JP5913651B2 - 疼痛および他の疾患の処置のための化合物および方法 - Google Patents
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Description
F.ら、BiRDS Pharma GmbH、Arzneimittel Forschung(2006年)、56巻(4号)、295〜300頁)は、COX−2阻害剤ロフェコキシブ(Refecoxib)(4−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニル−5H−フラン−2−オン)の芳香環の1つの周りの水素原子のいくつかを重水素(2’、3’、4’、5’および6’の位置)で置き換えると、そのCOX−2選択性に影響を及ぼすことなく、薬物の経口生物学的利用能を増進させることを示している。この考え方を、トリプトファンをベースとした酸S−3304に適用すると、シトクロムP−450ヒドロキシル化(hdyroxylation)に対するその感受性を低下させることができ、最終的にその総括的生物学的利用能を、またたぶんその標的組織化合物濃度を高めることができる。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式(I)の化合物、
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびR11のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており;
Xは、COOH、PO3H、COODおよびPO3Dからなる群から独立に選択され;
Yは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、フルオロアルキルから独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体。
(項目2)
Yが、
(式中:
R12、R13、R14、R15およびR17のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;
R15は、水素、重水素、メチル、アルキル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;
ZはCまたはNであり;
(1)ZがCである場合、R16は、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されているか;あるいは、
(2)ZがNである場合、R16は原子でも結合でもない)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
式(II)を有する化合物、
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され;
R18は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体。
(項目5)
(項目6)
有効量の項目1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目7)
メタロプロテイナーゼ酵素の阻害を必要とする被験体に式(I)の化合物からなる群から選択される化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびR11のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており;
Xは、COOH、PO3H、COODおよびPO3Dからなる群から独立に選択され;
Yは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される)またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含むメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
(項目8)
前記メタロプロテアーゼ酵素が、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12およびMMP−13からなる群から1回または複数回選択される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記メタロプロテアーゼ酵素がMMP−2、MMP−9であるかまたはその両方である、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記メタロプロテアーゼ酵素がMMP−2酵素である、項目7に記載の方法。
(項目11)
MMP媒介状態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式(I)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびR11のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており;
Xは、COOH、PO3H、COODおよびPO3Dからなる群から独立に選択され;
Yは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
(項目12)
前記状態が、疼痛に対する高いまたは過度の感受性;急性疼痛;火傷性疼痛;非定型顔面痛;神経因性疼痛;背痛;複合性局所疼痛症候群I型およびII型;関節痛;スポーツ損傷疼痛;ウイルス感染症関連疼痛;幻肢痛;陣痛;癌性疼痛;化学療法後疼痛;脳卒中後疼痛;術後疼痛;生理学的疼痛;炎症性痛覚;急性炎症状態;内臓痛;神経因性疼痛;神経痛;有痛性糖尿病性神経障害;外傷性神経損傷;脊髄損傷;麻痺症;老化;再かん流傷害;外傷;組織への化学物質の曝露または酸化的損傷;創傷治癒;皮膚の美白化;および麻薬への耐性または麻薬からの離脱からなる群から選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記疼痛に対する高いまたは過度の感受性が、痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症からなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ウイルス感染症関連疼痛が、HIV疼痛、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性大腸炎からなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(項目16)
MMP媒介疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式(I)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびR11のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており;
Xは、COOH、PO3H、COODおよびPO3Dからなる群から独立に選択され;
Yは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
(項目17)
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋ミオパチー、尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジー、色素異常症、難聴、炎症性および線維性の症候群、インテスティナル・バウエル症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、痔核および疼痛を引き起こす疾患からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記状態が神経因性疼痛である、項目12に記載の方法。
(項目19)
前記状態が骨関節痛である、項目12に記載の方法。
(項目20)
前記状態が炎症性痛覚である、項目12に記載の方法。
(項目21)
A)有効量の式(I)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびR11のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており;
Xは、COOH、PO3H、COODおよびPO3Dからなる群から独立に選択され;
Yは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体;
B)薬学的に許容される担体;ならびに
C)(a)疾患修飾性抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択性阻害剤;(d)COX−1阻害剤;(e)免疫抑制薬;(f)ステロイド;(g)生物学的応答修飾剤;および(h)炎症促進性サイトカイン産生の小分子阻害剤からなる群から選択されるメンバーを含む医薬組成物。
(項目22)
有効量の項目4に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目23)
メタロプロテイナーゼ酵素の阻害を必要とする被験体に式(II)の化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され;
R18は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含むメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
(項目24)
前記メタロプロテアーゼ酵素が、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12およびMMP−13からなる群から1回または複数回選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記メタロプロテアーゼ酵素がMMP−2、MMP−9であるかまたはその両方である、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記メタロプロテアーゼ酵素がMMP−2酵素である、項目23に記載の方法。
(項目27)
MMP媒介状態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式(II)の化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され;
R18は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
(項目28)
前記状態が、疼痛に対する高いまたは過度の感受性;急性疼痛;火傷性疼痛;非定型顔面痛;神経因性疼痛;背痛;複合性局所疼痛症候群I型およびII型;関節痛;スポーツ損傷疼痛;ウイルス感染症関連疼痛;幻肢痛;陣痛;癌性疼痛;化学療法後疼痛;脳卒中後疼痛;術後疼痛;生理学的疼痛;炎症性痛覚;急性炎症状態;内臓痛;神経因性疼痛;神経痛;有痛性糖尿病性神経障害;外傷性神経損傷;脊髄損傷;麻痺症;老化;再かん流傷害;外傷;組織への化学物質の曝露または酸化的損傷;創傷治癒;皮膚の美白化;および麻薬への耐性または麻薬からの離脱からなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記疼痛に対する高いまたは過度の感受性が、痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症からなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記ウイルス感染症関連疼痛が、HIV疼痛、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛からなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性大腸炎からなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目32)
MMP媒介疾患を治療する方法であって、そうした治療を必要とする被験体に有効量の式(II)の化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され;
R18は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
(項目33)
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経系疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋ミオパチー、尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジー、色素異常症、難聴、炎症性および線維性の症候群、インテスティナル・バウエル症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、痔核および疼痛を引き起こす疾患からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記状態が神経因性疼痛である、項目28に記載の方法。
(項目35)
前記状態が骨関節痛である、項目28に記載の方法。
(項目36)
前記状態が炎症性痛覚である、項目28に記載の方法。
(項目37)
A)有効量の式(II)の化合物:
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され;
R18は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体;
B)薬学的に許容される担体;ならびに
C)(a)疾患修飾性抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択性阻害剤;(d)COX−1阻害剤;(e)免疫抑制薬;(f)ステロイド;(g)生物学的応答修飾剤;および(h)炎症促進性サイトカイン産生の小分子阻害剤からなる群から選択されるメンバー
を含む医薬組成物。
(項目38)
からなる群から選択される少なくとも1つの化合物またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
で表される新規な部類のアルキン阻害(inhibiting)化合物またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物または立体異性体を提供する。
Xは、COOH、PO3H、COODおよびPO3Dからなる群から独立に選択され;
Yは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され;
R18は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される)
で表される新規な部類のアルキン阻害化合物、
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体を提供する。
C1−C4アルキル;
C2−C4アルケニル;
C2−C4アルキニル;
CF3;
ハロ;
OH;
O−(C1−C4アルキル);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
OC(O)−(C1−C4アルキル);
OC(O)−(C1−C4アルキル);
OC(O)NH−(C1−C4アルキル);
OC(O)N(C1−C4アルキル)2;
OC(S)NH−(C1−C4アルキル);
OC(S)N(C1−C4アルキル)2;
SH;
S−(C1−C4アルキル);
S(O)−(C1−C4アルキル);
S(O)2−(C1−C4アルキル);
SC(O)−(C1−C4アルキル);
SC(O)O−(C1−C4アルキル);
NH2;
N(H)−(C1−C4アルキル);
N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)−CF3;
N(CH3)C(O)−CF3;
N(H)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(H)S(O)2NH2);
N(H)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(S)O−(C1−C4アルキル);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH:
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(O)N(C1−C4アルキル)2;
C(S)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(S)N(C1−C4アルキル)2;
C(NH)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NH)N(C1−C4アルキル)2;
C(NCH3)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)N(C1−C4アルキル)2;
C(O)−(C1−C4アルキル);
C(NH)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)−(C1−C4アルキル);
C(NOH)−(C1−C4アルキル);
C(NOCH3)−(C1−C4アルキル);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O−(C1−C4アルキル);
CH2NH2;
CH2N(H)−(C1−C4アルキル);
CH2N(C1−C4アルキル)2;
アリール;
ヘテロアリール;
シクロアルキル;および
ヘテロシクリル
から独立に選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
で表すことができる。
Xは、COOH、PO3H、COODおよびPO3Dからなる群から独立に選択され;
Yは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロ、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、フルオロアルキル、フルオロビシクロおよびフルオロヘテロビシクロからなる群から独立に選択され;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択される;
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物または立体異性体。
(式中:
R12、R13、R14、R15およびR17のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており;
R9は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;
R15は、水素、重水素、メチル、アルキル、トリフルオロメチル、トリデューテロメチルおよびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され;
ZはCまたはNであり;
(1)ZがCである場合、R16は、水素、重水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9およびフルオロアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは任意選択で1回または複数回置換されており、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは任意選択で1回または複数回置換されているか;あるいは、
(2)ZがNである場合、R16は原子でも結合でもない)
N−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物または立体異性体。
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17のそれぞれは、重水素、水素、アルキルおよびデューテロアルキルからなる群から独立に選択され;
R18は、水素、重水素、アルキル、デューテロアルキル、ナトリウム、カリウムからなる群から独立に選択される)
またはN−オキシド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、処方物、多形体、互変異性体、ラセミ混合物もしくは立体異性体。
実施例および方法
試薬は市場の供給源から入手したものであり、別段の記載のない限り、これらをさらに精製することなく使用した。すべての反応は、オーブンで終夜かけて乾燥した(100℃)ガラス器具を用いて実施した。すべての溶媒は試薬グレードのものである。すべての反応は、別段の記載のない限り、窒素雰囲気下で実施した。有機反応混合物はBuchiロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。プロトンNMRスペクトルは、Varian核磁気共鳴分光計を用いて300MHzで記録した。
液体クロマトグラフィー:
装置: Shimadzu LC−10AD VP
カラム: Agilent Zorbax 3.5μm SB−C18
カラム内径(ID): 4.6mm
カラム長さ: 50mm
勾配: どちらも0.1%ギ酸を含む5%〜100%のアセトニトリルおよび水
実行時間: 5分
流量: 1.5ml/分
高圧: 4000psi
低圧: 0psi
設定温度: 0℃
温度限界: 25℃
LC−質量スペクトル: Waters Micromass Quatro Ultima LC/MS(トリプル四重極MS)、CTC Analytics PAL オートサンプラー
分取高圧液体クロマトグラフィー(分取HPLC):逆相分取精製条件は以下の通りである:
装置: Waters UPLCシステム
カラム: Waters Sunfire C18 カラム
カラム内径(ID): 19mm
カラム長さ: 100mm
注射: 1mL/DMSO
勾配: どちらも0.1%TFAを含む30%〜70%のメタノールおよび水
実行時間: 4分
流量: 40ml/分
アセトン(3mL)中の(R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸2(0.23g、1.12ミリモル)(Alfa−Aesar、A−18426)の懸濁液に2M炭酸ナトリウム(1mL)を加えて室温で30分間撹拌した。この混合液にブロモスルホニルクロリド1(0.13g、0.5ミリモル)(Alfa−Aesar、A−14677)を0℃で加えて15分間撹拌した。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。水(20mL)に注加した後、溶液をエーテル(×3)で洗浄した。水層を1M HClで酸性化し、続いて酢酸エチル(×3)で抽出した。次いで一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水して(Na2SO4)、粗製(R)−2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸生成物(3)(0.16g、74%)を得た。LC−MS(ES+)429、431;(ES−)427、429。
丸底フラスコに、粗製(R)−2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(3)(60mg、0.14ミリモル)、p−トリルアセチレン4(480mg、0.41ミリモル)、PdCl2P(PPh3)2(10mg、0.015ミリモル)、ヨウ化銅(I)(2mg、0.01ミリモル)およびトリエチルアミン(0.025g、0.25ミリモル)を加え、次いでこれを窒素雰囲気下で無水DMF(2mL)に溶解した。次いで反応混合物を窒素雰囲気下、50℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/水(1:1:1:1)(×3)を含む溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水した。粗生成物を、SAXカラムを用いて精製して所望の(R)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(5−p−トリルエチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオン酸5(0.036g、55%)を得た。
δ 2.35 (s, 3H), 2.86−2.94 (m, 1H), 3.08−3.16 (m, 1H), 3.96−4.40 (m, 1H), 6.93−7.50 (m, 11H), 8.67 (d, 1H, J=8.7 Hz), 10.83 (s, 1H).
(実施例3〜15)
以下の表1に示す市販の(すなわち、RSPアミノ酸、Chembridge、Sigma Aldrichら)アミノ酸を使用すること以外、実施例1で説明したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物を調製することができる。
以下の表2に示す市販のp−トリルアセチレン(Sigma Aldrich)およびスルホンアミド(実施例3〜15、表1)を使用すること以外、実施例2で説明したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物を調製することができる。
以下の表3に示す市販のp−フルオロフェニルアセチレン(Sigma Aldrich、カタログ番号404330)および合成したスルホンアミド(実施例3〜15、表1)を使用すること以外、実施例2で説明したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物を調製することができる。
以下の表4に示す市販のp−トリフルオロメチルフェニルアセチレン(Sigma Aldrich、カタログ番号556432)および合成したスルホンアミド(実施例3〜15、表1)を使用すること以外、実施例2で説明したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物を調製することができる。
丸底フラスコに、粗製化合物(R)−2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸生成物(3)(0.25g、0.584ミリモル)(実施例1、ステップAによって合成)、市販のエチニルトリメチルシラン(0.17g、1.73ミリモル)、PdCl2P(PPh3)2(0.041g、0.061ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.006g、0.0315ミリモル)およびトリエチルアミン(0.177g、1.75ミリモル)を加え、窒素雰囲気下で無水DMF(3mL)に溶解し、混合物を50℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/水(1:1:1:1)(×3)を含む溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水して(Na2SO4)、所望の粗製(R)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(5−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオン酸115(185mg、71%)を得た。LC−MS(ES+)447;(ES−)445。
ジクロロメタン/メタノール混合液(1:1、10mL)中の粗製(R)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(5−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオン酸115(0.126g、0.282ミリモル)の溶液にK2CO3(0.047g、0.34ミリモル)を加え、60分間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、残余分をジクロロメタン−メタノール混合液で洗浄した。一緒にしたろ液を減圧下で濃縮し、次いでSAXカラムを用いて精製して(R)−2−(5−エチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸116(52mg、49%)を得た。LC−MS(ES+)375;(ES−)373。
丸底フラスコに、(R)−2−(5−エチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸116(0.052g、0.139ミリモル)、ヨードトルエン−(D3、98%)117(0.061g、0.28ミリモル)(実施例56で概要を示すザントマイヤー反応によって市販の4−アミノトルエン(D3、98%)から得られる)、PdCl2P[(PPh3)]2(0.01g、0.015ミリモル)、ヨウ化銅(I)(0.002g、0.0105ミリモル)およびトリエチルアミン(0.025g、0.247ミリモル)を加え、窒素雰囲気下で無水DMF(3mL)に溶解し、混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/水(1:1:1:1)(×3)を含む溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム(Na2SO4)で脱水した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて粗製118を得た。これをSAXカラムクロマトグラフィーで精製して、精製した118(0.025g、38%)を得た。生成物を分取逆相HPLCでさらに精製して、HPLCにより>95%の純度で所望の生成物118(R)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[5−(4−トリデューテロメチル−フェニルエチニル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−プロピオン酸−(D3、98%)を得た。LC−MS(ES+)468;(ES−)466。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ 3.17−3.25 (m), 4.32−4.35 (m), 5.60−5.66 (m), 7.05−7.68 (m), 10.4 (br s).
(実施例56)
4−ヨードトルイン(D3、98%)の合成 出発物質
Griessの古典的な方法(Practical Organic Chemistry、Richard Clay & Sons、144頁、Preparation #60(1900年))にしたがって、C/D/N Isotopes(Quebec,Canada)(119)から市販されている0.2g(1.8ミリモル)のトルイジン(D3、98%)を0.4ml D2SO4(Cambridge Isotope Laboratories、Andover,MAから市販されている)と一緒にし、得られた混合物を、撹拌混合物の温度が0℃に達するまで冷却し、次いで、10℃を超えないことを確認しながら、160mg(2.32ミリモル)の亜硝酸ナトリウムを3分割して10分間かけて徐々に加えた。亜硝酸ナトリウムを添加した後、次いで1ml D2O(市販品をCambridge Isotope Laboratoriesから得た)中に48mg(2.9ミリモル)のKIを含む溶液を加え、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いで反応混合物をD2O(10mL)で希釈し、エーテル(×2)で抽出した。次いでエーテル層をD2O(×2)中の10%Na2S2O3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。次いで粗生成物(117)を、溶離液としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して所望の純粋な4−ヨードトルエン(D3、98%)生成物(117)(0.16g、40%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ, 6.93 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.56 (d, 2H, J=7.8 Hz).
D2SO4をDCl(Cambridge Isotope Laboratories、Andover,MAから市販されている)で置き換えると、117は20%の収率でしか得られなかった。
1−エチニル−4−メチル−ベンゼン(D3、98%)の合成(方法1)
Godt(Godt, A.;J.Org.Chem.62巻(21号)、7471〜7472頁および補足部分)の方法にしたがい、テトラヒドロフラン(150ml)およびピペリジン(70ml)の中に4−ヨードトルエン(D3)(117)(実施例56から得られた)、Pd(PPh3)2Cl2(2.2ミリモル)、CuI(3.5ミリモル)を含む冷却した(0℃)撹拌混合物を、市販のプロパ−2−イン−1−オル(252ミリモル)に窒素雰囲気下で30分間にわたって加えると、粗製アセチレン結合生成物(120)を得ることができる。次いで粗生成物(120)を、カラムクロマトグラフィー(エーテル−ヘキサン)で精製して純粋な3−p−トリル−プロパ−2−イン−1−オル(D3)(120)を得ることができる。
ステップB
引き続きGodtの方法にしたがい、535ミリモルの粉末KOHおよび1.0モルのMnO2を、ジエチルエーテル(500ml)中に3−p−トリル−プロパ−2−イン−1−オル(D3)(120)(109ミリモル)を含む撹拌溶液に加えると、5時間後に生成粗製1−エチニル−4−メチル−ベンゼン(D3)(121)が得られ、これを減圧下で蒸留して純粋な1−エチニル−4−メチル−ベンゼン(D3)生成物(121)が得られる。
1−エチニル−4−メチル−ベンゼン(D3、98%)の代替合成法(方法2)
Zhangとその共同研究者(Zhang, W.;ら、Org.Synth.84巻、177〜191頁(2007年))の方法にしたがって、38ミリモルのヨードトルエン(D3)(117)生成物(実験56によって得られた)を取り、それをCuI(0.77ミリモル)、Pd(PPH3)2Cl2(1.9ミリモル)を含む丸底フラスコに加え、これを真空下、次いで窒素雰囲気下に置く。次いでこの固形物にテトラヒドロフラン(90ml)およびピペリジン(55ml)を加え、得られた混合物に、市販の1−トリメチルシリルアセチレン(1−trimethylsillylacetylene)(380ミリモル)を2分割して5分間かけて加え、混合物を窒素雰囲気下で24時間撹拌し、これを中程度の多孔性焼結ガラス漏斗でろ過した後、得られた溶液を濃縮し、粗製結合アセチレン生成物(122)を得る。次いでこれをカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なアセチレン結合生成物(122)を得ることができる。
次いで上記ステップAからの化合物122をNaOD/D2Oおよびエタノール(D)(すべてCambridge Isotope laboratoriesから入手)で処理して脱保護されたアセチレン生成物(117)を得る。次いでこれをカラムクロマトグラフィーで精製して1−エチニル−4−メチル−ベンゼン(D3、98%)(117)生成物を得る。
1−エチニル−4−メチル−ベンゼンの合成(D7、98%)
方法1、(R)−トリプトファン(2,3,5,6,7−D5)の合成
方法1、(S)−トリプトファン(2,3,5,6,7−D5)の合成
Biophysica Acta.、1164巻、34〜46頁(1993年))に概説されている方法にしたがって、2.0gのトリプトファン((S)キラリティをもつα炭素を有する。Sigma AldrichまたはAlfa−Aesarから入手)(132)を入れた250ml丸底フラスコ中の0.5gの還元アダムス触媒(Pto、Wishartら、により作製)でスタートする。次いでこの混合物に、30mlの99.9%D2Oを加え、次いで1.2mlの40%NaOD溶液(どちらもCambridge
Isotope Laboratoriesから入手)を加え、混合物を窒素雰囲気下、暗所で24時間還流させて部分的に重水素化した粗製のトリプトファン(2,5,6,7−D4)(133)を得る。これを単離し、このステップでHClを加えて仕上げ処理して精製する。インドールを完全に重水素化する必要がある場合、粗製トリプトファン(2,5,6,7−D4)(133)生成物を取り、さらなる100mlのD2Oを2.0mlの40%NaODと一緒に加え、再度さらに24時間還流して得られたトリプトファン(2,4,5,6,7−D5)(134)生成物を単離し、次いでこれを、HClで酸性化した後、水またはアルコールから再結晶化させて精製することができる。
方法2、(R)−トリプトファン(2,3,5,6,7−D5)の合成
(R)および(S)−トリプトファン(D8)の合成
以下の表5に示す実施例60〜63(および/またはCambridge Isotope Laboratories,C/D/NおよびSigma−Aldrichから得た市販のトリプトファン誘導体)からの重水素化トリプトファンおよびブロモスルホニルクロリド1を使用すること以外、実施例1で説明したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物を調製することができる。
以下の表6に示す先に調製したp−トリルアセチレン(実施例57〜59)および合成したスルホンアミド(実施例1および実施例70〜77、表1)を使用すること以外、実施例2で説明したのと同様の手順にしたがって、以下の化合物を調製することができる(実施例78は、実施例55での経路で合成した118の化合物を合成するための代替経路である)。
ヒトおよびマウスミクロソームにおける選択化合物のミクロソーム安定性を判定するためのインビトロでのアッセイ
選択化合物についてのヒトおよびマウスミクロソーム安定性を、Houston(Houston, JB;Biochem.Pharmacol.47巻(1994年)、1469頁)の方法にしたがって判定した。
1200HPLCとCTC PAL冷却オートサンプラーを備えたAgilent6410質量分析計、または、すべてAnalystソフトウェア(ABI)により制御されるAgilent1100HPLCおよびCTC PAL冷却オートサンプラーに連結されたABI2000質量分析計であった。アセトニトリル−水勾配系を用いてC18逆相HPLCカラム(Agilent,Watersまたは同等品)で分離した後、ピークを、MRMモードでESIイオン化を用いて質量分析(MS)により分析した。
動物モデルの背景および説明
本発明のMMP阻害剤の神経因性疼痛抑制効果を測定するために、選択した数の化合物について脊髄神経結紮(SNL)マウスモデルを実行した。Bennetとその共同研究者(Bennet, G.J.ら、Pain、33巻(1988年)、87〜107頁)の研究によって開始され、Kim and Chung(Kim, S.H.;Chung, J.M.Pain、50巻(1992年)、355〜363頁)によって最適化されたこのモデルは最初に、拡大下で、横突起の3分の1を除去し、次いでマウスのL5脊髄神経を特定し、次いでそれを切り裂いて隣接するL4脊髄神経から分けることを含む。次いでL5脊髄神経を、6.0絹縫合を用いてしっかりと結紮する。神経損傷は、機械、熱および/または冷却刺激への高い応答によってそれ自体明らかになる痛覚過敏症をもたらす。このケースでは、機械的痛覚過敏症を、可変の厚さおよび曲げ力のフィラメントが、マウスの足の足底面に個別にあてられたvon Freyモノフィラメントによって試験する。脚引っ込めに必要な閾値力は、神経外科手術後劇的に低下する。強力な疼痛抑制剤はこの影響を逆転させ、この齧歯動物の脚を引っ込めさせるのにより大きな力をかけることが必要となる。
疼痛の(SNL)−マウスモデルにおけるMMP阻害剤の髄腔内(i.t.)投与
術前ベースライン(−2日目)脚閾値測定に続いて、FVBオスのマウスにSNL損傷を施した(−1日目)。翌日(0日目)、SNL外科手術後、この動物を、機械的異痛症のための術後ベースライン閾値測定について試験し、次いで動物を、3つの処置群の1つに無作為に割り当てた(表9参照)。この試験の過程で、これらの動物の脚引っ込め閾値を、von Freyモノフィラメント試験を用いた機械的刺激に応じて測定した。
10(Xf+κδ)/10,000
(式中、Xfは使用した最終von Freyフィラメント(log単位)であり、κは応答パターンを分析する値(Chaplanら、1994年に公開されている表からとった)であり、δは刺激間の平均差(log単位)である)を用いて50%脚引っ込め閾値を計算した(PWT;Luo and Calcutt、J.Pharmacology
Experimental Therapeutics、303巻(3号)(2002年)、1199〜1205頁;Chaplanら、Journal of Neuroscience Methods、53巻(1994年)、55〜63頁)。
疼痛の(SNL)−マウスモデルにおけるMMP阻害剤の腹腔内(i.p.)投与
化合物を脊髄領域外に投与した場合の本発明のMMP化合物の生物学的利用能をより良く解明するために、SNL−マウスモデルを、化合物#5および#118を用いて腹腔内投与により繰り返した。投与方式、マウス数/群、注射回数および注射当たりの化合物量を除いて、試験の残りは実験110と同じ仕方で実施した(外科処理ならびに接触性異痛症試験および分析に関して)。3.2mgの各MMP阻害剤#5および#118を320μLのDMSOに溶解した。次いでこの溶液に32μLのTween80を加え、続いて2850μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。これによって10%DMSO、1%Tweenおよび1mg/ml化合物の最終濃度を得た。次いで、マウス/日当たり0.1mlのこの溶液を注射して(連続して5日間)おおよそ3.3mg/Kgの用量を得た。処置群の概要を表11に示す。行動試験の結果は表12に見ることができる。化合物#118が5日目で機械的異痛症(alodynia)の完全な逆転を示していることは明らかである。図2は、処置群のそれぞれについて注射した日/von Frey試験(時間)対脚引っ込め閾値(g)のプロットを示す。最後の注射(4日目)から48時間(6日目)後でも、化合物#118によって与えられた影響はかなり長時間に及んでいることを興味深く指摘しておく。
ラットにおける炎症性痛覚抑制−カラギーナン(Carrageena)(CARR)誘発炎症の測定
本発明のMMP阻害剤の炎症性痛覚抑制作用を測定しようとする場合、LaBuda,
C.J., and Fuchs, P.N.Neuroscience Letters、304巻(2001年)、137〜140頁に示されている神経因性疼痛測定のためのカラギーナンモデルを用いることができる。
MMP−2阻害を測定するためのアッセイ
MMP−2阻害剤活性を、50mMトリス−HCl、pH7.6、200mM NaCl、5mM CaCl2および1μMのZnSO4を含むアッセイ緩衝液を用いて、Knight(Knight, C.G.ら、FEBS LETT.296巻(3号)(1992年)、263〜266頁)の方法で実施した。ある濃度の本発明のMMP阻害剤を、2連で実施して試験した(1マイクロモル)。MMP−2(ヒト組み換え)酵素の触媒ドメイン(10ナノモル)を化合物溶液に加えた。次いで、アッセイ緩衝液中の酵素と化合物の混合物を十分に混合し、37℃で60分間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、10μMの蛍光性基質Mca−P−L−G−L−Dpa−A−R−NH2(Kd 約8マイクロモル)を加えてアッセイを開始した。次いで蛍光性生成物McaPLGを、37℃で自動プレートマルチリーダーを用いて、355nmの励起および発光405nmで測定した。陽性対照は、対照化合物(MMP−2 IC50=0.5ナノモル)として広範なMMP阻害剤GM6001を用いて別個に実行した。表13に阻害試験の結果をまとめて示す。
MMP−9阻害を測定するためのアッセイ
MMP−9阻害剤活性を、50mMトリス−HCl、pH7.6、200mM NaCl、5mM CaCl2および1μMのZnSO4を含むアッセイ緩衝液を用いて、Bickett, D.M.;(Bickett, D.M.ら、Analytical Biochemistry212巻(1993年)、58〜64頁)の方法で実施した。ある濃度の本発明のMMP阻害剤を、2連で実施して試験した(1マイクロモル)。MMP−9(ヒト組み換え)酵素の触媒ドメイン(10ナノモル)を化合物溶液に加えた。次いで、アッセイ緩衝液中の酵素と化合物の混合物を十分に混合し、37℃で60分間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、10μMの蛍光性基質DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(N−Me−Abz)−NH2[Cha=β−シクロヘキシルアラニル;Abz=2−アミノベンゾイル(アントラニロイル)](Kd 約7マイクロモル)を加えてアッセイを開始した。次いで蛍光性生成物DnpPChaGを、37℃で自動プレートマルチリーダーを用いて、365nmの励起および発光450nmで測定した。陽性対照は、対照化合物(MMP−9 IC50=0.2ナノモル)として広範なMMP阻害剤GM6001を用いて別個に実行した。表14に阻害試験の結果をまとめて示す。
MMP−1阻害を測定するためのアッセイ
本発明のMMP阻害剤のMMP−1阻害剤活性を測定するのに関心があれば、Knight(Knight, C.G.ら、FEBS LETT.296巻(3号)(1992年)、263〜266頁)の方法を用いることができる。この方法では、50mMトリス−HCl、pH7.6、200mM NaCl、5mM CaCl2および1μMのZnSO4を含むアッセイ緩衝液を用いる。単一の濃度(すなわち、1マイクロモル)で2連で実施して試験した。次いで、MMP−1(ヒト組み換え)酵素の触媒ドメインを化合物溶液に加えた。次いで、アッセイ緩衝液中の酵素と化合物の混合物を十分に混合し、37℃で60分間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、10μMの蛍光性基質DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(N−Me−Abz)−NH2[Cha=β−シクロヘキシルアラニル;Abz=2−アミノベンゾイル(アントラニロイル)](10μM)を加えてアッセイを開始した。次いで蛍光性生成物DnpPChaGを、37℃で自動プレートマルチリーダーを用いて、365nmの励起波長および450nmの発光波長で測定した。陽性対照はやはり、対照化合物として広範なMMP阻害剤Tyr−ヒドロキサム酸を用いて別個に実行した。
MMP−7阻害を測定するためのアッセイ
本発明のMMP阻害剤のMMP−7阻害剤活性を測定するのに関心があれば、Knight(Knight, C.G.ら、FEBS LETT.296巻(3号)(1992年)、263〜266頁)の方法を用いることができる。この方法では、50mMトリス−HCl、pH7.6、200mM NaCl、5mM CaCl2および1μMのZnSO4を含むアッセイ緩衝液を用いる。単一の濃度(すなわち、1マイクロモル)で2連で実施して試験した。次いで、MMP−7(ヒト組み換え)酵素の触媒ドメインを化合物溶液に加えた。次いで、アッセイ緩衝液中の酵素と化合物の混合物を十分に混合し、37℃で60分間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、10μMの蛍光性基質Mca−P−L−G−L−Dpa−A−R−NH2を加えてアッセイを開始した。次いで蛍光性生成物McaPLGを、37℃で自動プレートマルチリーダーを用いて、355nmの励起波長および405nmの発光波長で測定した。陽性対照はやはり、対照化合物として広範なMMP阻害剤Tyr−ヒドロキサム酸を用いて別個に実行した。
MMP−3阻害を測定するためのアッセイ
本発明のMMP阻害剤のMMP−3阻害剤活性を測定するのに関心があれば、Knight(Knight, C.G.ら、FEBS LETT.296巻(3号)(1992年)、263〜266頁)の方法を用いることができる。この方法では、50mMトリス−HCl、pH7.6、200mM NaCl、5mM CaCl2および1μMのZnSO4を含むアッセイ緩衝液を用いる。単一の濃度(すなわち、1マイクロモル)で2連で実施して試験した。次いで、MMP−3(ヒト組み換え)酵素の触媒ドメインを化合物溶液に加えた。次いで、アッセイ緩衝液中の酵素と化合物の混合物を十分に混合し、37℃で60分間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、10μMの蛍光性基質McaRPKPVENvalWRK(Dnp)NH2を加えてアッセイを開始した。次いで蛍光性生成物McaRPKを、37℃で自動プレートマルチリーダーを用いて、355nmの励起波長および405nmの発光波長で測定した。陽性対照はやはり、対照化合物として広範なMMP阻害剤Tyr−ヒドロキサム酸を用いて別個に実行した。
MMP−12阻害を測定するためのアッセイ
MMP−12阻害剤活性は、最初に、電気泳動移動度シフトによる電荷によって切断された基質と切断されていない基質を分離し、次いで、分離された生成物の蛍光を測定し、それらを対照反応物と比較して酵素活性の阻害を判定することによって実施することができる。100mM HEPES、pH7.5、0.01%Brij−35、1.5mM NaClおよび2mM CaCl2を含むアッセイ緩衝液を用いてMMP−12アッセイを実行することができる。次いで単一の阻害剤濃度で(すなわち、1マイクロモル)2連で実施して試験した。最初に基質を加え、次いで反応混合物を、室温で1時間インキュベートすることによって反応を開始させた。次いで反応を、100mM HEPES(pH7.5)、30mM EDTA、0.015%Brij−35、および5%DMSOからなる停止緩衝液を加えて終了させた。次いで陽性対照を、対照化合物として広範なMMP阻害剤GM6001を用いて別個に実行した。
MMP−13阻害を測定するためのアッセイ
本発明のMMP阻害剤のMMP−13阻害剤活性を測定するのに関心があれば、Knight(Knight, C.G.ら、FEBS LETT.296巻(3号)(1992年)、263〜266頁)の方法を用いることができる。この方法では、50mMトリス−HCl、pH7.6、200mM NaCl、5mM CaCl2および1μMのZnSO4を含むアッセイ緩衝液を用いる。単一の濃度(すなわち、1マイクロモル)で2連で実施して試験した。次いで、MMP−13(ヒト組み換え)酵素の触媒ドメインを化合物溶液に加えた。次いで、アッセイ緩衝液中の酵素と化合物の混合物を十分に混合し、37℃で60分間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、10μMの蛍光性基質Mca−P−L−G−L−Dpa−A−R−NH2を加えてアッセイを開始した。次いで蛍光性生成物McaPLGを、37℃で自動プレートマルチリーダーを用いて、355nmの励起波長および405nmの発光波長で測定した。陽性対照はやはり、対照化合物として広範なMMP阻害剤Tyr−ヒドロキサム酸を用いて別個に実行した。
Claims (8)
- 神経因性疼痛状態を処置するための非ヒドロキサム酸含有組成物であって、
またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。 - 神経因性疼痛状態を経口で処置するための、請求項1に記載の組成物。
- 前記神経因性疼痛状態が、疼痛に対する高いまたは過度の感受性;急性疼痛;火傷性疼痛;非定型顔面痛;ウイルス感染症関連疼痛;神経痛;および有痛性糖尿病性神経障害からなる群から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記疼痛に対する高いまたは過度の感受性が、痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症からなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染症関連疼痛が、ヘルペス後神経痛である、請求項3に記載の組成物。
- 前記神経因性疼痛が、多発性硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、歯周病、ウイルス感染症、および帯状ヘルペスからなる群から選択される疾患に伴う、請求項1または2に記載の組成物。
- 神経因性疼痛を治療するための非ヒドロキサム酸含有医薬組成物であって、
A)
;
B)薬学的に許容される担体;ならびに
C)(a)疾患修飾性抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択性阻害剤;(d)COX−1阻害剤;(e)免疫抑制薬;(f)ステロイド;(g)生物学的応答修飾剤;および(h)炎症促進性サイトカイン産生の小分子阻害剤からなる群から選択されるメンバー
を含む医薬組成物。 - 神経因性疼痛を経口で治療するための、請求項7に記載の医薬組成物。
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