KR20110117088A - 통증 및 기타 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 약제를 함유하는 알킨, 특히, 메탈로프로테아제 억제제 화합물을 기초로 한 페닐에티닐-티오펜에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 통증 및 암 등의 다른 질병을 치료하기 위해서 현재 공지되어 있는 MMP 억제제에 관하여 증가된 효능, 신진대사의 안정성 및/또는 감소된 독성을 나타내는 신규 MMP 억제 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 통증을 감소시키는 유효량의 본 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

통증 및 기타 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PAIN AND OTHER DISEASES}
본 발명은 일반적으로 메탈로프로테아제 억제 화합물에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 에티닐 MMP 억제 화합물에 관한 것이다.
염증은 병원균, 손상된 세포 또는 자극원 등의 유해한 자극에 대한 유관 조식의 복잡한 생물학적 반응으로 정의된다. 그것은 유해한 자극을 제거하고, 또한 상기 조직에 대한 치유 과정을 시작하는 유기체에 의한 보호 시도이다. 염증은 급성(반응의 초기 단계) 또는 만성(장기간에 걸쳐서 발생)일 수 있다. 만성 염증이 단핵세포, 대식세포, 림프구 및 플라즈마세포(종합적으로, 단핵 백혈구)를 포함하는 반면에, 급성 염증은 다핵 중성 백혈구를 포함한다. 급성 및 만성 염증 둘 모두의 정서는 신경성 또는 통각 중 어느 하나일 수 있는 통증의 느낌이다. 신경병성 통증과 관련된 몇몇의 일반적인 질환은 하부 요통, 신경통/섬유근육통, 당뇨병성 신경장애 및 다발성 경화증과 관련된 통증이다. 통각 통증과 관련된 일반적인 질환은 관절염 통증 특히, 골관절염 및 류마티스성 관절염, 수술 후 통증, 암과 관련된 통증 및 HIV와 관련된 통증이다.
매트릭스 메탈로프로테아제(MMPs)는 배아 발달, 복제 및 조직 리모델링 등의 일반적인 생리학적 과정에서 결합 조직의 붕괴를 조정한다고 보고되어 있는 아연을 함유하는 효소와 구조적으로 관련된 군이다. MMPs의 과잉 발현 또는 MMPs 사이의 불균형은 세포외 기질 또는 결합 조직의 붕괴에 의해 특징되는 염증성, 악성 및 퇴행성 질환 과정의 요인으로서 시사되고 있다. 따라서, MMPs는 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주염, 다발성 경화증, 치은염, 각막의 표피성 및 위궤양, 죽상동맥 경화증, 혈관내막 증식(재협착 및 허혈성 심부전을 일으킴) 및 암전이 등의 몇몇의 염증성, 악성 및 퇴행성 질병에 대한 치료 억제제를 목표로 한다. MMP-2(72kDa 젤라티나아제/젤라티나아제A)는 최하부 멤브레인의 세포외 기질 성분을 분해한다. 그들의 기질은 IV형 및 V 콜라겐, 피브로넥틴, 엘라스틴 및 변성된 세포사이의 콜라겐을 포함한다. 이 프로테나아제에 기여하는 매트릭스 분해는 죽상동맥 경화증, 염증, 뇌졸중 및 종양 성장 등의 이러한 질병의 진행 및 전이에 중요한 역할을 나타낸다. 그러나, 통증 치료에 대한 MMP 억제제 및 특히, MMP-2에 대한 억제제의 용도는 많은 문헌에 입증되어 있지 않다. 예컨대, Yamamoto 등(Neuroscience Letters, 347(2), (2003), 77-80)은 래트 포르말린 테스트(염증성 통증의 모델)에서 척추 강내에 주입한 MMP-2는 상 I 교반 행동을 감소시키지만 상 Ⅱ 교반 행동은 감소시키지 않고, 광범위 항균 스펙트럼인 히드록삼산을 함유하는 MMP 억제제 ONO-4817에 의해서 상기 진통제 효과를 반감시킨다는 것을 나타냈다(Ki값은 MMP-12, MMP-2, MMP-8, MMP-13, MMP-9, MMP-3 및 MMP-7에 대하여 각각 0.45, 0.73, 1.1, 1.1, 2.1, 42 및 2500nM임). 상기 MMP 억제제 ONO-4817이 단독으로 제공되는 경우, 래트 포르말린 테스트에 영향을 주지 않는다.
최근에, Ji 등(Nature Medicine 14(13), (2008), 331-336)은 임의의 매트릭스 메탈로프로테아제(MMPs)가 척수 신경 결찰 동물 모델을 통한 손상의 초기 단계 중에 상향조절되는 것을 발견했다. 특히, MMP-9가 상기 L5 척수 신경 결절(SNL) 신경병성 통증 모델의 초기 단계에서 손상된 척추 후근 신경절(DRG:dorsal root ganglion) 1차 지각성 뉴론을 상향조절하고(첫째날 후, 3일째부터 쇠퇴함), MMP-2가 상기 모델에 지연 반응을 갖는 것을 발견했다(7일 후부터 상향조절이 개시되고 21일까지 존재함). 또한, 그들은 MMP-2가 IL-1β 분열 및 에스토시틱 세포외 신호 조절 키나아제(ERK) 활성에 의한 신경병성 통증을 유발한다는 것을 발견했다. 또한, 그들은 내생적 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제(TIMP-1 및 TIMP-2)도 상기 모델에서 신경병성 통증을 억제하는 것을 발견했다. 또한, Kobayasbi 등(Molecular and Cellular Neuroscience, 39, (2008), 619-627)은 MMPs가 말초 미엘린 염기성 단백질(MBP)를 분해하고, 광범위 항균 스펙트럼인 MMP 억제제를 함유하는 히드록삼산(GM6001)은 기계적인 통각을 악화시키는 것을 발견했다.
몇몇의 징후 대부분은 관절염 및 암에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테아제는 임상적으로 테스트되었다. 종양학 연구에 대한 임상 실험을 시작하는 억제제는 prinomastat(AG3340; Agouron/Pfizer), BAY 12-9566(Bayer Corp.), batimistat(BB-94; British Biotech, Ltd,), BMS-275291(이전에는 D2163; Celltech/Bristol-Myers Squibb), marimastat(BB 2516; British Biotech, Ltd./Schering-Plough) 및 MMI270(B)(이전에는 CGS-27023A; Novartis)가 열거된다. MMP 억제제를 함유하는 히드록삼산의 대부분은 인간에게 매우 광범위한 독성을 나타낸다. 예컨대, 히드록삼산 부분을 함유하는 마리마스타트(marimastat)는 시간 의존성이고 복용량 의존성 인간의 근골격 독성(관절통, 근육통, 건염)을 포함한다. 마리마스타트에 대한 다른 독성은 복수, 파종성 암, 오한, 담관염, 현기증, 호흡 곤란, 부종, 피로, 열, 위장에 관한(식용부진, 메스꺼움, 구토, 설사, 변비), 위장 출혈, 두통, 속쓰림, 간 독성, 고칼슘혈증, 당뇨병, 발진 및 호흡곤란을 포함한다. 대부분의 MMP 억제제에 의해 나타내어지는 상기 독성은 상기 히드록삼산 부분 때문인지는 알 수 없지만, 히드록삼산기를 함유하지 않고 MMP 억제제를 갖는 것이 많은 잠재적인 신진대사 책임을 감소시키는 것이 분명해졌다. 암의 치료를 위해 인간에게만 테스트되는 화합물을 함유하는 몇몇의 비히드록삼산은 트립토판계산 S-3304((R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(5-p-톨릴에티닐-티오펜-2-술포닐아미노)-프로피온산)이고, 이것은 동물 또는 사람에게 근골격계 독성의 증거는 관찰되지 않았다. 그러나, S-3304는 두통, 졸림, 구토, 구역질 및 위장 통증과 같은 인간에서 유해 사상을 제공하는 것을 발견했다(van Marie, S. 등, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 2005; 43: 282-293). 또한, 혈액에서 이 화합물의 분석은 몇몇의 수소화된 신진대사의 형성을 발견했다(Chiapppori, A.A. 등, Clin. Cancer Res. 2007, 13(7), 2091-2099). 주요 신진대사 중 2개는 상기 트립토판 부분의 인돌환 주변의 수소화를 포함했다. 다른 신진대사는 상기 분자의 톨루엔 메틸 부분의 수소화를 포함했다. 이러한 신진대사의 속도를 감소시키는 것은 S3304의 신진대사 책임을 감소 및/또는 상기 화합물의 전반적인 생물학적 이용 가능성을 향상시키고, 목표로 하는 조직의 노출의 강화를 유도할 수 있음이 명백하다.
Kushner 등(Kushner, DJ.; Baker, A.; Dunstall, T.G. Can J. Physiol Pharmacol, 77(2), (1999) p.79-88)은 신진대사 유도된 형질전환, 특히, 사이토크롬 P450에 의해 매개된 것의 레벨을 감소시킬 수도 있는 약물에 듀테륨을 포함하는 방법의 예를 제시했다. 사이토크롬 P450 유도 신진대사의 감소 비율은 속도는 향상된 생물학적 이용 가능성에 직접 변형할 수 있다. 이러한 이유는 상기 비중수소화된 버젼의 것과 매우 동일한 그것의 3D 표면을 유지하면서, 약물의 듀테륨에 의한 수소의 원자 치환이 상기 약물의 탄소-듀테륨 결합의 강도를 변경한다는 사실에 의한 것이다. 수소에 대한 듀테륨의 치환은 상기 약물의 약물대사 속도론을 변경할 수 있는 동위 원소 효과를 상승시킬 수 있다. 반응에서 C-H 결합의 분열은 C-D 유사체의 동일한 반응을 측정하는 속도가 감소될 것이다. 예컨대, Schneider 등(Scheneider, F.; 등, BiRDS Pharma GmbH, Arzneimittel Forschung(2006), 56(4), p.295-300)은 COX-2 억제제 리페콕시브(Refecoxib)(4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐-5H-푸란-2-온)의 방향환 중 하나 주변의 몇몇의 수소 원자를 듀테륨(2', 3', 4', 5' 및 6' 위치에서)으로 교체하여 그것의 COX-2 선택성에 영향을 주지 않는 약물의 경구 생물학적 이용 가능성을 향상시키는 것을 나타냈다. 상기 트립토판계 산 S-3304에 이 방법을 적용시키는 경우, 사이토크롬 P-450 수소화에 대한 그것의 감수성을 감소시켜, 궁극적으로 그것의 전반적인 생물학적 이용 가능성을 향상시키고 그것의 목표의 조직 화합물 농도를 향상시킬 수 있다.
약물에 듀테륨을 포함시키는 다른 효과는 폴리모프(예컨대, 다른 결정형) 특성에 관한 것이다. 예컨대, Hirota 및 Urushibara(Bulletin of the Chemical Society of Japan, 32(7), (1959), 703-706)는 알로신남산에 듀테륨에 대해 단일 비닐 수소를 치환하는 것을 상기 분자의 X-선 회절 패턴의 강도 및 융점을 모두 변경시킬 수 있는 것을 나타냈다. Lin 및 Guillory(Journal of Pharmaceutical Science, Vol.59(7), (2006), 972-979)는 술파닐아미드-d4가 상응하는 비중수소화된 형태와 비교하여 그것의 각종 결정 상태에 대한 융합열 및 전이열이 더욱 작다는 것을 나타냈다. 최종적으로, 최근에 Crawford 및 등(Crawford, S. 등, Angewandte Chemie International Edition, 48(4), (2009), 755-757)은 완전히 중수소화된 피리딘의 결정 형태가 비중수소화된 모체와 고압하에서만 얻어질 수 있는 독특한 배열을 채택한다는 것을 나타냈다. 그들의 연구는 듀테륨에 대한 수소를 교체하는 것이 결정 배열에 변화를 야기하는 이웃하는 분자의 각종 원자 사이의 상호작용의 강도를 보다 효과적으로 양호한 것으로 변화시키는 것을 나타낸다. 결정 배열 또는 폴리모프의 변화는 개선된 용해성 및 향상된 생물학적 이용 가능성을 감안한다.
페닐에티닐-티오펜 관능기를 함유하고 히드록삼산 기능성을 갖지 않는 MMP 억제 화합물의 시리즈가 기재된다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 및 환자에게 있어서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 약제를 함유하는 신종 알킨에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 강한 MMP 억제 활성을 나타내는 페닐에티닐-티오펜기를 함유하는 신종 MMP 억제 화합물을 제공한다.
본 발명은 일반식(I)로 나타내어지는 신종 알킨 억제 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
여기서, 상기 일반식(I)의 모든 변수는 이하와 같이 정의된다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
X는 독립적으로 COOH, PO3H, COOD 및 PO3D로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 플루오로알킬, 플루오로비시클로 및 플루오로헤테로비시클로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 플루오로알킬로 이루어지는 군; 또는
N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택되고;
또한, 본 발명은 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 신종 알킨 억제 화합물을 제공한다.
Figure pct00002
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 듀테륨, 수소, 알킬 및 듀테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R18은 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 듀테로알킬, 소듐, 포타슘으로 이루어지는 군; 또는
N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다.
본 발명의 MMP 억제 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 복부대동맥류, 암, 염증, 죽상동맥 경화증, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 안구 질환, 신경성 질환, 정신 질환, 혈전증, 세균 감염증, 파킨슨병, 피로, 수전증, 당뇨 망막 병증, 망막의 관다발병, 노화, 치매, 심근증, 세뇨관 장애, 당뇨병, 정신병, 운동 장애, 색소 이상, 난청, 염증성 및 섬유화 증후군 등의 다른 메탈로프로테아제 매개 질병, 장 증후군, 알레르기, 알츠하이머병, 동맥 플라그 형성, 치주, 바이러스 감염, 뇌졸중, 심혈관 질환, 재관류 손상, 트라우마, 조직에 대한 화학물질 노출 또는 산화적 손상, 상처 치유, 치질, 피부 미용 및 통증의 치료에 사용되어도 좋다.
특히, 본 발명의 MMP 억제 화합물은 환자의 통증 치료에 사용되어도 좋고, 캐리어와 조합하여 본 화합물의 통증 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 방법에 있어서, 상기 환자는 통각과민, 작열통 및 이질통 등의 통증; 급성 통증; 기계적으로 유발된 통증; 화상 통증; 비정형 안면통; 신경병성 통증; 요통; 복합통증 증후군 I 및 Ⅱ; 관절염 통증; 스포츠 외상 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증; 대상포진 후 신경통; 환지통; 분만통; 암 통증; 항암 치료 후 통증; 뇌졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리적 통증; 염증성 통증; 급성 염증성 질환/내장통 예컨대, 협심증, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환; 신경병성 통증; 신경통; 동통을 수반하는 당뇨병성 신경장애; 외상성 신경 손상; 척수 손상; 및 진통제에 대한 내성 또는 진통제로부터의 금단 현상에 대한 증강 감도 또는 과장 감도로 고통을 겪는다.
또한, 본 발명은 메탈로프로테아제-특히, MMP- 매개 질병의 치료 또는 예방에 대해 약학 조성물의 활성 성분으로서 유용한 MMP 및/또는 기타 메탈로프로테아제 억제 화합물을 제공한다. 본 발명은 이하에 기재된 MMP 억제 화합물 중 하나 이상을 포함하는 경구 또는 비경구 투여에 대해 약학 조성물에 이러한 화합물이 사용되는 것이 고려된다.
또한, 본 발명은 경구, 직장, 국소, 정맥 주사, 비경구(근육내, 정맥내를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 안구(안과), 경피성, 흡인성(폐, 에어로졸 흡인을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 코, 혀, 척추강내, 피하 또는 관절내 제제를 포함하는 제제를 투여하고, 메탈로프로테아제, 특히, MMP-2와 관련되거나 또는 야기된 증상 또는 질병을 치료하기 위해서 의료 행위로 공지된 표준 방법에 의해 상기 헤테로비시클릭 메탈로프로테아제 억제 화합물을 포함하고, 질병 예방 및 치료법을 포함하여 MMP-2 및/또는 기타 메탈로프로테아제를 억제하는 방법을 제공한다. 임의로 주어진 경우에서 가장 바람직한 방법은 치료되는 질환의 특징 및 심각도, 및 상기 활성 성분의 본질에 따를 것이다. 본 발명으로부터의 화합물은 유닛 제형으로 편리하게 존재하여 약학의 기술 분야에서 잘 알려진 방법 중 어느 하나로 제조된다.
본 발명의 MMP 억제 화합물은 질환 수식성 항류마티즘 약물, 비스테로이드성 항염증제, COX-2 선택적 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, 스테로이드, 생물 반응수식 물질 또는 다른 항염증제와 조합하여 사용되어도 좋다.
도 1은 척추강내(i.t.)(SNL) 마우스 실험의 그래프이다. 기계적인 이질통에 대해서 von Frey 모노필라멘트를 테스트했다. 화살표는 주입 시간을 나타낸다. 결과는 발 움추림 역치(G)로 기재되어 있다. BL=수술 후 베이스라인.
도 2는 복강내(i.p.)(SNL) 마우스 실험의 그래프이다. 기계적인 이질통에 대해서 von Frey 모노필라멘트를 테스트했다. 화살표는 주입 시간을 나타낸다. 결과는 발 움추림 역치(G)로 기재되어 있다. BL=수술 후 베이스라인.
본 명세서에 단독으로 또는 화학적 구조 또는 기의 일부분으로서 사용되는 용어 "D"는 듀테륨을 나타낸다.
본 명세서에 단독으로 또는 기의 일부분으로서 사용되는 용어 "듀테로"는 선택적으로 치환된 듀테륨 원자를 나타낸다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알크"는 선택적으로 치환된 직쇄상 및 분기쇄 포화 탄화수소기를 나타내고, 일반적인 쇄상에서 1∼10개의 탄소를 갖는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 저급 알킬기이다. 미치환된 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 치환기의 예는 이하의 기 중 하나 이상을 포함해도 좋지만, 이들로 제한되지 않는다: 할로, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 아릴(예턴대, 벤질기를 형성함), 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 카르복실(-COOH), 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 카르바모일(NH2-CO-), 치환 카르바모일((R10)(R11)N-CO-, 여기서, R10 또는 R11은 R10 또는 R11 중 적어도 하나가 수소가 아닌 것을 제외하고 이하와 같이 정의됨), 아미노, 헤테로시클로, 모노 또는 디알킬아미노 또는 티올(-SH).
상기 용어 "알킬"과 교체하여 사용되어도 좋은 용어 "헤테로알킬"은 선택적으로 치환된 직쇄상 및 분기쇄 포화 탄화수소기를 나타내고, 일반적인 쇄상에 1∼10개의 탄소를 갖는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 저급 알킬기이다. 대표적인 미치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 대표적인 치환기는 이하의 기 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 할로, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 아릴(예컨대, 벤질기를 형성함), 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 카르복실(-COOH), 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 카르바모일(NH2-CO-).
본 명세서에 사용되는 용어 "저급 알크" 또는 "저급 알킬"은 일반적인 쇄 상에 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 대해 상술한 바와 같이 선택적으로 치환된 기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 산소 연결(-O-)을 통하여 결합된 상술한 알킬기와 같은 알킬기를 나타낸다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 용어 "알케닐"은 상기 쇄에 선택적으로 치환되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄상 및 분기쇄 탄화수소기를 나타내고, 일반적인 쇄 상에 2∼10개의 탄소를 갖는 것이 바람직하다. 대표적인 미치환기는 에테닐, 프로페닐, 이소부테닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 포함한다. 대표적인 치환기는 이하의 기 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 할로, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 카르복실(-COOH-), 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 카르바모일(NH2-CO-), 치환 카르바모일.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기에 부분적으로 사용되는 용어 "알키닐"는 상기 쇄에 선택적으로 치환되는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄및 분기쇄분기쇄소기를 나타내고, 상기 일반적인 쇄 상에 2∼10개의 탄소를 갖는 것이 바람직하다. 대표적인 미치환기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 치환기는 이하의 기 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 할로, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 카르복실(-COOH), 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐, 카르바모일(NH2-CO-), 치환 카르바모일.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기에 부분적으로 사용되는 용어 "시클로알킬"은 선택적으로 치환된 포화 환상 탄화수소환계를 나타내고, 가교환계를 포함하고, 1∼3개의 환과 환당 3∼9개의 탄소를 함유하는 것이 바람직하다. 대표적인 미치환기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 치환기는 상술한 하나 이상의 알킬기 또는 알킬 치환기로서 상술한 하나 이상의 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기에 부분적으로 사용되는 용어 "아르" 또는 "아릴"은 선택적으로 치환된 동소환 방향족기를 나타내고, 1 또는 2개의 환에 6∼12개의 탄소를 함유하는 것이 바람직하다. 대표적인 미치환기는 페닐, 비페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 치환기는 하나 이상의 니트로기, 상술한 알킬기 또는 알킬 치환기로서 상술한 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "복소환" 또는 "복소환계"는 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐 또는 본 명세서에 기재된 헤테로아릴기를 나타내고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하고, 상술한 복소환 중 어느 하나가 하나 이상의 복소환, 아릴 또는 시클로알킬기와 축합된 임의의 이환상 또는 삼환상기를 포함한다. 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되어도 좋다. 상기 헤테로환은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 그것의 펜던트기에 부착되어도 좋다. 본 명세서에 기재된 복소환은 탄소 또는 질소 원자 상에 치환되어도 좋다.
복소환의 예는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신노리닐, 데카히드로퀴놀리닐,2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐퍼이미디닐, 옥신돌릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페날사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 카르보리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로시클레닐"은 비방향족 단환상 또는 약 3∼10개의 원자, 바람직하게는 약 4∼8개의 원자를 갖는 다환상 탄화수소환계를 나타내고, 상기 환계의 탄소 원자 중 하나 이상이 탄소 이외의 헤테로 원자(들) 예컨대, 질소, 산소 또는 황 원자이고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 상기 환계의 환 사이즈는 5∼6환의 원자를 포함해도 좋다. 헤테로시클레닐 앞의 접두사로서 아자, 옥사 또는 티아의 정의는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 환 원자로서 각각 존재하는 것을 나타낸다. 상기 헤테로시클레닐은 본 명세서에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되어도 좋다. 상기 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드와 선택적으로 산화되어도 좋다. 본 명세서에 사용되는 "헤테로시클레닐"은 실시예의 방법으로 포함되지만, Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히, Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950∼현재), 특히, Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 "J. Am. Chem. Soc", 82:5566(1960)에 기재된 것으로 제한되지 않는다. 단환상 아자헤테로시클레닐기의 예는 1,2,3,4-테트라히드로히드로피리딘, 1,2-디히드로피리딜, 1,4-디히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 2-피롤리딜, 3-피롤리딜, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 옥사헤테로시클레닐기는 3,4-디히드로-2H-피란, 디히드로푸라닐 및 플루오로디히드로푸라닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 다환상 옥사헤테로시클레닐기는 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 비방향족 포화 단환 또는 약 3∼10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4∼8개의 탄소 원자의 다환계를 나타내고, 상기 환계의 탄소 원자 중 하나 이상이 탄소 이외의 헤테로 원자(들) 예컨대, 질소, 산소 또는 황이다. 상기 환계의 환 사이즈는 5∼6환의 원자를 포함해도 좋다. 헤테로시클릴 앞의 접두사로서 아자, 옥사 또는 티아의 정의는 적어도 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환 원자로서 각각 존재하는 것을 나타낸다. 상기 헤테로시클릴은 같거나 달라도 좋은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되어도 좋고, 본 명세서에 나타낸 바와 같다. 상기 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드와 선택적으로 산화되어도 좋다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로시클릴"은 실시예의 방법으로 포함되지만, Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히, Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950∼현재), 특히, Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 "J. Am. Chem. Soc", 82:5566(1960)에 기재된 것으로 제한되지 않는다. 대표적인 단환의 헤테로시클릴환은 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 단환 또는 약 5∼10개 원자의 다환계를 나타내고, 상기 환계의 원자 중 하나 이상이 탄소 이외의 헤테로 원자(들) 예컨대, 질소, 산소 또는 황이다. 상기 환계의 환 사이즈는 5∼6개의 환 원자를 포함한다. 상기 "헤테로아릴"은 같거나 달라도 좋은 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋고, 본 명세서에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴 앞의 접두사로서 아자, 옥사 또는 티아의 정의는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 환 원자로서 각각 존재하는 것을 나타낸다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 옥시드와 선택적으로 산화되어도 좋다. 본 명세서에 사용되는 헤테로아릴은 실시예의 방법으로 포함되고, Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히, Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950∼현재), 특히, Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566(1960)에 기재된 것으로 제한되지 않는다. 대표적인 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴기는 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤즈티아졸릴, 디옥솔릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 티아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 5-티옥소-1,2,4-디아졸릴, 티오모르폴리노, 티오페닐, 티오피라닐, 트리아졸릴 및 트리아졸로닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아미노"는 라디칼 -NH2를 나타내고, 여기서, 수소 원자 중 하나 또는 둘 모두가 선택적으로 치환된 탄화수소기로 교체되어도 좋다. 대표적인 아미노기는 n-부틸아미노, tert-부틸아미노, 메틸프로필아미노 및 에틸디메닐아미노를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬-알킬기를 나타내고, 여기서, 상술한 시클로알킬은 상술한 바와 같이, 알킬을 통하여 결합된다. 시클로알킬알킬기는 저급 알킬부를 함유해도 좋다. 대표적인 시클로알킬알킬기는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실프로필, 시클로프로필프로필, 시클로펜틸프로필 및 시클로헥실프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아릴알킬"은 상술한 바와 같이, 알킬을 통하여 결합된 상술한 아릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 상술한 바와 같이, 알킬을 통하여 결합된 상술한 헤테로아릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클로알킬알킬"은 상술한 바와 같이, 알킬을 통하여 결합된 상술한 헤테로시클릴기를 나타낸다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른 기에 부분적으로 사용되는 용어 "할로겐", "할로" 또는 "할"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 상술한 바와 같이, 알킬을 통하여 결합된 상술한 할로기를 나타낸다. 플루오로알킬은 대표적인 기이다.
용어 "아미노알킬"은 상술한 바와 같이, 알킬을 통하여 결합된 상술한 아미노기를 나타낸다.
용어 "적어도 하나의 환이 부분적으로 포화된 이환상 축합환계"는 상기 환 중 적어도 하나가 비방향족인 8∼13원의 축합 이환상기를 나타낸다. 상기 환기는 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 헤테로 원자를 선택적으로 갖는다. 실례는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤조시클로헵틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "적어도 하나의 환이 부분적으로 포화된 삼환상 축합환계"는 상기 환 중 적어도 하나가 비방향족인 9∼18원의 축합 삼환상기를 나타낸다. 상기 환기는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1∼7개의 헤테로 원자를 선택적으로 갖는다. 실례는 플루오렌, 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,b]시클로헵텐 및 2,2a,7,7a-테트라히드로-1H-시클로부타[a]인텐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "동위원소 농축"은 제공된 원소의 동위원소의 상대적인 존재비가 변경되는 과정을 나타냄으로써, 하나의 특정 동위원소에 농축되고 그것의 다른 동위원소 형태로 고갈되는 상기 원소의 형태를 제조한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상술한 화합물의 유도체를 나타내고, 상기 화합물은 그것의 산성 또는 염기성염을 제조함으로써 변형된다. 악학적으로 허용가능한 염의 예는 아민 등의 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산염; 카르복실산 등의 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 무독성염 또는 예컨대, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 제4급 암모늄염을 포함한다. 예컨대, 이러한 종래의 무독성염은 염화수소, 브롬화수소, 황, 술파믹, 인, 질소 등의 뮤기산으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않고; 아세틱, 프로피오닉, 숙시닉, 글리콜릭, 스테아릭, 락틱, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 아스코르빅, 파모익, 마레익, 히드록시말레익, 페틸아세틱, 글루타믹, 벤조익, 살리실릭, 술파닉, 2-아세톡시벤조익, 푸마릭, 톨루엔술포닉, 메탄술포닉, 에탄 디술포닉, 옥살릭, 이세티오닉 등의 유기산으로부터 제조된 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 아민 등의 염기성 잔기의 중수소화된 유기산염; 카르복실산 등의 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성부를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물, 유기 용제 또는 상기 2개의 혼합물에서 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양으로 이들 화합물의 형태를 유리산 또는 염기를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 유기 용제는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, 1445쪽에서 알 수 있고, 이것의 공개는 참조에 의해 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 사운드 의료 판단의 범위내에서, 이들 화합물, 재료, 조성물 및/또는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 문제없이 인간과 동물의 조직과의 접촉에 적합하게 사용되는 제형을 나타낸다.
용어 " N-옥시드"는 약 -10∼80℃ 사이, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 디클로로메탄 등의 비활성 용제에서 3-클로로퍼옥시-벤조산 등의 과산 또는 히드로겐 퍼옥시드로 질소 원자(피리딜기 등)를 포함하는 본 발명의 화합물을 반응시킴으로써 공지된 방법으로 얻을 수 있는 화합물을 나타낸다.
용어 "폴리모프"는 특정 결정 배열에서 화학적 화합물의 형태를 나타낸다. 특정 폴리모프는 향상된 열역학적 안정성을 나타내어도 좋고 약학 조성물에 포함되는 다른 폴리모프 형태보다 보다 적합해도 좋다. 듀테륨으로 치환된 수소를 갖는 화합물은 그들의 용해성 및/또는 생물학적 이용 가능성이 향상되어도 좋은 폴리모프를 형성해도 좋다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 센터 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 이중 결합 이성체(예컨대, 기하하적 이성체), 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체 등의 입체 이성체로서 존재한다. 본 발명에 따라서, 화학적 구조는 본 명세서에 나타내고, 본 발명의 화합물은 상응하는 거울상 이성체 및 입체 이성체의 모두, 즉, 상기 입체 이성체의 순수형(예컨대, 기하학적인 순수형, 거울상 이성체의 순수형 또는 부분입제 이성체의 순수형) 및 거울상 이성체 및 입체 이성체 혼합물 모두를 포함한다.
용어 "라세믹 혼합물"은 상기 분자의 모든 키랄 센터에 대하여 하나의 거울상 이성체의 약 50%와 상응하는 거울상 이성체의 약 50%의 혼합물을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 거울상 이성체의 순수형, 거울상 이성체의 강화형 및 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물의 라세믹 혼합물 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물의 거울상 이성체 및 입체 이성체는 공지된 방법으로 그들의 성분을 거울상 이성체 또는 입체 이성체로 분해할 수 있다. 예는 키랄염의 형성 및 키랄의 용도 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 형성 및 결정화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예컨대, Jacques, J. 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-IntersC1ence, New York, 1981); Wilen, S. H. 등, Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268쪽(E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind., 1972); Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda(1994, John Wiley & Sons, Inc.) 및 Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi(1995, VCH Publishers, Inc., NY, N.Y.)에 기재되어 있다. 거울상 이성체 및 입체 이성체는 공지된 비대칭 합성 방법으로 입체 이성체 또는 거울상 이성체 순수형의 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻을 수 있다.
"치환"은 "치환"을 사용하여 나타낸 상기 원자의 하나 이상의 수소는 상기 나타낸 기(들)로부터 선택적으로 치환되고, 단, 상기 나타낸 원자의 일반적인 원자가는 초과되지 않고, 상기 치환은 안정한 화합물을 야기하는 것을 나타낸다. 치환기가 케토(예컨대, =O)인 경우, 상기 원자의 2개의 수소는 치환된다.
본 발명의 화합물의 일부가 미치환되어 있다고 정의되지 않는 한, 상기 화합물의 일부는 치환되어도 좋다. 상기 제공된 임의의 치환기 이외에, 본 발명의 화합물의 일부는 이하의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되어도 좋다:
C1-C4 알킬;
C2-C4 알케닐;
C2-C4 알키닐;
CF3;
할로;
OH;
0-(C1-C4 알킬);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
OC(O)-(C1-C4 알킬);
OC(O)-(C1-C4 알킬);
OC(O)NH-(C1-C4 알킬);
OC(O)N(C1-C4 알킬)2;
OC(S)NH-(C1-C4 알킬);
OC(S)N(C1-C4 알킬)2;
SH;
S-(C1-C4 알킬);
S(O)-(C1-C4 알킬);
S(O)2-(C1-C4 알킬);
SC(O)-(C1-C4 알킬);
SC(O)O-(C1-C4 알킬);
NH2;
N(H)-(C1-C4 알킬);
N(C1-C4 알킬)2;
N(H)C(O)-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(O)-(C1-C4 알킬);
N(H)C(O)-CF3;
N(CH3)C(O)-CF3;
N(H)C(S)-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(S)-(C1-C4 알킬);
N(H)S(O)2-(C1-C4 알킬);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(O)NH-(C1-C4 알킬);
N(H)C(O)N(C1-C4 알킬)2;
N(CH3)C(O)N(C1-C4 알킬)2;
N(H)S(O)2NH2;
N(H)S(O)2NH-(C1-C4 알킬);
N(CH3)S(O)2NH-(C1-C4 알킬);
N(H)S(O)2N(C1-C4 알킬)2;
N(CH3)S(O)2N(C1-C4 알킬)2;
N(H)C(O)O-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(O)O-(C1-C4 알킬);
N(H)S(O)2O-(C1-C4 알킬);
N(CH3)S(O)2O-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(S)NH-(C1-C4 알킬);
N(CH3)C(S)N(C1-C4 알킬)2;
N(CH3)C(S)O-(C1-C4 알킬);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2-(C1-C4 알킬);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH:
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O-(C1-C4 알킬);
C(O)N(H)-(C1-C4 알킬);
C(O)N(C1-C4 알킬)2;
C(S)N(H)-(C1-C4 알킬);
C(S)N(C1-C4 알킬)2;
C(NH)N(H)-(C1-C4 알킬);
C(NH)N(C1-C4 알킬)2;
C(NCH3)N(H)-(C1-C4 알킬);
C(NCH3)N(C1-C4 알킬)2;
C(O)-(C1-C4 알킬);
C(NH)-(C1-C4 알킬);
C(NCH3)-(C1-C4 알킬);
C(NOH)-(C1-C4 알킬);
C(NOCH3)-(C1-C4 알킬);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O-(C1-C4 알킬);
CH2NH2;
CH2N(H)-(C1-C4 알킬);
CH2N(C1-C4 알킬)2;
아릴;
헤테로아릴;
시클로알킬; 및
헤테로시클릴.
본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, 메탈로프로테아제 억제 화합물을 함유하는 알킨은 일반식(I)로 나타내어져도 좋다.
Figure pct00003
여기서, 상기 일반식(I)에 모든 변수는 이하로서 정의된다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
X는 독립적으로 COOH, PO3H, COOD 및 PO3D로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 플루오로알킬, 플루오로비시클로 및 플루오로헤테로비시클로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 플루오로알킬로 이루어지는 군; 또는
N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, Y는 헤테로아릴환계를 포함해도 좋다. 이러한 실시형태에 따라서, Y는
Figure pct00004
여기서, R12, R13, R14, R15 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R15는 독립적으로 수소, 듀테륨, 메틸, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리듀테로메틸 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
(1) Z가 C인 경우, R16은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고; 또는
(2) Z가 N인 경우, R16은 원자 또는 결합이 없고;
N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 메탈로프로테아제 억제 화합물을 함유하는 알킨은 일반식 (Ⅱ)로 나타내어져도 좋다.
Figure pct00005
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 듀테륨, 수소, 알킬 및 듀테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R18은 수소, 듀테륨, 알킬, 듀테로알킬, 소듐 및 포타슘으로 이루어지는 군; 또는
N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다.
상술한 일반식으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 부분입체 이성체 및 거울상 이성체, 또는 라세믹 혼합물을 포함한다고 생각된다. 라세믹 혼합물은 키랄염 분해 또는 키랄 컬럼 HPLC 크로마토그래피로 분리되어도 좋다.
더욱 구체적으로, 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 이하의 기로부터 선택되어도 좋지만, 이들로 제한되지 않는다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
본 발명은 상술한 본 발명의 MMP 억제 화합물 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물도 나타낸다. 그것에 따라서, 본 발명의 몇몇의 실시형태는 본 발명의 MMP 억제 화합물의 유효량을 포함해도 좋은 약학 조성물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 제공한다.
본 발명은 MMP-2 및또는 MMP-9를 억제하는 방법 및 MMP-2 및/또는 MMP-9 효소에 의해 영향을 받는 질병 또는 증상을 치료하는 방법도 나타낸다. 이러한 방법은 상술한 바와 같이, 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물 등의 본 발명의 MMP-2 및/또는 MMP-9 억제 화합물 또는 N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 입체 이성체를 투여하는 것을 포함한다. MMP-2 및/또는 MMP-9 효소에 의해 영향을 받는 질병 또는 증상의 예는 통각과민, 작열통 및 이질통 등의 통증; 급성 통증; 화상 통증; 기계적으로 유발된 통증; 비정형 안면통; 신경병성 통증; 요통; 복합통증 증후군 I 및 Ⅱ; 관절염 통증; 스포츠 외상 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증; 대상포진 후 신경통; 환지통; 분만통; 암 통증; 항암 치료 후 통증; 뇌졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리적 통증; 염증성 통증; 급성 염증성 질환/내장통, 예컨대, 협심증, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환; 신경병성 통증; 신경통; 동통을 수반하는 당뇨병성 신경장애; 외상성 신경 손상; 척수 손상; 및 진통제에 대한 내성 또는 진통제로부터의 금단 현상에 대한 과장 감도를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 몇몇의 실시형태에 있어서, 상기 정의된 MMP-2 및/또는 MMP-2 억제 화합물은 MMP-2 및/또는 MMP-9에 의해 영향을 받는 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용된다.
몇몇의 실시형태에 있어서, 상기 정의된 MMP-2 억제 화합물은 (a) 질환 수식성 항류마티즘 약물(disease modifying antirheumatic drug); (b) 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drug); (c) COX-2 선택적 억제제(COX-2 selective inhibitor); (d) COX-1 억제제(COX-1 inhibitor); (e) 면역억제제(immunosuppressive); (f) 스테로이드(steroid); (g) 생물 반응수식 물질(biological response modifier); 또는 (h) 다른 소염제(anti-inflammatory agent) 또는 케모카인 매개 질병을 치료하기 위한 유용한 치료법 등의 약물, 에이전트 또는 치료법과 결합하여 사용해도 좋지만, 이들로 제한되지 않는다.
질환 수식성 항류마티즘 약물의 예는 메토트렉세아트, 아지티오프트리넬루플루노미드, 페니실아민, 금염, 미코페노레이트, 모페틸 및 시클로포스파미드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
비스테로이드성 항염증제의 예는 피록시캄, 케토프로펜, 나프록센, 인도메타신 및 이부프로펜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
COX-2 선택적 억제제의 예는 로페콕시브, 셀리콕시브 및 발데콕시브를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
COX-1 억제제의 예는 피록시캄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
면역억제제의 예는 메토트렉세아트, 시클로스포린, 레플룬이미드, 타크로리무스, 라파마이신 및 술파살라진을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
스테로이드의 예는 p-메타손, 프리드니손, 코르티손, 프리드니솔론 및 덱사메타손을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
생물 반응수식 물질의 예는 안티-TNF 항체, TNF-α 길항제, IL-1 길항제, 안티-CD40, 안티-CD28, IL-10 및 안티-결합분자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
소염제 또는 치료법의 예는 p38 키나아제 억제제, PCE4 억제제, TACE 억제제, 케모킨 수용체 길항제, 탈리도마이드, 류코트리엔 억제제 및 선염증성 사이토카인 생성의 다른 작은 분자 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 실시형태에 따라서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유효량, 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 (a) 질환 수식성 항류마티즘 약물; (b) 비스테로이드성 항염증제; (c) COX-2 선택적 억제제; (d) COX-1 억제제; (e) 면역억제제; (f) 스테로이드; (g) 생물 반응수식 물질; 또는 (h) 다른 소염제 또는 케모카인 매개 질병을 치료하기 위한 유용한 치료법으로부터 선택된 약물, 에이전트 또는 치료법을 포함해도 좋다.
본 발명의 MMP 억제 화합물의 MMP 억제 활성은 기술 분야에서 공지된 임의의 적절한 분석을 사용하여 측정해도 좋다. MMP-2 억제 활성에 대한 표준 인비트로(in vitro) 분석은 실시예 130에 기재되어 있고, MMP-9에 대한 것은 실시예 131에 기재되어 있다. 또한, MMP-1, MMp-7, MMP-3, MMP-12 및 MMP-13을 측정하기 위한 표준 인비트로 분석은 실시예 132∼136에 기재되어 있다. 인간 및 마우스 마이크로솜 안정성을 측정하기 위한 표준 인비트로 분석은 실시예 105에 나타낸다. 본 발명의 MMP 억제 화합물의 인비트로 통증 억제성은 기술 분야에서 공지된 임의으 적절한 동물 모델을 사용하여 측정해도 좋다. 신경병성 통증 억제를 측정하기 위한 표준 인비트로 테스트는 실시예 110 및 111에 기재되어 있고, 염증성 통증을 측정하기 위한 테스트는 실시예 120에 기재되어 있다.
본 발명의 MMP 억제 화합물은 약 1nM∼20μM, 일반적으로는 약 1nM∼2μM의 범위에서 억제 활성(IC50 MMP-1 및/또는 MMP-9)을 가져도 좋다. 본 발명의 MMP 억제 화합물의 합성 및 그들의 생물학적 분석은 이하의 실시예에 기재되어 있지만, 물론, 이들로 제한되지 않는다.
(실시예)
시약은 상업적 공급원으로부터 얻어지고 다른 언급이 없는 한, 더 정제하지 않고 사용했다. 모든 반응은 오븐에서 하룻밤 건조시킨(100℃) 유리 제품을 사용하여 행했다. 모든 용제는 시약 등급이다. 모든 반응은 다른 언급이 없는 한, 질소 분위기하에서 행했다. 유기 반응 혼합물은 부치(Buchi) 로터리 이배퍼레이터를 사용하여 농축시켰다. 프로톤 NMR 스팩트럼은 300MHz에서 배리언 핵자기 공명(Varian Nuclear Magnetic Resonance) 스펙트로미터 상에 기록되었다.
SAX 컬럼은 Luknova Inc(Manfield, MA)로부터 얻어졌다. 정제하는 과정: SAX 컬럼은 디클로메탄:MeOH(1:1)의 첨가로 조절되었다. 용리액은 디클로메탄에 용해되어 SAX 컬럼 상에 로딩되었다. 상기 컬럼은 디클로메탄:MeOH(1:1)으로 세정하여(3×50mL) 비산성 불순물을 제거했다. 상기 화합물은 메탄올에서 2N 아세트산을 통과시킴으로써 용리되었다. 상기 용제는 증발되었고 목적의 화합물은 역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 더욱 정제되었다.
질량 분석기와 커플링된 액체 크로마토그래피(LC-MS): 이하의 기기 및 설명은 각종 화합물을 분석하기 위해 사용했다.
액체 크로마토그래피:
기기: Shimadzu LC-10AD VP
컬럼: Agilent Zobax 3.5QDSB-C18
컬럼 내부 직경(ID): 4.6mm
컬럼 길이: 50mm
기울기: 0.1% 포름산을 함유하는 5%∼100% 아세토니트릴 및 물
실행 시간: 5분
유속: 1.5ml/분
고압: 4000psi
저압: 0psi
온도 설정: O℃
온도 제한: 25℃
LC-Mass 스팩트럼: Waters Micromass Quatro Ultima LC/MS(triple-quad MS),
CTC Analytics PAL autosampler
예비 고압 액체 크로마토그래피(Prep. HPLC): 역상 예비 정제 조건은 이하와 같다.
기기: Waters UPLC system
컬럼: Waters Sunfire C18 Column
컬럼 내부 직경(ID): 19mm
컬럼 길이: 100mm
주입: 1mL/DMSO
기울기: 0.1% TFA를 함유하는 30%∼70% 메탄올 및 물
실행 타임: 4분
유속: 40ml/분
실시예 1
Figure pct00022
단계 A
아세톤(3mL) 중의 (R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산(2)(0.23g, 1.12mmol)(Alfa-Aesar, A-18426)의 상청에 2M 소듐 카보네이트(1mL)를 첨가하여 30분 동안 실온에서 교반했다. 이 혼합물에 브로모술포닐 클로라이드(1)(0.13g, 0.5 mmol)(Alfa-Aesar, A-14677)를 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 물(20mL)를 부은 후에, 상기 용액을 에테르로 세정시켰다(×3). 상기 수층을 1M HCl로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출했다(×3). 이어서, 상기 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조하여(Na2SO4) (R)-2-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 조생성물(3)(O.16g, 74%)을 생성했다. LC-MS(ES+)429,431; (ES-)427,429.
상기 (R)-2-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 조생성물(3)의 일부는 더 정제하지 않고 다음 단계로 행했다.
실시예 2
Figure pct00023
단계 A
둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 조생성물(3)(60mg, 0.14 mmol), p-톨릴 아세틸렌(4)(480mg, 0.41 mmol), PdCl2P(PPh3)2(1Omg, 0.015mmol), 구리(I) 아이오다이드(2mg, 0.01mmol) 및 트리에틸아민(0.025g, 0.25mmol)을 첨가한 후에, 질소 분위기하에서 드라이 DMF(2mL)에 용해했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 질소 분위기의 50℃에서 가열했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/물(1:1:1:1), 물로 이루어진 용액으로 세정(×3)시킨 후에, 소듐 술페이트(Na2SO4)로 건조시켰다. 상기 조생성물은 SAX 컬럼을 사용하여 정제하여 소망의 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(5-p-톨릴에티닐-티오펜-2-술포닐아미노)프로피온산(5)(0.036g, 55%)을 생성했다.
실시예 2, 반응 A를 상기와 같이 동일한 스케일로 반복한 후에, 이전의 배치와 조합했다. 이어서, 상기 조합된 생성물을 예비 역상 HPLC를 사용하여 더 정제하여 HPLC에 의해 >95%의 순도를 갖는 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(5-p-톨릴에티닐-티오펜-2-술포닐아미노)-프로피온산(5)을 생성했다. LC-MS(ES+)465; (ES-)463; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 2.35(s,3H), 2.86-2.94(m,1H), 3.08-3.16(m, 1H), 3.96-4.40(m,1H), 6.93-7.50(m,11H), 8.67(d,1H,J=8.7Hz), 10.83(s,1H).
실시예 3-15
이하의 표 1에 나타낸 시판의 아미노산(즉, RSP 아미노산, Chembridge, Sigma Aldrich 등)을 사용한 것 이외에, 실시예 1에 설명한 바와 같이 동일한 과정에 따라서 행하면, 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 16-28
이하의 표 2에 나타낸 시판의 p-톨릴아세틸렌(Sigma Aldrich) 및 술폰아미드(실시예 3-15, 표 1)를 사용한 것 이외에, 실시예 2에 설명한 바와 같이 동일한 과정에 따라서 행하면, 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 29-41
이하의 표 3에 나타낸 시판의 p-플루오로페닐아세틸렌(Sigma Aldrich, cat. #404330) 및 상기 합성한 술폰아미드(실시예 3-15, 표 1)을 사용한 것 이외에, 실시예 2에 설명한 바와 같이 동일한 과정에 따라서 행하면, 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 42-54
이하의 표 4에 나타낸 시판의 p-트리플루오로메틸페닐아세틸렌(Sigma Aldrich, cat. #556432) 및 상기 합성한 술폰아미드(실시예 3-15, 표 1)을 사용한 것 이외에, 실시예 2에 설명한 바와 같이 동일한 과정에 따르면, 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시에 55
Figure pct00036
단계 A
둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-(5-브로모-티오펜-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 조생성물 화합물(3)(0.25g, 0.584mmol)(실시예 1을 통하여 합성, 단계 A), 시판의 에티닐트리메틸실란(0.17mg, 1.73mmol), PdCl2P(PPh3)2(0.041g, 0.061mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.006g, 0.0315mmol) 및 트리에틸아민(0.177g, 1.75mmol)을 첨가하여 질소 분위기하에서 드라이 DMF(3mL)에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/물(1:1:1:1), 물, 식염수로 이루어진 용액으로 세정(×3)시킨 후에, 건조시켜(Na2SO4) 소망의 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(5-트리메틸실라닐에티닐-티오펜-2-술포닐아미노)프로피온산 조생성물(115)(185mg, 71%)을 생성했다. LC-MS(ES+)447; (ES-)445.
단계 B
디클로로메탄/메탄올 혼합물(1:1, 10mL) 중의 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(5-트리메틸실라닐에티닐-티오펜-2-술포닐아미노프로피온산 조생성물(115)(0.126g, 0.282mmol)의 용액에 K2CO3(0.047g, 0.34mmol)을 첨가하여 60분 동안 교반을 행했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고 농축물을 디클로메탄-메탄올 혼합물로 세정했다. 상기 결합된 여과물을 감암하에서 농축시킨 후에, SAX 컬럼을 사용하여 정제하고 (R)-2-(5-에티닐-티오펜-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산(116)(52mg, 49%)를 얻었다. LC-MS(ES+)375; (ES-)373.
단계 C
둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-(5-에티닐-티오펜-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산(116)(0.052mg, 0.139mmol), 아이오도톨루엔(D3, 98%)(117)(0.061g, 0.28mmol)(실시예 56에 나타낸 Sandmeyer 반응을 통하여 시판의 4-아미노톨루엔(D3, 98%)으로부터 얻음), PdCl2P[(PPh3)]2(0.01g, 0.015mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.002g, 0.0105mmol) 및 트리에틸아민(0.025g, 0.247mmol)을 첨가하여 질소 분위기하에서 드라이 DMF(3mL)에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열했다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/물(1:1:1:1), 물, 식염수로 이루어진 용액으로 세정(×3)시킨 후에, 소듐 술페이트(Na2SO4)로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여과물을 감압하에서 증발시켜 SAX 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제된 조생성물(118)(0.025g, 38%)을 생성했다. 상기 생성물은 예비 역상 HPLC로 더 정제되어 HPLC에 의해 >95%의 순도를 갖는 소망의 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[5-(4-트리듀테로메틸-페닐에티닐)-티오펜-2-술포닐아미노]-프로피온산(D3, 98%) 생성물(118)을 얻었다. LC-MS(ES+)468; (ES-)466.
; 1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 3.17-3.25(m), 4.32-4.35(m), 5.60-5.66(m), 7.05-7.68(m), 10.4(br,s).
실시예 56: 4- 아이오도톨루인 ( D3 , 98%) 출발 물질의 합성
Figure pct00037
단계 A
0.2g(1.8mmol)의 톨루이딘(D3, 98%)인 Griess의 통상법(Practical Organic Chemistry, Richard Clay & Sons, 144쪽, Preparation #60, (1900))에 따라서, C/D/N Isotopes(Quebec, Canada)(119)로부터 얻어진 시판품을 0.4ml D2SO4(Cambridge Isotope Laboratories로부터 상업적으로 얻어짐, Andover, MA)과 결합하고 상기 얻어진 혼합물은 상기 교반된 혼합물의 온도가 0℃에 도달할 때까지 냉각시킨 후에, 160mg(2.32mmol)의 소듐 니트릴을 10℃ 이상으로 온도가 상승하지 않도록 10분에 걸쳐서 3번으로 나누어 천천히 첨가했다. 상기 소듐 니트릴을 첨가한 후에, 48mg(2.9mmol)의 KI로 이루어진 용액을 1ml D2O(Cambridge Isotope Laboratories로부터 상업적으로 얻어짐)에 첨가한 후에, 상온에서 가온을 행하여 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 D2O(10mL)로 희석시키고 에테르로 추출했다(×2). 이어서, 상기 에테르 층을 D2O의 10% Na2S2O3로 세정시키고 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 상기 조생성물(117)은 용리액으로서 헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 소망의 순수한 4-아이오도톨루엔(D3, 98%) 생성물(117)(0.16g, 40%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 6.93(d,2H,J=7.8Hz), 7.56(d,2H,J=7.8Hz).
상기 D2SO4가 DCl(Cambridge Isotope Laboratories로부터 상업적으로 얻어짐, Andover, MA)로 대체되는 경우, 117의 20% 수율만 얻어졌다.
실시예 57: 1- 에티닐 -4- 메틸 -벤젠( D3 , 98%)의 합성(방법 1)
Figure pct00038
단계 A
Godt(Godt, A.; J. Org. Chem. 62(21), 7471-7472 및 추가 섹션)의 방법에 따라서 행하는 경우, 이어서, 4-아이오도톨루엔(D3)(117)(실시예 56으로부터 얻어짐), Pd(PPh3)2Cl2(2.2mmol), 테트라히드로푸란(150ml) 중의 CuI(3.5mmol) 및 피페리딘(70ml)으로 이루어지는 냉각(O℃) 및 교반된 혼합물에 질소하에서 30분 동안 시판의 프롭-2-인-1-올(252mmol)을 첨가하여 아세틸렌이 커플된 조생성물(120)을 얻었다. 이어서, 상기 조생성물(120)은 컬럼 크로마토그래피(에테르-헥산)을 통하여 정제시켜 순수한 3-p-톨릴-프롭-2-인-1-올(D3)(120)을 생성했다.
단계 B
Godt의 방법에 따라서 지속적으로 행하고, 디에틸 에테르(500ml) 중의 3-p-톨릴-프롭-2-인-1-올(D3)(120)(109mmol)로 이루어지는 교반 용액에 535mmol의 분말형 KOH 및 1.0몰의 MnO2를 첨가하면, 감압하에서 증류에 의해 정제된 얻어진 1-에티닐-4-메틸-벤젠(D3) 조생성물(121)을 5시간 후에 얻어서 순수한 1-에티닐-4-메틸-벤젠(D3) 생성물(121)을 생성했다.
실시예 58: 1- 에티닐 -4- 메틸 -벤젠( D3 , 98%)의 대체 합성(방법 2)
Figure pct00039
단계 A
Zhang 등(Zhang, W.; 등, Org, Synth. 84, 177-191, (2007))의 방법에 따르면, 38mmol의 아이오도톨루엔(D3)(117) 생성물(실시예 56을 통하여 얻어짐)로 행하여 CuI(0.77mmol), Pd(PPH3)2Cl2(1.9mmol)을 취하여 둥근 바닥 플라스크에 그것을 첨가하고, 진공 하에 질소에 그것을 놓았다. 이어서, 그 고체에 테트라히드로푸란(90ml) 및 피페리딘(55ml)을 첨가하고, 상기 얻어진 혼합물에 시판의 1-트리메틸실릴아세틸렌(380mmol) 및 혼합물을 5분에 걸쳐서 2번으로 나누어 첨가하고, 미디엄 다공성 유리 퍼넬을 통하여 여과시키고 상기 얻어진 용액을 농축시킨 후에 24시간 동안 질소하에서 교반하여 커플된 아세틸렌 조생성물(122)이 얻어진 후에, 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제시켜 순수한 아세틸렌이 커플된 생성물(122)을 생성했다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 화합물(122)을 NaOD/D2O 및 에탄올(D)(Cambridge Isotope laboratories로부터 모두 얻어짐)로 처리시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제된 탈보호된 아세틸렌 생성물(117)을 생성하여 얻어진 1-에티닐-4-메틸-벤젠(D3, 98%)(117) 생성물을 제조했다.
실시예 59: 1- 에티닐 -4- 메틸 -벤젠( D7 , 98%)의 합성
Figure pct00040
1-에티닐-4-메틸-벤젠(D7, 98%)(126)을 제조하기 위해서, 시판의 4-아이오도톨루엔(D7, 98%)(C/D/N/ Isotopes, Inc. Quebec Canada, cat# D-6325)으로 개시시킨 후에 실시예 57에 나타낸 바와 같이 방법 1을 따르거나, 또는 실시예 58에 나타낸 바와 같이 방법 2에 따라서 1-에티닐-4-메틸-벤젠(D7, 98%)(126)을 컬럼 정제 후에 제조했다.
실시예 60: 방법 1, (R)-트립토판(2,3,5,6,7- D5 )의 합성
Figure pct00041
인돌이 완전히 중수소화된 트립토판(131)을 제조하기 위해서, 2.0g의 트립토판((R) 키랄성을 갖는 알파 카본으로 Alfa-Aesar 또는 Sigma Aldrich로부터 얻어짐)을 함유하는 250ml 둥근 바닥 플라스크에 0.5g의 환원된 Adams 촉매(Pt0, Wishart 등에 의해 제조)로 개시되는 Wishart 등(Wishart, D.S.; 등, Biochemica et Biophysica Acta., 1164, 34-46, (1993))의 방법에 따랐다. 이어서, 상기 혼합물에 30ml의 99.9% D2O 및 1.2ml의 40% NaOD 용액(Cambridge Isotope Laboratories로부터 모두 얻어짐)을 첨가한 후에, 혼합물을 질소하 24시간 동안 암소에서 환류시켜 HCl의 첨가에 의해서 이 단계로부터 분리되고 정제된 부분적으로 중수화된 트립토판(2,5,6,7-D4) 조생성물(130)을 얻어 완료했다. 완전히 중수화된 인돌을 요구하는 경우, 상기 트립토판(2,5,6,7-D4) 조생성물(130) 생성물을 취하고, 100ml의 D2O와 2.0ml의 40% NaOD를 첨가하고 24시간 동안 다시 환류시켜, HCl로 산성화 후, 물 또는 알콜로부터 재결정에 의해서 정제시켜 얻어진 트립토판(2,4,5,6,7-D5)(131) 생성물을 분리했다.
실시예 61: 방법 1, (S)-트립토판(2,4,5,6,7- D5 )의 방법
Figure pct00042
S-키랄 배열을 갖는 인돌이 완전히 중수소화된 트립토판을 제조하기 위해서, 2.0g의 트립토판((S) 키랄성을 갖는 알파 카본으로 Alfa-Aesar 또는 Sigma Aldrich로부터 얻어짐)(132)을 함유하는 250ml 둥근 바닥 플라스크에 0.5g의 환원된 Adams 촉매(Pt0, Wishart 등에 의해 제조)로 개시되는 실시예 60, 방법 1(Wishart, D.S.; 등, Biochemica et Biophysica Acta., 1164, 34-46, (1993))에 나타낸 방법에 따랐다. 이어서, 상기 혼합물에 30ml의 99.9% D2O 및 1.2ml의 40% NaOD 용액(Cambridge Isotope Laboratories로부터 모두 얻어짐)을 첨가한 후에, 혼합물을 질소하 24시간 동안 암소에서 환류시켜, HCl의 첨가에 의해서 이 단계로부터 분리되고 정제된 부분적으로 중수화된 트립토판(2,5,6,7-D4)조 생성물(133)을 얻어 완료했다. 완전히 중수화된 인돌을 요구하는 경우, 상기 트립토판(2,5,6,7-D4) 조생성물(130)을 취하고, 100ml의 D2O와 2.0ml의 40% NaOD를 첨가하고 24시간 동안 다시 환류시켜, HCl로 산성화 후, 물 또는 알콜로부터 재결정에 의해서 정제시켜 얻어진 트립토판(2,4,5,6,7-D5)(134) 생성물을 분리했다.
실시예 62: 방법 2, (R)-트립토판(2,3,5,6,7- D5 )의 합성
Figure pct00043
완전히 인돌이 중수화된 트립토판을 제조하는 다른 방법은 Raney Nickel을 사용한 산촉매 듀테륨 교환 반응을 통하여 행했다. 상기 Raney Nickel을 사용하기 전에, Pathak 등의 방법(Pathak 등, Tetrahedron Letters, 43(18), 4227-4234, (1987))에 따라서 수소를 우선 제거했다. 상업적으로 얻어진 Raney Nickel(Shigma-Aldrich)의 100ml(정해진 체적)은 D2O로(99.9%)(Cambridge Isotope Laboratories) 세정시키고(20×30ml) 촉매는 각각의 세정 사이에 적어도 30분 동안 물로 행해지는 것을 반드시 허용했다. 처음에 무수 디옥산으로 세정하는 것을 포함하여 초기 H2O의 제거를 강화했다. 이어서, Badenock-Jones(Badenoch-Jones, J.; 등, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals-Vol.XX, No.12, 1325-1330, (1983))의 방법은 상기 인돌 수소의 실질적인 교환을 행하는데 사용했다. 0.5g의 (R)-트립토판(Sigma-Aldrich, Milwakee, Wisconsin or from Alfa-Aesar)을 취하여 500ml의 D2O(Cambridge Isotope laboratories로부터 얻어짐, Andover, MA) 및 100ml의 DCl(Cambridge Isotope Laboratories로부터 얻어짐) 및 50ml(정해진 체적)의 Raney Nickel에 그것을 용해시키고, 혼합물을 10일 동안 교반하면서 100℃에서 가열시켰다. 이어서, 상기 D2O는 감압하에서 제거되고 상기 한번 더 상기 과정을 반복하여 듀테륨이 포함되는 것이 최대가 되도록 했다. 이어서, 상기 생성물은 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제되어 정제된 (R)-트립토판(D5)(131)을 생성했다. 이 과정은 상기 (S)-트립토판(132)에도 행하여 (S)-트립토판(D5)(134) 화합물을 얻었다.
실시예 63: (R) 및 (S)- 트립토판(D8)의 합성
Figure pct00044
완전히 중수소화된 트립토판(D8)의 합성에 관하여, 시판의 라세믹(R, S), 중수소화된 트립토판(D8)(C/D/N에 의해 제작, Quebec, Canada, cat# D-1648)(135)을 구매할 수 있다. 이어서, 두개의 거울상 이성체로 분리되었다. 이어서, Bommarius 등(Bommarius, A.S.; 등, Tetrahedron Asymmetry, 8(19), 3197-3200, (1997))의 방법에 따라서, 1g의 상기 중수소화된 라세믹 혼합물(135)을 취하여 25ml의 디메틸포름아미드를 함유하는 100ml 둥근 바닥 플라스크에 놓은 후에, 1.2당량의 아세트산 무수물 및 1.5당량의 피리딘을 첨가하여 상기 혼합물을 하룻밤 교반했다. 상기 반응 혼합물의 휘발성 성분을 감압하에서 제거한 후에, 상기 얻어진 아세틸화된 트립토판(D8) 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 상기 아세틸화된 트립토판 라세믹 혼합물(136)을 취하여 30g/l의 농도에서 Acylase Aspergillus oryzae(Amano Enzymes, Inc.에 의해 제작되고 그들이 제공하는 프로토콜을 사용함)를 선택적으로 사용하고, pH=7, 온도 37℃에서 0.3M 아세틸화된 라세믹 혼합물(136)의 용액을 사용한 상기 아세틸화된 (S)-트립토판을 효소로 가수분해하여 탈아세틸화된 (S)-트립토판(D8)(134)를 생성했다. 이어서, 상기 아세틸화된 (R)-트립토판(D8)(137)은 화학적으로 또는 효소 중 어느 하나로 가수분해되어 상기 얻어진 자유 아민을 얻었다.
실시예 70-77
이하의 표 5에 나타낸 실시예 60-63으로부터 중수소화된 트립토판(및/또는 Cambridge Isotope Laboratories, C/D/N 및 Sigma-Aldrich에 의해 제조된 시판의 트립토판 유도체) 및 브로모술포닐 클로라이드(1)를 사용한 것 이외에, 실시예 1에 설명한 바와 같이 동일한 과정에 따라서, 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 78-91
이하의 표 6에 나타낸 미리 제조한 p-톨릴아세틸렌(실시예 57-59) 및 상기 합성한 술폰아미드(실시예 1 및 실시예 70-77, 표 1)를 사용한 것 이외에, 실시예 2에 설명한 바와 같이 동일한 과정에 따라서 이하의 화합물을 제조할 수 있다.(실시예 78은 실시예 55의 방법을 통하여 합성한 화합물(118)을 합성하기 위한 대체 방법이다.)
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 105
인간 및 마우스 마이크로솜에서의 선택된 화합물의 마이크로솜 안정성을 측정하기 위한 인비트로 분석
인간 및 마우스 마이크로솜 안정성은 이하의 Houston(Houston, JB; Biochem. Pharmacol. 47, (1994), 1469)의 방법에 따라서 선택된 화합물에 대해 측정했다.
화합물의 1μM 농도 및 분리된 인간 및 마우스 마이크로솜(0.3mg/mL, BD bioscience)은 인비트로 분석에 사용되었다. 화합물의 마이크로솜을 분해하기 위해 공급되는 적절한 에너지를 확보하기 위해서, 100mM 포타슘 포스페이트, 2mM NADPH, 3mM MgCl2, pH=7.4 및 상기 마이크로솜 단백질로 이루어지는 에너지 재생 시스템을 각각의 샘플에 첨가시킨 후에, 그 얻어진 상청을 로터리 쉐이커에서 37℃로 60분 동안 복재하여 배양시켰다. 대조군은 생략된 NADPH를 복제하여 각각의 테스트제를 기능시켜 NADPH없이 분해되는 것을 검출했다. T=0 및 T=60분에서 부분표본은 각각의 실험 및 대조군 반응으로부터 제거된 후에, 빙냉 종료 용액(내부 기준으로서 할로페리돌 및 디클로페낙을 함유하는 아세토니트릴에 있어서 0.3% 아세트산으로 이루어짐)의 동등한 체적으로 혼합했다. 이어서, 종료 반응은 -20℃에서 적어도 10분 동안 배양시킨 후에, 추가량의 물을 첨가했다. 이어서, 상기 샘플을 원심분리하여 침전된 단백질을 제거하고, 상기 상청을 LC-MS/MS에 의해 분석하여 남아있는 화합물의 비율을 측정했다. 상기 사용된 LC-MS/MS 시스템은 MassHunter software(Agilent)에 의해 모두 관리되는 Agilent 1200 HPLC 및 CTC PAL 냉장 오토샘플러와 커플된 Agilent 6410 질량 스펙트로미터 또는 Analyst software(ABI)에 의해 모두 관리되는 Agilent 1100 HPLC 및 CTC PAL 냉장 오토샘플러와 커플된 ABI2000 질량 스팩트로미터이다. 아세토니트릴-물 구배 시스템을 사용한 C18 역상 HPLC 컬럼(Agilent, 물 또는 당량) 상에 분리시킨 후에, 피크는 MRM 모드의 ESl 이온화를 사용한 질량 분석법(MS)에 의해 분석되었다.
이하의 표 7 및 8은 인간 및 마우스 마이크로솜 모두에서 선택된 화합물의 마이크로솜 안정성을 나타낸다.
Figure pct00050
Figure pct00051
신경병성 통증 억제 측정-( SNL )-마우스 동물 모델:
상기 동물 모델의 배경 및 설명
본 발명의 MMP 억제의 신경병성 통증 억제 효과를 측정하기 위해서, 척수 신경 결찰(SNL) 마우스 모델은 선택한 화합물의 수로 행해졌다. Bennet 등(Bennet, GJ. 등, Pain, 33, (1988), 87-107)의 연구로 시작되고 Kim 및 Chung(Kim, S.H.; Chung, J.M. Pain, 50, (1992), 355-363)에 의해 최적화된 이 모델은 우선 확대가 횡돌기의 3분의 1이 제거를 행한 후 동정하고 상기 마우스에 인접한 L4 척수 신경으로부터 자유 L5 척수 신경을 해부했다. 이어서, 상기 L5 척수 신경을 6.0 비단 봉합사를 사용하여 정확하게 결찰시켰다. 상기 신경 손상은 기계적, 열 및/또는 냉각 자극에 대해 강화된 반응에 의해 그 자체로서 나타낸 통각과민을 유도한다. 이 경우에 있어서, 기계적 통각과민은 두께와 굽힘력을 변화시킨 필라멘트가 마우스의 발의 발바닥 표면에 각각 가해지는 Von Frey 모노필라멘트를 통하여 테스트되었다. 발 움추림을 위해 필요한 역치는 상기 신경 수술 후에 극적으로 감소했다. 강력한 통증 억제제는 설치류의 발 움추림을 야기하기 위해 가해지는데 필요한 힘이 더욱 커진다는 결과와 반대가 될 것이다.
실시예 110: 통증이 있응 ( SNL )-마우스 모델에서의 MMP 억제제의 척추 강내 (i.t.) 투여
수술 전을 기준으로(2일전) 발 역치를 측정함에 따라서, FVB 수컷 마우스에 SNL 손상(1일전)을 가했다. SNL 수술 후 다음날(당일), 상기 동물은 기계적 이질통에 대해 수술 후를 기준으로 역치를 측정하여 테스트하고; 이어서, 상기 동물을 3개의 처리 그룹 중 하나에 임의로 배정했다(표 9에 나타냄). 상기 연구 중에, 이들 동물의 발 움추림 역치는 Von Frey 모노필라멘트 테스트를 사용하여 기계적인 자극에 대한 반응을 측정했다.
상기 MMP 억제제의 전신 작용을 억제하기 위해서, 본 발명의 MMP 억제제를 DRG, 척수 및 척수 CSF에서 MMPs를 목표로 하여 척추 강내(i.t.) 투여를 통하여 요천(lumbosacral) 척수 주위의 공간의 뇌척수액(CSF) 안으로 이동시켰다. 이어서, 척추 강내 MMP 억제제 투여는 척수 세포뿐만 아니라, DRG 세포도 목표로 했다. 각각의 척추 강내(i.t.) 주입은 Hylden 및 Wilcox(Hylden JL, Wilcox GL. Eur. J Pharmacol., 67, (1980), 313-6)의 기술에 따라서 행해지고, 상기 각각의 MMP 억제제의 5.2mg을 DMSO의 140㎕에 우선 용해시킨 후에, 물에 0.5% 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)의 1260㎕를 부어 10% DMSO-0.5% 히드록시프로필 셀룰로오스에 화합물로 이루어진 미세 상청을 제조했다. 상기 혼합물의 10㎕는 요추(lumbar puncture) 5 및 6 사이에 삽입된 30게이지 바늘을 통하여 Hamilton 마이크로시린지를 사용하여 10㎕/마우스의 체적으로 요추천자에 의해서 수컷 EVB 마우스(각각 22-25g 중량 및 Jackson Laboratories, Bar Harbor, Me에 의해 제작)의 척추 강내 공간에 주입되었다. 간단히 말해서, 상기 바늘이 L5 또는 L6 극돌기의 오른쪽의 조직 안으로 삽입되는 동안에, 각각의 동물을 한손으로 골반을 단단히 고정시켰다. 상기 바늘은 앞으로 이동되고 상기 극돌기와 횡돌기 사이의 홈 안으로 미끄러져 ∼10°각으로 추간 공간 앞으로 완만하게 이동되었다. 상기 바늘이 척추 안으로 삽입됨으로써(∼0.5cm) 꼬리의 움직임이 분명해진 후에, 상기 용액을 주입했다. 표 9는 각종 처리 그룹 및 투여 빈도를 요약했다.
Figure pct00052
촉각 이질통 테스트 기계적 이질통은 Von Frey 필라멘트(Semmes-Weinstein monofilaments; Stoelting, Wood Dale, IL, U.S.A.)를 사용하여 측정했다. 각각의 동물의 손상된 왼쪽발의 발바닥 표면은 Chaplan 등(Journal of Neuroscience Methods, 53, (1994), 55-63)에 의해 설명된 바와 같이 테스트했다. 상기 50% 발 움추림 역치 반응은 Dixon(Annual Review Pharmacology Toxicology, 20, (1980), 441-462)의 "업-다운법"에 따라 자극 강도를 순차적으로 증가 또는 감소시킴으로써 측정했다. 마우스의 경우, 약 동등한 대수 증가의 굽힘력으로 8개의 Von Frey 필라멘트가 사용되었다(Von Frey number: 1.65, 2.36, 2.44, 2.83, 3.22, 3.61, 3.84, 4.08 및 4.17; 각각 0.005, 0.02, 0.03, 0.07, 0.17, 0.41, 0.69, 1.20 및 1.48g 힘과 동등함).
테스팅하기 전에, 각각의 동물은 와이어 메쉬 바닥과 고정된 투명한 플라스틱 챔버에 놓고 15분간 적응시켰다. 테스팅은 0.07g(2.83의 마킹 처리)로 개시하여 영향받은 뒤쪽 발의 발바닥 표면에 대해 수직으로 적용시키고; 각각의 필라멘트에 충분한 압력으로 적용하여 버클 효과를 야기했다. 6초 후에 발 리프팅/움추림 반응의 부재는 다음의 고중량 필라멘트를 사용하라는 메시지를 나타낸다. 포지티브 반응을 나타내는 발 움추림은 약한 필라멘트를 사용하라는 메시지를 나타낸다. 초기 포지티브 반응(예컨대, 발 움추림) 후에, 상기 테스팅은 4개의 추가 측정을 위해 지속되고, 상기 반응 역치를 산출하기 위해 사용되었다. 4개의 연속적인 포지티브 반응은 0.001g의 스코어를 수신하고, 5개의 연속적인 네가티브 반응(예컨태, 발 움추림 없음)은 1.5g의 스코어를 수신했다.
촉각 이질통 테스팅을 위한 분석 상기 50% 발 움추림 역치는 일반식을 사용하여 산출했다(PWT; Luo 및 Calcutt, J. Pharmacology Experimental Therapeutics, 303(3), (2002), 1199-1205; Chaplan 등, Journal of Neuroscience Methods, 53, (1994), 55-63).
Figure pct00053
여기서, Xf가 Von Frey 필라멘트를 사용하는 경우(log 단위), κ는 반응 패턴을 분석한 값이고(Chaplan 등에 의해 출판된 표로부터 취함, 1994) δ는 자극의 차이를 의미한다(log 단위).
바이어스의 대조군 본 연구의 결과에서 바이어스를 억제하기 위해서, 상기 기술진은 상기 동물의 행동 반응을 평가하면서, 각각의 동물의 치료 히스토리를 알지 못했다.
표 10에 나타낸 상기 행동 테스팅의 결과는 비히클과 비교하여 화합물 #118 및 화합물 #115에 의해 이질통이 거의 완벽하게 반전되는 것을 분명히 나타냈다. 이것은 상기 처리 그룹의 각각에 대하여 상기 발 움추림 역치(g)에 대한 주입/von Frey 테스팅(시간)의 당일 플롯을 나타낸 도 1에 의해 더욱 용이하게 나타냈다.
Figure pct00054
실시예 111: 통증 ( SNL )-마우스 모델에게 MMP 억제제를 복강내(i.t.)에 투여
본 발명의 MMP 화합물의 생물학적 이용 가능성을 더욱 확인하기 위해서, 화합물이 척수 부분의 외부에 투여되는 경우, SNL-마우스 모델은 복강내 투여를 통하여 화합물 #5 및 #118로 반복되었다. 투여의 방식, 마우스/그룹수 및 주입수 및 주입당 화합물의 양을 제외하고는, 본 연구의 나머지는 실험 110과 동일한 방법(수술 및 촉각 이질통 테스팅 및 분석에 대하여)으로 행했다. 각각의 MMP 억제제 #5 및 #118의 3.2mg은 320㎕의 DMSO에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 32㎕의 트윈 80을 추가한 후에 2850㎕의 인산 완충 식염수(PBS)를 첨가했다. 이것은 10% DMSO, 1% 트윈 및 1mg/ml 화합물의 최종 농도를 제공했다. 이어서, 상기 용액의 0.1ml을 마우스/일당 주입시켜(5일 동안 연속적으로) 약 3.3mg/Kg의 투여량을 제공했다. 상기 처리 그룹은 표 11에 나타냈다. 상기 행동 테스트의 결과는 표 12에 나타냈다. 화합물 #118이 5일에 걸쳐서 기계적 이질통이 완전하게 반전되는 것을 발견했다. 도 2는 상기 각각의 처리 그룹에 대하여 상기 발 움추림 역치(g)에 대한 주입/von Frey 테스팅(시간)의 당일 플롯을 나타낸다. 최종 주입(4일)으로부터 48시간(6일) 후에도 화합물 #118에 의해 상당히 연장되는 효과를 나타내는 것이 흥미로웠다.
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 120
랫드에서 유발된 염증에서 염증성 통증 억제-Carrageena(CARR) 측정
본 발명의 MMP 억제제의 염증성 통증 억제 효과를 측정하는 경우, LaBuda, C.J. 및 Fuchs, P.N. Neuroscience Letters, 304, (2001), 137-140에 나타낸 바와 같이 신경병성 통증을 측정하기 위한 Carrageenan 모델을 사용했다.
급성 모델: 랫트의 발 뒤쪽 안으로 피하주입: 급성 염증성 질환은 광 이소플루란 마취하에서 한쪽 발 뒤쪽의 발바닥 표면에 3% 람다 Carrageenan(0.12ml)의 피하주입에 의해 제조했다. 통상, 동등한 체적의 살린을 받은 추가 대조군 그룹이 있다. 이어서, 동물은 CARR 주입 후 3시간 30분 후에 본 발명의 MMP 억제제를 받은 후에, 통증 행동의 정량화는 실험 110 및 111에 나타낸 바와 같은 동일한 과정을 사용한 발 움추림 동물 모델을 통하여 행했다.
만성 모델: 관절내 주입. 염증이 장시간 지속되는 상태는 이소플루란 마취하에서 결공 관절 안으로 CARR(0.1ml, 3%)의 관절내 주입을 행함으로써 제조했다. 투여 방법은 주입 후 7일까지 지속시켜 염증 질환을 유발하여 관절 염증성 통증이 입증된 모델이다. 이어서, 통증 행동의 정량화는 실험 110 및 111에 나타낸 바와 같은 동일한 과정을 사용하여 행했다.
실시예 130: MMP -2 억제를 측정하기 위한 분석
MMP-2 억제제 활성은 50mM 트리스-HCl, pH7.6, 200mM NaCl, 5mM CaCl2 및 1μM ZnSO4로 이루어지는 분석 버퍼를 사용하는 Knight(Knight, C.G. 등, FEBS LETT. 296(3), (1992), 263-266)의 방법을 통하여 행했다. 본 발명의 MMP 억제제의 농도는 복제를 행하여 테스트했다(1μM). MMP-2(인간 재조합) 효소의 촉매 도메인(10nM)을 상기 화합물 용액에 첨가했다. 이어서, 분석 버퍼에서 효소와 화합물의 혼합물은 완전히 혼합되고 37℃에서 60분 동안 배양되었다. 배양의 종료시에, 상기 분석은 10μM의 형광성 기질 Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2(Kd∼8μM)의 첨가에 의해 개시되었다. 이어서, 상기 형광 제품 McaPLG는 37℃에서 자동 플레이트 멀티리더에 의해 355nm의 여기 및 405nm의 방출에서 측정되었다. 포지티브 대조군은 각각 대조군 화합물(MMP-2 IC50=0.5nM)로서 광범위 항균 스펙트럼인 MMP 억제제 GM6001를 사용하여 행했다. 표 13에 억제 연구의 결과를 요약했다.
Figure pct00057
실시예 131: MMP -9 억제를 측정하기 위한 분석
MMP-9 억제제 활성은 50mM 트리스-HCl, pH7.6, 200mM NaCl, 5mM CaCl2 및 1μM ZnSO4로 이루어지는 분석 버퍼를 사용하는 Bickett, D.M.; (Bickett, D.M. 등, Analytical Biochemistry 212, (1993), 58-64)의 방법을 통하여 행했다. 본 발명의 MMP 억제제의 농도는 복제를 행하여 테스트했다(1μM). MMP-9(인간 재조합) 효소의 촉매 도메인(10nM)을 상기 화합물 용액에 첨가했다. 이어서, 분석 버퍼에서 효소와 화합물의 혼합물은 완전히 혼합되고 37℃에서 60분 동안 배양되었다. 배양의 종료시에, 상기 분석은 10μM의 형광성 기질 DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Abz)-NH2[Cha=β-시클로헥실알라닐; Abz=2-아미노벤조일(안트라닐로일)](Kd∼7μM)의 첨가에 의해 개시되었다. 이어서, 상기 형광 제품 DnpPChaG는 37℃에서 자동 플레이트 멀티리더에 의해 365nm의 여기 및 450nm의 방출에서 측정되었다. 포지티브 대조군은 각각 대조군 화합물(MMP-9 IC50=0.2nM)로서 광범위 항균 스펙트럼인 MMP 억제제 GM6001를 사용하여 행했다. 표 14에 억제 연구의 결과를 요약했다.
Figure pct00058
실시예 132: MMP -1 억제를 측정하기 위한 분석
본 발명의 MMP 억제제의 MMP-1 억제제의 활성을 측정하는 경우, 50mM 트리스-HCl, pH7.6, 200mM NaCl, 5mM CaCl2 및 1μM ZnSO4로 이루어지는 분석 버퍼를 사용하는 Knight(Knight, C.G. 등, FEBS LETT. 296 (3), (1992), 263-266)의 방법을 사용했다. 단일 농도는 복제를 행하여 테스트했다(예컨대, 1μM). 이어서, MMP-1(인간 재조합) 효소의 촉매 도메인을 상기 화합물 용액에 첨가했다. 이어서, 분석 버퍼에서 효소와 화합물의 혼합물은 완전히 혼합되고 37℃에서 60분 동안 배양되었다. 배양의 종료시에, 상기 분석은 10μM의 형광성 기질 DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Abz)-NH2[Cha=β-시클로헥실알라닐; Abz=2-아미노벤조일(안트라닐로일)](10μM)의 첨가에 의해 개시되었다. 이어서, 상기 형광 제품 DnpPChaG는 37℃에서 자동 플레이트 멀티리더에 의해 365nm의 여기 및 450nm의 방출에서 측정되었다. 또한, 포지티브 대조군은 각각 대조군 화합물로서 광범위 항균 스펙트럼인 MMP 억제제 Tyr-히드록삼산을 사용하여 행했다.
실시예 133: MMP -7 억제를 측정하기 위한 분석
본 발명의 MMP 억제제의 MMP-7 억제제의 활성을 측정하는 경우, 50mM 트리스-HCl, pH7.6, 200mM NaCl, 5mM CaCl2 및 1μM ZnSO4로 이루어지는 분석 버퍼를 사용하는 Knight(Knight, C.G. 등, FEBS LETT. 296(3), (1992), 263-266)의 방법을 사용했다. 단일 농도는 복제를 행하여 테스트했다(예컨대, 1μM). 이어서, MMP-7(인간 재조합) 효소의 촉매 도메인을 상기 화합물 용액에 첨가했다. 이어서, 분석 버퍼에서 효소와 화합물의 혼합물은 완전히 혼합되고 37℃에서 60분 동안 배양되었다. 배양의 종료시에, 상기 분석은 10μM의 형광성 기질 Mca-P-L-G-L-Dpa- A-R-NH2의 첨가에 의해 개시되었다. 이어서, 상기 형광 제품 McaPLG는 37℃에서 자동 플레이트 멀티리더에 의해 355nm의 여기 및 405nm의 방출에서 측정되었다. 또한, 포지티브 대조군은 각각 대조군 화합물로서 광범위 항균 스펙트럼인 MMP 억제제 Tyr-히드록삼산을 사용하여 행했다.
실시예 134: MMP -3 억제제를 측정하기 위한 분석
본 발명의 MMP 억제제의 MMP-3 억제제의 활성을 측정하는 경우, 50mM 트리스-HCl, pH7.6, 200mM NaCl, 5mM CaCl2 및 1μM ZnSO4로 이루어지는 분석 버퍼를 사용하는 Knight(Knight, C.G. 등, FEBS LETT. 296(3), (1992), 263-266)의 방법을 사용했다. 단일 농도는 복제를 행하여 테스트했다(예컨대, 1μM). 이어서, MMP-3(인간 재조합) 효소의 촉매 도메인을 상기 화합물 용액에 첨가했다. 이어서, 분석 버퍼에서 효소와 화합물의 혼합물은 완전히 혼합되고 37℃에서 60분 동안 배양되었다. 배양의 종료시에, 상기 분석은 10μM의 형광성 기질 McaRPKPVENvalWRK(Dnp)NH2의 첨가에 의해 개시되었다. 이어서, 상기 형광 제품 McaRPK는 37℃에서 자동 플레이트 멀티리더에 의해 355nm의 여기 및 405nm의 방출에서 측정되었다. 또한, 포지티브 대조군은 각각 대조군 화합물로서 광범위 항균 스펙트럼인 MMP 억제제 Tyr-히드록삼산을 사용하여 행했다.
실시예 135: MMP -12 억제를 측정하기 위한 분석
MMP-12 억제제 활성은 우선 전기영동 이동성 시프트를 통하여 전하에 의해 절단 및 미절단된 기질을 분리시킨 후에, 상기 분리된 제품의 형광성을 측정하고 효소 활성의 억제를 결정하는 대조군 반응과 비교함으로써 행할 수 있었다. 이어서, 100mM HEPES, pH7.5, 0.01% Brij-35, 1.5mM NaCl 및 2mM CaCl2로 이루어지는 분석 버퍼를 사용하는 MMP-12 분석을 행했다. 단일 억제제 농도는 복제를 행하여 테스트했다(예컨대, 1μM). 상기 반응은 우선 기질의 첨가에 의해 개시된 후에, 실온에서 1시간 동안 상기 반응 혼합물을 배양했다. 이어서, 10OmM HEPES(pH7.5), 30mM EDTA, 0.015% Brij-35 및 5% DMSO로 이루어지는 스탑 버퍼의 첨가를 통하여 상기 반응을 종료시켰다. 이어서, 포지티브 대조군은 각각 대조군 화합물로서 광범위 항균 스펙트럼인 MMP 억제제 GM6001을 사용하여 행했다.
실시예 136: MMP -13 억제를 측정하기 위한 분석
본 발명의 MMP 억제제의 MMP-13 억제제의 활성을 측정하는 경우, 50mM 트리스-HCl, pH7.6, 200mM NaCl, 5mM CaCl2 및 1μM ZnSO4로 이루어지는 분석 버퍼를 사용하는 Knight(Knight, C.G. 등, FEBS LETT. 296(3), (1992), 263-266)의 방법을 사용했다. 단일 농도는 복제를 행하여 테스트했다(예컨대, 1μM). 이어서, MMP-13(인간 재조합) 효소의 촉매 도메인을 상기 화합물 용액에 첨가했다. 이어서, 분석 버퍼에서 효소와 화합물의 혼합물은 완전히 혼합되고 37℃에서 60분 동안 배양되었다. 배양의 종료시에, 상기 분석은 10μM의 형광성 기질 Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2의 첨가에 의해 개시되었다. 이어서, 상기 형광 제품 McaPLG는 37℃에서 자동 플레이트 멀티리더에 의해 355nm의 여기 및 405nm의 방출에서 측정되었다. 또한, 포지티브 대조군은 각각 대조군 화합물로서 광범위 항균 스펙트럼인 MMP 억제제 Tyr-히드록삼산을 사용하여 행했다.

Claims (38)

  1. 일반식(I)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00059

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
    X는 독립적으로 COOH, PO3H, COOD 및 PO3D로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 플루오로알킬, 플루오로비시클로 및 플루오로헤테로비시클로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬, 플루오로알킬; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y는 이하의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00060

    [여기서, R12, R13, R14, R15 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
    R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R15는 독립적으로 수소, 듀테륨, 메틸, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리듀테로메틸 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
    (1) Z가 C인 경우, R16은 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 알릴이고, 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
    (2) Z가 N인 경우, R16은 원자 또는 결합이 없다]
  3. 이하의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071
  4. 일반식(Ⅱ)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00072

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 듀테륨, 수소, 알킬 및 듀테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 듀테로알킬, 소듐, 포타슘으로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
  5. 이하의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077
  6. 제 1 항에 기재된 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 일반식(I)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 메탈로프로테아제 효소를 억제하는 방법.
    Figure pct00078

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
    X는 독립적으로 COOH, PO3H, COOD 및 PO3D로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 플루오로알킬, 플루오로비시클로 및 플루오로헤테로비시클로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 플루오로알킬로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 메탈로프로테아제 효소는 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 및 MMP-13으로 이루어지는 군으로부터 1회 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 메탈로프로테아제 효소를 억제하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 메탈로프로테아제 효소는 MMP-2, MMP-9 또는 둘 모두인 것을 특징으로 하는 메탈로프로테아제 효소를 억제하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 메탈로프로테아제 효소는 MMP-2 효소인 것을 특징으로 하는 메탈로프로테아제 효소를 억제하는 방법.
  11. 유효량의 일반식(I)의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
    Figure pct00079

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
    X는 독립적으로 COOH, PO3H, COOD 및 PO3D로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 플루오로알킬, 플루오로비시클로 및 플루오로헤테로비시클로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 플루오로알킬로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 질환은 통증; 급성 통증; 화상 통증; 비정형 안면통; 신경병성 통증; 요통; 복합통증 증후군 I 및 Ⅱ; 관절염 통증; 스포츠 외상 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증; 환지통; 분만통; 암 통증; 항암 치료 후 통증; 뇌졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리적 통증; 염증성 통증; 급성 염증성 질환; 내장통; 신경병성 통증; 신경통; 동통을 수반하는 당뇨병성 신경장애; 외상성 신경 손상; 척수 손상; 마비; 노화; 재관류 손상; 트라우마; 조직에 대한 화학물질 노출 또는 산화적 손상; 상처 치유; 피부 미용; 및 진통제에 대한 내성 또는 진통제로부터의 금단 현상에 대한 증강 감도 또는 과장 감도로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 통증에 대한 증강 감도 또는 과장 감도는 통각 과민, 작열통 및 이질통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 바이러스 감염과 관련된 통증은 HIV 통증, 소아마비 증후군 및 대상포진 후 신경통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 내장통은 협심증, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  16. 유효량의 일반식(I)의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질병의 치료 방법.

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
    X는 독립적으로 COOH, PO3H, COOD 및 PO3D로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 플루오로알킬, 플루오로비시클로 및 플루오로헤테로비시클로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 플루오로알킬로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 질병은 류마티스 관절염, 골관절염, 복부대동맥류, 암, 염증, 죽상동맥 경화증, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 안구 질환, 신경성 질환, 정신 질환, 혈전증, 세균 감염증, 파킨슨병, 피로, 수전증, 당뇨 망막 병증, 망막의 관다발병, 치매, 심근증, 세뇨관 장애, 당뇨병, 정신병, 운동 장애, 색소 이상, 난청, 염증성 및 섬유화 증후군, 장 증후군, 알레르기, 알츠하이머병, 동맥 플라그 형성, 치주 질환, 바이러스 감염, 뇌졸중, 죽상동맥 경화증, 심혈관 질환, 치질 및 통증을 야기하는 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질병의 치료 방법.
  18. 제 12 항에 있어서,
    상기 질환은 신경병성 통증인 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  19. 제 12 항에 있어서,
    상기 질환은 골관절염성 통증인 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  20. 제 12 항에 있어서,
    상기 질환은 염증성 통증인 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  21. A) 일반식(I)의 유효량의 화합물;
    Figure pct00081

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, NO2, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9SO2R9, CN, C(O)OR9 및 플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 및 플루오로알킬은 1회 이상 임의로 치환되고 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬은 1회 이상 임의로 치환되고;
    X는 독립적으로 COOH, PO3H, COOD 및 PO3D로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 비시클로알킬, 헤테로비시클로, 헤테로비시클로알킬, 스피로알킬, 스피로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 축합 아릴, 헤테로시클로알킬 축합 아릴, 시클로알킬 축합 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 비시클로알킬알킬, 헤테로비시클로알킬알킬, 스피로알킬알킬, 스피로헤테로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 축합 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 아릴알킬, 시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 축합 헤테로아릴알킬, 플루오로알킬, 플루오로비시클로 및 플루오로헤테로비시클로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 플루오로알킬로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
    B) 약학적으로 허용가능한 캐리어; 및
    C) (a) 질환 수식성 항류마티즘 약물; (b) 비스테로이드성 항염증제; (c) COX-2 선택적 억제제; (d) COX-1 억제제; (e) 면역억제제; (f) 스테로이드; (g) 생물 반응수식 물질; 및 (h) 선염증성 사이토카인 생성의 저분자 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제 4 항에 기재된 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 메탈로프로테아제 효소를 억제하는 방법.
    Figure pct00082

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 듀테륨, 수소, 알킬 및 듀테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 듀테로알킬, 소듐 및 포타슘으로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 메탈로프로테아제 효소는 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 및 MMP-13으로 이루어지는 군으로부터 1회 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 메탈로프로테아제 효소를 억제하는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 메탈로프로테아제 효소는 MMP-2, MMP-9 또는 둘 모두인 것을 특징으로 하는 메탈로프로테아제 효소를 억제하는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서,
    상기 메탈로프로테아제 효소는 MMP-2 효소인 것을 특징으로 하는 메탈로프로테아제 효소를 억제하는 방법.
  27. 유효량의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
    Figure pct00083

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 듀테륨, 수소, 알킬 및 듀테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 듀테로알킬, 소듐 및 포타슘으로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 질환은 통증; 급성 통증; 화상 통증; 비정형 안면통; 신경병성 통증; 요통; 복합통증 증후군 I 및 Ⅱ; 관절염 통증; 스포츠 외상 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증; 환지통; 분만통; 암 통증; 항암 치료 후 통증; 뇌졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리적 통증; 염증성 통증; 급성 염증성 질환; 내장통; 신경병성 통증; 신경통; 동통을 수반하는 당뇨병성 신경장애; 외상성 신경 손상; 척수 손상; 마비; 노화; 재관류 손상; 트라우마; 조직에 대한 화학물질 노출 또는 산화적 손상; 상처 치유; 피부 미용; 및 진통제에 대한 내성 또는 진통제로부터의 금단 현상에 대한 증강 감도 또는 과장 감도로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 통증에 대한 증강 감도 또는 과장 감도는 통각 과민, 작열통 및 이질통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  30. 제 28 항에 있어서,
    상기 바이러스 감염과 관련된 통증은 HIV 통증, 소아마비 증후군 및 대상포진 후 신경통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  31. 제 28 항에 있어서,
    상기 내장통은 협심증, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  32. 유효량의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질병의 치료 방법.
    Figure pct00084

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 듀테륨, 수소, 알킬 및 듀테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 듀테로알킬, 소듐 및 포타슘으로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 질병은 류마티스 관절염, 골관절염, 복부대동맥류, 암, 염증, 죽상동맥 경화증, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 안구 질환, 신경성 질환, 정신 질환, 혈전증, 세균 감염증, 파킨슨병, 피로, 수전증, 당뇨 망막 병증, 망막의 관다발병, 치매, 심근증, 세뇨관 장애, 당뇨병, 정신병, 운동 장애, 색소 이상, 난청, 염증성 및 섬유화 증후군, 장 증후군, 알레르기, 알츠하이머병, 동맥 플라그 형성, 치주 질환, 바이러스 감염, 뇌졸중, 죽상동맥 경화증, 심혈관 질환, 치질 및 통증을 야기하는 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질병의 치료 방법.
  34. 제 28 항에 있어서,
    상기 질환은 신경병성 통증인 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  35. 제 28 항에 있어서,
    상기 질환은 골관절염성 통증인 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  36. 제 28 항에 있어서,
    상기 질환은 염증성 통증인 것을 특징으로 하는 MMP 매개 질환의 치료 방법.
  37. A) 유효량의 일반식(Ⅱ)의 화합물;
    Figure pct00085

    [여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 듀테륨, 수소, 알킬 및 듀테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 독립적으로 수소, 듀테륨, 알킬, 듀테로알킬, 소듐 및 포타슘으로 이루어지는 군; 또는
    N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 호변이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된다]
    B) 약학적으로 허용가능한 캐리어; 및
    C) (a) 질환 수식성 항류마티즘 약물; (b) 비스테로이드성 항염증제; (c) COX-2 선택적 억제제; (d) COX-1 억제제; (e) 면역억제제; (f) 스테로이드; (g) 생물 반응수식 물질; 및 (h) 선염증성 사이토카인 생성의 저분자 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  38. 이하의 기로 이루어지는 군 또는 N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 제제, 폴리모프, 라세믹 혼합물 또는 그것의 입체 이성체로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093
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