EA023990B1

EA023990B1 - Разветвленные производные 3-фенилпропионовой кислоты и их применение

Info

Publication number: EA023990B1
Application number: EA201301154A
Authority: EA
Inventors: Михаэль Хан; Томас Лампе; Иоганнес-Петер Шташ; Карл-Хайнц Шлеммер; Франк Вундер; Фолькхарт Миньцзянь Ли; Эва-Мария Беккер-Пельстер; Фридерикке Штолль; Андреас Кнорр; Элизабет Вольтеринг
Original assignee: Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date: 2011-04-13
Filing date: 2012-03-28
Publication date: 2016-08-31
Also published as: JO3091B1; PE20140630A1; CN103796989A; US20160264515A1; SG193941A1; WO2012139888A1; DK2697191T3; US11377417B2; JP5911950B2; CO6801742A2; US10023528B2; HUE026859T2; SI2697191T1; EP2697191B1; KR20140021008A; CU20130137A7; PL2697191T3; CU24183B1; RS54527B1; CL2013002902A1

Abstract

Изобретение относится к новым производным 3-фенилпропионовой кислоты, которые несут разветвленный или циклический алкильный заместитель в 3-м положении, к способам их получения, к их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний и к их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, в частности для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, а именно к соединениям формулы (I)

Description

Изобретение относится к новым производным 3-фенилпропионовой кислоты, которые несут разветвленный или циклический алкильный заместитель в 3-м положении, к способам их получения, к их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний и к их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, в частности для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

Одна из важнейших клеточных систем передачи сигналов в клетках млекопитающих представлена циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ). Вместе с монооксидом азота (N0), который высвобождается из эндотелия и передает гормональные и механические сигналы, он образует ΝΟ/цГМФ систему. Гуанилатциклазы катализируют биосинтез цГМФ из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Раскрытые до настоящего времени представители этого семейства могут быть разделены на две группы, исходя как из структурных признаков, так и типа лигандов: специфические гуанилатциклазы, которые могут стимулироваться натрийуретическими пептидами, и растворимые гуанилатциклазы, которые могут стимулироваться с помощью N0. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субъединиц и вероятнее всего содержат на гетеродимер один гем, который представляет собой часть регуляторного участка. Последний имеет центральное значение в механизме активации. N0 может связываться с атомом железа гема и таким образом значительно повышать активность фермента. В отличие от этого гем-свободные препараты не могут стимулироваться с помощью N0. Монооксид углерода (СО) также может присоединяться к центральному атому железа в геме, но стимуляция с помощью СО заметно слабее, чем стимуляция с помощью N0.

Благодаря выработке цГМФ и вызываемой им регуляции фосфодиэстераз, ионных каналов и протеинкиназ, гуанилатциклаза играет ключевую роль в различных физиологических процессах, в частности в расслаблении и в пролиферации клеток гладкой мускулатуры, в агрегации и адгезии тромбоцитов и в нейрональной передаче сигналов, и в заболеваниях, вызванных искажением представленных выше процессов. В патофизиологических условиях NΟ/цГМФ система может быть угнетена, что может привести, например, к высокому кровяному давлению, активации тромбоцитов, усилению пролиферации клеток, эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, стенокардии, сердечной недостаточности, тромбозам, удару и инфаркту миокарда.

Возможный путь лечения таких нарушений, который является независимым от N0 и нацелен на влияние на цГМФ сигнальный путь в организмах, представляет собой перспективный подход, ввиду его ожидаемой высокой эффективности и незначительности побочных действий.

До настоящего времени для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы применялись исключительно соединения, такие как органические нитраты, чье действие основано на N0. N0 вырабатывается путем биоконверсии и активирует растворимую гуанилатциклазу путем присоединения к центральному атому железа в геме. Наряду с побочными эффектами, развитие переносимости является одним из ключевых неудобств этого способа лечения [0.ν. Еудепоу и др., №Диге Кеу. Эгид Όίδο. 5 (2006), 755].

В последние годы были выявлены вещества, которые непосредственно стимулируют растворимую гуанилатциклазу, т.е. в отсутствие предшествующего высвобождения N0. Производное индазола УС-1 было первым описанным NΟ-независимым, но гем-зависимым рГЦ стимулятором [Еудепоу и др., ίΒίά.]. На основе УС-1 были выявлены дальнейшие вещества, которые являются более мощным, чем УС-1, и не показывают значимого ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ). Это привело к идентификации пиразолопиридиновых производных ΒΑΥ 41-2272, ΒΑΥ 41-8543 и ΒΑΥ 63-2521. Вместе с недавно опубликованными структурно различными веществами СМР-1571 и А-350619, эти соединения образуют новый класс рГЦ стимуляторов [Еудепоу и др., ΐΒΐά.]. Общей особенностью этого класса веществ является N0независимая и селективная активация гем-содержащей рГЦ. Кроме того, рГЦ стимуляторы в комбинации с N0 обладают синергическим действием на рГЦ активацию на основе стабилизации комплекса нитрозил-гем. Точный сайт связывания рГЦ стимуляторов на рГЦ все еще обсуждается. Если из растворимой гуанилатциклазы удаляют группу гема, фермент все еще обладает обнаруживаемой каталитической базальной активностью, т.е. цГМФ все еще образуется. Остающаяся каталитическая базальная активность гем-свободного фермента не может стимулироваться с помощью какого-либо из стимуляторов, упомянутых выше [Еудепоу и др., Φΐά.].

Кроме того, были выявлены N0- и гем-независимые активаторы рГЦ, с ΒΑΥ 58-2667 в качестве прототипа этого класса. Общей характеристикой этих веществ является то, что в комбинации с N0 они проявляют только аддитивное действие на активацию фермента, и что активация окисленного или гемсвободного фермента значительно выше, чем в случае гем-содержащего фермента [Еудепоу и др., ίΠίΠ.; ЕР. §1а8сй и др., Βγ. 1. РЬагшасоЕ 136 (2002), 773; ЕР. §1а8сй и др., 1. СИп. 1пуе§Е 116 (2006), 2552]. Спектроскопические исследования показывают, что ΒΑΥ 58-2667 смещает окисленную группу гема, которая, в результате ослабления связи железо-гистидин, присоединена к рГЦ очень слабо. Кроме того, было показано, что типичный, связывающий гем рГЦ мотив Туг-\-5ег-\-Лгд. является абсолютно необходимым как для взаимодействия отрицательно заряженных пропионовых кислот группы гема, так и для действия ΒΑΥ 58-2667. С учетом этого, предполагается, что сайт связывания ΒΑΥ 58-2667 на рГЦ является идентичным сайту связывания группы гема [ЕР. §1а8сй и др., 1. Сйп. 1пуе§Е 116 (2006), 2552].

Соединения, описанные в настоящем изобретении, подобным образом способны активировать гем- 1 023990 свободную форму растворимой гуанилатциклазы. Это также подтверждается фактом, что эти новые активаторы, во-первых, не обладают синергетическим действием с N0 на гем-содержащий фермент и, вовторых, их действие не может быть заблокировано гем-зависимым ингибитором растворимой гуанилатциклазы, 1Н-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-оном (0ЭО). напротив, оно даже усиливается этим ингибитором [ср. 0.У. Еудепоу и др., №-Иигс Кеу. Эгид Э^с. 5 (2006), 755; ТР. §1а§сй и др., 1. Сйп. 1пус51. 116 (2006), 2552].

Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые действуют в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы описанным выше способом, и могут использоваться как таковые, в частности, для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых нарушений.

\\'0 00/64888-А1, ЕР 1216980-А1, ЕР 1285908-А1, ЕР 1348698-А1, ЕР 1375472-А1, ЕР 1452521-А1, И8 2005/0187266-А1 и И8 2005/0234066-А1 описывают различные производные арилалканкарбоновых кислот в качестве агонистов РРАК для лечения диабета, дислипидемии, артериосклероза, ожирения и других нарушений. ЕР 1312601-А1 и ЕР 1431267-А1 раскрывают замещенные арилалканкарбоновые кислоты в качестве антагонистов рецептора РОЕ₂ для лечения, например, болевых состояний, урологических нарушений, болезни Альцгеймера и рака. Кроме того, в \0 2005/086661-А2 заявлены арилалканкарбоновые кислоты в качестве модуляторов ОРК40 для лечения диабета и дислипидемии, а \0 2004/099170-А2, \0 2006/050097-А1 и \0 2006/055625-А2 описывают фенилзамещенные карбоновые кислоты в качестве ингибиторов РТР-1В для лечения диабета, рака и нейродегенеративных нарушений. Кроме того, отдельные фенилацетамидо-замещенные фенилалканкарбоновые кислоты, которые, в виде нековалентных смесей улучшают доставку активных пептидных соединений в организме, известны из \0 96/12473-А1 и \0 96/30036-А1. В \0 2009/067493-А2 заявлены производные 3,5-дизамещенной фенилуксусной кислоты для лечения болезни Альцгеймера. \0 2009/127338-А1 и \0 2010/ 102717-А1 раскрывают производные оксогетероциклически замещенной карбоновой кислоты, которые действуют в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I)

в которой К¹, К² и К³ независимо друг от друга означают водород или метил;

Ь означает связь или -СН₂-;

К^4А и К^4В независимо друг от друга означают метил, трифторметил или этил, или

К^4А и К^4В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо, которое может быть замещено до двух раз фтором;

К⁵ означает водород, фтор, метил или метокси;

К⁶ означает водород, фтор, хлор, бром, циано, метил, трифторметил, этил, метокси или трифторметокси;

К⁷ означает водород, фтор, хлор или метил;

К^8А означает метил или этил;

К^8В означает трифторметил, или

К^8А и К^8В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

К⁹ означает фтор, хлор, бром, циано, (С1-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, циклопропил или циклобутил, где (С1-С₄)алкил и (С₂-С₄)алкенил могут быть замещены до трех раз фтором и циклопропил и циклобутил могут быть замещены до двух раз фтором;

К¹⁰ означает водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, этил или метокси, и их физиологически приемлемые соли.

- 2 023990

Соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли, соединения, включенные в формулу (I), описываемые формулами, упоминаемыми далее, и их физиологически приемлемые соли, и соединения, включенные в формулу (I) и описываемые далее в качестве примеров вариантов осуществления и их физиологически приемлемые соли, если только соединения, включенные в формулу (I) и описываемые далее, уже не являются солями, сольватами и сольватами солей.

Также включены соли, которые сами не являются пригодными для фармацевтических применений, но могут применяться, например, для выделения, очистки или хранения соединений в соответствии с изобретением.

Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают, в частности, соли обычных оснований, такие как, в качестве примера и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов, содержащих от 1 до 16 атомов С, таких как, в качестве примера и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, прокаин, дициклогексиламин, дибензиламин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин и 1,2-этилендиамин.

Соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от их структуры, могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или, если уместно, также в виде конформационных изомеров (энантиомеров и/или диастереомеров, включая такие в случае атропоизомеров). Вследствие этого, настоящее изобретение охватывает энантиомеры или диастереомеры и их соответствующие смеси. Стереоизомерно однородные компоненты могут быть выделены из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным путем; для этого предпочтительно используют хроматографические способы, в частности ВЭЖХ хроматографию на ахиральной или хиральной фазе.

Когда соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в таутомерных формах, настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.

Настоящее изобретение также охватывает все пригодные изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением. Изотопный вариант соединения в соответствии с изобретением в данном документе понимают в значении соединения, у которого по меньшей мере один атом в рамках соединения в соответствии с изобретением заменен на другой атом того же атомного номера, но с атомной массой, иной, чем атомная масса, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение в соответствии с изобретением, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как ²Н (дейтерий), ³Н (тритий), ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ³²Р, ³³Р, ³³8 , ³⁴8 , ³⁵8 , ³⁶8, ¹⁸Р, ³⁶С1, ⁸²Вг, ¹²³ф ¹²Ί и ¹³¹Т Отдельные изотопные варианты соединения в соответствии с изобретением, особенно варианты, в которые включены один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для исследования механизма действия или распространения активного соединения в организме; благодаря сравнительной легкости получения и обнаружения, для этой цели являются особенно пригодными соединения, меченные изотопами ³Н или ¹⁴С. Кроме того, введение изотопов, например дейтерия, может приводить к особенным терапевтическим выгодам в результате большей метаболической стабильности соединения, например, удлинению периода полураспада в организме или снижению необходимой активной дозы; такие модификации соединений в соответствии с изобретением могут вследствие этого в некоторых случаях также составлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением могут быть получены обычно используемыми способами, известными специалистам в данной области техники, например с помощью методов, описанных ниже, и методов, описанных в рабочих примерах, при использовании в них соответствующих изотопных модификаций отдельных реагентов и/или исходных соединений.

Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений в соответствии с изобретением. Термин пролекарства в данном случае обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но которые превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения в соответствии с изобретением во время их пребывания в организме.

В качестве пролекарств, настоящее изобретение, в частности, включает гидролизуемые сложноэфирные производные карбоновых кислот формулы (I) в соответствии с изобретением. Такие производные следует понимать в значении сложных эфиров, которые могут быть гидролизованы до свободных карбоновых кислот, в качестве соединений, которые преимущественно являются активными биологически, в физиологических средах, в условиях биологических исследований, описанных далее, и, в частности, ίη νίνο ферментативными или химическими путями. (СуСЦалкиловые сложные эфиры, в которых алкильные группы могут иметь нормальную или разветвленную цепь, являются предпочтительными в качестве таких сложных эфиров. Особое предпочтение отдают метиловым, этиловым или третбутиловым сложным эфирам.

В рамках настоящего изобретения заместители имеют следующее значение, если не указано иное.

(С1-С₄)алкил в рамках изобретения означает алкильный радикал с нормальной или разветвленной

- 3 023990 цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Следующие радикалы могут быть приведены в качестве примера и с целью предпочтения: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

(С₂-С₄)алкенил и (С₂-С₃)алкенил в рамках изобретения означают алкенильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащий двойную связь и от 2 до 4 и 2 или 3 атома углерода соответственно. Алкенильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащий 2 или 3 атома углерода, является предпочтительным. Следующие радикалы могут быть приведены в качестве примера и с целью предпочтения: винил, аллил, н-проп-1-ен-1-ил, изопропенил, н-бут-1-ен-1-ил, н-бут-2-ен-1-ил, нбут-3-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил и 2-метилпроп-2-ен-1-ил.

В рамках настоящего изобретения, все радикалы, которые встречаются более чем один раз, определяются независимо друг от друга. Если радикалы в соединениях в соответствии с изобретением являются замещенными, такие радикалы, если не указано иное, могут быть моно- или полизамещенными. Замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями является предпочтительным. Особое предпочтение отдают замещению одним или двумя одинаковыми или разными заместителями.

В рамках настоящего изобретения предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которой

К¹ означает водород или метил;

К² означает водород;

К³ означает водород или метил;

Ь означает связь или -СН₂-;

К^4А и К^4В оба означают метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо, которое может быть замещено до двух раз фтором;

К⁶ означает фтор, хлор, метил или этил;

К⁷ означает водород или фтор;

К^8А означает метил;

К^8В означает трифторметил, или

К^8А и К^8В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

К⁹ означает фтор, хлор, (С₁-С₄)алкил, (С₂-С₃)алкенил, циклопропил или циклобутил, где (С₁-С₄)алкил и (С₂-С₃)алкенил могут быть замещены до трех раз фтором и циклопропил и циклобутил могут быть замещены до двух раз фтором;

К¹⁰ означает водород, фтор, хлор, метил или метокси, и их физиологически приемлемым солям.

Отдельный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которой

К¹ и К² оба означают водород, и их физиологически приемлемым солям.

Дополнительный отдельный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которой

К³ означает водород или метил и Ь означает связь, и их физиологически приемлемые соли.

К³ означает водород и Ь означает -СН₂-, и их физиологически приемлемые соли.

К^4А и К^4В оба означают метил и

К⁵ означает водород, и их физиологически приемлемые соли.

К⁵ означает водород, фтор или метил,

- 4 023990 и их физиологически приемлемые соли.

К⁶ означает хлор и

К⁷ означает водород, и их физиологически приемлемые соли.

К^8А означает метил и

К^8В означает трифторметил, и их физиологически приемлемые соли.

К⁹ означает фтор, хлор, (А-СДалкил или циклопропил, где (А-СДалкил может быть замещен до трех раз фтором, и циклопропил может быть замещен до двух раз фтором, и их физиологически приемлемые соли.

К¹⁰ означает водород, фтор, хлор, метил или метокси, и их физиологически приемлемые соли.

Особенное предпочтение в рамках настоящего изобретения отдают соединениям формулы (I), в которой

К¹ и К² оба означают водород;

К³ означает водород или метил;

Ь означает связь или означает -СН₂-;

К⁵ означает водород, фтор или метил;

К⁶ означает хлор;

К⁷ означает водород;

К^8А означает метил;

К^8В означает трифторметил;

К⁹ означает фтор, хлор, метил, трифторметил, этил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, трет-бутил, циклопропил или 2,2-дифторциклопропил;

К¹⁰ означает водород, фтор, метил или метокси, и их физиологически приемлемым солям.

Особенно важными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (АА)

в которой атом углерода фенилацетамидной группы, помеченный *, имеет показанную 8конфигурацию и

- 5 023990 каждый из радикалов К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К^8А, К^8В, К⁹ и К¹⁰ и Ь имеет значения, приведенные выше, и их физиологически приемлемые соли.

Определения радикалов, указанные особым образом в соответствующих комбинациях или предпочтительных комбинациях радикалов, заменяют при желании, независимо от конкретных комбинаций, указанных для радикалов, также определениями радикалов других комбинаций. Комбинации из двух или нескольких указанных выше предпочтительных диапазонов, являются особенно предпочтительными.

Кроме того, изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы (I) в соответствии с изобретением, отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы (II)

8А 8В 9 10 в которой К , К , К и К имеют значения, приведенные выше, сочетают с амином формулы (III)

в которой Ь, К¹, К², К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶ и К⁷ имеют значения, приведенные выше, и

Т¹ означает (С₁-С₄)алкил или бензил, в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента или через промежуточное образование соответствующего карбонилхлорида, в присутствии основания, с получением карбоксамида формулы (IV)

в которой Ь, К¹, К², К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷, К^8А, К^8В, К⁹, К¹⁰ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, и сложноэфирный радикал Т¹ затем удаляют путем основного или кислотного сольволиза или, в случае, когда Т¹ означает бензил, путем гидрогенолиза с получением карбоновой кислоты формулы (I), и соединения формулы (I) необязательно разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или подвергают реакции с подходящими (ί) растворителями и/или (ίί) основаниями с получением их физиологически приемлемых солей.

Инертными растворителями для стадии способа (II) + (III) (IV) [амидное сочетание] являются, например, эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутил-метиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4диоксан, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, ацетонитрил, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ) или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ). Также возможно использование смесей упомянутых растворителей. Предпочтение отдают использованию дихлорметана, тетрагидрофурана, диметилформамида или смесей этих растворителей.

Пригодными конденсирующими агентами для этих реакций сочетания являются, например, карбодиимиды, такие как Ν,Ν'-диэтил-, Ν,Ν'-дипропил-, Ν,Ν'-диизопропил-, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ΌΟΟ) или ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид (ΕΌΟ), производные фосгена,

- 6 023990 такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (ΟΌΙ) или изобутил хлорформиат, соединения 1,2-оксазолия, такие как 3-сульфат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия или перхлорат 2-трет-бутил 5-метилизоксазолия, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, α-хлоренамины, такие как 1хлор-2-метил-1-диметиламино-1-пропен, соединения фосфора, такие как ангидрид пропанфосфоновой кислоты, диэтилцианофосфонат, бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорил хлорид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (РуВОР), или соединения урония, такие как тетрафторборат О(бензотриазол-1-ил)-Л,^№,№-тетраметилурония (ТВТИ), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (НВТИ), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3тетраметилурония (ТРТИ), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л,^№,№-тетраметилурония (НАТИ) или тетрафторборат О-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТСТИ), если уместно, в комбинации с дополнительными вспомогательными средствами, такими как 1гидроксибензотриазол (НОВ!) или Ν-гидроксисукцинимид (НО8и), и, в качестве оснований, карбонатами щелочных металлов, например, карбонатом натрия или карбонатом калия, или основаниями-третичными аминами, такими как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин или 4-Ы^-диметиламинопиридин. Предпочтение отдают использованию гексафторфосфата О(7-азабензотриазол-1-ил)-Л,^№,№-тетраметилурония (НАТИ) в комбинации с пиридином или Ν,Νдиизопропилэтиламином, или гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (ЕЭС) в комбинации с 1-гидроксибензотриазолом (НОВ!) и триэтиламином, или 1-хлор-2-метил-1диметиламино-1-пропена вместе с пиридином.

Реакцию (II) + (III) (IV) обычно проводят в температурном диапазоне от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 40°С.

Если используют карбонилхлорид, соответствующий соединению (II), сочетание с аминным компонентом (III) проводят в присутствии обычного органического вспомогательного основания, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-Ν,Νдиметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ОВИ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ЭВЩ. Предпочтение отдают использованию триэтиламина или Ν,Ν-диизопропилэтиламина.

Реакцию амина (III) с карбонилхлоридом обычно проводят в температурном диапазоне от -20 до 60°С, предпочтительно в диапазоне от -10 до 30°С.

В свою очередь, получение карбонилхлоридов проводят обычным образом путем обработки карбоновой кислоты (II) тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

Удаление сложноэфирной группы Т¹ на стадии способа (IV) (I) проводят обычными методами путем обработки сложного эфира в инертных растворителях кислотами или основаниями, причем в последнем варианте первоначально образовавшуюся соль превращают путем обработки кислотой в свободную карбоновую кислоту. В случае трет-бутиловых эфиров, расщепление сложного эфира предпочтительно проводят с использованием кислот. Сложные бензиловые эфиры предпочтительно расщепляют путем гидрогенолиза (гидрирования) в присутствии пригодного катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле.

Пригодными инертными растворителями для этих реакций являются вода или органические растворители, обычные для реакций расщепления сложного эфира. Такие растворители предпочтительно включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, или эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметиловый эфир гликоля, или другие растворители, такие как ацетон, дихлорметан, диметилформамид или диметилсульфоксид. Также возможно использование смесей упомянутых выше растворителей. В случае гидролиза сложного эфира основанием, предпочтение отдают использованию смесей воды с диоксаном, тетрагидрофураном, метанолом и/или этанолом. В случае реакции с трифторуксусной кислотой, предпочтение отдают использованию дихлорметана, а в случае реакции с хлороводородом, предпочтение отдают использованию тетрагидрофурана, диэтилового эфира, диоксана или воды.

Пригодными основаниями являются обычные неорганические основания. Такие основания включают, в частности, гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат кальция. Предпочтение отдают гидроксиду лития, гидроксиду натрия или гидроксиду калия.

Пригодными кислотами для расщепления сложного эфира являются, в общем, серная кислота, хлороводород/соляная кислота, бромоводород/бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота или их смеси, если уместно, с добавлением воды. Предпочтение отдают хлороводороду или трифторуксусной кислоте в случае трет-бутиловых эфиров, и соляной кислоте в случае сложных метиловых эфиров.

Расщепление сложного эфира обычно проводят в температурном диапазоне от -20 до 100°С, предпочтительно от 0 до 60°С.

- 7 023990

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены, например, путем: [А] первоначального депротонирования карбоновой кислоты формулы (V)

в которой К^8А и К^8В имеют значения, приведенные выше, и Т² означает (Ц-СЦалкил или бензил, в инертном растворителе с помощью основания, и затем арилирования в присутствии пригодного палладиевого катализатора фенилбромидом формулы (VI)

в которой К⁹ и К¹⁰ имеют значения, приведенные выше, с получением соединения формулы (VII)

8А 8В 9 10 2 в которой К , К , К , К и Т имеют значения, приведенные выше, или [Б] алкилирования сложного эфира фенилуксусной кислоты формулы (VIII)

в которой К⁹ и К¹⁰ имеют значения, приведенные выше, и

Т² означает (С₁-С₄)алкил или бензил, в инертном растворителе в присутствии основания соединением формулы (IX)

в которой К^8А и К^8В имеют значения, приведенные выше, и

X¹ означает пригодную уходящую группу, такую как, например, бром или йод, с получением соединения формулы (VII)

8А 8В 9 10 2 в которой К , К , К , К и Т имеют значения, приведенные выше, и затем, в каждом случае, удаления сложноэфирного радикала Т² путем основного или кислотного сольволиза или, в случае, если Т означает бензил, также путем гидрогенолиза, с получением карбоновой кислоты (II).

Реакцию арилирования на стадии способа (V) + (VI) (VII) предпочтительно проводят в толуоле или смесях толуол/тетрагидрофуран в температурном диапазоне от 20 до 100°С. В данном случае основание, используемое для депротонирования сложного эфира (V), предпочтительно представляет собой бис-(триметилсилил)амид лития. Пригодными палладиевыми катализаторами являются, например, ацетат палладия(П) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий, в каждом случае в комбинации с богатым электронами фосфиновым лигандом, накладывающим стерические ограничения на структуру рецептора, таким как 2-дициклогексилфосфино-2'-(К,Ы-диметиламино)бифенил или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'(КЬ-диметиламино)бифенил [ср., например, ^.А. Мотабц §.Ь. ВисЬтаИ, I. Ат. СЬет. §ос. 123, 79968002 (2001)].

- 8 023990

Инертными растворителями для реакции алкилирования (VIII) + (IX) (VII) являются, например, эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, или диполярные апротонные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'диметилпропиленмочевина (ИМРИ) или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ). Также возможно использование смесей упомянутых растворителей. Предпочтение отдают использованию тетрагидрофурана, диметилформамида или их смесей.

Пригодными основаниями для стадии способа (VIII) + (IX) (VII) являются обычные сильные неорганические или органические основания. Такие основания включают, в частности, алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия или метилат калия, этилат натрия или этилат калия или третбутилат натрия или трет-бутилат калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия, или амиды, такие как бис-(триметилсилил)амид лития, бис-(триметилсилил)амид натрия или бис-(триметилсилил)амид калия или диизопропиламид лития. Предпочтение отдают использованию трет-бутилата калия, гидрида натрия или диизопропиламида лития.

Реакцию (VIII) + (IX) (VII) обычно проводят в температурном диапазоне от -80 до 40°С, предпочтительно от -20 до 20°С.

Удаление сложноэфирной группы Т² на стадии способа (VII) (II) проводят путем, аналогичным описанному выше для сложноэфирного радикала Т¹.

Альтернативно, промежуточные соединения формулы (П-А)

в которой К⁹ и К¹⁰ имеют значения, приведенные выше, также могут быть получены путем первоначального превращения сложного эфира фенилуксусной кислоты формулы (VIII)

в которой К⁹, К¹⁰ и Т² имеют значения, приведенные выше, посредством индуцированного основанием присоединения к 2-циклопентен-1-ону, в соединение формулы (X)

л 9 η 1 ^гт'2 в которой К , К и Т имеют значения, приведенные выше, затем фторирования этого соединения 1,1'-[(трифтор-Х⁴-сульфанил)имино]-бис-(2-метоксиэтаном) при катализе трифторидом бора с получением соединения формулы (ΥΠ-Λ)

в которой К⁹, К¹⁰ и Т² имеют значения, приведенные выше, и впоследствии удаления сложноэфирной группы Т², снова с получением карбоновой кислоты (П-А). На стадии способа (VIII) (X), для депротонирования сложного эфира (VIII), предпочтение отдают использованию амидного основания, такого как диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития. Для деоксифторирования в превращении (X) (УП-А), взамен 1,1'[(трифтор-Х⁴-сульфанил)имино]-бис-(2-метоксиэтана) (дезоксофтор), упомянутого выше, также возможно, если уместно, использовать другие известные агенты фторирования, такие как трифторид диэти- 9 023990 ламиносеры (ΌΑδΤ) или трифторид морфолиносеры (морфо-ΌΑδΤ) [для последовательности реакций (VIII) (X) (УП-А), ср., например, Т. Маке и др., I. Огд. СЬет. 66 (20), 6775-6786 (2001)].

Промежуточные соединения формулы (III), в зависимости от их схемы замещения, могут быть получены, например, путем либо [В-1] реакции сложного эфира фосфоноуксусной кислоты формулы (XI)

в которой К¹ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, и К¹¹ означает (С1-С₄)алкил, в инертном растворителе, в индуцированной основанием реакции олефинирования, с 3нитробензоильным соединением формулы (XII)

в которой Ь, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶ и К⁷ имеют значения, приведенные выше, с получением соединения формулы (XIII)

в которой Ь, К¹, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, и затем гидрогенизования этого соединения в присутствии пригодного палладиевого или платинового катализатора с получением сложного эфира 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (Ш-А)

в которой Ь, К¹, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, либо [В-2] реакции сложного эфира фосфоноуксусной кислоты формулы (XI)

в которой К¹ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, и К¹¹ означает (С₁-С₄)алкил, в инертном растворителе, в индуцированной основанием реакции олефинирования, с защищенным

3-аминобензоильным соединением формулы (XIV)

- 10 023990

в которой Ь, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶ и К⁷ имеют значения, приведенные выше, и

РС означает бензил или 4-метоксибензил в качестве инертной аминозащитной группы, с получением соединения формулы (XV)

в которой Ь, РС, К¹, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, и затем либо (ί) восстановления этого соединения магнием в метаноле с получением соединения формулы (XVI)

в которой Ь, РС, К¹, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, с получением после удаления аминозащитных групп РС в соответствии с обычными методами, путем гидрогенолиза или окисления, сложного эфира 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (111-А)

в которой Ь, К¹, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, либо (ίί) превращения соединения формулы (XV) в одностадийном способе путем гидрирования в присутствии пригодного палладиевого или платинового катализатора в сложный эфир 3-(3аминофенил)пропионовой кислоты формулы (ΙΙΙ-А), или [Г] сочетания производного сложного эфира акриловой кислоты формулы (XVII)

в которой Ь, К¹, К^4А, К^4В, К⁵ и Т¹ имеют значения, приведенные выше,

- 11 023990 в инертном растворителе при катализе палладием с 3-амино- или 3-нитрофенилбромидом формулы (XVIII)

в которой К и К имеют значения, приведенные выше, и К¹² означает амино или нитро, с получением соединения формулы (XIX)

в которой Ь, К¹, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷, К¹² и Т¹ имеют значения, приведенные выше, и затем восстановления этого соединения водородом в присутствии пригодного палладиевого или платинового катализатора или, в случае, если К¹² означает амино, альтернативно, магнием в метаноле с получением сложного эфира 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (Ш-А)

в которой Ь, К¹, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, или [Д-1] превращения фенилйодида формулы (XX)

в которой К⁶ и К⁷ имеют значения, приведенные выше, в инертном растворителе реакцией с изопропилмагнийхлоридом в присутствии хлорида лития с получением соответствующего соединения фенилмагния, затем сочетания этого соединения ίη 8Йи при катализе медью(!) со сложным эфиром алкилиденмалоновой кислоты формулы (XXI)

в которой Ь, К³, К^4А, К^4В и К⁵ имеют значения, приведенные выше, и гт3

Т означает метил или этил, с получением соединения формулы (XXII)

в которой Ь, К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т³ имеют значения, приведенные выше, затем удаления одной из двух сложноэфирных групп путем нагревания с хлоридом лития в смеси ДМСО/вода, затем превращения полученного сложного эфира 3-фенилпропионовой кислоты формулы (XXIII)

в которой Ь, К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т³ имеют значения, приведенные выше, по реакции с тетрафторборатом нитрония в 3-нитрофенильное производное формулы (XXIV)

в которой Ь, К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т³ имеют значения, приведенные выше, и в заключение, гидрогенизования в присутствии пригодного палладиевого или платинового катализатора с получением сложного эфира 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (Ш-В)

в которой Ь, К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т³ имеют значения, приведенные выше, или [Д-2] превращения защищенного 3-аминофенилйодида формулы (XXV)

в которой К⁶ и К⁷ имеют значения, приведенные выше, и

РО означает бензил или 4-метоксибензил в качестве инертной аминозащитной группы, в инертном растворителе, реакцией с изопропилмагнийхлоридом в присутствии хлорида лития в соответствующее фенилмагниевое соединение, затем сочетания этого соединения ίη 8Йи при катализе медью(!) со сложным эфиром алкилиденмалоновой кислоты формулы (XXI)

в которой Ь, К³, К^4А, К^4В и К⁵ имеют значения, приведенные выше, и

Т означает метил или этил, с получением соединения формулы (XXVI)

- 13 023990

в которой Ь, ΡΟ, К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т³ имеют значения, приведенные выше, затем снятия зашиты с этого соединения путем гидрогенолиза или путем обработки пригодным окислителем, таким как, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ΌΩΟ). с получением соединения формулы (XXVII)

в которой Ь, К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т³ имеют значения, приведенные выше, и затем удаления одной из двух сложноэфирных групп путем нагревания с хлоридом лития в смеси

ДМСО/вода, с получением 3-(3-аминофенил)пропионовой кислоты формулы (Ш-В)

в которой Ь, К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т³ имеют значения, приведенные выше, или [Е] алкилирования сложного эфира карбоновой кислоты формулы (XXVIII)

в которой К¹, К² и Т¹ имеют значения, приведенные выше, в инертном растворителе, после αдепротонирования, с помощью 3-бромбензильного соединения формулы (XXIX)

лат, в которой Ь, К^4А, К^4В, К⁵, К и К⁷ имеют значения, приведенные выше, и

X² означает пригодную уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат, трифлат или тозис получением соединения формулы (XXX)

- 14 023990

в которой Ь, К¹, К², К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, затем реакции с бензиламином в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением соединения формулы (XXXI)

в которой Ь, К¹, К², К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, и затем удаления Ν-бензильной группы путем гидрогенолиза, с получением сложного эфира 3-(3аминофенил)пропионовой кислоты формулы (Ш-С)

в которой Ь, К¹, К², К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷ и Т¹ имеют значения, приведенные выше.

Пригодными для депротонирования сложного фосфоноэфира (XI) в реакциях олефинирования (XI) + (XII) (XIII) и (XI) + (XIV) (XV) являются, в частности, ненуклеофильные сильные основания, такие как, например, гидрид натрия или гидрид калия, бис-(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия или бис-(триметилсилил)амид калия или диизопропиламид лития; предпочтение отдают использованию гидрида натрия.

Гидрирование в стадиях способа (XIII) (Ш-А), (XV) (Ш-А), (XIX) (Ш-А) и (XXIV) (IIIВ) обычно проводят в стационарной атмосфере водорода при атмосферном или повышенном давлении. Предпочтительно используемый катализатор представляет собой палладий или платину на активированном угле (в качестве подложки катализатора). Удаление аминозащитной группы(групп) в превращениях (XVI) (Ш-А), (XXVI) (XXVII) и (XXXI) (Ш-С) обычно проводят путем гидрогенолиза согласно такой же методики; если РО в (XVI) или (XXVI) означает η-метоксибензил, снятие защиты альтернативно также можно провести путем окисления, например с помощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (ΌΌΟ) или нитрата аммония-церияДУ).

Предпочтительным для применения в качестве палладиевого катализатора для реакции (XVII) + (XVIII) (XIX) [реакция Хека] является ацетат палладия(П) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(О), в каждом случае в комбинации с фосфиновым лигандом, таким как, например, три-трет-бутилфосфин, трифенилфосфин или три-2-толилфосфин.

Превращение фенилйодида (XX) в соответствующее фенилмагниевое соединение и его опосредованное медью(Д 1,4-присоединение к алкилиденмалонату (XXI) с получением продукта формулы (XXII) проводят обычным методом, известным из литературы [см., например, Р. КпосЬе1 и др., ТеЦаНейгоп 56, 2727-2731 (2000), и литературу, цитированную там]; это также относится и к аналогичной реакции (XXV) + (XXI) (XXVI).

- 15 023990

Особенно пригодными для α-депротонирования сложных эфиров карбоновых кислот (XXVIII) в реакциях алкилирования (XXVIII) + (XXIX) (XXX) являются ненуклеофильные сильные основания, такие как, например, трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия, гидрид натрия или гидрид калия, диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)амид лития; бис-(триметилсилил)амид натрия или бис(триметилсилил)амид калия; предпочтение отдают использованию диизопропиламида лития. Предпочтительными инертными растворителями для этой реакции являются эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля. Реакцию обычно проводят в температурном диапазоне от -80 до 25°С.

Для превращения (XXX) (XXXI) [сочетание Бухвальда-Хартвига с бензиламином], предпочтительным катализатором является трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в комбинации с (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом в качестве фосфинового лиганда, и предпочтительным основанием является трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия [ср., например, БР. \Мо1Ге и §.Ь. ВисБетаМ, Огдашс БуШБекек, Со11. т. 10, 423 (2004), т. 78, 23 (2002)].

Реакции, описанные выше, можно проводить при атмосферном давлении, при повышенном давлении или при пониженном давлении (например, в диапазоне от 0.5 до 5 бар); как правило, указанные реакции в каждом случае проводят при атмосферном давлении.

Разделение соединений в соответствии с изобретением на соответствующие энантиомеры и/или диастереомеры может осуществляться в случае необходимости, в зависимости от целесообразности, уже на стадии соединений (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXX) или (XXXI), которые затем вводят в дальнейшую реакцию в разделенном виде в соответствии с описанными выше последовательностями способа. Такое разделение изомеров можно проводить обычными методами, известными специалисту в данной области техники. В рамках настоящего изобретения, предпочтение отдают использованию хроматографических методов на ахиральных или хиральных разделительных фазах; в случае карбоновых кислот в качестве промежуточных соединений или конечных продуктов, разделение альтернативно также можно осуществлять через диастереомерные соли.

Соединения формул (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV), (XXVIII) и (XXIX) являются либо доступными для приобретения, либо описаны как таковые в литературе, либо они могут быть получены способом, очевидным для специалиста в данной области техники, аналогично методам, опубликованным в литературе. Многочисленные подробные методики и ссылки на литературу, описывающие получение исходных веществ, также можно найти в экспериментальной части в разделе, касающемся получения исходных веществ и промежуточных соединений.

Получение соединений в соответствии с изобретением может быть проиллюстрировано с помощью схем реакций, приведенных в качестве примеров ниже:

Схема 1

Схема 2

- 16 023990

- 17 023990

- 18 023990

Схема 5а

Схема 5б

- 19 023990

Схема 6

Соединения в соответствии с изобретением обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для предотвращения и лечения нарушений у людей и животных.

Соединения в соответствии с изобретением являются сильными активаторами растворимой гуанилатциклазы. Они приводят к расширению сосудов, ингибированию агрегации тромбоцитов и снижению кровяного давления и увеличению коронарного кровотока. Эти эффекты опосредуются через прямую гем-независимую активацию растворимой гуанилатциклазы и увеличение внутриклеточного цГМФ.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением обладают выгодными фармакокинетическими свойствами, в частности, что касается их биодоступности и/или продолжительности действия после внутривенного или перорального введения.

Соединения в соответствии с изобретением являются особенно пригодными для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых, легочных, тромбоэмболических и фиброзных нарушений.

Соответственно, соединения в соответствии с изобретением могут применяться в лекарственных средствах для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых нарушений, таких как, например, высокое кровяное давление (гипертензия), сердечная недостаточность, коронарная болезнь сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, легочная артериальная гипертензия (РАН) и другие формы легочной гипертензии (РН), почечная гипертензия, периферические и сердечно-сосудистые нарушения, аритмии, предсердные и желудочковые аритмии и нарушения проводимости, такие как, например, предсердно-желудочковая блокада Ι-ΙΙΙ степени, наджелудочковая тахиаритмия, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков, желудочковая тахиаритмия, двунаправленная желудочковая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолии, ПЖ-узловая экстрасистолия, синдром слабости синусного узла, обморок, ПЖ-узловая реципрокная тахикардия, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, острый коронарный синдром (АС8), аутоиммунные нарушения со стороны сердца (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатии), кардиомиопатия боксеров, аневризмы, шок, такой как кардиогенный шок, септический шок и анафилактический шок, кроме того для лечения и/или предотвращения тромбоэмболических осложнений и ишемий, таких как миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, удар, гипертрофия сердца, транзиторные и ишемические атаки, преэклампсия, воспалительные сердечно-сосудистые нарушения, спазмы коронарных артерий и периферических артерий, образование отеков, таких как, например, отек легких, отек головного мозга, отек почек или отек, вызванный сердечной недостаточностью, периферическими нарушениями кровообращения, реперфузионными повреждениями, артериальным и венозным тромбозом, микроальбуминурией, миокардиальной недостаточностью, эндотелиальной дисфункцией, микрососудистым и макрососудистым повреждением (васкулит), а также для предотвращения рестенозов, например, после тромболизисной терапии, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТА), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), пересадок сердца и операций с его отключением.

В рамках настоящего изобретения термин сердечная недостаточность включает как острое, так и хроническое проявление сердечной недостаточности, а также более специфические или связанные типы заболеваний, такие как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, правосторонняя сердечная недостаточность, левосторонняя сердечная недостаточность, глобальная сердечная недостаточность,

- 20 023990 ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, пороки клапана сердца, сердечная недостаточность, связанная с пороками клапана сердца, стеноз митральных клапанов, митральная недостаточность, аортальный стеноз, аортальная недостаточность, трикуспидальный стеноз, трикуспидальная недостаточность, стеноз легочного ствола, недостаточность легочного ствола, комбинированные пороки клапана сердца, воспаление миокарда (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность при сахарном диабете, алкогольная кардиомиопатия, болезни накопления сердца, и диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением также можно применять для лечения и/или предотвращения артериосклероза, нарушения липидного обмена, гиполипопротеинемий, дислипидемий, гипертриглицеридемий, гиперлипидемий, комбинированных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий, абеталипопротеинемий, ситостеролемии, ксантоматоза, танжерской болезни, тучности, ожирения и метаболического синдрома.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для лечения и/или предотвращения первичного и вторичного феномена Рейно, нарушений микроциркуляции, перемежающейся хромоты, шума в ушах, периферической и вегетативной невропатии, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях, гангрены, СКЕ8Т-синдрома, эритематоза, онихомикоза и ревматических нарушений.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для предотвращения связанных с ишемией и/или реперфузией повреждений органов или тканей, а также в качестве добавок в растворы для перфузии и консервирования органов, частей органов, тканей или частей тканей человека или животных, в частности при оперативном вмешательстве или в области трансплантационной медицины.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, являются пригодными для лечения и/или предотвращения нарушений почек, в частности почечной недостаточности и отказа почек. В рамках настоящего изобретения, термины почечная недостаточность и отказ почки включают и острое и хроническое проявление таковых, а также первопричинные или связанные заболевания почек, такие как почечная гипоперфузия, интрадиализная гипотензия, обструктивная уропатия, гломерулопатия, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатические заболевания, такие как первичное и врожденное заболевание почек, нефрит, иммунологические заболевания почек, такие как отторжение трансплантата почки и вызванные иммунным комплексом заболевания почек, нефропатия, вызванная токсичными веществами, нефропатия, вызванная контрастными веществами, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, кисты почки, нефросклероз, гипертонический нефросклероз и нефротический синдром, который можно охарактеризовать диагностически, например, аномально сниженным(ой) креатинином и/или экскрецией воды, аномально повышенными концентрациями в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активностью почечных ферментов, таких как, например, глутамилсинтетаза, измененной(ым) осмолярностью мочи или объемом мочи, повышенным содержанием микроальбумина, макроальбумина в моче, поражением клубочков и артериол, тубулярной дилатацией, гиперфосфатемией и/или потребностью в диализе. Настоящее изобретение также включает применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или предотвращения осложнений почечной недостаточности, таких как, например, гипертензия, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия) и нарушения обмена веществ в костной ткани и углеводного обмена.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения и/или предотвращения нарушений мочеполовой системы, таких как, например, доброкачественный синдром предстательной железы (ВР8), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН), доброкачественное увеличение предстательной железы (ВРЕ), обструкция выходного отверстия мочевого пузыря (ВОО), синдром нижних мочевыводящих путей (ЬиТ8), нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь (ОАВ), недержание, такое как, например, смешанное, ургентное, недержание при напряжении или вследствие переполнения мочевого пузыря (Μυΐ, υυΐ, 8υΐ, ОШ), тазовая боль, и также эректильная дисфункция и женская сексуальная дисфункция.

Соединения в соответствии с изобретением также являются пригодными для лечения и/или предотвращения астматических нарушений, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ΛΚΌ8) и острого повреждения легких (ЛЫ), альфа- 1антитрипсиновой недостаточности (ЛЛТИ), фиброза легких, эмфиземы легких (например, эмфиземы легких, вызванной сигаретным дымом) и фиброзно-кистозной дегенерации (СР), а также легочной артериальной гипертензии (РАН) и других форм легочной гипертензия (РН), в том числе болезней левого отдела сердца, ВИЧ, серповидно-клеточной анемии, тромбоэмболии, саркоидоза, ХОЗЛ или ассоциированной с фиброзом легких легочной гипертензии.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, также являются активными соединениями для борьбы с заболеваниями центральной нервной системы, характеризующимися нарушениями ΝΟ/цГМФ системы. Они являются пригодными, в частности, для улучшения восприятия, концентрации внимания,

- 21 023990 обучения или памяти после когнитивных нарушений, подобных тем, которые встречаются, в частности, в связи с состояниями/заболеваниями/синдромами, такими как умеренные когнитивные нарушения, связанные с возрастом нарушения обучения и памяти, связанная с возрастом потеря памяти, сосудистая деменция, черепно-мозговая травма, удар, деменция, возникающая после ударов (постударная деменция), посттравматическое состояние, связанное с черепно-мозговой травмой, общие нарушения концентрации внимания, нарушения концентрации внимания у детей с проблемами обучения и памяти, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, деменция с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, деменция с кортикобазальной дегенерацией, амиолатеральный склероз (АЬ§), болезнь Хантингтона, демиелинизация, рассеянный склероз, таламическая дегенерация, деменция Крейтцфельда-Якоба, деменция при ВИЧ, шизофрения с деменцией или психоз Корсакова. Такие соединения также являются пригодными для лечения и/или предотвращения нарушений центральной нервной системы, таких как состояния страха, напряжения и депрессии, связанные с ЦНС сексуальные дисфункции и нарушения сна, а также для борьбы с патологическими нарушениями приема пищи, стимуляторов и веществ, вызывающих привыкание.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, также являются пригодными для контролирования церебрального кровотока и, таким образом, представляют эффективные средства для борьбы с мигренью. Они также являются пригодными для профилактики и борьбы с осложнениями церебрального инфаркта (Арор1ех1а сегеЪп), например, удара, церебральной ишемии и черепно-мозговой травмы. Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для борьбы с болевыми состояниями.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением обладают противовоспалительным действием и вследствие этого могут применяться в качестве противовоспалительных средств для лечения и/или предотвращения сепсиса (§!К§), полиорганной недостаточности (Μ0Ό8, М0Р), воспалительных заболеваний почек, хронического воспаления кишечника (ГВ§, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), панкреатита, перитонита, ревматоидных нарушений, воспалительных кожных заболеваний и воспалительных болезней глаз.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, являются пригодными для лечения и/или предотвращения фиброзных нарушений внутренних органов, таких как, например, легкое, сердце, почка, костный мозг и, в частности, печень, а также фиброзов кожи и фиброзных болезней глаз. В рамках настоящего изобретения, термин фиброзные нарушения включает, в частности, следующие нарушения: фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, эндомиокардиальный фиброз, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фиброзные повреждения, вызванные диабетом, фиброз костного мозга и подобные фиброзные нарушения, склеродермия, кольцевидная склеродермия, келоиды, гипертрофированные рубцы, невусы, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и нарушения соединительной ткани (например, саркоидоз). Соединения в соответствии с изобретением также можно применять для стимулирования заживления ран, для борьбы с послеоперационными рубцами, например в результате операций по поводу глаукомы, и косметически для стареющей и кератинизированной кожи.

Благодаря своему профилю активности, соединения в соответствии с изобретением являются особенно пригодными для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых нарушений, таких как сердечная недостаточность, стенокардия, гипертензия и легочная гипертензия, а также тромбоэмболических осложнений и ишемий, сосудистых нарушений, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных нарушений и артериосклероза.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или предотвращения нарушений, особенно указанных выше нарушений.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединений в соответствии с изобретением для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения нарушений, особенно указанных выше нарушений.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединений в соответствии с изобретением в способе лечения и/или предотвращения нарушений, особенно указанных выше нарушений.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает лекарственные средства, которые включают по меньшей мере одно из соединений в соответствии с изобретением, типично вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами, и их применение для вышеуказанных целей.

Соединения в соответствии с изобретением могут действовать системно и/или местно. Для этой цели, они могут быть введены пригодным образом, например, пероральным, парентеральным, пульмональным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным, ушным путем или в виде имплантата или стента.

Соединения в соответствии с изобретением можно вводить в лекарственных формах, пригодных для этих путей введения.

Пригодными лекарственными формами для перорального введения являются формы, которые используются в соответствии с известным уровнем техники, которые высвобождают соединения в соответствии с изобретением быстро и/или модифицированным образом и которые содержат соединения в соот- 22 023990 ветствии с изобретением в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, например, таблетки (непокрытые или покрытые оболочкой таблетки, например с устойчивым к желудочному соку или обеспечивающим замедленное растворение, или нерастворимым покрытиями, которые контролируют высвобождение соединений в соответствии с изобретением), таблетки или пленки/облатки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты или капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное введение может позволить обойти стадию абсорбции (например, внутривенное, внутриартериальное, внутрисердечное, интраспинальное или интралюмбальное введение) или включает абсорбцию (например, внутримышечное, подкожное, внутрикожное, чрескожное или внутрибрюшинное введение). Лекарственные формы, пригодные для парентерального введения, включают препараты для инъекции и инфузии в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для других путей введения, пригодными примерами являются ингалируемые лекарственные формы (включая применение порошковых ингаляторов, аэрозольных ингаляторов), капли в нос, растворы или жидкости для распыления, таблетки, пленки/облатки или капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения, суппозитории, препараты для введения в уши или в глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (смеси, требующие встряхивания), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, порошки для опудривания, имплантаты или стенты.

Пероральное или парентеральное введение является предпочтительным, особенно пероральное и внутривенное введение.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть переведены в упомянутые лекарственные формы. Это может быть выполнено способом, известным рег 8е, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными наполнителями. Эти наполнители включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие вещества (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту), красители (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) и добавки для коррекции вкуса и/или запаха.

В общем, было обнаружено, что в случае парентерального введения для достижения эффективных результатов выгодно вводить соединения в количествах приблизительно от 0.001 до 1 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0.01 до 0.5 мг/кг массы тела. В случае перорального введения дозировка составляет приблизительно от 0.01 до 100 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0.01 до 20 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0.1 до 10 мг/кг массы тела.

Однако, когда это целесообразно, может существовать необходимость в отклонении от указанных количеств, а именно в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуального ответа на активное соединение, природы препарата и времени или интервала, в течение которого осуществляют введение. Например, в некоторых случаях, может быть достаточно количества, меньшего, чем вышеупомянутое минимальное количество, в то время как в других случаях упомянутый верхний предел должен быть превышен. При введении относительно больших количеств, может быть целесообразным разделять их на несколько отдельных доз, вводимых в течение дня.

Рабочие примеры, которые следуют ниже, иллюстрируют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами.

Процентные отношения, указанные в исследованиях и примерах, которые следуют ниже, являются, если не указано иное, процентными отношения по массе; части являются частями по массе. Отношения растворителей, степени разбавления и данные концентраций для растворов жидкость/жидкость в каждом случае относятся к объемам.

- 23 023990

А. Примеры

Сокращения и аббревиатуры: абс. абсолютный

Ас ацетил

ΑΙΒΝ 2,2'-азобис-(2-метилпропионитрил) води.

АТФ

Вп

Вгц®

ВЗА

Прим.

Ви с

кат.

С1 д

ϋΑ8Τ тех

ОС1 ϋϋφ бе

ДМФА

ДМСО

ОТТ

ЕБС ее

ΕΙ энант.

экв.

Ε8Ι

Е1

ГХ насыщ.

ГТФ ч

водный, водный раствор аденозин 5'-трифосфат бензил додециловый эфир полиэтиленгликоля альбумин бычьей сыворотки пример бутил концентрация каталитический химическая ионизация (в МС) день(дни) трифторид диэти лам иносеры тонкослойная хроматография прямая химическая ионизация (в МС)

2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон диастереомерный избыток диметилформамид диметилсульфоксид дитиотреитол гидрохлорид У'-(3-диметиламинопропил)-Уэтилкарбо диимида энантиомерный избыток ионизация электронным ударом (в МС) энантиомерно чистый, энантиомер эквивалент(-ы) ионизация электрораспылением (в МС) этил газовая хроматография насыщенный гуанозин 5’-трифосфат час(-ы)

- 24 023990

идти	гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол-1 -ил)- Ν, Ν, Ν', У'-тетраметилу рония
НОВ!	1 -гидрокси-7//-6ензотриазол
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография (жидкостная хроматография высокого давления)
ιΡγ	изопропил
КОНЦ.	концентрированный
ЖХ-МС	жидкостная хроматография, сопряженная с масс- спектрометрией
изл	диизопропиламид лития
инмоз	гексаметилдисилазид лития [бис(триметилсилил)амид лития]
Ме	метил
мин.	минута(-ы)
МС	масс -спектроскопия
ΝΒ3	У-бромсукцинимид
ΝΜΡ	У-метилпирролидин-2-он
ЯМР	ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
п	пара
Ρά/С	палладий на активированном угле
РЬ	фенил
РМВ	и-метоксибензил
Рг	пропил
Р1/С	платина на активированном угле
рац.	рацемический, рацемат
Кг	индекс удержания (в ТСХ)
ОФ	обращенная фаза (в ВЭЖХ)
к.т.	комнатная температура
К,	время удержания (в ВЭЖХ или ГХ)
1Ви	трет-бутил
ТЕА	триэтаноламин
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
УФ	ультрафиолетовая спектроскопия
об./об.	соотношение по объему (раствора)

Методы ГХ-МС и ЖХ-МС.

Метод 1 (ГХ-МС).

Прибор: М1сгота88 ОСТ, ОС 6890; колонка: Век1ек КТХ-35, 15 мх200 мкмх0.33 мкм; постоянный поток гелия: 0.88 мл/мин; печь: 70°С; вход: 250°С; градиент: 70°С, 30°С/мин 310°С (поддерживаемый в течение 3 мин).

Метод 2 (ЖХ-МС).

Тип МС прибора: \Уа1егк Мюготакк Циайго Мкго; тип ВЭЖХ прибора: Αд^1еηΐ 1100 Зепек; колонка: Ткегто Нурегкй О0ЬО 3 мк 20 ммх4 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0.5 мл муравьиной кислоты 50%ной концентрации, подвижная фаза Б: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл муравьиной кислоты 50%-ной концентрации; градиент: 0.0 мин 100% А 3.0 мин 10% А 4.0 мин 10% А 4.01 мин 100% А (скорость потока 2.5 мл/мин) 5.00 мин 100% А; печь: 50°С; скорость потока: 2 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.

- 25 023990

Метод 3 (ЖХ-МС).

Тип МС прибора: Мктотакк Ζ0; тип ВЭЖХ прибора: НР 1100 §еткк; УФ ДДМ; колонка: РНепотепех Сетий 3 мк 30 ммхЗ.00 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0.5 мл муравьиной кислоты 50%-ной концентрации, подвижная фаза Б: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл муравьиной кислоты 50%-ной концентрации; градиент: 0.0 мин. 90% А 2.5 мин 30% А 3.0 мин 5% А 4.5 мин 5% А; скорость потока: 0.0 мин 1 мл/мин 2.5 мин/3.0 мин/4.5 мин 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 4 (ЖХ-МС).

Прибор: Мктотакк Риайго Ртет1ег с \Уа1егк ИРЬС Асцийу; колонка: ТНегто НуреткП СОББ 1.9 мк 50 ммх1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0.5 мл муравьиной кислоты 50%-ной концентрации, подвижная фаза Б: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл муравьиной кислоты 50%-ной концентрации; градиент: 0.0 мин 90% А 0.1 мин 90% А 1.5 мин 10% А 2.2 мин 10% А; скорость потока: 0.33 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 5 (ЖХ-МС).

Прибор: \Уа1егк Асцийу 8ЦБ ИРЬС 8уккш; колонка: \Уа1егк Асцийу ИРЬС Н§§ Т3 1.8 мк, 50 ммх1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0.25 мл муравьиной кислоты 99%-ной концентрации, подвижная фаза Б: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл муравьиной кислоты 99%-ной концентрации; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А; скорость потока: 0.40 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210-400 нм.

Метод 6 (ГХ-МС).

Прибор: ТНегто БР§, Тгасе СС ИЙта; колонка: Рек1ек К.ТХ-35, 15 мх200 мкмх0.33 мкм; постоянный поток гелия: 1.20 мл/мин; печь: 60°С; вход: 220°С; градиент: 60°С, 30°С/мин 300°С (поддерживаемый в течение 3.33 мин).

Метод 7 (ЖХ-МС).

Прибор: \Уа1егк Асцийу 8ЦБ ИРЬС 8уккш; колонка: \Уа1егк Асцийу ИРЬС Н§§ Т3 1.8 мк, 30 ммх2 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0.25 мл муравьиной кислоты 99%-ной концентрации, подвижная фаза Б: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл муравьиной кислоты 99%-ной концентрации; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А; скорость потока: 0.60 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 208-400 нм.

Метод 8 (ЖХ-МС).

Прибор: Мкготакк Циайто Ртеткт \\йН \Уа1егк ИРЬС Асцийу; колонка: ТНегто НуреткП СОЬБ 1.9 мк 50 ммх1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0.5 мл муравьиной кислоты 50%-ной концентрации, подвижная фаза Б: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл муравьиной кислоты 50%-ной концентрации; градиент: 0.0 мин 97% А 0.5 мин 97% А 3.2 мин 5% А 4.0 мин 5% А; скорость потока: 0.3 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Исходные вещества и промежуточные соединения

Пример 1А.

трет-Бутил (2Е^)-4-метокси-4-метилпент-2-еноат

При -70°С и в атмосфере аргона 6.8 мл (96 ммоль) ДМСО в 10 мл дихлорметана по каплям добавляли к смеси 24 мл (48 ммоль) 2 М раствора оксалилхлорида в дихлорметане и дополнительных 100 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли 5.2 мл (48 ммоль) 2метокси-2-метилпропан-1-ола [Н. Сатаа и др, СЬет Еиг 1. 16 (28), 8530-8536 (2010)], растворенного в 15 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при -70°С в течение других 15 мин. Медленно добавляли 22.1 мл (158 ммоль) триэтиламина, реакционную смесь затем перемешивали в течение других 15 мин и потом медленно нагревали до комнатной температуры. Затем добавляли 22 г (58 ммоль) трет-бутил (трифенилХ⁵-фосфанилиден)ацетата и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный раствор медленно добавляли к 100 мл воды со льдом и полученные фазы разделяли. Органическую фазу два раза промывали, в каждом случае, 100 мл воды, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе (температура водяной бани 40°С, давление не ниже 150 мбар). Полученный остаток переносили в приблизительно 100 мл диэтилового эфира и оставляли стоять в холодильнике при 3°С в течение 2 дней. Осажденный трифенилфосфиноксид отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 100:1 50:1). Это давало 7.06 г (73% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.

ГХ-МС (метод 6): Κ_ί = 3.32 мин, т/ζ = 218 (М+МН₄)+.

Два соединения, приведенные ниже, получали аналогично примеру синтеза 1А:

- 26 023990

Пример	Название/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
2А	мрем-бутил (2£)-3-(3,3дифторциклобутил)акрилат СН, О Р из мрет-бутил (трифенил-λ⁵фосфанилидеи)ацетата и (3,3дифторциклобутил)метанола [САЗ Кее. Νο. 681128-39-21	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [м.д.] = 1.42 (5, 9Н), 2.48-2.64 (га, 2Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.70-2.84 (т, 2Н), 2.903.04 (т, 1Н), 5.84(6, 1Н,0 = 16.38 Гц), 6.88(66, 1Н).
ЗА	мрем-бутил (2£)-4-циклопропилбут-2еноат СН. О а из мрем-бутил (трифенил-λ⁵фосфанилиден)ацетата и 2циклопропилэтанола	ГХ-МС (метод 6): К, = 3.42 мин., т/ζ = 200 (Μ+ΝΗ₄)⁺. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-^б): δ [м.д.] = -0.04-0.02 (га, 2Н), 0.330.40 (т, 2Н), 0.63-0.75 (га, 1Н), 1.34 (з, 9Н), 1.94-2.00 (га, 2Н), 5.69-5.76 (т, 1Н), 6.69-6.79 (т, 1ΗΣ

Пример 4А и пример 5А.

Метил (2Е/2)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпент-2-еноат и метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпент-3-еноат.

В атмосфере аргона смесь 3.22 г (15.6 ммоль) 5-бром-2-хлоранилина, 3.0 г (23.4 ммоль) метил-(2Е)4-метилпент-2-еноата, 143 мг (0.16 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия, 63 мг (0.31 ммоль) три-трет-бутилфосфина и 3.64 мл (17.2 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина в 30 мл диоксана нагревали до 120°С и перемешивали при этой температуре в течение трех дней. Как и после первого, так и после второго дня реакции к реакционной смеси добавляли такое же количество палладиевого катализатора и фосфинового лиганда. Реакционную смесь затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли на его компоненты с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 50:1). Это давало 1.52 г метил (2Е/2)-3-(3-амино-4хлорфенил)-4-метилпент-2-еноата (38% от теории) и 906 мг метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4метилпент-3-еноата (22% от теории).

Пример 4А.

Метил (2Е/2)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпент-2-еноат

ЖХ-МС (метод 2): К, = 2.46 мин, т/ζ = 254 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 1.03 (ά, 6Н), 3.65 (5, 3Н), 3.90-4.03 (т, 1Н), 5.42 (Ьг. 5, 2Н), 5.63 (5, 1Н), 6.40 (άά, 1Н), 6.69 (ά, 1Н), 7.16 (ά, 1Н).

Пример 5А.

Метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпент-3-еноат

ЖХ-МС (метод 2): К, = 2.28 мин, т/ζ = 254 (М+Н)+.

- 27 023990

Следующее соединение получали аналогично примеру синтеза 4А/5А:

Пример	Название/Структура/Йсходные вещества	Аналитические данные
6А	трет-бутил (2£/2)-3-(3-амино-4-хлорфенил)4-метокси-4-метилпент-2-еноат н₃с ?^н> н,с. .о СН₃ о ³	ЖХ-МС (метод 5): = 1.25 мин., т/ζ =
	χχ νη₂ из трет-бутил (2£/2)-4-метокси-4метилпент2-еноата и 5-бром-2-хлоранилина	326/328 (М+Н)⁺.

Пример 7А.

трет-Бутил (2Е)-3 -циклобутилакрилат

Стадия 1.

Раствор 11.1 мл (116.1 ммоль) оксалилхлорида в 50 мл абс. дихлорметана охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор 16.5 мл (232.2 ммоль) ДМСО в 50 мл абс. дихлорметана, поддерживая температуру ниже -50°С. Спустя 5 мин по каплям добавляли раствор 10.0 г (116.1 ммоль) циклобутанметанола в 20 мл абс. дихлорметана. Спустя дополнительные 15 мин перемешивания при -78°С добавляли 80.9 мл (580.5 ммоль) триэтиламина. Спустя 5 мин охлаждение удаляли, смесь медленно нагревали до к.т. и реакционную смесь затем добавляли к воде. Смесь насыщали хлоридом натрия и отделенную органическую фазу два раза промывали насыщенным раствором хлорида натрия, три раза 1н. соляной кислотой и три раза рН буферным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении (500 мбар). Это давало 6.28 г циклобутанкарбальдегида в виде сырого продукта, который непосредственно вводили в реакцию далее.

Стадия 2.

6.4 мл (27.3 ммоль) трет-бутил (диэтоксифосфорил)ацетата по каплям добавляли к охлажденной до 0°С суспензии 1.05 г (60% в минеральном масле, 26.2 ммоль) гидрида натрия в смеси 22 мл ТГФ и 22 мл ДМФА. Спустя 30 мин смесь охлаждали до -10°С и несколькими порциями добавляли 2.0 г (сырого, приблизительно 23.8 ммоль) циклобутанкарбальдегида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч, затем медленно нагревали до к.т. в течение ночи, потом добавляли к воде и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 50:1). Это давало 1.21 г целевого продукта (приблизительно 28% от теории).

ГХ-МС (метод 1): К! = 3.26 мин; т/ζ = 126 (М-С₄Н₈)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [м.д.] = 1.42 (5, 9Н), 1.74-1.96 (т, 4Н), 2.05-2.17 (т, 2Н), 3.03-3.16 (т, 1Н), 5.66 (аа, 1Н), 6.86 (аа, 1Н).

Пример 8А и пример 9А.

трет-Бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклобутилакрилат и трет-бутил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -циклобутилиденпропаноат

0.78 мл (5.60 ммоль) триэтиламина добавляли к смеси 385.2 мг (1.87 ммоль) 5-бром-2-хлоранилина и 510 мг (2.80 ммоль) трет-бутил (2Е)-3-циклобутилакрилата в 2.8 мл ДМФА. Смесь три раза вакуумировали и в каждом случае вентилировали аргоном. После добавления 41.9 мг (0.187 ммоль) ацетата палладия(П) и 113.6 мг (0.373 ммоль) три-2-толилфосфина, реакционную смесь вакуумировали еще два раза, в каждом случае вентилировали аргоном и затем перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Затем добавляли дополнительные 193 мг 5-бром-2-хлоранилина и реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение другого 1 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через целит и остаток на фильтре два раза промывали с помощью ДМФА. Объединенный фильтрат концентрировали в высоком вакууме и с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 60:1) из остатка выделяли два изомерных целевых продукта. Это давало 203 мг трет-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3циклобутилакрилата (35.4% от теории) и 137 мг трет-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3циклобутилиденпропаноата (23.8% от теории).

- 28 023990

Пример 8А.

трет-Бутил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -циклобутилакрилат

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.36 мин, т/ζ = 308 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.] = 1.45 (к, 9Н), 1.52-1.63 (т, 1Н), 1.74-1.85 (т, 3Н), 2.09-2.18 (т, 2Н), 4.10 (цшп, 1Н), 5.35-5.41 (т, 2Н), 5.55 (ά, 1Н), 6.38 (άά, 1Н), 6.66 (ά, 1Н), 7.16 (ά, 1Н).

Пример 9А.

трет-Бутил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -циклобутилиденпропаноат

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.27 мин, т/ζ = 252 (М+Н-С₄Н₈)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 1.31 (к, 9Н), 1.93 (цшп, 2Н), 2.72-2.86 (т, 4Н), 3.12 (к, 2Н), 5.18-5.24 (т, 2Н), 6.42 (άά, 1Н), 6.69 (ά, 1Н), 7.06-7.11 (т, 1Н).

Следующие соединения получали аналогично примеру синтеза 8А/9А:

Пример	Название/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
	трет-бутил (2£У2)-3-(3-амино-4-
	хлорфенил)-3-(3,3-
	дифторциклобутил)акрилат Р Р сн, о γ/	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО<4): δ [м.д.] = 1.46 (а, 9Н), 2.23-2.41 (ш, 2Н), 2.77-2.90 (т, 2Н), 3.88-4.01 (т, 1Н), 5.45 (Ьг. а, 2Н), 5.73 (ά, 1Н),
10А	6.41 (аа, 1Н), 6.66 <а, ш), 7.19 (а, 1Н).
		ЖХ-МС (метод 7):
	у^ С1	К₍ = 1.37 мин., т/ζ = 344
	νη₂	(М+Н)⁺.
	из трет-бутил (2£)-3-(3,3-
	дифторциклобутил)акрилата и 5-бром-2-
	хлоранилина
	трет-бутил 3 -(З-амино-4-хлорфенил)3-(3,3-дифторциклобутилиден)пропаноат
	Р Р	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
11А	СН, О ^нз°< ³ П II н ο'^ο^/Ή^ζΖϊ/^ζΉ	¢4): δ [м.д.] = 1.31 (5, 9Н), 3.24 (з, 2Н), 3.32-3.47 (т, 4Н, частично скрыт сигналом ЩО), 5.30 (Ьг. з,
Π₃ν Т 1	2Н), 6.46 (аа, ΐ Н), 6.74 (а,
		ш), 7.13 (а, ίη).
	у С1	ЖХ-МС (метод 7):
	νη₂	Я, = 1.28 мин., т/ζ = 344
	из трет-бутил (2£)-3-(3,3-	(М+Н)⁺.
	дифторциклобутил)акрилата и 5-бром-2-
	хлоранилина

- 29 023990

	трет-бутил (2£/2)-3-(3-амино-4-
	хлорфенил)-4-циклопропилбут-2-еноат	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
	А	ί/б): δ (м.д.] = 0.05-0.11 (т,
	сн, о 0	2Н), 0.27-0.34 (т, 2Н), 0.64-
		0.75 (т, 1Н), 1.45 (з, 9Н),
12А		2.91 (4, 2Н), 5.42 (Ьг. з, 2Н),
		5.84 (з, 1Н), 6.70 (4ά, 1Н),
		6.96 (а, ш), 7.19 (а, ίη).
	С1	ЖХ-МС (метод 5):
	νη₂	К, ~ 1.35 мин., т/ζ = 308
	из трет-бутил (2£)-4-циклопропилбут-2-	(М+Н)⁺.
	еноата и 5-бром-2-хлоранилина

Пример 13А.

Метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпентаноат

При к.т. раствор 6.77 г (26.7 ммоль) метил (2Е/2)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпент-2-еноата в 130 мл метанола добавляли к 2.2 г (90.7 ммоль) магниевых стружек и нескольким гранулам йода. Спустя приблизительно 30 мин внутренняя температура повышалась приблизительно до 60°С. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение других 2 ч. Затем к темной реакционной смеси медленно добавляли 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь многократно экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 10:1). Это давало 2.95 г (40% от теории) указанного в заголовке соединения в виде масла.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.06 мин; т/ζ = 256 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.69 (ά, 3Н), 0.87 (б, 3Н), 1.67-1.80 (т, 1Н), 2.44-2.56 (т, 1Н, скрыт сигналом ДМСО), 2.57-2.66 (т, 1Н), 2.69-2.77 (т, 1Н), 3.46 (5, 3Н), 5.15-5.26 (Ьг. 5, 2Н), 6.35 (бб, 1Н), 6.58 (б, 1Н), 7.05 (б, 1Н).

Следующие соединения получали аналогично примеру синтеза 13А:

Пример	Название/Структура/Исходное вещество	Аналитические данные
	трет-бути л 3-(3 -амино-4-хлорфени л )-4-
	метокси -4-метилпентаноат
		СН,
	Н,(	' 1
	Н₃С.	^.О
	СН, О ^{3 Х}
	^к \ НзС'^О'^^^		ЖХ-МС (метод 7):
14А		Κι = 1.26 мин., т/ζ = 328/330 (М+Н)⁺.

		νη₂
	из трет-бутил (2А.^//)-3-(3-амино-4хлорфенил)-4-метокси-4-метилпент-2-
	еноата
	трет-бутил 3-(3 -амино-4-хлорфенил)3-(3,3-дифторциклобутил)пропаноат
	Р СН, О \ γ Ιί Η,ο^-οΥ	Ρ	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б): δ [м.д.] = 1.24 (в, 9Н), 1.99-2.17 (т, 1Н), 2.19-2.40 (т, 4Н), 2.462.57 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.59-2.72 (т,
15А	Υ⁴!	1Н), 2.72-2.83 (т, 1Н), 5.24 (Ьг.
		У 1	з, 2Н), 6.42 (аа, ίη), 6.63 (а,
			1Н), 7.07 (а, 1Н).
		νη₂	ЖХ-МС (метод 7): К.) = 1.28 мин., т/ζ = 346
	из трет-бутил (2£/2)-3-(3-амино-4-	(М+Н)⁺.
	хлорфенил )-3 -(3,3 -
	дифторциклобутил)акрилата

- 30 023990

Пример 17А и пример 18А.

Метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпентаноат (энантиомеры 1 и 2)

С помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе 960 мг (3.75 ммоль) рацемата метил 3-(3амино-4-хлорфенил)-4-метилпентаноата (пример 13А) разделяли на энантиомеры [колонка: Эа1се1 СЫга1рак ΑΌ-Η, 5 мкм, 250 ммх20 мм; подвижная фаза: изогексан/изопропанол 90:10 (об./об.); скорость потока: 20 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 25°С].

Пример 17А (энантиомер 1):

Выход: 315 мг;

Р, = 6.90 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонка: О;исе1 ΑΌ-Η, 5 мкм, 250 ммх4 мм; подвижная фаза: изогексан/(изопропанол + 0.2% диэтиламина) 90:10 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 25°С].

ЖХ-МС (метод 8): Κ_ί = 2.34 мин; т/ζ = 256 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.69 (ά, 3Η), 0.87 (б, 3Η), 1.67-1.80 (т, 1Н), 2.44-2.56 (т, 1Н, скрыт сигналом ДМСО), 2.57-2.66 (т, 1Η), 2.69-2.77 (т, 1Н), 3.46 (к, 3Н), 5.15-5.26 (Ьг. к, 2Η), 6.35 (бб, 1Η), 6.58 (б, 1Η), 7.05 (б, 1Η).

Пример 18А (энантиомер 2):

Выход: 247 мг;

К = 7.76 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

ЖХ-МС (метод 8): К< = 2.34 мин; т/ζ = 256 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.69 (б, 3Η), 0.87 (б, 3Η), 1.67-1.80 (т, 1Η), 2.44-2.56 (т, 1Η, скрыт сигналом ДМСО), 2.57-2.66 (т, 1Η), 2.69-2.77 (т, 1Н), 3.46 (к, 3Н), 5.15-5.26 (Ьг. к, 2Н), 6.35 (бб, 1Н), 6.58 (б, 1Η), 7.05 (б, 1Η).

Пример 19А.

2-Хлор-5-йод-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)анилин

В атмосфере аргона 12.62 г (316.16 ммоль, 60% в минеральном масле) гидрида натрия суспендировали в 250 мл абс. ДМФА, и охлаждали до 0°С. Затем медленно по каплям добавляли 32 г (126.3 ммоль) 2-хлор-5-йоданилина, растворенного в 80 мл абс. ДМФА, и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси медленно добавляли 41 мл (303 ммоль) 1-(хлорметил)-4-метоксибензола и смесь потом нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем осторожно выливали в 150 мл воды со льдом. Органическую фазу отделяли, а водную фазу затем экстрагировали диэтиловым эфиром еще три раза. Объединенные органические фазы сушили над суль- 31 023990 фатом магния. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 40:1). Это давало 59 г указанного в заголовке соединения (94% от теории).

ЖХ-МС (метод 4): К, = 1.77 мин; т/ζ = 494/496 (М+Н)+.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.] = 3.71 (5, 6Н), 4.08 (5, 4Н), 6.86 (ά, 4Н), 7.22 (ά, 5Н), 7.29-7.35 (т, 2Н).

Пример 20А.

{ 3-[бис-(4-Метоксибензил)амино] -4-хлорфенил}(1 -метилциклопропил)метанон

В атмосфере аргона 7.587 г (15.37 ммоль) 2-хлор-5-йод^®-бис-(4-метоксибензил)анилина растворяли в 100 мл ТГФ и охлаждали до -78°С. Затем медленно по каплям добавляли 7.65 мл (15.27 ммоль) 2 М раствора изопропилмагнийхлорида в диэтиловом эфире. Затем реакционный раствор медленно нагревали до -40°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем к реакционному раствору медленно по каплям добавляли 2 г (13.97 ммоль) ^метокси-®1-диметилциклопропанкарбоксамида [К. §Ып1ат и др., СЬет. Ет. 1., 15 (35), 8692-8694 (2009)], растворенного в 20 мл ТГФ. Затем полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 50 мл ледяного насыщенного водного раствора хлорида аммония.

После разделения фаз водную фазу экстрагировали еще три раза этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 10:1). Это давало 3.977 г (63% от теории) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.50 мин; т/ζ = 450/452 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 0.72-0.76 (т, 2Н), 0.93-0.98 (т, 2Н), 1.09 (5, 3Н), 3.69 (5, 6Н), 4.15 (5, 4Н), 6.85 (ά, 4Н), 7.23 (ά, 4Н), 7.25-7.29 (т, 2Н), 7.52-7.57 (т, 1Н).

Пример 21А.

трет-Бутил (2Е/2)-3-{3-[бис-(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}-3-(1-метилциклопропил)акрилат

0.84 мл (3.57 ммоль) трет-бутил (диэтоксифосфорил)ацетата по каплям добавляли к охлажденной до 0°С суспензии 143 мг (60% в минеральном масле, 3.57 ммоль) гидрида натрия в 15 мл ТГФ. Спустя 30 мин добавляли 1070 мг (2.38 ммоль) {3-[бис-(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}(1метилциклопропил)метанона, растворенного в 10 мл ТГФ. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 50 мл ледяного насыщенного водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали еще три раза этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 50:1). Это давало 960 мг целевого продукта в виде смеси Е/Ζ изомеров (74% от теории).

ЖХ-МС (метод 7): К, = 1.67 мин (изомер 1), т/ζ = 548/550 (М+Н)+; К, = 1.70 мин (изомер 2),

- 32 023990 т/ζ = 548/550 (М+Н)+.

Пример 22А.

трет-Бутил 3 -{ 3-[бис-(4-метоксибензил)амино] -4-хлорфенил}-3 -(1 -метилциклопропил)пропаноат

Сначала загружали 130 мг (1.58 ммоль) магниевых стружек и нескольких гранул йода, добавляли 865 мг (1.58 ммоль) трет-бутил (2Е/2)-3-{3-[бис-(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}-3-(1метилциклопропил)акрилата в 10 мл метанола, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя приблизительно 10 мин происходило слабое выделение газа вместе с повышением температуры. Используя ледяную баню, температуру поддерживали на значениях 35-40°С. После того как реакция завершилась, к реакционной смеси добавляли 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 20 мл дихлорметана. Органическую фазу затем отделяли, а водную фазу экстрагировали еще три раза, в каждом случае, приблизительно 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли из остатка с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (подвижная фаза метанол/вода 9:1, изократический режим). Это давало 159 мг целевого продукта (18% от теории).

ЖХ-МС (метод 4): = 1.91 мин; т/ζ = 550/552 (М+Н)+.

Пример 23А.

трет-Бутил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -(1 -метилциклопропил)пропаноат

159 мг (0.29 ммоль) трет-бутил 3-{3-[бис-(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}-3-(1метилциклопропил)пропаноата вносили в 7 мл дихлорметана и 1.2 мл воды. Затем добавляли 145 мг (0.64 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ΌΩ0) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем добавляли к 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу затем экстрагировали еще три раза, в каждом случае, приблизительно 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли из остатка с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (подвижная фаза метанол/вода). Это давало 31 мг целевого продукта (34% от теории).

ЖХ-МС (метод 7): = 1.35 мин; т/ζ = 310 (М+Н)+.

Пример 24А.

(4-Хлор-3-нитрофенил)(циклопропил)метанон

В атмосфере аргона и при -10°С, 20 г (110.7 ммоль) (4-хлорфенил)(циклопропил)метанона медленно добавляли к 60 мл концентрированной азотной кислоты. Реакционную затем смесь медленно нагревали до 5°С и перемешивали при этой температуре в течение 6 ч. Осторожно, при перемешивании реакционный раствор затем добавляли к приблизительно 100 мл воды со льдом. Это приводило к выпадению белого твердого вещества, которое отфильтровывали с отсасыванием и многократно промывали водой. Твердое вещество, полученное таким образом, затем сушили в высоком вакууме. Это давало 24.3 г (97%

- 33 023990 от теории) целевого продукта.

ЖХ-МС (метод 7): Κ_ί = 1.06 мин; т/ζ = 224/226 (М-Н)^-.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 1.05-1.18 (т, 4Н), 2.92-3.02 (т, 1Н), 7.97 (ά, 1Н), 8.32 (бб, 1Н), 8.66 (б, 1Н).

Следующее соединение получали аналогично примеру синтеза 24А:

Пример	Название/Структура/Исходное вещество	Аналитические данные
	(4-хлор-3-нитрофенил)(1- фторциклопропил)метанон ν_Ρ
		ЖХ-МС (метод 7):
25А	и ΐ	Κι = 1.11 мин., т/ζ =
	001 νο₂ из (4-хлорфенил)( 1 -фторциклопропи л)метанона [получение в соответствии с ϋΕ 3704262-А1, пример (11-1)1	242 (М-Н)“.

Пример 26А.

трет-Бутил (2Ε/Ζ)-3 -(4-хлор-3 -нитрофенил)-3 -циклопропилакрилат

13.5 мл (57.6 ммоль) трет-бутил (диэтоксифосфорил)ацетата по каплям добавляли к охлажденной до 0°С суспензии 2.3 г (60% в минеральном масле, 57.6 ммоль) гидрида натрия в 50 мл ТГФ и 50 мл ДМФА. Спустя 30 мин небольшими порциями добавляли 10 г (44.3 ммоль) (4-хлор-3нитрофенил)(циклопропил)метанона, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 50 мл охлажденного льдом насыщенного водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали еще три раза этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан циклогексан/этилацетат 40:1). Это давало 13.4 г целевого продукта в виде смеси Ε/Ζ изомеров (93% от теории).

МС (ОС1): т/ζ = 324 (М+Н)+, 341 (Μ+ΝΉ₄)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.32-0.39 (т, 0.5Н), 0.51-0.58 (т, 1.5Н), 0.79-0.87 (т, 1.5Н), 0.88-0.96 (т, 0.5Н), 1.17 (5, 6.75Н), 1.47 (5, 2.25Н), 1.73-1.82 (т, 0.75Н), 2.81-2.90 (т, 0.25Н), 5.84 (5, 0.25Н), 5.88 (5, 0.75Н), 7.43 (бб, 0.75Н), 7.59 (бб, 0.25Н), 7.72-7.78 (т, 1Н), 7.81 (б, 0.75Н), 7.95 (б, 0.25Н).

- 34 023990

Следующие соединения получали аналогично примеру синтеза 26А:

Пример	Название/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
27А	треи-бутил (2£/2)-3-(4-хлор-3нитрофенил)- 3-(1 -фторциклопропил)акрилат СН, О Υ—Ρ ^Н*^С>к XX у^С1 νο₂ из (4-хлор-3-нитрофенил)(1фторциклопропил)метанона и третбутил (диэтоксифосфорил)ацетата	МС (ОС1): т/ζ = 359 (Μ+ΝΗ₄)⁺. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-А,): δ [м.д.] = 1.01-1.10 (т, 2Н), 1.19 (з, 7.74Н), 1.31-1.41 (т, 2Н), 1.51 (з, 1.26Н), 6.13 (5, 0.86Н), 6.77 (з, 0.14Н), 7.55 (<М, 1Н), 7.81 (ά, 0.86Н), 7.84 (а, 0.14Н), 7.95 (ά, 0.86Н), 8.29 (а, 0.14Н).
	этил (2£'/2)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)З-циклопропил-2-метил акрилат
28А	О Υ СН А А, ⁵ С1 νο₂	МС (ОС1): т/ζ = 327 (Μ+ΝΗ₄)⁺. ЖХ-МС (метод 7): = 1.26 мин.; т/ζ = 310 (М+Н)⁺.
	из(4-хлор-З- нитрофенил)(циклопропил)метанона и этил 2-(диэтоксифосфорил)пропаноата

Пример 29А.

трет-Бутил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -циклопропилпропаноат

200 мг (0.62 ммоль) трет-бутил (2Е/2)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопропилакрилата растворяли в 12 мл этилацетата и добавляли 20 мг (0.06 ммоль) платины (10% на угле). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 12 ч. Реакционную смесь затем фильтровали с отсасыванием через кизельгур и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 40:1). Это давало 96 мг (52.1% от теории) целевого соединения.

ЖХ-МС (метод 5): К = 1.24 мин; т/ζ = 296 (М+Н)+.

Пример 30А и пример 31А.

трет-Бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклопропилпропаноат (энантиомеры 1 и 2)

С помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе, 500 мг (1.69 ммоль) рацемата трет-бутил 3(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклопропилпропаноата (пример 29А) разделяли на энантиомеры [колонка: Иа1се1 СЫта1рак А2-Н, 5 мкм, 250 ммх20 мм; подвижная фаза: изогексан/этанол 90:10 (об./об.); скорость потока: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С].

Пример 30А (энантиомер 1):

Выход: 237 мг;

К₁ = 4.91 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонка: Иа1се1 А2-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/этанол 90:10 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К = 1.23 мин; т/ζ = 296 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.02-0.10 (т, 1Н), 0.16-0.25 (т, 1Н), 0.27-0.36 (т, 1Н), 0.45- 35 023990

0.54 (т, 1Н), 0.85-0.98 (т, 1Н), 1.28 (5, 9Н), 2.02-2.11 (т, 1Н), 2.43-2.62 (т, 2Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 5.21 (Ьг. 5, 2Н), 6.43 (άά, 1Н), 6.64 (ά, 1Н), 7.06 (ά, 1Н).

[α]_Β ²⁰ = -22.3°, с = 0.465, метанол.

Пример 31А (энантиомер 2):

Выход: 207 мг;

К_! = 5.25 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонка: Э;нсс1 ΑΖ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/этанол 90:10 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К_! = 1.23 мин; т/ζ = 296 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ₆): δ [м.д.] = 0.02-0.10 (т, 1Н), 0.16-0.25 (т, 1Н), 0.27-0.36 (т, 1Н), 0.450.54 (т, 1Н), 0.85-0.98 (т, 1Н), 1.28 (5, 9Н), 2.02-2.11 (т, 1Н), 2.43-2.62 (т, 2Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 5.21 (Ьг. 5, 2Н), 6.43 (άά, 1Н), 6.64 (ά, 1Н), 7.06 (ά, 1Н).

[α]_Β ²⁰ = +24.1°, с = 0.330, метанол.

Пример 32А.

трет-Бутил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -(1 -фторциклопропил)пропаноат

384 мг (1.12 ммоль) трет-бутил (2Е^)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-(1-фторциклопропил)акрилата растворяли в 12 мл этилацетата и добавляли 38 мг (0.17 ммоль) оксида платиныДУ). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали с отсасыванием через кизельгур и фильтрат концентрировали. Продукт выделяли из остатка с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (подвижная фаза метанол/вода). Это давало 68 мг (19% от теории) целевого соединения.

ЖХ-МС (метод 7): К_! = 1.24 мин; т/ζ = 314 (М+Н)+.

Пример 33А.

(+/-)-трет-Бутил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -циклобутилпропаноат

МетодА.

133 мг (9.432 ммоль) трет-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклобутилиденпропаноата растворяли в 20 мл этилацетата. Раствор обескислороживали аргоном, и добавляли 30 мг 10% палладия на угле. При к.т. реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение ночи. Смесь затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли из остатка с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (подвижная фаза ацетонитрил/вода). Это давало 67 мг целевого соединения (50% от теории).

ЖХ-МС (метод 5): К_! = 1.31 мин; т/ζ = 310 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆): δ [м.д.] = 1.24 (5, 9Н), 1.47-1.57 (т, 1Н), 1.57-1.77 (т, 4Н), 1.94-2.05 (т, 1Н), 2.19 (άά, 1Н), 2.31-2.40 (т, 1Н), 2.43 (άά, 1Н), 2.71 (ΐά, 1Н), 5.13-5.22 (т, 2Н), 6.36 (άά, 1Н), 6.59 (ά, 1Н), 7.04 (ά, 1Н).

Метод Б.

При к.т. раствор 189 мг (0.614 ммоль) трет-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклобутилакрилата в 0.9 мл метанола добавляли к 39 мг (1.60 ммоль) магниевых стружек и нескольким гранулам йода. Темную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, и затем добавляли к воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли из остатка с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ. Это давало 57.7 мг целевого соединения (30.3% от теории).

- 36 023990

Пример 34А.

Этил (2Ε/Ζ)-3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -циклопропил-2-метилакрилат

В атмосфере аргона 2.53 г (8.17 ммоль) этил (2Е^)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопропил-2метилакрилата растворяли в 10 мл диоксана, и добавляли 9.22 г (40.84 ммоль) дигидрата хлорида олова(П). Реакционную смесь затем нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли приблизительно 20 мл этилацетата, и реакционную смесь затем добавляли к приблизительно 20 мл водного раствора фторида калия 10%-ной концентрации. Полученную смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Фазы разделяли и водную фазу затем экстрагировали еще два раза, в каждом случае, 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали приблизительно 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 2.2 г (96% от теории) целевого соединения, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

ЖХ-МС (метод 7): К = 1.19 мин; т/ζ = 280/282 (М+Н)+.

Пример 35А.

Этил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклопропил-2-метилпропаноат (диастереомерная смесь)

В атмосфере аргона и при к.т. раствор 2.2 г (7.86 ммоль) этил (2Е^)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-3циклопропил-2-метилакрилата в 20 мл метанола добавляли к 497 мг (20.45 ммоль) магниевых стружек и нескольким гранулам йода. Темную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем оставляли стоять в атмосфере аргона в течение двух дней. Затем реакционный раствор разбавляли этилацетатом и добавляли 1 М соляную кислоту. Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем значение рН устанавливали на 8-9, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали этилацетатом еще два раза. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 100:1 50:1 20:1). Это давало 1.38 г (62% от теории) целевого соединения.

ЖХ-МС (метод 5): К = 1.13 мин; т/ζ = 282/284 (М+Н)+.

Пример 36А.

Диметил (3 -метилбутан-2-илиден)малонат

В атмосфере аргона и при 0°С, 10 г (75.7 ммоль) диметилмалоната в 20 мл хлороформа медленно по каплям добавляли к раствору 16.6 мл (151.4 ммоль) тетрахлорида титана в 60 мл хлороформа. После того как добавление завершали, реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение других 30 мин. Затем при 0°С по каплям добавляли 6.52 г (75.7 ммоль) 3-метил-2-бутанона в 20 мл хлороформа. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Затем реакционный раствор еще раз охлаждали до 0°С, и добавляли 30.6 мл (378.5 ммоль) пиридина в 20 мл хлороформа. После того как добавление завершали, раствор нагревали до комнатной температуры, и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Затем реакционный раствор еще раз охлаждали до 0°С, и медленно добавляли 50 мл воды. Полученные фазы разделяли и водную фазу экстрагировали еще два раза, в каждом случае, приблизительно 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1). Это давало 9.4 г

- 37 023990 (62% от теории) целевого соединения.

ГХ-МС (метод 1): Κ_ί = 3.57 мин; т/ζ = 185 (М-СН₃)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 1.00 (б, 6Η), 1.92 (к, 3Η), 2.86-2.98 (т, 1Η), 3.67 (к, 3Н), 3.69 (к, 3Н).

Следующие соединения получали аналогично примеру синтеза 36А:

Пример	Наэвание/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
	диметил (1-
	циклобутилэтилиден)малонат
	О О II II	МС (ОС1): т/ζ = 213 (М+Н)⁺.
		'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ί/ί): δ
37А	О у\| О	[м.д.] = 1.64-1.77 (т, 1Н), 1.79-1,93
V	(т, 1Н), 1.94-2.09 (т, 4Н), 2.03 (з, ЗН), 3.43-3.55 (т, 1Н), 3.66 (з, ЗН), 3.68 (з, ЗН).


	из диметилмалоната и 1-
	циклобутилэтанона
	диметил (1 -
	циклопропилэтилиден)малонат
	О о II II	ГХ-МС (метод 1):
38А	наАХ/н,	К, = 4.36 мин.; т/ζ = 198 (М)⁺. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-<4): 3
^н’^с V	[м.д.] = 0.83-0.89 (т, 4Н), 1.62 (а, ЗН), 2.10-2.20 (т, 1Н), 3.67 (з, ЗН), 3.70 (з, ЗН).


	из диметилмалоната и 1 -
	циклопропил этанона

Пример 39А.

Диметил [2-(4-хлорфенил)-3-метилбутан-2-ил]малонат

В атмосфере аргона 6.2 г (26 ммоль) 1-хлор-4-йодбензола растворяли в 50 мл ТГФ и охлаждали до 78°С. Затем медленно по каплям добавляли 24 мл (31.2 ммоль) 1.3 М раствора изопропилмагнийхлорида х хлорида лития в ТГФ. Затем реакционный раствор медленно нагревали до -40°С, и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор затем нагревали до -10°С и добавляли 495 мг (2.6 ммоль) йодида меди(Ц Затем к реакционному раствору медленно по каплям добавляли 5 г (24.97 ммоль) диметил (3-метилбутан-2-илиден)малоната, растворенного в 30 мл ТГФ. Полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С, и осторожно добавляли ледяную 1 М соляную кислоту (рН ~2). Фазы разделяли, водную фазу затем экстрагировали еще три раза этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный сырой продукт сначала предварительно очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1). Продукт затем повторно очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (подвижная фаза метанол/вода). Это давало 3.38 г (42% от теории) целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.63-0.71 (т, 6Η), 1.52 (к, 3Η), 2.11-2.24 (т, 1Н), 3.43 (к, 3Н), 3.63 (к, 3Н), 4.31 (к, 1Н), 7.29-7.38 (т, 4Н).

- 38 023990

Следующие соединения получали аналогично примеру синтеза 39А:

Пример	Название/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
	диметил [1-(4-хлорфенил)-1-
	циклобутилэтил]малонат	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
	\ \	<4): δ [м.д.] = 1.34-1.49 (т,
	° н₃с	ЗН), 1.53 (з, ЗН), 1.55-1.65
40А		(т, 2Н), 1.66-1.76 (ш, 1Н),
		2.79-2.91 (т, 1Н), 3.38 (з,
		ЗН), 3.66 (з, ЗН), 4.07 (з, 1Н),
	О О С1	7.35 (_Ч, 4Н).
	из 1 -хлор-4-йодбензола и диметил (1-ци клобутилэтилиден)малоната
	диметил (1-{3-[бис(4-
	метоксибензил)амино]-4-хлорфенил} -1 -
	циклопропилэтил)малонат	ЖХ-МС (метод 5):
	о Н₃С К	К.1 = 1.53 мин.; т/ζ = 566/568
	Н,<Л Д. >4	(М+Н)⁺.
		'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
	н₃с^ О ^О С1	</₆): δ [м.д.] =-0.16-0.07 (т,
41А		1Н), 0.01-0.09 (т, 1Н), 0.160.24 (т, 1Н), 0.24-0.32 (т, 1Н), 1.04 (з, ЗН), 1.35-1.44
	ό	(т, 1Н), 3.46 (з, ЗН), 3.50 (з, ЗН), 3.69 (з, 6Н), 4.06 (з, 4Н),
	т	4.15(з, 1Н), 6.83 (ά, 4Н), 7.05
	1 о	(άά, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 7.21 (ά,
	н₃с	4Н), 7.28 (ά, 1Н).
	из 2-хлор-5-йод-Л’,Л^г-бис(4-
	метоксибензил )ан и дина и диметил (1-
	циклопропилэтилиден)малоната

Пример 42А.

Диметил [ 1 -(3 -амино-4-хлорфенил)-1-циклопропилэтил] малонат

627 мг (1.11 ммоль) диметил (1-{3-[бис-(4-метоксибензил)амино]-4-хлорфенил}-1циклопропилэтил)малоната вносили в 60 мл дихлорметана и 15 мл воды. Затем добавляли 553 мг (2.44 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ΌΌ0) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем добавляли к приблизительно 50 мл насыщенного раствора водного бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали еще три раза, в каждом случае, приблизительно 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли из остатка с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (подвижная фаза метанол/вода). Это давало 283 мг целевого продукта (78% от теории).

ЖХ-МС (метод 5): Κ_ί = 1.03 мин; т/ζ - 326/328 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 0.11-0.18 (т, 2Н), 0.31-0.39 (т, 2Н), 1.12 (к, 3Н), 1.40-1.49 (т, 1Н), 3.53 (к, 3Н), 3.57 (к, 3Н), 4.10 (к, 1Н), 5.20 (к, 2Н), 6.61 (άά, 1Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.05 (ά, 1Н).

- 39 023990

Пример 43А.

Метил 3 -(4-хлорфенил)-3,4-диметилпентаноат

3.38 г (10.81 ммоль) диметил [2-(4-хлорфенил)-3-метилбутан-2-ил]малоната, 0.92 г (21.61 ммоль) хлорида лития и 0.2 мл воды в 10 мл ДМСО нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения к реакционному раствору добавляли приблизительно 50 мл диэтилового эфира и фазы разделяли. Органическую фазу два раза промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 10:1). Это давало 2.3 г (84% от теории) целевого соединения.

ГХ-МС (метод 1): К = 5.43 мин; т/ζ = 254 (М)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.] = 0.54 (6, 3Н), 0.83 (6, 3Н), 1.33 (5, 3Н), 1.86-1.98 (т, 1Н), 2.62 (6, 1Н), 2.87 (6, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 7.32 (5, 4Н).

Следующие соединения получали аналогично примеру синтеза 43А:

Пример	Название/Структура/Исходное вещество	Аналитические данные
	метил 3-(4-хлорфенил)-3-
	циклобутилбутаноат	МС (БС1): т/ζ = 284 (Μ+ΝΗ₄)⁺. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Λ): δ
	° н₃с	[м.д.] = 1.36 (5, ЗН), 1.46-1.58 (т,
44А	н.с. X __.	2Н), 1.58-1.67 (т, 2Н), 1.67-1.78 (т,
	2Н), 2.45-2.55 (т, 1Н, частично
	II 1	скрыт сигналом ДМСО), 2.55-2.64
	Ήχι	(т, 1Н), 2.81 (ά, 1Н), 3.41 (а, ЗН),
	из диметил [1-(4-хлорфенил)-1-	7.28-7.35 (т, 4Н).
	циклобутилэтил]малоната
	метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-
	циклопропилбутаноат
	Он,с Р
	^Н3^СХ ³ о γ Υ	ЖХ-МС (метод 7):
45А	γΥι	К, = 1.12 мин.; т/ζ = 268/270 (М+Н)⁺.
	νη₂
	из диметил [1-(3-амино-4-
	хлорфенил)-
	1 -циклопропилэтил1малоната

Пример 46А.

Метил 3 -(4-хлор-3 -нитрофенил)-3,4-диметилпентаноат

2.3 г (9.03 ммоль) метил 3-(4-хлорфенил)-3,4-диметилпентаноата растворяли в 50 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. Затем небольшими порциями добавляли 1.44 г (10.8 ммоль) тетрафторбората нитрония. После того как добавление завершали, реакционный раствор изначально перемешивали при 0-10°С в течение 1 ч. Затем смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение других 2 ч. Реакционную смесь затем добавляли к приблизительно 50 мл воды, фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Раствор концентрировали путем упаривания, и полученный остаток затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1). Это давало 2.3 г (85% от теории) целевого соединения.

МС (ϋθ): т/ζ = 317 (Μ>ΝΙ I.,)'.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.] = 0.56 (6, 3Н), 0.84 (6, 3Н), 1.35 (5, 3Н), 1.89-2.02 (т, 1Н), 2.66 (6, 1Н), 3.02 (6, 1Н), 3.39 (5, 3Н), 7.63-7.71 (т, 2Н), 7.96 (5, 1Н).

- 40 023990

Следующее соединение получали аналогично примеру синтеза 46А:

Нример	Название/Структура/Исходное вещество	Аналитические данные
	метил 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3циклобутилбутаноат Рн,с Р	ГХ-МС (метод 6): К, = 7.62 мин.; т/ζ = 329 (Μ+ΝΗ₄)⁺.
	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-*): δ
47А	^нз^с^ АА АС// ³ о /	[м.д.] = 1.38 (8, ЗН), 1.50-1.58 (т, 2Н), 1.58-1.70 (т, 2Н), 1.70-1.81 (т, 2Н),
	у	2.54 (4, 1Н, частично скрыт сигналом
	γ Ό	ДМСО), 2.57-2.66 (га, 1Н), 2.95 (б,
	ΝΟ,	1Н), 3.44 (8, ЗН), 7.62-7.70 (т, 2Н),
		7.94 (4, 1Н).
	из метил 3-(4-хлорфенил)-3-
	циклобутилбутаноата

Пример 48А.

Метил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-3 -циклобутилбутаноат

1.79 г (5.74 ммоль) метил 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклобутилбутаноата растворяли в 50 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 150 мг 10% палладия на угле. При к.т. реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение ночи. Смесь затем фильтровали через целит и полученный фильтрат упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1). Это давало 1.36 г целевого продукта (84% от теории).

ЖХ-МС (метод 7): Κ_ί = 1.22 мин; т/ζ = 282 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 1.31 (5, 3Н), 1.45-1.67 (т, 4Н), 1.68-1.77 (т, 2Н), 2.43 (б, 1Н), 2.48-2.60 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.66 (б, 1Н), 3.43 (5, 3Н), 5.16 (Ъг. 5, 2Н), 6.47 (бб, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 7.04 (б, 1Н).

Следующее соединение получали аналогично примеру синтеза 48А:

Пример	Название/Структура/Исходное вещество	Аналитические данные
	метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)3,4-диметилпентаноат н₃с	ЖХ-МС (метод 5):
	К, = 1.11 мин.; т/ζ = 270/272
	ίί^ΗΑ/ ^СНз	(М+Н)⁺.
		Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-*): 8
49А		[м.д.] = 0.56 (4, ЗН), 0.83 (4, ЗН),
		1.28 (з, ЗН), 1.80-1.92 (т, 1Н), 2.57
	С1	(4, 1Н), 2.72 (4, 1Н), 3.38 (з, ЗН), 5.15
	νη₂	(Ъг. з, 2Н), 6.48 (44, 1Н), 6.73 (4, 1Н),
	из метил 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-	7.04 (4, 1Н).
	3,4-диметилпентаноата

Пример 50А и пример 51А.

Метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3,4-диметилпентаноат (энантиомеры 1 и 2)

1700 мг (6.30 ммоль) рацемата метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3,4-диметилпентаноата (пример 49А) разделяли на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Эа1сс1 СЫга1рак ΑΥ-Н, 5 мкм, 250 ммх20 мм; подвижная фаза: изогексан/изопропанол 95:5 (об./об.); скорость потока: 20 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 25°С]. Полученное в каждом случае вещество повторно очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 10:1).

- 41 023990

Пример 50А (энантиомер 1):

Выход: 588 мг;

Κ_ΐ = 7.21 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонка: О;исс1 ΑΥ-Η, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(изопропанол + 0.2% диэтиламина) 95:5 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): = 1.15 мин; т/ζ = 270 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [м.д.] = 0.56 (й, 3Н), 0.83 (й, 3Н), 1.28 (5, 3Н), 1.80-1.92 (т, 1Η), 2.57 (й, 1Η), 2.72 (й, 1Η), 3.38 (5, 3Н), 5.15 (Ьг. 5, 2Η), 6.48 (йй, 1Η), 6.73 (й, 1Η), 7.04 (й, 1Η).

[а]_с ²⁰ = -30°, с = 0.275, метанол.

Пример 51А (энантиомер 2):

Выход: 499 мг;

Κΐ = 8.59 мин; химическая чистота >99%; >96.7% ее.

ЖХ-МС (метод 5): Κ_ΐ = 1.15 мин; т/ζ = 270 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [м.д.] = 0.56 (й, 3Н), 0.83 (й, 3Н), 1.28 (5, 3Н), 1.80-1.92 (т, 1Η), 2.57 (й, 1Η), 2.72 (й, 1Η), 3.38 (5, 3Н), 5.15 (Ьг. 5, 2Η), 6.48 (йй, 1Н), 6.73 (й, 1Η), 7.04 (й, 1Η).

[а]_с ²⁰ = +29°, с = 0.270, метанол.

Пример 52А и пример 53А.

Метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклобутилбутаноат (энантиомеры 1 и 2)

1075 мг (3.82 ммоль) рацемата метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклобутилбутаноата (пример 48А) разделяли на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: О;исс1 СЫга1рак ΑΥ-Η, 5 мкм, 250 ммх20 мм; подвижная фаза: изогексан/этанол 95:5 (об./об.); скорость потока: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 25°С]:

Пример 52А (энантиомер 1):

Выход: 472 мг;

Κ_ΐ = 6.40 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонка: О;исс1 ΑΥ-Η, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(этанол + 0.2% диэтиламина) 95:5 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С].

ЖХ-МС (метод 5): Κ_ΐ = 1.15 мин; т/ζ = 282/284 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [м.д.] = 1.31 (5, 3Н), 1.45-1.67 (т, 4Η), 1.68-1.78 (т, 2Н), 2.43 (й, 1Н), 2.48-2.60 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.66 (й, 1Η), 3.43 (5, 3Η), 5.16 (Ьг. 5, 2Η), 6.47 (йй, 1Η), 6.73 (й, 1Η), 7.04 (й, 1Η).

[а]_с ²⁰ = -2.3°, с = 0.450, метанол.

Пример 53А (энантиомер 2):

Выход: 489 мг;

Κ_ΐ = 7.85 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[а]_с ²⁰ = +2.5°, с = 0.330, метанол.

Пример 54А.

-(4-Хлорфенил)проп-2-ен-1-он

г (295.5 ммоль) 3-хлор-1-(4-хлорфенил)пропан-1-она растворяли в 900 мл ацетонитрила. Затем, при охлаждении на ледяной бане медленно по каплям к раствору добавляли 41.2 мл (295.5 ммоль) триэтиламина (экзотермическая реакция). После того как добавление завершали, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к реакционной смеси добавляли приблизительно один литр воды, один литр этилацетата и приблизительно 250 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Фазы разделяли, органическую фазу затем сушили над сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (приблизительно 1.3 кг) (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 6:1). Это давало 45 г целевого

- 42 023990 продукта (91% от теории).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 6.02 (а, 1Н), 6.36 (аа, 1Н), 7.34-7.44 (т, 1Н), 7.63 (а, 1Н), 8.03 (а, 2Н).

Пример 55А.

(4-Хлорфенил)(2,2-дифторциклопропил)метанон

В атмосфере аргона 91 г (546 ммоль) 1-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-она, 2.293 г (54.6 ммоль) фторида натрия и 2.41 г (10.92 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил 4-метилфенола нагревали в 3-литровой трехгорлой колбе до 110°С и перемешивали при этой температуре в течение 5 мин. Затем, при внутренней температуре 110-125°С, к раствору медленно по каплям добавляли 183 мл (928.5 ммоль) триметилсилил 2,2-дифтор-2(фторсульфонил)ацетата в течение периода 30-35 мин (осторожно: выделение газа). После завершения добавления и выделения газа, реакционный раствор перемешивали в течение других 20 мин. После охлаждения реакционную смесь переносили в несколько литров этилацетата и экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли, органическую фазу затем сушили над сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (приблизительно 2 кг) (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 10:1). Это давало 63 г целевого продукта (53% от теории).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 2.04-2.14 (т, 1Н), 2.21-2.31 (т, 1Н), 3.98-4.09 (т, 1Н), 7.657.70 (т, 2Н), 8.06-8.11 (т, 2Н).

Пример 56А.

Метил (22)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)акрилат и метил (2-Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)акрилат

2.2 г (60% в минеральном масле, 55 ммоль) гидрида натрия перемешивали с 20 мл ТГФ и затем отфильтровывали с отсасыванием, осадок на фильтре промывали 20 мл ТГФ. В атмосфере аргона гидрид натрия, очищенный таким образом, вводили в 200 мл ТГФ. Смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли 10.1 г (55 ммоль) метил(диэтоксифосфорил)ацетата, растворенного в 10 мл ТГФ. После нагревания до комнатной температуры раствор перемешивали в течение другого 1 ч. Затем по каплям добавляли 5.15 г (19.73 ммоль) (4-хлорфенил)(2,2-дифторциклопропил)метанона в 50 мл ТГФ. После того как добавление завершали, раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Раствор затем охлаждали до 5°С, и смесь выливали в 400 мл воды со льдом. Фазы разделяли и водную фазу затем экстрагировали еще три раза трет-бутил-метиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали последовательно 1 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1 8:1). Е/Ζ изомеры выделяли в разделенном виде. Это давало 2.23 г (37% от теории) метил (2Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,2дифторциклопропил)акрилата и 1.6 г (24.4% от теории) метил (2Ζ)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,2дифторциклопропил)акрилата.

Метил (2Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)акрилат:

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 1.00-1.12 (т, 1Н), 1.92-2.06 (т, 1Н), 3.21-3.37 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.71 (5, 3Н), 6.42 (а, 1Н), 7.49 (а, 2Н), 7.55 (а, 2Н).

Метил (2Ζ)-3 -(4-хлорфенил)-3 -(2,2-дифторциклопропил)акрилат:

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.] = 1.83-1.96 (т, 1Н), 1.97-2.09 (т, 1Н), 2.76-2.88 (т, 1Н), 3.51 (5, 3Н), 6.10 (5, 1Н), 7.23 (а, 2Н), 7.46 (а, 2Н).

- 43 023990

Пример 57А.

Метил 3-(4-хлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноат и метил 3-(4-хлорфенил)-5,5-дифторгексаноат

1000 мг (3.67 ммоль) метил (2Ζ)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)акрилата растворяли в 75 мл этилацетата и гидрировали в аппарате для гидрирования в непрерывном потоке (Н-СиЬе, от ТЬа1с5 Ναηο, Будапешт), оснащенном картриджем с катализатором (10% палладий на угле) при скорости потока 1 мл/мин, при комнатной температуре и атмосферном давлении с использованием водорода. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Это давало 980 мг смеси продуктов, состоящей из метил 3-(4-хлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноата и метил 3(4-хлорфенил)-5,5-дифторгексаноата в виде бесцветного масла.

ГХ-МС (метод 6): К, = 5.38 мин; т/ζ = 292/294/296 (Μ+ΝΉ₄)+.

Пример 58А.

Метил 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноат и метил 3 -(4-хлор-3 -нитрофенил)-5,5-дифторгексаноат

610 мг смеси, состоящей из метил 3-(4-хлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноата и метил 3-(4-хлорфенил)-5,5-дифторгексаноата (пример 57А), растворяли в 12 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. Затем небольшими порциями добавляли 351 мг (2.65 ммоль) тетрафторбората нитрония. После того как добавление завершали, реакционный раствор перемешивали при 0-10°С в течение 1 ч. Затем смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь затем добавляли к приблизительно 20 мл воды, фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Раствор концентрировали путем упаривания и полученный остаток затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1). Это давало 637 мг смеси двух целевых соединений.

ГХ-МС (метод 6): К, = 6.74 мин; т/ζ = 337/339/341 (Μ+ΝΉ₄)+.

Пример 59А.

Метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноат и метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-5,5-дифторгексаноат

640 мг смеси, состоящей из метил 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноата и метил 3-(4-хлор-3-нитрофенил)-5,5-дифторгексаноата (пример 58А), растворяли в 40 мл этилацетата и добавляли 106 мг палладия на угле (10%). Реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение ночи. Смесь затем фильтровали через целит и полученный фильтрат упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 4:1). Это давало 361 мг смеси двух целевых соединений.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 0.98 мин; т/ζ = 290/292 (М+Н)+.

- 44 023990

Пример 60А.

(+)-Этил (3К)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат

При комнатной температуре, 133 мл (1.82 моль) тионилхлорида медленно добавляли к 287 г (1.65 моль) (3К)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты [А. Сег1асЬ и υ. δοϊιιιΐζ, δροοίαΐίΐν СНеписаГ Мадаζίηβ 24 (4), 37-38 (2004); СА§ Асс.-Νο. 142:179196] в 580 мл этанола. Затем реакционный раствор нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, медленно добавляли 250 мл воды и смесь три раза экстрагировали, в каждом случае, 150 мл трет-бутил-метилового эфира. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении при 30°С и давлении 300 мбар. Сырой продукт затем дистиллировали при 100 мбар и температуре головки 65°С. Это давало 225.8 г (113 моль, 74% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ/м.д.): 4.10 (2Н, ф, 2.88-2.72 (1Н, т), 2.66-2.57 (1Н, т), 2.46-2.36 (1Н, т), 1.19 (3Н, I), 1.11 (3Н, б).

ГХ-МС (метод 1): К, = 1.19 мин; т/ζ = 184 (М)+.

[а]_с ²⁰ = +16.1°, с = 0.41, метанол.

Пример 61А.

Этил 4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-метилфенил)бутаноат (диастереомерная смесь)

В атмосфере аргона 196.9 мг (0.88 ммоль) ацетата палладия(П) и 724.8 мг (1.84 ммоль) 2дициклогексилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенила сначала загружали в 50 мл безводного толуола. Медленно добавляли 43.8 мл (43.8 ммоль) 1 М раствора гексаметилдисилазида лития в ТГФ, и затем реакционный раствор перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Реакционный раствор затем охлаждали до 10°С, медленно добавляли 7 г (38.0 ммоль) (+/-)-этил 4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата, и смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли 5 г (29.2 ммоль) 4-бромтолуола, растворенного в 50 мл толуола, и реакционный раствор нагревали сначала до к.т. и затем нагревали до 80°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. и перемешивали в течение ночи. После того как реакция завершилась (контролируемая с помощью ТСХ; подвижная фаза циклогексан/дихлорметан 2:1), реакционную смесь фильтровали через кизельгур, остаток многократно промывали этилацетатом и дихлорметаном и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза петролейный эфир/дихлорметан 4:1 3:1). Это давало 3.91 г (14.3 ммоль, 48.8% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ/м.д.): 7.26 (2Н, б), 7.20-7.12 (2Н, т), 4.17-3.95 (2Н, т), 3.74 (0.25Н, б), 3.66 (0.75Н, б), 3.35-3.07 (1Н, т), 2.29 (2.25Н, 5), 2.28 (0.75Н, 5), 1.17 (0.75Н, б), 1.11 (3Н, I), 0.76 (2.25Н, б).

ГХ-МС (метод 1): К, = 4.20 мин, т/ζ = 275 (М+Н)+ (диастереомер 1); К, = 4.23 мин, т/ζ = 275 (М+Н)+ (диастереомер 2).

- 45 023990

Пример 62А.

Этил (3К)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-метилфенил)бутаноат (диастереомерная смесь)

Получение раствора А.

В атмосфере аргона 16.3 мл 1 М раствора гексаметилдисилазида лития в толуоле охлаждали до температуры в диапазоне от -10 до -20°С (охлаждение смесью ацетон/сухой лед), медленно добавляли 2 г (10.86 ммоль) (+)-этил (3К)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата, растворенного в 10 мл толуола; во время добавления обеспечивали, чтобы температура -10°С не превышалась. Раствор затем перемешивали в течение других 10 мин при самое большее -10°С.

Получение раствора Б.

В атмосфере аргона 2.415 г (14.12 ммоль) 4-бромтолуола растворяли при к.т. в 10 мл толуола, добавляли 73 мг (0.33 ммоль) ацетата палладия(11) и 269 мг (0.68 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2'-Щ^диметиламино)бифенила. Раствор перемешивали при к.т. в течение 10 мин.

Сначала, охлаждающую баню удаляли из-под раствора А. Раствор Б затем медленно добавляли по каплям к раствору А, который был все еще холодным. Объединенные растворы затем медленно нагревали до к.т., и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционный раствор нагревали до 80°С (внутренняя температура) и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор затем медленно охлаждали до к.т. и перемешивали в течение других 12 ч. В заключение, реакционную смесь фильтровали через кизельгур, остаток многократно промывали толуолом и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/дихлорметан 10:1 4:1). Это давало 2.35 г (79% от теории) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ/м.д.): 0.76 (б, 2.13Н), 1.11 (1, 3Н), 1.17 (б, 0.87Н), 3.07-3.30 (т, 1Н), 3.66 (б, 0.7Н), 3.75 (б, 0.3Н), 3.94-4.15 (т, 2Н), 7.12-7.20 (т, 2Н), 7.23-7.29 (т, 2Н).

ГХ-МС (метод 1): К = 3.88 мин, т/ζ = 275 (М+Н)+ (диастереомер 1); К, = 3.90 мин, т/ζ = 275 (М+Н)+ (диастереомер 2).

Пример 63А.

Этил (3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат (диастереомерная смесь)

Получение раствора А.

В атмосфере аргона 163.9 мл 1 М раствора гексаметилдисилазида лития в толуоле охлаждали до температуры в диапазоне от -10 до -20°С (охлаждение с использованием смеси ацетон/сухой лед), и медленно добавляли 20 г (108.6 ммоль) (+)-этил (3К)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата, растворенного в 150 мл толуола; во время добавления обеспечивали, чтобы температура -10°С не превышалась. Раствор затем перемешивали в течение других 10 мин при самое большее -10°С.

Получение раствора Б.

В атмосфере аргона 27.03 г (141.2 ммоль) 1-бром-4-хлорбензола растворяли при к.т. в 100 мл толуола, и добавляли 731 мг (3.26 ммоль) ацетата палладия(11) и 2.693 г (6.84 ммоль) 2дициклогексилфосфино-2'-Щ^-диметиламино)бифенила. Раствор перемешивали при к.т. в течение 10 мин.

Сначала, охлаждающую баню удаляли из-под раствора А. Раствор Б затем медленно добавляли по каплям к раствору А, который был все еще холодным. Объединенные растворы затем медленно нагревали до к.т., и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционный раствор нагревали до 80°С (внутренняя температура) и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор затем медленно охлаждали до к.т. и перемешивали в течение других 12 ч. Реакционную смесь в заключение фильтровали через кизельгур, остаток многократно промывали толуолом и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/дихлорметан 4:1). Это давало 27.4 г (92.98

- 46 023990 ммоль, 86% от теории) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла с соотношением диастереомеров 3:1.

ГХ-МС (метод 1): К_! = 4.45 мин, т/ζ = 294 (М)+ (диастереомер 1); К_! = 4.48 мин, т/ζ = 294 (М)+ (диастереомер 2).

Следующие соединения получали аналогично синтезу примеров 61А и 63А:

Пример	Название/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
64А	этил (ЗК)-4,4,4-трифтор-2-(4изопропилфенил)-3-метилбутаноат о Η₃<<'γζ Ρ из 1-бром-4-изопропилбензола и этил (ЗД)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата	ГХ-МС (метод 1): К.( = 4.61 мин,, т/ζ = 302 (М)⁺ (диастереомер /); К.! = 4.64 мин., т/ζ = 302 (М)⁺ (диастереомер 2).
65А	этил (ЗЛ)-2-(4-/нредг-бутилфенил)-4,4,4трифтор-3-метилбутаноат Н₃сЛ ^н+7< Ρ из 1 -бром-4-глреот-бутилбензола и этил (ЗЯ)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата	ГХ-МС (метод 1): К, = 4.83 мин., т/ζ = 317 (М+Н)⁺ (диастереомер (); Κι = 4.85 мин., т/ζ = 317 (М+Н)⁺ (диастереомер 2). МС (ЭС1): т/ζ = 334 (Μ+ΝΗ₄)⁺.
66А	этил (ЗК)-2-(4-хлор-3 -метокси фенил)4,4,4-трифтор-З -метилбутаноат Н,С% ³ О о ^НзС Гр Р из 4-бром-1-хлор-2-метоксибензола и этил (ЗК)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата	ГХ-МС (метод 1): К₍ = 5.34 мин.; т/ζ = 324/326 (М)⁺.
	----------------Г..·---1------------------,------	---------------------„---------
67А	этил 2-(4-хлор-3-метилфенил)-4,4,4-трифтор3-метилбутаноат θ ^Η3^εΧΤχ^Ρ ³ \|р Р из 4-бром-1-хлор-2-метилбензола и этил 4,4,4-трифтор-З-метилбутаноата	ГХ-МС (метод 1): К₁ = 4.81 мин., т/ζ = 308/310 (М)⁺ (диастереомер 1); К₍ - 4,84 мин., т/ζ = 308/310 (М)⁺ (диастереомер 2).

- 47 023990

Пример 68А.

Этил (3К)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат (диастереомерная смесь)

24.4 мл (24.4 ммоль) 1 М раствора гексаметилдисилазида лития в толуоле охлаждали до -10°С и по каплям добавляли раствор 3.0 г (16.29 ммоль) (+)-этил (3К)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата в 15 мл абс. толуола. Смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем при температуре -10°С добавляли по каплям приготовленный заранее раствор 3.92 г (21.18 ммоль) 1-бром-4-этилбензола, 110 мг (0.49 ммоль) ацетата палладия(П) и 404 мг (1.03 ммоль) 2'-дициклогексилфосфино-2-^^-диметиламино)бифенила в 20 мл абс. толуола. Полученную реакционную смесь затем перемешивали сначала при к.т. в течение 1 ч и затем при 80°С в течение 3 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении, остаток переносили в этилацетат и добавляли к воде. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток давал, после хроматографии на силикагеле (подвижная фаза сначала циклогексан, затем градиент циклогексан/этилацетат 200:1 50:1), 3.051 г указанного в заголовке соединения (64.9% от теории, соотношение диастереомеров приблизительно 3:1).

ЖХ-МС (метод 4): К, = 1.52 мин, т/ζ = 289 (М+Н)+ (второстепенный диастереомер); К, = 1.54 мин, т/ζ = 289 (М+Н)+ (главный диастереомер).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): главный диастереомер: δ [м.д.] = 0.76 (ά, 3Н), 1.13 (ί, 3Н), 1.17 (ί, 3Н), 2.55-2.63 (т, 2Н), 3.21-3.31 (т, 1Н), 3.67 (ά, 1Н), 3.95-4.16 (т, 2Н), 7.15-7.23 (т, 2Н), 7.25-7.31 (т, 2Н).

Следующие соединения получали аналогичным образом из (+)-этил (3К)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноата и подходящих фенилбромидов.

Пример 69А.

Этил (3К)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-винилфенил)бутаноат (диастереомерная смесь)

ГХ-МС (метод 1): К, = 4.64 мин. и 4.66 мин; в каждом случае т/ζ = 286 (М)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): главный диастереомер: δ [м.д.] = 0.79 (ά, 3Н), 1.12 (ί, 3Н), 3.22-3.32 (т, 1Н), 3.73 (ά, 1Н), 3.99-4.17 (т, 2Н), 5.28 (ά, 1Н), 5.84 (ά, 1Н), 6.72 (άά, 1Н), 7.34-7.40 (т, 2Н), 7.45-7.51 (т, 2Н).

Пример 70А.

Этил (3К)-4,4,4-трифтор-2-(4-фторфенил)-3-метилбутаноат (диастереомерная смесь)

ГХ-МС (метод 1): К, = 3.63 мин, т/ζ = 278 (М)+ (второстепенный диастереомер); К, = 3.66 мин, т/ζ = 278 (М)+ (главный диастереомер).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): главный диастереомер: δ [м.д.] = 0.77 (ά, 3Н), 1.12 (,, 3Н), 3.23-3.30 (т, 1Н), 3.79 (ά, 1Н), 4.01-4.14 (т, 2Н), 7.19-7.24 (т, 2Н), 7.43-7.47 (т, 2Н).

- 48 023990

Пример 71А.

Этил (3Р)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат (диастереомерная смесь)

ГХ-МС (метод 1): В, = 4.33 мин. и 4.36 мин; в каждом случае т/ζ = 312 (М)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): главный диастереомер: 8 [м.д.] = 0.80 (б, 3Н), 1.08-1.19 (т, 3Н), 3.343.41 (т, 1Н), 3.88 (б, 1Н), 4.01-4.18 (т, 2Н), 7.28-7.34 (т, 1Н), 7.51-7.64 (т,2Н).

Пример 72А.

Этил (3Р)-2-[4-(2,2-дифторциклопропил)фенил]-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноат

1.58 г (5.52 ммоль) этил (3Р)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-винилфенил)бутаноата, 23 мг (0.55 ммоль) фторида натрия и 24 мг (0.11 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил 4-метилфенола нагревали до 110°С и перемешивали в течение 5 мин. Затем медленно по каплям добавляли 1.9 мл (9.38 ммоль) триметилсилил 2,2дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата, и смесь перемешивали при 110°С в течение 60 мин (осторожно: выделение газа спустя приблизительно 30 мин). После охлаждения до комнатной температуры и добавления этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/дихлорметан 4:1). Это давало 1.5 г указанного в заголовке соединения (81% от теории).

ГХ-МС (метод 1): В, = 4.99 мин, т/ζ = 336 (М)+ (диастереомер 1); В, = 5.01 мин, т/ζ = 336 (М)+ (диастереомер 2).

МС (БС1): т/ζ = 354 (М+ЫН₄)+.

Пример 73А.

Этил 2-[4-(бромметил)фенил] -4,4,4-трифтор-3 -метилбутаноат

2.25 г (8.2 ммоль) этил 4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4-метилфенил)бутаноата, 1.53 г (8.6 ммоль) Νбромсукцинимида и 67 мг (0.41 ммоль) 2,2'-азо-бис-(2-метилпропаннитрила) в 36 мл трихлорметана перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции сукцинимид отфильтровывали, остаток на фильтре промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 40:1). Это давало 2.667 г (7.5 ммоль, 92% от теории) продукта в виде желтоватого масла.

ГХ-МС (метод 1): Р, = 5.72 мин, т/ζ = 373 (М-Вг)+ (диастереомер 1); Р, = 5.74 мин, т/ζ = 373 (МВг)+ (диастереомер 2).

- 49 023990

Пример 74А.

Этил 4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]бутаноат

529 мг (2.78 ммоль) йодида меди® и 4 г (20.82 ммоль) метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата добавляли к 3.77 г (10.67 ммоль) этил 2-[4-(бромметил)фенил]-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата в 40 мл 1метилпирролидин-2-она и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После того как реакция завершилась, реакционный раствор медленно выливали в 100 мл воды со льдом. Полученную смесь затем три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/дихлорметан 4:1). Это давало 1.48 г (4.32 ммоль, 41% от теории) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.

ГХ-МС (метод 1): К, = 4.06 мин, т/ζ = 342 (М)+ (диастереомер 1); К, = 4.09 мин, т/ζ = 342 (М)+ (диастереомер 2).

МС (БС® т/ζ = 360 (Μ+Ν®)+.

Пример 75А.

Метил (4-хлорфенил)(3 -оксоциклопентил)ацетат

В атмосфере аргона 14.8 мл (105.6 ммоль) диизопропиламина сначала загружали в 150 мл ТГФ, смесь охлаждали до -30°С и медленно добавляли 42.3 мл (105.75 ммоль) 2.5 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционный раствор затем нагревали до -20°С, медленно добавляли 15 г (81.25 ммоль) метил (4-хлорфенил)ацетата, растворенного в 90 мл ТГФ, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор охлаждали до -78°С и медленно добавляли 7.2 мл (86.1 ммоль) 2циклопентен-1-она, растворенного в 60 мл ТГФ. После того как добавление завершали, раствор перемешивали при -78°С в течение другого часа. После ТСХ (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 9:1), добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и продукт переносили в этилацетат. Водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 4:1). Это давало 15.65 г (58.67 ммоль, 72% от теории) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.

ГХ-МС (метод 1): К, = 7.02 мин, т/ζ = 266 (М)+ (диастереомер 1); К, = 7.04 мин, т/ζ = 266 (М)+ (диастереомер 2).

МС (БС® т/ζ = 284 (Μ+Ν®)+.

Пример 76А.

Метил (4-хлорфенил)(3,3-дифторциклопентил)ацетат

В атмосфере аргона сначала загружали 82.5 мл (82.14 ммоль) раствора 50%-ной концентрации 1,1'[(трифтор-Х⁴-сульфанил)имино]-бис-(2-метоксиэтана) (дезоксофтор) в ТГФ, разбавленного 200 мл толуола, охлаждали до 5°С и медленно добавляли 744 мкл (5.87 ммоль) 1 М раствора комплекса трифторид бора/диэтиловый эфир. Смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч. Затем медленно добавляли 15.65 г (58.67 ммоль) метил (4-хлорфенил)(3-оксоциклопентил)ацетата, растворенного в 200 мл толуола, и реакционный раствор потом нагревали до 55°С и перемешивали при этой температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь затем добавляли к охлажденной до 0°С смеси, состоящей из 100 мл толуола и 100 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия.

Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали еще три раза этилацетатом. Объеди- 50 023990 ненные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 7:1). Это давало 13.24 г (45.86 ммоль, 78% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

МС (ϋθ): т/ζ = 306 (Μ+ΝΗ₄)+.

ГХ-МС (метод 1): К, = 5.83 мин, т/ζ = 288 (М)+ (диастереомер 1); Р, = 5.86 мин, т/ζ = 288 (М)+ (диастереомер 2).

Пример 77А.

(+)-(2§,3К)-2-(4-Хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановая кислота

Метод А.

5.086 г (17.26 ммоль) этил (3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата растворяли в 68 мл диоксана и добавляли 34 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 1 и многократно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 3.9 г (14.63 ммоль, 85% от теории, 83% бе) целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ/м.д.): 12.95-12.73 (1Н, Ьг. к), 7.49-7.34 (4Н, т), 3.68 (1Н, б), 3.31-3.18 (1Н, т), 1.20 (0.25Н, б), 0.78 (2.75Н, б).

ГХ-МС (метод 1): Κΐ = 4.85 мин; т/ζ = 266 (М)+.

[а]_с ²⁰ = +57.2°, с = 0.41, метанол.

Метод Б.

16.28 г (55.24 ммоль) этил (3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата растворяли в 220 мл диоксана, и добавляли 110.5 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Затем на роторном испарителе удаляли диоксан и водный раствор, который оставался, при охлаждении льдом нейтрализовали 1н. соляной кислотой (рН ~7). Осажденное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и сушили в высоком вакууме при 40°С в течение ночи. Это давало 9.2 г целевого соединения в виде слегка бежевого твердого вещества (фракция 1; 62.5% от теории, 94% бе). Фильтрат подкисляли путем дальнейшего добавления 1н. соляной кислоты (рН ~1) и перемешивали в течение ночи. Осажденное твердое вещество еще раз отфильтровывали с отсасыванием и сушили в высоком вакууме при 40°С в течение ночи. Это давало еще 3.46 г целевого соединения в виде белого твердого вещества (фракция 2; загрязненная 10% второго диастереомера). Водный фильтрат, который оставался, многократно экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Это давало другие 2.44 г целевого соединения в виде бесцветного масла (фракция 3; загрязненная 15% второго диастереомера). Фракции 2 и 3 в заключение объединяли и повторно очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 10:1). Это давало 3.7 г целевого соединения в виде белого твердого вещества (фракция 4; 25% от теории, >95% бе).

Фракция 1 (= натриевая соль указанного в заголовке соединения):

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ/м.д.): 7.44-7.33 (4Н, т), 3.61 (1Н, б), 3.30-3.15 (1Н, т), 1.17 (0.09Н, б, второстепенный диастереомер), 0.76 (2.91Н, б, главный диастереомер).

Фракция 4:

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, δ/м.д.): 13.03-12.69 (Ьг. к, 1Н), 7.47-7.39 (4Н, т), 3.68 (1Н, б), 3.39-3.17 (1Н, т, частично скрыт сигналом Н₂О), 0.77 (3Н, б).

Соединения, перечисленные в таблице ниже, получали аналогичным образом:

- 51 023990

Пример

Название/Структура/Исходное вещество

Аналитические данные

78А

79А

80А (25,3//)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4метилфенил)бутановая кислота

НО, .О

Н₃С,,„

из этил (ЗЛ)-4,4,4-трифтор-3-метил2-(4-метилфенил)бутаноата

ГХ-МС (метод 1):

К, = 4.17 мин.; т/ζ = 246 (М)⁺.

Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО4₆, 6/м.д.): 0.75 («3, 2.75Н, главный диастереомер), 1.19 (4, 0.25Н, второстепенный диастереомер), 2.29 (з, ЗН), 3.15-3.28 (т, 1Н), 3.55 (4, 0.915Н, главный диастереомер), 3.60 (4, 0.085Н, второстепенный диастереомер), 7.17 (4, 2Н), 7.24 (4, 2Н), 12.68 (Ьг. з. 1Н) (83% 4е).

(25,3/?)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор3-метилбутановая кислота

ΟγΟ ν,Λ

из этил (3//)-2-( 4-этил фенил)-4,4,4трифтор-3-метилбутаноата (25,3//)-2-(4-хлор-3 -фторфенил)4,4,4-трифтор-З-метилбутановая кислота

НО, ,О

Н,С„„

из этил (ЗД)-2-(4-хлор-3-фторфенил)4,4,4-трифтор-З-метилбутаноата

ЖХ-МС (метод 5):

К, = 1.06 мин.; т/ζ = 259 (М-Н)Л ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО4₆, 6/м.д.): 0.75(4, ЗН), 1.17 (Г, ЗН), 2.59 (ч, 2Н), 3.143.29 (т, 1Н), 3.56 (4, 1Н), 7.20 (4, 2Н), 7.27 (4, 2Н), 12.53-12.86 (Ьг. з, 1Н).

ЖХ-МС (метод 5):

- 1,06 мин.; т/ζ = 259 (М-Н)'.

Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО4₆, 6/м.д.): 0.80 (4, 2.75Н, главный диастереомер), 1.19 (4, 0.25Н, второстепенный диастереомер), 3.21-3.37 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.75 (4, 1Н), 7.29 (44, 1Н), 7.51 (44, 1Н), 7.60 (Г, 1Н), 12.97 (Ьг. з, 1Н) (83% 4е).

- 52 023990

- 53 023990

	4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-{2,2,2-
	трифторэтил)фенил]бутановая кислота Р
		^Р	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО4₆, б/м.д.): 12.95-12.59 (1Н,
84А		XI1	Ьг. 5), 7.37 (4Н, η), 3.70-3.57 (ЗН, т), 3.30-3.18 (1Н, т),
	0'''0'ЭЭН Н-С Р	0.76 (ЗН, 6). ГХ-МС (метод 1): К₍ = 4.45 мин.; т/ζ = 315 (М+Н)⁺.



	из зтил 4,4,4-трифтор-З-метил-
	2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил[бутаноата
	(4-хлорфенил)(3,3-
	дифторциклопентил)уксусная кислота	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
	СК		а₆, δ/м.д.): 12.59 (1Н, Ьг. а),
		г 1 N	7.38 (4Н, я), 3.51 (0.5Н, б),
			3.48 (0.5Н, ά), 2.77-2.60 (1Н,
		он	т), 2.42-2.27 (0.5Н, т), 2.26-
85А		ρ-ή '	1.20 (5.5Н, т). ГХ-МС (метод 1): К, = 6.33 мин., т/ζ = 274 (М)⁺ (диастереомер /);
		г	К, = 6.38 мин., т/ζ = 274
	из метил (4-хлорфенил)(3,3дифторциклопентил)ацетата	(М)⁺ (диастереомер 2).
	(25,ЗЙ)-2-(4-хлор-3-метоксифенил)4,4,4-трифтор-З-метилбутановая кислота
	^Н0	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
	Ск		а«, δ/м.д.): 12.91-12.71 (1Н,
	Λ г	Ьг. 5), 7.41 (1Н, а), 7.18 (1Н, а), 6.98 (ж, аа), з.8б (зн, я),

86А			3.66 (1Н, а), 3.40-3.19 (1Н, т), 0.79 (ЗН, а).
			ЖХ-МС (метод 2): К₍ =
		^нз^с 0	2.20 мин.; т/ζ = 295/297 (М-
		Р	Η)’.
	из этил (3/?)-2-(4-хлор-3-метоксифенил)-
	4,4,4-трифтор-З-метилбутаноата

	2-(4-хлор-3-метилфенил)-4,4,4-трифтор-
	3-метилбутановая кислота
	С1
	XI £	ГХ-МС (метод 1):

			К, = 5.20 мин.; т/ζ = 280/282
87А	πγ т ип	(М)⁺ (диастереомер 1);
			К, = 5.23 мин.; т/ζ - 280/282
		³ ГР Р	(М)⁺ (диастереомер 2).
	из этил 2-(4-хлор-3-металфенил)4,4,4-трифтор-З-метилбутаноата
		(25,ЗЙ)-2-[4-(2,2-
	дифторциклопропил)фенил]-4,4,4-трифтор-
	3-метилбутановая кислота (диастереомерная смесь)	ЖХ-МС (метод 5):
			К₍ = 1.09 мин.; т/ζ = 307 (М-
	\|~ /		НГ. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
	1 / р	Ί0Ϊ) ί?
88А	г	υιι	</«):
		δ [м.д.] = 0.76 (а, ЗН), 1.86-
			2.04 (т, 2Н), 2.92-3.06 (т,
		Н₃<Г'\|<_р	1Н), 3.18-3.29 (т, 1Н), 3.61 (а, 1Н), 7.27 (а, 2Н), 7.34 (а,
			2Н), 12.72 (Ьг. я, 1Н).
	(из этил (25,Зл)-2-[4-(2,2-
	дифторциклопропил)фенил]-4,4,4-трифтор-
		-метилбутаноата)

- 54 023990

Пример 89А.

(3К)-2-(4-Этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановая кислота (диастереомерная смесь)

3.0 г этил (3К)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноата (чистота приблизительно 88%, приблизительно 9.16 ммоль; диастереомерная смесь) растворяли в смеси, в каждом случае, 12.4 мл метанола, ТГФ и воды, и небольшими порциями добавляли 5.49 г (137.35 ммоль) гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 9 ч. После охлаждения летучие растворители удаляли большей частью при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Смесь подкисляли добавлением соляной кислоты и водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, остаток сушили в высоком вакууме. Это давало 2.61 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта, который как-либо дополнительно не очищали (соотношение диастереомеров приблизительно 9:1).

ЖХ-МС (метод 5): Κ_ΐ = 1.08 мин, т/ζ = 259 (М-Н)^- (второстепенный диастереомер); Κ_ΐ = 1.11 мин, т/ζ = 259 (М-Н)^- (главный диастереомер).

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): главный диастереомер: δ [м.д.] = 0.76 (й, 3Н), 1.17 (ΐ, 3Н), 2.54-2.66 (т, 4Н), 3.10-3.29 (т, 1Η), 3.56 (й, 1Н), 7.14-7.22 (т, 2Н), 7.22-7.32 (т, 2Н), 12.58 (Ьг. 5, 1Η).

Сравнимым образом (температура реакции: от к.т. до 40°С; время реакции: 9-12 ч), из соответствующих сложных эфиров получали следующие карбоновые кислоты.

Пример 90А.

(3К)-4,4,4-Трифтор-2-(4-фторфенил)-3-метилбутановая кислота (диастереомерная смесь)

Соотношение диастереомеров приблизительно 9:1.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): главный диастереомер: δ [м.д.] = 0.77 (й, 3Н), 3.18-3.30 (т, 1Н), 3.67 (й, 1Н), 7.17-7.24 (т, 2Н), 7.39-7.47 (т, 2Н), 12.78 (Ьг. 5, 1Н).

Пример 91А.

(3К)-2-(4-Хлор-3-фторфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановая кислота (диастереомерная смесь)

Соотношение диастереомеров приблизительно 1:1.

ГХ-МС (метод 1): Κ_ΐ = 4.79 мин; т/ζ = 284 (М)+.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): оба диастереомера: δ [м.д.] = 0.80/1.19 (каждый й, 3Η), 3.18-3.29 (т, 1Η), 3.74/3.77 (каждый йй, 1Η), 7.28 (й, 1Η), 7.43-7.65 (т, 2Н), 12.91/13.24 (каждый Ьг. 5, 1Η).

Примеры 92А-95А.

(4-Хлорфенил)(3,3-дифторциклопентил)уксусная кислота (изомеры 1-4)

С помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе, 4 г (14.56 ммоль) диастереомерной смеси (4хлорфенил)(3,3-дифторциклопентил)уксусной кислоты (пример 85А) разделяли на четыре энантиомерно чистых диастереомера [колонка: О;нсс1 СЫга1рак ΑΌ-Η, 5 мкм, 250 ммх20 мм; подвижная фаза: изогексан/(этанол + 0.2% трифторуксусной кислоты + 1% воды) 95:5 (об./об.); скорость потока: 20 мл/мин; УФдетектирование: 230 нм; температура: 25°С]:

Пример 92А (изомер 1):

Выход: 682 мг;

Κ_ΐ = 8.12 мин; химическая чистота >94%.

- 55 023990 [Колонка: О;исе1 АЭ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(этанол + 0.2% трифторуксусной кислоты +1% воды) 95:5 (об./об.); скорость потока: 1.25 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.03 мин; т/ζ = 273 (М-Н)^-.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 1.46-1.82 (т, 3Н), 1.96-2.27 (т, 3Н), 2.62-2.77 (т, 1Н), 3.50 (ά, 1Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.41 (ά, 2Н), 12.60 (Ьг. к, 1Н).

[α]_Β ²⁰ = -54.2°, с = 0.490, метанол.

Пример 93А (изомер 2):

Выход: 543 мг;

К, = 9.53 мин; химическая чистота >97%.

[Колонка: О;исе1 АЭ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(этанол + 0.2% трифторуксусной кислоты +1% воды) 95:5 (об./об.); скорость потока: 1.25 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.03 мин; т/ζ = 273 (М-Н)^-.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 1.46-1.82 (т, 3Н), 1.96-2.27 (т, 3Н), 2.63-2.77 (т, 1Н), 3.50 (ά, 1Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.41 (ά, 2Н), 12.61 (Ьг. к, 1Н).

[α]_Β ²⁰ = +53.0°, с = 0.375, метанол.

Пример 94А (изомер 3):

Выход: 530 мг;

К, = 10.36 мин; химическая чистота >92%.

[Колонка: О;исе1 АЭ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(этанол + 0.2% трифторуксусной кислоты + 1% воды) 95:5 (об./об.); скорость потока: 1.25 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.04 мин; т/ζ = 273 (М-Н)^-.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 1.21-1.34 (т, 1Н), 1.34-1.45 (т, 1Н), 1.76-2.17 (т, 3Н), 2.272.42 (т, 1Н), 2.60-2.75 (т, 1Н), 3.49 (ά, 1Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.41 (ά, 2Н), 12.60 (Ьг. к, 1Н).

[α]_Β ²⁰ = -61.0°, с = 0.340, метанол.

Пример 95А (изомер 4):

Выход: 560 мг;

К_, = 11.35 мин; химическая чистота >91%.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.04 мин; т/ζ = 273 (М-Н)^-.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 1.21-1.34 (т, 1Н), 1.34-1.45 (т, 1Н), 1.77-2.17 (т, 3Н), 2.272.42 (т, 1Н), 2.60-2.75 (т, 1Н), 3.49 (ά, 1Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.41 (ά, 2Н), 12.59 (Ьг. к, 1Н).

[α]_Β ²⁰ = +56.4°, с = 0.485, метанол.

Пример 96А.

Метил 3-(4-хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4метилпентаноат (диастереомер 1)

328 мг (1.23 ммоль) (2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты растворяли в 17.5 мл дихлорметана, добавляли 263 мг (1.97 ммоль) 1-хлор-Н,Ы,2-триметилпроп-1-ен-1-амина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 299 мкл (3.7 ммоль) пиридина и 315 мг (1.23 ммоль) метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпентаноата (энантиомер 1; пример 17А), реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт непосредственно очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (подвижная фаза метанол/вода 80:20). Это давало 237 мг целевого соединения (38% от теории).

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.43 мин; т/ζ = 504/506 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] = 0.68 (ά, 3Н), 0.80 (ά, 3Н), 0.85 (ά, 3Н), 1.70-1.85 (т, 1Н),

- 56 023990

2.48-2.58 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.70-2.80 (т, 2Н), 3.30-3.41 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.42 (5, 3Н), 4.12 (б, 1Н), 7.01 (бб, 1Н), 7.31-7.37 (т, 2Н), 7.43-7.50 (т, 4Н), 9.83 (5, 1Н).

[а]_с ²⁰ = +111°, с = 0.25, метанол.

Пример 97А.

Метил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4метилпентаноат (диастереомер 2)

255 мг (0.96 ммоль) (2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты растворяли в 14 мл дихлорметана, добавляли 205 мг (1.53 ммоль) 1-хлор-Н,^2-триметилпроп-1-ен-1-амина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 232 мкл (2.87 ммоль) пиридина и 245 мг (0.96 ммоль) метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпентаноата (энантиомер 2; пример 18А) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт непосредственно очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (подвижная фаза метанол/вода 80:20). Это давало 228 мг целевого соединения (47% от теории).

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.43 мин; т/ζ = 504/506 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.67 (б, 3Н), 0.80 (б, 3Н), 0.85 (б, 3Н), 1.71-1.82 (т, 1Н), 2.47-2.58 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.70-2.80 (т, 2Н), 3.29-3.41 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.43 (5, 3Н), 4.12 (б, 1Н), 7.01 (бб, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.43-7.50 (т, 4Н), 9.82 (5, 1Н).

[а]_с ²⁰ = +84.7°, с = 0.325, метанол.

Пример 98А.

трет-Бутил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3циклопропилпропаноат (диастереомер 1)

мг (0.17 ммоль) (2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты растворяли в 1 мл дихлорметана, добавляли 36 мг (0.27 ммоль) 1-хлор-Н,^2-триметилпроп-1-ен-1-амина, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 41 мкл (0.51 ммоль) пиридина и 50 мг (0.17 ммоль) трет-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклопропилпропаноата (энантиомер 1; пример 30А), растворенных в 1 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивали в течение другого 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт непосредственно очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1). Это давало 78 мг целевого соединения (85% от теории).

ЖХ-МС (метод 7): К, = 1.52 мин; т/ζ = 542/544 (М-Н)^-.

- 57 023990

Пример 99А.

трет-Бутил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3циклопропилпропаноат (диастереомер 2)

119 мг (0.45 ммоль) (2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты растворяли в 2 мл дихлорметана, добавляли 95 мг (0.71 ммоль) 1-\лор-НН2-триметилпроп-1-ен-1-амина. смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 108 мкл (1.34 ммоль) пиридина и 132 мг (0.45 ммоль) трет-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклопропилпропаноата (энантиомер 2; пример 31 А), растворенных в 2 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивали в течение другого 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт непосредственно очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1). Это давало 206 мг целевого соединения в виде бесцветного масла (85% от теории).

ЖХ-МС (метод 7): К, = 1.53 мин; т/ζ = 542/544 (М-Н)^-.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ [м.д.] = 0.03-0.11 (т, 1Н), 0.17-0.34 (т, 2Н), 0.45-0.55 (т, 1Н), 0.80 (ά, 3Н), 0.88-1.00 (т, 1Н), 1.21 (5, 9Н), 2.14-2.24 (т, 1Н), 2.47-2.57 (т, 1Н, скрыт сигналом ДМСО), 2.582.66 (т, 1Н), 3.29-3.44 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.14 (ά, 1Н), 7.11 (άά, 1Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.40-7.51 (т, 5Н), 9.82 (5, 1Н).

- 58 023990

- 59 023990


Ю2А	/лрет-бутил 3-(4-хлор-3-[[(25,ЗЯ)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4трифтор-3-метилбутаноил]амино [фенил)-3-( 1 фторциклопропил)пропаноат ί Т^р ΗΝχ^Ο ^Н3^С-_1Г/ '''/,-ΧΑϊχ АО,, Е из тре/и-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)3-(1-фторциклопропил)пропаноата и (25,ЗД)-2-(4-хлорфенил)4,4,4-трифтор-З-метилбутановой кислоты	ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.46 мин.; т/ζ = 560/562 (М-Н)“.
ЮЗА	метил 3-(4-хлор-3-{[(25,3Д)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-Зметилбутаноил]амино} феиил)-3,4-диметилпентаноат (диастереомер Г) Н₃С Он_зс 2—^снз ΗΝ^,Ο АО. Ε из метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3,4-диметилпентаноата (энантиомер !, пример 50А) и (+)-(25,ЗЛ)-2-(4-хлорфенил)4,4,4-трифтор-З-метилбутановой кислоты	ЖХ-МС (метод 7); К, = 1.48 мин.; т/ζ = 518/520 (М+Н)*. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4_б): δ [м.д.] = 0.56 (ά, ЗН), 0.81 (46, 6Н), 1.29 (з, ЗН), 1.821.93 (т, 1Н), 2.58 (6, 1Н), 2.77 (4, 1Н), 3.303.44 (т, 1Н), 3.33(5, ЗН), 4.12 (4, 1Н), 7.12 (44, 1Н), 7.33 (4, 1Н), 7.43-7.50 (т, 5Н), 9.81 (5, 1Н).

- 60 023990

- 61 023990

- 62 023990

	метил 3-(4-хлор-3-{[(25,3/?)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4,4трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4-метилпентаноат (диастереомер I) И п ПН	ЖХ-МС (метол 5): К, = 1.43 мин.; т/ζ = 522/524 (М+Н)⁺. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бй): в [м.д.] =
	н,с^ Д. А. з X/ χγ'		0.68 (ά, 2.77Н, главный диастереомер), 0.84 (1, 6Н)₍ 1.25 (ά, 0.23Н, второстепенный
		диастереомер), 1.71-1.84
		VI	(τη, 1Н), 2.46-2,60 (т,
108А	ΗΝ.. ^0	1Н, частично скрыт
		г	сигналом ДМСО), 2.70-
	НА„	1 _Λ Р	2.81 (т, 2Н), 3.36-3.49
	Г ΥΎ	(т, ΙΗ), 3.43 (я, ЗН), 4.15 (ύ, 1Н), 7.02 (44,

	ί		1Н), 7.29-7.38 (т, ЗН), 7.50 (άά, ΙΗ), 7.63 (1,
	из метил 3-(3-амино-4-хлорфекил)-4-метилпентаноата (энантиомер 1, пример 17А) и (25,ЗЯ)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-	1Н), 9,87 (5, 0.925Н, главный диастереомер), 10.01 (я, 0.075Н, второстепенный
	4,4,4-трифтор-З-метилбутановой кислоты
			диастереомер) (85% де).
	метил 3-(4-хлор-3-{[(25,ЗД)-4,4,4-трифтор-
	2-(4-изопропилфенил)-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4-	ЖХ-МС (метод 5):
	метилпентаноат (диастереомер I)	К.[ = 1.54 мин.; т/ζ =
	Н₃С. .СН,		512/514 (М+Н)⁺.
	О у		'Н-ЯМР (400 МГц,
			ДМСО-4„): 8 [м.д.] = 0.68 (4, ЗН), 0.79 (4,
		ΌΙ	ЗН), 0.85 (4, ЗН), 1.19 (4, 6Н), 1.71-1.83 (т.
109 А	ΗΝ^ Н₃С, Υ'		1Н), 2.45-2.58 (т, 1Н, скрыт сигналом ДМСО), 2.70-2.80 (т, 2Н), 2.81-

		2.93 (т, ΙΗ), 3.28-3.39
		с \ хСН,	(т, 1Н, частично скрыт
			сигналом Н₂О), 3.42 (5,
	Р	т	ЗН), 4.07(4, 1Н), 6.98
			(44, 1Н), 7.24 (4, 2Н),
	из метил 3-(3-амино-4-хлорфенил )-4-метилпентаноата (энантиомер 1, пример 17А) и (25,3#)-4,4,4-трифтор-2-(4-	7.31-7.41 (т, 4Н), 9.73 (а, 1Н).
	изопропилфенил)-3-метилбутановой кислоты

- 63 023990

110 А	метил 3 -(4-хлор-З - {[(25,3 Я)-4,4,4-трифтор-2-(4-фторфенил)-3 метилбутаноил]амино}фенил)-4-метнлпентаноат (диастереомер /) Н,С. ,сн, о³ γ ^{3 н}А.₀Л>ух ΗΝ..0 4А Е из метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпентаноата (энантиомер 1, пример 17А) и (25,3/?)-4,4,4-трифтор-2-(4фторфенил)-3-метилбутановой кислоты	ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.36 мин.; ш/ζ = 488/490 (М+Н)*. ¹ Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-А): δ [м.д.] = 0.68 (6, 2.77Н, главный диастереомер), 0.80 (6, ЗН), 0.85(6, ЗН), 1.25 (ά, 0.23Н, второстепенный диастереомер), 1.71-1.83 (ш, 1Н), 2.45 (т, 1Н, скрыт сигналом ДМСО), 2.70-2.81 (ш, 2Н), 3.283.40 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.42(5, ЗН), 4.11 (6, 1Н), 7.00 (66, 1Н), 7.22 (1, 2Н), 7.31-7.37 (ш, 2Н), 7.44-7.54 (т, 2Н), 9.80 (а, 0.925Н, главный диастереомер), 9.93 (8, 0.075Н, второстепенный диастереомер) (85% бе).
1П А	метил 3-[4-хлор-3-({4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2.2трифторэтил)фенил]бутаноил} амино)фенил]-4-метилпентаноат (диастереомерная смесь) н,с. хн, 0 < Н,С_Х ³ О % γ\ι ΜΝ, ,0 рфр Р из метил 3-(3-амино-4-хлорфеиил)-4-метилпентаноата (энантиомер 1, пример 17А) и 4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4(2,2>2-трифторэтил)фенил]бутановоЙ кислоты (диастереомерная смесь)	ЖХ-МС (метод 5): К, = 1,40 мин.; т/ζ = 552/554 (М+Н)*.

- 64 023990

112А метил 3- [4-хлор-3-{ {(25,3 й)-2-[4-(2,2дифторциклопропил)фенил]-4,4,4-трифтор-3метил6утаноил}амино)фенил]-4-метилпентаноат

ЖХ-МС (метод 5): К, - 1.39 мин.; т/ζ ¹546/548 (М+Н)⁴.

из метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпентаноата (энантиомер I, пример 17А) и (25,Зй)-2-[4-(2,2дифторциклопропил)фенил]-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты (диаапереомерная смесь} метил 3-(3-{[(25,ЗЯ)-2-(4-трет-бутилфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил)амино)-4-хлорфенил)-4-метилпентаноат

113А из метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-метилпентаноата (энантиомер 1, пример 17А) и (25,ЗЛ)-2-(4-я»рет-бутилфенил)4,4,4-трнфтор-З -метилбутановоЯ кислоты

ЖХ-МС (метод 5);

К, = 1.52 мин.; т/ζ = 526/528 (М+Н)*.

Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ί/β); 6 [м.д.] = 0.68(6, ЗН), 0.79 (6,

ЗН), 0.85(6, ЗН), 1.27 (з, 9Н), 1.70-1.84 (т, 1Н), 2.46-2.58 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.702.80 (т, 2Н), 3.28-3.39 (т, IН, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.42 (з, ЗН), 4,08 (6, 1Н), 6.98 (66, 1Н), 7.31-7.43 (т, 6Н), 9.72 (з, 0.96Н, главный диастереомер), 9.86 (з, 0.04Н, второстепенный диастереомер) (92% бе).

- 65 023990

- 66 023990

	метил 3-(4-хлор-3-{[(2$,ЗЛ)’2*(4-хлор‘3‘метилфенил)-4,4,4трифтор-3-метилбутаноил]амино)фенил)-4-метилпентаноат (диастереомер /) иг. пм	ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.51 мин.; т/ζ = 518/520 (М+Н)\ ‘Н-ЯМР (400 МГц,
	н₃с\		ДМСО-^): 5 [м.д.] = 0.68 (0, ЗН), 0.81 (ά, ЗН), 0.85 (О, ЗН), 1.701.83 (т, 1Н), 2.23 (з,
			ЗН), 2.45-2.59 (т, 1Н, частично скрыт
116А	НК	сигналом ДМСО), 2.70-
	н₃с,„		2.81 (т, 2Н), 3.28-3.41 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₃О), 3.42 (з, ЗН), 4.07 (4, 1Н), 7.00
	Р	р М-_С\|	(¢16, 1Н), 7.27-7.45 (т, 5Н), 9.81 (5, 0.94Н,
	из метил 3-{3-амино-4’хлорфенил>4-метилпентаноата (энантиомер 1, пример 17А) и (25‘,3^?)-2-(4-хлор-3метилфе нил)-4,4 ,4-трифтор-3 -метилбутановой кислоты	главный диастереомер), 9.89 (з, 0.06Н, второстепенный диастереомер) (88% бе).
	метил 3-(4-хлор-3-{[(4-
	хлорфенил)(3,3-дифторциклопентил)ацетил]амино} фенил)-	ЖХ-МС (метод 5):
	4-метилпентаноат (изомер /)	К, = 1.41 мин.; ш/ζ =
	Н₃С,АН	ί	512/514 (М+Н)\
	0		'Н-ЯМР (400 МГц,
		ДМСО-ί/ί): Θ [м.д.] =
	⁰ К ιί	0.67 (ύ, ЗН), 0.85 (б,
	А		ЗН), 1.52-1.70 (ш, 2Н), 1.72-1.82 (т, 1Н), 1.82-
117А		1.95 (т, 1Н), 1.98-2.30 (т, ЗН), 2.46-2.60 (т,
			1Н, частично скрыт
			сигналом ДМСО), 2.70-
	<	г Υ ι	2.80 (т, 2Н), 2.80-2.93
	V-		(т, ΙΗ), 3.43 (5, ЗН),
		С1	3.78 (ά, 1Н), 7.02 (<ω,
	Р		1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.37
	из метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)*4-метилпентаноата	(ό, 1Н), 7.44 (ч, 4Н),
	(энантиомер 1, пример Ι7Α) и (4-хлорфенил)(3,3дифторциклопентил)уксусной кислоты (изомер /)	9.78 (5, 1Н).

- 67 023990

Пример 121А.

Метил 3-(4-хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-(2,2дифторциклопропил)пропаноат и метил 3-(4-хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-5,5дифторгексаноат

- 68 023990

330 мг (1.24 ммоль) (2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты растворяли в 10 мл дихлорметана, добавляли 264 мг (1.98 ммоль) 1-хлор-Н,^2-триметилпроп-1-ен-1-амина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 300 мкл (3.71 ммоль) пиридина и 360 мг смеси, состоящей из метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-(2,2дифторциклопропил)пропаноата и метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-5,5-дифторгексаноата (пример 59А), растворенной в 1 мл дихлорметана, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт непосредственно очищали хроматографически на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 20:1). Это давало 479 мг смеси двух целевых соединений.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.33 мин; т/ζ = 538/540/542 (М+Н)+.

Примеры 122А-125А.

476 мг смеси метил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино}фенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноата и метил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-5,5-дифторгексаноата (пример 121А) разделяли дополнительно с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: О;исе1 СЫга1рак ΆΖН, 5 мкм, 250 ммх20 мм; подвижная фаза: изогексан/изопропанол 95:5 (об./об.); скорость потока: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С]. Вещества пика 2 и пика 3, полученные сначала, объединяли, и затем разделяли с помощью другой препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: О;исе1 СЫга1рак АЭ-Н, 5 мкм, 250 ммх20 мм; подвижная фаза: изогексан/изопропанол 95:5 (об./об.); скорость потока: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С].

Пример 122А.

Метил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-5,5-

Выход: 100 мг.

К, = 8.42 мин; химическая чистота >99%, >99% бе.

[Колонка: О;исе1 ΆΖ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(изопропанол + 0.2% трифторуксусной кислоты + 1% воды) 95:5 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.33 мин; т/ζ = 540/542 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.80 (б, 3Н), 1.46 (, 3Н), 2.19-2.32 (т, 2Н), 2.46-2.60 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.69-2.78 (т, 1Н), 3.20-3.30 (т, 1Н), 3.30-3.43 (т, 1Н, скрыт сигналом Н₂О), 3.48 (5, 3Н), 4.12 (б, 1Н), 7.14 (бб, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.43-7.50 (т, 4Н), 9.84 (5, 1Н).

- 69 023990

Пример 123А.

Выход: 96 мг;

К, = 10.14 мин; химическая чистота >94%, >99% άе.

[Колонка: О;исе1 ΑΖ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(изопропанол + 0.2% трифторуксусной кислоты + 1% воды) 95:5 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К = 1.33 мин; т/ζ = 540/542 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άγ δ [м.д.] = 0.80 (ά, 3Н), 1.47 (ΐ, 3Н), 2.19-2.32 (т, 2Н), 2.46-2.60 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.69-2.78 (т, 1Н), 3.20-3.30 (т, 1Н), 3.30-3.43 (т, 1Н, скрыт сигналом Н₂О), 3.46 (к, 3Н), 4.12 (ά, 1Н), 7.14 (άά, 1Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.43-7.50 (т, 4Н), 9.84 (к, 1Н).

Пример 124А.

Метил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-(2,2дифторциклопропил)пропаноат (изомер 1)

Выход: 124 мг;

Κι = 9.00 мин; химическая чистота >96%.

ЖХ-МС (метод 5): К! = 1.34 мин; т/ζ = 538/540 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά®: δ [м.д.] = 0.80 (ά, 3Н), 1.06-1.18 (т, 1Н), 1.38-1.51 (т, 1Н), 2.01-2.16 (т, 1Н), 2.64-2.82 (т, 3Н), 3.28-3.54 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.50 (к, 3Н), 4.12 (ά, 1Н), 7.22 (άά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.43-7.50 (т, 5Н), 9.88 (к, 1Н).

- 70 023990

Пример 125А.

Метил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-(2,2дифторциклопропил)пропаноат (изомер 2)

Выход: 118 мг;

К, = 9.47 мин; химическая чистота >99%.

[Колонка: О;исс1 ΑΖ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(изопропанол + 0.2% трифторуксусной кислоты + 1% воды) 95:5 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.33 мин; т/ζ = 538/540 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ [м.д.] = 0.80 (ά, 3Н), 1.06-1.18 (т, 1Н), 1.38-1.52 (т, 1Н), 2.01-2.15 (т, 1Н), 2.63-2.83 (т, 3Н), 3.28-3.58 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.49 (5, 3Н), 4.12 (ά, 1Н), 7.21 (άά, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.42-7.50 (т, 5Н), 9.87 (5, 1Н).

Пример 126А.

трет-Бутил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино} фенил)3-(3,3-дифторциклобутил)пропаноат (диастереомерная смесь)

Раствор 76 мг (0.29 ммоль) (2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты, 45 мг (0.13 ммоль) трет-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-(3,3-дифторциклобутил)пропаноата, 119 мг (0.31 ммоль) гексафторфосфата О-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (НАТИ) и 0.51 мл пиридина в 1 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как реакция завершилась, смесь непосредственно, без дополнительной обработки, разделяли на ее компоненты с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 19 мг (25% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.47 мин; т/ζ = 592/594 (М-Н)^-.

- 71 023990

- 72 023990

	этил 3-(4-хлор-3-{[(25,3/?)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)З-циклопропил-2-мегилпропаноат (диастереомерная смесь)
	О Υ
		0
129 А	сн, ЧА ³ γ С1 ΗΝ,^.0	ЖХ-МС (метод 7): К, = 1.49 мин.; т/ζ ” 530/532 (М+Н)⁺.
	н₃<0	ί 'ίΓΥ
	Р'		-ρ
	из этил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3-циклопропил-2метилпропаноата (диастереомерная смесь) и (+)(28, ЗЯ)-2-(4-хлорфенил )-4,4,4-трифтор3-метилбутановой кислоты
	метил 3-(4-хлор-3-{ [(2,7,3//)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4трифтор-3-метилбутаноил]ам ино) фенил )3-циклопропилбутаноат (диастереомерная смесь)
	Он,с К
	н₃0 ³ СУ Υ
	А		о о Л V
130 А	ΗΝ.,	ЖХ-МС (метод 5): К[ = 1.41 мин.; т/ζ = 516/518 (М+Н)⁺.
	Н₃С,,„
	р-'		-р ид_С1
	из метил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-3циклопропилбутаноата (рацемат) и (+)-(25,ЗЛ)2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты

Пример 131А.

2-(1-Метилциклопропил)этанол

11.23 г (87.1 ммоль) пары цинк/медь вносили в 50 мл диэтилового эфира, и при комнатной температуре добавляли 6.76 мл (92.9 ммоль) хлорйодметана. Затем по каплям добавляли 5.84 мл (58.1 ммоль) 3метилбут-3-ен-1-ола, растворенного в 10 мл диэтилового эфира. После того как добавление завершали, реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали с отсасыванием через кизельгур, и кизельгур многократно промывали диэтиловым эфиром. Объединенные фильтраты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза циклогексан/этилацетат 10:1). Это давало 3.58 г (62% от теории) указанного в заголовке соединения.

ГХ-МС (метод 1): К = 1.23 мин; т/ζ = 100 (М)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.24-0.29 (т, 2Н), 0.29-0.34 (т, 2Н), 1.05 (5, 3Н), 1.37 (ί, 1Н), 1.53 (ί, 2Н), 3.74-3.80 (т, 2Н).

- 73 023990

Следующее соединение получали аналогично примеру синтеза 1А:

Пример	Название/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
132А	трет-бутил (2£)-4-(1метилциклопропил)бут-2-еноат СН- О _π дадаХ, из трет-бутил (трифенил-λ⁵фосфанилиден)ацетата и 2-(1метилциклопропил)этанола	ГХ-МС (метод 6): К, = 3.86 мин,; т/ζ = 214 (Μ+ΝΗ₄)⁺. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ [м.д.] = 0.25-0.31 (т, 2Н), 0.310.37 (т, 2Н), 0.98 (з, ЗН), 1.43 (з, 9Н), 2.06-2.11 (т, 2Н), 5.76-5.83 (т, 1Н), 6.72-6.82 (т, 1Н),

Пример	Название/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
133А	трет-бутил (2£/2)-3-(3-амино-4-	ЖХ-МС (метод 5):
	хлорфенил)-	К, = 1.42 мин.; т/ζ = 322 (М+Н)⁺.
	4-(1-метилциклопропил)бут-2-еноат	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(4): δ
	сн₃	[м.д.] = 0.04-0.10 (т, 2Н), 0.170.24 (т, 2Н), 0.85 (з, ЗН), 1.46 (з,
		9Н), 3.02 (з, 2Н), 5.40 (Ьг. з, 2Н),
	5.82 (з, 1Н), 6.62 (άά, 1Н), 6.88 (а,
	ΝΗ₃ из трет-бутил (2//)-4-( 1 метилциклопропил)бут-2-еноата и 5бром-2-хлоранилина	1Н), 7.17 (а, 1Н).

Пример 134А.

трет-Бутил 3 -(3 -амино-4-хлорфенил)-4-( 1 -метилциклопропил)бутаноат

187 мг (0.58 ммоль) трет-бутил (2Е/2)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4-(1-метилциклопропил)бут-2еноата растворяли в 10 мл этилацетата, и добавляли 11 мг (0.06 ммоль) оксида платины(1У). При к.т. реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение ночи. Добавляли другие 11 мг (0.06 ммоль) оксида платины(1У), и смесь затем еще раз перемешивали при к.т. в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали с отсасыванием через кизельгур и фильтрат концентрировали. Это давало 36 мг (19% от теории) целевого соединения.

ЖХ-МС (метод 5): Κ = 1.37 мин; т/ζ = 324 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [м.д.] = -0.10-0.03 (т, 1Η), -0.03-0.04 (т, 1Н), 0.13-0.25 (т, 2Н), 0.95 (5, 3Н), 1.27 (5, 9Н), 1.40-1.52 (т, 2Н), 2.24-2.33 (т, 1Н), 2.47-2.58 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.95-3.05 (т, 1Η), 5.19 (Ьг. 5, 2Н), 6.41 (йй, 1Н), 6.65 (й, 1Н), 7.05 (й, 1Η).

- 74 023990

Следующее соединение получали аналогично примеру синтеза 99А:

Примср	Название/Структура/Исходные вещества	Аналитические данные
	отревг-бутил 3-(4-хлор-3-{ [(25,3^)-2-(4хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино) фенил)-4-(1 -	ЖХ-МС (метод 8):
	метилциклопропил)бутаноат	К, = 3.27 мин.; ш/ζ = 570/571
	(диастереомерная смесь)	(М-Н)’.
	сн₃	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-
	сн, о г\7 ^нзсЛ³ я ί	*); δ [м.д.] =-0.14-0.07 (т, 1Н), -0.07-0.02 (т, 1Н), 0.12-
	0.19 (т, 1Н), 0.19-0.25 (т,
	н₃с о Ύ η	1Н), 0.80 (4, ЗН), 0.93(4,
135А		ЗН), 1.19(28, 9Н), 1.39-1.55
ΗΝ^/Ο	(т, 2Н), 2.26-2.38 (т, 1Н), 2.48-2.63 (т, 1Н, частично
		скрыт сигналом ДМСО), 3.05-3.16 (ш, 1Н), 3.29-3.44
	СХ_С\|	(т, 1Н, частично скрыт сигналом ΗζΟ), 4.14 (άά, ΙΗ),
	Р	7.06(4, 1 Η), 7.34 (4, ΙΗ),
	из отре/м-бутил 3-(3-амино-4-хлорфенил)-	7.39-7.51 (т, 5Η), 9.80(4,
	4-( 1 -метилциклопропи л)бутаноата и	ΙΗ).
	(25,ЗЛ)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор3-метилбутановой кислоты

Демонстрационные примеры

Пример 1.

(+) 3-(4-Хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4метилпентановая кислота (диастереомер 1)

мл концентрированной уксусной кислоты и 2 мл концентрированной соляной кислоты добавляли к 225 мг (0.45 ммоль) метил 3-(4-хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4-метилпентаноата (диастереомер 1; пример 96А). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь добавляли к воде со льдом и образовавшиеся кристаллы отфильтровывали с отсасыванием. Кристаллы два раза промывали водой и затем сушили в сушильном шкафу для сушки в высоком вакууме при 40°С в течение ночи. Это давало 193 мг (88% от теории) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (метод 7): Κ_ί = 1.30 мин; т/ζ = 490/492 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.68 (б, 3Н), 0.80 (б, 3Н), 0.84 (б, 3Н), 1.70-1.80 (т, 1Н), 2.36-2.48 (т, 1Н), 2.61-2.70 (т, 1Н), 2.70-2.80 (т, 1Н), 3.29-3.43 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (б, 1Н), 7.00 (бб, 1Н), 7.31-7.37 (т, 2Н), 7.43-7.50 (т, 4Н), 9.82 (5, 1Н), 11.95 (Ъг. 5, 1Н).

[а]_с ²⁰ = +111°, с = 0.285, метанол.

Пример 2.

(+)-3-(4-Хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4метилпентановая кислота (диастереомер 2)

мл концентрированной уксусной кислоты и 2 мл концентрированной соляной кислоты добавляли к 218 мг (0.43 ммоль) метил 3-(4-хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3- 75 023990 метилбутаноил]амино}фенил)-4-метилпентаноата (диастереомер 2; пример 97А). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь добавляли к воде со льдом и образовавшиеся кристаллы отфильтровывали с отсасыванием. Кристаллы два раза промывали водой и затем сушили в сушильном шкафу для сушки в высоком вакууме при 40°С в течение ночи. Это давало 188 мг (89% от теории) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (метод 7): Κ_ΐ = 1.30 мин; т/ζ = 490/492 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά®: δ [м.д.] = 0.67 (ά, 3Н), 0.80 (ά, 3Н), 0.84 (ά, 3Н), 1.69-1.80 (т, 1Н), 2.39-2.48 (т, 1Н), 2.62-2.70 (т, 1Н), 2.71-2.79 (т, 1Н), 3.29-3.44 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (ά, 1Н), 7.00 (άά, 1Н), 7.32-7.38 (т, 2Н), 7.41-7.51 (т, 4Н), 9.82 (к, 1Н), 11.96 (Ьг. к, 1Н).

[а]_с ²⁰ = +82°, с = 0.275, метанол.

- 76 023990

-(4-хлор-З- {[(25,ЗД)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-З метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклобутилбутановая кислота (диастереомер 1)

Р из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,ЗЙ)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор3-метилбутаноил]амино)фенил)-3-циклобутилбутаноата _(диастереомер I)_

3-(4-хлор-3-{ [(25,ЗЯ)-2-(4-хлорфенил )-4,4,4-трифтор-Зметилбутаноил]амино} фенил )-3-циклобутилбутановая кислота

ЖХ-МС (метод 5):

К., = 1.32 мин.; т/ζ = 516/518 (М+Н)⁺.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ю: δ [м.д,] = 0.80 (4, ЗН), 1.31 (8,

ЗН), 1.41-1.52 (т, 1Н), 1.52-1.66 (т, ЗН), 1.661.78 (т, 2Н), 2.37(4, 1Н), 2.45-2.58 (т, 1Н, скрыт сигналом ДМСО), 2.64 (4, 1Н), 3.28-3.47 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (4, 1Н), 7.10 (44, ΙΗ), 7.33 (4, 1Н), 7.40-7.52 (т, 5Н), 9.81 (8, ΙΗ), 11.83 (Ьг. з, 1Н).

[а]в²⁰ = +1О5°, с = 0.250, метанол.

из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,Зй)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор3-метилбутаноил]амино) фенил )-3-цикло6утилбутаноата (диастереомер 2)

ЖХ-МС (метод 5):

К., = 1.32 мин.; т/ζ = 516/518 (М+Н/.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(/_й): δ [м.д.] = 0.80 (4, ЗН), 1.31 (5,

ЗН), 1.42-1.52 (т, IН), 1.52-1.67 (т, ЗН), 1.671.79 (т, 2Н), 2.37(4, 1Н), 2.45-2.58 (т, 1Н, скрыт сигналом ДМСО), 2.64(4, 1Н), 3.30-3.47 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (4,

1Н), 7.10 (44, 1Н), 7.33 (4, 1Н), 7.41-7.52 (т, 5Н), 9.81 (ί, 1Н), 11.84 (Ьг. з, 1Н).

[а]о²⁰ = +100°, с -0.30. метанол.

- 77 023990

	3-(4-хлор-3-{[(25,3/?)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3- метилбутаноил]амино)фенил)-3-циклопропилбутановая
	кислота (диасюереомерная смесь)
				ЖХ-МС (метод 4):
	О н с г			К.[ - 1.54 мин.; т/ζ =
	N ^Пз \ /			500/502 (М-Н)“.
	НС/			‘Н-ЯМР (400 МГц,
			ДМСО-Ю: 6 [м.д.] = 0.77-0.85 (т, 5Н), 0.87-

			\ ^С\|	1.02 (т, 1Н), 1.15-1.28
7			(т, 2Н), 1.42 (з, ЗН), 2.62-2.72 (т, 1Н), 3.01
				(4, 1Н), 3.28-3.43 (т,
	^Н3^С'6.		1Н, частично скрыт
			ίί Ί	сигналом Н₂О), 4.09-
				4.17 (ш, 1Н), 7.08 (44,
	Р		^р	1Н), 7.38-7.53 (т, 6Н),
		Ρ	9.92 (4, 1Н).
	из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,ЗЯ)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-
	3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклопропилбутаноата
	(диасюереомерная смесь)
	3 -(4-хлор-З -{[(25,ЗЯ)-2-(4-этилфен ил )-4,4,4-трифтор-Зметилбутано ил]ам ино, фенил)-4-метилпентановая кислота
	{диастереомер 1}	ЖХ-МС (метод 5):
	Н,С, .СН,			К, = 1.32 мин.; т/ζ = 484
	о ³ γ ’			(М+Н)⁺. 'Н-ЯМР (400 МГц,
	ΗΟ^Ζχ/			ДМСО-Д,): δ [м.д.] = 0.68 (4, ЗН), 0.79 (4,
		-ί	Χ2Ι	ЗН), 0.84 (4, ЗН), 1.17 (1, ЗН), 1.68-1.81 (т, 1Н),
8	ΗΝ,	/О	2.36-2.47 (т, 1Н),2.56-
	^Нз^С„		г	2.69 (т, ЗН), 2.70-2.79 (т, 1Н), 3.27-3.40 (т.
	χ	Ή	Ш, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.07 (ά,

			/СН₃	1Н), 6.98 (44, 1Н), 7.20
	рИ			(4, 2Н), 7.30-7.41 (щ.
	г		4Н), 9.73 (з, 1Н), 11.95
	из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,ЗЯ)-2-(4-этилфенил)-4,4,4-трифтор-	(Ьг. з, 1Н).
	3-метилбутаноил]амино}фенил)-4-метилпентаноата
	(диастереомер ί)

- 78 023990

ДЦППРИ.

	3-(4-хлор-3-([(25,ЗЛ)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил ]ам и но [ фени л)-4-метил пентановая кислота	ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.28 мин.; ш/ζ = 508/510 (М+Н)’.
	(диастереомер 1) 1_1 Г· /*Ч_1	‘Н-ЯМР (400 МГц,
	3 3		ДМСО-4,): δ [м.д.] =
				0,68 (4, 2.79Н, главный
	ΗΟ'^Ύγ			диастереомер), 0.84 (1,
			6Η), 1.25(4, 0.21 Н,
				второстепенный
				диастереомер), 1.69-1.81
				(т, 1Н), 2.39-2.48 (т,
У			1Н), 2.61-2.70 (т, 1Н),
			Г	2.70-2.81 (т, 1Н), 3.37-
	^Н3^С	/г		3.48 (т, 1Н), 4.15 (4,
			Г ΓΎ	1Н), 7.01 (44, 1Н), 7.297.38 (т, ЗН), 7.50 (44,
	Р			1Н), 7,62 0, 1Н), 9,87 (5, 0.93Н, главный
	из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,3/г)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4,4-	диастереомер), 10.01 (з,
	трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4-метилпентаноата	0.07Н, второстепенный
	(диастереомер /)	диастереомер), 11.96 (Ьг. з, 1Н) (86% 4е).
	3-(4-хлор-3-[ [(25,3/1)-4,4,4-трифтор-2-(4-изопропил фенил)-3-
	метилбутаноил]ам и но) фенил)-4-метил пе нтановая кислота
	(диастереомер /) и г»	ЖХ-МС (метод 5):
				Я, = 1.35 мин.; т/ζ =
				498/500 (М+Н)’. ’Н-ЯМР (400 МГц,
		'Л		ДМСО-Ю: δ [м.д,] -
	[1	/9	\ / о о	0.68 (4, ЗН), 0.79 (4, ЗН), 0.84 (4, ЗН), 1.19 (4, 6Н), 1.67-1.80 (т,
10	Ηΐγ	1Н), 2.36-2.47 (т, 1Н),
Н.С/,		^,ΖΆ	2.60-2.70 (т, 1Н), 2.702.79 (т, 1Н), 2.81-2.93

			(т, 1Н), 3.26-3.40 (т,
	Р^		Р ЦуСК,	1Н, скрыт сигналом Н₂О), 4.07 (4, 1Н), 6.98 (44, 1Н), 7.20-7.28 (т,
			сн₃	2Н), 7.30-7.43 (т, 4Н),
	из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,3/?)-4,4,4-трифтор-2-(4изо пропил фенил )-3-метилбутаноил]амино} фенил )-4-	9.73 (з, 1Н), 11.95 (Ьг. з, 1Н).
	метилпентаноата
	(диастереомер /)

- 79 023990

3-(4-хлор-3-{[(25,ЗЙ)-4,4,4-трифтор-2-(4-фторфенил)-3метилбутаноил]амнно) фенил)-4-метилпентановая кислота (диастереомер /)

Р из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,ЗЯ)-4,4,4-трифтор-2-(4-фторфенил)· 3-метилбутаноил]амино) фенил )-4-метилпентаноата (диастереомер I)

ЖХ-МС (метод 5):

К, - 1.19 мин.; т/ζ = 474/476 (М+Н)*.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4,): 8 [м.д.] = 0.68 (ά, 2.76Н, главный диастереомер), 0.80 (6, ЗН), 0.84 (ά, ЗН), 1.25 (6, 0.24Н, второстепенный диастереомер), 1.68-1.80 (т, 1Н), 2.36-2.47 (т, 1Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 2.70-2.80 (т, 1Н), 3.293.44 (т, 1Н частично скрыт сигналом Н₂О), 4.12(6, 1Н), 7.00(66, ΙΗ), 7.22 ((, 2Н), 7.317.37 (т,2Н), 7.45-7.52 (т, 2Н), 9.80 (а, 0.92Н, главный диастереомер), 9.94 (8, 0.08Н, второстепенный диастереомер), 11.96 (Ьг. а, 1Н)(84%6е).

из метил 3-[4-хлор-3-({4,4,4-трифтор-3-метил-2-[4-(2,2,2трифторэтил)фенил]бутаноил} амино)фе н ил]-4метилпентаноата (диастереомерная смесь)

ЖХ-МС (метод 5):

Κι — 1,26 мин,; т/ζ — 538/540 (М+Н)⁺. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/,/): 5 [м.д.] = 0.64-0.71 (т, ЗН), 0.79 (6, ЗН), 0.84 (6, ЗН), 1.68-1.81 <т, ΙΗ), 2.382.47 (т, 1Н), 2.61-2.69 (т, ΙΗ), 2.70-2.80 (т, 1Н), 3.28-3.44 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.64 (ς, 2Н), 4.11 (6, 1Н), 6.99 (6, 1Н), 7.30-7.39 (ш, 4Н), 7.46 (6, 2Н), 9.80 (8, 1Н), 11.95 (Ьг. 8, 1Н).

- 80 023990

3-[4-хлор-3-(((25,ЗА)-2-[4-(2,2-дифторциклопропил)фенил]4,4,4-трифтор-3-метилбутано ил }ам ино)фенил ]-4метилпентановая кислота (диастереомерная смесь)

из метил 3-[4-хлор-3-(((25,ЗД)2-[4-(2,2-дифторциклопропил)фенил]-4,4,4-трифтор3 -метилбутаноил}ам ино)фен ил [-4-метил пентаноата (диастереомерная смесь)

3-(3-( [(25,3 Л)-2-(4-треот-бутил фенил )-4,4,4-трифтор-З метилбутаноил]амино)-4-хлорфенил)-4-метилпентановая кислота (диастереомер 1)

из метил 3-(3-{[(25,ЗЯ)-2-(4-/ярел»-бутилфенид)-4,4,4-трифтор3-метилбутаноил]амино}-4-хлорфенил)-4-метилпентаноата (диастереомер 1)

ЖХ-МС (метод 5);

К, = 1.26 мин.; т/ζ = 532/534 (М+Н/. ‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): 5 [м.д.] = 0.68 (4, ЗН), 0.79 (ύ, ЗН), 0.84 (4, ЗН), 1.681.80 (т, 1Н), 1.87-2.04 (т, 2Н), 2.36-2 47 (т, 1Н), 2.61-2,69 (т, 1Н), 2.70-2.79 (т, ΙΗ), 2.933.06 (т, 1Н), 3.29-3.44 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.10 (б, 1Н), 6.99 (44, 1Н), 7.27 (4, 2Н), 7.33 (ф 1Н), 7.37 (5, 1Н), 7.42 (4, 2Н), 9.77 (5, IН), 11.95 (Ьг. а, 1Н).

ЖХ-МС (метод 5):

К, - 1.39 мин.; т/ζ = 512/514 (М+Н/. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): 6 [м.д.] = 0,68 (4, ЗН), 0.79 (4, ЗН), 0.84 (4, ЗН), 1.27 (5, 9Н), 1.68-1.80 (т, 1Н), 2.36-2.47 (т, 1Н), 2.60-2.69 (т, 1Н), 2.702.79 (т, 1Н), 3.27-3.43 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.08 (4, 1Н), 6.97 (44, ΙΗ), 7.307.44 (т, 6Н), 9.73 (8, 0.96Н, главный диастереомер), 9.86 (з, 0.04Н, второстепенный диастереомер), 11.95 (Ьг. 5, 1Н) (92% 4е).

- 81 023990

3-(4-хлор-3-[[(25,ЗЛ)-2-(4-хлор-3-метоксифенил)-4,4,4трифтор-3-метилбутаноил]амино]фенил)-4-метилпентановая кислота (диастереомер 1}

Р из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,35)-2-(4-хлор-3-метоксифенил)4,4,4-грифтор-3-метилбутаноил]амино]фенил)-4_метиппентаиоата (диастереомер Г)_

3-(4-хлор-3- {[(25,3 й)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4метилфенил)бутаноил]амино} фенил )-4-метилпентановая

из метил 3-(4-хлор-3-{[(25,ЗЙ)-4,4,4-трифтор-3-метил-2-(4метилфенил)бутаноил]амино} фенил )-4-метилпентаиоата (.диастереомер !)

ЖХ-МС (метод 5):

К, = 1.24 мин.; т/ζ 520/522 (М+Н)*.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-<&): δ [м.д.] = 0.68 (4, ЗН), 0.80-0.88 (т, 6Н), 1.68-1.81 (т, 1Н), 2.35-2.48 (т, 1Н), 2.61-2.70 (т, 1Н), 2.702.81 (т, ΙΗ), 3.36-3.49 (т, 1Н), 3.87 (5, ЗН), 4.10(4, 1Н), 7.01 (I, 2Н), 7.23 (4, 1Н), 7.32-7.37 (т,2Н), 7.43 (4, 1Н),

9.81 (з, 1Н), 11,96 (Ьг, з, 1Н).

ЖХ-МС (метод 8);

- 2.70 мин.; т/ζ =

470/472 (М+Н)\ ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-;/,): δ [м.д.] = 0.68 (4, ЗН), 0.79 (4, ЗН), 0.84(4, ЗН), 1.681.80 (т, 1Н), 2.29 (з, ЗН), 2.36-2.47 (т, 1Н), 2.61-2.69 (т, 1Н), 2.702.79 (т, 1Н), 3.26-3.40 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.05 (4, 1Н), 6.98 (44, 1Н), 7.17 (4, 2Н), 7.29-7.39 (т, 4Н), 9.73 (з, 0.96Н, главный диастереомер), 9.87 (з, 0.04Н, второстепенный диастереомер), 11.95 (Ьг. з, 1Н) (92% 4е).

- 82 023990

- 83 023990

-(4-хлор-З- [[(4-хлорфенил)(3,3дифторциклопентил)ацетил]амино]фенил)-4-метил пентановая кислота (изомер 2)

Р из метил 3-(4-хлор-3-{[(4хлорфенил)(3,3-дифторциклопентил)ацетил]амино]фенил)· 4-метилпентаноата (изомер 2)

-(4-х лор-3 - {[(4-хлорфен ил)(3,3дифторциклопентил)ацетил]амино}фенил)-4-метилпентановая кислота (изомер 3)

Р из метил 3-(4-хлор-3-{[(4хлорфенил)(3,3-дифторциклопентил)ацетил]амино) фенил)· 4-метилпентаноата (изомер 3)

ЖХ-МС (метод 8):

К., = 2.71 мин.; т/ζ = 498/500 (М+Н)*. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): Θ [м.д.] = 0.67 (4, ЗН), 0.85 (4, ЗН), 1.52-1.69 (т,2Н),

1.70- 1.81 (т, 1Н), 1.811.96 (т, 1Н), 1.98-2.31 (т, ЗН), 2.36-2.48 (т, 1Н), 2.61-2.70 (т, 1Н),

2.70- 2.79 (т, 1Н), 2.802.93 (т, 1Н), 3.79(4, 1Н), 7.01 (44, 1Н), 7.327.39 (т, 2Н), 7.43 (я, 4Н), 9.77(5, ΙΗ), 11.95 (Ьг. 5, 1Н).

ЖХ-МС (метод 8);

К, = 2.71 мин.; т/ζ = 498/500 (М+Н)\ 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ί/,,): 8 [м.д.] 0.67 (4, ЗН), 0.84 (4, ЗН), 1.20-1.34 (т, 1Н),

I. 45-1.56 (т, 1Н), 1.701.81 (т, 1Н), 1.85-2.19 (т, ЗН), 2.28-2.40 (т, 1Н), 2.40-2.53 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.612.70 (т, 1Н), 2.70-2.90 (т, 2Н), 3.75 (4, 1Н), 7.02 (44, 1Н), 7.34 (4, 1Н), 7.37 (4, 1Н), 7.44 (Я, 4Н), 9.74 (8, ΙΗ),

II. 95 (Ьг. 5, 1Н).

3-(4-хлор-3-([(4-хлорфенил)(3,3дифторциклопентил)ацетил]амино)фенил)-4-метил пентановая кислота (изомер 4)

Р из метил 3-(4-хлор-3-([(4хлорфенил)(3,3-дифторииклопентил)ацетил]амино] фенил)· 4-метилпентаноата (изомер 4)

ЖХ-МС (метод 8);

К, - 2.71 мин.; т/ζ 498/500 (М+Н)⁺. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): δ [м.д.] = 0.68 (4, ЗН), 0.85 <4, ЗН), 1.20-1.34 (т, 1Н), 1.45-1.56 (т, 1Н), 1.701.81 (т, 1Н), 1.85-2.20 (т, ЗН), 2.29-2.41 (т, 1Н), 2.41-2.53 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.622.70 (т, 1Н), 2.70-2.90 (т, 2Н), 3.75 (4, 1Н), 7.02 (44, 1Н), 7.32-7.39 (т, 2Н), 7.44 (я, 4Н), 9.73 (5, 1Н), 11.95 (Ьг. 5, 1Н).

- 84 023990

Пример 22.

(+)-3-(4-Хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3циклопропилпропановая кислота (диастереомер 2)

мг (0.14 ммоль) трет-бутил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклопропилпропаноата (диастереомер 2; пример 99А) растворяли в 10 мл дихлорметана и при к.т. добавляли 0.33 мл (4.3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и затем разбавляли 10 мл воды. Фазы разделяли и водную фазу затем экстрагировали еще три раза дихлорметаном.

Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищали с помощью препаративной ОФВЭЖХ (подвижная фаза метанол/вода 8:2 изократический режим). Это давало 56 мг целевого соединения (81% от теории).

ЖХ-МС (метод 5): Κ_ΐ = 1.20 мин; т/ζ = 488/490 (М+Н)+.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [м.д.] = 0.02-0.10 (т, 1Н), 0.19-0.33 (т, 2Н), 0.44-0.53 (т, 1Н), 0.80 (й, 3Н), 0.89-0.99 (т, 1Н), 2.20-2.29 (т, 1Н), 2.47-2.68 (т, 2Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 3.30-3.43 (т, 1Η, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (й, 1Η), 7.10 (йй, 1Η), 7.36 (й, 1Η), 7.42 (й, 1Η), 7.43-7.50 (т, 4Η), 9.84 (5, 1Η), 12.04 (Ьг. 5, 1Η).

[а]_с ²⁰ = +98.8°, с = 0.325, хлороформ.

Пример	Название/Структура/Исходное вещество	Аналитические данные
23	(+)-3-(4-хлор-3- {[(25,3 /?)-2-(4-хлорфенил )-4,4,4трифтор-3-метилбутаноил]амино} фенил )3-циклопропилпропаноная кислота (диастереомер /) ⁰ Υ 0С, ΗΝ^Ο	ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.20 мин.; т/ζ = 488/490 (М+Н)⁺. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-г/_б): δ [м.д.] = 0,03-0.12 (т, 1Н), 0.19-0.35 (т, 2Н), 0.44-0.54 (т, 1Н), 0.80 (4, ЗН), 0.880.99 (т, 1Н), 2.20-2.29 (т, 1Н), 2.472.69 (т, 2Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 3.29-3.43 (т, (Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (4, 1Н),
	сд	7.10 (44, 1Н), 7.36(4, ΙΗ), 7.41 (4, 1Н), 7.43-7.50 (ш, 4Н), 9.84 (а, 1Н), 12.03 (Ьг, 8, 1Н).
	Р из трет-бутил 3-(4-хлор-3-{[(25,37?)2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино} фенил )-3циклопропилпроланоата (диастереомер 1)	[а]_о ³⁰ ~ +57.3°, с = 0.355, хлороформ.

- 85 023990

- 86 023990

3-(4-хлор-3-[[(25,Зй)-2-(4-хлорфенил)4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино} фенил)3-( 1 -м етил циклопропил (пропановая кислота (диастереомерная смесь)

ЖХ-МС (метод 5):

К, = 1.27 мин. (диастереомер /), т/ζ = 502/504 (М+Н)*;

К, - 1.31 мин. (диастереомер 2), т/ζ 502/504 (М+Н)*.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-θ',,): δ [м.д.] = 0.80 (6, ЗН), 0.88-0.96 (т, 5Н), 1.661.78 (т, 2Н), 2.76-2.85 (т, 1Н), 3.053.17 (т, 1Н), 3.30-3.45 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 3.573.66 (т, IН), 4.10-4.18 (т, 1Н), 7.19 (66, 1Н), 7.40-7.51 (т, 6Н), 9.92 (6,

1Н).

из трет-бутил 3-(4-хлор-3-{[(25,ЗЯ)2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3м етилбутаноил] амино} фе нил )-3-( I метил цикло пропил)пропаноата (диастереомерная смесь)

3-(4-хлор-3-{[(2£,37?)-2-(4-хлорфенил)4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино) фенил )3-( 1 -фторциклопропил)пропановая кислота (диастереомерная смесь)

ЖХ-МС (метод 5):

Р, = 1.18 мин.; т/ζ = 506/508 (М+Н)*. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМС'О-ДД: 5 [м.д.] = 0.65-0.90 (т, 2Н), 0.80 (6, ЗН), 0.901.08 (т, 1Н), 1.11-1.31 (т, 1 Η), 1.561.73 (т, 1Н), 2.69-2.89 (т, 2Н), 3.303.44 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (6, 1Н), 7.14 (66, 1Н), 7.39 (6, ΙΗ), 7.42-7.52 (т, 5Н), 9.87 (а, ΙΗ), 11.85-12.70 (Ьг. 5, 1Н).

из трет-бутил 3-(4-хлор-3-([(25',ЗД)2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино} фенил)-3-( 1 фторциклопропил)пропаноата (диастереомерная смесь)

- 87 023990

3-(4-хлор-З-} [(2Х,3/?)-2-(4-хлорфенил)4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)3-(3,3 -дифторци клобутил)пропановая кислота

ЖХ-МС (метод 5):

К, = 1.24 мин.; т/ζ = 538/540 (М+Н)*. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Α): δ [м.д.] = 0.80(6, 2.29Н), 1.21-1.31 (т, 1.71Н), 2.02-2.17 (т, IН), 2.18-2.39 (т, ЗН), 2.40-2.75 (т, 2Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.91-3.03 (т, 1Н), 3.17-3.44 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (6, 1Н), 7.05-7.16 (т, ΙΗ), 7.33-7.53 (т, 6Н), 9.85 (а, 0.7Н), 9.98 (5, О.ЗН), 11.96-12,18 (Ьг. а, 1Н).

из трет-бутил 3-(4-хлор-3-([(25,ЗЙ)2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино}фенил)-3-(3,3дифторциклобутил)пропаноата (диастереомерная смесь)

3-(4-хлор-3- [ [(2Х,3 Я)-2-(4-хлорфен ил)4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)4-циклопропилбутановая кислота (диастереомерная смесь)

ЖХ-МС (метод 5):

К, = 1.29 мин.; т/ζ = 502/504 (М+Н)* из трет-бутил 3-(4-хлор-3-[[(25,ЗЙ)2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино} фенил )-4 циклопропилбутаноата (диастереомерная смесь)

Пример 30.

3-(4-Хлор-3-{[(3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклопропил2-метилпропановая кислота (диастереомерная смесь)

250 мг (0.47 ммоль) этил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклопропил-2-метилпропаноата (диастереомерная смесь; пример 129А) растворяли в смеси 1.0 мл метанола, 0.5 мл ТГФ и 0.5 мл воды, и при 0°С добавляли 40 мг (0.94 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Смесь перемешивали сначала при 0°С в течение 1 ч и затем при к.т. в течение ночи. Затем добавляли другие 40 мг (0.94 ммоль) моногидрата гидроксида лития и реакционный раствор нагревали до 50°С. После дополнительного перемешивания при этой температуре в течение ночи, в реакционную смесь отмеряли 1 мл метанола и смесь перемешивали при 60°С в течение дополнительных 12 ч. Раствор затем разбавляли водой и подкисляли 1н. соляной кислотой (рН приблизи- 88 023990 тельно 2). Водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 204 мг (86% от теории) указанного в заголовке соединения в форме диастереомерной смеси.

ЖХ-МС (метод 7): К = 1.26 мин, т/ζ = 502/504 (М+Н)+ (диастереомер 1); К, = 1.27 мин, т/ζ = 502/504 (М+Н)+ (диастереомер 2); К, = 1.28 мин, т/ζ = 502/504 (М+Н)+ (диастереомер 3); К, = 1.30 мин, т/ζ = 502/504 (М+Н)+ (диастереомер 4).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.] = -0.20-0.05 (т, 0.85Н), 0.13-0.36 (т, 2Н), 0.47-0.65 (т, 0.85Н), 0.68-0.75 (т, 0.3Н), 0.80 (6, 2.63Н), 0.93-1.09 (т, 1Н), 1.17 (6, 1.5Н), 1.21-1.29 (т, 1.87Н), 1.84-2.08 (т, 1Н), 2.61-2.77 (т, 1Н), 3.16-3.27 (т, 0.5Н), 3.28-3.43 (т, 0.5Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.094.17 (т, 1Н), 6.70-6.78 (т, 0.16Н), 7.02-7.13 (т, 1Н), 7.30-7.53 (т, 5.84Н), 9.80-10.01 (т, 1Н), 11.79-12.35 (Ъг. т, 1Н).

Пример 31.

3-(4-Хлор-3-{[(3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-(2,2дифторциклопропил)пропановая кислота (диастереомерная смесь 1)

Р

р

114 мг (0.21 ммоль) метил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино}фенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноата (изомер 1; пример 124А) растворяли в смеси 2 мл диоксана и 1 мл воды и добавляли 27 мг (0.64 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор затем разбавляли водой и подкисляли 1н. соляной кислотой (рН приблизительно 2). Осажденное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и сушили в высоком вакууме в течение ночи. Это давало 89 мг (80% от теории) указанного в заголовке соединения в форме диастереомерной смеси в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.26 мин; т/ζ = 524/526 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.] = 0.80 (6, 1.63Н), 1.04-1.19 (т, 1Н), 1.26 (6, 1.37Н), 1.36-1.50 (т, 1Н), 1.97-2.14 (т, 1Н), 2.46-2.82 (т, 3Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 3.15-3.43 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂0), 4.07-4.17 (т, 1Н), 7.17-7.26 (т, 1Н), 7.36-7.53 (т, 6Н), 9.87 (5, 0.55Н), 10.01 (5, 0.45Н), 12.16 (Ъг. 5, 1Н).

Пример 32.

3-(4-Хлор-3-{[(3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-(2,2дифторциклопропил)пропановая кислота (диастереомерная смесь 2)

115 мг (0.21 ммоль) метил 3-(4-хлор-3-{[(2§,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино}фенил)-3-(2,2-дифторциклопропил)пропаноата (изомер 2; пример 125А) растворяли в смеси 2 мл диоксана и 1 мл воды, и добавляли 27 мг (0.64 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор затем разбавляли водой и подкисляли 1н. соляной кислотой (рН приблизительно 2). Водную фазу три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Это давало 101 мг (90% от теории) указанного в заголовке соединения в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.26 мин; т/ζ = 524/526 (М+Н)+.

- 89 023990

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.80 (б, 1.68Н), 1.05-1.18 (т, 1Н), 1.26 (б, 1.32Н), 1.35-1.50 (т, 1Н), 1.96-2.12 (т, 1Н), 2.44-2.82 (т, 3Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 3.15-3.42 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.08-4.16 (т, 1Н), 7.17-7.25 (т, 1Н), 7.37-7.52 (т, 6Н), 9.87 (5, 0.56Н), 10.01 (5, 0.44Н), 12.16 (Ъг. 5, 1Н).

Пример 33 и пример 34.

(+)-3-(4-Хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-3циклобутилпропановая кислота (диастереомеры 1 и 2)

Диастереомерную смесь, полученную выше, 3-(4-хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор3-метилбутаноил]амино}фенил)-3-циклобутилпропановой кислоты (пример 24) разделяли дополнительно с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Όαίοοί СЫга1рак ΑΌ-Н, 5 мкм, 250 ммх20 мм; объем вводимой пробы: 0.40 мл; подвижная фаза: 90% изогексан/10% изопропанол; скорость потока: 15 мл/мин; детектирование: 220 нм; температура: 25°С]. 63 мг диастереомерной смеси давали 29 мг диастереомера 1 (пример 33) и 32 мг диастереомера 2 (пример 34).

Пример 33 (диастереомер 1):

ЖХ-МС (метод 5): = 1.31 мин; т/ζ = 502 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.80 (б, 3Н), 1.45-1.62 (т, 2Н), 1.62-1.79 (т, 3Н), 1.97-2.03 (т, 1Н), 2.24-2.39 (т, 2Н), 2.42-2.47 (т, 1Н), 2.87 (1б, 1Н), 3.35-3.40 (т, 1Н), 4.13 (б, 1Н), 7.01 (бб, 1Н), 7.23-7.39 (т, 2Н), 7.42-7.54 (т, 4Н), 9.81 (5, 1Н), 11.98 (Ъг. 5, 1Н).

[а]_с ²⁰ = +69°, с = 0.260, хлороформ.

Пример 34 (диастереомер 2):

ЖХ-МС (метод 5): = 1.31 мин; т/ζ = 502 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 0.80 (б, 3Н), 1.45-1.63 (т, 2Н), 1.63-1.76 (т, 3Н), 1.98-2.04 (т, 1Н), 2.22-2.42 (т, 2Н), 2.44-2.48 (т, 1Н), 2.87 (1б, 1Н), 4.13 (б, 1Н), 7.02 (бб, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 7.42-7.51 (т, 4Н), 9.81 (5, 1Н), 12.00 (Ъг.5, 1Н).

[а]_с ²⁰ = +53°, с = 0.250, хлороформ.

Пример 35 и пример 36.

3-(4-Хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино}фенил)-4циклопропилбутановая кислота (диастереомеры 1 и 2)

мг (0.11 ммоль) диастереомерной смеси 3-(4-хлор-3-{[(28,3К)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино}фенил)-4-циклопропилбутановой кислоты (пример 29) разделяли дополнительно с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: О;исс1 СЫга1рак ΑΌ-Н, 5 мкм, 250 ммх20 мм; подвижная фаза: изогексан/этанол 90:10 (об./об.); скорость потока: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С]:

Пример 35 (диастереомер 1):

Выход: 28 мг;

К = 7.47 мин; химическая чистота >99%; >99% бе.

[Колонка: СЫга1рак ΑΌ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(этанол + 0.2% трифторуксусной кислоты +1% воды) 90:10 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм;

- 90 023990 температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.26 мин; т/ζ = 502/504 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] = -0.14-0.06 (т, 1Н), -0.06-0.03 (т, 1Н), 0.22-0.37 (т, 2Н), 0.39-0.50 (т, 1Н), 0.80 (ά, 3Н), 1.27-1.36 (т, 1Н), 1.45-1.56 (т, 1Н), 2.39-2.47 (т, 1Н), 2.57-2.66 (т, 1Н), 2.99-3.09 (т, 1Н), 3.28-3.43 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (ά, 1Н), 7.07 (άά, 1Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.43-7.50 (т, 1Н), 9.82 (5, 1Н), 12.02 (Ьг. 5, 1Н).

[α]_Β ²⁰ = +41°, с = 0.260, хлороформ.

Пример 36 (диастереомер 2):

Выход: 25 мг;

К, = 8.75 мин; химическая чистота >99%; >98.7% άβ.

[Колонка: СЫга1рак АЭ-Н. 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; подвижная фаза: изогексан/(этанол + 0.2% трифторуксусной кислоты +1% воды) 90:10 (об./об.); скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 30°С].

ЖХ-МС (метод 5): К, = 1.26 мин; т/ζ = 502/504 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] = -0.14-0.07 (т, 1Н), -0.06--0.02 (т, 1Н), 0.22-0.36 (т, 2Н), 0.38-0.49 (т, 1Н), 0.80 (ά, 3Н), 1.27-1.36 (т, 1Н), 1.46-1.55 (т, 1Н), 2.39-2.47 (т, 1Н), 2.58-2.66 (т, 1Н), 2.99-3.09 (т, 1Н), 3.28-3.43 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.13 (ά, 1Н), 7.07 (άά, 1Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.43-7.50 (т, 4Н), 9.82 (5, 1Н), 12.02 (Ьг. 5, 1Н).

Следующее соединение получали аналогично примеру 22:

Прнмер	Наэванне/Структура/Исходное вещество	Аналитические данные
	3-(4-хлор-3 - {[(25,3 й)-2-(4-хлорфенил)4,4,4-трифтор-3-метидбутаноил]амино)фенил)4-( 1 -метил циклопропил)бутановая кислота (диастереомерная смесь) ° г\7	ЖХ-МС (метод 7): К,= 1.34 мин.; т/ζ = 516/518 (М+Н)‘.
37		'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4,): δ [м.д.] - -0.16-0.09 (т, 1Н), -0.09-0.02 (т, 1Н), 0.11-0.18 (т, 1Н), 0.18-0.25 (т, 1Н), 0.80 (4, ЗН), 0.92 (4, ЗН), 1.47-
нм^о ^ни, Λ,ζκ	1.55 (т, 2Н), 2.31-2.42 (т, 1Н), 2.572.65 (т, 1Н), 3.05-3.20 (т, 1Н), 3.283.43 (т, 1Н, частично скрыт сигналом
	Н_гО), 4.12 (4, 1Н), 7.01-7.13 (т, 1Н), 7.33 (4, 1Н), 7.39-7.51 (т, 5Н), 9.81 (4,
	Р'Т'Р Р из трет-бутил 3-(4-хлор-3-{[(25,Зй)2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3метилбутаноил]амино}фенил)-4-( 1 метилциклопропил)бутаноата (диастереомерная смесь)	1Н), 12.03 (Ьг. 5, ΙΗ).

Б. Оценка фармакологической активности

Фармакологическое действие соединений в соответствии с изобретением можно показать в следующих анализах.

Б-1. Стимуляция рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) ίη νί,ΓΟ.

Исследования стимуляции рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) с помощью соединений в соответствии с изобретением в присутствии и без нитропруссида натрия, и в присутствии и без гем-зависимого ингибитора рГЦ 1Н-1,2,4-оксадиазоло[4,3а]хиноксалин-1-она (ОЭО), проводят с помощью метода, подробно описанного в следующей ссылке: М. Ноетска, Е.М. Вескег, Н. Аре1ег, Т. δίпсНокс, Н. δсЬ^оеάе^, К. Сег/ег и к-Р. δκ^ΐι, ΡιιπΓ^ά 5о1иЬ1е диапу1у1 сус1а5е еxр^е55еά ίη а Ьаси1о\'1ги50Г9 5у5,ет: δί^υ^ίοη Ьу УС-1, т,пс о.^е, οηά сагЬоп оx^άе, I. Мо1. Меά. 77 (1999), 14-23. Гем-свободную гуанилатциклазу получают путем добавления Т\уссп 20 в буфер для образца (0.5% в конечной концентрации).

Активация рГЦ испытуемым веществом сообщается в виде х-кратной стимуляции базальной активности. Результат примера 22 приведен в табл. 1.

- 91 023990

Таблица 1

Стимуляция (х-кратная) рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) ίη νίΐΓο с помощью соединения примера 22

Концентрация Пример 22 [мкМ]	Гем-с Базальная (п-5)	одержащая + 0.01 мкМ ϋΕΛ/ΝΟ	рГЦ + 10 мкМ ово	Гем-свободная рГЦ Базальная (п=5)
0	1.0 ±0.0	3.6 ± 1.0	5.1 ± 1.5	1.0 ±0.0
0.01	1.6 ±0.3	4.4 ± 1.3	5.7 ± 1.6	1.2 ±0.1
0.1	1.6 ±0.5	3.4 ±0.9	6.1 ± 1.7	1.6 ±0.5
1.0	2.4 ± 1.0	4.4 ± 1.4	8.4 ±2.2	4.9 ± 1.5
10	4.9 ± 1.2	7.8 ±2.5	18.3 ±5.4	14.2 ±2.0

ЭЕА/ЫО = 2-оксид 2-(Ы,Ы-диэтиламино)диазенолята;

ОЭЦ = 1Н-1,2,4-оксадиазоло-[4,3-а]хиноксалин-1-он.

Как видно из табл. 1, достигается стимуляция и гем-содержащего, и гем-свободного фермента. Кроме того, комбинация примера 22 и 2-оксида 2-(Ы,Ы-диэтиламино)диазенолята (ЭЕА/ЫО), донора N0, не показывает синергического эффекта, т.е. действие ЭЕА/ΝΟ не усиливается, как следовало ожидать, рГЦ активатором, действующим через гем-зависимый механизм. Кроме того, действие рГЦ активатора в соответствии с изобретением не блокируется 1Н-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-оном (ОЭО), гемзависимым ингибитором растворимой гуанилатциклазы, а в действительности усиливается. Результаты, приведенные в табл.1, таким образом, подтверждают механизм действия соединений в соответствии с изобретением в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы.

Б-2. Действие на рекомбинантную гуанилатциклазную репортерную линию клеток.

Клеточное действие соединений в соответствии с изобретением определяют на рекомбинантной гуанилатциклазной репортерной линии клеток, как описано в Р. ХУипбег и др., Апа1. ВюсНет. 339, 104-112 (2005).

Репрезентативные результаты для соединений в соответствии с изобретением перечислены в табл. 2.

Таблица 2 рГЦ-активирующая активность в СНО репортерной клетке ίη νίΐΓο

Пример №	МЕС \|нМ1
1	3
2	6.5
3	0.3
4	3
5	0.3
6	1
7	300
8	1
9	1
10	0.3
11	3
12	1
13	0.3
14	0.3
15	3
16	3
17	1
18	300
19	30
20	1000
21	10
22	1.8
23	3
25	10
26	10
27	3
28	30
30	10
31	3
32	3
33	1
34	10
35	0.3
36	3

МЕС = минимальная эффективная концентрация.

- 92 023990

Б-3. Стимуляция рГЦ ферментной активности.

Растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) преобразует при стимуляции ГТФ в цГМФ и пирофосфат (ΡΡί). ΡΡί обнаруживают с помощью анализа, описанного ниже. Сигнал, вырабатываемый в анализе, возрастает по мере протекания реакции и служит мерой ферментной активности рГЦ при данной стимуляции.

Для проведения анализа 29 мкл раствора фермента [0-10 нМ растворимая гуанилатциклаза (приготовленная в соответствии с Нотска и др., к Мо1. Меб. 77, 14-23 (1999)) в 50 мМ ТЕА, 2 мМ М§С1₂, 0.1% В8А (фракция V), 0.005% Вгу®, рН 7.5] сначала вводят в микропланшет, и добавляют 1 мкл вещества, подлежащего исследованию (в виде серийно разбавленных растворов в ДМСО). Смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 20 мкл обнаруживающей смеси [1.2 нМ люцифераза светлячка (Ρ1ιοΙίηιΐ5 ругаП5 1ис1Гега5е. Ρι-отеда), 29 мкМ дегидролюциферин (полученный в соответствии с ВШег & МсЕ1гоу, АгсЬ. ВюсНет. ВюрЬуз. 72, 358 (1957)), 122 мкМ люциферин ^готе^а), 153 мкМ АТФ (81§та) и 0.4 мМ ΌΤΤ (81§та) в 50 мМ ТЕА, 2 мМ МдС1₂, 0.1% В8А (фракция V), 0.005% Вту®, рН 7.5]. Ферментативную реакцию начинают путем добавления 20 мкл субстратного раствора [1.25 мМ гуанозин 5'-трифосфат (81дта) в 50 мМ ТЕА, 2 мМ М§С1₂, 0.1% В8А (фракция V), 0.005% Вту®, рН 7.5] и непрерывно измеряют в люминометре. Степень стимуляции веществом, подлежащим исследованию, может быть определена относительно сигнала нестимулированной реакции.

Активацию гем-свободной гуанилатциклазы исследуют путем добавления 25 мкМ 1Н-1,2,4оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-она (ОЭЦ) к раствору фермента и последующего инкубирования в течение 30 мин и сравнения со стимуляцией нативного фермента.

Репрезентативные результаты для соединений в соответствии с изобретением перечислены в табл. 3.

Таблица 3

Активирующее действие на рГЦ фермент ίη νίΙΐΌ

Пример №	МЕС \|нМ\|	ЕС₅₀ ГнМ]
1	1	22
2	4	89
3	1	37
4	2.4	по
5	0.3	5.2
6	1.1	56
10	0.5	10
12	1.1	17
13	0.5	14
14	0.5	8.4
22	2.4	68
25	5.1	220
27	1.7	68
30	17	640
33	0.4	11
35	1	11

МЕС = минимальная эффективная концентрация; ЕС₅₀ = концентрация при 50% от максимальной эффективности.

Б-4. Сосудорасширяющее действие ίη уйго.

Кроликов анестезируют и умерщвляют путем внутривенной инъекции тиопентала натрия (приблизительно 50 мг/кг) и обескровливают. Сафенную артерию удаляют и разделяют на кольца 3 мм шириной. Кольца порознь приподнимают, в каждом случае, на паре треугольных крючков, открытых на конце и сделанных из специальной проволоки толщиной 0.3 мм (Кетатит®). Каждое кольцо помещают под предварительным натяжением в 5 мл инкубаторы органов с раствором Кребса-Хенселейта, температура которого равна 37°С, и насыщают карбогеном, причем раствор имеет следующий состав: ЫаС1 119 мМ; КС1 4.8 мМ; СаС1₂х2 Н₂О 1 мМ; Мд8О₄х7 Н₂О 1.4 мМ; КН2ГО4 1.2 мМ; ЫаНСО₃ 25 мМ; глюкоза 10 мМ; альбумин бычьей сыворотки 0.001%. Силу сокращений обнаруживают с помощью ячеек 81а1Нат ИС2, усиливают и оцифровывают с помощью А/Ό преобразователей (ОА8-1802 НС, КейН1еу НМгитепК Мюнхен), и параллельно записывают записывающими устройствами. Сокращения индуцируют путем добавления фенилэфрина.

После нескольких (обычно 4) контрольных циклов исследуемое вещество добавляют в каждом последующем опыте в возрастающей дозе, и уровень сокращения, достигаемый под действием испытуемого вещества, сравнивают с уровнем сокращения, достигаемом в последнем предшествующем опыте. Из этих данных рассчитывают концентрацию, необходимую для уменьшения сокращения, достигнутого в предшествующем контроле на 50% (ΚΥ₀). Стандартный вводимый объем составляет 5 мкл. Доля ДМСО в омывающей жидкости соответствует 0.1%.

Репрезентативные результаты для соединений в соответствии с изобретением перечислены в табл. 4.

- 93 023990

Таблица 4

Сосудорасширяющее действие ίη νίίΓΟ

Пример №	1С₅₀ \|нМ1
3	801
10	131
14	269
16	767
22	137

Б-5. Радиотелеметрическое измерение кровяного давления и частоты сердечных сокращений у находящихся в сознании СГ крыс.

Для измерения параметров находящихся в сознании СГ крыс используют описанную ниже доступную для приобретения телеметрическую систему от Эа1а §с1епсе5 1п1егпа11опа1 ΌδΙ, США.

Система состоит из 3 основных компонентов: (1) имплантируемых передатчиков, (2) приемников, которые связаны через мультиплексор с (3) компьютером сбора данных. Телеметрическая система позволяет непрерывно регистрировать кровяное давление и частоту сердечных сокращений у находящихся в сознании животных в их обычной среде обитания.

Исследования проводят на взрослых самках крыс со спонтанной гипертензией (СГ крыс) с массой тела > 200 г. После имплантации передатчика, подопытных животных размещают порознь в клетки типа 3 из поликарбоната Макго1оп. Они имеют свободный доступ к стандартному корму и воде. Ритм чередования светлого и темного периодов в экспериментальной лаборатории заменяют освещением помещений с 6.00 утра и до 7.00 вечера.

Используемые телеметрические передатчики (ТАМ РА-С40, ΌδΙ) хирургическим путем имплантируют в асептических условиях подопытным животным по меньшей мере за 14 дней до первого экспериментального использования. Животных, оснащенных прибором таким образом, можно использовать многократно после заживления раны и закрепления имплантата.

Для имплантации, голодных животных анестезируют пентобарбиталом (нембутал, 8апой, 50 мг/кг, внутрибрюшинно) и бреют и дезинфицируют большой участок их брюшка. После того как брюшную полость открывают вдоль белой линии, заполненный жидкостью измерительный катетер системы вставляют в нисходящую аорту в краниальном направлении выше бифуркации и фиксируют клеем для тканей (УеШопО™, 3М). Корпус датчика фиксируют внутрибрюшинно к мышце брюшной стенки, и выполняют послойное ушивание раны. После операции для профилактики инфекции вводят антибиотик (Тардомиоцел СОМР, Вауег АС, 1 мл/кг подкожно).

Схема эксперимента.

Исследуемые вещества вводят перорально через желудочный зонд в каждом случае группе животных (п = 6). Исследуемые вещества растворяют в пригодной смеси растворителей, или суспендируют в растворе Ту1о5е 0.5%-ной концентрации, подходящей(ем) для введения объема 5 мл/кг массы тела. Животных, которым вводили растворитель, использовали в качестве контроля.

Телеметрический измерительный элемент конфигурируют на 24 животных. Каждый эксперимент регистрируют под номером эксперимента.

Каждой из крыс, оснащенных прибором, живущих в системе, выделяют отдельную приемную антенну (1010 Кесекег, ΌδΙ). Имплантированные передатчики могут быть активированы внешне с помощью встроенного электромагнитного переключателя и переключены на передачу в преддверии эксперимента. Излучаемые сигналы могут регистрироваться в режиме онлайн системой сбора данных (Эа1аС|ие51™ А.К.Т. для Ашботе, ΌδΙ) и соответствующим образом обрабатываться. Данные хранят в каждом случае в файле, созданном для этой цели и несущем номер эксперимента.

В случае стандартной методики, в каждом случае измеряют следующие параметры для 10секундных периодов: (1) систолическое кровяное давление (8ВР), (2) диастолическое кровяное давление (ΌΒΡ), (3) среднее артериальное давление (МАР) и (4) частота сердечных сокращений (НК).

Сбор измеренных значений повторяют под управлением компьютера с 5-минутными интервалами. Исходные данные, полученные в виде абсолютных значений, корректируют на диаграмме с текущим измеренным барометрическим давлением, и хранят в виде отдельных данных. Дополнительные технические подробности приведены в документации от компании-производителя (ΌδΙ).

Исследуемые вещества вводят в 9.00 утра в день эксперимента. После введения описанные выше параметры измеряют в течение 24 ч. После окончания эксперимента собранные отдельные данные сортируют с применением программного обеспечения для анализа (Эа1ацие51™ А.К.Т. Апа1у515). Под пустым значением принимают время в течение 2 ч перед введением вещества, так что выбранный массив данных включает период с 7.00 утра дня эксперимента до 9.00 утра следующего дня.

Данные сглаживают на предварительно заданных интервалах времени путем определения среднего (среднее за 15 мин, среднее за 30 мин) и передают в виде текстовых файлов на носитель данных. Измеренные значения, предварительно сортированные и сжатые таким образом, передают в модули Ехсе1 и сводятся в таблицу.

- 94 023990

В. Иллюстративные варианты фармацевтических композиций

Соединения в соответствии с изобретением можно перевести в фармацевтические препараты следующими путями:

Таблетка.

Состав:

100 мг соединения в соответствии с изобретением, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (природного), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (от ВА8Р, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.

Масса таблетки 212 мг, диаметр 8 мм, радиус кривизны 12 мм.

Изготовление.

Смесь соединения в соответствии с изобретением, лактозы и крахмала гранулируют с раствором ПВП в воде 5%-ной концентрации (мас./мас.). Гранулы сушат и затем смешивают со стеаратом магния в течение 5 мин. Эту смесь прессуют в обычном таблеточном прессе (см. выше форму таблетки). Рекомендованная сила прессования для осуществления прессования смеси составляет 15 кН.

Суспензия, которая может быть введена перорально.

Состав:

1000 мг соединения в соответствии с изобретением, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Р.1ю6фе1® (ксантановая камедь от РМС, Пенсильвания, США) и 99 г воды.

мл пероральной суспензии соответствует однократной дозе 100 мг соединения в соответствии с изобретением.

Изготовление.

Ксантановую камедь Кйо61де1 суспендируют в этаноле, и к суспензии добавляют соединение в соответствии с изобретением. При перемешивании добавляют воду. Смесь перемешивают в течение приблизительно 6 ч, до тех пор, пока набухание ксантановой камеди Кйо61де1 не завершиться.

Раствор, который может быть введен перорально.

Состав:

500 мг соединения в соответствии с изобретением, 2.5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. 20 г перорального раствора соответствует однократной дозе 100 мг соединения в соответствии с изобретением.

Изготовление.

Соединение в соответствии с изобретением суспендируют в смеси полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Процесс перемешивания продолжают до тех пор, пока соединение в соответствии с изобретением не растворится полностью.

В/в раствор.

Соединение в соответствии с изобретением растворяют в концентрации, которая ниже растворимости при насыщении, в физиологически переносимом растворителе (например, в изотоническом растворе, 5% растворе глюкозы и/или 30% растворе ПЭГ 400). Раствор стерилизуют путем фильтрования и используют для наполнения стерильных и апирогенных емкостей для инъекций.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой К¹, К² и К³ независимо друг от друга означают водород или метил;

Ь означает связь или -СН₂-;

К^4А и К^4В независимо друг от друга означают метил, трифторметил или этил, или

К^4А и К^4В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо, которое может быть замещено до двух раз фтором;

К⁵ означает водород, фтор, метил или метокси;

К⁶ означает водород, фтор, хлор, бром, циано, метил, трифторметил, этил, метокси или трифторме- 95 023990 токси;

К⁷ означает водород, фтор, хлор или метил;

К^8А означает метил или этил;

К^8В означает трифторметил, или

К^8А и К^8В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

К⁹ означает фтор, хлор, бром, циано, (С1-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, циклопропил или циклобутил, где (С1-С₄)алкил и (С₂-С₄)алкенил могут быть замещены до трех раз фтором и циклопропил и циклобутил могут быть замещены до двух раз фтором;

К¹⁰ означает водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, этил или метокси, и его физиологически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой К¹ означает водород или метил;

К² означает водород;

К³ означает водород или метил;

Ь означает связь или -СН₂-;

К^4А и К^4В оба означают метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо, которое может быть замещено до двух раз фтором;

К⁵ означает водород, фтор, метил или метокси;

К⁶ означает фтор, хлор, метил или этил;

К⁷ означает водород или фтор;

К^8А означает метил;

К^8В означает трифторметил, или

К^8А и К^8В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют дифторзамещенное циклопентильное кольцо формулы

К⁹ означает фтор, хлор, (С1-С₄)алкил, (С₂-С₃)алкенил, циклопропил или циклобутил, где (С1-С₄)алкил и (С₂-С₃)алкенил могут быть замещены до трех раз фтором и циклопропил и циклобутил могут быть замещены до двух раз фтором;

К¹⁰ означает водород, фтор, хлор, метил или метокси, и его физиологически приемлемые соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой К¹ и К² оба означают водород;

К³ означает водород или метил;

Ь означает связь или -СН₂-;

К^4А и К^4В оба означают метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или циклобутильное кольцо, которое может быть замещено до двух раз фтором;

К⁵ означает водород, фтор или метил;

К⁶ означает хлор;

К⁷ означает водород;

К^8А означает метил;

К^8В означает трифторметил;

К⁹ означает фтор, хлор, метил, трифторметил, этил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, трет-бутил, циклопропил или 2,2-дифторциклопропил;

К¹⁰ означает водород, фтор, метил или метокси, и его физиологически приемлемые соли.
4. Соединение следующей формулы:

- 96 023990 и его физиологически приемлемые соли.
5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы (II) в которой К^8А, К^8В, К⁹ и К¹⁰ имеют значения, приведенные в любом из пп.1-4, сочетают с амином формулы (III) в которой Ь, К¹, К², К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶ и К⁷ имеют значения, приведенные в пп.1-4, и Т¹ означает (®-С₄)алкил или бензил, в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента или через промежуточное образование соответствующего карбонилхлорида, в присутствии основания, с получением карбоксамида формулы (IV) в которой Ь, К¹, К², К³, К^4А, К^4В, К⁵, К⁶, К⁷, К^8А, К^8В, К⁹, К¹⁰ и Т¹ имеют значения, приведенные выше, и сложноэфирный радикал Т¹ затем удаляют путем основного или кислотного сольволиза или, в случае, когда Т¹ означает бензил, путем гидрогенолиза с получением карбоновой кислоты формулы (I), и соединения формулы (I) необязательно разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или подвергают реакции с подходящими (ί) растворителями и/или (ίί) основаниями с получением их физиологически приемлемых солей.
6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для лечения и/или предотвращения сердечной недостаточности, стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, тромбоэмболических нарушений, ишемий, сосудистых нарушений, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных нарушений и артериосклероза.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения сердечной недостаточности, стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, тромбоэмболических нарушений, ишемий, сосудистых нарушений, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных нарушений и артериосклероза.

- 97 023990
8. Лекарственное средство для лечения и/или предотвращения сердечной недостаточности, стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, тромбоэмболических нарушений, ишемий, сосудистых нарушений, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных нарушений и артериосклероза, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными наполнителями.
9. Применение лекарственного средства по п.8 для лечения и/или предотвращения сердечной недостаточности, стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, тромбоэмболических нарушений, ишемий, сосудистых нарушений, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных нарушений и артериосклероза.