CN103796989A

CN103796989A - 支化的3-苯基丙酸衍生物和其应用

Info

Publication number: CN103796989A
Application number: CN201280028866.2A
Authority: CN
Inventors: M.哈恩; T.拉姆佩; J-P.施塔施; K-H.施莱默; F.旺德; 李民坚; E-M.贝克-佩尔斯特; F.施托尔; A.克诺尔; E.沃尔特林
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-04-13
Filing date: 2012-03-28
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2032-03-28
Also published as: DOP2013000239A; CL2013002902A1; PL2697191T3; JO3091B1; EP2697191A1; MX337712B; CA2832970A1; TN2013000411A1; EA201301154A1; SG193941A1; KR101944559B1; CO6801742A2; US10023528B2; US11377417B2; AU2012242122B2; SG10201602852WA; CN103796989B; TW201302674A; MA35039B1; US20140309307A1

Abstract

本申请涉及新的3-苯基丙酸衍生物，所述衍生物在3位带有支化的或环状的烷基取代基,涉及它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。

Description

支化的3-苯基丙酸衍生物和其应用

在哺乳动物细胞中一种最重要的细胞传输系统是环磷酸鸟苷（cGMP）。连同一氧化氮（NO）（其由内皮释放并且发射激素和机械信号）一起，它形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化来自鸟苷三磷酸（GTP）的cGMP的生物合成。迄今公开的该族的代表可以根据结构特点和根据配体的类型划分成两组：可以通过钠尿肽刺激的微粒鸟苷酸环化酶，和可以通过NO刺激的可溶解的鸟苷酸环化酶。可溶解的鸟苷酸环化酶由两个亚单位组成并且很有可能每个杂二聚物包含一个血红素，其是调节中心的一部分。后者对于活化机理具有核心重要性。NO能够与血红素的铁原子结合并且因此显著地增加该酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能通过NO刺激。一氧化碳（CO）还能附着于血红素的中心铁原子，但是通过CO的刺激明显少于通过NO的刺激。

通过cGMP的形成和由此产生的磷酸二酯酶，离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理学过程中，特别是在平滑肌细胞松弛和增生中，在血小板凝聚并且粘附中和在神经元信号传递中，和在由上述过程的损伤引起的疾病中起关键性的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP体系（其可以导致例如高血压症，血小板活化，增加细胞的增殖，内皮功能障碍，动脉粥样硬化，心绞痛，心力衰竭，血栓形成，中风和心肌梗死）可以被抑制。

治疗这种疾病的与NO无关和目标是影响生物体内cGMP信号途径的可能的方法因为预期的高效率和很少的副作用是一种有希望的方法。

化合物，例如有机硝酸酯，其效果基于NO，迄今已经专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗刺激。NO通过生物转化产生并且通过附着于血红素的中心铁原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用外，耐受性的发展是该治疗模式的一个关键性的缺点[O.V.Evgenov等，Nature Rev. Drug Disc.5（2006），755]。

近年来已经鉴别出直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即没有预先释放NO的物质。吲唑衍生物YC-1是第一个描述的非NO-依赖性的但是有血红素-依赖性的sGC刺激剂[ Evgenov等，同上]。基于YC-1，发现其它的比YC-1更有效并没有显示相关地抑制磷酸二酯酶（PDE）的物质。这导致吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272，BAY 41-8543和BAY 63-2521的识别。连同最近公开的结构上不同的物质CMF-1571和A-350619一起，这些化合物形成一类新的sGC刺激剂[ Evgenov等，同上]。该类物质的共同特征是非NO-依赖性地并且选择性活化包含血红素的sGC。另外，与NO结合的sGC刺激剂对于基于亚硝酰-血红素配合物的稳定化的sGC活化具有协同效应。sGC刺激剂对sGC的精确结合部位仍然是有争议的。如果从可溶性鸟苷酸环化酶除去血红素基团，酶仍然具有可检测出的催化基本活性，即cGMP仍然在形成。不含血红素的酶的剩余的催化基本活性不能通过任何一种以上提到的刺激剂激活[Evgenov等，同上]。

另外，NO-非依赖性的且血红素非依赖性的sGC活化剂，与作为这类原型的BAY 58-2667一起，已被鉴别。这些物质的共同的特征是它们与NO结合仅仅对于酶活化具有累加效应，和氧化的或者不含血红素的酶的活化显著地高于包含血红素的酶的活化[Evgenov等，同上；J.P. Stasch等，Br. J. Pharmacol.136（2002），773；J.P. Stasch等，J. Clin.Invest.116（2006），2552]。光谱研究显示BAY 58-2667置换氧化的血红素基团，其，由于铁-组氨酸键的减弱，仅仅微弱地连接到sGC上。还显示特征性的sGC血红素结合主体Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和对于BAY 58-2667的作用是必需的。在这个背景下，假定BAY 58-2667对sGC的结合部位与血红素基团的结合部位是相同的[J.P. Stasch等，J. Clin.Invest.116（2006），2552]。

在本发明中描述的化合物现在同样能够活化不含血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶。这也被这些新的活化剂首先对包含血红素的酶与NO没有协同作用和其次它们的作用不能通过血红素-依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂，1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ）阻滞，而是甚至被该抑制剂加强[参看O.V.Evgenov等，Nature Rev. Drug Disc.5（2006），755；J.P. Stasch等，J. Clin.Invest.116（2006），2552]。

因此，本发明的目的是提供新的化合物，其以上面描述的方式作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂并且可以因此特别用于治疗和预防心血管疾病。

WO 00/64888-A1, EP 1 216 980-A1, EP 1 285 908-A1, EP 1 348 698-A1, EP 1 375 472-A1, EP 1 452 521-A1, US 2005/0187266-A1和US 2005/0234066-A1描述了各种作为PPAR激动剂治疗糖尿病，血脂异常，动脉硬化，肥胖及其它疾病的芳基链烷羧酸衍生物。EP 1 312 601-A1和EP 1 431 267-A1公开了作为PGE2受体拮抗剂治疗例如疼痛症，泌尿疾病，阿尔茨海默病和癌症的取代的芳基链烷羧酸。此外，在WO 2005/086661-A2中要求保护作为治疗糖尿病和血脂异常的GPR40调节剂的芳基链烷羧酸，和WO 2004/099170-A2，WO 2006/050097-A1和WO 2006/055625-A2描述了作为PTP-1B抑制剂治疗糖尿病，癌症和神经变性疾病的苯基-取代的羧酸。此外，由WO 96/12473-A1和WO 96/30036-A1已知单独的苯基乙酰氨基-取代的苯基链烷羧酸，其以非-共价的混合物的形式改进了体内的活性肽化合物的供给。WO 2009/067493-A2要求保护用于治疗阿尔茨海默病的3,5-二取代的苯基乙酸衍生物。WO 2009/127338-A1和WO 2010/ 102717-A1公开了起可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂的氧杂环取代的羧酸衍生物。

本发明提供通式（I）的化合物

(I),

其中

R¹, R²和R³彼此独立地代表氢或甲基，

L代表键或代表-CH₂-，

R^4A和R^4B彼此独立地代表甲基，三氟甲基或乙基

或

R^4A和R^4B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，所述环可以被氟取代至多两次，

R⁵代表氢，氟，甲基或者甲氧基，

R⁶代表氢，氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或者三氟甲氧基，

R⁷代表氢，氟，氯或者甲基，

R^8A代表甲基或者乙基，

R^8B代表三氟甲基，

或

R^8A和R^8B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式的任选地二氟取代的环戊基环，

,

R⁹代表氟，氯，溴，氰基，（C₁-C₄）-烷基，（C₂-C₄）-链烯基，环丙基或者环丁基，其中

(C₁-C₄)-烷基和(C₂-C₄)-链烯基可以被氟取代至多三次

和

环丙基和环丁基可以被氟取代至多两次，

和

R¹⁰代表氢，氟，氯，甲基，三氟甲基，乙基或者甲氧基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

根据本发明的化合物是式（I）化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，在下文中提到的式的、被式（I）包括的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，和被式（I）包括的、在下文中作为具体实施方案提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要被式（I）包括的、在下文中提到的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐。也包括本身不适合药用但是可以例如用于分离、提纯或者储存根据本发明的化合物的盐。

根据本发明的化合物的生理可接受的盐也特别包括常规的碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如钠和钾盐），碱土金属盐（例如钙和镁盐）和衍生自氨或者具有1-16个C原子的有机胺，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二甲氨基乙醇，二乙氨基乙醇，普鲁卡因，二环己胺，二苄胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸和1,2-乙二胺的铵盐。

在本发明的上下文中溶剂化物被指定为通过与溶剂分子配位形成配合物并呈固态或液态的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的特定形式，其中与水发生配位。在本发明的上下文中水合物是优选的溶剂化物。

根据本发明的化合物取决于它们的结构可以以不同的立体异构的形式，即以构型异构体的形式，或者，如合适，也作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转同分异构体情况下的那些）形式存在。本发明因此包括对映异构体或者非对映异构体和它们各自的混合物。立体异构一致的组分可以由这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物以已知的方式分离；对于这优选使用层析法，特别是在非手性或者手性相上的HPLC层析。

如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。

本发明此外还包括根据本发明的化合物所有适合的的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在此是其中在根据本发明的化合物中至少一个原子与相同原子序数，但是具有与通常或主要天然存在的原子质量不同的原子质量的另一原子交换的化合物。可以结合在根据本发明的化合物中的同位素例如是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些同位素，如²H (氘)、³H (氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I 和¹³¹I。根据本发明的化合物的特定的同位素变体，尤其是其中引入了一种或多种放射性同位素的那些，可以例如有利地用于检查作用机理或体内活性化合物的分布；由于比较容易的可制备性和可检测性，所以用³H或¹⁴C同位素标记的化合物尤其适合于此目的。另外，同位素的引入，例如氘的引入，由于化合物更大的代谢稳定性，所以可产生特定的治疗益处例如在体内的半衰期延长或者需要的活性剂量减小，根据本发明的化合物的如此改性因此在某些情况下也可以构成本发明优选的实施方案。根据本发明的化合物的同位素变体可以通过本领域熟练技术人员已知的通常使用的方法制备，例如通过下面描述的规程和具体实施例中描述的方法，通过在其中使用特殊的试剂和/或起始化合物的相应的同位素变形体。

本发明此外还包括根据本发明的化合物的药物前体。术语“药物前体”这里表示其本身可以是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间以例如代谢或者水合途径转换成根据本发明的化合物。

作为药物前体，本发明特别地包含根据本发明的式（I）羧酸的可水解的酯衍生物。这理解为这样的酯，其可以在生理性介质中，在后面描述的生物试验条件下和特别是在活体内，通过酶或者化学途径，作为主要生物活性的化合物水解成游离的羧酸。（C₁-C₄）-烷基酯，其中烷基基团可以是直链或者支链的，优选作为这样的酯。特别优选甲酯，乙酯或者叔-丁酯。

在本发明的上下文中，取代基具有以下意思，除非另外说明：

在本发明的上下文中（C₁-C₄）-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或者支链烷基。可以提到的例如和优选：甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异-丁基，仲-丁基和和叔-丁基。

在本发明的上下文中（C₂-C₄）-链烯基和（C₂-C₃）-链烯基代表具有双键和2-4个或者分别地2个或者3个碳原子的直链或者支化的链烯基基团。优选具有2个或者3个碳原子的直链或者支化的链烯基基团。可以提到的例如和优选：乙烯基，烯丙基，正-丙-1-烯-1-基，异丙烯基，正-丁-1-烯-1-基，正-丁-2-烯-1-基，正-丁-3-烯-1-基，2-甲基丙-1-烯-1-基和2-甲基丙-2-烯-1-基。

在本发明的上下文中，对于所有的多次出现的基团，其意思彼此独立。如果在根据本发明的化合物中的基团被取代，则基团可以是一-或者多取代的，除非另外说明。优选被一个或者两个或者三个相同的或者不同的取代基取代。特别优选被一个或两个相同的或不同的取代基取代。

在本发明的上下文中，优选式（I）化合物，其中

R¹代表氢或者甲基，

R²代表氢，

R³代表氢或者甲基，

L代表键或代表-CH₂-，

R^4A和R^4B都代表甲基或彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，所述环可以被氟取代至多两次，

R⁵代表氢，氟，甲基或者甲氧基，

R⁶代表氟，氯，甲基或者乙基，

R⁷代表氢或者氟，

R^8A代表甲基，

R^8B代表三氟甲基，

或

R^8A和R^8B彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式的二氟取代的环戊基环，

,

R⁹代表氟，氯，（C₁-C₄）-烷基，（C₂-C₃）-链烯基，环丙基或者环丁基，其中

(C₁-C₄)-烷基和(C₂-C₃)-链烯基可以被氟取代至多三次

和

环丙基和环丁基可以被氟取代至多两次，

和

R¹⁰代表氢，氟，氯，甲基或者甲氧基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

R¹和R²都代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

R³代表氢或者甲基，

和

L代表键，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

R³代表氢，

和

L代表-CH₂-，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

R^4A和R^4B都代表甲基，

和

R⁵代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

和

R⁵代表氢，氟或者甲基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

R⁶代表氯，

和

R⁷代表氢，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

R^8A代表甲基，

和

R^8B代表三氟甲基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

,

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

R⁹代表氟，氯，(C₁-C₄)-烷基或环丙基，其中(C₁-C₄)-烷基可以被氟取代至多三次，环丙基可以被氟取代至多两次，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明进一步特别的实施方案包括式（I）化合物，其中

R¹⁰代表氢，氟，氯，甲基或者甲氧基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中，特别优选式（I）化合物，其中

R¹和R²都代表氢，

R³代表氢或者甲基，

L代表键或代表-CH₂-，

R⁵代表氢，氟或者甲基，

R⁶代表氯，

R⁷代表氢，

R^8A代表甲基，

R^8B代表三氟甲基，

R⁹代表氟，氯，甲基，三氟甲基，乙基，2,2,2-三氟乙基，异丙基，叔-丁基，环丙基或2,2-二氟环丙基，

和

R¹⁰代表氢，氟，甲基或者甲氧基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在本发明的上下文中特别重要的是式(IA)的化合物

(I-A),

其中苯乙酰胺基团的用*标记的碳原子具有显示的S构型

和

基团R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R^8A, R^8B, R⁹和R¹⁰及L各自具有以上给出的含义，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

在各自的基团组合或者优选的基团组合中具体指明的基团定义不依赖于各自指明的基团组合也按需要被其它组合的基团定义替换。非常特别优选两个或多个以上的提到的优选范围的组合。

本发明还提供了制备根据本发明的式（I）化合物的方法，特征在于下式（II）羧酸

(II),

其中R^8A, R^8B, R⁹和R¹⁰具有以上提到的含义，

在惰性溶剂中，借助于缩合剂或者通过相应的羧酰氯的中间体在碱存在的情况下，与下式（III）胺偶联

(III),

其中L, R¹, R², R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶和R⁷有以上提到的含义

和

T¹代表(C₁-C₄)-烷基或苄基，

以产生下式（IV）酰胺

(IV),

其中L, R¹, R², R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷, R^8A, R^8B, R⁹, R¹⁰和T¹有以上提到的含义，

酯基团T¹然后通过碱性或者酸性溶剂分解或者，如果T¹代表苄基，还通过氢解除去，产生式（I）羧酸，

并且任选地式（I）化合物通过本领域技术人员已知的方法分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体，和/或与合适的（i）溶剂和/或（ii）碱反应以产生它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。

对于方法步骤（II）+（III）→（IV）[酰胺偶联]的惰性溶剂是，例如，醚，例如乙醚，叔-丁基甲醚，四氢呋喃，1,4-二噁烷，乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，烃，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，例如丙酮，乙腈，乙酸乙酯，吡啶，二甲基亚砜（DMSO），N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU）或者N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或者这些溶剂的混合物。

对于该偶联反应合适的缩合剂是，例如，碳二亚胺，例如N,N'-二乙基-，N,N'-二丙基-，N,N'-二异丙基-，N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）或者N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），光气衍生物，例如N,N'-羰基二咪唑（CDI）或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓（oxazolium）化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺例如1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯，磷化合物如丙烷膦酸酐，氰基膦酸二乙酯，双（2-氧代-3-噁唑烷基）磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基三（吡咯烷基）磷鎓六氟磷酸盐（PyBOP），或脲鎓化合物例如O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU），O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU），2-（2-氧代-1-（2H）-吡啶基）-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TPTU），O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）或者O-（1H-6-氯苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TCTU），任选地与进一步的助剂例如1-羟基苯并三唑（HOBt）或者N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu），和作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者叔胺碱，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，吡啶或者4-N,N-二甲基氨基吡啶结合。优选使用O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）与吡啶或者N,N-二异丙基乙胺结合，或者N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）与1-羟基苯并三唑（HOBt）和三乙胺结合，或者1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯连同吡啶一起。

反应(II) + (III) → (IV)通常在从0℃到+60℃，优选从+10℃到+40℃温度范围进行。

当使用相应于化合物（II）的羧酰氯时，在常见的有机辅助碱，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，4-N,N-二甲基氨基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）或者1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）存在的情况下进行与胺组分（III）的偶联。优选使用三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。

胺（III）与羧酰氯的反应通常在从-20℃到+60℃温度范围，优选在从-10℃到+30℃范围进行。

羧酰氯本身以常见的方式通过用亚硫酰氯或者草酰氯处理羧酸（II）制备。

在方法步骤（IV）→（I）中酯基T¹的除去通过常规方法通过在惰性溶剂中用酸或者碱处理酯进行，其中在后面的变换方法中开始形成的盐通过用酸处理转化成游离的羧酸。在叔丁酯的情况下，酯裂解优选使用酸进行。苯甲酯优选在合适的催化剂，例如，在活性碳上的钯存在的情况下通过氢解（氢化）裂解。

对于该反应合适的惰性溶剂是水或者对于酯裂解常见的有机溶剂。这些优选包括醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，或者醚，例如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或者乙二醇二甲醚，或者其它的溶剂，例如丙酮，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。也可以使用上述提到的溶剂的混合物。在碱性酯水解情况下，优选使用水与二烷，四氢呋喃，甲醇和/或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况下，优选使用二氯甲烷，和在用氯化氢反应的情况下，优选使用四氢呋喃，乙醚，二噁烷或者水。

合适的碱是通常的无机碱。这些特别地包括碱金属或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或者氢氧化钡，或者碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾或者碳酸钙。优选氢氧化锂，氢氧化钠或者氢氧化钾。

对于酯裂解合适的酸通常是硫酸，氯化氢/盐酸，溴化氢/氢溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或者三氟甲烷磺酸或者其混合物，任选地添加水。在叔-丁酯情况下优选氯化氢或者三氟乙酸和在甲酯情况下优选盐酸。

酯裂解通常在从-20℃到+100℃，优选在从0℃到+60℃温度范围进行。

式（II）中间体可以例如如下制备

[A]首先借助碱在惰性溶剂中使式(V)的羧酸脱质子化

(V),

其中R^8A和R^8B具有以上提到的含义，

和

T²代表(C₁-C₄)-烷基或苄基，

然后在合适的钯催化剂存在的情况下用下式（VI）的苯基溴化物进行芳基化

(VI),

其中R⁹和R¹⁰具有以上提到的含义，

以产生下式（VII）的化合物

(VII),

其中R^8A, R^8B, R⁹，R¹⁰和T²具有以上提到的含义，

或

[B] 式(VIII)的苯基乙酸酯

(VIII),

其中R⁹和R¹⁰具有以上提到的含义，

和

T²代表(C₁-C₄)-烷基或苄基，

在惰性溶剂中在碱存在的条件下用式(IX)的化合物烷基化

(IX),

其中R^8A和R^8B具有以上提到的含义，

和

X¹代表合适的离去基团例如溴或碘，

以产生下式（VII）的化合物

(VII),

其中R^8A, R^8B, R⁹，R¹⁰和T²具有以上提到的含义，

和随后在每种情况下通过碱性或者酸性溶剂分解或者，在T²代表苄基的情况下，还通过氢解除去酯基团T²，产生羧酸（II）。

在方法步骤(V) + (VI) → (VII)中芳基化反应优选在甲苯或者甲苯/四氢呋喃混合物中在从+20℃到+100℃温度范围进行。这里，用于酯（V）去质子化的碱优选双（三甲基甲硅烷基）氨基锂。合适的钯催化剂是，例如，醋酸钯（II）或者三（二亚苄基丙酮）二钯，在每一种情况下与富电子的、空间上有要求的膦配体，例如2-二环己基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯或者2-二-叔-丁基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯结合[参看，例如，W.A.Moradi，S.L.Buchwald，J. Am. Chem.Soc.123，7996-8002（2001）]。

对于烷基化反应（VIII）+（IX）→（VII）的惰性溶剂是，例如，醚，例如乙醚，甲基叔丁基醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，烃，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者矿物油级分，或偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亚砜（DMSO），N,N'-二甲基丙烯基脲（DMPU）或者N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃，二甲基甲酰胺或者其混合物。

对于方法步骤（VIII）+（IX）→（VII）适合的碱是常用的无机或有机强碱。这些特别地包括碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，或者碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾，或氨基盐如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。优选使用叔丁醇钾、氢化钠或二异丙基氨基锂。

反应(VIII) + (IX) → (VII)通常在从-80℃到+40℃，优选从-20℃到+20℃温度范围进行。

在方法步骤(VII) → (II)中酯基T²的去除以上面描述的类似于酯基团T¹的方式进行。

或者，下式（II-A）中间体

(II-A),

其中R⁹和R¹⁰具有以上提到的含义，

还可以如下制备：式（VIII）苯基乙酸酯首先通过碱诱导加成至2-环戊烯-1-酮

(VIII),

其中R⁹，R¹⁰和T²具有以上提到的含义，

转化成为下式（X）化合物

(X),

其中R⁹，R¹⁰和T²具有以上提到的含义，

其然后在三氟化硼催化下用1,1'-[（三氟-λ⁴-硫烷基）亚氨基]双（2-甲氧基乙烷）氟化以产生下式（VII-A）化合物

(VII-A),

其中R⁹，R¹⁰和T²具有以上提到的含义，

和随后再次除去酯基T²产生羧酸（II-A）。

在方法步骤（VIII）→（X）中，对于酯（VIII）的去质子化，优选使用氨化物碱，例如二异丙基氨基锂或者双（三甲基甲硅烷基）氨基锂。对于在转化（X）→（VII-A）中的去氧氟化（Deoxy-Fluorierung），任选地也可能使用其它的已知的氟化剂，例如二乙基氨基三氟化硫（DAST）或者吗啉基三氟化硫（morpho-DAST）来替换以上提到的1,1'-[（三氟-λ⁴-（4-硫烷基）亚氨基]双（2-甲氧基乙烷）（“Desoxofluor”）[对于反应顺序（VIII）→（X）→（VII A），参看，例如，T. Mase等，J. Org.Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)]。

取决于它们的取代模式，式（III）中间体可以例如如下制备

[C-1] (XI)的膦酰乙酸酯

(XI),

其中R¹和T¹具有以上提到的含义，

和

R¹¹代表(C₁-C₄)-烷基，

在惰性溶剂中在以碱诱导的烯化反应中与式(XII)的-3硝基苯甲酰基化合物反应

(XII),

其中L, R^4A, R^4B, R⁵，R⁶和R⁷具有以上提到的含义，

以产生下式（XIII）的化合物

(XIII),

其中L, R¹, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T¹具有以上提到的含义，

和然后在合适的钯或者铂催化剂存在的情况下氢化此化合物以产生下式（III-A）的3-（3-氨基苯基）丙酸酯

(III-A),

其中L, R¹, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T¹具有以上提到的含义，

或

[C-2] 式(XI)的膦酰乙酸酯

(XI),

其中R¹和T¹具有以上提到的含义，

和

R¹¹代表(C₁-C₄)-烷基，

在惰性溶剂中在以碱诱导的烯化反应中与受保护的式(XIV)的3氨基苯甲酰基化合物反应

(XIV),

其中L, R^4A, R^4B, R⁵，R⁶和R⁷具有以上提到的含义，

和

PG代表作为惰性的氨基保护基团的苄基或4-甲氧基苄基

以产生下式（XV）的化合物

(XV),

其中L, PG, R¹, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T¹具有以上提到的含义，

然后(i)用在甲醇中的镁还原此化合物以产生下式（XVI）的化合物

(XVI),

并且随后根据通常方法通过氢解或者以氧化方式除去氨基保护基团PG，产生下式（IIIA）的3-（3-氨基苯基）丙酸酯

(III-A),

其中L, R¹, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T¹具有以上提到的含义，

或(ii)用一步法通过在适合的钯或铂催化剂存在下氢化将式（XV）的化合物转化为式（IIIA）的3-(3-氨基苯基)丙酸酯，

或

[D]在惰性溶剂中在钯催化剂下使式（XVII）的丙烯酸酯衍生物

(XVII),

其中L, R¹, R^4A, R^4B, R⁵和T¹具有以上提到的含义，

与式 (XVIII)的3-氨基-或3-硝基苯基溴化物偶联

(XVIII),

其中R⁶和R⁷具有以上提到的含义，

和

R¹²代表氨基或者硝基，

以产生下式（XIX）的化合物

(XIX),

其中L, R¹, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷, R¹²和T¹具有以上提到的含义，

和然后在适合的钯或铂催化剂存在下用氢，或者在R¹²代表氨基的情况下用在甲醇中的镁将此化合物还原以产生式（III-A）的3-(3-氨基苯基)丙酸酯

(III-A),

其中L, R¹, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T¹具有以上提到的含义，

或

[E-1]式(XX)的苯基碘

(XX),

其中R⁶和R⁷具有以上提到的含义，

在惰性溶剂中在氯化锂存在下用异丙基氯化镁转化成相应的苯基镁化合物，然后在铜(I)催化下将此化合物与式(XXI)的亚烷基丙二酸酯原位偶联

(XXI),

其中L, R³, R^4A, R^4B和R⁵具有以上提到的含义，

和

T³代表甲基或者乙基，

以产生下式（XXII）的化合物

(XXII),

其中L, R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T³具有以上提到的含义，

接着通过加热用在DMSO/水混合物中的氯化锂除去两个酯基团之一，然后所得的式(XXIII)的3-苯基丙酸酯

(XXIII),

其中L, R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T³具有以上提到的含义，

通过与四氟硼酸硝鎓反应转化成式(XXIV)的3-硝基苯基衍生物

(XXIV),

其中L, R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T³具有以上提到的含义，

和最后在合适的钯或者铂催化剂存在的情况下氢化以产生下式（III-B）的3-（3-氨基苯基）丙酸酯

(III-B),

其中L, R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T³具有以上提到的含义，

或

[E-2]保护的式(XXV)的3-氨基苯基碘

(XXV),

其中R⁶和R⁷具有以上提到的含义，

和

PG代表作为惰性的氨基保护基团的苄基或4-甲氧基苄基

(XXI),

其中L, R³, R^4A, R^4B和R⁵具有以上提到的含义，

和

T³代表甲基或者乙基，

以产生下式（XXVI）的化合物

(XXVI),

其中L, PG, R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T³具有以上提到的含义，

然后通过氢解或通过用适合的氧化剂例如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)处理将此化合物脱保护以产生式(XXVII)的化合物

(XXVII),

其中L, R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T³具有以上提到的含义，

然后通过加热用在DMSO/水混合物中的氯化锂除去两个酯基团之一，以产生(III-B)的3-(3-氨基苯基)丙酸酯

(III-B),

其中L, R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T³具有以上提到的含义，

或

[F] 式(XXVIII)的羧酸酯

(XXVIII),

其中R¹，R²和T¹具有以上提到的含义，

在惰性溶剂中在α-去质子化后用式(XXIX)的3-溴苄基化合物烷基化

(XXIX),

其中L, R^4A, R^4B, R⁵，R⁶和R⁷具有以上提到的含义，

和

X²代表合适的离去基团例如氯，溴，碘，甲磺酸根，三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根,

以产生下式（XXX）的化合物

(XXX),

其中L, R¹, R², R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T¹具有以上提到的含义，

然后在碱和钯催化剂存在的情况下，其与苄胺反应以产生下式（XXXI）的化合物

(XXXI),

和然后通过氢解除去N-苄基，产生下式（III-C）的3-（3-氨基苯基）丙酸酯

(III-C),

其中L, R¹, R², R^4A, R^4B, R⁵, R⁶, R⁷和T¹具有以上提到的含义。

在烯化反应（XI）+（XII）→（XIII）和(XI) + (XIV)→(XV)中适于膦酸酯（XI）去质子化的特别地是非-亲核的强碱，例如，氢化钠或者氢化钾，双（三甲基甲硅烷基）氨基锂，双（三甲基甲硅烷基）氨基钠或者双（三甲基甲硅烷基）氨基钾或者二异丙基氨基锂；优选使用氢化钠。

在方法步骤（XIII）→（III-A）, (XV)→(III-A)，（XIX）→（III-A）和(XXIV)→(IIIB)中氢化通常在静态的氢气氛下在常压或升高的压力下进行。优选使用的催化剂是在活性炭(作为载体材料)上的钯或铂。在转化（XVI）→（III-A），(XXVI)→ (XXVII) 和（XXXI）→（III-C）中氨基保护基团的去除通常通过氢解按照相同的步骤进行；在（XVI）或(XXVI)中PG代表对-甲氧基苄基的情况下，这还可以以氧化方式进行，例如借助于2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）或者硝酸铈（IV）铵。

优选用作反应(XVII) + (XVIII) → (XIX) [Heck反应]的钯催化剂的是醋酸钯(II)或三(二苄叉基丙酮)二钯(0)，在每种情况下与膦配体例如三-叔丁基膦、三苯基膦或三-2-甲苯基膦结合。

苯基碘(XX)转化为相应的苯基镁化合物及其铜(I)介导的1,4-加成到丙二酸亚烷基酯(XXI)上以产生式(XXII)的产物通过由文献已知的一般方法进行[例如参见 P. Knochel et al., Tetrahedron 56, 2727-2731 (2000)，和其中引用的文献]；这也适用于类似的反应(XXV) + (XXI) → (XXVI)。

在烷基化反应(XXVIII) + (XXIX)→（XXX）中特别适于羧酸酯(XXVIII)α-去质子化的是非-亲核的强碱，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾；氢化钠或者氢化钾；二异丙基氨基锂或双（三甲基甲硅烷基）氨基锂；双（三甲基甲硅烷基）氨基钠或者双（三甲基甲硅烷基）氨基钾；这里，优选使用二异丙基氨基锂。对于此反应优选的惰性溶剂是醚如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚。反应通常在80至+25℃的温度范围内进行。

对于转化(XXX) → (XXXI) [与苄基胺的Buchwald-Hartwig偶联]，优选使用三(二苄叉基丙酮)二钯(0)作为催化剂与膦配体的(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和作为碱的叔丁醇钠或叔丁醇钾结合[参见例如J. P. WolfeS. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, 423 (2004), 卷78, 23 (2002)]。

上面描述的反应可以在常压下，在升压下或者在减压下（例如在从0.5到5巴范围）进行；通常，它们在每一种情况下在常压下进行。

如合适，取决于目的性，可以进行根据本发明的化合物到相应的对映异构体和/或非对映异构体的分离，甚至早在化合物(II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXX)或(XXXI)阶段，其然后以分离的形式根据以上描述的方法顺序进一步反应。这种同分异构体的分离可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行。在本发明的上下文中，优选使用在非手性或者手性分离相上的层析法；在作为中间体或者最终产物的羧酸情况下，分离还可以通过非对映异构体盐进行。

式 (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV), (XXVIII)和(XXIX)的化合物可商购获得或者本身在文献中描述，或者它们可以以对本领域技术人员显而易见的方式类似于文献公开的方法制备。制备起始材料的大量详细步骤和参考文献还可以在关于起始材料和中间体的制备的章节中在实验部分中找到。

根据本发明的化合物的制备可以以举例方式通过以下反应方案阐明：

方案 1

方案 2

方案 3a

方案 3b

[PMB=对-甲氧基苄基]。

方案 4

方案 5a

方案 5b

[PMB=对-甲氧基苄基]。

方案 6

根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和治疗人和动物的疾病。

根据本发明的化合物是可溶性鸟苷酸环化酶的潜在活化剂。它们导致血管舒张，抑制血小板凝聚并降低血压和增加冠状动脉血流量。这些效果通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接的非血红素依赖性的活化和细胞内cGMP的增加介导。

另外，根据本发明的化合物具有良好的药物动力学性质，特别是考虑到它们的生物利用度和/或静脉或口服给药之后的作用持续时间。

此外，根据本发明的化合物特别适于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化病症。

因此，根据本发明的化合物可以在用于治疗和/或预防如下病症的药剂中使用：心血管病症例如高血压(高血压)、心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定型心绞痛、肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺动脉高压(PH)、肾性高血压、外周和心血管病症、心律失常、房性和室性心律失常和受损的传导例如I-III度房室性传导阻滞、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速型心律失常、扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-接合的期外收缩、病态窦房结综合征(Sick-Sinus syndrome)、晕厥、AV-结折返性心动过速(AV-nodal re-entry tachycardia)、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病症(心包炎、心内膜炎、瓣膜炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌症)、拳击手心肌症、动脉瘤、休克如心源性休克、感染性休克和过敏性休克，另外用于治疗和/或预防血栓栓塞病症和缺血如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂性脑缺血发作、先兆子痫、炎性心血管病症、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心脏衰竭引起的水肿，外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮机能障碍、微血管和大血管损伤(血管炎)，以及用于例如在血栓溶解疗法、经皮腔间血管形成术(PTA)、经皮腔间冠状动脉血管形成术(PTCA)、心脏移植和分流手术之后预防再狭窄。

在本发明的上下文中，术语心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性表现形式，和特定或者相关类型的疾病，例如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，整体衰竭，缺血性心肌病，扩张性心肌病，肥厚型心肌病，特发性心肌病，先天性心室缺陷，心脏瓣膜缺陷，与心脏瓣膜缺陷有关的心力衰竭，二尖瓣狭窄，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣闭锁不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣关闭不全，肺动脉口狭窄，肺动脉瓣不全，混合心脏瓣膜缺陷，心肌炎症（心肌炎），慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心脏病，心蓄积病，和舒张性和收缩性心力衰竭。

另外，根据本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防动脉硬化、脂类代谢紊乱、血脂蛋白过少症、dilipideamias、高甘油三酯血(hypertriglyceridaemias)、高脂血症、混合性高脂血症(combined hyperlipidaemias)、血胆固醇过多、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄瘤症、丹吉尔病、多脂症、肥胖症和代谢综合征。

根据本发明的化合物另外可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺氏现象，微循环损伤，跛行，耳鸣，外周和自发神经病，糖尿病性微血管病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肢端溃疡，坏疽，Crest综合症，狼疮，甲癣和风湿性疾病。

另外，根据本发明的化合物可以用于防止缺血-和/或再灌注-有关的器官或者组织损伤和作为人或者动物来源的器官，部分器官，组织或者部分组织的灌注和保存溶液的添加剂，特别是用于外科手术或者在移植医学领域。

此外，根据本发明的化合物适于治疗和/或预防肾疾病，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明的上下文中，术语肾机能不全和肾衰竭包含其急性和慢性表现形式，和基本或者相关的肾疾病，例如肾灌注不足，透析相关性高血压，梗阻性尿路病，肾小球病，肾小球性肾炎，急性肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾小管-间质疾病，肾病，例如，原发性和先天性肾病，肾炎，免疫学肾疾病，例如肾移植排斥和免疫复合物-诱导的肾疾病，通过有毒物质诱导的肾病，通过造影剂诱导的肾病，糖尿病性和非-糖尿病性肾病，肾盂肾炎，肾囊肿，肾硬化，高血压性肾硬化和肾病综合征，其可以例如通过异常减少的肌酐和/或水排泄，异常升高的血液脲，氮，钾和/或肌酐浓度，肾酶，例如谷氨酰合成酶活性的改变，改变的尿渗透性或者尿量，增加的微量清蛋白尿，大蛋白尿(Makroalbuminurie)，对于肾小球和微动脉的损伤，管扩张，高磷酸盐血症和/或需要透渗析诊断性表征。本发明还包含根据本发明的化合物对于治疗和/或预防肾机能不全后遗症，例如高血压，肺水肿，心力衰竭，尿毒症，贫血症，电解质紊乱（例如高钙血症，低钠血症）和在骨质和碳水化合物代谢机理中失调的应用。

另外，根据本发明的化合物适合于治疗和/或预防泌尿生殖系统的病症例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺超常增生(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS)、膀胱神经性活动过度(OAB)、失禁例如混合性、冲动性、应激性或溢流性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛以及勃起机能障碍和女性性功能障碍。

根据本发明的化合物还适合于治疗和/预防哮喘病、慢性梗阻性呼吸道疾病(COPD)、急性呼吸导窘迫综合症(ARDS)和急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如抽烟引起的肺气肿)和囊性纤维化病(CF)，以及肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺动脉高压(PH)，包括由左-心脏病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞、结节病、COPD或肺纤维化伴随的肺动脉高压。

在本发明中描述的化合物还代表用于控制中枢神经系统疾病的活性化合物，其特征在于对NO/cGMP体系的干扰。它们特别适合于改进认知损伤后的知觉，专心，学习或者记忆，像特别是与状态/疾病/综合症，例如温和的认知损伤，与年龄相关的学习或者记忆损伤，与年龄相关的记忆损失，血管痴呆，颅脑外伤，中风，中风后发生的痴呆（中风后痴呆），外伤后的颅脑外伤，全身性专心损伤，在患有学习和记忆问题的孩子中的专心损伤，阿尔茨海默病，莱维小体病痴呆，伴有前叶突退化的痴呆包括Pick综合征，帕金森病，渐进性核性麻痹，伴有皮质基底核退化的痴呆，肌萎缩侧索硬化（ALS），亨廷顿病，多发性脑硬化，丘脑退化，克-雅痴呆，HIV痴呆，伴有痴呆的精神分裂症或者柯萨可夫精神病相关发生的那些。它们还适合治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑状态，紧张和抑郁症，中枢神经相关的性功能障碍和睡眠失调，和用于控制食物，兴奋药和上瘾物质的摄入的病理失调。

根据本发明的化合物此外还适于控制脑血流量和因此代表用于控制偏头痛的有效药剂。它们还适于预防和控制脑梗死（脑卒中）的后遗症，例如中风，大脑缺血和颅脑外伤。根据本发明的化合物同样可以用于控制所述的疼痛。

另外，根据本发明的化合物具有抗炎作用和可以因此用作用于治疗和/或预防败血症(SIRS)，多器官衰竭(MODS, MOF)，炎性肾疾病，慢性肠炎(IBS，克罗恩病，溃疡性结肠炎)，胰腺炎，腹膜炎，类风湿性疾病，炎性皮肤病疾病和炎性眼病的消炎药剂。

根据本发明的化合物另外适合于治疗和/或预防内脏器官例如肺、心脏、肾脏、骨髓并特别是肝脏的纤维化病症，以及皮肤纤维化病症和纤维化眼疾。在本发明的上下文中，术语纤维性病症特别包括下面的病症：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心肌心内膜纤维化、肾病、肾小球性肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病造成的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化病症、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织病症(例如结节病)。根据本发明的化合物也可用于促进伤口愈合，用于控制例如青光眼手术造成的术后瘢痕，美容性地用于衰老和角质化的皮肤。

由于它们的活性特征，根据本发明的化合物特别适于治疗和/或预防心血管疾病，例如心力衰竭，心绞痛，高血压和肺动脉高压，血栓栓塞疾病和缺血，血管疾病，微循环的失调，肾功能不足，纤维性病变和动脉硬化。

本发明进一步涉及根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的应用。

本发明进一步涉及根据本发明的化合物对于生产用于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的药物的应用。

本发明进一步涉及根据本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法中的应用。

本发明进一步涉及通过使用有效量的至少一种根据本发明的化合物，治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。

根据本发明的化合物可以单独或者，如果需要，与其它的活性化合物结合使用。本发明进一步提供了包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它的活性化合物，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病的药物。优选的适合的活性化合物组合例如包括：

· 有机硝酸酯和NO供体，例如，硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇，二硝酸异山梨醇酯，脉心导敏或者SIN-1，和吸入性NO；

· 抑制环状磷酸鸟苷（cGMP）分解的化合物，例如，磷酸二酯酶（PDE）1，2和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂，例如西地那非，伐地那非和他达那非；

· 鸟苷酸环化酶的非NO-依赖性但血红素-依赖性的刺激剂，例如，特别是riociguat和在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；

· 具有抗血栓药活性的药剂，例如和优选自血小板聚集抑制剂，抗凝剂或者纤维蛋白溶解物质；

· 降血压的活性化合物，例如和优选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，和利尿剂；和/或

· 改进脂类代谢的活性化合物，例如和优选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂酶抑制剂，聚胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。

具有抗血栓药活性的药剂优选是指，例如和优选自血小板聚集抑制剂，抗凝剂或者纤维蛋白溶解物质的化合物；

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿斯匹林，氯吡格列，噻氯匹定或者双嘧达莫结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制因子，例如和优选希美加群，美拉加群，达比加群，比伐卢定或者克赛结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或者阿昔单抗结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班，阿哌沙班，非德沙班，雷扎沙班，磺达肝素，艾屈肝素，DU-176b，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或者SSR-128428结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或者与低分子量（LMW）肝素衍生物结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素结合服用。

降低血压的药剂优选意思是来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮肽拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，和利尿剂的化合物。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或者地尔硫卓结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗咯尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，三甲苯心安，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他索洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，奈必洛尔，依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦或者恩布沙坦结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，奎诺普利，培哚普利或者群多普利结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与内皮肽拮抗剂，例如和优选波生坦，达卢生坦，安立生坦或者司他生坦结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑，SPP 600或者SPP 800结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选螺甾内酯或者依普利酮结合服用。

在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂例如和优选地，呋塞米、布美他尼、托塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶，结合给药。

改进脂类代谢的药剂优选意思是来自CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或 PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂，脂酶抑制剂和脂蛋白拮抗剂的化合物。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选托彻普（CP-529 414）， JJT-705或者CETP疫苗（Avant）结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3），CGS 23425或者axitirome（CGS 26214）结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自抑制素一类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛弗斯特丁，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀或者匹伐他汀结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或者TAK-475结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布，甲亚油酰胺，帕替麦布，伊鲁麦布或者SMP-797结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选英普他派，BMS-201038，R-103757或者JTT-130结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选匹格列酮或者罗格列酮结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-Δ激动剂，例如和优选GW-501516或者BAY 68-5042结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米，替奎安或者帕马喹结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂酶抑制剂，例如和优选奥利司他结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与聚没食子酸吸附剂，例如和优选消胆胺，考来替泊，Colesolvam，考来胶或者Colestimid结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（=IBAT）抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或者SC-635结合服用。

在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白（a）拮抗剂，例如和优选吉卡宾钙（CI-1027）或者烟酸结合服用。

本发明进一步的目的是包含至少一种根据本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药物合适的赋形剂的药物，和它们对于上述目的的应用。

根据本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式，例如通过口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，表皮，经皮，结膜或者耳途径或者作为植入物或者支架服用。

根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式服用。

适合于口服给药的给药形式是根据现有技术起作用并且迅速地和/或以改进的方式释放根据本发明的化合物，并且包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的本发明的化合物的那些给药形式，例如片剂（无包衣的或者包衣片剂，例如具有耐肠胃液的或者延迟溶解或不溶的控制释放本发明的化合物的包衣），在口腔中迅速地分解的片剂或者膜/薄膜，膜/冻干物，胶囊（例如硬质或者软质明胶胶囊），糖衣片，颗粒剂，丸剂，粉末剂，乳剂，混悬剂，气雾剂或者溶液。

肠胃外给药可以绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、贲门内、脊柱内或腰内)或包括吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的服用形式是用于溶液，混悬剂，乳剂，冻干物或者无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。

适合的另外的给药途径是，例如可吸入药剂（包括粉末吸入器，雾化器）的药物形式，滴鼻剂，鼻用溶液，鼻用喷雾剂；用于舌，舌下或者颊服用的片剂，膜/薄膜或者胶囊，栓剂，用于耳和眼的制剂，阴道胶囊，水混悬剂（洗液，振荡混合物），亲油性的混悬剂，软膏，乳膏，经皮治疗体系（例如贴剂），乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架。

优选口或者肠胃外服用，更特别地口服和静脉内服用。

根据本发明的化合物可以转变为所述的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂尤其包括载体（例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇），溶剂（例如液体聚乙二醇），乳化剂和分散剂或者润湿剂（例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯），粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮），合成的和天然的聚合物（例如白蛋白），稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸），着色剂（例如无机颜料，例如铁氧化物）和香料和/或矫味剂。

通常，已经发现在肠胃外给药的情况下有利的是施药量为0.001-1 mg/kg，优选大约0.01-0.5 mg/kg体重以达到有效的结果。在口服给药的情况下，剂量为大约0.01-100 mg/kg，优选大约0.01-20 mg/kg和最优选0.1-10 mg/kg体重。

然而如合适偏离所述的量，特别是依据体重，给药途径，对于活性化合物的个体反应，制剂性质和服用发生的时间或者间隔可能是必须的。例如，在一些情况下，小于上述最小量也可能是足够的，而在另外的情况下必须超过所提到的上限。在相对大量给药的情况下，适当的是在一天时间内将这些分为若干单独的剂量。

下面的实施例用于说明本发明。本发明不局限于实施例。

除非另外指明，在以下试验和实施例中百分比是重量百分率；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据在每一种情况下是基于体积。

A.实施例

缩写和缩略词：

abs. 绝对的

Ac 乙酰基

AIBN 2,2'-偶氮双（2-甲基丙腈）

aq. 含水的，水溶液

ATP 5'-三磷酸腺苷

Bn 苄基

Brij® 聚乙二醇十二烷基醚

BSA 牛血清白蛋白

Ex. 实施例

Bu 丁基

c 浓度

cat. 催化的

CI 化学电离（在MS中）

d 天

DAST 二乙基氨基三氟化硫

DC 薄层色谱

DCI 直接化学电离（在MS中）

DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌

de 非对映异构体过量

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DTT 二硫苏糖醇

EDC N'-（3-二甲基氨基丙基）-N-乙基碳二亚胺盐酸盐

ee 对映异构体过量

EI 电子碰撞电离（在MS中）

ent 对映体纯的，对映异构体

eq. 当量

ESI 电喷雾离子化（在MS中）

Et 乙基

GC 气相色谱

sat. 饱和的

GTP 5'-三磷酸鸟嘌呤核苷

h 小时

HATU O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物

HPLC 高压高效液相色谱

iPr 异丙基

conc. 浓的

LC-MS 液相色谱-质谱联用

LDA 二异丙基氨基锂

LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂[双（三甲基甲硅烷基）氨基锂]

Me 甲基

min 分钟

MS 质谱

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

NMP N-甲基吡咯烷-2-酮

NMR 核磁共振谱

p 对

Pd/C 在活性碳上的钯

Ph 苯基

PMB 对-甲氧基苄基

Pr 丙基

Pt/c 在活性碳上的铂

rac 外消旋的，外消旋体

R_f 保留指数（在TLC中）

RP 反相（在HPLC中）

RT 室温

R_t 保留时间（在HPLC或GC中）

tBu 叔丁基

TEA 三乙醇胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

UV 紫外光谱法

v/v （溶液的）体积与体积比。

GC-MS和LC-MS方法：

方法 1 （ GC-MS ）：

仪器：Micromass GCT, GC 6890；柱：Restek RTX-35，15m × 200μm × 0.33μm；恒定氦流速：0.88ml/min；炉：70℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃（维持3min）。

方法 2 （ LC-MS ）：

MS仪器类型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm；流动相A：1 l水+ 0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (流速2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A；炉：50℃；流速：2 ml/min; UV检测：210nm。

方法 3 （ LC-MS ）：

MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm × 3.00mm；流动相A：1 l水+ 0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→2.5min 30%A→3.0min 5%A→4.5min 5%A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。

方法 4 （ LC-MS ）：

仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 mm x 1 mm；流动相A：1 l水+ 0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A；流速：0.33 ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。

方法 5 （ LC-MS ）：

仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50mm × 1mm；流动相A：1 l水+ 0.25 ml 99%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈0.25 ml 99%浓度甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；流速：0.40 ml/min；炉：50℃；UV检测：210-400nm。

方法 6 （ GC-MS ）：

仪器：Thermo DFS, Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35，15m × 200μm × 0.33μm；恒定氦流速：1.20 ml/min；炉：60℃；进口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃（维持3.33 min）。

方法 7 （ LC-MS ）：

仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ, 30 mm x 2 mm；流动相A：1 l水+ 0.25 ml 99%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈0.25 ml 99%浓度甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；流速：0.60 ml/min；炉：50℃；UV检测：208-400nm。

方法 8 （ LC-MS ）：

仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 mm x 1 mm；流动相A：1 l水+ 0.5ml 50%浓度甲酸，流动相B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A；流速：0.3 ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。

起始化合物和中间体：

实施例1A

(2E/Z)-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯酸叔丁酯

在-70℃和氩气下，向24 ml (48 mmol)草酰氯在二氯甲烷中的2 M溶液和另外100 ml二氯甲烷的混合物中滴加在10 ml二氯甲烷中的6.8 ml (96 mmol)DMSO，并将混合物再搅拌15分钟。然后滴加溶解在15 ml二氯甲烷中的5.2 ml (48 mmol)2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇[H. Garcia et al., Chem. Eur. J. 16 (28), 8530-8536 (2010)]，并且混合物在-70℃再搅拌15min。缓慢加入22.1 ml (158 mmol)三乙胺，并且反应混合物然后再搅拌15min并且随后慢慢暖至室温。然后向反应混合物中加入22 g (58 mmol)(三苯基-λ⁵-正膦亚基)乙酸叔丁酯，并且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液然后慢慢加入到100ml冰-水中，并分离获得的各相。有机相每种情况下用100ml水洗涤两次，通过硫酸镁干燥并在减压下在旋转蒸发器上浓缩(水浴温度40℃，压力不低于150mbar)。获得的残余物吸收到大约100ml乙醚中并允许在冰箱中在+3℃静置两天。滤掉沉淀的三苯基氧化膦，并且滤液在减压下浓缩。获得的残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯100：1→50：1）。这产生7.06 g（理论的73%）作为无色液体的目标化合物。

GC-MS (方法6)：R_t = 3.32 min, m/z = 218 (M+NH₄)⁺。

类似于合成实施例1A获得以下两种化合物：

实施例4A和实施例5A

(2E/Z)-3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲酯和3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊-3-烯酸甲酯

在氩气下，3.22 g (15.6 mmol)5-溴-2-氯苯胺，3.0 g (23.4 mmol) 甲基-(2E)-4-甲基戊-2-烯酸甲酯, 143 mg (0.16 mmol) 三(二亚苄基丙酮)二钯，63 mg (0.31 mmol)三-叔丁基膦和3.64 ml (17.2 mmol)N,N-二环己基甲基胺在30 ml二噁烷中的混合物加热到120℃并在此温度下搅拌三天。在反应的第一和第二天后，向反应混合物中加入相同量的钯催化剂和膦配体。反应混合物然后通过硅藻土（Cilite）过滤和滤液在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）分离为其各个组分。这样产生1.52 g的(2E/Z)-3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲酯(理论的38%)和906 mg的3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊-3-烯酸甲酯(理论的22%)。

实施例 4A

（2E/Z）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-4-甲基戊-2-烯酸甲酯

LC-MS (方法2)：R_t = 2.46 min, m/z = 254 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.03 (d, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 1H), 5.42 (br. s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H)。

实施例 5A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-4-甲基戊-3-烯酸甲酯

LC-MS (方法2)：R_t = 2.28 min, m/z = 254 (M+H)⁺。

似于合成实施例4A/5A获得以下化合物类：

实施例7A

(2E)-3-环丁基丙烯酸叔丁酯

步骤 1 ：

将11.1 ml (116.1 mmol)草酰氯在50 ml无水二氯甲烷中的溶液冷却到-78℃，并滴加16.5 ml (232.2 mmol)DMSO在50 ml无水二氯甲烷中的溶液，保持温度在-50℃以下。5分钟后，滴加10.0 g (116.1 mmol) 环丁烷甲醇在20 ml无水二氯甲烷中的溶液。在-78℃下搅拌另外15分钟后，加入80.9ml(580.5 mmol)三乙胺。5分钟后，移去冷却并将混合物缓慢暖至RT，然后将反应混合物加入到水中。混合物用氯化钠饱和和将分离的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，用1N盐酸洗涤三次和用pH7缓冲溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥和在减压 (500 mbar)下浓缩。这产生6.28g作为粗产物的环丁烷甲醛（cyclobutanecarbaldehyde），其直接进一步反应。

步骤 2 ：

向冷却到0℃的1.05 g（在矿物油中60%，26.2mmol）氢化钠在22 ml THF和22 ml DMF的混合物中的混悬液中滴加6.4 ml（27.3 mmol）（二乙氧基磷酰基）乙酸叔-丁酯。30分钟后，混合物冷却到-10℃，和分几份加入2.0g(粗产物，大约23.8mmol)环丁烷甲醛。反应混合物在0℃搅拌5小时，然后慢慢暖至RT过夜，接着加入水中和用乙酸乙酯提取三次。有机相合并和在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生1.21 g目标产物（大约理论的28%）。

GC-MS (方法1)：R_t = 3.26 min; m/z = 126 (M-C₄H₈)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.42 (s, 9H), 1.74-1.96 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 5.66 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H)。

实施例8A和实施例9A

3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丁基丙烯酸叔丁酯和3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丁叉基丙酸叔丁酯

向385.2 mg (1.87 mmol)5--溴-2-氯苯胺和510 mg (2.80 mmol)(2E)-3-环丁基丙烯酸叔丁酯在2.8 ml的DMF中的混合物加入0.78 ml (5.60 mmol)三乙胺。混合物抽空三次并在每种情况下用氩通气。添加41.9 mg (0.187 mmol)醋酸钯(II)和113.6 mg (0.373 mmol)三-2--甲苯基膦后，反应混合物再抽空两次并且每种情况下用氩气通气，然后在150℃搅拌3h。然后加入另外193 mg 5-溴-2-氯苯胺，并且反应混合物在150℃再搅拌1 h。冷却后，反应混合物通过硅藻土过滤并且滤渣用DMF洗涤两次。合并的滤液在高真空下浓缩，并且通过在硅胶上层析(流动相环己烷/乙酸乙酯60:1)从残余物中分离出两种同分异构体目标产物。这样产生203 mg的3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丁基丙烯酸叔丁酯(理论的35.4%)和137 mg的3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丁叉基丙酸叔丁酯(理论的23.8%)。

实施例 8A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-环丁基丙烯酸叔-丁酯

LC-MS (方法5)：R_t = 1.36 min, m/z = 308 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.45 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 2H), 4.10 (quin, 1H), 5.35-5.41 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.16 (d, 1H)。

实施例 9A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-环丁叉基丙酸叔-丁酯

LC-MS (方法5)：R_t = 1.27 min, m/z = 252 (M+H-C₄H₈)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.31 (s, 9H), 1.93 (quin, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 5.18-5.24 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H)。

类似于合成实施例8A/9A获得以下化合物：

实施例13A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-4-甲基戊酸甲酯

在RT，向2.2 g (90.7 mmol)镁屑和少量碘颗粒中加入6.77 g (26.7 mmol)(2E/Z)-3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲酯在130 ml甲醇中的溶液。大约30min后，内部温度增加至大约60℃。在反应溶液已经冷却到室温后，在室温下继续搅拌另外2h。50ml饱和的氯化铵水溶液然后慢慢加入到黑色反应混合物中，并且混合物用乙醚反复提取。合并的有机相依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。获得的残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生2.95 g（理论的40%）作为油状的目标化合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.06 min; m/z = 256 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H,被DMSO信号掩蔽), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15-5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H)。

类似于合成实施例13A获得以下化合物：

实施例17A和实施例18A

3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲酯(对映异构体 1 和 2)

通过制备型HPLC在手性相上将960 mg (3.75 mmol) 3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲酯(实施例13A)的外消旋体分离为对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流动相：异己烷/异丙醇 90:10 (v/v)；流速：20 ml/min; UV检测：230 nm；温度：25℃]:

实施例17A(对映异构体 1)：

收率：315 mg

R_t = 6.90 min；化学纯度 >99%；>99% ee

[柱:Daicel AD-H, 5 µm, 250 mm x 4 mm；流动相：异己烷/(异丙醇 + 0.2%二乙胺) 90:10 (v/v)；流速：1 ml/min; UV检测：220 nm；温度：25℃]。

LC-MS (方法8)：R_t = 2.34 min; m/z = 256 (M+H)⁺。

实施例18A(对映异构体 2)：

收率：247 mg

R_t = 7.76 min；化学纯度 >99%；>99% ee

LC-MS (方法8)：R_t = 2.34 min; m/z = 256 (M+H)⁺。

实施例19A

2-氯-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯胺

在氩气下，12.62 g（316.16 mmol，在矿物油中60%）氢化钠悬浮在250 ml无水DMF中并冷却到0℃。然后慢慢滴加32 g（126.3 mmol）溶于80 ml无水DMF的2-氯-5-碘苯胺，并且混合物在0℃下搅拌30 min。然后向反应混合物中慢慢加入41ml（303 mmol）1-(氯甲基)-4-甲氧基苯，并且混合物随后暖至室温。混合物在RT下搅拌过夜，然后小心地倒到150 ml冰-水中。分离掉有机相，并且含水相然后用乙醚再提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。获得的粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）。这产生59 g目标化合物（理论的94%）。

LC-MS (方法4)：R_t = 1.77 min; m/z = 494/496 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 3.71 (s, 6H), 4.08 (s, 4H), 6.86 (d, 4H), 7.22 (d, 5H), 7.29-7.35 (m, 2H)。

实施例20A

{3-[双（4-甲氧基苄基）氨基]-4-氯苯基}(1-甲基环丙基)甲酮

在氩气下，7.587 g (15.37 mmol)2-氯-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯胺溶解在100 ml的THF中并冷却到-78℃。然后慢慢滴加7.65 ml (15.27 mmol)异丙基氯化镁在乙醚中的2 M溶液。反应溶液然后慢慢暖至-40℃并在此温度下搅拌30 min。2 g (13.97 mmol)溶解在20 ml的THF中的N-甲氧基-N,1-二甲基环丙烷甲酰胺[R. Shintani et al., Chem. Eur. J., 15 (35), 8692-8694 (2009)]然后慢慢滴加到反应溶液中。获得的反应混合物然后慢慢暖至室温并在此温度下搅拌过夜。然后向反应混合物加入50ml冰冷的饱和氯化铵水溶液。相分离后，含水相用乙酸乙酯再提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩至干燥。获得的粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生3.977 g（理论的63%）目标化合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.50 min; m/z = 450/452 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.72-0.76 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 4.15 (s, 4H), 6.85 (d, 4H), 7.23 (d, 4H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H)。

实施例21A

(2E/Z)-3-{3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-4-氯苯基}-3-(1-甲基环丙基)丙烯酸叔丁酯

向冷却到0℃的143 mg（在矿物油中60%，3.57mmol）氢化钠在15 ml THF中的悬浮液中滴加0.84 ml（3.57 mmol）（二乙氧基磷酰基）乙酸叔-丁酯。30 min后，加入1070 mg (2.38 mmol)溶解在10 ml THF中的{3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-4-氯苯基}(1-甲基环丙基)甲酮。移去冷却浴，和反应混合物在RT搅拌过夜。然后向反应混合物加入50ml冰冷的饱和氯化铵水溶液。相分离后，含水相用乙酸乙酯再提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯50：1）。这产生960 mg（理论的74%）作为E/Z同分异构体混合物的目标产物。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.67 min (同分异构体1), m/z = 548/550 (M+H)⁺；R_t = 1.70 min (同分异构体2), m/z = 548/550 (M+H)⁺。

实施例22A

3-{3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-4-氯苯基}-3-(1-甲基环丙基)丙酸叔丁酯

首先装入130 mg (1.58 mmol)镁屑s和少量碘颗粒，加入865 mg (1.58 mmol)在10 ml甲醇中的(2E/Z)-3-{3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-4-氯苯基}-3-(1-甲基环丙基)丙烯酸叔丁酯并将混合物在室温下搅拌。大约10min后，有微弱的气体放出结合温度增高。使用冰浴，保持温度在35-40℃。反应结束后，向反应混合物中加入10ml饱和的氯化铵水溶液和20ml二氯甲烷。然后分离掉有机相，并且含水相用每种情况下大约10ml二氯甲烷再提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过制备型RP-HPLC(流动相甲醇/水9:1等度(isocratic))从残余物中分离出产物。这产生159 mg目标产物（理论的18%）。

LC-MS (方法4)：R_t = 1.91 min; m/z = 550/552 (M+H)⁺。

实施例23A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-（1-甲基环丙基)丙酸叔-丁酯

159 mg (0.29 mmol)3-{3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-4-氯苯基}-3-(1-甲基环丙基)丙酸叔丁酯吸收在7 ml二氯甲烷和1.2 ml水中。加入145 mg (0.64 mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，并将反应溶液在室温下搅拌2 h。然后将反应混合物加入到10 ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。各相分离后，含水相然后用每种情况下大约10ml二氯甲烷再提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过制备型RP-HPLC(流动甲醇/水)从残余物中分离出产物。这产生31 mg目标产物（理论的34%）。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.35 min; m/z = 310 (M+H)⁺。

实施例24A

(4-氯-3-硝基苯基)(环丙基)甲酮

在氩气下和在-10℃，向60ml浓硝酸中慢慢加入20 g (110.7 mmol) (4-氯苯基)(环丙基)甲酮。反应混合物然后慢慢暖至5℃并在此温度下搅拌6h。反应溶液然后在搅拌下小心地加入到大约100ml冰-水中。这样产生白色固体沉淀，抽吸过滤该固体并用水反复洗涤。然后在高真空下干燥以此方式获得的固体。这产生24.3 g（理论的97%）需要的产物。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.06 min; m/z = 224/226 (M-H)^-。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.05-1.18 (m, 4H), 2.92-3.02 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H)。

类似于合成实施例24A获得以下化合物：

实施例26A

（2E/Z）-3-（4-氯-3-硝基苯基）-3-环丙基丙烯酸叔-丁酯

向冷却到0℃的2.3 g（在矿物油中60%，57.6mmol）氢化钠在50 ml THF和50 ml DMF中的混合物中的悬浮液中滴加13.5 ml（57.6 mmol）（二乙氧基磷酰基）乙酸叔-丁酯。30 min后，分批加入10 g (44.3 mmol)(4-氯-3-硝基苯基)(环丙基)甲酮，移去冷却浴并且反应混合物在RT下搅拌过夜。然后向反应混合物加入50ml冰冷的饱和氯化铵水溶液。相分离后，含水相用乙酸乙酯再提取三次，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩至干燥。残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷→环己烷/乙酸乙酯40：1）。这产生13.4 g（理论的93%）作为E/Z同分异构体混合物的目标产物。

MS (DCI): m/z = 324 (M+H)⁺, 341 (M+NH₄)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.32-0.39 (m, 0.5H), 0.51-0.58 (m, 1.5H), 0.79-0.87 (m, 1.5H), 0.88-0.96 (m, 0.5H), 1.17 (s, 6.75H), 1.47 (s, 2.25H), 1.73-1.82 (m, 0.75H), 2.81-2.90 (m, 0.25H), 5.84 (s, 0.25H), 5.88 (s, 0.75H), 7.43 (dd, 0.75H), 7.59 (dd, 0.25H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 0.75H), 7.95 (d, 0.25H)。

类似于合成实施例26A获得以下化合物：

实施例29A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-环丙基丙酸叔-丁酯

200 mg (0.62 mmol)(2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环丙基丙烯酸叔丁酯溶解在12 ml乙酸乙酯中，加入20 mg (0.06 mmol)铂(10%在炭上)。反应混合物在RT下在氢气氛下在大气压下搅拌12h。然后通过硅藻土用抽吸过滤反应混合物，并浓缩滤液。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）。这产生96 mg（理论的52.1%）目标化合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.24 min; m/z = 296 (M+H)⁺。

实施例30A和实施例31A

3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯(对映异构体 1 和 2)

通过制备型HPLC在手性相上将500 mg (1.69 mmol) 3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-环丙基丙酸叔丁酯(实施例29A)的外消旋体分离为对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；流动相:异己烷/乙醇90:10 (v/v)；流速：15 ml/min; UV检测：220 nm；温度：30℃]:

实施例30A(对映异构体 1)：

收率：237 mg

R_t = 4.91 min；化学纯度 >99%；>99% ee

[柱:Daicel AZ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；流动相:异己烷/乙醇90:10 (v/v)；流速：1 ml/min; UV检测：220 nm；温度：30℃]。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.23 min; m/z = 296 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.02-0.10 (m, 1H), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.27-0.36 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 1H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.43-2.62 (m, 2H, 被DMSO信号部分掩蔽), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H)。

[α]_D ²⁰ = -22.3°, c = 0.465，甲醇。

实施例31A(对映异构体 2)：

收率：207 mg

R_t = 5.25 min；化学纯度 >99%；>99% ee

LC-MS (方法5)：R_t = 1.23 min; m/z = 296 (M+H)⁺。

[α]_D ²⁰ = +24.1°, c = 0.330，甲醇。

实施例32A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-（1-氟环丙基)丙酸叔-丁酯

384 mg (1.12 mmol)(2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-(1-氟环丙基)丙烯酸叔丁酯溶解在12 ml乙酸乙酯中，加入38 mg (0.17 mmol)氧化铂(IV)。反应混合物在RT下在氢气氛下在大气压下搅拌过夜。然后通过硅藻土用抽吸过滤反应混合物并浓缩滤液。通过制备型RP-HPLC(流动相甲醇/水)从残余物中分离出产物。这产生68 mg（理论的19%）目标化合物。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.24 min; m/z = 314 (M+H)⁺。

实施例33A

（+/-）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-环丁基丙酸叔-丁酯

方法 A ：

133 mg (9.432 mmol)3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丁叉基丙酸叔丁酯溶解进20 ml乙酸乙酯中。溶液用氩脱氧，并加入30mg 10%的在炭上的钯。在RT下，反应混合物在氢气氛下在常压下搅拌过夜。混合物然后通过硅藻土过滤和滤液在减压下浓缩。通过制备型RP-HPLC(流动相乙腈/水)从残余物中分离出产物。这产生67 mg目标化合物（理论的50%）。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.31 min; m/z = 310 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.24 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.71 (td, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。

方法 B ：

在RT，向39 mg (1.60 mmol)镁屑和少量碘颗粒中加入189 mg (0.614 mmol)3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丁基丙烯酸叔丁酯在0.9 ml甲醇中的溶液。黑色的反应混合物在RT下搅拌过夜和然后加入到水中并用乙酸乙酯提取。有机相依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过制备型RP-HPLC从残余物中分离出产物。这产生57.7 mg目标化合物（理论的30.3%）。

实施例34A

（2E/Z）-3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-环丙基-2-甲基丙烯酸乙酯

在氩气下，2.53 g (8.17 mmol)(2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环丙基-2-甲基丙烯酸乙酯溶解在10 ml二噁烷中，加入9.22 g (40.84 mmol)二水合氯化锡(II)。反应混合物然后加热至70℃并在此温度下搅拌过夜。冷却至室温后，加入大约20ml乙酸乙酯并且反应混合物然后加入到大约20ml的10%浓度的氟化钾水溶液中。所得混合物剧烈搅拌10min。相分离后，含水相然后在每种情况下用10ml乙酸乙酯再提取两次。合并的有机相用大约50ml饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这产生2.2g(理论的96%)的目标化合物，该化合物没有进一步提纯地直接用于下一步。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.19 min; m/z = 280/282 (M+H)⁺。

实施例35A

3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸乙酯(非对映异构体混合物)

在氩气下和在RT下，向497 mg (20.45 mmol)镁屑和少量碘颗粒中加入2.2 g (7.86 mmol)(2E/Z)-3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丙基-2-甲基丙烯酸乙酯在20 ml甲醇中的溶液。黑色的反应混合物在RT下搅拌过夜和然后允许在氩气下静置两天。反应溶液然后用乙酸乙酯稀释，并加入1M盐酸。混合物搅拌5min，然后用饱和的碳酸氢钠溶液调节到pH8-9。分离掉有机相，并且含水相然后用乙酸乙酯再提取两次。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯100：1→50:1→20：1）。这产生1.38 g（理论的62%）目标化合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.13 min; m/z = 282/284 (M+H)⁺。

实施例36A

(3-甲基丁-2-亚基)丙二酸二甲酯

在氩气下和在0℃，向16.6 ml (151.4 mmol)四氯化钛在60 ml氯仿中的溶液慢慢滴加10 g (75.7 mmol)在20 ml氯仿中的丙二酸二甲酯。添加已经结束后，反应溶液在0℃下再搅拌30min。在0℃下，然后滴加6.52 g（75.7 mmol）在20ml氯仿中的3-甲基-2-丁酮。反应混合物慢慢暖至室温并在此温度下搅拌4h。反应溶液然后再次冷却到0℃，并加入30.6ml (378.5 mmol) 在20ml氯仿中的吡啶。添加已经结束后，溶液慢慢暖至室温并在此温度下搅拌过夜。反应溶液然后再次冷却到0℃，并慢慢加入50ml水。分离所得的有机相，并且含水相用每种情况下大约50 ml二氯甲烷再提取两次。合并的有机相依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生9.4 g（理论的62%）目标化合物。

GC-MS (方法1)：R_t = 3.57 min; m/z = 185 (M-CH₃)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.00 (d, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。

类似于合成实施例36A获得以下化合物：

实施例39A

[2-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]丙二酸二甲酯

在氩气下,6.2 g (26 mmol)1-氯-4-碘苯溶解在50 ml的THF中并冷却到-78℃。然后慢慢滴加异丙基氯化镁x氯化锂在THF中的24 ml (31.2 mmol)1.3 M溶液。反应溶液慢慢暖至-40℃并在此温度下搅拌2h。反应溶液然后加热到-10℃，并加入495mg (2.6 mmol)碘化铜（I）。溶解在30 ml THF中的5 g (24.97 mmol)(3-甲基丁-2-亚基)丙二酸二甲酯然后慢慢滴加到反应溶液中。所得反应混合物慢慢暖至室温并在此温度下搅拌1h。混合物然后冷却到0℃，并且小心加入冰冷的1 M盐酸(pH ～ 2)。相分离后，含水相然后用乙酸乙酯再提取三次并且合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥。所得的粗产物首先在硅胶上层析预提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。然后通过制备型RP-HPLC(流动相甲醇/水)将产物再提纯。这产生3.38 g（理论的42%）目标化合物。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.63-0.71 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H)。

类似于合成实施例39A获得以下化合物：

实施例42A

[1-（3-氨基-4-氯苯基）-4-环丙基乙基]丙二酸二甲酯

627 mg (1.11 mmol)1-{3-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-4-氯苯基}-1-环丙基乙基)丙二酸二甲酯吸收在60 ml二氯甲烷和15 ml水中。然后加入553 mg (2.44 mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，并且反应混合物在室温下搅拌2小时。然后反应混合物加入到大约50ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。分离各相后，含水相用每种情况下大约10ml二氯甲烷再提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过制备型RP-HPLC(流动相甲醇/水)从残余物中分离出产物。这产生283 mg目标产物（理论的78%）。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.03 min; m/z = 326/328 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.11-0.18 (m, 2H), 0.31-0.39 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H)。

实施例43A

3-（4-氯苯基）-3,4-二甲基戊酸甲酯

在10 ml DMSO中将3.38 g (10.81 mmol)[2-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]丙二酸二甲酯、0.92 g (21.61 mmol)氯化锂和0.2 ml水在回流下加热4h。冷却后，向反应溶液中加入大约50 ml乙醚，并且进行相分离。用水洗涤有机相两次，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生2.3 g（理论的84%）目标化合物。

GC-MS (方法1)：R_t = 5.43 min; m/z = 254 (M)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.54 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 7.32 (s, 4H)。

类似于合成实施例43A获得以下化合物：

实施例46A

3-（4-氯-3-硝基苯基）-3,4-二甲基戊酸甲酯

2.3 g (9.03 mmol)3-(4-氯苯基)-3,4-二甲基戊酸甲酯溶解在50 ml二氯甲烷中并冷却到0℃。然后分批加入1.44 g (10.8 mmol)四氟硼酸硝鎓。添加已经结束后，反应溶液首先在0-10℃搅拌1h。混合物然后慢慢暖至室温并在此温度下再搅拌2h。反应混合物然后加入到大约50ml水中，相分离并且通过硫酸镁干燥有机相。溶液通过蒸发浓缩并且获得的残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生2.3 g（理论的85%）目标化合物。

MS (DCI): m/z = 317 (M+NH₄)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.39 (s, 3H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.96 (s, 1H)。

类似于合成实施例46A获得以下化合物：

实施例48A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-环丁基丁酸甲酯

1.79 g (5.74 mmol)3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环丁基丁酸甲酯溶解在50 ml乙酸乙酯中，加入大约150 mg 10%的在炭上的铂。在RT下，反应混合物在氢气氛下在大气压下搅拌过夜。混合物然后通过硅藻土过滤并将获得的滤液浓缩至干燥。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生1.36 g目标产物（理论的84%）。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.22 min; m/z = 282 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 1.31 (s, 3H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H, 被DMSO信号部分掩蔽), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。

类似于合成实施例48A获得以下化合物：

实施例50A和实施例51A

3-(3-氨基-4-氯苯基)-3,4-二甲基戊酸甲酯(对映异构体 1 和 2)

通过制备型HPLC在手性相上将1700 mg (6.30 mmol) 3-(3-氨基-4-氯苯基)-3,4-二甲基戊酸甲酯(实施例49A)的外消旋体分离为对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm;流动相：异己烷/异丙醇 95:5 (v/v)；流速：20 ml/min; UV检测：230 nm；温度：25℃]。获得的物质每种情况下通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。

实施例50A(对映异构体 1)：

收率：588 mg

R_t = 7.21 min；化学纯度 >99%；>99% ee

[柱:Daicel AY-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm;流动相：异己烷/(异丙醇 + 0.2%二乙胺) 95:5 (v/v)；流速：1 ml/min; UV检测：230 nm；温度：30℃]。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.15 min; m/z = 270 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。

[α]_D ²⁰ = -30°, c = 0.275，甲醇。

实施例51A(对映异构体 2)：

收率：499 mg

R_t = 8.59 min；化学纯度 >99%；>96.7% ee

LC-MS (方法5)：R_t = 1.15 min; m/z = 270 (M+H)⁺。

[α]_D ²⁰ = +29°, c = 0.270，甲醇。

实施例52A和实施例53A

3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丁基丁酸甲酯(对映异构体 1 和 2)

通过制备型HPLC在手性相上将1075 mg (3.82 mmol) 3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丁基丁酸甲酯(实施例48A)的外消旋体分离为对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流动相:异己烷/乙醇95:5 (v/v)；流速：15 ml/min; UV检测：220 nm；温度：25℃]:

实施例52A(对映异构体 1)：

收率：472 mg

R_t = 6.40 min；化学纯度 >99%；>99% ee

[柱:Daicel AY-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/(乙醇+ 0.2%二乙胺) 95:5 (v/v); 流速：1 ml/min; UV检测：220 nm；温度：40℃]。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.15 min; m/z = 282/284 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 1.31 (s, 3H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H, 被DMSO信号部分掩蔽), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。

[α]_D ²⁰ = -2.3°, c = 0.450，甲醇。

实施例53A(对映异构体 2)：

收率：489 mg

R_t = 7.85 min；化学纯度 >99%；>99% ee

[α]_D ²⁰ = +2.5°, c = 0.330，甲醇。

实施例54A

1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮

60 g (295.5 mmol)3-氯-1-(4-氯苯基)丙-1-酮溶解在900 ml乙腈中。在冰浴冷却下，然后向溶液中慢慢滴加41.2 ml (295.5 mmol)三乙胺(放热反应)。添加已经结束后，反应溶液在室温下搅拌4h。然后向反应混合物中加入大约1升水、1升乙酸乙酯和大约250ml饱和的氯化钠溶液。相分离后，有机相然后通过硫酸镁干燥并过滤并且滤液浓缩至干燥。获得的粗产物通过在硅胶上层析提纯(大约1.3kg)（流动相环己烷/乙酸乙酯6：1）。这产生45 g目标产物（理论的91%）。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 6.02 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (d, 2H).

实施例55A

(4-氯苯基)(2,2-二氟环丙基)甲酮

在氩气下，91 g (546 mmol)1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮、2.293 g (54.6 mmol)氟化钠和2.41 g (10.92 mmol)2,6-二-叔丁基4-甲酚在3升的三颈烧瓶中加热至110℃并在此温度下搅拌5分钟。在110-125℃的内部温度下，然后在30-35min时间内慢慢滴加183 ml (928.5 mmol)2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(注意：气体放出)。添加和气体放出已经结束后，反应溶液再搅拌20min。冷却后，反应混合物吸收到数升乙酸乙酯中并与饱和的碳酸氢钠水溶液振摇。相分离后，有机相然后通过硫酸镁干燥并过滤并且滤液浓缩至干燥。获得的粗产物通过在硅胶上层析提纯(大约2 kg)（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生63 g目标产物（理论的53%）。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 2.04-2.14 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H)。

实施例56A

(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙烯酸甲酯

和(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙烯酸甲酯

2.2 g (在矿物油中60%，55 mmol)氢化钠用20 ml THF搅拌，然后通过抽吸过滤，并且滤饼用20 ml THF洗涤。在氩气下，以此方式提纯的氢化钠导入到200ml的THF中。混合物然后冷却到0℃，并且加入溶解在10mlTHF中的10.1 g (55 mmol)(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯。暖至室温后，溶液再搅拌1h。然后滴加在50ml的THF中的5.15 g (19.73 mmol)(4-氯苯基)(2,2-二氟环丙基)甲酮。添加已经结束后，溶液加热到回流并搅拌2h。溶液然后冷却到5℃，并且混合物倾倒进400ml冰-水中。相分离后，含水相然后用叔丁基甲基醚再提取三次。合并的有机相依次用1M盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥。获得的粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1→8：1）。E/Z同分异构体以单独的形式分离。这产生2.23 g (理论的37%)(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙烯酸甲酯和1.6 g (理论的24.4%)(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙烯酸甲酯。

(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙烯酸甲酯：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.00-1.12 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 3.21-3.37 (m, 1H, 被H₂O信号部分掩蔽), 3.71 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H)。

(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙烯酸甲酯

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.83-1.96 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.46 (d, 2H)。

实施例57A

3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯和3-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己酸甲酯

1000 mg (3.67 mmol)(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙烯酸甲酯溶解在75 ml乙酸乙酯中并在装有催化剂简(10%在炭上的钯)的连续流氢化装置(H-Cube，来自Thales Nano, Budapest)中以1 ml/min的流速在室温下和大气压下用氢气氢化。反应已经结束后，反应混合物在减压下浓缩。这产生980 mg由3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯和3-(4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲酯组成的作为无色油的产物混合物。

GC-MS (方法6)：R_t = 5.38 min; m/z = 292/294/296 (M+NH₄)⁺。

实施例58A

3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯和3-(4-氯-3-硝基苯基)-5,5-二氟环己酸甲酯

610 mg由3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯和3-(4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲酯组成的混合物(实施例57A)溶解在12 ml二氯甲烷中并冷却至0℃。分批加入351 mg (2.65 mmol)四氟硼酸硝鎓。添加已经结束后，反应溶液在0-10℃下搅拌1h。混合物然后慢慢暖至室温并在此温度下再搅拌2h。反应混合物然后加入到大约20ml水中，相分离并且有机相通过硫酸镁干燥。溶液通过蒸发浓缩并且获得的残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯20：1）。这产生637 mg两种目标化合物的混合物。

GC-MS (方法6)：R_t = 6.74 min; m/z = 337/339/341 (M+NH₄)⁺。

实施例59A

3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯

和3-(3-氨基-4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲酯

640 mg由3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯和3-(4-氯-3-硝基苯基)-5,5-二氟己酸甲酯组成的混合物(实施例58A)溶解在40 ml乙酸乙酯中，并加入106 mg在炭上的钯(10%)。反应混合物在氢气氛下在大气压下剧烈搅拌过夜。混合物然后通过硅藻土过滤并将获得的滤液浓缩至干燥。粗产物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯4：1）。这产生361 mg两种目标化合物的混合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 0.98 min; m/z = 290/292 (M+H)⁺。

实施例60A

(+)-（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯

在室温下，慢慢向在580ml乙醇中的287 g（1.65 mol）（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸[A. Gerlach 和 U. Schulz，Speciality Chemicals Magazine 24（4），37-38（2004）；CAS Acc.-No. 142：179196]中加入133 ml（1.82 mol）亚硫酰氯。反应溶液然后加热到80℃并且在该温度下搅拌2h。混合物然后冷却至室温，慢慢加入250 ml水并且混合物在每一种情况下用150 ml叔-丁基甲醚提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，溶剂在30℃和300毫巴下减压除去。粗产物然后在100毫巴和65℃顶温（Kopftemperatur）下蒸馏。这产生225.8g（113mol，理论的74%）作为无色液体的目标化合物。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm)：4.10 (2H, q), 2.88-2.72 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 2.46-2.36 (1H, m), 1.19 (3H, t), 1.11 (3H, d)。

GC-MS (方法1)：R_t = 1.19 min; m/z = 184 (M)⁺。

[α]_D ²⁰ = +16.1°, c = 0.41，甲醇。

实施例61A

4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-甲基苯基）丁酸乙酯（非对映异构体混合物）

在氩气下，首先在50 ml无水甲苯中加入196.9 mg（0.88 mmol）醋酸钯（II）和724.8 mg（1.84mmol）2-二环己基膦基-2'-（N,N-二甲基氨基）联苯。然后反应溶液慢慢加入43.8 ml（43.8 mmol）六甲基二硅基氨基锂在THF中的1M溶液，并且在RT下搅拌10 min。反应溶液然后冷却到-10℃，慢慢加入7 g（38.0 mmol）（+/-）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯并且混合物在-10℃下搅拌10 min。然后滴加溶于50 ml甲苯的5 g（29.2 mmol）4-溴甲苯，并且反应溶液开始暖至RT和然后加热至80℃。混合物在该温度下搅拌2h，然后冷却到RT并搅拌过夜。该反应已经完成后（通过TLC（或GC）监控；流动相环己烷/二氯甲烷2：1），反应混合物通过硅藻土过滤，残余物多次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。获得的粗产物在硅胶上层析提纯（流动相石油醚/二氯甲烷4：1→3：1）。这产生3.91 g（14.3 mmol，理论的48.8%）作为无色液体的目标化合物。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm)：7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d)。

GC-MS (方法1)：R_t = 4.20 min, m/z = 275 (M+H)⁺ (非对映异构体 1); R_t = 4.23 min, m/z = 275 (M+H)⁺ (非对映异构体2)。

实施例62A

（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-甲基苯基）丁酸乙酯（非对映异构体混合物）

溶液A的制备：在氩气下，16.3 ml的六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到-10℃至-20℃（用丙酮/干冰冷却），并且慢慢加入2 g（10.86 mmol）溶于10 ml甲苯的(+)（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯，添加过程中注意不超过-10℃温度。溶液然后在不超过-10℃下搅拌10min。

溶液B的制备：在氩气下，在RT下，2.415 g（14.12 mmol）4-溴甲苯溶于10 ml甲苯，并加入73 mg（0.33 mmol）醋酸钯（II）和269 mg（0.68 mmol）2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯。溶液在RT下再搅拌10 min。

首先，由溶液A除去冷却浴。然后向仍然是冷的溶液A中慢慢滴加溶液B。合并的溶液慢慢暖至RT并在该温度下搅拌1h。反应溶液然后暖到80℃（内部温度）并在该温度下搅拌3h。反应溶液然后慢慢冷却到RT并再搅拌12h。反应混合物最后通过硅藻土过滤，残余物多次用甲苯洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。获得的粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/二氯甲烷10：1→4：1）。这产生2.35 g（理论的79%）目标化合物。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm)：0.76 (d, 2.13H), 1.11 (t, 3H), 1.17 (d, 0.87H), 3.07-3.30 (m, 1H), 3.66 (d, 0.7H), 3.75 (d, 0.3H), 3.94-4.15 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H)。

GC-MS (方法1)：R_t = 3.88 min, m/z = 275 (M+H)⁺ (非对映异构体 1); R_t = 3.90 min, m/z = 275 (M+H)⁺ (非对映异构体2)。

实施例63A

（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）

溶液A的制备：在氩气下，163.9 ml的六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到-10℃至-20℃（用丙酮/干冰冷却），并且慢慢加入20 g（108.6 mmol）溶于150 ml甲苯的(+)（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯，添加过程中注意不超过-10℃温度。溶液然后在不超过-10℃下搅拌10min。

溶液B的制备：在氩气下，在RT下，27.03g（141.2mmol）1-溴-4-氯苯溶于100ml甲苯，并加入731 mg（3.26 mmol）醋酸钯（II）和2.693 g（6.84 mmol）2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯。溶液在RT下再搅拌10 min。

首先，由溶液A除去冷却浴。然后向仍然是冷的溶液A中慢慢滴加溶液B。合并的溶液然后慢慢暖至RT并在该温度下搅拌1h。反应溶液然后加热到80℃（内部温度）并在该温度下搅拌3h。反应溶液然后慢慢冷却到RT并再搅拌12h。反应混合物最后通过硅藻土过滤，残余物多次用甲苯洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。获得的粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/二氯甲烷4：1）。这以3：1的非对映异构体比率产生27.4g（92.98mmol，理论的86%）作为黄色油的目标化合物。

GC-MS (方法1)：R_t = 4.45 min; m/z = 294 (M)⁺ (非对映异构体1); R_t = 4.48 min, m/z = 294 (M)⁺ (非对映异构体2)。

类似于合成实施例61A和63A获得以下化合物：

实施例68A

（3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）

24.4ml（24.4mmol）六甲基二硅基氨基锂在甲苯中的1M溶液冷却到-10℃，并且滴加3.0 g（16.29 mmol）(+)-3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯在15 ml无水甲苯中的溶液。混合物搅拌10min。在-10℃下，然后滴加预先制备的3.92g（21.18mmol）1-溴-4-乙苯，110 mg（0.49mmol）醋酸钯（II）和404 mg（1.03 mmol）2'-二环己基膦基-2-（N,N-二甲基氨基）联苯在20ml无水甲苯中的溶液。然后产生的反应混合物首先在RT下搅拌1h，然后在80℃下搅拌3h。混合物然后在减压下浓缩并且残余物在乙酸乙酯中吸收并加入到水中。含水相用乙酸乙酯反提取，并且合并的有机相用饱和的氯化铵溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在硅胶上层析（流动相：开始是环己烷，然后梯度环己烷/乙酸乙酯200：1→50：1）后，由残余物产生3.051 g目标化合物（理论的64.9%，非对映异构体比率大约3：1）。

LC-MS (方法4)：R_t = 1.52 min, m/z = 289 (M+H)⁺ (次要非对映异构体); R_t = 1.54 min, m/z = 289 (M+H)⁺ (主要非对映异构体)。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):主要非对映异构体:δ[ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H)。

以类似的方式由(+)-（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯和合适的溴化苯制备以下化合物：

实施例69A

（3R）-4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-乙烯基苯基）丁酸乙酯（非对映异构体混合物）

GC-MS (方法1)：R_t = 4.64 min和4.66 min；每种情况下m/z = 286 (M)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):主要非对映异构体:δ[ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H)。

实施例70A

（3R）-4,4,4-三氟-2-（4-氟苯基）-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）

GC-MS (方法1)：R_t = 3.63 min, m/z = 278 (M)⁺(次要非对映异构体)；R_t = 3.66 min, m/z = 278 (M)⁺ (主要非对映异构体)。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):主要非对映异构体:δ[ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.01-4.14 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H)。

实施例71A

（3R）-2-（4-氯-3-氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（非对映异构体混合物）

GC-MS (方法1)：R_t = 4.33 min和4.36 min；每种情况下m/z = 312 (M)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):主要非对映异构体:δ[ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.08-1.19 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 2H)。

实施例72A

（3R）-2-[4-（2,2-二氟环丙基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯

1.58 g (5.52 mmol)(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯基苯基)丁酸乙酯，23 mg (0.55 mmol)氟化钠和24 mg (0.11 mmol)2,6-二-叔丁基4-甲酚加热到110℃并搅拌5分钟。然后慢慢滴加1.9 ml (9.38 mmol)2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷基酯，并将混合物在110℃搅拌60 min （注意：大约30min后放出气体）。冷却到室温并添加乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液后，分离掉有机相，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/二氯甲烷4：1）。这产生1.5 g目标化合物（理论的81%）。

GC-MS (方法1)：R_t = 4.99 min; m/z = 336 (M)⁺ (非对映异构体1); R_t = 5.01 min, m/z = 336 (M)⁺ (非对映异构体2)。

MS (DCI): m/z = 354 (M+NH₄)⁺。

实施例73A

2-[4-（溴甲基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯

在36 ml三氯甲烷中的2.25g（8.2mmol）4,4,4-三氟-3-甲基-2-（4-甲基苯基）丁酸乙酯，1.53 g（8.6mmol）N-溴代琥珀酰亚胺和67mg（0.41 mmol）2,2'-偶氮双-2-甲基丙腈在回流下搅拌过夜。该反应已经完成后，滤掉琥珀酰亚胺，滤渣用二氯甲烷再洗涤并且滤液在减压下浓缩。粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯40：1）。这产生2.667 g（7.5 mmol，理论的92%）黄色油。

GC-MS (方法1)：R_t = 5.72 min,m/z = 373 (M-Br)⁺ (非对映异构体1)； R_t = 5.74 min,m/z = 373 (M-Br)⁺ (非对映异构体2)。

实施例74A

4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-（2,2,2-三氟乙基）苯基]丁酸乙酯

向在40 ml 1-甲基吡咯烷-2-酮中的3.77 g（10.67 mmol）2-[4-（溴甲基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯中加入529 mg（2.78 mmol）碘化铜（I）和4 g（20.82 mmol）2,2-二氟-2-（氟磺酰基）乙酸甲酯，并且混合物在80℃下搅拌过夜。该反应已经完成后，反应溶液慢慢倒到100 ml冰-水中。然后获得的混合物用乙醚提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。获得的粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/二氯甲烷4：1）。这产生1.48 g（4.32 mmol，理论的41%）作为黄色油的目标化合物。

GC-MS (方法1)：R_t = 4.06 min; m/z = 342 (M)⁺ (非对映异构体1); R_t = 4.09 min, m/z = 342 (M)⁺ (非对映异构体2)。

MS (DCI): m/z = 360 (M+NH₄)⁺。

实施例75A

（4-氯苯基）（3-氧代环戊基）乙酸甲酯

在氩气下，首先在150 ml THF中加入14.8 ml（105.6 mmol）二异丙胺，混合物冷却到-30℃并慢慢加入42.3 ml（105.75 mmol）的正-丁基锂在己烷中的2.5M溶液。反应溶液然后暖至- 20℃，慢慢加入溶于90 ml THF的15g（81.25 mmol）（4-氯苯基）乙酸甲酯并且混合物在该温度下再搅拌2h。反应溶液然后冷却到-78℃，并慢慢加入溶于60 ml THF的7.2ml（86.1mmol）2-环戊烯-1-酮。添加已经结束后，溶液在-78℃下再搅拌1小时。TLC(流动相环己烷/乙酸乙酯9:1)后，加入饱和的氯化铵水溶液并且产物吸收到乙酸乙酯中。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相通过硫酸镁干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯4：1）。这产生15.65 g（58.67 mmol，理论的72%）作为黄色油的目标化合物。

GC-MS (方法1)：R_t = 7.02 min; m/z = 266 (M)⁺ (非对映异构体1); R_t = 7.04 min, m/z = 266 (M)⁺ (非对映异构体2)。

MS (DCI): m/z = 284 (M+NH₄)⁺。

实施例76A

（4-氯苯基）（3,3-二氟环戊基）乙酸甲酯

在氩气下，首先加入82.5 ml（82.14 mmol）的1,1'-[（三氟-λ4-（4-硫烷基）亚氨基]双（2-甲氧基乙烷）（Desoxofluor）在THF中的50%浓度溶液，用200 ml甲苯稀释，并冷却到5℃，并且慢慢加入744μl（5.87 mmol）三氟化硼/乙醚配合物的1M溶液。混合物在5℃下搅拌2h。然后慢慢加入15.65 g（58.67 mmol）溶于200 ml甲苯的（4-氯苯基）（3-氧代环戊基）乙酸甲酯，并且反应溶液随后暖至55℃并在该温度下搅拌60h。然后向冷却到0℃的由100 ml甲苯和100ml 2M氢氧化钠水溶液组成的混合物中加入反应混合物。分离掉有机相，并且含水相用乙酸乙酯再提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯7：1）。这产生13.24 g（45.86 mmol，理论的78%）作为无色油的目标化合物。

MS (DCI): m/z = 306 (M+NH₄)⁺。

GC-MS (方法1)：R_t = 5.83 min; m/z = 288 (M)⁺ (非对映异构体1); R_t = 5.86 min, m/z = 288 (M)⁺ (非对映异构体2)。

实施例77A

(+)-（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸

方法 A ：

5.086 g（17.26mmol）（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯溶于68ml二噁烷，并加入34ml 1N氢氧化钠水溶液。混合物在50℃下搅拌2h。反应混合物然后用1N盐酸酸化至pH 1并多次用二氯甲烷提取。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生3.9 g（14.63 mmol，理论的85%，83%de）目标化合物。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ , δ/ppm):12.95-12.73 (1H, br. s), 7.49-7.34 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.31-3.18 (1H, m), 1.20 (0.25H, d), 0.78 (2.75H, d)。

GC-MS (方法1)：R_t = 4.85 min; m/z = 266 (M)⁺。

[α]_D ²⁰ = +57.2°, c = 0.41，甲醇。

方法 B ：

16.28 g（55.24 mmol）（3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯溶于220 ml二噁烷，并加入110.5 ml 的1N氢氧化钠水溶液。混合物在50℃搅拌3h。然后在旋转蒸发器上除去二噁烷，并且剩余的水溶液在冰冷却下用1N盐酸中和(～pH 7)。通过抽吸过滤沉淀的固体并在高真空下在40℃干燥过夜。这产生9.2 g作为浅米色固体的目标化合物（级分1；理论的62.5%，94%de）。滤液通过进一步添加1N盐酸(～pH )酸化并搅拌过夜。再次通过抽吸过滤沉淀的固体并在高真空下在40℃干燥过夜。这产生另外3.46g作为白色固体的目标化合物(级分2；带有10%的第二非对映异构体杂质)。剩余的水性滤液用二氯甲烷反复提取，并且合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这产生另外2.44 g作为无色油的目标化合物(级分3；带有15%的第二非对映异构体杂质)。最后合并级分2和3并且在硅胶上层析再提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生3.7 g作为白色固体的目标化合物（级分4，理论的25%，>95% de）。

级分1 (=目标化合物的钠盐):

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ , δ/ppm):7.44-7.33 (4H, m), 3.61 (1H, d), 3.30-3.15 (1H, m), 1.17 (0.09H, d,次要非对映异构体), 0.76 (2.91H, d, 主要非对映异构体)。

级分4：

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ , δ/ppm):13.03-12.69 (br. s, 1H), 7.47-7.39 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.39-3.17 (1H, m, 被H₂O信号部分掩蔽), 0.77 (3H, d).

以类似的方式制备在下表中列出的化合物：

实施例89A

（3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）

3.0 g（3R）-2-（4-乙基苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（纯度大约88%，大约9.16mmol；非对映异构体混合物）在每一种情况下溶于12.4ml甲醇，THF和水的混合物中，并且分批加入5.49g（137.35mmol）氢氧化钠。反应混合物在40℃下搅拌9h。冷却后，在减压下除去大多数挥发性溶剂并且残余物用水稀释。混合物通过添加盐酸酸化，并且含水相用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩，并且残余物在高度真空下干燥。这产生2.61 g作为不被进一步提纯的粗产物的目标化合物（非对映异构体比率大约9：1）。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.08 min, m/z = 259 (M-H)^- (次要非对映异构体); R_t = 1.11 min, m/z = 259 (M-H)^- (主要非对映异构体)。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):主要非对映异构体:δ[ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54-2.66 (m, 4H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 12.58 (br. s, 1H)。

以类似的方式（反应温度：RT到+40℃；反应时间：9-12h），由相应的酯制备以下羧酸：

实施例90A

（3R）-4,4,4-三氟-2-（4-氟苯基）-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）

非对映异构体比率大约9：1。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):主要非对映异构体:δ[ppm] = 0.77 (d, 3H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 12.78 (br. s, 1H)。

实施例91A

（3R）-2-（4-氯-3氟苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（非对映异构体混合物）

非对映异构体比率大约1：1。

GC-MS (方法1)：R_t = 4.79 min; m/z = 284 (M)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):两种非对映异构体：δ[ppm] = 0.80/1.19 (各自d, 3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.74/3.77 (各自dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43-7.65 (m, 2H), 12.91/13.24 (各自br. s, 1H)。

实施例92A - 95A

(4-氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酸(同分异构体1 – 4)

通过制备型HPLC在手性相上将4g (14.56 mmol)(4--氯苯基)(3,3-二氟环戊基)乙酸的非对映异构体混合物(实施例85A)分离为四种对映异构纯的非对映异构体[柱:Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/(乙醇 + 0.2%三氟乙酸 + 1%水) 95:5 (v/v)；流速：20 ml/min; UV检测：230 nm；温度：25℃]:

实施例92A(同分异构体 1)：

收率：682 mg

R_t = 8.12 min; 化学纯度>94%

[柱:Daicel AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相：异己烷/(乙醇 + 0.2% 三氟乙酸 + 1%水) 95:5 (v/v); 流速：1.25 ml/min; UV检测：230 nm；温度：30℃]。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.03 min; m/z = 273 (M-H)^-。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.46-1.82 (m, 3H), 1.96-2.27 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = -54.2°, c = 0.490，甲醇。

实施例93A(同分异构体 2)：

收率：543 mg

R_t = 9.53 min; 化学纯度>97%

LC-MS (方法5)：R_t = 1.03 min; m/z = 273 (M-H)^-。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.46-1.82 (m, 3H), 1.96-2.27 (m, 3H), 2.63-2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.61 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +53.0°, c = 0.375，甲醇。

实施例94A(同分异构体 3)：

收率：530 mg

R_t = 10.36 min; 化学纯度>92%

LC-MS (方法5)：R_t = 1.04 min; m/z = 273 (M-H)^-。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.21-1.34 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.76-2.17 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = -61.0°, c = 0.340，甲醇。

实施例95A(同分异构体 4)：

收率：560 mg

R_t = 11.35 min; 化学纯度>91%

LC-MS (方法5)：R_t = 1.04 min; m/z = 273 (M-H)^-。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 1.21-1.34 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.77-2.17 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.59 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +56.4°, c = 0.485，甲醇。

实施例96A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-4-甲基戊酸甲酯(非对映异构体 1)

328 mg (1.23 mmol)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在17.5 ml二氯甲烷中，加入263 mg (1.97 mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并且混合物在室温搅拌30 min。然后加入299 µl (3.7 mmol)吡啶和315 mg (1.23 mmol)3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲酯(对映异构体1；实施例17A)，并将反应混合物搅拌过夜。然后反应混合物在减压下浓缩并且获得的粗产物直接通过制备型RP-HPLC(流动相甲醇/水80:20)提纯。这产生237 mg目标化合物（理论的38%）。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.43 min; m/z = 504/506 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H,被DMSO信号部分掩蔽), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 1H, 被H₂O信号部分掩蔽), 3.42 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +111°, c = 0.25，甲醇。

实施例97A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-4-甲基戊酸甲酯(非对映异构体 2)

255 mg (0.96 mmol)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在14 ml二氯甲烷中，加入205 mg (1.53 mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并且混合物在室温搅拌30 min。然后加入232 µl (2.87 mmol)吡啶和245 mg (0.96 mmol)3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲酯(对映异构体2；实施例18A)，并将反应混合物搅拌过夜。然后反应混合物在减压下浓缩并且获得的粗产物直接通过制备型RP-HPLC(流动相甲醇/水80:20)提纯。这产生228 mg目标化合物（理论的47%）。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.43 min; m/z = 504/506 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H,被DMSO信号部分掩蔽), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 1H,被H₂O信号部分掩蔽), 3.43 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +84.7°, c = 0.325，甲醇。

实施例98A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯(非对映异构体 1)

45 mg (0.17 mmol)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在1 ml二氯甲烷中，加入36 mg (0.27 mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并且混合物在室温搅拌30 min。然后加入41 µl (0.51 mmol)吡啶和50 mg (0.17 mmol)溶解在1ml二氯甲烷中的3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯(对映异构体1；实施例30A)，并将反应混合物再搅拌1h。反应混合物然后在减压下浓缩并且获得的粗产物在硅胶上层析(流动相环己烷/乙酸乙酯20:1)直接提纯。这产生78 mg目标化合物（理论的85%）。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.52 min; m/z = 542/544 (M-H)^-。

实施例99A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯(非对映异构体 2)

119 mg (0.45 mmol)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在2 ml二氯甲烷中，加入95 mg (0.71 mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并且混合物在室温搅拌30 min。然后加入108 µl (1.34 mmol)吡啶和132 mg (0.45 mmol)溶解在2 ml二氯甲烷中的3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯(对映异构体2；实施例31A)，并将反应混合物再搅拌1h。反应混合物然后在减压下浓缩并且获得的粗产物在硅胶上层析(流动相环己烷/乙酸乙酯20:1)直接提纯。这产生206 mg（理论的85%）作为无色油的目标化合物。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.53 min; m/z = 542/544 (M-H)^-。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 0.03-0.11 (m, 1H), 0.17-0.34 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88-1.00 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H,被DMSO信号掩蔽), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 1H, 被H₂O信号部分掩蔽), 4.14 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40-7.51 (m, 5H), 9.82 (s, 1H)。

以类似的方式制备在下表中列出的化合物：

实施例121A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯和3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-5,5-二氟己酸甲酯

330 mg (1.24 mmol)(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在10 ml二氯甲烷中，加入264 mg (1.98 mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺并且混合物在室温搅拌30 min。然后加入300 µl (3.71 mmol)吡啶，然后加入360 mg溶解在1ml二氯甲烷中的由3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯和3-(3-氨基-4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲酯组成的混合物(实施例59A)，并将反应混合物再搅拌1h。反应混合物然后在减压下浓缩并且获得的粗产物在硅胶上层析(流动相环己烷/乙酸乙酯20:1)直接提纯。这产生479 mg两种目标化合物的混合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.33 min; m/z = 538/540/542 (M+H)⁺。

实施例122A - 125A

476mg由3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯和3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-5,5-二氟己酸甲酯组成的混合物(实施例121A)进一步通过制备型HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；流动相：异己烷/异丙醇 95:5 (v/v)；流速：15 ml/min; UV检测：220 nm；温度：30℃]。将首先获得的峰2和峰3的材料合并，然后通过另一个制备型HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流动相：异己烷/异丙醇 95:5 (v/v)；流速：15 ml/min; UV检测：220 nm；温度：30℃]。

实施例 122A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-5,5-二氟己酸甲酯(非对映异构体 1)

收率：100 mg

R_t = 8.42 min；化学纯度 >99%，>99% de

[柱:Daicel AZ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；流动相：异己烷/(异丙醇 + 0.2% 三氟乙酸 + 1%水) 95:5 (v/v); 流速：1 ml/min; UV检测：220 nm；温度：30℃]。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.33 min; m/z = 540/542 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H,被DMSO信号部分掩蔽), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H, 被H₂O信号掩蔽), 3.48 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H)。

实施例 123A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-5,5-二氟己酸甲酯(非对映异构体 2)

收率：96 mg

R_t = 10.14 min；化学纯度 >94%，>99% de

LC-MS (方法5)：R_t = 1.33 min; m/z = 540/542 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.47 (t, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H,被DMSO信号部分掩蔽), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H, 被H₂O信号掩蔽), 3.46 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H)。

实施例 124A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯(同分异构体 1)

收率：124 mg

R_t = 9.00 min; 化学纯度>96%

LC-MS (方法5)：R_t = 1.34 min; m/z = 538/540 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 1H), 2.64-2.82 (m, 3H), 3.28-3.54 (m, 1H, 被H₂O信号部分掩蔽), 3.50 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 5H), 9.88 (s, 1H)。

实施例 125A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯(同分异构体 2)

收率：118 mg

R_t = 9.47 min; 化学纯度>99%

LC-MS (方法5)：R_t = 1.33 min; m/z = 538/540 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.38-1.52 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.63-2.83 (m, 3H), 3.28-3.58 (m, 1H, 被H₂O信号部分掩蔽), 3.49 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 5H), 9.87 (s, 1H)。

实施例126A

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(3,3-二氟环丁基)丙酸叔丁酯(非对映异构体混合物)

76 mg（0.29 mmol）（2S,3R）-2-（4-氯苯基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸，45 mg（0.13 mmol）[3-（3-氨基-4-氯苯基）-3-(3,3-二氟环丁基]丙酸叔丁酯，119 mg（0.31 mmol）O-（1H-7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）和0.51 ml吡啶在1 ml DMF中的溶液在室温下搅拌过夜。反应已经结束后，没有进一步后处理，混合物直接通过制备型HPLC分离为其各组分。这产生19 mg（理论的25%）作为无色油的目标化合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.47 min; m/z = 592/594 (M-H)-。

以类似的方式制备在下表中列出的化合物：

实施例131A

2-(1-甲基环丙基)乙醇

11.23 g (87.1 mmol)锌/铜对吸收在50 ml乙醚中，并在室温下加入6.76 ml (92.9 mmol)氯碘甲烷。然后滴加溶解在10ml乙醚中的5.84 ml (58.1 mmol)3-甲基丁-3-烯-1-醇。添加已经结束后，反应混合物加热至40℃并在此温度下搅拌过夜。冷却后，通过硅藻土抽吸过滤反应混合物，并且硅藻土用乙醚反复洗涤。合并的滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩至干燥。获得的残余物通过在硅胶上层析提纯（流动相环己烷/乙酸乙酯10：1）。这产生3.58 g（理论的62%）目标化合物。

GC-MS (方法1)：R_t = 1.23 min; m/z = 100 (M)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.24-0.29 (m, 2H), 0.29-0.34 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.37 (t, 1H), 1.53 (t, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H)。

类似于合成实施例1A获得以下化合物：

类似于合成实施例4A/5A获得以下化合物：

实施例134A

3-（3-氨基-4-氯苯基）-4-（1-甲基环丙基)丁酸叔-丁酯

187 mg (0.58 mmol)(2E/Z)-3-(3-氨基-4-氯苯基)-4-(1-甲基环丙基)丁-2-烯酸叔丁酯溶解在10 ml乙酸乙酯中，并加入11 mg (0.06 mmol)氧化铂(IV)。在RT下，反应混合物在氢气氛下在大气压下搅拌过夜。再加入11 mg (0.06 mmol) 氧化铂(IV)，然后混合物再次在RT下在氢气氛下在大气压下搅拌过夜。然后通过硅藻土用抽吸过滤反应混合物，并浓缩滤液。这产生36 mg（理论的19%）目标化合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.37 min; m/z = 324 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = -0.10--0.03 (m, 1H), -0.03-0.04 (m, 1H), 0.13-0.25 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.40-1.52 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, 被DMSO信号部分掩蔽), 2.95-3.05 (m, 1H), 5.19 (br. s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H)。

类似于合成实施例99A获得以下化合物：

工作实施例

实施例1

(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-4-甲基戊酸(非对映异构体 1)

向225 mg (0.45 mmol)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-4-甲基戊酸甲酯(非对映异构体1；实施例96A)中加入4ml浓乙酸和2ml浓盐酸。反应混合物在100℃下搅拌2h。冷却后，反应混合物加到冰-水中，并且抽吸过滤形成的晶体。晶体用水洗涤两次，然后在高真空干燥室中在40℃下干燥过夜。这产生193 mg（理论的88%）作为白色固体的目标化合物。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.30 min; m/z = 490/492 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 1H, 被H₂O信号部分掩蔽), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.95 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +111°, c = 0.285，甲醇。

实施例2

(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-4-甲基戊酸(非对映异构体 2)

向218 mg (0.43 mmol)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-4-甲基戊酸甲酯(非对映异构体2；实施例97A)中加入4ml浓乙酸和2ml浓盐酸。反应混合物在100℃下搅拌2h。冷却后，反应混合物加到冰-水中，并且抽吸过滤形成的晶体。晶体用水洗涤两次，然后在高真空干燥室中在40℃下干燥过夜。这产生188 mg（理论的89%）作为白色固体的目标化合物。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.30 min; m/z = 490/492 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 1H, 被H₂O信号部分掩蔽), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.96 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +82°, c = 0.275，甲醇。

以类似的方式制备在下表中列出的化合物：

实施例22

(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(非对映异构体 2)

78 mg (0.14 mmol)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯(非对映异构体2；实施例99A)溶解在10 ml二氯甲烷中，并在RT下加入0.33 ml (4.3 mmol)三氟乙酸。反应混合物在RT下搅拌4h，然后用10 ml水稀释。相分离后，含水相然后用二氯甲烷再提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。以此方式获得的粗产物通过制备型RP-HPLC(流动相甲醇/水8:2)提纯。这产生56 mg目标化合物（理论的81%）。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.20 min; m/z = 488/490 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 0.02-0.10 (m, 1H), 0.19-0.33 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.89-0.99 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.47-2.68 (m, 2H,被DMSO信号部分掩蔽), 3.30-3.43 (m, 1H, 被H₂O信号部分掩蔽), 4.13 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +98.8°, c = 0.325，甲醇。

以类似的方式制备在下表中列出的化合物：

实施例30

3-(4-氯-3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸(非对映异构体混合物)

250 mg (0.47 mmol)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸乙酯(非对映异构体混合物；实施例129A)溶解在1.0 ml甲醇、0.5ml的THF和0.5ml水的混合物中，并在0℃下加入40mg (0.94 mmol)一水合氢氧化锂。混合物首先在0℃搅拌1h然后在RT搅拌过夜。然后加入另外40 mg (0.94 mmol)一水合氢氧化锂，并将反应溶液暖至50℃。在此温度下进一步搅拌过夜之后，1 ml甲醇计量加入到反应混合物中，并且混合物在60℃进一步搅拌12h。溶液然后用水稀释和用1N盐酸酸化(pH大约2)。含水相用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这产生204 mg（理论的86%）作为非对映异构体混合物的目标化合物。

LC-MS (方法7)：R_t = 1.26 min, m/z = 502/504 (M+H)⁺ (非对映异构体1); R_t = 1.27 min, m/z = 502/504 (M+H)⁺ (非对映异构体2); R_t = 1.28 min, m/z = 502/504 (M+H)⁺ (非对映异构体3); R_t = 1.30 min, m/z = 502/504 (M+H)⁺ (非对映异构体 4)。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = -0.20--0.05 (m, 0.85H), 0.13-0.36 (m, 2H), 0.47-0.65 (m, 0.85H), 0.68-0.75 (m, 0.3H), 0.80 (d, 2.63H), 0.93-1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 1.5H), 1.21-1.29 (m, 1.87H), 1.84-2.08 (m, 1H), 2.61-2.77 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 0.5H), 3.28-3.43 (m, 0.5H,被H₂O信号部分掩蔽), 4.09-4.17 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 0.16H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.30-7.53 (m, 5.84H), 9.80-10.01 (m, 1H), 11.79-12.35 (br. m, 1H)。

实施例31

3-(4-氯-3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸(非对映异构体混合物1)

114 mg (0.21 mmol)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯(同分异构体1；实施例124A)溶解在2 ml二噁烷和1 ml水的混合物中，并加入27 mg (0.64 mmol)一水合氢氧化锂。混合物在RT下搅拌过夜。溶液然后用水稀释和用1 N盐酸酸化(pH大约2)。通过抽吸过滤沉淀的固体并在高真空下干燥过夜。这产生89 mg（理论的80%）白色固体形式的作为非对映异构体混合物的目标化合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.26 min; m/z = 524/526 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 0.80 (d, 1.63H), 1.04-1.19 (m, 1H), 1.26 (d, 1.37H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 1H), 2.46-2.82 (m, 3H,被DMSO信号部分掩蔽), 3.15-3.43 (m, 1H,被H₂O信号部分掩蔽), 4.07-4.17 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.36-7.53 (m, 6H), 9.87 (s, 0.55H), 10.01 (s, 0.45H), 12.16 (br. s, 1H)。

实施例32

3-(4-氯-3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸(非对映异构体混合物2)

115 mg (0.21 mmol)3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-(2,2-二氟环丙基)丙酸甲酯(同分异构体2；实施例125A)溶解在2 ml二噁烷和1 ml水的混合物中，并加入27 mg (0.64 mmol)一水合氢氧化锂。混合物在RT下搅拌过夜。溶液然后用水稀释和用1N盐酸酸化(pH大约2)。含水相用二氯甲烷提取三次。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这产生101 mg（理论的90%）无色油形式的作为非对映异构体混合物的目标化合物。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.26 min; m/z = 524/526 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = 0.80 (d, 1.68H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.26 (d, 1.32H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.44-2.82 (m, 3H, 被DMSO信号部分掩蔽), 3.15-3.42 (m, 1H,被H₂O信号部分掩蔽), 4.08-4.16 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 6H), 9.87 (s, 0.56H), 10.01 (s, 0.44H), 12.16 (br. s, 1H)。

实施例33和实施例34

(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸(非对映异构体 1和2)

上面获得的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丁基丙酸的非对映异构体混合物(实施例24)进一步通过制备型HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.40 ml；流动相：90%异己烷/10%异丙醇；流速：15 ml/min；检测：220 nm；温度：25℃]。从63 mg非对映异构体混合物产生29 mg非对映异构体1（实施例33）和32 mg非对映异构体2（实施例34）。

实施例33(非对映异构体1)：

LC-MS (方法5)：R_t = 1.31 min; m/z = 502 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.45-1.62 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 11.98 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +69°, c = 0.260，氯仿。

实施例34(非对映异构体2)：

LC-MS (方法5)：R_t = 1.31 min; m/z = 502 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ[ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 3H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.22-2.42 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.00 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +53°, c = 0.250，氯仿。

实施例35和实施例36

3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-4-环丙基丁酸(非对映异构体 1和2)

55 mg (0.11 mmol) 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-4-环丁基丁酸的非对映异构体混合物(实施例29)进一步通过制备型HPLC在手性相上分离[柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流动相:异己烷/乙醇90:10 (v/v)；流速：15 ml/min; UV检测：220 nm；温度：30℃]:

实施例35(非对映异构体1)：

收率：28 mg

R_t = 7.47 min；化学纯度 >99%，>99% de

[柱:Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相：异己烷/(乙醇 + 0.2% 三氟乙酸 + 1%水) 90:10 (v/v); 流速：1 ml/min; UV检测：220 nm；温度：30℃]。

LC-MS (方法5)：R_t = 1.26 min; m/z = 502/504 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = -0.14--0.06 (m, 1H), -0.06--0.03 (m, 1H), 0.22-0.37 (m, 2H), 0.39-0.50 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 1H,被H₂O信号部分掩蔽), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H)。

[α]_D ²⁰ = +41°, c = 0.260，氯仿。

实施例36(非对映异构体2)：

收率：25 mg

R_t = 8.75 min；化学纯度 >99%，>98.7% de

LC-MS (方法5)：R_t = 1.26 min; m/z = 502/504 (M+H)⁺。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ):δ[ppm] = -0.14--0.07 (m, 1H), -0.06--0.02 (m, 1H), 0.22-0.36 (m, 2H), 0.38-0.49 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 1H,被H₂O信号部分掩蔽), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H)。

类似于合成实施例22制备以下化合物：

B. 药理学活性的评价

根据本发明的化合物的药理学效果可以在以下试验中显示：

B-1. 在活体外重组的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的刺激:

对于重组的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）通过根据本发明的化合物在有和没有硝普酸钠，和有和没有血红素-依赖性sGC抑制剂1H-1,2,4-噁二唑并-（4,3a）-喹喔啉-1-酮（ODQ）下的刺激的研究通过在以下参考文献中详细描述的方法进行：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J.Mol.Med. 77 (1999), 14-23。通过向样品缓冲液（以最终浓度0.5%）中加入吐温20获得不含血红素的鸟苷酸环化酶。

sGC通过试验物质的活化报告为基本活性的x-倍刺激。对于实施例22的结果在表1中显示。

表 1: 重组的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在活体外通过实施例22刺激（x-倍）

[DEA/NO=2-(N,N-二乙基氨基)二氮烯醇盐（diazenolat）-2-氧；ODQ=1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]-喹喔啉-1-酮]。

由表1显然看出获得了含血红素的和不含血红素的酶的刺激。此外，实施例22和2-（N,N-二乙基氨基）二氮烯醇盐-2-氧（DEA/NO），一种NO供体，的组合显示无协同效应，即DEA/NO的效果没有如在通过血红素-依赖性机理起作用的sGC活化剂情况下预期的那样被加强。另外，根据本发明的sGC活化剂的效果不被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素-依赖性抑制剂1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ）阻滞，而是实际上被它增加。表1中的结果因此证实了根据本发明的化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂的作用机理。

B-2. 对重组的鸟苷酸环化酶报道细胞系的作用

根据本发明的化合物的细胞作用在重组的鸟苷酸环化酶报道细胞系下测定，如在F. Wunder等，Anal. Biochem. 339，104-112（2005）中描述。

对于根据本发明化合物的代表性的结果在表2中列出：

表 2: 在体外在CHO报道细胞中sGC-活化的活性

实施例号	MEC [nM]
		1	3
2	6.5
		3	0.3
4	3
		5	0.3
6	1
		7	300
8	1
		9	1
10	0.3
		11	3
12	1
		13	0.3
14	0.3
		15	3
16	3
		17	1
18	300
		19	30
20	1000
		21	10
22	1.8
		23	3
25	10
		26	10
27	3
		28	30
30	10
		31	3
32	3
		33	1
34	10
		35	0.3
36	3

(MEC =最小的有效浓度)。

B-3. sGC 酶活性的刺激

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸酯（PPi）。PPi借助于以下描述的试验检测。在该试验中产生的信号随着该反应进行而增加并且作为在给出的刺激下sGC酶活性的度量标准。

为进行该试验，首先向微量培养板中加入29μl酶溶液[在50mM TEA中的0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶（根据Hönicka等，J. Mol. Med. 77，14-23（1999）制备），2mM MgCl₂，0.1% BSA（级分V），0.005% Brij®，pH 7.5]，并且加入1μl要试验的物质（作为在DMSO中系列稀释的溶液）。混合物在室温下培养10min。然后加入20μl检测混合物[1.2nM荧光虫荧光素酶（Photinus pyralis荧光素酶，Promega），29μM脱氢萤光素（根据Bitler & McElroy，Arch. Biochem. Biophys. 72，358（1957）制备），122μM莹光素（Promega），153μM ATP（Sigma）和0.4mM在50mm TEA中的DTT（Sigma），2mM MgCl₂，0.1% BSA（级分V），0.005% Brij®，pH 7.5]。酶反应通过加入20μl底物溶液[在50mM TEA中的1.25mM鸟嘌呤核苷5'-三磷酸酯（Sigma），2 mM MgCl₂，0.1% BSA（级分V），0.005% Brij®，pH 7.5]起动并且连续在光度计中测定。被要试验的物质带来的刺激的程度可以相对于未刺激的反应的信号测定。

不含血红素的鸟苷酸环化酶的活化通过向酶溶液中添加25μM 1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ）并且随后培养30分钟检测，并且与原始的酶的刺激比较。

对于根据本发明化合物的代表性的结果在表3中列出：

表 3: 对体外sGC酶的活化作用

实施例号	MEC [nM]	EC₅₀ [nM]
			1	1	22
2	4	89
			3	1	37
4	2.4	110
			5	0.3	5.2
6	1.1	56
			10	0.5	10
12	1.1	17
			13	0.5	14
14	0.5	8.4
			22	2.4	68
25	5.1	220
			27	1.7	68
30	17	640
			33	0.4	11
35	1	11

(MEC = 最小的有效浓度; EC₅₀ = 在50%最大值效力下的浓度)。

B-4. 体外血管舒张效应

将家兔通过静脉注射硫喷妥钠麻醉或处死(大约50 mg/kg)和放血。除去隐动脉(saphenous artery)并分成3mm的环。将各个环分别单独安装到由0.3 mm-厚的特殊电线(Remanium^®)制成的一对端部开放的三角钩上。每个环在初始拉力下放置在装有37℃的Krebs-Henseleit溶液的5ml器官浴槽中，用碳合气充气并具有下面的组成：NaCl 119 mM; KCl 4.8 mM; CaCl₂ x 2 H₂O 1 mM; MgSO₄ x 7 H₂O 1.4 mM; KH₂PO₄ 1.2 mM; NaHCO₃ 25 mM; 葡萄糖10 mM; 牛血清清蛋白0.001%。用Statham UC2细胞检测收缩力，放大和经由A/D转换器 (DAS-1802 HC, Keithley Instruments，慕尼黑)数字化并且在图标记录器上并联记录。通过加入苯福林诱导收缩。

几个(通常是4个)对照周期后，在下一次运行中以增加剂量加入待研究的物质，将在测试物质的影响下达到的收缩水平与在前面的最后一次运行中到达的收缩水平相比较。由此计算将前面的对照中达到的收缩降低50%需要的浓度(IC₅₀)。标准应用体积为5 µl。DMSO在浴溶液中的比例相当于0.1%。

对于根据本发明化合物的代表性的结果在表4中列出：

表 4: 体外血管舒张效应

实施例号	IC₅₀ [nM]
		3	801
10	131
		14	269
16	767
		22	137

B-5. 对于有知觉的 SH 大鼠无线电遥测血压和心率

来自Data Sciences International DSI，美国的可商购的遥测系统用于以下描述的对有知觉的SH大鼠的测定。

该体系由3个主要部分组成：（1）可植入式发射器，（2）接收器，其通过多路调制器连接到（3）数据采集计算机。遥测系统使在有知觉的动物的通常的生长环境中连续记录它们的血压和心率成为可能。

对于具有＞200g体重的成年的雌性自生高血压大鼠（SH鼠）进行研究。发射器植入后，实验动物单独地在类型3 Makrolon笼中居住。它们自由获得标准饲料和水。在实验室中的白天/夜晚节奏通过在上午6.00点和在下午7.00点的室内照明交替。

首次实验应用前至少14天，使用的遥测发射机（TAM PA C40 DSI））在无菌条件下通过手术植入实验动物。伤口愈合和植入物安放后以这种方法装有测量仪表的动物可以反复使用。

对于该植入，绝食的动物用戊巴比妥（Nembutal，Sanofi，50mg/kg i.p）麻醉并对它们的腹部大面积剃毛和消毒。腹腔沿着腹白线打开后，体系的充满液体的测定导管沿头部方向在分叉以上被插入降主动脉中并用组织粘合剂（VetBonDTM，3M）固定。发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌上，并且进行伤口的分层闭合。手术后服用抗生素（Tardomyocel COMP，Bayer AG，1ml/kg s.c）预防感染。

实验概况：

在每一种情况下要研究的物质通过强饲法给一组动物（n=6）口服。根据服用的体积5ml/kg体重，试验物质溶于合适的溶剂混合物，或者悬浮在0.5%浓度Tylose中。一组溶剂治疗的动物用作对照。

为24个动物装备遥测测量装置。每一个实验在实验号下记录。

在该体系中生存的每一个装有测量仪表的大鼠被分配单独的接收天线（1010接收器，DSI）。植入的发射器可以通过并入式磁开关从外部活化并且在实验的预备阶段转到发射。发射的信号可以通过数据采集系统（Dataquest^TM A.R.T. for Windows，DSI）在线检测并且适当处理。数据在每一种情况下在为此目的建立和具有实验号的文件中存储。

在标准步骤中，下面是在每一种情况下对10-秒钟周期的测定：（1）收缩压（SBP），（2）舒张压（DBP），（3）平均动脉压（MAP）和（4）心率（HR）。

在计算机控制下以5-分钟间隔重复采集测定值。获得的源数据作为绝对值在具有现时测定的大气压的图表中校正并且作为单独的数据存储。在来自制造公司（DSI）的文献中给出了进一步的技术细节。

试验物质在实验当天上午9.00点服用。服用后，经过24小时测定上面描述的参数。实验结束后，获得的单独的数据使用分析软件（Dataquest^TM A.R.T. Analysis）分类。空值被假设为物质服用前时间2小时时间点，使得选用数据组包含从实验当天上午7.00点到第二天上午9.00点的时间段。

经过可预先设定的时间通过测定平均值（15-分钟平均值，30-分钟平均值）消除数据波动并且作为文本文件转到存储介质。以这种方法预分类和压缩的测定值转移到Excel模板中和制表。

C. 药物组合物的实施例实施方案

根据本发明的化合物可以以以下方法转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100mg本发明的化合物，50mg乳糖（一水化物），50mg玉米淀粉（当地），10mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP 25）（来自BASF，Ludwigshafen，德国）和2mg硬脂酸镁。

片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。

生产：

根据本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5%浓度溶液（m/m）造粒。颗粒干燥后与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用常规压片机压缩（对于片剂的形式参见上面）。对于压缩指导压力是15kN。

其可以口服的混悬剂：

组成：

1000mg根据本发明的化合物，1000mg乙醇（96%），400mg Rhodigel®（来自FMC的黄原胶，宾夕法尼亚，美国）和99g水。

10ml口服悬浮液相当于100mg根据本发明的化合物的单剂量。

生产：

Rhodigel悬浮在乙醇中，并且向悬浮液中加入本发明的化合物。伴随搅拌添加水。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel的膨胀完成。

可以口服的溶液：

组成：

500mg根据本发明化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液对应于100mg根据本发明化合物的单剂量。

生产：

本发明的化合物伴随搅拌混悬在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌过程直到根据本发明的化合物已经完全溶解。

静脉内溶液：

根据本发明的化合物以低于在生理耐受的溶剂（例如等渗压食盐溶液，5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中的饱和溶解度的浓度溶解。溶液进行杀菌过滤并用于无菌和无热原地灌装注射容器。

Claims

1.式(I)的化合物

(I),

其中

R¹, R²和R³彼此独立地代表氢或甲基，

L代表键或代表-CH₂-，

R^4A和R^4B彼此独立地代表甲基，三氟甲基或乙基

或

R⁵代表氢，氟，甲基或者甲氧基，

R⁷代表氢，氟，氯或者甲基，

R^8A代表甲基或者乙基，

R^8B代表三氟甲基，

或

,

(C₁-C₄)-烷基和(C₂-C₄)-链烯基可以被氟取代至多三次

和

环丙基和环丁基可以被氟取代至多两次，

和

R¹⁰代表氢，氟，氯，甲基，三氟甲基，乙基或者甲氧基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

2.根据权利要求1的式(I)的化合物,其中

R¹代表氢或者甲基，

R²代表氢，

R³代表氢或者甲基，

L代表键或代表-CH₂-，

R⁵代表氢，氟，甲基或者甲氧基，

R⁶代表氟，氯，甲基或者乙基，

R⁷代表氢或者氟，

R^8A代表甲基，

R^8B代表三氟甲基，

或

,

(C₁-C₄)-烷基和(C₂-C₃)-链烯基可以被氟取代至多三次

和

环丙基和环丁基可以被氟取代至多两次，

和

R¹⁰代表氢，氟，氯，甲基或者甲氧基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物,其中

R¹和R²都代表氢，

R³代表氢或者甲基，

L代表键或代表-CH₂-，

R⁵代表氢，氟或者甲基，

R⁶代表氯，

R⁷代表氢，

R^8A代表甲基，

R^8B代表三氟甲基，

和

R¹⁰代表氢，氟，甲基或者甲氧基，

和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

4.用于制备根据权利要求1-3任一项所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于：式(II)的羧酸

(II),

其中R^8A, R^8B, R⁹和R¹⁰具有权利要求1-3中给出的含义，

在碱存在的情况下，在惰性溶剂中，借助于缩合剂或者通过相应的羧酰氯的中间体与下式（III）的胺进行偶联

(III),

其中L, R¹, R², R³, R^4A, R^4B, R⁵, R⁶和R⁷具有权利要求1-3中给出的含义

和

T¹代表(C₁-C₄)-烷基或苄基，

以产生下式（IV）酰胺

(IV),

酯基团T¹然后通过碱性或者酸性溶剂分解或者，如果T¹代表苄基，还通过氢解除去，产生式（I）的羧酸，

5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，用于治疗和/或预防疾病。

6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防如下病症的药剂的用途：心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、血栓栓塞病症、缺血、血管病症、微循环损伤、肾机能不全、纤维化病症和动脉硬化。

7.药剂，其包含如权利要求1-3中任一项所述的化合物与一种或多种惰性的、非毒性的、药物上适合的赋形剂结合。

8.药剂，其包含如权利要求1-3中任一项所述的化合物与一种或多种选自如下的另外的活性化合物结合：有机硝酸盐、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、鸟苷酸环化酶刺激剂、具有抗凝血活性的试剂、降血压的试剂和改变脂类代谢的试剂。

9.根据权利要求7或8所述的药剂，用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、血栓栓塞病症、缺血、血管病症、微循环损伤、肾机能不全、纤维化病症和动脉硬化。

10.通过给予有效量的至少一种如权利要求1-3任一项所述的化合物或如权利要求7-9任一项中所规定的药剂用于在人体和动物中治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、血栓栓塞病症、缺血、血管病症、微循环损伤、肾机能不全、纤维化病症和动脉硬化的方法。