JP2022512373A - 置換キサンチン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ｉの化合物JPEG2022512373000270.jpg46150それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び治療、特に、ＴＲＰＣ５を含むイオンチャネルと関連する状態の処置におけるそれらの使用に関する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、詳細な説明で付与される意味を有する。
Description
本発明は、置換キサンチン誘導体、これらを含む医薬組成物、及び治療、特に、ＴＲＰＣ５を含むイオンチャネルと関連する状態の処置又は予防におけるそれらの使用に関する。
細胞膜を通過するイオン流入を媒介するために、様々なイオンチャネルタンパク質が存在する。イオンチャネルタンパク質の好適な発現及び機能は、細胞機能の維持及び細胞間コミュニケーションに不可欠である。多くの疾患は、膜電位の誤調節又は異常なカルシウムハンドリングの結果である。細胞中の膜電位及びイオン流束の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考慮すると、特定のイオンチャネルを促進又は阻害することができる薬剤の同定は、研究ツール及び可能な治療剤として非常に興味深い。
一過性受容器電位（ＴＲＰ）カチオンチャネルサブファミリーＣ，メンバー５（ＴＲＰＣ５）等のカチオンチャネルは、細胞膜を通るカルシウム及びナトリウムイオンの流れを調節する。ナトリウム及びカルシウムの流入は、細胞の脱分極を引き起こす。これにより、電位開口型イオンチャネルが活性化に必要な閾値に達する可能性が高まる。結果として、非選択的カチオンチャネルの活性化は、電気的興奮を高め、電位依存性事象の頻度を増加させることができる。電位依存性事象には、神経活動電位、心臓活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮、及び骨格筋収縮が含まれるが、これらに限定されない。
ＴＲＰＣ５等の非選択的カチオンチャネルの活性化によって引き起こされるカルシウム流入はまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に遍在するセカンドメッセンジャー分子であり、細胞内カルシウムレベルの変化は、シグナル伝達及び遺伝子発現に大きな影響を及ぼす。従って、ＴＲＰＣ５等の非選択的カチオンチャネルの活性化は、遺伝子発現及び細胞表現型の変化をもたらすことができる。遺伝子発現事象には、細胞表面受容体、イオンチャネル、及びキナーゼをコードするｍＲＮＡの生成が含まれるが、これらに限定されない。遺伝子発現のこれらの変化は、その細胞で過剰興奮をもたらすことができる。
一過性受容器電位（ＴＲＰ）カチオンチャネルサブファミリーＣ，メンバー５（ＴＲＰＣ５）等のカチオンチャネルは、細胞膜を通るカルシウム及びナトリウムイオンの流れを調節する。ナトリウム及びカルシウムの流入は、細胞の脱分極を引き起こす。これにより、電位開口型イオンチャネルが活性化に必要な閾値に達する可能性が高まる。結果として、非選択的カチオンチャネルの活性化は、電気的興奮を高め、電位依存性事象の頻度を増加させることができる。電位依存性事象には、神経活動電位、心臓活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮、及び骨格筋収縮が含まれるが、これらに限定されない。
ＴＲＰＣ５等の非選択的カチオンチャネルの活性化によって引き起こされるカルシウム流入はまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に遍在するセカンドメッセンジャー分子であり、細胞内カルシウムレベルの変化は、シグナル伝達及び遺伝子発現に大きな影響を及ぼす。従って、ＴＲＰＣ５等の非選択的カチオンチャネルの活性化は、遺伝子発現及び細胞表現型の変化をもたらすことができる。遺伝子発現事象には、細胞表面受容体、イオンチャネル、及びキナーゼをコードするｍＲＮＡの生成が含まれるが、これらに限定されない。遺伝子発現のこれらの変化は、その細胞で過剰興奮をもたらすことができる。
ホモマー（ｈｏｍｏｍｅｒｉｃ）ＴＲＰＣ５イオンチャネルは、主にニューロンで発現するシグナル伝達開口型Ｃａ２＋透過性チャネルである。ＴＲＰＣ５は、ホモマルチマー構造、例えば、四量体（すなわち、ＴＲＰＣ５ホモマルチマー）、及びヘテロマルチマー構造、例えば、四量体（すなわち、ＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１ヘテロマルチマー）を形成する。特に明記しない限り、ＴＲＰＣ５という用語を本明細書で使用する場合、例えば、ＴＲＰＣ５アンタゴニスト等のＴＲＰＣ５モジュレーターを同定する場合、ＴＲＰＣ５という用語は、一般的に、ＴＲＰＣ５ホモマルチマー又はヘテロマルチマー（例えば、ＴＲＰＣ５－ＴＰＲＣ１又はＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ４ヘテロマルチマー）のいずれか又は両方を含むように使用される。文献におけるＴＲＰＣ５の例には、以下：Ｎａｔｕｒｅ ２００８ Ｊａｎ．３；４５１（７１７４）：６９－７２；Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８ Ｊａｎ．；７３（１）：４２－９；Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００７ Ｎｏｖ．１６；２８２（４６）：３３８６８－７８；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００８ Ｊａｎ．１１；３６５（２）：２３９－４５；Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００６ Ｎｏｖ．３；２８１（４４）：３３４８７－９６；Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｍａｒ．１４；５１０（３）：２１７－２２；Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００６ Ｆｅｂ．２４；２８１（８）：４９７７－８２；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．２００７ Ｆｅｂｒｕａｒｙ；３５（Ｐｔ．１）：１０１－４；Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；（１７９）：１０９－２３；Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００５ Ｍａｒ．２５；２８０（１２）：１０９９７－１００６；Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６ Ｊａｎ．１５；５７０（Ｐｔ２）：２１９－３５；及びＮａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）６：８３７－４５が含まれる。
ＴＲＰＣ５タンパク質の機能を調節することは、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、膜分極、及び／又は細胞内カルシウムレベルを調節する手段を提供し、ＴＲＰＣ５機能を調節し得る化合物は、カルシウム恒常性の維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極の調節、並びにカルシウム及び／又はナトリウムの恒常性又は恒常性不全に関連する疾患、障害、又は状態の処置又は予防を含むがこれに限定されない多くの態様で有用である。
ＴＲＰＣ５を含むイオンチャネルを阻害する化合物は、例えば、ＴＲＰＣ１又はＴＲＰＣ３等の他のイオンチャネルとのホモマルチマー形態及びヘテロマルチマー形態（すなわち、ＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１及びＴＲＰＣ１－ＴＲＰＣ３－ＴＲＰＣ５）で存在し得る一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＣ，メンバー５（ＴＲＰＣ５）の活性を調節することにより、神経精神障害、神経変性障害、腎症、及び発作障害等の状態を処置するのに有用である。国際公開第２０１４／１４３７９９号は、ＴＲＰＣ５を阻害するキサンチン誘導体を開示している。それらは、ＴＲＰＣ５媒介イオン流入を阻害することにより、又はＴＲＰＣ５によって媒介される内向き電流、外向き電流、若しくは両方の電流を阻害することにより、ＴＲＰＣ５の機能を調節する。
ＴＲＰＣ５を含むイオンチャネルを阻害する化合物は、例えば、ＴＲＰＣ１又はＴＲＰＣ３等の他のイオンチャネルとのホモマルチマー形態及びヘテロマルチマー形態（すなわち、ＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１及びＴＲＰＣ１－ＴＲＰＣ３－ＴＲＰＣ５）で存在し得る一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーＣ，メンバー５（ＴＲＰＣ５）の活性を調節することにより、神経精神障害、神経変性障害、腎症、及び発作障害等の状態を処置するのに有用である。国際公開第２０１４／１４３７９９号は、ＴＲＰＣ５を阻害するキサンチン誘導体を開示している。それらは、ＴＲＰＣ５媒介イオン流入を阻害することにより、又はＴＲＰＣ５によって媒介される内向き電流、外向き電流、若しくは両方の電流を阻害することにより、ＴＲＰＣ５の機能を調節する。
本発明は、新規な式Ｉの置換キサンチン誘導体
であって、式中、
Ｒ1は、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルを表し、
Ｒ2は、
を表し、
Ｒ3は、水素、フルオロ、１個以上のフッ素原子で置換されてもよいＣ1～Ｃ3－アルキルを表し、
Ｒ4は、水素又はフルオロを表し、
Ｒ5は、
を表し、上記基は、１個以上のフッ素原子、及び／又は１個以上のフッ素原子でフッ素化された１つ以上のＣ1～Ｃ3－アルキルで置換されていてもよい、式Ｉの置換キサンチン誘導体、又はその生理学的に許容される塩を提供する。
Ｒ1は、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルを表し、
Ｒ2は、
Ｒ3は、水素、フルオロ、１個以上のフッ素原子で置換されてもよいＣ1～Ｃ3－アルキルを表し、
Ｒ4は、水素又はフルオロを表し、
Ｒ5は、
を表し、上記基は、１個以上のフッ素原子、及び／又は１個以上のフッ素原子でフッ素化された１つ以上のＣ1～Ｃ3－アルキルで置換されていてもよい、式Ｉの置換キサンチン誘導体、又はその生理学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルを表し、
Ｒ2は、
を表し、
Ｒ3は、水素、フルオロ、メチル、エチル、－ＣＦ3を表し、
Ｒ4は、水素又はフルオロを表し、
Ｒ5は、
を表し、又はその生理学的に許容される塩である。
Ｒ1は、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルを表し、
Ｒ2は、
Ｒ3は、水素、フルオロ、メチル、エチル、－ＣＦ3を表し、
Ｒ4は、水素又はフルオロを表し、
Ｒ5は、
本発明の化合物は、強力なＴＲＰＣ５阻害剤である。それらは、本発明の化合物中のキサンチンのＣ８位がフェニル基ではなく３－ピリジル基で置換されているという点で、国際公開第２０１４／１４３７９９号に開示されている構造的に最も近い化合物と異なる。
本発明の化合物は、ＴＲＰＣ５媒介イオン流束を阻害することによって、又はＴＲＰＣ５によって媒介される内向き電流、外向き電流、若しくは両方の電流を阻害することによって、ＴＲＰＣ５の機能を調節する。それらは、国際公開第２０１４／１４３７９９号における最も近い先行技術化合物と比較した場合、ＴＲＰＣ５の阻害のより高い効力によって特徴付けられる。
従って、本発明は、ＴＲＰＣ５媒介性障害の処置に使用するための化合物を提供する。
本発明の化合物は、ＴＲＰＣ５媒介イオン流束を阻害することによって、又はＴＲＰＣ５によって媒介される内向き電流、外向き電流、若しくは両方の電流を阻害することによって、ＴＲＰＣ５の機能を調節する。それらは、国際公開第２０１４／１４３７９９号における最も近い先行技術化合物と比較した場合、ＴＲＰＣ５の阻害のより高い効力によって特徴付けられる。
従って、本発明は、ＴＲＰＣ５媒介性障害の処置に使用するための化合物を提供する。
本発明は更に、本発明の化合物又は本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することを含む、ヒト対象におけるＴＲＰＣ５媒介性障害を処置する方法を提供する。
一態様では、本発明は、ＴＲＰＣ５媒介電流及び／又はＴＲＰＣ５媒介イオン流入を阻害する本明細書に記載の化合物等のＴＲＰＣ５アンタゴニストを投与することにより、ＴＲＰＣ５活性の低下が状態の重症度を軽減させることができる状態を処置する方法に関する。５ナノモル以下の、ＴＲＰＣ５の阻害について測定されたＩＣ５０を有するＴＲＰＣ５アンタゴニストである化合物が本明細書に記載される。特定の実施形態では、ＴＲＰＣ５アンタゴニストである本明細書に記載の化合物は、内向き及び外向きＴＲＰＣ５媒介電流の一方又は両方を５ナノモル以下のＩＣ５０で阻害する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１マイクロモル以下で投与されたときに、ＴＲＰＣ５媒介電流又はＴＲＰＣ５媒介イオン流入の少なくとも９５％を阻害する。
別の態様では、ＴＲＰＣ５アンタゴニストである本明細書に記載の化合物は、ＴＲＰＣ５の機能、例えば、ＴＲＰＣ５媒介電流及び／又はＴＲＰＣ５媒介イオン流束を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、インビトロで、例えば培養中の細胞において、ＴＲＰＣ５媒介電流を阻害するために使用することができる。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、インビボでＴＲＰＣ５媒介電流を阻害するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、内向き及び外向きの両方のＴＲＰＣ５媒介電流を阻害する。
一態様では、本発明は、ＴＲＰＣ５媒介電流及び／又はＴＲＰＣ５媒介イオン流入を阻害する本明細書に記載の化合物等のＴＲＰＣ５アンタゴニストを投与することにより、ＴＲＰＣ５活性の低下が状態の重症度を軽減させることができる状態を処置する方法に関する。５ナノモル以下の、ＴＲＰＣ５の阻害について測定されたＩＣ５０を有するＴＲＰＣ５アンタゴニストである化合物が本明細書に記載される。特定の実施形態では、ＴＲＰＣ５アンタゴニストである本明細書に記載の化合物は、内向き及び外向きＴＲＰＣ５媒介電流の一方又は両方を５ナノモル以下のＩＣ５０で阻害する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１マイクロモル以下で投与されたときに、ＴＲＰＣ５媒介電流又はＴＲＰＣ５媒介イオン流入の少なくとも９５％を阻害する。
別の態様では、ＴＲＰＣ５アンタゴニストである本明細書に記載の化合物は、ＴＲＰＣ５の機能、例えば、ＴＲＰＣ５媒介電流及び／又はＴＲＰＣ５媒介イオン流束を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、インビトロで、例えば培養中の細胞において、ＴＲＰＣ５媒介電流を阻害するために使用することができる。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、インビボでＴＲＰＣ５媒介電流を阻害するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、内向き及び外向きの両方のＴＲＰＣ５媒介電流を阻害する。
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者によってそれらに付与されるであろう意味が付与されるべきである。
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、ＴＲＰＣ５等のイオンチャネルの活性を抑制する等、生物学的活性を低下又は抑制する薬剤を指すために交換可能に使用される。本明細書に記載のＴＲＰＣ５イオンチャネルには、ホモマルチマー及びヘテロマルチマー構造（例えば、ホモマルチマーＴＲＰＣ５及びヘテロマー（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）ＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１又はＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ４）が含まれる。ＴＲＰＣ５アンタゴニストには、本明細書に開示される構造特性及び／又は機能特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が含まれる。
例えば、阻害又は処置の主題の方法に関する、ＴＲＰＣ５アンタゴニスト等の「有効量」は、所望の投与レジメンの一部として適用されたときに、所望の臨床結果又は機能結果をもたらす、調製物中のアンタゴニストの量を指す。理論に拘束されることなく、本発明の方法で使用するためのＴＲＰＣ５アンタゴニストの有効量には、ＴＲＰＣ５チャネルの１つ以上のインビトロ又はインビボ機能を低下させるのに有効なＴＲＰＣ５アンタゴニストの量が含まれる。例示的な機能には、膜分極（例えば、アンタゴニストが細胞の過分極を促進し得る）、イオン流入、細胞中のイオン濃度、外向き電流、及び内向き電流が含まれるが、これらに限定されない。ＴＲＰＣ５機能に拮抗する化合物には、ＴＲＰＣ５のインビトロ又はインビボ機能活性に拮抗する化合物が含まれる。特定の機能活性がインビトロアッセイでのみ容易に観察することができる場合、そのインビトロアッセイでＴＲＰＣ５機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性の適正な代用として機能する。特定の実施形態では、有効量は、ＴＲＰＣ５媒介電流を阻害するのに十分な量及び／又はＴＲＰＣ５媒介イオン流入を阻害するのに十分な量である。
本発明の方法で使用するためのＴＲＰＣ５アンタゴニストは、１つ以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性又は活性の欠如に従って特徴付けられ得る。他のイオンチャネルに言及する場合、そのような他のイオンチャネルの機能の阻害が同様に定義される。例えば、イオンチャネル又はイオンチャネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャネルの１つ以上の機能活性を阻害することを意味する。このような機能には、特定のイオンチャネルによって媒介される電流、イオン流束、又は膜分極が含まれる。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者によってそれらに付与されるであろう意味が付与されるべきである。
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、ＴＲＰＣ５等のイオンチャネルの活性を抑制する等、生物学的活性を低下又は抑制する薬剤を指すために交換可能に使用される。本明細書に記載のＴＲＰＣ５イオンチャネルには、ホモマルチマー及びヘテロマルチマー構造（例えば、ホモマルチマーＴＲＰＣ５及びヘテロマー（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）ＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１又はＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ４）が含まれる。ＴＲＰＣ５アンタゴニストには、本明細書に開示される構造特性及び／又は機能特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が含まれる。
例えば、阻害又は処置の主題の方法に関する、ＴＲＰＣ５アンタゴニスト等の「有効量」は、所望の投与レジメンの一部として適用されたときに、所望の臨床結果又は機能結果をもたらす、調製物中のアンタゴニストの量を指す。理論に拘束されることなく、本発明の方法で使用するためのＴＲＰＣ５アンタゴニストの有効量には、ＴＲＰＣ５チャネルの１つ以上のインビトロ又はインビボ機能を低下させるのに有効なＴＲＰＣ５アンタゴニストの量が含まれる。例示的な機能には、膜分極（例えば、アンタゴニストが細胞の過分極を促進し得る）、イオン流入、細胞中のイオン濃度、外向き電流、及び内向き電流が含まれるが、これらに限定されない。ＴＲＰＣ５機能に拮抗する化合物には、ＴＲＰＣ５のインビトロ又はインビボ機能活性に拮抗する化合物が含まれる。特定の機能活性がインビトロアッセイでのみ容易に観察することができる場合、そのインビトロアッセイでＴＲＰＣ５機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性の適正な代用として機能する。特定の実施形態では、有効量は、ＴＲＰＣ５媒介電流を阻害するのに十分な量及び／又はＴＲＰＣ５媒介イオン流入を阻害するのに十分な量である。
本発明の方法で使用するためのＴＲＰＣ５アンタゴニストは、１つ以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性又は活性の欠如に従って特徴付けられ得る。他のイオンチャネルに言及する場合、そのような他のイオンチャネルの機能の阻害が同様に定義される。例えば、イオンチャネル又はイオンチャネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャネルの１つ以上の機能活性を阻害することを意味する。このような機能には、特定のイオンチャネルによって媒介される電流、イオン流束、又は膜分極が含まれる。
「化合物」及び「薬剤」という用語は、本発明の阻害剤／アンタゴニストを指すために交換可能に使用される。
本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に明記されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等のすべての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割又は立体選択的合成等による、光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法が当該技術分野で既知である。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多くの方法のうちのいずれかによって行うことができる。例示的な方法には、光学活性な塩形成有機酸である「キラル分割酸」を使用する分別再結晶が含まれる。分別再結晶法に好適な分割剤は、光学活性酸、例えば、Ｄ体及びＬ体の、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又は様々な光学活性カンファースルホン酸、例えば、β－カンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤には、α－メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｆｏｒｍｓ）（例えば、Ｓ体及びＲ体、又はジアステレオ的に純粋な形態（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｆｏｒｍｓ））、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、及び１，２－ジアミノシクロヘキサンが含まれる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出によって行うことができる。好適な溶出溶媒の組成は、当業者によって決定することができる。本発明の化合物にはまた、ケト－エノール互変異性体等の互変異性体が含まれる。
本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に明記されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等のすべての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割又は立体選択的合成等による、光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法が当該技術分野で既知である。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多くの方法のうちのいずれかによって行うことができる。例示的な方法には、光学活性な塩形成有機酸である「キラル分割酸」を使用する分別再結晶が含まれる。分別再結晶法に好適な分割剤は、光学活性酸、例えば、Ｄ体及びＬ体の、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又は様々な光学活性カンファースルホン酸、例えば、β－カンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤には、α－メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｆｏｒｍｓ）（例えば、Ｓ体及びＲ体、又はジアステレオ的に純粋な形態（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｆｏｒｍｓ））、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、及び１，２－ジアミノシクロヘキサンが含まれる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出によって行うことができる。好適な溶出溶媒の組成は、当業者によって決定することができる。本発明の化合物にはまた、ケト－エノール互変異性体等の互変異性体が含まれる。
特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式又は名称は、互変異性体並びにすべての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体）及びこれらのラセミ体、並びに異なる比率の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する上記の形態のいずれかの混合物を包含する。
本発明の化合物はまた、中間体又は最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことができる。例えば、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（3Ｈ）又は炭素１４（14Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性であるかに関わりなく、すべての同位体変異は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の化合物はまた、中間体又は最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことができる。例えば、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（3Ｈ）又は炭素１４（14Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性であるかに関わりなく、すべての同位体変異は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸又は塩基と塩を形成する、開示される化合物の誘導体を指す。
塩基性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成する酸の例には、無機酸又は有機酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、又は酒石酸が含まれる。アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照のこと）。'
酸性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成するカチオン及び塩基の例には、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、ＮＨ4+、Ｌ－アルギニン、２，２'－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、又はトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンが含まれる。
本発明の化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒での溶解度等の特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、その他では、塩は、本発明の目的のために化合物の親形態と同等である。
「ＴＲＰＣ５」、「ＴＲＰＣ５タンパク質」、及び「ＴＲＰＣ５チャネル」という用語は、本出願全体を通して同じ意味で使用される。明示的に述べない限り、ＴＲＰＣ５という用語は、ホモマルチマー構造（例えば、ホモマルチマーＴＲＰＣ５）及びヘテロマルチマー構造（例えば、ヘテロマルチマーＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１）を含む。
塩基性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成する酸の例には、無機酸又は有機酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、又は酒石酸が含まれる。アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照のこと）。'
酸性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成するカチオン及び塩基の例には、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、ＮＨ4+、Ｌ－アルギニン、２，２'－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、又はトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンが含まれる。
本発明の化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒での溶解度等の特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、その他では、塩は、本発明の目的のために化合物の親形態と同等である。
「ＴＲＰＣ５」、「ＴＲＰＣ５タンパク質」、及び「ＴＲＰＣ５チャネル」という用語は、本出願全体を通して同じ意味で使用される。明示的に述べない限り、ＴＲＰＣ５という用語は、ホモマルチマー構造（例えば、ホモマルチマーＴＲＰＣ５）及びヘテロマルチマー構造（例えば、ヘテロマルチマーＴＲＰＣ５－ＴＲＰＣ１）を含む。
生物学的アッセイ
化合物の生物活性は、以下の方法で決定される。
アッセイＡ：ＴＲＰＣ５阻害の測定
パッチクランプ実験により、細胞株においてＴＲＰＣ５チャネルを通る電流を検出することが可能となる。通常の全細胞パッチクランプ記録では、ガラス電極を単一の細胞と接触させ、細胞膜との高抵抗（ギガオーム）シールを細胞膜内に確立する。次いで、膜を破壊して全細胞構成を達成し、電極に取り付けられた増幅器を使用して細胞膜の電圧の制御及び膜を通る電流の測定を可能にし、細胞質をピペット溶液で置き換える。灌流システムにより、電流の遮断剤及び活性剤の添加を含む、細胞外溶液の制御が可能になる。ピペット（細胞内）溶液中に１．４μＭの遊離Ｃａ2+を含め、細胞外溶液中に８０μＭのＬａＣｌ3を含めることにより、電流を活性化することができる。
ＴＲＰＣ５細胞を２０～４８時間誘導し、増殖プレートから取り出し、測定用のガラスカバースリップ上で低密度で再度プレーティングした（単一細胞の良好な物理的分離を達成するため）。いくつかの場合では、細胞をガラスカバースリップ上で一晩低密度で増殖させた。パッチクランプ記録を、－４０ｍＶの保持電位を用いて全細胞様式で行った。５秒ごとに、電圧ランプを－１２０から＋１００ｍＶまで、持続時間４００ミリ秒で印加した。生じた電流を－８０ｍＶ及び＋８０ｍＶで定量化した。内部溶液は、１４０ｍＭアスパラギン酸セシウム、１０ｍＭ ＨＥＤＴＡ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、２．２７ｍＭ ＭｇＣｌ2、及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２で構成され、遊離Ｃａ2+の計算値は１，４００ｎＭであった。外部溶液は、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ １５ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、１ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４で構成された。ＬａＣｌ3を添加した際、ＴＲＰＣ５電流は、ＴＲＰＣ５発現細胞でのみ誘導され、親ＨＥＫ２９３ ＴＲＥｘ細胞では誘導されなかった。ＬａＣｈ刺激を取り除くことにより、電流のほとんどが消失する。継続的なＬａＣｌ3存在下で内向き及び外向きの両方の電流を遮断する能力について、潜在的な遮断薬を試験した。
本発明の化合物のＩＣ５０は、５００ｎＭの化合物を試験することにより推定された。５００ｎＭの化合物が遮断を示さなかった場合、ＩＣ５０は＞１μＭと推定された。５００ｎＭで５０％以上を遮断する化合物を複数の濃度で再試験し、５／６のポイントの濃度応答実験を使用して、％遮断を標準方程式にフィッティングして、ＩＣ５０を正確に決定した。
化合物の生物活性は、以下の方法で決定される。
アッセイＡ：ＴＲＰＣ５阻害の測定
パッチクランプ実験により、細胞株においてＴＲＰＣ５チャネルを通る電流を検出することが可能となる。通常の全細胞パッチクランプ記録では、ガラス電極を単一の細胞と接触させ、細胞膜との高抵抗（ギガオーム）シールを細胞膜内に確立する。次いで、膜を破壊して全細胞構成を達成し、電極に取り付けられた増幅器を使用して細胞膜の電圧の制御及び膜を通る電流の測定を可能にし、細胞質をピペット溶液で置き換える。灌流システムにより、電流の遮断剤及び活性剤の添加を含む、細胞外溶液の制御が可能になる。ピペット（細胞内）溶液中に１．４μＭの遊離Ｃａ2+を含め、細胞外溶液中に８０μＭのＬａＣｌ3を含めることにより、電流を活性化することができる。
ＴＲＰＣ５細胞を２０～４８時間誘導し、増殖プレートから取り出し、測定用のガラスカバースリップ上で低密度で再度プレーティングした（単一細胞の良好な物理的分離を達成するため）。いくつかの場合では、細胞をガラスカバースリップ上で一晩低密度で増殖させた。パッチクランプ記録を、－４０ｍＶの保持電位を用いて全細胞様式で行った。５秒ごとに、電圧ランプを－１２０から＋１００ｍＶまで、持続時間４００ミリ秒で印加した。生じた電流を－８０ｍＶ及び＋８０ｍＶで定量化した。内部溶液は、１４０ｍＭアスパラギン酸セシウム、１０ｍＭ ＨＥＤＴＡ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、２．２７ｍＭ ＭｇＣｌ2、及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２で構成され、遊離Ｃａ2+の計算値は１，４００ｎＭであった。外部溶液は、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ １５ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、１ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４で構成された。ＬａＣｌ3を添加した際、ＴＲＰＣ５電流は、ＴＲＰＣ５発現細胞でのみ誘導され、親ＨＥＫ２９３ ＴＲＥｘ細胞では誘導されなかった。ＬａＣｈ刺激を取り除くことにより、電流のほとんどが消失する。継続的なＬａＣｌ3存在下で内向き及び外向きの両方の電流を遮断する能力について、潜在的な遮断薬を試験した。
本発明の化合物のＩＣ５０は、５００ｎＭの化合物を試験することにより推定された。５００ｎＭの化合物が遮断を示さなかった場合、ＩＣ５０は＞１μＭと推定された。５００ｎＭで５０％以上を遮断する化合物を複数の濃度で再試験し、５／６のポイントの濃度応答実験を使用して、％遮断を標準方程式にフィッティングして、ＩＣ５０を正確に決定した。
生物学的データ
本発明の化合物は、驚くべきことに、最も近い先行技術化合物（国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例＃４４１及び＃４６５）よりも同じアッセイ（アッセイＡ）で測定した場合、ＴＲＰＣ５阻害においてはるかに高い効力を示す。
本発明の化合物は、特許請求の範囲に記載の化合物中のキサンチンのＣ８位が、国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４４１及び４６５のようなフェニル基ではなく３－ピリジルで置換されているという点で、国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４４１及び４６５、すなわち、最も近い先行技術の化合物と構造的に異なる。更に、特許請求の範囲に記載の化合物中のヘテロアリール基は、国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４４１及び４６５のようなメトキシ基ではなくシクロアルキル－Ｏ－基で置換されている。これらの構造の違いは、予想外に、ＴＲＰＣ５阻害の効力の著しい増加をもたらす（表１及び２）。
これらの結果は、本発明の化合物が、ＴＲＰＣ５阻害において、国際公開第２０１４／１４３７９９号に開示された構造的に最も類似した実施例（最も近い先行技術化合物）よりも予想外に優れていることを実証している。結果として、本発明の化合物は、ヒトでの使用においてより実行性がある。
本発明の化合物は、驚くべきことに、最も近い先行技術化合物（国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例＃４４１及び＃４６５）よりも同じアッセイ（アッセイＡ）で測定した場合、ＴＲＰＣ５阻害においてはるかに高い効力を示す。
本発明の化合物は、特許請求の範囲に記載の化合物中のキサンチンのＣ８位が、国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４４１及び４６５のようなフェニル基ではなく３－ピリジルで置換されているという点で、国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４４１及び４６５、すなわち、最も近い先行技術の化合物と構造的に異なる。更に、特許請求の範囲に記載の化合物中のヘテロアリール基は、国際公開第２０１４／１４３７９９号の実施例４４１及び４６５のようなメトキシ基ではなくシクロアルキル－Ｏ－基で置換されている。これらの構造の違いは、予想外に、ＴＲＰＣ５阻害の効力の著しい増加をもたらす（表１及び２）。
これらの結果は、本発明の化合物が、ＴＲＰＣ５阻害において、国際公開第２０１４／１４３７９９号に開示された構造的に最も類似した実施例（最も近い先行技術化合物）よりも予想外に優れていることを実証している。結果として、本発明の化合物は、ヒトでの使用においてより実行性がある。
処置における使用／使用方法
本発明は、一過性受容体電位カチオンチャネルＴＲＰＣ５の活性の阻害が治療上有益である疾患、障害、及び状態の処置に有用な化合物に関する。これには、精神的、神経学的又は神経変性状態、疼痛、発作、非神経状態、及びがんの処置及び／又は予防が含まれるが、これらに限定されない。
精神的状態には、感情処理の調節不全に関連する疾患（例えば、境界性パーソナリティ障害、又は大うつ病、大うつ病性障害、精神的うつ病（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、気分変調症、及び産後うつ病等のうつ病性障害、並びに双極性障害）、不安及び恐怖関連障害（例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、及び分離不安）、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、遁走性健忘症（ｆｕｇｕｅ ａｍｎｅｓｉａ）、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツ傷害、脳卒中、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）、並びに衝動制御障害及び依存症に関連する障害が含まれる。
神経学的又は神経変性状態には、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び外傷又は加齢を含む他の損傷によって引き起こされる他の脳障害が含まれる。
疼痛性障害には、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、及び神経障害性疼痛（例えば、がん性疼痛、変形性関節症疼痛、関節リウマチ疼痛、ヘルペス後神経痛、火傷による疼痛、及び他の徴候）が含まれる。疼痛は、慢性又は急性であり得る。
発作は、様々な原因の興奮毒性によって誘発され得る。一般的に過剰なニューロン発火は、発作活動を推進し得る。関連するニューロン集団の過剰興奮を低下させる化合物は、発作活動を低下させる大きな可能性を有する。ＴＲＰＣ５を阻害する本発明の化合物は、過剰興奮を低下させ、従って発作活動を低下させ得る。
非神経疾患には、腎症、タンパク尿性腎疾患、肝疾患、例えば、胆汁うっ滞に関連する肝脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）［国際公開第２０１８／１４６４８５号］、痒み、心血管系又は血管透過性の機能不全に関連する障害（例えば、肺動脈性肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、不適応心臓リモデリング、高血圧又は低血圧等の不適応血圧制御に関連する障害、並びに他の医学的状態、例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、及び肥満が含まれる。非神経状態の処置のための使用は、美容上の体重減少への使用にも適用され得ることが企図される（国際公開第２０１８／１４６４８５号）。
本発明は、一過性受容体電位カチオンチャネルＴＲＰＣ５の活性の阻害が治療上有益である疾患、障害、及び状態の処置に有用な化合物に関する。これには、精神的、神経学的又は神経変性状態、疼痛、発作、非神経状態、及びがんの処置及び／又は予防が含まれるが、これらに限定されない。
精神的状態には、感情処理の調節不全に関連する疾患（例えば、境界性パーソナリティ障害、又は大うつ病、大うつ病性障害、精神的うつ病（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、気分変調症、及び産後うつ病等のうつ病性障害、並びに双極性障害）、不安及び恐怖関連障害（例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、及び分離不安）、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、遁走性健忘症（ｆｕｇｕｅ ａｍｎｅｓｉａ）、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツ傷害、脳卒中、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）、並びに衝動制御障害及び依存症に関連する障害が含まれる。
神経学的又は神経変性状態には、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び外傷又は加齢を含む他の損傷によって引き起こされる他の脳障害が含まれる。
疼痛性障害には、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、及び神経障害性疼痛（例えば、がん性疼痛、変形性関節症疼痛、関節リウマチ疼痛、ヘルペス後神経痛、火傷による疼痛、及び他の徴候）が含まれる。疼痛は、慢性又は急性であり得る。
発作は、様々な原因の興奮毒性によって誘発され得る。一般的に過剰なニューロン発火は、発作活動を推進し得る。関連するニューロン集団の過剰興奮を低下させる化合物は、発作活動を低下させる大きな可能性を有する。ＴＲＰＣ５を阻害する本発明の化合物は、過剰興奮を低下させ、従って発作活動を低下させ得る。
非神経疾患には、腎症、タンパク尿性腎疾患、肝疾患、例えば、胆汁うっ滞に関連する肝脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）［国際公開第２０１８／１４６４８５号］、痒み、心血管系又は血管透過性の機能不全に関連する障害（例えば、肺動脈性肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、不適応心臓リモデリング、高血圧又は低血圧等の不適応血圧制御に関連する障害、並びに他の医学的状態、例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、及び肥満が含まれる。非神経状態の処置のための使用は、美容上の体重減少への使用にも適用され得ることが企図される（国際公開第２０１８／１４６４８５号）。
本発明の別の態様は、有効量の本明細書に記載の化合物（又はその薬学的に許容される塩）及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者で使用するための医薬組成物に関する。本発明は更に、本明細書に提供される疾患又は状態のいずれかの症状を処置又は軽減するための、医薬又は医薬組成物の製造における本明細書に記載の化合物の使用を企図する。本明細書に記載の化合物は、特定の疾患又は状態を処置するために使用することができ、特定の疾患又は状態に適切な経路を介して投与するために製剤化することができる。
本発明の化合物の適用可能な１日用量は、０．１～２０００ｍｇで変動し得る。実際の薬学的に有効な量又は治療用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、及び疾患の重症度等の当業者によって既知である要因に依存するであろう。いずれの場合も、薬物物質は、患者の状態に好適な薬学的に有効な量を送達することができる用量及び方法で投与される必要がある。
本発明の化合物の適用可能な１日用量は、０．１～２０００ｍｇで変動し得る。実際の薬学的に有効な量又は治療用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、及び疾患の重症度等の当業者によって既知である要因に依存するであろう。いずれの場合も、薬物物質は、患者の状態に好適な薬学的に有効な量を送達することができる用量及び方法で投与される必要がある。
医薬組成物
本発明の化合物を投与するための好適な組成物は、当該技術分野の当業者に明らかであり、該組成物には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、及び粉剤が含まれる。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲で変化し得る。
好適な錠剤は、例えば、本発明の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤、及び／又は滑沢剤と混合し、得られた混合物を錠剤に圧縮することによって得ることができる。
本発明の化合物を投与するための好適な組成物は、当該技術分野の当業者に明らかであり、該組成物には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、及び粉剤が含まれる。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲で変化し得る。
好適な錠剤は、例えば、本発明の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤、及び／又は滑沢剤と混合し、得られた混合物を錠剤に圧縮することによって得ることができる。
併用治療
本発明の化合物は、単独で、又は他の活性医薬成分と組み合わせて使用することができる。特に、本発明による化合物は、適応症の処置が本発明の注目事項である該適応症のいずれかの処置に関連して当該技術分野で使用されることが既知である他の処置選択肢と組み合わせることができる。
本発明による化合物及び処置との組み合わせに好適であるとみなされるそのような活性医薬成分又は処置選択肢の中には、抗うつ薬、気分安定薬、定型及び非定型抗精神病薬、抗不安薬、抗てんかん薬、睡眠薬、認知能力改善薬、刺激薬、追加の向精神薬、抗炎症薬、鎮痛薬、化学療法薬、並びに代謝障害、肝疾患、及び腎疾患の処置に使用される又は潜在的に有用な活性医薬成分があり、後者の活性医薬成分には、ＴＲＰＣ３及び／又はＴＲＰＣ６の潜在的な阻害剤も含まれる。
本発明の化合物は、単独で、又は他の活性医薬成分と組み合わせて使用することができる。特に、本発明による化合物は、適応症の処置が本発明の注目事項である該適応症のいずれかの処置に関連して当該技術分野で使用されることが既知である他の処置選択肢と組み合わせることができる。
本発明による化合物及び処置との組み合わせに好適であるとみなされるそのような活性医薬成分又は処置選択肢の中には、抗うつ薬、気分安定薬、定型及び非定型抗精神病薬、抗不安薬、抗てんかん薬、睡眠薬、認知能力改善薬、刺激薬、追加の向精神薬、抗炎症薬、鎮痛薬、化学療法薬、並びに代謝障害、肝疾患、及び腎疾患の処置に使用される又は潜在的に有用な活性医薬成分があり、後者の活性医薬成分には、ＴＲＰＣ３及び／又はＴＲＰＣ６の潜在的な阻害剤も含まれる。
実験項目
略語のリスト：
ＡＣＮ アセトニトリル
ｃｏｎｃ 濃度
ｄ 日数
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ－エチル－ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
Ｎ 正常
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
μＬ マイクロリットル
略語のリスト：
ＡＣＮ アセトニトリル
ｃｏｎｃ 濃度
ｄ 日数
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ－エチル－ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
Ｎ 正常
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
μＬ マイクロリットル
ＨＰＬＣ方法：
方法名：Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８＿ ２．１×３０ｍｍ，１．７μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｂ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｐｈｅｎｙｌ，２．１×３０ｍｍ，１．７μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｃ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，４．６×３０ｍｍ，３．５μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｄ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１×３０ｍｍ，１．７μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｅ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８＿２．１×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｆ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｇ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８＿２．１×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｈ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８＿２．１×３０ｍｍ＿１．７μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ＿３ ４．６×２５０ｍｍ＿５μｍ
カラム供給者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
方法名：Ｊ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ＿４．６×２５０ｍｍ＿５μｍ
カラム供給者：Ｄａｉｃｅｌ
方法名：Ｋ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標） Ａｍｙｌｏｓｅ－２＿４．６×２５０ｍｍ＿５μｍ
カラム供給者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
方法名：Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８＿ ２．１×３０ｍｍ，１．７μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｂ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｐｈｅｎｙｌ，２．１×３０ｍｍ，１．７μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｃ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，４．６×３０ｍｍ，３．５μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｄ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１×３０ｍｍ，１．７μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｅ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８＿２．１×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｆ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｇ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８＿２．１×３０ｍｍ＿２．５μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｈ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８＿２．１×３０ｍｍ＿１．７μｍ
カラム供給者：Ｗａｔｅｒｓ
方法名：Ｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ＿３ ４．６×２５０ｍｍ＿５μｍ
カラム供給者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
方法名：Ｊ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ＿４．６×２５０ｍｍ＿５μｍ
カラム供給者：Ｄａｉｃｅｌ
方法名：Ｋ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標） Ａｍｙｌｏｓｅ－２＿４．６×２５０ｍｍ＿５μｍ
カラム供給者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
ＮＭＲ法：ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎ ３．２ ｐｌ６ソフトウェアを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩＨＤ ４００ＭＨｚ機器で記録した。化学シフトは、内部基準トリメチルシランからの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場で、δ単位で与えられる。選択されたデータは、以下の様式で報告される：化学シフト（多重度、結合定数（Ｊ）、水素数）。略語は次の通りである：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｓｐｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）。
中間体：
中間体１．１
１．１
反応をアルゴン雰囲気下及び乾燥ガラス器具中で行った。ナトリウム［金属］（４．５０ｇ、１９６ミリモル）を無水２―プロパノール（１５０ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を２時間撹拌し、９５℃に加熱した。ナトリウムが完全に溶解した後、イソプロピル尿素（１０．０ｇ、９７．９ミリモル）及びシアノ酢酸エチルエステル（１０．４ｍＬ、９７．９ミリモル）を添加し、混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ（４０．０ｍＬ）を添加し、ｐＨを濃ＨＣｌで６に調整した。撹拌を氷冷及びＮ2雰囲気下で１２時間継続した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、７．３３ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １７０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２３分、方法Ｆ
中間体１．１
反応をアルゴン雰囲気下及び乾燥ガラス器具中で行った。ナトリウム［金属］（４．５０ｇ、１９６ミリモル）を無水２―プロパノール（１５０ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を２時間撹拌し、９５℃に加熱した。ナトリウムが完全に溶解した後、イソプロピル尿素（１０．０ｇ、９７．９ミリモル）及びシアノ酢酸エチルエステル（１０．４ｍＬ、９７．９ミリモル）を添加し、混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ（４０．０ｍＬ）を添加し、ｐＨを濃ＨＣｌで６に調整した。撹拌を氷冷及びＮ2雰囲気下で１２時間継続した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、７．３３ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １７０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２３分、方法Ｆ
中間体１．２
１．２
反応をアルゴン雰囲気下及び乾燥ガラス器具中で行った。ナトリウム（金属）（２０．９ｇ、９０８ミリモル）を無水エタノール（６００ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を３日間撹拌し、６０℃に加熱した。ナトリウムが完全に溶解した後、エチル尿素（４０．０ｇ、４５４ミリモル）及び２－シアノ酢酸エチル（４８．３ｍＬ、４５４ミリモル）を添加し、混合物を４日間還流撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、ｐＨを濃ＨＣｌで７に調整した。撹拌を氷冷下で３０分間継続した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、４８．５９ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １５６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１８分、方法Ｂ
反応をアルゴン雰囲気下及び乾燥ガラス器具中で行った。ナトリウム（金属）（２０．９ｇ、９０８ミリモル）を無水エタノール（６００ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を３日間撹拌し、６０℃に加熱した。ナトリウムが完全に溶解した後、エチル尿素（４０．０ｇ、４５４ミリモル）及び２－シアノ酢酸エチル（４８．３ｍＬ、４５４ミリモル）を添加し、混合物を４日間還流撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、ｐＨを濃ＨＣｌで７に調整した。撹拌を氷冷下で３０分間継続した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、４８．５９ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １５６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１８分、方法Ｂ
中間体１．３
１．３
反応を窒素雰囲気下及び乾燥ガラス器具中で行った。ナトリウム（金属）（０．６ｇ、２６．３ミリモル）を無水２―プロパノール（２０ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ（５ｍＬ、６０．７ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ナトリウムが完全に溶解した後、シクロブチル尿素（１．５ｇ、１３．１ミリモル）及び２－シアノ酢酸エチル（１．４ｍＬ、１３．１ミリモル）を添加し、混合物を一晩還流撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ2Ｏ（５．０ｍＬ）を添加し、ｐＨを濃ＨＣｌで７に調整した。撹拌を氷冷及びＮ2雰囲気下で４５分間継続した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．６１ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３１分、方法Ｆ
反応を窒素雰囲気下及び乾燥ガラス器具中で行った。ナトリウム（金属）（０．６ｇ、２６．３ミリモル）を無水２―プロパノール（２０ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ（５ｍＬ、６０．７ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ナトリウムが完全に溶解した後、シクロブチル尿素（１．５ｇ、１３．１ミリモル）及び２－シアノ酢酸エチル（１．４ｍＬ、１３．１ミリモル）を添加し、混合物を一晩還流撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ2Ｏ（５．０ｍＬ）を添加し、ｐＨを濃ＨＣｌで７に調整した。撹拌を氷冷及びＮ2雰囲気下で４５分間継続した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．６１ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３１分、方法Ｆ
中間体２．１
２．１
ＨＣｌ（１モル／ｌ、１６．５ｍＬ、１６．５ミリモル）中の中間体１．１（１．００ｇ、５．９１ミリモル）の混合物に、Ｈ2Ｏ（６．００ｍＬ）中のＮａＮＯ2（５７１ｍｇ、８．２８ミリモル）を滴下して添加した。溶液のｐＨがｐＨ＝９に達するまで、ＮａＯＨ（４Ｎ、約４ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．７９ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ １９９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２４分、方法Ｆ
ＨＣｌ（１モル／ｌ、１６．５ｍＬ、１６．５ミリモル）中の中間体１．１（１．００ｇ、５．９１ミリモル）の混合物に、Ｈ2Ｏ（６．００ｍＬ）中のＮａＮＯ2（５７１ｍｇ、８．２８ミリモル）を滴下して添加した。溶液のｐＨがｐＨ＝９に達するまで、ＮａＯＨ（４Ｎ、約４ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．７９ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ １９９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２４分、方法Ｆ
中間体２．２
２．２
ＨＣｌ（１モル／ｌ、８００ｍＬ、８００ミリモル）中の中間体１．２（４８．６ｇ、０．３０４モル）の混合物に、Ｈ2Ｏ（２８０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（２９．３ｇ、０．４２５モル）を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＮａＯＨ（６０％、約１５ｍＬ）で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４３．８ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．０９分、方法Ｂ
ＨＣｌ（１モル／ｌ、８００ｍＬ、８００ミリモル）中の中間体１．２（４８．６ｇ、０．３０４モル）の混合物に、Ｈ2Ｏ（２８０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（２９．３ｇ、０．４２５モル）を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＮａＯＨ（６０％、約１５ｍＬ）で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４３．８ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．０９分、方法Ｂ
中間体２．３
２．３
ＨＣｌ（１モル／ｌ、１６．５ｍＬ、１６．５ミリモル）中の中間体１．３（２．３１ｇ、０．０１３モル）の混合物に、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）中のＮａＮＯ2（１．２３ｇ、０．０１８モル）を滴下して添加した。次いで、混合物をＮａＯＨ（４Ｎ）で中和した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２．２７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３０分、方法Ｆ
ＨＣｌ（１モル／ｌ、１６．５ｍＬ、１６．５ミリモル）中の中間体１．３（２．３１ｇ、０．０１３モル）の混合物に、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）中のＮａＮＯ2（１．２３ｇ、０．０１８モル）を滴下して添加した。次いで、混合物をＮａＯＨ（４Ｎ）で中和した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２．２７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３０分、方法Ｆ
中間体３．１
３．１
中間体２．１（８．０４ｇ、４０．６ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．９ｇ）、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）、及びＨＣｌ溶液（４モル／Ｌ、１１．２ｍＬ、４４．６ミリモル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ2で４時間水素化した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させ、ＡＣＮを添加し、凍結乾燥して、３．０４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．０１分、方法Ｄ
中間体２．１（８．０４ｇ、４０．６ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．９ｇ）、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）、及びＨＣｌ溶液（４モル／Ｌ、１１．２ｍＬ、４４．６ミリモル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ2で４時間水素化した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させ、ＡＣＮを添加し、凍結乾燥して、３．０４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．０１分、方法Ｄ
中間体３．２
３．２
中間体２．２（４３．３ｇ、２３５ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４．９５ｇ）、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）、及びＨＣｌ溶液（１モル／Ｌ、２５９ｍＬ、２５９ミリモル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ2で１日間水素化した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させ、ＡＣＮを添加し、凍結乾燥して、４７．２ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １６９／１７１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．０８／０．１分、方法Ｂ
中間体２．２（４３．３ｇ、２３５ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４．９５ｇ）、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）、及びＨＣｌ溶液（１モル／Ｌ、２５９ｍＬ、２５９ミリモル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ2で１日間水素化した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させ、ＡＣＮを添加し、凍結乾燥して、４７．２ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １６９／１７１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．０８／０．１分、方法Ｂ
中間体３．３
３．３
中間体２．２（３１．０ｇ、１０９ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３．０ｇ）、ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０７ｍＬ）、及びＨＣｌ溶液（１モル／Ｌ、１８５ｍＬ、１８５ミリモル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ2で１．５日間水素化した（温度が５０℃に上昇した）。混合物を濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させ、凍結乾燥させた。残留物をＨ2Ｏ（３９０ｍＬ）に溶解し、ｐＨが６～７に達するまでＮａＨＣＯ3を添加した。得られた沈殿物を濾過し、冷Ｈ2Ｏ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１５．６ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １７１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．１４分、方法Ｆ
中間体２．２（３１．０ｇ、１０９ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３．０ｇ）、ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０７ｍＬ）、及びＨＣｌ溶液（１モル／Ｌ、１８５ｍＬ、１８５ミリモル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ2で１．５日間水素化した（温度が５０℃に上昇した）。混合物を濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させ、凍結乾燥させた。残留物をＨ2Ｏ（３９０ｍＬ）に溶解し、ｐＨが６～７に達するまでＮａＨＣＯ3を添加した。得られた沈殿物を濾過し、冷Ｈ2Ｏ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１５．６ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １７１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．１４分、方法Ｆ
中間体３．４
３．４
中間体２．３（１．０ｇ、４．７６ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１１５ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（７．５ｍＬ）、及びＨＣｌ溶液（１モル／Ｌ、５．２３ｍＬ、５．２３ミリモル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ２で４時間水素化した。混合物を濾過し、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １９７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．１５分、方法Ｆ
中間体２．３（１．０ｇ、４．７６ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１１５ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（７．５ｍＬ）、及びＨＣｌ溶液（１モル／Ｌ、５．２３ｍＬ、５．２３ミリモル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ２で４時間水素化した。混合物を濾過し、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １９７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．１５分、方法Ｆ
中間体４．１
４．１
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の中間体３．１（０．４ｇ、１．８ミリモル）の混合物に、６－クロロ－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒド（２８２ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、０．４１ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３１９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７０分、方法Ｆ
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の中間体３．１（０．４ｇ、１．８ミリモル）の混合物に、６－クロロ－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒド（２８２ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、０．４１ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３１９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７０分、方法Ｆ
中間体４．２
４．２
中間体３．２及び６－クロロ－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒドを使用して中間体４．１と同様の方法で、中間体４．２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３０６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分、方法Ｃ
中間体３．２及び６－クロロ－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒドを使用して中間体４．１と同様の方法で、中間体４．２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３０６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分、方法Ｃ
中間体４．３
４．３
（ジエトキシメトキシ）エタン（１６．５ｍＬ）中の中間体３．３（２．０ｇ、１０．６ミリモル）の混合物に、ギ酸（０．５３５ｍＬ、１２．２ミリモル）を添加し、混合物を１５０℃で一晩撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１．９３ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２７分、方法Ｆ
（ジエトキシメトキシ）エタン（１６．５ｍＬ）中の中間体３．３（２．０ｇ、１０．６ミリモル）の混合物に、ギ酸（０．５３５ｍＬ、１２．２ミリモル）を添加し、混合物を１５０℃で一晩撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１．９３ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２７分、方法Ｆ
中間体４．４
４．４
ＤＭＦ（４．００ｍＬ、４９．２ミリモル）及びＤＭＳＯ（４．００ｍＬ、５６．３ミリモル）中の中間体３．２（０．８ｇ、３．１ミリモル）の混合物に、６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（６４９ｍｇ、３．１ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．１０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３６０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６８分、方法Ｆ
ＤＭＦ（４．００ｍＬ、４９．２ミリモル）及びＤＭＳＯ（４．００ｍＬ、５６．３ミリモル）中の中間体３．２（０．８ｇ、３．１ミリモル）の混合物に、６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（６４９ｍｇ、３．１ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．１０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３６０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６８分、方法Ｆ
中間体４．６
４．６
ＤＭＦ（１ｍＬ、１２．３ミリモル）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ、１４．１ミリモル）中の中間体３．４（３００ｍｇ、１．０３ミリモル）の混合物に、６－クロロ－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒド（１６０．５ｍｇ、１．０３ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、０．３１ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３３２／３３４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｆ
ＤＭＦ（１ｍＬ、１２．３ミリモル）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ、１４．１ミリモル）中の中間体３．４（３００ｍｇ、１．０３ミリモル）の混合物に、６－クロロ－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒド（１６０．５ｍｇ、１．０３ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、０．３１ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３３２／３３４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｆ
中間体４．８
４．８
（ジエトキシメトキシ）エタン（５２．７ ｍＬ、３１７ミリモル）中の５，６－ジアミノ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－２，４－ジオン－スルフェート（８．４５ｇ、３５．２ミリモル）の混合物に、ギ酸（３．０８ｍＬ、７０．４ミリモル）を添加し、混合物を１５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、５．８３ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １５３．１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．１０分、方法Ｄ
（ジエトキシメトキシ）エタン（５２．７ ｍＬ、３１７ミリモル）中の５，６－ジアミノ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－２，４－ジオン－スルフェート（８．４５ｇ、３５．２ミリモル）の混合物に、ギ酸（３．０８ｍＬ、７０．４ミリモル）を添加し、混合物を１５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、５．８３ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １５３．１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．１０分、方法Ｄ
中間体４．１０
４．１０
Ｈ2Ｏ（１０４ｍｌ）中の中間体３．２（２．０ｇ、８．２３ミリモル）の混合物に、ベンズアルデヒド（１．６７ｍＬ、１６．４６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２．２７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２５９／２６０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４１分、方法Ｄ
Ｈ2Ｏ（１０４ｍｌ）中の中間体３．２（２．０ｇ、８．２３ミリモル）の混合物に、ベンズアルデヒド（１．６７ｍＬ、１６．４６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２．２７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２５９／２６０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４１分、方法Ｄ
中間体４．１１
４．１１
（ジエトキシメトキシ）エタン（１７．４７ｍＬ、１０５ミリモル）中の中間体２３．１（５９４ｍｇ、１．６２ミリモル）の混合物に、ギ酸（１７０．６μＬ、４．５２ミリモル）を添加し、混合物を３０分間還流撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、２４１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２７１／２７２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３９分、方法Ｄ
（ジエトキシメトキシ）エタン（１７．４７ｍＬ、１０５ミリモル）中の中間体２３．１（５９４ｍｇ、１．６２ミリモル）の混合物に、ギ酸（１７０．６μＬ、４．５２ミリモル）を添加し、混合物を３０分間還流撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、２４１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２７１／２７２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３９分、方法Ｄ
中間体４．１２
４．１２
ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２３ミリモル）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ、１４１ミリモル）中の中間体３．２（１．０ｇ、４．８４ミリモル）の混合物に、６－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（６８５ｍｇ、４．８４ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、１．０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２９２／２９４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分、方法Ｃ
ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２３ミリモル）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ、１４１ミリモル）中の中間体３．２（１．０ｇ、４．８４ミリモル）の混合物に、６－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（６８５ｍｇ、４．８４ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、１．０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２９２／２９４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分、方法Ｃ
中間体４．１３
４．１３
中間体３．２及び６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒドを使用して中間体４．１２と同様の方法で、中間体４．１３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２９０／２９１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５２分、方法Ｆ
中間体３．２及び６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒドを使用して中間体４．１２と同様の方法で、中間体４．１３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２９０／２９１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５２分、方法Ｆ
中間体５．１
５．１
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体４．１（４０５ｍｇ、１．２７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．５２ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（０．１５７ｍＬ、１．２７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＴＦＡで酸性化し、クロマトグラフィーで精製して、５０８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｆ
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体４．１（４０５ｍｇ、１．２７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．５２ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（０．１５７ｍＬ、１．２７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＴＦＡで酸性化し、クロマトグラフィーで精製して、５０８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｆ
中間体５．２
５．２
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の中間体４．１（１．５ｇ、４．４７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９２３ｍＬ、５．３７ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（０．５３ｍＬ、４．４７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、１．５４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１１／４１３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｆ
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の中間体４．１（１．５ｇ、４．４７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９２３ｍＬ、５．３７ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（０．５３ｍＬ、４．４７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、１．５４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１１／４１３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｆ
中間体５．３
５．３
中間体４．２及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼンを使用して中間体５．１と同様の方法で、中間体５．３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４３０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分、方法Ｆ
中間体４．２及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼンを使用して中間体５．１と同様の方法で、中間体５．３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４３０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分、方法Ｆ
中間体５．４
５．４
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体４．２（１．０ｇ、３．２７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．９３ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（０．４０４ｍＬ、３．２７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液をクロマトグラフィーにより精製して、０．６７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１４／４１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７９分、方法Ｆ
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体４．２（１．０ｇ、３．２７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．９３ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（０．４０４ｍＬ、３．２７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液をクロマトグラフィーにより精製して、０．６７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１４／４１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７９分、方法Ｆ
中間体５．５
５．５
ＴＨＦ（０．５３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５３ｍＬ）中の中間体４．３（１５０ｍｇ、０．８３ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で５分間撹拌した。次いで、（ブロモメチル）ベンゼン（０．９９ｍＬ、０．８３ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、８５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２７１／２７２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４分、方法Ｇ
ＴＨＦ（０．５３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５３ｍＬ）中の中間体４．３（１５０ｍｇ、０．８３ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で５分間撹拌した。次いで、（ブロモメチル）ベンゼン（０．９９ｍＬ、０．８３ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、８５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２７１／２７２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４分、方法Ｇ
中間体５．６
５．６
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の中間体４．４（０．２ｇ、０．５６ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６７ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１１４ｍｇ、０．５６ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、２２６ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４８４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分、方法Ｆ
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の中間体４．４（０．２ｇ、０．５６ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６７ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１１４ｍｇ、０．５６ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、２２６ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４８４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分、方法Ｆ
中間体５．７
５．７
中間体４．４及び（ブロモメチル）ベンゼンを使用して中間体５．６と同様の方法で、中間体５．７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４５０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８７分、方法Ｆ
中間体４．４及び（ブロモメチル）ベンゼンを使用して中間体５．６と同様の方法で、中間体５．７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４５０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８７分、方法Ｆ
中間体５．９
５．９
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の中間体１３．１（９０ｍｇ、０．３４７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６９５ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（０．０４３ｍＬ、０．３４７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、１０４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３６７／３６９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７４分、方法Ｆ
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の中間体１３．１（９０ｍｇ、０．３４７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６９５ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（０．０４３ｍＬ、０．３４７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、１０４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３６７／３６９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７４分、方法Ｆ
中間体５．１０
５．１０
中間体４．２及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼンを使用して中間体５．６と同様の方法で、中間体５．１０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４７６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｆ
中間体４．２及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼンを使用して中間体５．６と同様の方法で、中間体５．１０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４７６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｆ
中間体５．１１
５．１１
中間体４．４及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンを使用して中間体５．６と同様の方法で、中間体５．１１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４６８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９０分、方法Ｆ
中間体４．４及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンを使用して中間体５．６と同様の方法で、中間体５．１１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４６８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９０分、方法Ｆ
中間体５．１２
５．１２
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の中間体４．６（３０８ｍｇ、０．９３ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１９２ｍＬ、１．１１ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（１１０．３μＬ、０．９３ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーにより精製して、２８２ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２２／４２４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９６分、方法Ｆ
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の中間体４．６（３０８ｍｇ、０．９３ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１９２ｍＬ、１．１１ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（１１０．３μＬ、０．９３ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーにより精製して、２８２ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２２／４２４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９６分、方法Ｆ
中間体５．１４
５．１４
ＤＭＦ（３５ｍＬ）、ＴＨＦ（３５ｍＬ）、及びＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の中間体１３．２（６．１ｇ、１３．２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、３９．６ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（１．６７ｍＬ、１４．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、１．７０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３２１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５６分、方法Ｆ
ＤＭＦ（３５ｍＬ）、ＴＨＦ（３５ｍＬ）、及びＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の中間体１３．２（６．１ｇ、１３．２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、３９．６ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（１．６７ｍＬ、１４．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、１．７０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３２１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５６分、方法Ｆ
中間体５．１５
５．１５
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体４．２（１．０ｇ、３．２７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．９３ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（３８８．５μＬ、３．２７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、６８４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３９６／３９８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｆ
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体４．２（１．０ｇ、３．２７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．９３ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（３８８．５μＬ、３．２７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、６８４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３９６／３９８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｆ
中間体５．１７
５．１７
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４．３（５４０ｍｇ、３ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、６ミリモル）及び［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（０．５３ｍＬ、３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌して粗生成物を得て、これを更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分、方法Ｄ
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４．３（５４０ｍｇ、３ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、６ミリモル）及び［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（０．５３ｍＬ、３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌して粗生成物を得て、これを更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分、方法Ｄ
中間体５．１８
５．１８
ＤＭＦ（３ｍＬ、３７ミリモル）中の中間体４．１２（３５０ｍｇ、１．２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４７．７μＬ、１．４４ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（２４６．６ｍｇ、１．２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、１４８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１６／４１８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分、方法Ｆ
ＤＭＦ（３ｍＬ、３７ミリモル）中の中間体４．１２（３５０ｍｇ、１．２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４７．７μＬ、１．４４ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（２４６．６ｍｇ、１．２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、１４８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１６／４１８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分、方法Ｆ
中間体５．１９
５．１９
ＤＭＦ（５ｍＬ、６１．５ミリモル）中の中間体４．１３（４２６ｍｇ、１．４７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７７ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（１９３μＬ、１．４７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、３４４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３９８／４００
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分、方法Ｆ
ＤＭＦ（５ｍＬ、６１．５ミリモル）中の中間体４．１３（４２６ｍｇ、１．４７ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７７ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（１９３μＬ、１．４７ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、３４４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３９８／４００
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分、方法Ｆ
中間体５．２０
５．２０
ＴＨＦ（４１３μＬ、５．２ミリモル）及びＤＭＳＯ（４１３μＬ、５．８ミリモル）中の中間体２２．１（２３．５ｍｇ、０．０５ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９．５μＬ、０．０６ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１５．４ｍｇ、０．０７５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｄ
ＴＨＦ（４１３μＬ、５．２ミリモル）及びＤＭＳＯ（４１３μＬ、５．８ミリモル）中の中間体２２．１（２３．５ｍｇ、０．０５ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９．５μＬ、０．０６ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１５．４ｍｇ、０．０７５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｄ
中間体５．２１
５．２１
中間体４．１２（３００ｍｇ、１．０３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５８１μＬ、３．４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で５分間撹拌した。次いで、中間体２４．１（２１７ｍｇ、１．０３ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡで酸性化し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、６１．１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分、方法Ｆ
中間体４．１２（３００ｍｇ、１．０３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５８１μＬ、３．４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で５分間撹拌した。次いで、中間体２４．１（２１７ｍｇ、１．０３ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡで酸性化し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、６１．１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分、方法Ｆ
中間体５．２３
５．２３
ＤＭＦ（５．７５ｍＬ）中の中間体１３．１（６１１ｍｇ、２．３６ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．０８ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（４８４．６ｍｇ、２．３６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、８５０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分、方法Ｇ
ＤＭＦ（５．７５ｍＬ）中の中間体１３．１（６１１ｍｇ、２．３６ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．０８ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（４８４．６ｍｇ、２．３６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、８５０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分、方法Ｇ
中間体５．２４
５．２４
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４．１２（１５０ｍｇ、０．５１４ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６１７ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（６３．５μＬ、０．５１４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、５４．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４００／４０２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７９分、方法Ｆ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４．１２（１５０ｍｇ、０．５１４ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６１７ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（６３．５μＬ、０．５１４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、５４．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４００／４０２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７９分、方法Ｆ
中間体５．２５
５．２５
ＴＨＦ（７４４μＬ、９．２７ミリモル）及びＤＭＳＯ（７４０μＬ、１０．４ミリモル）中の中間体２２．１（４２．３ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（１８．３μＬ、０．１３５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分、方法Ｄ
ＴＨＦ（７４４μＬ、９．２７ミリモル）及びＤＭＳＯ（７４０μＬ、１０．４ミリモル）中の中間体２２．１（４２．３ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（１８．３μＬ、０．１３５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分、方法Ｄ
中間体５．２６
５．２６
ＴＨＦ（７４４μＬ、９．２７ミリモル）及びＤＭＳＯ（７４０μＬ、１０．４ミリモル）中の中間体２２．１（４２．３ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．９μＬ、０．１３５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分、方法Ｄ
ＴＨＦ（７４４μＬ、９．２７ミリモル）及びＤＭＳＯ（７４０μＬ、１０．４ミリモル）中の中間体２２．１（４２．３ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．９μＬ、０．１３５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分、方法Ｄ
中間体５．２７
５．２７
ＴＨＦ（７４４μＬ、９．２７ミリモル）及びＤＭＳＯ（７４０μＬ、１０．４ミリモル）中の中間体２２．１（４２．３ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－メチルベンゼン（２５ｍｇ、０．１３５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分、方法Ｄ
ＴＨＦ（７４４μＬ、９．２７ミリモル）及びＤＭＳＯ（７４０μＬ、１０．４ミリモル）中の中間体２２．１（４２．３ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－４－メチルベンゼン（２５ｍｇ、０．１３５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分、方法Ｄ
中間体５．２８
５．２８
ＴＨＦ（７４４μＬ、９．２７ミリモル）及びＤＭＳＯ（７４０μＬ、１０．４ミリモル）中の中間体２２．１（４２．３ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）及び４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロベンゼン（２８ｍｇ、０．１３５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｄ
ＴＨＦ（７４４μＬ、９．２７ミリモル）及びＤＭＳＯ（７４０μＬ、１０．４ミリモル）中の中間体２２．１（４２．３ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）及び４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロベンゼン（２８ｍｇ、０．１３５ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｄ
中間体５．２９
５．２９
ＴＨＦ（１ｍＬ、１２．５ミリモル）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ、１４．１ミリモル）中の中間体２２．１（７４ｍｇ、０．１０２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．４７ミリモル）及び中間体２４．２（６３ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で４５分間及び９０℃で一晩撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ、及び中間体２４．２、並びにＡＣＮ（２ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、１３．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６５６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分、方法Ａ
ＴＨＦ（１ｍＬ、１２．５ミリモル）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ、１４．１ミリモル）中の中間体２２．１（７４ｍｇ、０．１０２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．４７ミリモル）及び中間体２４．２（６３ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で４５分間及び９０℃で一晩撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ、及び中間体２４．２、並びにＡＣＮ（２ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、１３．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６５６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分、方法Ａ
中間体５．３０
５．３０
ＴＨＦ（１．４２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．４２ｍＬ）中の中間体４．３（４００ｍｇ、２．２２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７４μＬ、４．４４ミリモル）及び５分後に８０℃で１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（２７４μＬ、２．２２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２６８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２８９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５９分、方法Ｆ
ＴＨＦ（１．４２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．４２ｍＬ）中の中間体４．３（４００ｍｇ、２．２２ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７４μＬ、４．４４ミリモル）及び５分後に８０℃で１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（２７４μＬ、２．２２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２６８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２８９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５９分、方法Ｆ
中間体５．３１
５．３１
ＤＭＦ（３ｍＬ、３７ミリモル）中の中間体４．１２（１５０ｍｇ、０．５１４ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６１７ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（６１μＬ、０．５１４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、５７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３８２／３８４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｆ
ＤＭＦ（３ｍＬ、３７ミリモル）中の中間体４．１２（１５０ｍｇ、０．５１４ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６１７ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（６１μＬ、０．５１４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーにより精製して、５７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３８２／３８４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｆ
中間体６．１
６．１
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５．１（０．５１ｇ、１．１９ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．３２８ｇ、２．３８ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．３０２ｍＬ、１．７８ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、５５６ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分、方法Ｄ
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５．１（０．５１ｇ、１．１９ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．３２８ｇ、２．３８ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．３０２ｍＬ、１．７８ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、５５６ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分、方法Ｄ
中間体６．２
６．２
中間体５．２を使用して中間体６．１と同様の方法で、中間体６．２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５３／５５４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分、方法Ｇ
中間体５．２を使用して中間体６．１と同様の方法で、中間体６．２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５３／５５４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分、方法Ｇ
中間体６．３
６．３
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５．３（０．３９ｇ、０．９１ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．２５２ｇ、１．８２ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２３２ｍＬ、１．３７ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、４３８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３８分、方法Ｃ
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５．３（０．３９ｇ、０．９１ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．２５２ｇ、１．８２ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２３２ｍＬ、１．３７ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、４３８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３８分、方法Ｃ
中間体６．４
６．４
中間体５．４を使用して中間体６．１と同様の方法で、中間体６．４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５６／５５８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７７分、方法Ｄ
中間体５．４を使用して中間体６．１と同様の方法で、中間体６．４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５６／５５８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７７分、方法Ｄ
中間体６．５
６．５
中間体５．５を使用して中間体６．１と同様の方法で、中間体６．５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１３／４１４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分、方法Ｇ
中間体５．５を使用して中間体６．１と同様の方法で、中間体６．５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１３／４１４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分、方法Ｇ
中間体６．６
６．６
中間体５．６を使用して中間体６．３と同様の方法で、中間体６．６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４５分、方法Ｃ
中間体５．６を使用して中間体６．３と同様の方法で、中間体６．６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４５分、方法Ｃ
中間体６．７
６．７
中間体５．７を使用して中間体６．３と同様の方法で、中間体６．７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３８分、方法Ｃ
中間体５．７を使用して中間体６．３と同様の方法で、中間体６．７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３８分、方法Ｃ
中間体６．９
６．９
中間体５．９を使用して中間体６．３と同様の方法で、中間体６．９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１０／５１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分、方法Ｇ
中間体５．９を使用して中間体６．３と同様の方法で、中間体６．９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１０／５１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分、方法Ｇ
中間体６．１０
６．１０
中間体５．１０を使用して中間体６．３と同様の方法で、中間体６．１０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分、方法Ｄ
中間体５．１０を使用して中間体６．３と同様の方法で、中間体６．１０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分、方法Ｄ
中間体６．１１
６．１１
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５．１１（１９２ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１１４ｍｇ、０．８２ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１０５ｍＬ、０．６２ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２０７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４０分、方法Ｃ
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５．１１（１９２ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１１４ｍｇ、０．８２ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１０５ｍＬ、０．６２ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２０７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４０分、方法Ｃ
中間体６．１２
６．１２
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５．１２（２８２ｍｇ、０．６７ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（２７７．２ｍｇ、２．０１ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１７０．４μＬ、１．００ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、３２１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５６４／５６６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分、方法Ｆ
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５．１２（２８２ｍｇ、０．６７ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（２７７．２ｍｇ、２．０１ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１７０．４μＬ、１．００ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、３２１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５６４／５６６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分、方法Ｆ
中間体６．１４
６．１４
ＴＨＦ（７．７３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（７．７８ｍＬ）、及びＤＭＦ（７．８４ｍＬ）中の中間体１９．１（７００ｍｇ、１．８６ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（７６９ｍｇ、０．００６モル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．４２ｍＬ、２．７８ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、ＡＣＮで希釈し、クロマトグラフィーにより精製して、８１１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ４３７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分、方法Ｇ
ＴＨＦ（７．７３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（７．７８ｍＬ）、及びＤＭＦ（７．８４ｍＬ）中の中間体１９．１（７００ｍｇ、１．８６ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（７６９ｍｇ、０．００６モル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．４２ｍＬ、２．７８ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、ＡＣＮで希釈し、クロマトグラフィーにより精製して、８１１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ４３７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分、方法Ｇ
中間体６．１５
６．１５
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１９．２（６６０ｍｇ、２．１６ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．９ｇ、６．４８ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５５ｍＬ、３．２４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、７６７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２７／４２８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分、方法Ｆ
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１９．２（６６０ｍｇ、２．１６ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．９ｇ、６．４８ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５５ｍＬ、３．２４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、７６７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４２７／４２８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分、方法Ｆ
中間体６．１６
６．１６
中間体５．１５を使用して中間体６．１１と同様の方法で、中間体６．１６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３８／５４０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０６分、方法Ｆ
中間体５．１５を使用して中間体６．１１と同様の方法で、中間体６．１６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３８／５４０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０６分、方法Ｆ
中間体６．１８
６．１８
中間体５．１７の反応混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１２４４ｍｇ、９モル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（７６４μＬ、４．５ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、９２０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ３６９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｄ
中間体５．１７の反応混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１２４４ｍｇ、９モル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（７６４μＬ、４．５ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、９２０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ３６９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｄ
中間体６．１９
６．１９
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１．５（０．６３ｇ、２．０８ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．８６ｇ、６．２３ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５３ｍＬ、３．１２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、４１４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４４７／４４９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分、方法Ｇ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１．５（０．６３ｇ、２．０８ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．８６ｇ、６．２３ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５３ｍＬ、３．１２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、４１４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４４７／４４９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分、方法Ｇ
中間体６．２０
６．２０
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体５．１８（１４８ｍｇ、０．３５６ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（９８．３ｍｇ、０．７１１ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９０．４μＬ、０．５３３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、１７４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５８／５６０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３８分、方法Ｃ
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体５．１８（１４８ｍｇ、０．３５６ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（９８．３ｍｇ、０．７１１ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９０．４μＬ、０．５３３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、１７４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５８／５６０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３８分、方法Ｃ
中間体６．２１
６．２１
中間体５．１９を使用して中間体６．１９と同様の方法で、中間体６．２１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５４０／５４１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分、方法Ｄ
中間体５．１９を使用して中間体６．１９と同様の方法で、中間体６．２１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５４０／５４１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分、方法Ｄ
中間体６．２２
６．２２
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５．２１（６１ｍｇ、０．１４５ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（４０ｍｇ、０．２９ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３６．８μＬ、０．２１７ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、６６ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５６４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１７分、方法Ｆ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５．２１（６１ｍｇ、０．１４５ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（４０ｍｇ、０．２９ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３６．８μＬ、０．２１７ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、６６ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５６４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１７分、方法Ｆ
中間体６．２４
６．２４
ＤＭＦ（３．８１ｍＬ）中の中間体５．２３（９００ｍｇ、２．３５ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．９７ｇ、７．０４ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．６０ｍＬ、３．５２ミリモル）を添加し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、ＡＣＮで希釈し、クロマトグラフィーにより精製して、１．１５ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ５２７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７９分、方法Ｇ
ＤＭＦ（３．８１ｍＬ）中の中間体５．２３（９００ｍｇ、２．３５ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（０．９７ｇ、７．０４ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．６０ｍＬ、３．５２ミリモル）を添加し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、ＡＣＮで希釈し、クロマトグラフィーにより精製して、１．１５ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ５２７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７９分、方法Ｇ
中間体６．２５
６．２５
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体５．２４（５４ｍｇ、０．１３５ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（３７ｍｇ、０．２７０ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３４．３μＬ、０．２０３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、５５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ５４２／５４４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３２分、方法Ｃ
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体５．２４（５４ｍｇ、０．１３５ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（３７ｍｇ、０．２７０ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３４．３μＬ、０．２０３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、５５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ５４２／５４４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３２分、方法Ｃ
中間体６．２６
６．２６
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５．３０（２６８ｍｇ、０．９２８ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（５６７ｍｇ、１．８５６ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２４ｍＬ、１．３９２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、３４５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４３１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分、方法Ｆ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５．３０（２６８ｍｇ、０．９２８ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（５６７ｍｇ、１．８５６ミリモル）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２４ｍＬ、１．３９２ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、３４５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４３１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分、方法Ｆ
中間体６．２７
６．２７
中間体５．３１を使用して中間体６．２５と同様の方法で、中間体６．２７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ５２４／５２６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３１分、方法Ｃ
中間体５．３１を使用して中間体６．２５と同様の方法で、中間体６．２７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ－ＴＨＰ）+ ５２４／５２６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３１分、方法Ｃ
中間体７．１
７．１
ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体６．１（５０ｍｇ、０．０８８ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、７．７ｍｇ、０．１７５ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３６分、方法Ｆ
ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体６．１（５０ｍｇ、０．０８８ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、７．７ｍｇ、０．１７５ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３６分、方法Ｆ
中間体７．２
７．２
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のシクロヘキサノール（２６．７μＬ、０．２５４ミリモル）及び水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ、０．２５４ミリモル）の混合物に、中間体６．２（７０ｍｇ、０．１２７ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１６／６１７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｅ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のシクロヘキサノール（２６．７μＬ、０．２５４ミリモル）及び水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ、０．２５４ミリモル）の混合物に、中間体６．２（７０ｍｇ、０．１２７ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１６／６１７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｅ
中間体７．３
７．３
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、７．６ｍｇ、０．１８ミリモル）の混合物に、中間体６．３（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６５分、方法Ｃ
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、７．６ｍｇ、０．１８ミリモル）の混合物に、中間体６．３（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６５分、方法Ｃ
中間体７．４
７．４
中間体６．１及びシクロペンタノールを使用して中間体７．１と同様の方法で、中間体７．４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３６分、方法Ｆ
中間体６．１及びシクロペンタノールを使用して中間体７．１と同様の方法で、中間体７．４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３６分、方法Ｆ
中間体７．５
７．５
中間体６．１及び３－メチルシクロブタン－１－オールを使用して中間体７．１と同様の方法で、中間体７．５を調製した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３５分、方法Ｆ
中間体６．１及び３－メチルシクロブタン－１－オールを使用して中間体７．１と同様の方法で、中間体７．５を調製した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３５分、方法Ｆ
中間体７．６
７．６
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の中間体６．２（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物に、スピロ［３．３］１－ヘプタノール（２８．５ｍｇ、０．２５ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、１１．１ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２８／６２９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８分、方法Ｅ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の中間体６．２（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物に、スピロ［３．３］１－ヘプタノール（２８．５ｍｇ、０．２５ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、１１．１ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２８／６２９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８分、方法Ｅ
中間体７．７
７．７
ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体６．４（１３５ｍｇ、０．２４ミリモル）の混合物に、ビシクロ［２．２．１］２－ヘプタノール（０．５ｍＬ、４．２８ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、２１．２ｍｇ、０．４９ミリモル）を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１１７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６３２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分、方法Ｇ
ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体６．４（１３５ｍｇ、０．２４ミリモル）の混合物に、ビシクロ［２．２．１］２－ヘプタノール（０．５ｍＬ、４．２８ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、２１．２ｍｇ、０．４９ミリモル）を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１１７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６３２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分、方法Ｇ
中間体７．８
７．８
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロペンタノール（１ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１５．８ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物に、中間体６．２（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加し、反応物を１１０℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、更に精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分、方法Ｄ
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロペンタノール（１ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１５．８ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物に、中間体６．２（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加し、反応物を１１０℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、更に精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分、方法Ｄ
中間体７．９
７．９
中間体６．６を使用して中間体７．３と同様の方法で、中間体７．９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６７６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６５分、方法Ｃ
中間体６．６を使用して中間体７．３と同様の方法で、中間体７．９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６７６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６５分、方法Ｃ
中間体７．１１
７．１１
２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１１ｍｇ、０．２５２ミリモル）の混合物に、中間体６．４（７０ｍｇ、０．１２６ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２０／６２１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分、方法Ｄ
２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１１ｍｇ、０．２５２ミリモル）の混合物に、中間体６．４（７０ｍｇ、０．１２６ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２０／６２１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分、方法Ｄ
中間体７．１２
７．１２
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１３．３ｍｇ、０．３０ミリモル）の混合物に、中間体６．７（９０ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、３３．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６４２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６２分、方法Ｃ
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１３．３ｍｇ、０．３０ミリモル）の混合物に、中間体６．７（９０ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、３３．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６４２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６２分、方法Ｃ
中間体７．１４
７．１４
中間体６．１０を使用して中間体７．１１と同様の方法で、中間体７．１４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６６８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９９分、方法Ｄ
中間体６．１０を使用して中間体７．１１と同様の方法で、中間体７．１４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６６８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９９分、方法Ｄ
中間体７．１５
７．１５
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１２．９ｍｇ、０．３０ミリモル）の混合物に、中間体６．１１（９０ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、６９．７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６６０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６１分、方法Ｃ
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１２．９ｍｇ、０．３０ミリモル）の混合物に、中間体６．１１（９０ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、６９．７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６６０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６１分、方法Ｃ
中間体７．１７
７．１７
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロブタノール（４４．２μＬ、０．５６７ミリモル）及び水素化ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．５６７ミリモル）の混合物に、中間体６．１２（１６０ｍｇ、０．２８４ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で４．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６００／６０１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９９分、方法Ｇ
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロブタノール（４４．２μＬ、０．５６７ミリモル）及び水素化ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．５６７ミリモル）の混合物に、中間体６．１２（１６０ｍｇ、０．２８４ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で４．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６００／６０１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９９分、方法Ｇ
中間体７．１８
７．１８
３－メチルシクロブタン－１－オール（０．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１２．２ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物に、中間体６．３（８０ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６４分、方法Ｃ
３－メチルシクロブタン－１－オール（０．３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１２．２ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物に、中間体６．３（８０ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６４分、方法Ｃ
中間体７．２０
７．２０
中間体６．４及び３－メチルシクロブタン－１－オールを使用して中間体７．１１と同様の方法で、中間体７．２０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６／６０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分、方法Ｄ
中間体６．４及び３－メチルシクロブタン－１－オールを使用して中間体７．１１と同様の方法で、中間体７．２０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６／６０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分、方法Ｄ
中間体７．２１
７．２１
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１４．２ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物に、中間体６．２（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２／６０３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６８分、方法Ｃ
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１４．２ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物に、中間体６．２（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２／６０３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６８分、方法Ｃ
中間体７．２２
７．２２
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体１５．２（２３０ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物に、３－メチルシクロブタン－１－オール（７２ｍｇ、）水素化ナトリウム（６０％、３３．５ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加し、室温で１時間、４０℃で３０分間、及び６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｇ
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体１５．２（２３０ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物に、３－メチルシクロブタン－１－オール（７２ｍｇ、）水素化ナトリウム（６０％、３３．５ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加し、室温で１時間、４０℃で３０分間、及び６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｇ
中間体７．２３
７．２３
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体６．３（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）の混合物に、ｔｒａｎｓ－２－メチルシクロペンタン－１－オール（１ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、９．２ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、ラセミ混合物として１３．１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６３６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７６分、方法Ｈ
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体６．３（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）の混合物に、ｔｒａｎｓ－２－メチルシクロペンタン－１－オール（１ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、９．２ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、ラセミ混合物として１３．１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６３６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７６分、方法Ｈ
中間体７．２４
７．２４
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のシクロペント－３－エン－１－オール（２１．３ｍｇ、０．２５ミリモル）及び水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物に、中間体６．２（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６００／６０１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６４分、方法Ｅ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のシクロペント－３－エン－１－オール（２１．３ｍｇ、０．２５ミリモル）及び水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物に、中間体６．２（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６００／６０１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６４分、方法Ｅ
中間体７．２５
７．２５
シクロペンタノール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１１．６ｍｇ、０．２６６ミリモル）の混合物に、中間体６．３（７６ｍｇ、０．１３３ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２６．２ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６４分、方法Ｃ
シクロペンタノール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１１．６ｍｇ、０．２６６ミリモル）の混合物に、中間体６．３（７６ｍｇ、０．１３３ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２６．２ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６４分、方法Ｃ
中間体７．２６
７．２６
中間体６．４及び３，３－ジメチルシクロブタン－１－オールを使用して中間体７．２１と同様の方法で、中間体７．２６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２０／６２１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９６分、方法Ｄ
中間体６．４及び３，３－ジメチルシクロブタン－１－オールを使用して中間体７．２１と同様の方法で、中間体７．２６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２０／６２１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９６分、方法Ｄ
中間体７．２７
７．２７
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ジオキサン（２ｍｌ、２２．７ミリモル）中の中間体６．１（７４ｍｇ、０．１３ミリモル）、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－１，４’－ビピラゾール（３．３ｍｇ、０．００６ミリモル）、トリス（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（４．８ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（４２．３ｍｇ、０．１３ミリモル）、及び３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オール（３００μＬ）の混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、５３．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４６２／４６３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｇ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ジオキサン（２ｍｌ、２２．７ミリモル）中の中間体６．１（７４ｍｇ、０．１３ミリモル）、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－１，４’－ビピラゾール（３．３ｍｇ、０．００６ミリモル）、トリス（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（４．８ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（４２．３ｍｇ、０．１３ミリモル）、及び３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オール（３００μＬ）の混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、５３．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４６２／４６３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｇ
中間体７．２８
７．２８
シクロヘキサノール（０．５ｍＬ、４．８ミリモル）及びジオキサン（１ｍｌ、１１．３ミリモル）中の中間体６．４（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、水素化ナトリウム（５５％、７．９ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加し、反応物を１１０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分、方法Ｆ
シクロヘキサノール（０．５ｍＬ、４．８ミリモル）及びジオキサン（１ｍｌ、１１．３ミリモル）中の中間体６．４（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、水素化ナトリウム（５５％、７．９ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加し、反応物を１１０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分、方法Ｆ
中間体７．２９
７．２９
２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１１．４ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物に、中間体６．１６（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２／６０３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３２分、方法Ｆ
２，２－ジメチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１１．４ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物に、中間体６．１６（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２／６０３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３２分、方法Ｆ
中間体７．３０
７．３０
３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１１．４ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物に、中間体６．１６（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。追加の水素化ナトリウムを添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２／６０３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２９分、方法Ｆ
３，３－ジメチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１１．４ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物に、中間体６．１６（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。追加の水素化ナトリウムを添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２／６０３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２９分、方法Ｆ
中間体７．３１
７．３１
中間体６．１を使用して中間体７．２１と同様の方法で、中間体７．３１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分、方法Ｄ
中間体６．１を使用して中間体７．２１と同様の方法で、中間体７．３１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分、方法Ｄ
中間体７．３２
７．３２
ジオキサン（０．５ｍｌ、５．６７ミリモル）中の中間体６．１６（８３ｍｇ、０．１５ミリモル）の混合物に、３－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１３．５ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分、方法Ｄ
ジオキサン（０．５ｍｌ、５．６７ミリモル）中の中間体６．１６（８３ｍｇ、０．１５ミリモル）の混合物に、３－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１３．５ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分、方法Ｄ
中間体７．３４
７．３４
中間体６．４及び４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オールを使用して中間体７．６と同様の方法で、中間体７．３４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６８８／６８９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分、方法Ｇ
中間体６．４及び４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オールを使用して中間体７．６と同様の方法で、中間体７．３４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６８８／６８９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分、方法Ｇ
中間体７．３５
７．３５
シクロブタノール（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１２．７ｍｇ、０．２９ミリモル）の混合物に、中間体６．３（８３ｍｇ、０．１４５ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６４分、方法Ｃ
シクロブタノール（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１２．７ｍｇ、０．２９ミリモル）の混合物に、中間体６．３（８３ｍｇ、０．１４５ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６４分、方法Ｃ
中間体７．３６
７．３６
ＴＨＦ（２．５２ｍｌ、３１．４ミリモル）中の中間体１５．２（２３０ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物に、シクロペンタノール（７２ｍｇ、０．８４ミリモル）及び水素化ナトリウム（６０％、３３．５ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加し、反応物を室温で１時間、４０℃で３０分間、及び６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｅ
ＴＨＦ（２．５２ｍｌ、３１．４ミリモル）中の中間体１５．２（２３０ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物に、シクロペンタノール（７２ｍｇ、０．８４ミリモル）及び水素化ナトリウム（６０％、３３．５ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加し、反応物を室温で１時間、４０℃で３０分間、及び６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分、方法Ｅ
中間体７．３７
７．３７
ジオキサン（０．３ｍｌ、３．４０ミリモル）中の中間体６．２０（５７ｍｇ、０．１０２ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（０．２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、８．９ｍｇ、０．２０４ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間及び４０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０８／６１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６２分、方法Ｃ
ジオキサン（０．３ｍｌ、３．４０ミリモル）中の中間体６．２０（５７ｍｇ、０．１０２ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（０．２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、８．９ｍｇ、０．２０４ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間及び４０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０８／６１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６２分、方法Ｃ
中間体７．３８
７．３８
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．３ｍｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５５％、９．３ｍｇ、０．２１４ミリモル）の混合物に、中間体６．４（７０ｍｇ、０．１０７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間及び５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６／６０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６分、方法Ｃ
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．３ｍｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５５％、９．３ｍｇ、０．２１４ミリモル）の混合物に、中間体６．４（７０ｍｇ、０．１０７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間及び５０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６／６０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６分、方法Ｃ
中間体７．３９
７．３９
ＴＨＦ（２．５２ｍｌ、３１．４ミリモル）中の中間体１５．２（２３０ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物に、シクロブタノール（６０．４ｍｇ、０．８４ミリモル）及び水素化ナトリウム（６０％、３３．５ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加し、反応物を室温で１時間、４０℃で３０分間、及び６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分、方法Ｅ
ＴＨＦ（２．５２ｍｌ、３１．４ミリモル）中の中間体１５．２（２３０ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物に、シクロブタノール（６０．４ｍｇ、０．８４ミリモル）及び水素化ナトリウム（６０％、３３．５ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加し、反応物を室温で１時間、４０℃で３０分間、及び６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分、方法Ｅ
中間体７．４０
７．４０
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ジオキサン（２ｍｌ、２２．７ミリモル）中の中間体６．２（７０ｍｇ、０．１２７ミリモル）、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－１，４’－ビピラゾール（３．２１ｍｇ、０．００６ミリモル）、トリス（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（４．６４ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（４１．３ｍｇ、０．１２７ミリモル）、及び３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オール（２５０ｍｇ）の混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、６１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２４／６２５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｇ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ジオキサン（２ｍｌ、２２．７ミリモル）中の中間体６．２（７０ｍｇ、０．１２７ミリモル）、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－１，４’－ビピラゾール（３．２１ｍｇ、０．００６ミリモル）、トリス（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）ジパラジウム（４．６４ｍｇ、０．００５ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（４１．３ｍｇ、０．１２７ミリモル）、及び３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オール（２５０ｍｇ）の混合物をマイクロ波中で１００℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、６１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２４／６２５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｇ
中間体７．４１
７．４１
シクロペンタノール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１１ｍｇ、０．２５２ミリモル）の混合物に、中間体６．４（７０ｍｇ、０．１２６ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６／６０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分、方法Ｄ
シクロペンタノール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１１ｍｇ、０．２５２ミリモル）の混合物に、中間体６．４（７０ｍｇ、０．１２６ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６／６０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分、方法Ｄ
中間体７．４２
７．４２
ジオキサン（１ｍｌ、１１．３ミリモル）中の中間体６．４（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、シクロペント－３－エン－１－オール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、７．８５ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加し、反応物を１１０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｇ
ジオキサン（１ｍｌ、１１．３ミリモル）中の中間体６．４（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、シクロペント－３－エン－１－オール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、７．８５ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加し、反応物を１１０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｇ
中間体７．４３
７．４３
無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ、６．２ミリモル）中の中間体６．２１（８０ｍｇ、０．１２６ミリモル）及び３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オール（２７．２ｍｇ、０．２５２ミリモル）の混合物を０°に冷却し、次いでカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２８．３ｍｇ、０．２５２ミリモル）を添加し、反応物を冷却下で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２８／６２９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｄ
無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ、６．２ミリモル）中の中間体６．２１（８０ｍｇ、０．１２６ミリモル）及び３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オール（２７．２ｍｇ、０．２５２ミリモル）の混合物を０°に冷却し、次いでカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２８．３ｍｇ、０．２５２ミリモル）を添加し、反応物を冷却下で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６２８／６２９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｄ
中間体７．４５
７．４５
ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体６．２２（６６ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物に、シクロブタノール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１０．３ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加し、反応物を１１０℃で４．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３０分、方法Ｆ
ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体６．２２（６６ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物に、シクロブタノール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１０．３ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加し、反応物を１１０℃で４．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３０分、方法Ｆ
中間体７．４７
７．４７
中間体６．４及びシクロブタノールを使用して中間体７．４１と同様の方法で、中間体７．４７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｄ
中間体６．４及びシクロブタノールを使用して中間体７．４１と同様の方法で、中間体７．４７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｄ
中間体７．４８
７．４８
ジオキサン（０．３ｍｌ）中の中間体６．２５（５５ｍｇ、０．１０１ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（０．２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、８．８６ｍｇ、０．２０３ミリモル）を添加し、反応物を４０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９２／５９３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．５６分、方法Ｃ
ジオキサン（０．３ｍｌ）中の中間体６．２５（５５ｍｇ、０．１０１ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（０．２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、８．８６ｍｇ、０．２０３ミリモル）を添加し、反応物を４０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９２／５９３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．５６分、方法Ｃ
中間体７．４９
７．４９
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の中間体６．１６（８３ｍｇ、０．１５４ミリモル）の混合物に、シクロブタノール（２．０ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１３．５ｍｇ、０．３０９ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８９分、方法Ｄ
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の中間体６．１６（８３ｍｇ、０．１５４ミリモル）の混合物に、シクロブタノール（２．０ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１３．５ｍｇ、０．３０９ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８９分、方法Ｄ
中間体７．５０
７．５０
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体６．４（７０ｍｇ、０．１２６ミリモル）の混合物に、ｃｉｓ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オール（６１．８ｍｇ、０．６２９ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、１１ｍｇ、０．２５２ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム及び（１Ｒ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オールを添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１８／６１９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分、方法Ｇ
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体６．４（７０ｍｇ、０．１２６ミリモル）の混合物に、ｃｉｓ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オール（６１．８ｍｇ、０．６２９ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、１１ｍｇ、０．２５２ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム及び（１Ｒ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オールを添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１８／６１９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分、方法Ｇ
中間体７．５１
７．５１
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１３．８ｍｇ、０．３１６ミリモル）の混合物に、中間体６．１６（８５ｍｇ、０．１５８ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分、方法Ｄ
２－メチルシクロブタン－１－オール（０．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５５％、１３．８ｍｇ、０．３１６ミリモル）の混合物に、中間体６．１６（８５ｍｇ、０．１５８ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分、方法Ｄ
中間体７．５２
７．５２
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の中間体６．１６（８３ｍｇ、０．１５４ミリモル）の混合物に、シクロペンタノール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１３．５ｍｇ、０．３０９ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で６時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分、方法Ｄ
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の中間体６．１６（８３ｍｇ、０．１５４ミリモル）の混合物に、シクロペンタノール（０．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、１３．５ｍｇ、０．３０９ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で６時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分、方法Ｄ
中間体７．５３
７．５３
ジオキサン（０．３ｍｌ）中の中間体６．２７（５４ｍｇ、０．０６７ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（０．２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、５．９ｍｇ、０．１３４ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間、４０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７４／５７５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．５６分、方法Ｃ
ジオキサン（０．３ｍｌ）中の中間体６．２７（５４ｍｇ、０．０６７ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（０．２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（５５％、５．９ｍｇ、０．１３４ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間、４０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７４／５７５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．５６分、方法Ｃ
中間体８．１
８．１
ＮａＯＨ（１モル／Ｌ、３０ｍＬ、３０ミリモル）中の２．１（２．５ｇ、１２．６２ミリモル）の混合物に、ヒドラジン水和物（１．１６ｍＬ、２３．３４ミリモル）を添加し、０℃に冷却した。次いで、ラネーニッケルを添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７～８に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２．１５ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．１５分、方法Ｆ
ＮａＯＨ（１モル／Ｌ、３０ｍＬ、３０ミリモル）中の２．１（２．５ｇ、１２．６２ミリモル）の混合物に、ヒドラジン水和物（１．１６ｍＬ、２３．３４ミリモル）を添加し、０℃に冷却した。次いで、ラネーニッケルを添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７～８に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２．１５ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．１５分、方法Ｆ
中間体９．１
９．１
シクロブタノール（０．３１ｍＬ、３．８ミリモル）及び水素化ナトリウム（９１．２ｍｇ、３．８ミリモル）の混合物をＤＭＦ（２ｍｌ、２５ミリモル）中で５分間撹拌した後、２－クロロ－６－フルオロピリジン（２５０ｍｇ、１．９ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２４５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８４／１８６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分、方法Ｆ
シクロブタノール（０．３１ｍＬ、３．８ミリモル）及び水素化ナトリウム（９１．２ｍｇ、３．８ミリモル）の混合物をＤＭＦ（２ｍｌ、２５ミリモル）中で５分間撹拌した後、２－クロロ－６－フルオロピリジン（２５０ｍｇ、１．９ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２４５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８４／１８６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分、方法Ｆ
中間体９．２
９．２
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ジオキサン（２０ｍＬ、２２７ミリモル）中のＰｄ（ＯＡｃ）2（１１８ｍｇ、０．５２６ミリモル）及び｛［１，１’－ビナフタレン］－２－イル｝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）ホスファン（２１０ｍｇ、０．５２６ミリモル）の混合物に、２－ブロモ－３－フルオロ－６－メチルピリジン（１．０ｇ、５．２６３ミリモル）、シクロブタノール（８２１μＬ、１０．５２６ミリモル）、及びＣｓ2ＣＯ3（１．７１５ｇ、５．２６３ミリモル）を５分後に添加した。反応混合物をマイクロ波中で１４０℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、２７０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８２／１８３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７２分、方法Ｇ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ジオキサン（２０ｍＬ、２２７ミリモル）中のＰｄ（ＯＡｃ）2（１１８ｍｇ、０．５２６ミリモル）及び｛［１，１’－ビナフタレン］－２－イル｝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）ホスファン（２１０ｍｇ、０．５２６ミリモル）の混合物に、２－ブロモ－３－フルオロ－６－メチルピリジン（１．０ｇ、５．２６３ミリモル）、シクロブタノール（８２１μＬ、１０．５２６ミリモル）、及びＣｓ2ＣＯ3（１．７１５ｇ、５．２６３ミリモル）を５分後に添加した。反応混合物をマイクロ波中で１４０℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、２７０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １８２／１８３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７２分、方法Ｇ
中間体９．３
９．３
ＤＭＦ（５ｍｌ、６１．５ミリモル）中の３－メチルシクロブタン－１－オール（０．２５ｍＬ、２．７ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、２３６ｍｇ、５．４ミリモル）の混合物を１０分間撹拌した後、２－フルオロ－６－メチルピリジン（３００ｍｇ、２．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １７８／１７９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分、方法Ｆ
ＤＭＦ（５ｍｌ、６１．５ミリモル）中の３－メチルシクロブタン－１－オール（０．２５ｍＬ、２．７ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、２３６ｍｇ、５．４ミリモル）の混合物を１０分間撹拌した後、２－フルオロ－６－メチルピリジン（３００ｍｇ、２．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １７８／１７９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分、方法Ｆ
中間体９．４
９．４
ＴＨＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）中の６－フルオロ－３－ヨード－２－メチルピリジン（２３７ｍｇ、１．０ミリモル）及び３－メチルシクロブタン－１－オール（１０３ｍｇ、１．２ミリモル）の混合物に、（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カリウム（２２４ｍｇ、２．０ミリモル）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、２５０ｍｇの生成物を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４０７／１．７２４分 シス／トランス、方法Ｋ
ＴＨＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）中の６－フルオロ－３－ヨード－２－メチルピリジン（２３７ｍｇ、１．０ミリモル）及び３－メチルシクロブタン－１－オール（１０３ｍｇ、１．２ミリモル）の混合物に、（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カリウム（２２４ｍｇ、２．０ミリモル）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、２５０ｍｇの生成物を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４０７／１．７２４分 シス／トランス、方法Ｋ
中間体９．５
９．５
シクロブタノール（１．０５ｍＬ、１３．５ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、１１７８ｍｇ、２７ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ、１２３ミリモル）中で１０分間撹拌した後、２－フルオロ－６－メチルピリジン（１．５ｇ、１３．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。追加の水素化ナトリウムを添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １６４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３８分、方法Ｆ
シクロブタノール（１．０５ｍＬ、１３．５ミリモル）及び水素化ナトリウム（５５％、１１７８ｍｇ、２７ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ、１２３ミリモル）中で１０分間撹拌した後、２－フルオロ－６－メチルピリジン（１．５ｇ、１３．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。追加の水素化ナトリウムを添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １６４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３８分、方法Ｆ
中間体９．６
９．６
ＴＨＦ（２５．１ｍＬ、３１３．２ミリモル）中のシクロブタノール（８．１４ｍＬ、１０４．４ミリモル）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％、８３５．２ｍｇ、２０．８ミリモル）を添加し、６０℃で２０分間撹拌した。次いで、２－クロロ－５－ヨードピリジン（５．０ｇ、２０．８ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２．６０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２７６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７６分、方法Ｄ
ＴＨＦ（２５．１ｍＬ、３１３．２ミリモル）中のシクロブタノール（８．１４ｍＬ、１０４．４ミリモル）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％、８３５．２ｍｇ、２０．８ミリモル）を添加し、６０℃で２０分間撹拌した。次いで、２－クロロ－５－ヨードピリジン（５．０ｇ、２０．８ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２．６０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２７６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７６分、方法Ｄ
中間体９．７
９．７
ＴＨＦ（２．４ｍＬ、３０ミリモル）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（５２１ｍｇ、２．０ミリモル）及びシクロブタノール（３１３．２μＬ、４ミリモル）の混合物に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２４７ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、８４５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２９７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２２分、方法Ｇ
ＴＨＦ（２．４ｍＬ、３０ミリモル）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（５２１ｍｇ、２．０ミリモル）及びシクロブタノール（３１３．２μＬ、４ミリモル）の混合物に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２４７ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、８４５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２９７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２２分、方法Ｇ
中間体９．８
９．８
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２，６－ジフルオロピリジン（１．０ｇ、８．６９ミリモル）及びシクロブタノール（６２７ｍｇ、８．６９ミリモル）の混合物に、水素化ナトリウム（３７９ｍｇ、８．６９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分、方法Ｆ
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２，６－ジフルオロピリジン（１．０ｇ、８．６９ミリモル）及びシクロブタノール（６２７ｍｇ、８．６９ミリモル）の混合物に、水素化ナトリウム（３７９ｍｇ、８．６９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １１６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分、方法Ｆ
中間体１０．１
１０．１
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
トルエン／Ｈ2Ｏ（１０／１、１２ｍＬ）中の中間体９．１（１．５２ｇ、８．２８ミリモル）、カリウムエチルトリフルオロボラヌイド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｅｔｈｙｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（２．２５ｇ、１６．５７ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（３．４３ｇ、２４．８５ミリモル）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９３ｍｇ、０．４１ミリモル）及びＸ－Ｐｈｏｓを添加し、混合物を１４０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、８８５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １７８／１７９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分、方法Ｆ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
トルエン／Ｈ2Ｏ（１０／１、１２ｍＬ）中の中間体９．１（１．５２ｇ、８．２８ミリモル）、カリウムエチルトリフルオロボラヌイド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｅｔｈｙｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（２．２５ｇ、１６．５７ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（３．４３ｇ、２４．８５ミリモル）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９３ｍｇ、０．４１ミリモル）及びＸ－Ｐｈｏｓを添加し、混合物を１４０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、８８５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ １７８／１７９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分、方法Ｆ
中間体１１．１
１１．１
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２２．９ミリモル）中の中間体１０．１（９０５ｍｇ、５．１１ミリモル）の混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（９０９ｍｇ、５．１１ミリモル）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０％）を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、９０５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２５６／２５８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２５分、方法Ｆ
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２２．９ミリモル）中の中間体１０．１（９０５ｍｇ、５．１１ミリモル）の混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（９０９ｍｇ、５．１１ミリモル）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０％）を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、９０５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２５６／２５８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２５分、方法Ｆ
中間体１１．２
１１．２
無水ＤＭＦ（３ｍＬ、３６．９ミリモル）中の中間体９．２（２２０ｍｇ、１．２１ミリモル）の混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２５９ｍｇ、１．４６ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０％）を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１１６ｍｇの生成物を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分、方法Ｇ
無水ＤＭＦ（３ｍＬ、３６．９ミリモル）中の中間体９．２（２２０ｍｇ、１．２１ミリモル）の混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２５９ｍｇ、１．４６ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０％）を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１１６ｍｇの生成物を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分、方法Ｇ
中間体１１．３
１１．３
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ、３７４ミリモル）中の中間体９．３（４７８ｍｇ、２．７ミリモル）の混合物に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．１６ｇ、４．０５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、４９８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２５６／２５８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２１分、方法Ｆ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ、３７４ミリモル）中の中間体９．３（４７８ｍｇ、２．７ミリモル）の混合物に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．１６ｇ、４．０５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、４９８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２５６／２５８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２１分、方法Ｆ
中間体１１．４
１１．４
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ、１２４７ミリモル）中の中間体９．５（２．５９ｇ、１３．５ミリモル）の混合物に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５．７８ｇ、２０．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２．２７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２４２／２４４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１４分、方法Ｆ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ、１２４７ミリモル）中の中間体９．５（２．５９ｇ、１３．５ミリモル）の混合物に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５．７８ｇ、２０．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を添加し、ＴＨＦを蒸発させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２．２７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２４２／２４４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１４分、方法Ｆ
中間体１１．５
１１．５
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体４．１１（７２２ｍｇ、２．２３ミリモル）の混合物に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（０．３３ｇ、２．４５ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、６３３ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３０５／３０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７分、方法Ｇ
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体４．１１（７２２ｍｇ、２．２３ミリモル）の混合物に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（０．３３ｇ、２．４５ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ2Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、６３３ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３０５／３０７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７分、方法Ｇ
中間体１１．６
１１．６．１ １１．６．２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９．８（３００ｍｇ、１．７９ミリモル）の混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３１９ｍｇ、１．７９ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。追加の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で一晩及び室温で３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、位置異性体の７０／３０（１１．６．１／１１．６．２）混合物として３８９ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２４６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０９分、方法Ｆ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９．８（３００ｍｇ、１．７９ミリモル）の混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（３１９ｍｇ、１．７９ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。追加の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で一晩及び室温で３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、位置異性体の７０／３０（１１．６．１／１１．６．２）混合物として３８９ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２４６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０９分、方法Ｆ
中間体１２．１
１２．１
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（１９５μＬ、２．４３ミリモル）及び無水ＤＭＦ（４１２μＬ、５．０７ミリモル）中の中間体６．５（１０７ｍｇ、０．２２ミリモル）及び中間体１１．１（５６．５ｍｇ、０．２２ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（６１ｍｇ、０．４４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（２５ｍｇ、０．０８８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｇ、０．０４４ミリモル）、及びＣｕＩ（１２６ｍｇ、０．６６ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、濾過し、真空中で濃縮した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、４４．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８／５８９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分、方法Ｇ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（１９５μＬ、２．４３ミリモル）及び無水ＤＭＦ（４１２μＬ、５．０７ミリモル）中の中間体６．５（１０７ｍｇ、０．２２ミリモル）及び中間体１１．１（５６．５ｍｇ、０．２２ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（６１ｍｇ、０．４４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（２５ｍｇ、０．０８８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｇ、０．０４４ミリモル）、及びＣｕＩ（１２６ｍｇ、０．６６ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、濾過し、真空中で濃縮した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、４４．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８／５８９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分、方法Ｇ
中間体１２．２
１２．２
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（２００μＬ、２．４９ミリモル）及び無水ＤＭＦ（４００μＬ、４．９２ミリモル）中の中間体６．１５（１００ｍｇ、０．２３４ミリモル）及び中間体１１．３（６０．１ｍｇ、０．２３４ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（６５ｍｇ、０．４６９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（２６ｍｇ、０．０９４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０．５ｍｇ、０．０４７ミリモル）、及びＣｕＩ（１３４ｍｇ、０．７０３ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃で２日間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、３５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３２分、方法Ｆ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（２００μＬ、２．４９ミリモル）及び無水ＤＭＦ（４００μＬ、４．９２ミリモル）中の中間体６．１５（１００ｍｇ、０．２３４ミリモル）及び中間体１１．３（６０．１ｍｇ、０．２３４ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（６５ｍｇ、０．４６９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（２６ｍｇ、０．０９４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０．５ｍｇ、０．０４７ミリモル）、及びＣｕＩ（１３４ｍｇ、０．７０３ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃で２日間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、３５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３２分、方法Ｆ
中間体１２．３
１２．３
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）及び無水ＤＭＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）中の中間体６．５（３１０ｍｇ、０．７５２ミリモル）及び中間体９．４（１９０ｍｇ、０．６２７ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１７３ｍｇ、１．２５４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（７０ｍｇ、０．２５１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２８ｍｇ、０．１２５ミリモル）、及びＣｕＩ（３５８ｍｇ、１．８８ミリモル）を添加し、混合物を１２５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、シリカカラムで精製し、クロマトグラフィーで更に精製して、５７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分、方法Ｄ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）及び無水ＤＭＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）中の中間体６．５（３１０ｍｇ、０．７５２ミリモル）及び中間体９．４（１９０ｍｇ、０．６２７ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１７３ｍｇ、１．２５４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（７０ｍｇ、０．２５１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２８ｍｇ、０．１２５ミリモル）、及びＣｕＩ（３５８ｍｇ、１．８８ミリモル）を添加し、混合物を１２５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、シリカカラムで精製し、クロマトグラフィーで更に精製して、５７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分、方法Ｄ
中間体１２．４
１２．４
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（４００μＬ、５ミリモル）及び無水ＤＭＦ（８００μＬ、９．８ミリモル）中の中間体６．１５（２２０ｍｇ、０．５２ミリモル）及び中間体１１．４（１２５ｍｇ、０．５２ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１４３ｍｇ、１．０３ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（５８ｍｇ、０．２０６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２３ｍｇ、０．１０３ミリモル）、及びＣｕＩ（２９５ｍｇ、１．５５ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、混合物をＮＨ3で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１２１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８９／５９０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８分、方法Ｆ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（４００μＬ、５ミリモル）及び無水ＤＭＦ（８００μＬ、９．８ミリモル）中の中間体６．１５（２２０ｍｇ、０．５２ミリモル）及び中間体１１．４（１２５ｍｇ、０．５２ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１４３ｍｇ、１．０３ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（５８ｍｇ、０．２０６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２３ｍｇ、０．１０３ミリモル）、及びＣｕＩ（２９５ｍｇ、１．５５ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、混合物をＮＨ3で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１２１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８９／５９０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８分、方法Ｆ
中間体１２．５
１２．５
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（９．９２ｍＬ、１２４ミリモル）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ、６２ミリモル）中の中間体６．１８（７００ｍｇ、１．５５ミリモル）及び中間体９．６（８５０ｍｇ、３．０９ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（４２８ｍｇ、３．０９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（１６２ｍｇ、０．６２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６９ｍｇ、０．３０９ミリモル）、及びＣｕＩ（８８４ｍｇ、４．６４ミリモル）を添加し、混合物を１８０℃で４時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２２１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６００
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９９分、方法Ｄ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（９．９２ｍＬ、１２４ミリモル）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ、６２ミリモル）中の中間体６．１８（７００ｍｇ、１．５５ミリモル）及び中間体９．６（８５０ｍｇ、３．０９ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（４２８ｍｇ、３．０９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（１６２ｍｇ、０．６２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６９ｍｇ、０．３０９ミリモル）、及びＣｕＩ（８８４ｍｇ、４．６４ミリモル）を添加し、混合物を１８０℃で４時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、２２１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６００
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９９分、方法Ｄ
中間体１２．６
１２．６
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（１６４μＬ、２．０４ミリモル）及び無水ＤＭＦ（３４８μＬ、４．２７ミリモル）中の中間体６．２６（８０ｍｇ、０．１９ミリモル）及び中間体１１．６（５０．３ｍｇ、０．２０ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（５１．４ｍｇ、０．３７２ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（２０．９ｍｇ、０．０７４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８．３ｍｇ、０．０３７ミリモル）、及びＣｕＩ（１０６ｍｇ、０．５５８ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ及びＤＭＦで洗浄し、クロマトグラフィーにより精製して、４２．３ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９６
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
無水ＴＨＦ（１６４μＬ、２．０４ミリモル）及び無水ＤＭＦ（３４８μＬ、４．２７ミリモル）中の中間体６．２６（８０ｍｇ、０．１９ミリモル）及び中間体１１．６（５０．３ｍｇ、０．２０ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（５１．４ｍｇ、０．３７２ミリモル）、トリシクロヘキシルホスファン（２０．９ｍｇ、０．０７４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８．３ｍｇ、０．０３７ミリモル）、及びＣｕＩ（１０６ｍｇ、０．５５８ミリモル）を添加し、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ及びＤＭＦで洗浄し、クロマトグラフィーにより精製して、４２．３ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９６
中間体１３．１
１３．１
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体４．３（２３０ｍｇ、１．２７７ミリモル）の混合物に、酢酸ナトリウム（２０９．５ｍｇ、２．５５３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃に温めた。この混合物に、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中のジブロミン（１３１μＬ、２．５５３ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、９０．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２６１／２６２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３７分、方法Ｆ
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体４．３（２３０ｍｇ、１．２７７ミリモル）の混合物に、酢酸ナトリウム（２０９．５ｍｇ、２．５５３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃に温めた。この混合物に、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中のジブロミン（１３１μＬ、２．５５３ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、９０．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２６１／２６２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３７分、方法Ｆ
中間体１３．２
１３．２
Ｈ2Ｏ（３５．４ｍＬ、１．９７モル）中の中間体４．８（７．４２ｇ、３５．７４ミリモル）の混合物に、ジブロミン（２．７５ｍＬ、５３．６２ミリモル）を添加し、混合物を密閉バイアル中で１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し（２００ｍＬ）、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、３．０５ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２３２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２４分、方法Ｆ
Ｈ2Ｏ（３５．４ｍＬ、１．９７モル）中の中間体４．８（７．４２ｇ、３５．７４ミリモル）の混合物に、ジブロミン（２．７５ｍＬ、５３．６２ミリモル）を添加し、混合物を密閉バイアル中で１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏを添加し（２００ｍＬ）、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、３．０５ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２３２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２４分、方法Ｆ
中間体１４．１
１４．１
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体１１．２（７６ｍｇ、０．２９２ミリモル）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサンボロラン（８０．２ｍｇ）、酢酸カリウム（８６．１ｍｇ、０．８７７ミリモル）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７．２ｍｇ、０．００９ミリモル）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をシリカカラムで濾過し、乾燥し、真空中で濃縮して、８５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３０８／３０９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分、方法Ｇ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体１１．２（７６ｍｇ、０．２９２ミリモル）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサンボロラン（８０．２ｍｇ）、酢酸カリウム（８６．１ｍｇ、０．８７７ミリモル）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７．２ｍｇ、０．００９ミリモル）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をシリカカラムで濾過し、乾燥し、真空中で濃縮して、８５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３０８／３０９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分、方法Ｇ
中間体１５．１
１５．１
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ＴＨＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）中の中間体６．９（１１２ｍｇ、０．２２ミリモル）及び中間体１４．１（１０４ｍｇ、０．２２ミリモル）の混合物に、Ｋ3ＰＯ4（１モル／Ｌ、０．４４ｍＬ、０．４４ミリモル）を添加し、５分後にジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン｛２'－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝パラジウムイリウムメタンスルホネート（１８．６ｍｇ、０．０２２ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１０／６１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２６分、方法Ｆ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ＴＨＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）中の中間体６．９（１１２ｍｇ、０．２２ミリモル）及び中間体１４．１（１０４ｍｇ、０．２２ミリモル）の混合物に、Ｋ3ＰＯ4（１モル／Ｌ、０．４４ｍＬ、０．４４ミリモル）を添加し、５分後にジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン｛２'－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝パラジウムイリウムメタンスルホネート（１８．６ｍｇ、０．０２２ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６１０／６１１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２６分、方法Ｆ
中間体１５．２
１５．２
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ジオキサン（３４．４ｍＬ、３９０ミリモル）中の中間体６．１４（８１０ｍｇ、１．５６ミリモル）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１、２５５ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、５分後に（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（３１４ｍｇ、２．０３ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（２モル／Ｌ、１．５６ｍＬ、３．１２ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１／１）で洗浄した。チオールポリマー（１ｇ）を添加し、混合物を再度濾過し、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１／１）で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、７００ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分、方法Ｇ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ジオキサン（３４．４ｍＬ、３９０ミリモル）中の中間体６．１４（８１０ｍｇ、１．５６ミリモル）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１、２５５ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加し、５分後に（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（３１４ｍｇ、２．０３ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（２モル／Ｌ、１．５６ｍＬ、３．１２ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１／１）で洗浄した。チオールポリマー（１ｇ）を添加し、混合物を再度濾過し、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１／１）で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、７００ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分、方法Ｇ
中間体１５．３
１５．３
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ＴＨＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）中の中間体６．１９（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）及び中間体１４．１（８２ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物に、Ｋ3ＰＯ4（０．５モル／Ｌ、０．９ｍＬ、０．４５ミリモル）を添加し、５分後に（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリスイソプロピル）－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１８．９ｍｇ、０．０２２ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、５８．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９２／５９３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｇ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ＴＨＦ（２ｍＬ、２５ミリモル）中の中間体６．１９（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）及び中間体１４．１（８２ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物に、Ｋ3ＰＯ4（０．５モル／Ｌ、０．９ｍＬ、０．４５ミリモル）を添加し、５分後に（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリスイソプロピル）－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１８．９ｍｇ、０．０２２ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、５８．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９２／５９３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９分、方法Ｇ
中間体１６．１
１６．１
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－スルファモイル安息香酸（７０．１ｍｇ、０．３４８ミリモル）及びＤＭＡＰ（４．４ｍｇ、０．０３６ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（３０ｍｇ、０．３４８ミリモル）及びＤＣＣ（８６．５ｍｇ、０．４１５ミリモル）を添加し、混合物を１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２１．０ｍｇの生成物をジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２６８／２６９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５３／０．５４分、方法Ｄ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－スルファモイル安息香酸（７０．１ｍｇ、０．３４８ミリモル）及びＤＭＡＰ（４．４ｍｇ、０．０３６ミリモル）の混合物に、２－メチルシクロブタン－１－オール（３０ｍｇ、０．３４８ミリモル）及びＤＣＣ（８６．５ｍｇ、０．４１５ミリモル）を添加し、混合物を１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２１．０ｍｇの生成物をジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２６８／２６９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５３／０．５４分、方法Ｄ
中間体１９．１
１９．１
ＤＭＦ（２２ｍＬ、２７０ミリモル）中の中間体５．１４（１．７ｇ、５．２９ミリモル）の混合物を５０℃に温めた。次いで、水素化ナトリウム（６０％、２１１．８ｍｇ、５．２９ミリモル）を添加し、５０℃で３０分間撹拌した。追加のＤＭＦ（７．３ｍＬ、９０ミリモル）及び２－ヨードブタン（３．０５ｍＬ、２６．５ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、７００．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３７９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分、方法Ｇ
ＤＭＦ（２２ｍＬ、２７０ミリモル）中の中間体５．１４（１．７ｇ、５．２９ミリモル）の混合物を５０℃に温めた。次いで、水素化ナトリウム（６０％、２１１．８ｍｇ、５．２９ミリモル）を添加し、５０℃で３０分間撹拌した。追加のＤＭＦ（７．３ｍＬ、９０ミリモル）及び２－ヨードブタン（３．０５ｍＬ、２６．５ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、７００．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３７９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分、方法Ｇ
中間体１９．２
１９．２
ＤＭＦ（４５ｍＬ、５５３ミリモル）中の中間体２１．１（２ｇ、８．２６ミリモル）の混合物を５０℃に温めた。次いで、水素化ナトリウム（５５％、３６０．３ｍｇ、８．２３ミリモル）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。２－ヨードプロパン（４．１３ｍＬ、４１．２８ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、６６１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２８５／２８６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６５分、方法Ｆ
ＤＭＦ（４５ｍＬ、５５３ミリモル）中の中間体２１．１（２ｇ、８．２６ミリモル）の混合物を５０℃に温めた。次いで、水素化ナトリウム（５５％、３６０．３ｍｇ、８．２３ミリモル）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。２－ヨードプロパン（４．１３ｍＬ、４１．２８ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、６６１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２８５／２８６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６５分、方法Ｆ
中間体２０．１
２０．１
ＤＭＳＯ（１６０ｍｌ、２．２５モル）中の２－アミノ－９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン（６０ｇ、２１１．８ミリモル）の混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（３０．２ｍｌ、２５４．２ミリモル）を滴下して添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＨＣｌ（４モル／ｌ、１２２ｍＬ、４８７．２ミリモル）を滴下して添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、４１．８ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２４２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２８分、方法Ｄ
ＤＭＳＯ（１６０ｍｌ、２．２５モル）中の２－アミノ－９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン（６０ｇ、２１１．８ミリモル）の混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（３０．２ｍｌ、２５４．２ミリモル）を滴下して添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＨＣｌ（４モル／ｌ、１２２ｍＬ、４８７．２ミリモル）を滴下して添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、４１．８ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２４２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．２８分、方法Ｄ
中間体２１．１
２１．１
ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体２０．１（１．４１ｇ、５．８６ミリモル）の混合物に、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（４０４ｍｇ、５．８６ミリモル）を５０℃で滴下して添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中の追加のＮａＮＯ2（４０４ｍｇ、５．８６ミリモル）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、１．１３ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２４２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３２分、方法Ａ
ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体２０．１（１．４１ｇ、５．８６ミリモル）の混合物に、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（４０４ｍｇ、５．８６ミリモル）を５０℃で滴下して添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中の追加のＮａＮＯ2（４０４ｍｇ、５．８６ミリモル）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、１．１３ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２４２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３２分、方法Ａ
中間体２２．１
２２．１
ＴＨＦ（３．０３ｍＬ、３７．８ミリモル）中の中間体１２．５（２２０ｍｇ、０．３６７ミリモル）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１モル／Ｌ、６５１ｍｇ、０．７３４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３８６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６２分、方法Ｄ
ＴＨＦ（３．０３ｍＬ、３７．８ミリモル）中の中間体１２．５（２２０ｍｇ、０．３６７ミリモル）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１モル／Ｌ、６５１ｍｇ、０．７３４ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ３８６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６２分、方法Ｄ
中間体２３．１
２３．１
中間体４．１０（０．８９ｇ、１．７２ミリモル）、ラネーニッケル（６０ｍｇ）、及びＮａＯＨ（１Ｎ、６０ｍＬ、１．５モル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ2で２日間水素化した。混合物を濾過し、ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、６２．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２６１／２６２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３４分、方法Ｄ
中間体４．１０（０．８９ｇ、１．７２ミリモル）、ラネーニッケル（６０ｍｇ）、及びＮａＯＨ（１Ｎ、６０ｍＬ、１．５モル）の混合物を室温及び５０ｐｓｉのＨ2で２日間水素化した。混合物を濾過し、ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、６２．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ２６１／２６２
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３４分、方法Ｄ
中間体２４．１
２４．１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４－シクロプロピルフェニル）メタノール（６４６ｍｇ、４．３６ミリモル）の混合物に、トリブロモホスファン（２８６．８μＬ、３．０５ミリモル）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。追加のトリブロモホスファンを添加し、混合物を氷冷下で飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、７４４ｍｇの生成物を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分、方法Ｆ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４－シクロプロピルフェニル）メタノール（６４６ｍｇ、４．３６ミリモル）の混合物に、トリブロモホスファン（２８６．８μＬ、３．０５ミリモル）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。追加のトリブロモホスファンを添加し、混合物を氷冷下で飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、７４４ｍｇの生成物を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分、方法Ｆ
中間体２４．２
２４．２
クロロホルム（３ｍＬ）中の｛４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メタノール（７７２．４ｍｇ、３．７８ミリモル）の混合物に、トリブロモホスファン（３５５．３μＬ、２．８８ミリモル）を氷冷下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１５０．０ｍｇの生成物を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２０分、方法Ｆ
クロロホルム（３ｍＬ）中の｛４－［２－（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メタノール（７７２．４ｍｇ、３．７８ミリモル）の混合物に、トリブロモホスファン（３５５．３μＬ、２．８８ミリモル）を氷冷下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１５０．０ｍｇの生成物を得た。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２０分、方法Ｆ
中間体２５．１
２５．１
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体５．２９（１３ｍｇ、０．０２ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（５．５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次の工程で更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８１分、方法Ａ
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体５．２９（１３ｍｇ、０．０２ミリモル）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（５．５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次の工程で更に精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８４
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８１分、方法Ａ
中間体２６．１
２６．１
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
キシロール（３．３７ｍＬ、２８．５ミリモル）中の中間体９．６（１．３７５ｇ、５．００ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（４５．８ｍｇ、０．０５ミリモル）、及びトリフェニルホスファン（１．３１ｇ、５．００ミリモル）の混合物を４．５時間還流撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、加熱還流した。混合物を再度冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、２．２０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分、方法Ａ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
キシロール（３．３７ｍＬ、２８．５ミリモル）中の中間体９．６（１．３７５ｇ、５．００ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（４５．８ｍｇ、０．０５ミリモル）、及びトリフェニルホスファン（１．３１ｇ、５．００ミリモル）の混合物を４．５時間還流撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、加熱還流した。混合物を再度冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、２．２０ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４１０
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分、方法Ａ
中間体２７．１
２７．１
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体２６．１（６３３ｍｇ、０．８８ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ、０．１８ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６．９（４５０ｍｇ、０．８８ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（３６６ｍｇ、２．６５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を１２０℃で３日間撹拌した。混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で洗浄し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８７分、方法Ｄ
反応をアルゴン雰囲気下で行った。
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体２６．１（６３３ｍｇ、０．８８ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ、０．１８ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６．９（４５０ｍｇ、０．８８ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（３６６ｍｇ、２．６５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を１２０℃で３日間撹拌した。混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で洗浄し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７８
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８７分、方法Ｄ
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体７．１（５４．０ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（２０．７ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２９．５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３６
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分、方法Ｆ
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体７．２（３９．０ｍｇ、０．０６ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（０．０６ｇ、０．３２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、２３．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分、方法Ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２－７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．８７－６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、５．０１－５．１５（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９１－１，９９（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．２４－１．５６（ｍ，１２Ｈ）。
中間体７．３を使用して実施例１と同様の方法で、実施例３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３９／５４１（Ｃｌ同位体パターン）
ＲＴ＝１．４４分、方法Ｃ
実施例４は、中間体７．４を使用して実施例１と同様の方法で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３６
ＲＴ＝０．８３分、方法Ｆ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４－７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９３－６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８－５．４１（ｍ，３Ｈ）、５．０６－５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９１－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体７．５を使用して実施例１と同様の方法で、実施例５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３６
ＲＴ＝０．８３分、方法Ｆ
中間体７．６を使用して実施例１と同様の方法で、実施例６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５４５
ＲＴ＝０．５９分、方法Ｅ
中間体７．７を使用して実施例１と同様の方法で、実施例７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５４８
ＲＴ＝０．８４分、方法Ｇ
中間体１２．１を使用して実施例２と同様の方法で、実施例７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０５
ＲＴ＝０．８分、方法Ｇ
中間体７．８を使用して実施例１と同様の方法で、実施例９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１８
ＲＴ＝０．８５分、方法Ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２－７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．８６－６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８－５．４１（ｍ，３Ｈ）、５．０６－５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９１－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体７．９を使用して実施例１と同様の方法で、実施例１０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５９３／５９５（Ｃｌ同位体パターン）
ＲＴ＝１．４７分、方法Ｃ
中間体７．１１を使用して実施例２と同様の方法で、実施例１１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３７
ＲＴ＝０．８４分、方法Ｄ
中間体７．１２を使用して実施例１と同様の方法で、実施例１２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５９
ＲＴ＝１．４１分、方法Ｃ
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体１５．１（３５．０ｍｇ、０．０６ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（０．０５５ｇ、０．２９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、２７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｇ
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体７．１４（９７ｍｇ、０．１４６ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（３５ｍｇ、０．１８２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、４２．２ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５８３／５８５（Ｂｒ同位体パターン）
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８６分、方法Ｄ
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体７．１５（７０ｍｇ、０．１１ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（２５ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、４５．４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４２分、方法Ｃ
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体７．１７（１７０ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（０．２７ｇ、１．４２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、１２３ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１７
ＲＴ＝０．８５分、方法Ｇ
中間体７．１８を使用して実施例１５と同様の方法で、実施例１７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３９／５４１（Ｃｌ同位体パターン）
ＲＴ＝０．８４分、方法Ｃ
中間体７．２０を使用して実施例１６と同様の方法で、実施例１８を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２３
ＲＴ＝０．８分、方法Ｄ
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体７．２１（９８ｍｇ、０．１６ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（０．１５５ｇ、０．８１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、５５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１９
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４８分、方法Ｃ
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の中間体７．２２（粗製、２５９ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（２４０ｍｇ、１．２６ミリモル）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．１２５モル）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３３
ＲＴ＝０．８８分、方法Ｇ
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体７．２３（１３ｍｇ、０．０２ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（５ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、ラセミ混合物として９．４ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５３／５５５（Ｃｌ同位体パターン）
ＲＴ＝０．８８分、方法Ｄ
中間体７．２４を使用して実施例１６と同様の方法で、実施例２２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１７
ＲＴ＝０．４１分、方法Ｅ
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体７．２５（２６ｍｇ、０．０４ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、１４．５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３９／５４１（Ｃｌ同位体パターン）
ＲＴ＝１．４２分、方法Ｃ
中間体７．２６を使用して実施例１６と同様の方法で、実施例２４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３７
ＲＴ＝０．８２分、方法Ｄ
中間体７．２７を使用して実施例１６と同様の方法で、実施例２５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５９
ＲＴ＝１．０８分、方法Ｆ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５－７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９２－６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．０５－５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１１－３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６９－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体１２．２を使用して実施例１６と同様の方法で、実施例２６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１９
ＲＴ＝１．１３分、方法Ｆ
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の中間体１２．３（１５５ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。シス／トランス異性体をＳＦＣによって分離した（他の異性体については実施例２８を参照）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０５
ＲＴ＝４．４２８分、方法Ｊ
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の中間体１２．３（１５５ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。シス／トランス異性体をＳＦＣによって分離した（他の異性体については実施例２７を参照）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０５
ＲＴ＝５．００５分、方法Ｊ
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体７．２８（５５ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、３４．３ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分、方法Ｄ
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の中間体１２．４（１２１ｍｇ、０．１９ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１８２ｍｇ、０．９６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、９５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０５
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０８分、方法Ｆ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１－７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．８６－６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、５．０５－５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３６－２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０１－２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．６１－１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体７．２９を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例３１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１９
ＲＴ＝０．８５分、方法Ｄ
中間体７．３０を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例３２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１９
ＲＴ＝０．８３分、方法Ｄ
中間体７．３１を使用して実施例２９と同様の方法で、実施例３３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２３
ＲＴ＝０．７３分、方法Ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４－７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９２－６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．０５－５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４１－４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９４－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３６－２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０１－２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．６１－１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体７．３２を使用して実施例２９と同様の方法で、実施例３４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０５
ＲＴ＝０．７９分、方法Ｄ
中間体７．３４を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例３５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ６０５
ＲＴ＝０．７２分、方法Ｄ
中間体７．３５を使用して実施例２９と同様の方法で、実施例３６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２５／５２７（Ｃｌ同位体パターン）
ＲＴ＝１．３５分、方法Ｃ
中間体７．３６を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例３７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３３
ＲＴ＝０．８８分、方法Ｇ
ＴＨＦ（７０４μＬ）及びＤＭＳＯ（６９７μＬ）中の中間体２２．１（４０ｍｇ、０．０８５ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６．１μＬ、０．０９４ミリモル）及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（３２ｍｇ、０．１２８ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡを添加し、混合物を９０℃で４５分間撹拌した。次いで、追加の１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼンを添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、８．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５５５／５５７（Ｂｒ同位体パターン）
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｄ
中間体１５．３を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例３９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０９
ＲＴ＝０．７７分、方法Ｇ
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体７．３７（６２ｍｇ、０．１０２ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１８２ｍｇ、０．９６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、４０．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２６／５２８（Ｃｌ同位体パターン）
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４分、方法Ｃ
中間体７．３８を使用して実施例４０と同様の方法で、実施例４１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２３
ＲＴ＝１．３７分、方法Ｃ
ＡＣＮ（１ｍｌ）中の中間体７．３９（２５３ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びトルエン－４－スルホン酸水和物（２４０ｍｇ、１．２６ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、１８１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１９
ＲＴ＝０．８４分、方法Ｇ
中間体７．４０を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例４３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５４１
ＲＴ＝１．０７分、方法Ｆ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１－７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．８７－６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、５．０５－５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１１－３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６９－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体７．４１を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例４４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２３
ＲＴ＝０．７９分、方法Ｄ
中間体７．４２を使用して実施例２９と同様の方法で、実施例４５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２１
ＲＴ＝０．７４分、方法Ｄ
ＴＨＦ（７０４μＬ）及びＤＭＳＯ（６９７μＬ）中の中間体２２．１（４０ｍｇ、０．０８５ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６．１μＬ、０．０９４ミリモル）及び４－（トリフルオロメチルチオ）ベンジルクロリド（２９ｍｇ、０．１２８ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡを添加し、混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。次いで、追加の４－（トリフルオロメチルチオ）ベンジルクロリドを添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５７７
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分、方法Ｄ
中間体７．４３を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例４７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５４５
ＲＴ＝０．６７分、方法Ｄ
中間体５．２０（２９．７ｍｇ、０．０５ミリモル）の粗反応混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（２８．５ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、１８．３ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１１／５１３（Ｃｌ同位体パターン）
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７６分、方法Ｄ
中間体７．４５を使用して実施例２９と同様の方法で、実施例４９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１７
ＲＴ＝１．１１分、方法Ｆ
中間体７．４７を使用して実施例３０と同様の方法で、実施例５０を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０９
ＲＴ＝０．７５分、方法Ｄ
中間体６．２５を使用して実施例４０と同様の方法で、実施例５１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０９
ＲＴ＝１．３４分、方法Ｃ
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体７．４９（８８ｍｇ、０．１５３ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（３６．５ｍｇ、０．１９２ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、６９．１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４９１
ＲＴ＝０．７４分、方法Ｄ
中間体５．２５の反応混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１７１．２ｍｇ、０．９０ミリモル）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、４１．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５２９／５３１（Ｃｌ同位体パターン）
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分、方法Ｄ
中間体５．２６を使用して実施例５３と同様の方法で、実施例５４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５４５
ＲＴ＝０．７９分、方法Ｄ
中間体５．２７を使用して実施例５３と同様の方法で、実施例５５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４９１
ＲＴ＝０．７７分、方法Ｄ
中間体５．２８を使用して実施例５３と同様の方法で、実施例５６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１３
ＲＴ＝０．７４分、方法Ｄ
中間体２５．１の粗反応混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１１．３ｍｇ、０．０６ミリモル）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、５．８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０１
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７０分、方法Ａ
ＴＨＦ（７０４μＬ）及びＤＭＳＯ（６９７μＬ）中の中間体２２．１（４０ｍｇ、０．０８５ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６．１μＬ、０．０９４ミリモル）及び１－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロベンゼン（２６．５ｍｇ、０．１２８ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡを添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、追加の１－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロベンゼンを添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーにより精製して、１５．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１３
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７４分、方法Ｄ
中間体７．５０を使用して実施例５３と同様の方法で、実施例５９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５３５
ＲＴ＝１．０９分、方法Ｆ
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体７．５１（９２ｍｇ、０．１５７ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（３７．２ｍｇ、０．１９６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、４３．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０５
ＲＴ＝０．８分、方法Ｄ
中間体７．５２を使用して実施例５４と同様の方法で、実施例６１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５０５
ＲＴ＝０．７８分、方法Ｄ
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１２．６．１（４２ｍｇ、０．０７１ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１２．２ｍｇ、０．０７１ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、１３．７ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ５１３
ＲＴ＝０．７４分、方法Ｇ
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体７．５３（３８ｍｇ、０．０６６ミリモル）の混合物に、トルエン－４－スルホン酸水和物（６３ｍｇ、０．３３１ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、２７．０ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４９１
ＲＴ＝１．３３分、方法Ｃ
中間体２７．１を使用して実施例５３と同様の方法で、実施例６４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：（Ｍ＋Ｈ）+ ４９５
ＲＴ＝０．７３分、方法Ｄ
Claims (11)
- 式Ｉの化合物
Ｒ1は、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルを表し、
Ｒ2は、
Ｒ3は、水素、フルオロ、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1～Ｃ3－アルキルを表し、
Ｒ4は、水素又はフルオロを表し、
Ｒ5は、
を表し、１個以上のフッ素原子、及び／又は１個以上のフッ素原子でフッ素化された１つ以上のＣ1～Ｃ3－アルキルで置換されていてもよい、
化合物。 - Ｒ1が、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチルを表し、
Ｒ2が、
Ｒ3が、水素、フルオロ、メチル、エチル、－ＣＦ3を表し、
Ｒ4が、水素又はフルオロを表し、
Ｒ5が、
-
からなる群から選択される化合物である、請求項１又は２に記載の化合物。 - 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 医薬として使用するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４に記載の薬学的に許容される塩。
- 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４に記載の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 一過性受容体電位カチオンチャネルＴＲＰＣ５の活性の阻害が治療上利益となる、精神的、神経学的又は神経変性状態の処置に使用するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４に記載の薬学的に許容される塩。
- 前記精神的、神経学的又は神経変性状態が、感情処理の調節不全に関連する疾患（例えば、境界性パーソナリティ障害、又は大うつ病、大うつ病性障害、精神的うつ病、気分変調症、及び産後うつ病等のうつ病性障害、並びに双極性障害）、不安及び恐怖関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、及び分離不安）、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、遁走性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツ傷害、脳卒中、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）、衝動制御障害及び依存症に関連する障害、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及び外傷又は加齢を含む他の損傷によって引き起こされる他の脳障害からなる群から選択される、請求項７に記載の使用のための請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４の薬学的に許容される塩。
- 対象におけるＴＲＰＣ５媒介性障害を処置するための方法であって、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４の薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記ＴＲＰＣ５媒介性障害が、精神的、神経学的又は神経変性状態である、請求項９に記載の方法。
- 前記精神的、神経学的又は神経変性状態が、感情処理の調節不全に関連する疾患（例えば、境界性パーソナリティ障害、又は大うつ病、大うつ病性障害、精神的うつ病、気分変調症、及び産後うつ病等のうつ病性障害、並びに双極性障害）、不安及び恐怖関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、及び分離不安）、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、健忘症、失語症、脳損傷、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、遁走性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツ傷害、脳卒中、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群）、衝動制御障害及び依存症に関連する障害、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び外傷又は加齢を含む他の損傷によって引き起こされる他の脳障害からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
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