de acordo com a invenção é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente tolerado fisiologicamente (por exemplo, solução salina isotônica, 5 % de solução de glucose e/ou 30 % de solução de PEG 400). A solução é esterilizada por filtração e usada para encher containers de injeção livres de pirogênios e estéreis.

Claims (9)

1. Composto da fórmula (I)
Figure img0189
caracterizado pelo fato de que: R1, R2 e R3 independentemente um do outro representam hidrogênio ou metila, L representa uma ligação ou representa -CH2-, R4A e R4B independentemente um do outro representam metila, trifluorometila ou etila ou R4A e R4B são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído até duas vezes por flúor, R5 representa hidrogênio, flúor, metila ou metoxi, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila, etila, metoxi ou trifluorometoxi, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila, R8A representa metila ou etila, R8B representa trifluorometila, ou R8A e R8B são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopentila da formula
Figure img0190
R9 representa flúor, cloro, bromo, ciano, (C1-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, ciclopropila ou ciclobutila, onde (C1-C4)-alquila e (C2-C4)-alquenila pode ser substituído até três vezes por flúor e ciclopropila e ciclobutila podem ser substituídas até duas vezes por flúor, e R10 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, etila ou metoxi, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referido anel ciclopentila formado por R8A e R8B ao qual é unido um ao outro é difluoro-substituído.
3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio ou metila, R2 representa hidrogênio, R3 representa hidrogênio ou metila, L representa uma ligação ou representa -CH2-, R4A e R4B ambos representam metila ou são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído até duas vezes por flúor, R5 representa hidrogênio, flúor, metila ou metoxi, R6 representa flúor, cloro, metila ou etila, R7 representa hidrogênio ou flúor, R8A representa metila, R8B representa trifluorometila, ou R8A e R8B são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopentila difluoro-substituído da formula
Figure img0191
R9 representa flúor, cloro, (C1-C4)-alquila, (C2-C3)-alquenila, ciclopropila ou ciclobutila, onde (C1-C4)-alquila e (C2-C3)-alquenila pode ser substituído até três vezes por flúor e ciclopropila e ciclobutila podem ser substituídas até duas vezes por flúor, e R10 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metoxi, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 ambos representam hidrogênio, R3 representa hidrogênio ou metila, L representa uma ligação ou representa -CH2-, R4A e R4B ambos representam metila ou são unidos um ao outro e juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam um anel ciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído até duas vezes por flúor, R5 representa hidrogênio, flúor ou metila, R6 representa cloro, R7 representa hidrogênio, R8A representa metila, R8B representa trifluorometila, R9 representa flúor, cloro, metila, trifluorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, terc-butila, ciclopropila ou 2,2-difluorociclopropila, e R10 representa hidrogênio, flúor, metila ou metoxi, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
5. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que referido composto é ácido (+)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanóico, de formula
Figure img0192
e sais, solvatos e solvatos destes sais.
6. Processo para preparar um composto da fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que um ácido carboxílico da fórmula (II)
Figure img0193
em que R8A, R8B, R9 e R10 têm os significados dados em qualquer das reivindicações 1 a 3, é acoplado em um solvente inerte com a ajuda de um agente de condensação ou via o intermediário do correspondente cloreto de carbonila na presença de uma base com uma amina da fórmula (III)
Figure img0194
em que L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6 e R7 têm os significados dados nas reivindicações 1 a 3 e T1 representa (C1-C4)-alquila ou benzila, para dar uma carboxamida da fórmula (IV)
Figure img0195
em que L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7, R8A, R8B, R9, dados acima, e o radical éster T1 é então removido por meio de solvólise ácida ou básica ou, no caso em que T1 representa benzila, também por meio de hidrogenólise para dar o ácido carboxílico da fórmula (I) e os compostos da fórmula (I) são separados nos seus enantiômeros e/ou diastereômeros e/ou feitos reagir com os (i) solventes e/ou (ii) bases para dar os seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou prevenção de doenças.
8. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de insuficiência cardíaca, angina pectoris, hipertensão, hipertensão pulmonar, transtornos tromboembólicos, isquemias, transtornos vasculares, deficiências de microcirculação, insuficiência renal, transtornos fibróticos e arteriosclerose.
9. Medicamento compreendendo um composto da fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados não tóxicos inertes.
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