EA043969B1 - Замещенные ксантиновые производные - Google Patents
Замещенные ксантиновые производные Download PDFInfo
- Publication number
- EA043969B1 EA043969B1 EA202191588 EA043969B1 EA 043969 B1 EA043969 B1 EA 043969B1 EA 202191588 EA202191588 EA 202191588 EA 043969 B1 EA043969 B1 EA 043969B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- added
- esi
- hplc
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 244
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 claims description 20
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims description 20
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 393
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 173
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 44
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 44
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 24
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HVPLFSASJVVSHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclobutan-1-ol Chemical compound CC1CCC1O HVPLFSASJVVSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BIAAEVYMOVFZDJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclobutan-1-ol Chemical compound CC1CC(O)C1 BIAAEVYMOVFZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122657 TRPC5 antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- -1 S- and R-forms Chemical compound 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 230000010291 membrane polarization Effects 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFLCYDVYEGKWSQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-ol Chemical compound OC1CC(F)(F)C1 BFLCYDVYEGKWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLLSRSWUYXEXNF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1C=O BLLSRSWUYXEXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- YKXMZSYOSBDLMM-XEAPYIEGSA-N (1r,5s)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-ol Chemical compound C1C(O)C[C@@H]2C[C@@H]21 YKXMZSYOSBDLMM-XEAPYIEGSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEWDYNRVCARDOP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C(CCl)C=C1 BEWDYNRVCARDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCDLTIWJSWMHC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclobutan-1-ol Chemical compound CC1(C)CCC1O XHCDLTIWJSWMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDMNVTJFUISBFD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(F)=N1 UDMNVTJFUISBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPDWLEDHLKYURY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclobutan-1-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)C1 OPDWLEDHLKYURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100426589 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) trp-3 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003629 TRPC3 Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 101150037542 Trpc3 gene Proteins 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)NC(N)=O LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BVIJQMCYYASIFP-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1CCC[C@H]1O BVIJQMCYYASIFP-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OUUVDKAYACQKRO-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1CC1 OUUVDKAYACQKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILPSSRLYOLUSF-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NC(F)=CC=C1B(O)O FILPSSRLYOLUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCSSWZQROEFBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1CBr UFCSSWZQROEFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVUMKHUMBXLMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluoro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C(Br)=N1 KKVUMKHUMBXLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=N1 QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOHKRGLGLETIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=N1 LXOHKRGLGLETIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJUJYNJEPPWWHS-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 VJUJYNJEPPWWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBSBIJPNQAETE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NC=C1Br SYBSBIJPNQAETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSYHTUSHNJVSM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(Cl)=CC=C1C=O OTSYHTUSHNJVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=N1 AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVOXPOZSFRJJA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(F)=CC=C1C=O IIVOXPOZSFRJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKNZPBQLMGRJH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-iodo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC(F)=CC=C1I VTKNZPBQLMGRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025967 Dissociative Identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 101001135183 Notamacropus eugenii Late lactation protein B Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003627 TRPC1 Human genes 0.000 description 1
- 101150017559 TRPC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003623 TRPC6 Human genes 0.000 description 1
- 108010037150 Transient Receptor Potential Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011753 Transient Receptor Potential Channels Human genes 0.000 description 1
- 108050001421 Transient receptor potential channel, canonical 6 Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- WBNXRSFSSANBSA-UHFFFAOYSA-N [4-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]methanol Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(CO)C=C1 WBNXRSFSSANBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- XVDWZTJGQBNPFX-UHFFFAOYSA-N cyclobutylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCC1 XVDWZTJGQBNPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VRRJYERADSBBPI-JIZZDEOASA-L dicesium;(2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O VRRJYERADSBBPI-JIZZDEOASA-L 0.000 description 1
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 206010013461 dissociative amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- PTXJGGGNGMPMBG-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-(1,3,5-triphenylpyrazol-4-yl)pyrazol-3-yl]phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=NN1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 PTXJGGGNGMPMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N exo-norborneol Chemical compound C1CC2C(O)CC1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000010262 intracellular communication Effects 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 208000027881 multiple personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000012481 regulation of membrane potential Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- UUSNBRGUEFLZNW-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptan-3-ol Chemical compound OC1CCC11CCC1 UUSNBRGUEFLZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным ксантиновым производным, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению для терапии, особенно для лечения или предотвращения состояний, связанных с TRPC5-содержащими ионными каналами.
Предпосылки создания изобретения
Существует множество белков ионных каналов, опосредующих ионный поток через клеточные мембраны. Надлежащая экспрессия и функция белков ионных каналов имеет важное значение для поддержания клеточной функции и внутриклеточной коммуникации. Многочисленные заболевания являются результатом неправильной регуляции мембранного потенциала или неправильного транспорта кальция. Учитывая центральное значение ионных каналов в модуляции мембранного потенциала и ионного потока в клетках, идентификация средств, которые могут стимулировать или ингибировать определенные ионные каналы, представляет большой интерес в качестве инструментов исследований и в качестве возможных терапевтических средств.
Катионные каналы, такие как катионный канал транзиторного рецепторного потенциала (TRP) подсемейства С, член 5 (TRPC5), модулируют поток ионов кальция и натрия через клеточные мембраны. Приток натрия и кальция приводит к деполяризации клетки. Это увеличивает вероятность того, что потенциалозависимые ионные каналы достигнут порога, необходимого для активации. В результате этого активация неселективных катионных каналов может повысить электрическую возбудимость и увеличить частоту потенциалозависимых событий. Потенциалозависимые события включают, но не ограничиваются ими, потенциалы действия нейронов, потенциалы действия сердечной мышцы, сокращение гладких мышц, сокращение сердечной мышцы и сокращение скелетных мышц.
Приток кальция, вызываемый активацией неселективных катионных каналов, таких как TRPC5, также изменяет концентрацию свободного внутриклеточного кальция. Кальций является убиквитарным вторичным мессенджером внутри клетки и изменения уровней внутриклеточного кальция оказывают сильное воздействие на сигнальную трансдукцию и экспрессию генов. Таким образом, активация неселективных катионных каналов, таких как TRPC5, может привести к изменениям в экспрессии генов и клеточного фенотипа. События экспрессии генов включают, но не ограничиваются ими, продуцирование мРНК, кодирующих рецепторы клеточной поверхности, ионные каналы и киназы. Эти изменения в экспрессии генов могут привести к повышенной возбудимости в этой клетке.
Гомомерные TRPC5 ионные каналы представляют собой управляемые сигнальной трансдукцией Са2+-проницаемые каналы, которые преимущественно экспрессируются в нейронах. TRPC5 образует гомомультимерные структуры, такие как тетрамеры (т.е. гомомультимеры TRPC5) и гетеромультимерные структуры, такие как тетрамеры (т.е. гетеромультимеры TRPC5-TRPC1). Если явно не указано иное, при использовании в данной заявке термина TRPC5, например, при идентификации модулятора TRPC5, такого как антагонист TRPC5, термин TRPC5 используется в общем смысле, охватывая любой один или оба из TRPC5 гомомультимера или гетеромультимера (например, гетеромультимер TRPC5-TPRC1 или TRPC5-TRPC4). Примеры TRPC5 в литературе включают следующие: Nature 2008 Jan. 3; 451 (7174):6972; Mol Pharmacol. 2008 Jan.; 73 (1):42-9; J Biol Chem. 2007 Nov. 16; 282 (46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11; 365 (2):239-45; J Biol Chem. 2006 Nov. 3; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14; 510 (3):217- 22; J Biol Chem. 2006 Feb. 24; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans. 2007 February; 35 (Pt.l):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 2005 Mar. 25; 280 (12): 109971006; J Physiol. 2006 Jan. 15; 570 (Pt 2):219-35; и Nat Neurosci. (2003) 6: 837-45.
Модуляция функции белков TRPC5 обеспечивает средства модуляции гомеостаза кальция, гомеостаза натрия, мембранной поляризации и/или уровней внутриклеточного кальция, и соединения, которые могут модулировать функцию TRPC5, являются полезными во многих аспектах, включая, но не ограничиваясь ими, поддержание гомеостаза кальция, модулирование уровней внутриклеточного кальция, модулирование мембранной поляризации и лечение или предотвращение заболеваний, нарушений или состояний, связанных с гомеостазом кальция и/или натрия или дисгомеостазом.
Соединения, ингибирующие TRPC5-содержащие ионные каналы, являются полезными, например, для лечения таких состояний, как нервнопсихиатрическое расстройство, нейродегенеративное нарушение, нефропатия и эпилепсия, путем модулирования активности катионного канала транзиторного рецепторного потенциала подсемейства С, члена 5 (TRPC5), который может существовать в гомомультимерной форме, а также в гетеромультимерной форме с другими ионными каналами, такими как TRPC1 или TRPC3 (т.е. TRPC5-TRPC1 и TRPC1-TRPC3-TRPC5). В WO 2014/143799 раскрыты ксантиновые производные, которые ингибируют TRPC5. Они модулируют функцию TRPC5 путем ингибирования TRPC5-опосредованного ионного потока или путем ингибирования входящего тока, выходящего тока или обоих токов, опосредованных TRPC5.
- 1 043969
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые замещенные ксантиновые производные формулы I
R3
I в которой R1 представляет собой этил, изопропил, изобутил, циклобутил; R2 представляет собой
R3 представляет собой водород, фтор, C1-С3-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;
R4 представляет собой водород или фтор;
R5 представляет собой
- 2 043969 или их физиологически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления обеспечены соединения общей формулы I, в которой
R1 представляет собой этил, изопропил, изобутил, циклобутил;
R2 представляет собой
R3 представляет собой водород, фтор, метил, этил, -CF3;
R4 представляет собой водород или фтор;
R5 представляет собой
или их физиологически приемлемые соли.
Соединения настоящего изобретения являются мощными ингибиторами TRPC5. Они отличаются от наиболее близких по структуре соединений, раскрытых в WO 2014/143799, тем, что положение С8 ксантина в соединениях настоящего изобретения замещено 3-пиридильной группой, а не фенильной группой.
Соединения настоящего изобретения модулируют функцию TRPC5 путем ингибирования TRPC5опосредованного ионного потока или путем ингибирования входящего тока, выходящего тока или обоих токов, опосредованных TRPC5. Они, по сравнению с соединениями ближайшего уровня техники в WO
- 3 043969
2014/143799, характеризуются более высокой активностью в отношении ингибирования TRPC5.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединения для применения для лечения TRPC5-опосредованного нарушения.
Более того, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения TRPC5-опосредованного нарушения у субъекта-человека, включающие введение субъекту соединения или композиции соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте, изобретение относится к способу лечения состояния, при котором сниженная активность TRPC5 может снижать тяжесть состояния, путем введения антагониста TRPC5, такого как соединение, как описано в настоящем изобретении, которое ингибирует TRPC5-опосредованный ток и/или TRPC5-опосредованный ионный поток. В настоящей заявке описаны соединения, которые являются антагонистами TRPC5, имеющими измеренную IC50 для ингибирования TRPC5 5 наномоль/л или менее. В определенных вариантах осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения, которые являются антагонистами TRPC5, ингибируют один или оба из входящего и выходящего TRPC5опосредованных токов со значением IC50 5 наномоль/л или менее. В определенных вариантах осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения ингибируют по меньшей мере 95% TRPC5опосредованного тока или TRPC5-опосредованного ионного потока при введении в концентрации 1 микромоль/л или менее.
В другом аспекте, описанные в настоящем изобретении соединения, которые являются антагонистами TRPC5, можно применять для ингибирования функции TRPC5, например, TRPC5опосредованного тока и/или TRPC5-опосредованного ионного потока. В некоторых вариантах осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения можно применять для ингибирования TRPC5опосредованного тока in vitro, например, в клетках в культуре. В других вариантах осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения можно применять для ингибирования TRPC5опосредованного тока in vivo. В определенных вариантах осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения ингибируют как входящий, так и выходящий TRPC5-опосредованный ток.
Определения
Терминам, конкретно не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые будут даны им специалистом в данной области в свете раскрытия и контекста.
Термины антагонист и ингибитор используются взаимозаменяемо для обозначения средства, которое снижает или подавляет биологическую активность, например, подавляет активность ионного канала, такого как TRPC5. Ионные каналы TRPC5, описанные в настоящем изобретении, включают гомомультимерные и гетеромультимерные структуры (например, гомомультимерный TRPC5 и гетеромерный TRPC5-TRPC1 или TRPC5-TRPC4). Антагонисты TRPC5 включают ингибиторы, имеющие любую комбинацию структурных и/или функциональных свойств, раскрытых в настоящем изобретении.
Эффективное количество, например, антагониста TRPC5, касательно способов ингибирования или лечения, относится к количеству антагониста в препарате, которое, при применении как часть желаемого режим приема препарата, приводит к желаемому клиническому или функциональному результату. Без ограничения какой-либо теорией, эффективное количество антагониста TRPC5 для применения в способах настоящего изобретения включает количество антагониста TRPC5, эффективное для ослабления одной или нескольких функций канала TRPC5 in vitro или in vivo. Типичные функции включают, но не ограничиваются ими, мембранную поляризацию (например, антагонист может стимулировать гиперполяризацию клетки), ионный поток, концентрацию ионов в клетке, выходящий ток и входящий ток. Соединения, которые проявляют антагонизм к функции TRPC5, включают соединения, которые проявляют антагонизм к функциональной активности TRPC5 in vitro или in vivo. Когда конкретная функциональная активность исключительно легко наблюдается в анализе in vitro, тогда способность соединения ингибировать функцию TRPC5 в этом анализе in vitro служит в качестве обоснованного подтверждения активности этого соединения. В определенных вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для ингибирования TRPC5-опосредованного тока, и/или количество, достаточное для ингибирования TRPC5-опосредованного ионного потока.
Антагонисты TRPC5 для применения в способах настоящего изобретения могут быть охарактеризованы в соответствии с их активностью или отсутствием активности в отношении одного или нескольких других ионных каналов. Когда упоминаются другие ионные каналы, ингибирование функции таких других ионных каналов определяют подобным образом. Например, ингибирование ионного канала или активности ионного канала означает, что антагонист ингибирует одну или несколько функциональных активностей другого ионного канала. Такие функции включают ток, опосредованный конкретным ионным каналом, ионный поток или мембранную поляризацию.
Термины соединение и средство используются взаимозаменяемо для обозначения ингибиторов/антагонистов изобретения.
Описанные в настоящем изобретении соединения могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Подразумевается, что заявленным изобретением охвачены все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оп
- 4 043969 тически активной или рацемической форме. Методы, которыми получают оптически активные формы из оптически активных исходных веществ, известны в данной области, как, например, разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез.
Разделение рацемических смесей соединений можно выполнить любым из многочисленных методов, известных в данной области. Пример метода включает фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящими разделяющими агентами для методов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как βкамфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для методов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, S- и R-формы, или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, N-метилэфедрин, циклогексилэтиламин и 1,2-диаминоциклогексан.
Разделение рацемических смесей также можно выполнить путем элюирования на колонке, упакованной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав растворителя для элюирования может быть определен специалистом в данной области техники. Соединения изобретения также включают таутомерные формы, такие как кето-енольные таутомеры.
Если специально не указано иное, во всем описании и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название должны охватывать таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, E/Z-изомеры) и их рацематы, а также смеси в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереоизомеров или смеси любой из вышеуказанных форм, где существуют такие изомеры и энантиомеры.
Соединения изобретения могут также включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Например, соединение изобретения может быть мечено радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н) или углерод-14 (14С). Подразумевается, что все изотопные варианты, радиоактивные или нет, охвачены объемом настоящего изобретения.
Используемое в настоящем изобретении выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение образует соль с кислотой или основанием.
Примеры кислот, образующих фармацевтически приемлемую соль с исходным соединением, содержащим основной фрагмент, включают минеральные или органические кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, гентизиновая кислота, бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 4метилбензолсульфоновая кислота, фосфорная кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, серная кислота или винная кислота. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты (см., например, Berge и др., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Примеры катионов и оснований, образующих фармацевтически приемлемую соль с исходным соединением, содержащим кислотный фрагмент, включают Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4 +, L-аргинин, 2,2'иминобисэтанол, L-лизин, N-метил-D-глюкамин или трис(гидроксиметил)-аминометан.
Нейтральные формы соединения изобретения предпочтительно регенерируют путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны исходной форме соединения для целей настоящего изобретения
Термины TRPC5, белок TRPC5 и канал TRPC5 использованы взаимозаменяемым образом по всему тексту заявки. Если в прямой форме не указано иное, термин TRPC5 включает гомомультимерные структуры (например, гомомультимерный TRPC5) и гетеромультимерные структуры (например, гетеромультимерный TRPC5-TRPC1).
Биологические анализы
Биологическую активность соединений определяли с помощью следующих методов.
Анализ А. Определение TRPC5-ингибирования.
Пэтч-кламп эксперименты дают возможность регистрировать токи, протекающие через TRPC5 канал в линии клеток. При нормальных регистрациях фиксации потенциала на цельной клетке, стеклянный электрод приводят в контакт с отдельной клеткой, и создают участок клеточной мембраны, имеющий высокое сопротивление (гигаом). Мембрану затем прорывают для достижения конфигурации цельная клетка, что дает возможность контролировать напряжение на клеточной мембране и измерять токи, протекающие через мембрану, с использованием усилителя, присоединенного к электроду, и приводит к за
- 5 043969 мене цитоплазмы раствором из пипетки. Перфузионная система позволяет контролировать внеклеточный раствор, включая добавление блокаторов и активаторов тока. Ток можно активировать путем добавления 1.4 мкМ свободного Са2+ в раствор для пипеток (внутриклеточный), и 80 мкМ LaCl3 во внеклеточный раствор.
TRPC5 клетки индуцировали в течение 20-48 ч, извлекали из планшетов для роста и повторно высевали при низкой плотности (чтобы добиться хорошего физического разделения отдельных клеток) на покровные стекла для измерения. В некоторых случаях, клетки выращивали при низкой плотности в течение ночи на покровных стеклах. Пэтч-кламп регистрации выполняли в режиме цельная клетка с удерживающим потенциалом -40 мВ. Каждые 5 секунд применяли линейное изменение напряжения от 120 до +100 мВ продолжительностью 400 мс. Вызванные токи количественно определяли при -80 мВ и +80 мВ. Внутренний раствор состоял из 140 мМ аспартата цезия, 10 мМ HEDTA, 2 мМ CaCl2, 2.27 мМ MgCl2 и 10 мМ HEPES, рН 7.2, с 1,400 нМ рассчитанным свободным Са2+. Внешний раствор состоял из 150 мМ NaCl, 4.5 мМ 15 KCl, 1 мМ MgCl2, 2 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы, 1 мМ EGTA, рН 7.4. После добавления LaCl3, TRPC5 ток индуцировали только в TRPC5-экспрессирующих клетках, а не в родительских HEK293 TREx клетках. Удаление LaCh стимула приводит к тому, что уходит большая часть тока. Потенциальные блокаторы тестировали в отношении способности блокировать как входящий, так и выходящий токи при постоянном присутствии LaCl3.
IC5o соединения изобретения оценивали путем тестирования соединения при концентрации 500 нМ. Если соединение при 500 нМ показывало отсутствие блокирования, IC50 оценивали как > 1 мкМ. Соединения, блокирующие 50% или более тока при концентрации 500 нМ повторно тестировали при нескольких концентрациях, и % блокирование устанавливали с помощью стандартных уравнений для точного определения IC50 с использованием 5/6-точечного эксперимента концентрация-ответ.
Биологические данные.
Таблица 1
In vitro эффективности соединений ближайшего уровня техники WO2014/143799, определенные в анализе А (описанном выше)
Анализ А ингибирования TRPC5
Пример 441 в
WO2014/143799
Пример 465 в
WO2014/143799
Структура
324 нМ
Соединения настоящего изобретения неожиданно показали значительно более высокую активность в ингибировании TRPC5 при выполнении измерений в том же самом анализе (Анализе А), чем соединения ближайшего уровня техники (примеры #441 и #465 в WO2014/143799).
Соединения настоящего изобретения структурно отличаются от примеров 441 и 465 в WO 2014/143799, т.е. соединений ближайшего уровня техники, тем, что С8-положение ксантина в заявленных в настоящем изобретении соединениях замещено 3-пиридилом, а не фенильной группой, как в Примерах 441 и 465 WO 2014/143799. Более того, гетероарильная группа в заявленных в настоящем изобретении соединениях замещена циклоалкил-О- группой, а не метоксигруппой, как в примерах 441 и 465 WO 2014/143799. Эти структурные различия неожиданно приводят к заметно повышенной активности в ингибировании TRPC5 (табл. 1 и 2).
Эти результаты демонстрируют, что, соединения настоящего изобретения неожиданно превосходят структурно наиболее схожий пример, раскрытый в WO2014/143799 (соединения ближайшего уровня техники), в ингибировании TRPC5. Таким образом, соединения настоящего изобретения являются более подходящими для применения в медицинских целях.
- 6 043969
Таблица 2
In vitro эффективности соединений настоящего изобретения, определенные в анализе А (описанном выше)
| Пример | Структура | Анализ А ингибирования TRPC5 |
| 1 | I О | < 0.032 нМ |
| 2 | о о п j II νъ ζ/~θ ο^ν^ν ^-ν У-^ | 0.095 нМ |
| 3 | Cl R j II v—\ ζ/“θ o^n^n n | 0.099 нМ |
| 4 | I о R | < 0.1 нМ |
| 5 | о R о о T | < 0.1 нМ |
| 6 | о о | < 0.1 нМ |
| 7 | '8 ΗθΧ^^Ν ιΓ'ΠκΛΛ л j II v ч 0; N | 0.104 нМ |
| 8 | ° /-О a L —ά '' Я O^Sl^N Vn | 0.106 нМ |
- 7 043969
| 9 | β ho^^nxvnv/=\ η j II ν—\ //-° ολνλν /-ν | 0.130 нМ |
| 10 | CI в /=\ j L —ά //-° o^n^n f In i fX CJ F | 0.150 hM |
| 11 | ^035?°^ | 0.163 hM |
| 12 | Я ''Лии o^N'-'N fJ-N Vy F | 0.171 hM |
| 13 | Ц , “'^'Л^нгВ0. o^N^N ^-n | 0.174 hM |
| 14 | Br В ho^^nxS-n^/=\ л 7 II />—v. у-о o^n^n | 0.178 hM |
-8043969
| 15 | В o^n^n fJ-n Уу' F | 0.184 hM |
| 16 | В ΗΟ^^Ν ιΓΝκ/=\ η ο^ν^ν Vn в 0 | 0.190 hM |
| 17 | Cl в j II //—\ /^° | 0.199 hM |
| 18 | 'p, “ΑΪ4Χ CA( AN ^-N | 0.207 hM |
| 19 | β HO^^NАг'Ч, ЛЛ n o^n^n ^-n | 0.236 hM |
| 20 | 0 r^O ho^iY^<h 0^S/-N N | 0.246 hM |
-9043969
- 10043969
| 26 | I О | < 0.32 нМ |
| 27 | 0.402 нМ | |
| 28 | о ν^=’ | 0.917 нМ |
| 29 | 'в ho^^n ЛгЛЛЛ-п j II v—<х /?“θ ο^ν^ν χ-Ν | 0.403 нМ |
| 30 | I о у·^ в σ° | 0.426 нМ |
| 31 | I О o ) \_ в | 0.431 нМ |
| 32 | β /=\ ϊ II )β //-0 O^N^N | 0.460 ηΜ |
| 33 | В ο^ν^-ν /“ν У-. | 0.477 ηΜ |
| 34 | β i 1 '>“Λ /)-° ο^ν^ν yN | 0.485 ηΜ |
| 35 | LL Ο^ β ο ο τ | 0.531 ηΜ |
| 36 | CI в ΗΟ^^Ν^γΝ/^ η 1 II ν—ζ/ο^ν^ν ^-ν V>. | 0.551 ηΜ |
| 37 | 2 ''Ό J II 4>---//“θ O^Sr^N 2~Ν | 0.603 ηΜ |
- 12043969
| 38 | Br В л LL —В '' В | 0.613 hM |
| 39 | Ο °) F и^Вг^сЦ ο^ν^ν У^ | 0.628 hM |
| 40 | Cl в ΗΟ^^Ν |ΓΝ\/=\ r> j II //—В // В Ο^Ν^Ν VN | 0.643 hM |
| 41 | В и^ВгВДД o^n^n 2~1 | 0.688 hM |
| 42 | о дэ j II //—s\ //~θ O^Sr^N /-N | 0.713 hM |
| 43 | В T'NV^=Vn 1 IL v—//4 O^N^N F F | 0.732 hM |
- 13 043969
| 44 | в j II »—\ «-° o^n^n | 0.743 hM |
| 45 | В ΗΟ^^Ν iTN'^/=Vn j II '/—ζ?”θ o^n^n | 0.750 hM |
| 46 | :t· В j L '/—v °. o^n^n | 0.812 hM |
| 47 | В HO^^N iTN^V=Vn л L \ z' 4 o^n^n F F | 0.859 hM |
| 48 | Cl В HO^^N>VNv/=\ j II '/—v θ o^n^n | 0.873 hM |
| 49 | о о HO^^N^Sr/^ n л !L v—//4 O^Sl^N | 1.007 hM |
- 14043969
| 50 | ц o^n^n ^-n | 1.163 нМ |
| 51 | В j II //—//~θ try n n | 1.360 hM |
| 52 | Я ночВяЧ O^^-N ^N | 1.582 hM |
| 53 | Cl 4 oSan | 1.587 hM |
| 54 | I о Ф сл° | 1.601 hM |
| 55 | в HO^^N iTN^V=V^ A. L \ '/ θ θ4ΛΝ | 2.162 hM |
- 15 043969
| 56 | 8 j II \ z/° o^n^n | 2.643 hM |
| 57 | ¥ j II v—\\ //“O o^n^n VN | 2.663 hM |
| 58 | F F-Cj 0 ) J L ''—''°. | 3.668 hM |
| 59 | 'Ц 'Ύϊ'ΗΧ o^n^n | 1.727 hM |
| 60 | Q C>\ Ηθ''χ^Ν'\-Ν/=\ o^n^n Vn | 2.094 hM |
| 61 | Q °? ho^^^n^Vn< /=\ л j. IL ^/“A /)-° O^Sl^N /~N | 2.426 hM |
| 62 | '8 HO^^N iTN^V=Vo j II />— o^n^n >-n | 3.369 hM |
| 63 | 8 A L \ '' 4 o^n^n | 3.155 hM |
| 64 | ° г£УР ΗΟ^^^ΝχνΝν/=\ j II -7—//4 0<Sj^N | 2.715 hM |
- 16043969
Применение для лечения / способ применения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются пригодными для лечения заболевания, нарушения и состояния, при которых ингибирование активности катионного канала транзиторного рецепторного потенциала TRPC5 обеспечивает терапевтическое действие. Это включает, но не ограничивается этим, лечение и/или предотвращение психиатрических, неврологических или нейродегенеративных состояний, боли, судорог, ненейрональных состояний и злокачественного новообразования.
Психиатрические расстройства включают заболевания, связанные с нерегулируемой обработкой эмоциональной информации (например, пограничное расстройство личности или депрессивные расстройства, такие как большая депрессия, большое депрессивное расстройство, психиатрическая депрессия, дистимия и послеродовая депрессия, и биполярные расстройства), тревожные расстройства и связанные со страхом расстройства (например, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, агорафобия, социальные фобии, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и сепарационная тревожность), нарушения памяти (например, болезнь Альцгеймера, амнезия, афазия, черепномозговая травма, опухоль головного мозга, синдром хронической усталости, болезнь КрейтцфельдаЯкоба, диссоциативная амнезия, фуговая амнезия, болезнь Хантингтона, нарушения способности к обучению, расстройства сна, расстройство множественной личности, боль, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрения, спортивные травмы, инсульт и синдром Вернике-Корсакова), расстройства, связанные с нарушением контроля над побуждениями и зависимостью.
Неврологические или нейродегенеративные состояния включают, например, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), и другие нарушения головного мозга, вызванные травмой или другими повреждениями, включая старение.
Болевые нарушения включают ноцицептивную боль, воспалительную боль, боль, связанную со злокачественным новообразованием, и невропатическую боль (например, боль, связанную со злокачественным новообразованием, остеоартритическую боль, боль при ревматоидном артрите, постгерпетическую невралгию, боль из-за ожогов, и другие признаки). Боль может быть хронической или острой.
Судороги могут быть вызваны эксайтотоксичностью различного происхождения. Обычно избыточная генерация электрических импульсов нейронами может вызывать судорожную активность. Соединения, которые снижают повышенную возбудимость релевантных популяций нейронов, имеют значительный потенциал в снижении судорожной активности. Соединения изобретения, которые ингибируют TRPC5, могут уменьшать повышенную возбудимость и, следовательно, уменьшать судорожную активность.
Ненейрональные состояния включают нефропатию, протеинурическое заболевание почек, заболевания печени, такие как дислипидемия печени, связанная с холестазом, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) [WO2018/146485], зуд, нарушения, связанные с нарушением функции сердечно-сосудистой системы или проницаемостью сосудов (например, легочная артериальная гипертензия, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), дезадаптивное ремоделирование сердца, нарушения, связанные с дезадаптивным контролем артериального давления, такие как гипертония или гипотония, и другие медицинские состояния, такие как сахарный диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром и ожирение. Предполагается, что применение для лечения ненейрональных состояний может также распространяться на применение для косметического снижения веса (WO2018/146485).
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям для применения для пациента-человека, содержащим эффективное количество описанного в настоящем изобретении соединения (или его фармацевтически приемлемой соли), и один или несколько фармацевтически приемлемый(х) эксципиент(ов). Изобретение также предусматривает применение описанных в настоящем изобретении соединений при изготовлении лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения или уменьшения симптомов любого из заболеваний или состояний, представленных в описании. Описанные в настоящем изобретении соединения можно применять для лечения конкретного заболевания или состояния, причем их можно ввести в состав для введения путем, подходящим для конкретного заболевания или состояния.
Применимая суточная доза соединений настоящего изобретения может варьироваться от 0.1 до 2000 мг.
Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза будет зависеть от факторов, известных специалистам в данной области, таких как возраст и вес пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В любом случае лекарственное вещество следует вводить в дозе и таким способом, которые позволят доставить фармацевтически эффективное количество, соответствующее состоянию пациента.
- 17 043969
Фармацевтические композиции
Подходящие композиции для введения соединений настоящего изобретения будут очевидны для специалистов в данной области и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, пастилки, троше, растворы, сиропы, эликсиры, саше, инъекционные растворы, ингаляционные препараты и порошки. Содержание фармацевтически активного(ых) соединения(ий) может варьироваться в диапазоне от 0.1 до 95 мас.%, предпочтительно от 5.0 до 90 мас.% от массы композиции в целом.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания соединения настоящего изобретения с известными эксципиентами, например, инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или смазывающими веществами, и прессования полученной в результате смеси в таблетки.
Комбинированная терапия
Соединения настоящего изобретения можно применять отдельно или в комбинации с другими активными фармацевтическими компонентами. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно комбинировать с другими вариантами лечения, известными для применения в данной области в связи с лечением любого из показаний, лечение которых находится в центре внимания настоящего изобретения.
Среди таких активных фармацевтических компонентов или вариантов лечения, которые считаются подходящими для комбинации с соединениями и лечением в соответствии с настоящим изобретением, присутствуют антидепрессанты, стабилизаторы настроения, типичные и атипичные антипсихотические средства, анксиолитики, противоэпилептические препараты, снотворные средства, усилители когнитивных функций, стимуляторы, дополнительные психотропные средства, противовоспалительные средства, аналгезирующие средства, химиотерапевтические средства, а также активные фармацевтические компоненты, которые применяются или потенциально полезны для лечения метаболических нарушений, заболеваний печени и заболеваний почек, причем последние активные фармацевтические компоненты также включают потенциальные ингибиторы TRPC3 и/или TRPC6.
Экспериментальный раздел Список сокращений:
ACN ацетонитрил конц. концентрированный д день (дни)
ДХМ дихлорметан
DIPEA N-этилдиизопропиламин
DMAP 4-диметиламинопиридин
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат г грамм ч часы(-ы)
НО Ас уксусная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
МеОН метанол мин минута(-ы) мг миллиграмм мл миллилитр
и. нормальный
к.т. комнатная температура
RT время удержания
СКФХ сверхкритическая флюидная хроматография
ТГФ тетрагидрофуран
ТФУ трифторуксусная кислота мкл микролитр
- 18 043969
ВЭЖХ-методы:
Название метода:А
Колонка: XBridge ВЕН С18_ 2.1 х 30 мм, 1.7 мкм
Поставщик колонки: Waters
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% ТФУ] | % Раств. [ACN] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 99 | 1 | 1.6 | 60 |
| 0.02 | 99 | 1 | 1.6 | 60 |
| 1.00 | 0 | 100 | 1.6 | 60 |
| 1.10 | 0 | 100 | 1.6 | 60 |
Название метода:В
Колонка: XBridge ВЕН Phenyl, 2.1 х 30 мм, 1.7 мкм
Поставщик колонки: Waters
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% NH3] | % Раств. [Ацетонитрил] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 95 | 5 | 1.3 | 60 |
| 0.02 | 95 | 5 | 1.3 | 60 |
| 1.00 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
| 1.10 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
Название метода:С
Колонка: XBridge С18, 4.6 х 30 мм, 3.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% NH3] | % Раств. [ACN] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 97 | 3 | 5 | 60 |
| 0.02 | 97 | 3 | 5 | 60 |
| 1.60 | 0 | 100 | 5 | 60 |
| 1.70 | 0 | 100 | 5 | 60 |
Название метода:D
Колонка: XBridge ВЕН С18, 2.1 х 30 мм, 1.7 мкм
Поставщик колонки: Waters
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% NH3] | % Раств. [ACN] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 95 | 5 | 1.3 | 60 |
- 19 043969
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% NH3] | % Раств. [ACN] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.02 | 95 | 5 | 1.3 | 60 |
| Е00 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
| ЕЮ | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
Название метода:Е
Колонка: XBridge ВЕН С18_2.1 х 30 мм_2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% NH3] | % Раств. [ACN] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 50 | 50 | 1.3 | 60 |
| 0.02 | 50 | 50 | 1.3 | 60 |
| 1.00 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
| 1.10 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
Название метода:F
Колонка: Sunfire С18_3.0 х 30 мм_2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% ТФУ (об./об.)] | % Раств. [ACN] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.0 | 95.0 | 5.0 | 1.5 | 60.0 |
| 1.3 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | 60.0 |
| 1.5 | 0.0 | 100.0 | 1.5 | 60.0 |
Название метода:G
Колонка: XBridge ВЕН С18_2.1 х 30 мм_2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% NH3] | % Раств. [ACN] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 95 | 5 | 1.3 | 60 |
| 0.02 | 95 | 5 | 1.3 | 60 |
| 1.00 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
| 1.10 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
Название метода:Н
Колонка: XBridge ВЕН С18_2.1 х 30 mm_L7 мкм
Поставщик колонки: Waters
- 20 043969
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [Н2О, 0.1% NH3] | % Раств. [ACN] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 50 | 50 | 1.3 | 60 |
| 0.02 | 50 | 50 | 1.3 | 60 |
| 1.00 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
| 1.10 | 0 | 100 | 1.3 | 60 |
Название метода:
Колонка:
Поставщик колонки:
I
Lux® Cellulose_3 4.6 х 250 мм_5 мкм
Phenomenex
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [scCO2] | % Раств. [МеОН 20 мМ NH3] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] | Обратное давление (фунт/кв. дюйм) |
| 0.0 | 90.0 | 10.0 | 4.0 | 40.0 | 2175.0 |
| 10.0 | 90.0 | 10.0 | 4.0 | 40.0 | 2175.0 |
Название метода:
Колонка:
Поставщик колонки:
J
Chiralpak® 1А_4.6 х 250 мм_5 мкм
Daicel
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [scCO2] | % Раств. [МеОН 20 мМ NH3] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] | Обратное давление (фунт/кв. дюйм) |
| 0.0 | 85.0 | 15.0 | 4.0 | 40.0 | 2175.0 |
| 10.0 | 85.0 | 15.0 | 4.0 | 40.0 | 2175.0 |
Название метода:
Колонка:
Поставщик колонки:
К
Lux® Amylose-2_4.6 х 250 мм_5 мкм
Phenomenex
| Градиент/ Растворитель Время [мин] | % Раств. [scCO2] | % Раств. [МЕОН 20 мМ NH3] | Поток [мл/мин] | Темп [°C] | Обратное давление (фунт/кв. дюйм) |
| 0.0 | 95.0 | 5.0 | 4.0 | 40.0 | 2175.0 |
| 10.0 | 95.0 | 5.0 | 4.0 | 40.0 | 2175.0 |
ЯМР метод: Спектры ЯМР регистрировали на приборе Bruker AVANCE IIIHD 400 МГц, используя программное обеспечение TopSpin 3.2 р16. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д.) в единицах δ, в сторону слабого поля от внутреннего стандарта - триметилсилана. Выбранные данные представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия (J), число атомов водорода).
Использованы следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), spt (септет), m (мультиплет), br (широкий).
Промежуточные соединения.
Промежуточное соединение 1.1
Реакцию проводили в атмосфере аргона и в высушенной стеклянной посуде. К сухому пропан-2-олу (150 мл) кусочками добавляли натрий [металл] (4.50 г, 196 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и нагревали до 95°С. После того, как натрий полностью растворился, добавляли изопропилмочевину (10.0 г, 97.9 ммоль) и сложный этиловый эфир цианоуксусной кислоты (10.4 мл, 97.9 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 95°С. Смесь охлаждали и добавляли Н2О (40.0 мл), и рН доводили до 6 с помощью конц. HCl. Перемешивание продолжали при охлаждении льдом в атмосфере N2 в течение 12 ч. Полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 7.33 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 170.
ВЭЖХ: RT=0.23 мин, Метод F.
- 21 043969
Промежуточное соединение 1.2
Реакцию проводили в атмосфере аргона и в высушенной стеклянной посуде. К сухому этанолу (600 мл) кусочками добавляли натрий (металл) (20.9 г, 908 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 д и нагревали до 60°С. После того, как натрий полностью растворился, добавляли этилмочевину (40.0 г, 454 ммоль) и этил 2-цианоацетат (48.3 мл, 454 ммоль), и смесь перемешивали в течение 4 д при нагревании с обратным холодильником. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли Н2О (200 мл) и рН доводили до 7 с помощью конц. HCl. Перемешивание продолжали при охлаждении льдом в течение 30 мин. Полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью Н2О и сушили с получением 48.59 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 156.
ВЭЖХ: RT=1.18 мин, Метод В.
Промежуточное соединение 1.3
Реакцию проводили в атмосфере азота и в высушенной стеклянной посуде. К сухому пропан-2-олу (20 мл) кусочками добавляли натрий (металл) (0.6 г, 26.3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Затем добавляли EtOH (5 мл, 60.7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С. После того, как натрий полностью растворился, добавляли циклобутилмочевину (1.5 г, 13.1 ммоль) и этил 2цианоацетат (1.4 мл, 13.1 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли Н2О (5.0 мл) и рН доводили до 7 с помощью конц. HCl. Перемешивание продолжали при охлаждении льдом в атмосфере N2 в течение 45 мин. Полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 1.61 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 182.
ВЭЖХ: RT=0.31 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 2.1
К смеси промежуточного соединения 1.1 (1.00 г, 5.91 ммоль) в HCl (1 моль/л, 16.5 мл, 16.5 ммоль) по каплям добавляли NaNO2 (571 мг, 8.28 ммоль) в Н2О (6.00 мл). До тех пор, пока рН раствора не достигнет значения рН 9, добавляли NaOH (4 н., приблизительно 4 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью МеОН и трет-бутилметилового эфира и сушили с получением 0.79 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 199.
ВЭЖХ: RT=0.24 мин, Метод F.
- 22 043969
Промежуточное соединение 2.2
К смеси промежуточного соединения 1.2 (48.6 г, 0.304 моль) в HCl (1 моль/л, 800 мл, 800 ммоль) по каплям добавляли NaNO2 (29.3 г, 0.425 моль) в Н2О (280 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Затем смесь подщелачивали с помощью NaOH (60%, приблизительно 15 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью МеОН и трет-бутилметилового эфира и сушили с получением 43.8 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 185.
ВЭЖХ: RT=0.09 мин, Метод В.
Промежуточное соединение 2.3
К смеси промежуточного соединения 1.3 (2.31 г, 0.013 моль) в HCl (1 моль/л, 16.5 мл, 16.5 ммоль) по каплям добавляли NaNO2 (1.23 г, 0.018 моль) в Н2О (6 мл). Затем смесь нейтрализовали с помощью NaOH (4 н.). Полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью Н2О и трет-бутилметилового эфира и сушили с получением 2.27 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 211.
ВЭЖХ: RT=0.30 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 3.1
Смесь промежуточного соединения 2.1 (8.04 г, 40.6 ммоль), Pd/C (10%, 1.9 г), МеОН (120 мл), Н2О (80 мл) и раствора HCl (4 моль/л, 11.2 мл, 44.6 ммоль) гидрировали при к.т. и давлении Н2 50 фунтов на кв. дюйм в течение 4 ч. Смесь фильтровали, упаривали МеОН, добавляли ACN и лиофилизировали с получением 3.04 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 185.
ВЭЖХ: RT=0.01 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 3.2
Смесь промежуточного соединения 2.2 (43.3 г, 235 ммоль), Pd/C (10%, 4.95 г), МеОН (400 мл), Н2О (300 мл) и раствора HCl (1 моль/л, 259 мл, 259 ммоль) гидрировали при к.т. и давлении Н2 50 фунтов на кв. дюйм в течение 1 д. Смесь фильтровали, упаривали МеОН, добавляли ACN и лиофилизировали с получением 47.2 г продукта.
- 23 043969
МС (ESI+): (M+H)+ 169/171.
ВЭЖХ: RT=0.08/0.1 мин, Метод В.
Промежуточное соединение 3.3
Смесь промежуточного соединения 2.2 (31.0 г, 109 ммоль), Pd/C (10%, 3.0 г), МеОН (270 мл), Н2О (207 мл) и раствора HCl (1 моль/л, 185 мл, 185 ммоль) гидрировали при к.т. и давлении Н2 50 фунтов на кв. дюйм в течение 1.5 д (температура повышалась до 50°С). Смесь фильтровали, упаривали МеОН и лиофилизировали. Остаток растворяли в Н2О (390 мл) и добавляли NaHCO3 до тех пор, пока рН не достигнет значения 6-7. Полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью холодной Н2О и третбутилметилового эфира и сушили с получением 15.6 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 171.
ВЭЖХ: RT=0.14 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 3.4
Смесь промежуточного соединения 2.3 (1.0 г, 4.76 ммоль), Pd/C (10%, 115 мг), МеОН (15 мл), Н2О (7.5 мл) и раствора HCl (1 моль/л, 5.23 мл, 5.23 ммоль) гидрировали при к.т. и давлении Н2 50 фунтов на кв. дюйм в течение 4 ч. Смесь фильтровали и смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 1.24 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 197.
ВЭЖХ: RT=0.15 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 4.1
К смеси промежуточного соединения 3.1 (0.4 г, 1.8 ммоль) в ДМФА (1.00 мл) и ДМСО (1.00 мл) добавляли 6-хлор-2-метилпиридин-3-карбальдегид (282 мг, 1.8 ммоль), и смесь перемешивали в течение 45 мин при 100°С в микроволновой печи. Смесь охлаждали до к.т., добавляли Н2О, и полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 0.41 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 319.
ВЭЖХ: RT=0.70 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 4.2
.
Промежуточное соединение 4.2 получали по аналогии с получением промежуточного соединения
- 24 043969
4.1, используя промежуточное соединение 3.2 и 6-хлор-2-метилпиридин-3-карбальдегид.
МС (ESI+): (M+H)+ 306.
ВЭЖХ: RT=0.54 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 4.3
К смеси промежуточного соединения 3.3 (2.0 г, 10.6 ммоль) в (диэтоксиметокси)этане (16.5 мл) добавляли муравьиную кислоту (0.535 мл, 12.2 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 150°С. Смесь охлаждали на ледяной бане, полученный осадок отфильтровывали, промывали третбутилметиловым эфиром и сушили с получением 1.93 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 181.
ВЭЖХ: RT=0.27 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 4.4
К смеси промежуточного соединения 3.2 (0.8 г, 3.1 ммоль) в ДМФА (4.00 мл, 49.2 ммоль) и ДМСО (4.00 мл, 56.3 ммоль) добавляли 6-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегид (649 мг, 3.1 ммоль), и смесь перемешивали в течение 45 мин при 100°С в микроволновой печи. Добавляли Н2О, полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 1.10 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 360.
ВЭЖХ: RT=0.68 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 4.6
К смеси промежуточного соединения 3.4 (300 мг, 1.03 ммоль) в ДМФА (1 мл, 12.3 ммоль) и ДМСО (1 мл, 14.1 ммоль) добавляли 6-хлор-2-метилпиридин-3-карбальдегид (160.5 мг, 1.03 ммоль), и смесь перемешивали в течение 45 мин при 100°С в микроволновой печи. Добавляли Н2О, полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 0.31 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 332/334.
ВЭЖХ: RT=0.75 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 4.8
К смеси 5,6-диамино-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дионсульфата (8.45 г, 35.2 ммоль) в (диэтоксиметокси)этане (52.7 мл, 317 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (3.08 мл, 70.4 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 150°С. Смесь охлаждали, добавляли Н2О, и полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью Н2О и сушили с получением 5.83 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 153.1.
- 25 043969
ВЭЖХ: RT=0.10 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 4.10
К смеси промежуточного соединения 3.2 (2.0 г, 8.23 ммоль) в Н2О (104 мл) добавляли бензальдегид (1.67 мл, 16.46 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 2.27 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 259/260.
ВЭЖХ: RT=0.41 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 4.11
К смеси промежуточного соединения 23.1 (594 мг, 1.62 ммоль) в (диэтоксиметокси)этане (17.47 мл, 105 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (170.6 мкл, 4.52 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждали, добавляли Н2О и полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 241 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 271/272.
ВЭЖХ: RT=0.39 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 4.12
К смеси промежуточного соединения 3.2 (1.0 г, 4.84 ммоль) в ДМФА (10 мл, 123 ммоль) и ДМСО (10 мл, 141 ммоль) добавляли 6-хлорпиридин-3-карбальдегид (685 мг, 4.84 ммоль), и смесь перемешивали в течение 45 мин при 100°С в микроволновой печи. Добавляли Н2О, полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью Н2О и сушили с получением 1.0 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 292/294.
ВЭЖХ: RT=0.57 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 4.13
.
Промежуточное соединение 4.13 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 4.12, используя промежуточное соединение 3.2 и 6-фтор-2-метилпиридин-3-карбальдегид.
МС (ESI+): (M+H)+ 290/291.
ВЭЖХ: RT=0.52 мин, Метод F.
- 26 043969
Промежуточное соединение 5.1
К смеси промежуточного соединения 4.1 (405 мг, 1.27 ммоль) в ДМФА (3.00 мл), ТГФ (3 мл) и ДМСО (3 мл) добавляли DIPEA (0.262 мл, 1.52 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (0.157 мл, 1.27 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2.5 ч при 80°С. Смесь подкисляли с использованием ТФУ и очищали с помощью хроматографии с получением 508 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 427.
ВЭЖХ: RT=0.88 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.2
К смеси промежуточного соединения 4.1 (1.5 г, 4.47 ммоль) в ДМФА (15.0 мл) добавляли DIPEA (0.923 мл, 5.37 ммоль) и (бромметил)бензол (0.53 мл, 4.47 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме с получением 1.54 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 411/413.
ВЭЖХ: RT=0.9 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.3
.
Промежуточное соединение 5.3 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 5.1, используя промежуточное соединение 4.2 и 1-(бромметил)-4-хлорбензол.
МС (ESI+): (M+H)+ 430.
ВЭЖХ: RT=0.85 мин, Метод F.
- 27 043969
Промежуточное соединение 5.4
К смеси промежуточного соединения 4.2 (1.0 г, 3.27 ммоль) в ДМФА (10.0 мл) добавляли DIPEA (0.675 мл, 3.93 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (0.404 мл, 3.27 ммоль), и смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С. Смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат очищали с помощью хроматографии с получением 0.67 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 414/416.
ВЭЖХ: RT=0.79 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.5
К смеси промежуточного соединения 4.3 (150 мг, 0.83 ммоль) в ТГФ (0.53 мл) и ДМСО (0.53 мл) добавляли DIPEA (0.29 мл, 1.67 ммоль), и смесь перемешивали в течение 5 мин при 80°С. Затем добавляли (бромметил)бензол (0.99 мл, 0.83 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 85.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 271/272.
ВЭЖХ: RT=0.4 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 5.6
К смеси промежуточного соединения 4.4 (0.2 г, 0.56 ммоль) в ДМФА (4.0 мл) добавляли DIPEA (0.115 мл, 0.67 ммоль) и 1-(бромметил)-4-хлорбензол (114 мг, 0.56 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2.5 ч при 80°С. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью хроматографии с получением 226 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 484.
ВЭЖХ: RT=0.95 мин, Метод F.
- 28 043969
Промежуточное соединение 5.7
.
Промежуточное соединение 5.7 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 5.6, используя промежуточное соединение 4.4 и (бромметил)бензол.
MC (ESI+): (M+H)+ 450 ВЭЖХ: RT=0.87 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.9
К смеси промежуточного соединения 13.1 (90 мг, 0.347 ммоль) в ДМФА (1.0 мл), добавляли DIPEA (0.119 мл, 0.695 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (0.043 мл, 0.347 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли Н2О, полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 104 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 367/369.
ВЭЖХ: RT=0.74 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.10 о
5.10 .
Промежуточное соединение 5.10 получали по аналогии с получением промежуточного соединения
5.6, используя промежуточное соединение 4.2 и 1-бром-4-(бромметил)бензол.
MC (ESI+): (M+H)+ 476.
ВЭЖХ: RT=0.88 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.11
F
F F
5.11 .
Промежуточное соединение 5.11 получали по аналогии с получением промежуточного соединения
5.6, используя промежуточное соединение 4.4 и 1-(бромметил)-4-фторбензол.
- 29 043969
МС (ESI+): (M+H)+ 468.
ВЭЖХ: RT=0.90 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.12
5.12
К смеси промежуточного соединения 4.6 (308 мг, 0.93 ммоль) в ДМФА (5.0 мл) добавляли DIPEA (0.192 мл, 1.11 ммоль) и (бромметил)бензол (110.3 мкл, 0.93 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии с получением 282 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 422/424.
ВЭЖХ: RT=0.96 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.14
н
5.14
К смеси промежуточного соединения 13.2 (6.1 г, 13.2 ммоль) в ДМФА (35 мл), ТГФ (35 мл) и ДМСО (35 мл) добавляли DIPEA (6.8 мл, 39.6 ммоль) и (бромметил)бензол (1.67 мл, 14.5 ммоль), и смесь перемешивали в течение 45 мин при к.т. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 1.70 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 321.
ВЭЖХ: RT=0.56 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.15
5.15
К смеси промежуточного соединения 4.2 (1.0 г, 3.27 ммоль) в ДМФА (10.0 мл) добавляли DIPEA (0.675 мл, 3.93 ммоль) и (бромметил)бензол (388.5 мкл, 3.27 ммоль), и смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и очищали с помощью хроматографии с получением 684 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 396/398.
ВЭЖХ: RT=0.78 мин, Метод F.
- 30 043969
Промежуточное соединение 5.17
К смеси промежуточного соединения 4.3 (540 мг, 3 ммоль) в ДМСО (2 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли DIPEA (1.03 мл, 6 ммоль) и [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (0.53 мл, 3 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 311.
ВЭЖХ: RT=0.54 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 5.18
К смеси промежуточного соединения 4.12 (350 мг, 1.2 ммоль) в ДМФА (3 мл, 37 ммоль) добавляли DIPEA (247.7 мкл, 1.44 ммоль) и 1-(бромметил)-4-хлорбензол (246.6 мг, 1.2 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью хроматографии с получением 148 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 416/418.
ВЭЖХ: RT=0.85 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.19
К смеси промежуточного соединения 4.13 (426 мг, 1.47 ммоль) в ДМФА (5 мл, 61.5 ммоль) добавляли DIPEA (304 мкл, 1.77 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (193 мкл, 1.47 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь фильтровали, добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 344 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 398/400.
ВЭЖХ: RT=0.73 мин, Метод F.
- 31 043969
Промежуточное соединение 5.20
К смеси промежуточного соединения 22.1 (23.5 мг, 0.05 ммоль) в ТГФ (413 мкл, 5.2 ммоль) и
ДМСО (413 мкл, 5.8 ммоль) добавляли DIPEA (9.5 мкл, 0.06 ммоль) и 1-(бромметил)-4-хлорбензол (15.4 мг, 0.075 ммоль), и смесь перемешивали при 50°С. Смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 594.
ВЭЖХ: RT=0.9 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 5.21
.
Промежуточное соединение 4.12 (300 мг, 1.03 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл), ТГФ (1 мл) и ДМСО (1 мл). Добавляли DIPEA (581 мкл, 3.4 ммоль), и смесь перемешивали в течение 5 мин при 80°С. Затем добавляли промежуточное соединение 24.1 (217 мг, 1.03 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 80°С. Реакционную смесь подкисляли с использованием ТФУ, фильтровали, очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 61.1 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 422.
ВЭЖХ: RT=0.91 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.23
К смеси промежуточного соединения 13.1 (611 мг, 2.36 ммоль) в ДМФА (5.75 мл) добавляли DIPEA (1.22 мл, 7.08 ммоль) и 1-(бромметил)-4-хлорбензол (484.6 мг, 2.36 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 850 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 385.
ВЭЖХ: RT=0.57 мин, Метод G.
- 32 043969
Промежуточное соединение 5.24
К смеси промежуточного соединения 4.12 (150 мг, 0.514 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли DIPEA (106 мкл, 0.617 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (63.5 мкл, 0.514 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали, фильтровали и очищали с помощью хроматографии с получением 54.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 400/402.
ВЭЖХ: RT=0.79 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.25
К смеси промежуточного соединения 22.1 (42.3 мг, 0.09 ммоль) в ТГФ (744 мкл, 9.27 ммоль) и
ДМСО (740 мкл, 10.4 ммоль) добавляли DIPEA (17 мкл, 0.10 ммоль) и 1-(бромметил)-4-хлор-2фторбензол (18.3 мкл, 0.135 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 614.
ВЭЖХ: RT=0.92 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 5.26
К смеси промежуточного соединения 22.1 (42.3 мг, 0.09 ммоль) в ТГФ (744 мкл, 9.27 ммоль) и ДМСО (740 мкл, 10.4 ммоль) добавляли DIPEA (17 мкл, 0.10 ммоль) и 1-(бромметил)-4(трифторметил)бензол (20.9 мкл, 0.135 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 628.
ВЭЖХ: RT=0.92 мин, Метод D.
- 33 043969
Промежуточное соединение 5.27
К смеси промежуточного соединения 22.1 (42.3 мг, 0.09 ммоль) в ТГФ (744 мкл, 9.27 ммоль) и ДМСО (740 мкл, 10.4 ммоль) добавляли DIPEA (17 мкл, 0.10 ммоль) и 1-(бромметил)-4-метилбензол (25 мг, 0.135 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 574.
ВЭЖХ: RT=0.91 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 5.28
К смеси промежуточного соединения 22.1 (42.3 мг, 0.09 ммоль) в ТГФ (744 мкл, 9.27 ммоль) и ДМСО (740 мкл, 10.4 ммоль) добавляли DIPEA (17 мкл, 0.10 ммоль) и 4-(бромметил)-1,2-дифторбензол (28 мг, 0.135 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 596.
ВЭЖХ: RT=0.88 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 5.29
К смеси промежуточного соединения 22.1 (74 мг, 0.102 ммоль) в ТГФ (1 мл, 12.5 ммоль) и ДМСО (1 мл, 14.1 ммоль) добавляли DIPEA (81 мкл, 0.47 ммоль) и промежуточное соединение 24.2 (63 мг, 0.24 ммоль), и смесь перемешивали в течение 45 мин при 50°С и в течение ночи при 90°С. Добавляли дополнительное количество DIPEA и промежуточного соединения 24.2 и ACN (2 мл), и смесь перемешивали в течение 4 ч при 90°С. Смесь охлаждали, фильтровали и очищали с помощью хроматографии с получением 13.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 656.
ВЭЖХ: RT=0.97 мин, Метод А.
- 34 043969
Промежуточное соединение 5.30
К смеси промежуточного соединения 4.3 (400 мг, 2.22 ммоль) в ТГФ (1.42 мл) и ДМСО (1.42 мл) добавляли DIPEA (274 мкл, 4.44 ммоль) и по истечении 5 мин при 80°С добавляли 1-(бромметил)-4фторбензол (274 мкл, 2.22 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 268 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 289.
ВЭЖХ: RT=0.59 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 5.31
К смеси промежуточного соединения 4.12 (150 мг, 0.514 ммоль) в ДМФА (3 мл, 37 ммоль) добавляли DIPEA (106 мкл, 0.617 ммоль) и (бромметил)бензол (61 мкл, 0.514 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали, фильтровали и очищали с помощью хроматографии с получением 57.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 382/384.
ВЭЖХ: RT=0.78 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 6.1
К смеси промежуточного соединения 5.1 (0.51 г, 1.19 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли K2CO3 (0.328 г, 2.38 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0.302 мл, 1.78 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 556 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 570.
ВЭЖХ: RT=0.83 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 6.2
.
Промежуточное соединение 6.2 получали по аналогии с получением промежуточного соединения
- 35 043969
6.1, используя промежуточное соединение 5.2. МС (ESI+): (M+H)+ 553/554 ВЭЖХ: RT=0.82 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 6.3
К смеси промежуточного соединения 5.3 (0.39 г, 0.91 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли K2CO3 (0.252 г, 1.82 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0.232 мл, 1.37 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 438 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 572.
ВЭЖХ: RT=1.38 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 6.4
.
Промежуточное соединение 6.4 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 6.1, используя промежуточное соединение 5.4. MC (ESI+): (M+H)+ 556/558 ВЭЖХ: RT=0.77 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 6.5
6.5 .
Промежуточное соединение 6.5 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 6.1, используя промежуточное соединение 5.5.
MC (ESI+): (M+H)+ 413/414.
ВЭЖХ: RT=0.63 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 6.6
Cl
Cl .
Промежуточное соединение 6.6 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 6.3, используя промежуточное соединение 5.6.
МС (ESI+): (M+H)+ 626.
- 36 043969
ВЭЖХ: RT=1.45 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 6.7
ci
6.7 .
Промежуточное соединение 6.7 получали по аналогии с получением промежуточного соединения
6.3, используя промежуточное соединение 5.7.
МС (ESI+): (M+H)+ 592.
ВЭЖХ: RT=1.38 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 6.9
.
Промежуточное соединение 6.9 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 6.3, используя промежуточное соединение 5.9.
МС (ESI+): (М+н)+5 10/511.
ВЭЖХ: RT=0.73 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 6.10
6.10 .
Промежуточное соединение 6.10 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 6.3, используя промежуточное соединение 5.10.
МС (ESI+): (M+h)+ 618.
ВЭЖХ: RT=0.83 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 6.11
К смеси промежуточного соединения 5.11 (192 мг, 0.41 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли K2CO3 (114 мг, 0.82 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0.105 мл, 0.62 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 207 мг продукта.
МС (ESI+): (М+Н)+610.
ВЭЖХ: RT=1.40 мин, Метод С.
- 37 043969
Промежуточное соединение 6.12
К смеси промежуточного соединения 5.12 (282 мг, 0.67 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли K2CO3 (277.2 мг, 2.01 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (170.4 мкл, 1.00 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 321 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 564/566.
ВЭЖХ: RT=0.84 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 6.14
К смеси промежуточного соединения 19.1 (700 мг, 1.86 ммоль) в ТГФ (7.73 мл), ДМСО (7.78 мл) и ДМФА (7.84 мл) добавляли K2CO3 (769 мг, 0.006 моль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0.42 мл, 2.78 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Смесь охлаждали, разбавляли с помощью ACN и очищали с помощью хроматографии с получением 811 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H-THP)+437.
ВЭЖХ: RT=0.84 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 6.15
К смеси промежуточного соединения 19.2 (660 мг, 2.16 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли K2CO3 (0.9 г, 6.48 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0.55 мл, 3.24 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 767 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 427/428.
ВЭЖХ: RT=0.97 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 6.16
.
Промежуточное соединение 6.16 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 6.11, используя промежуточное соединение 5.15.
МС (ESI+): (M+H)+ 538/540.
ВЭЖХ: RT=1.06 мин, Метод F.
- 38 043969
Промежуточное соединение 6.18
К реакционной смеси промежуточного соединения 5.17 добавляли K2CO3 (1244 мг, 9 моль) и 2-(3бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (764 мкл, 4.5 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали и очищали с помощью хроматографии с получением 920 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H-THP)+ 369.
ВЭЖХ: RT=0.75 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 6.19
К смеси промежуточного соединения 11.5 (0.63 г, 2.08 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (0.86 г, 6.23 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0.53 мл, 3.12 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Добавляли Н2О, и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 414 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 447/449.
ВЭЖХ: RT=0.73 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 6.20
К смеси промежуточного соединения 5.18 (148 мг, 0.356 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли K2CO3 (98.3 мг, 0.711 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (90.4 мкл, 0.533 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 174 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 558/560.
ВЭЖХ: RT=1.38 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 6.21
6.21 •
Промежуточное соединение 6.21 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 6.19, используя промежуточное соединение 5.19.
- 39 043969
МС (ESI+): (M+H)+ 540/541. ВЭЖХ: RT=0.69 мин, Метод D. Промежуточное соединение 6.22
К смеси промежуточного соединения 5.21 (61 мг, 0.145 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли K2CO3 (40 мг, 0.29 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (36.8 мкл, 0.217 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 66 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 564.
ВЭЖХ: RT=1.17 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 6.24
К смеси промежуточного соединения 5.23 (900 мг, 2.35 ммоль) в ДМФА (3.81 мл) добавляли K2CO3 (0.97 г, 7.04 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0.60 мл, 3.52 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 110°С. Смесь охлаждали, фильтровали, разбавляли с помощью ACN и очищали с помощью хроматографии с получением 1.15 г продукта.
МС (ESI+): (M+H-THP)+ 527.
ВЭЖХ: RT=0.79 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 6.25
К смеси промежуточного соединения 5.24 (54 мг, 0.135 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли K2CO3 (37 мг, 0.270 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (34.3 мкл, 0.203 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 55.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H-THP)+ 542/544.
ВЭЖХ: RT=1.32 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 6.26
- 40 043969
К смеси промежуточного соединения 5.30 (268 мг, 0.928 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли K2CO3 (567 мг, 1.856 ммоль) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0.24 мл, 1.392 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 345 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 431 ВЭЖХ: RT=0.91 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 6.27
.
Промежуточное соединение 6.27 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 6.25, используя промежуточное соединение 5.31.
MC (ESI+): (M+H-THP)+ 524/526.
ВЭЖХ: RT=1.31 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.1
К смеси промежуточного соединения 6.1 (50 мг, 0.088 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 2метилциклобутан-1-ол (0.5 мл) и гидрид натрия (55%, 7.7 мг, 0.175 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: RT=1.36 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 7.2
К смеси циклогексанола (26.7 мкл, 0.254 ммоль) и гидрида натрия (11.1 мг, 0.254 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.2 (70 мг, 0.127 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 616/617.
ВЭЖХ: RT=0.75 мин, Метод Е.
Промежуточное соединение 7.3
- 41 043969
К смеси гидрида натрия (55%, 7.6 мг, 0.18 ммоль) в 2-метилциклобутан-1-оле (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.3 (50 мг, 0.09 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 622.
ВЭЖХ: RT=1.65 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.4
•
Промежуточное соединение 7.4 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 7.1, используя промежуточное соединение 6.1 и циклопентанол.
МС (ESI+): (M+H)+ 621.
ВЭЖХ: RT=1.36 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 7.5
.
Промежуточное соединение 7.5 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 7.1, используя промежуточное соединение 6.1 и 3-метилциклобутан-1-ол.
ВЭЖХ: RT=1.35 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 7.6
К смеси промежуточного соединения 6.2 (70 мг, 0.13 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли спиро[3.3]гептан-1-ол (28.5 мг, 0.25 ммоль) и гидрид натрия (55%, 11.1 мг, 0.25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 628/629.
ВЭЖХ: RT=0.8 мин, Метод Е.
Промежуточное соединение 7.7
- 42 043969
К смеси промежуточного соединения 6.4 (135 мг, 0.24 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли бицикло[2.2.1]гептан-2-ол (0.5 мл, 4.28 ммоль) и гидрид натрия (55%, 21.2 мг, 0.49 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 110°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 117 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 632.
ВЭЖХ: RT=0.98 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 7.8
К смеси циклопентанола (1 мл) и гидрида натрия (55%, 15.8 мг, 0.36 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли промежуточное соединение 6.2 (100 мг, 0.18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 110°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: RT=0.98 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.9
•
Промежуточное соединение 7.9 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 7.3, используя промежуточное соединение 6.6.
МС (ESI+): (M+H)+ 676.
ВЭЖХ: RT=1.65 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.11
К смеси 2,2-диметилциклобутан-1-ола (0.5 мл) и гидрида натрия (55%, 11 мг, 0.252 ммоль) добавляли промежуточное соединение 6.4 (70 мг, 0.126 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
MC (ESI+): (M+H)+ 620/621.
ВЭЖХ: RT=0.97 мин, Метод D.
- 43 043969
Промежуточное соединение 7.12
К смеси гидрида натрия (55%, 13.3 мг, 0.30 ммоль) в 2-метилциклобутан-1-оле (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.7 (90 мг, 0.15 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 33.0 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 642.
ВЭЖХ: RT=1.62 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.14
Вг
7.14 •
Промежуточное соединение 7.14 получали по аналогии с получением промежуточного соединения
7.11, используя промежуточное соединение 6.10.
MC (ESI+): (M+H)+ 668.
ВЭЖХ: RT=0.99 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.15
К смеси гидрида натрия (55%, 12.9 мг, 0.30 ммоль) в 2-метилциклобутан-1-оле (0.3 мл) добавляли промежуточное соединение 6.11 (90 мг, 0.15 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 69.7 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 660.
ВЭЖХ: RT=1.61 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.17
К смеси циклобутанола (44.2 мкл, 0.567 ммоль) и гидрида натрия (24.8 мг, 0.567 ммоль) в ДМФА (1
- 44 043969 мл) добавляли промежуточное соединение 6.12 (160 мг, 0.284 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4.5 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 600/601.
ВЭЖХ: RT=0.99 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 7.18
К смеси гидрида натрия (55%, 12.2 мг, 0.28 ммоль) в 3-метилциклобутан-1-оле (0.3 мл) добавляли промежуточное соединение 6.3 (80 мг, 0.14 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 622.
ВЭЖХ: RT=1.64 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.20
.
Промежуточное соединение 7.20 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 7.11, используя промежуточное соединение 6.4 и 3-метилциклобутан-1-ол.
МС (ESI+): (M+H)+ 606/607.
ВЭЖХ: RT=0.93 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.21
К смеси гидрида натрия (55%, 14.2 мг, 0.33 ммоль) в 2-метилциклобутан-1-оле (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.2 (100 мг, 0.16 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 602/603.
ВЭЖХ: RT=1.68 мин, Метод С.
- 45 043969
Промежуточное соединение 7.22
К смеси промежуточного соединения 15.2 (230 мг, 0.42 ммоль) в ТГФ (2.5 мл) добавляли 3метилциклобутан-1-ол (72 мг) и гидрид натрия (60%, 33.5 мг, 0.84 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т., 30 мин при 40°С и 1.5 ч при 60°С. Смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 616.
ВЭЖХ: RT=0.75 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 7.23
К смеси промежуточного соединения 6.3 (60 мг, 0.11 ммоль) в диоксане (0.5 мл) добавляли транс-2метилциклопентан-1-ол (1 мл) и гидрид натрия (55%, 9.2 мг, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме с получением 13.1 мг продукта в виде рацемической смеси.
МС (ESI+): (M+H)+ 636.
ВЭЖХ: RT=0.76 мин, Метод Н.
Промежуточное соединение 7.24
К смеси циклопент-3-ен-1-ола (21.3 мг, 0.25 ммоль) и гидрида натрия (11.1 мг, 0.25 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.2 (70 мг, 0.13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 600/601.
ВЭЖХ: RT=0.64 мин, Метод Е.
Промежуточное соединение 7.25
К смеси гидрида натрия (55%, 11.6 мг, 0.266 ммоль) в циклопентаноле (0.5 мл) добавляли промежу
- 46 043969 точное соединение 6.3 (76 мг, 0.133 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 26.2 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 622.
ВЭЖХ: RT=1.64 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.26
•
Промежуточное соединение 7.26 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 7.21, используя промежуточное соединение 6.4 и 3,3-диметилциклобутан-1-ол.
МС (ESI+): (M+H)+ 620/621.
ВЭЖХ: RT=0.96 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.27
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
Смесь промежуточного соединения 6.1 (74 мг, 0.13 ммоль), 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'трифенил-ГН-1,4'-бипиразола (3.3 мг, 0.006 ммоль), трис((1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3он)дипалладия (4.8 мг, 0.005 ммоль), CS2CO3 (42.3 мг, 0.13 ммоль) и 3,3-дифторциклобутан-1-ола (300 мкл) в безводном диоксане (2 мл, 22.7 ммоль) перемешивали в течение 45 мин при 100°С в микроволновой печи. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, полученный в результате сырой продукт очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 53.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 462/463.
ВЭЖХ: RT=0.9 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 7.28
К смеси промежуточного соединения 6.4 (50 мг, 0.09 ммоль) в циклогексаноле (0.5 мл, 4.8 ммоль) и диоксане (1 мл, 11.3 ммоль) добавляли гидрид натрия (55%, 7.9 мг, 0.18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 110°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
MC (ESI+): (M+H)+ 620.
ВЭЖХ: RT=0.95 мин, Метод F.
- 47 043969
Промежуточное соединение 7.29
К смеси гидрида натрия (55%, 11.4 мг, 0.26 ммоль) в 2,2-диметилциклобутан-1-оле (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.16 (70 мг, 0.13 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
MC (ESI+): (M+H)+ 602/603.
ВЭЖХ: RT=1.32 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 7.30
К смеси гидрида натрия (55%, 11.4 мг, 0.26 ммоль) в 3,3-диметилциклобутан-1-оле (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.16 (70 мг, 0.13 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия, и смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
MC (ESI+): (M+H)+ 602/603.
ВЭЖХ: RT=1.29 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 7.31
.
Промежуточное соединение 7.31 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 7.21, используя промежуточное соединение 6.1. MC (ESI+): (M+H)+ 606 ВЭЖХ: RT=0.85 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.32
К смеси промежуточного соединения 6.16 (83 мг, 0.15 ммоль) в диоксане (0.5 мл, 5.67 ммоль) добавляли 3-метилциклобутан-1-ол (0.5 мл) и гидрид натрия (55%, 13.5 мг, 0.31 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки.
- 48 043969
MC (ESI+): (M+H)+ 588.
ВЭЖХ: RT=0.93 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.34
.
Промежуточное соединение 7.34 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 7.6, используя промежуточное соединение 6.4 и 4-(трифторметил)циклогексан-1-ол.
МС (ESI+): (M+H)+ 688/689.
ВЭЖХ: RT=0.94 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 7.35
К смеси гидрида натрия (55%, 12.7 мг, 0.29 ммоль) в циклобутаноле (1.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.3 (83 мг, 0.145 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 622.
ВЭЖХ: RT=1.64 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.36
К смеси промежуточного соединения 15.2 (230 мг, 0.42 ммоль) в ТГФ (2.52 мл, 31.4 ммоль) добавляли циклопентанол (72 мг, 0.84 ммоль) и гидрид натрия (60%, 33.5 мг, 0.84 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т., 30 мин при 40°С и 1.5 ч при 60°С. Смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 616.
ВЭЖХ: RT=0.75 мин, Метод Е.
Промежуточное соединение 7.37
К смеси промежуточного соединения 6.20 (57 мг, 0.102 ммоль) в диоксане (0.3 мл, 3.40 ммоль) добавляли 2-метилциклобутан-1-ол (0.2 мл) и гидрид натрия (55%, 8.9 мг, 0.204 ммоль), и реакционную
- 49 043969 смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и 1 ч при 40°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 608/610.
ВЭЖХ: RT=1.62 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.38
К смеси гидрида натрия (55%, 9.3 мг, 0.214 ммоль) в 2-метилциклобутан-1-оле (0.3 мл) и ДМФА (0.3 мл) добавляли промежуточное соединение 6.4 (70 мг, 0.107 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. и 2 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 606/607.
ВЭЖХ: RT=1.6 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.39
К смеси промежуточного соединения 15.2 (230 мг, 0.42 ммоль) в ТГФ (2.52 мл, 31.4 ммоль) добавляли циклобутанол (60.4 мг, 0.84 ммоль) и гидрид натрия (60%, 33.5 мг, 0.84 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т., 30 мин при 40°С и 1.5 ч при 60°С. Смесь охлаждали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 602.
ВЭЖХ: RT=0.69 мин, Метод Е.
Промежуточное соединение 7.40
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
Смесь промежуточного соединения 6.2 (70 мг, 0.127 ммоль), 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'трифенил-1Н-1,4'-бипиразола (3.21 мг, 0.006 ммоль), трис((1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3он)дипалладия (4.64 мг, 0.005 ммоль), CS2CO3 (41.3 мг, 0.127 ммоль) и 3,3-дифторциклобутан-1-ола (250 мг) в безводном диоксане (2 мл, 22.7 ммоль) перемешивали в течение 45 мин при 100°С в микроволновой печи. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 61 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 624/625.
ВЭЖХ: RT=0.9 мин, Метод G.
- 50 043969
Промежуточное соединение 7.41
К смеси гидрида натрия (55%, 11 мг, 0.252 ммоль) в циклопентаноле (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.4 (70 мг, 0.126 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 606/607.
ВЭЖХ: RT=0.93 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.42
К смеси промежуточного соединения 6.4 (50 мг, 0.09 ммоль) в диоксане (1 мл, 11.3 ммоль) добавляли циклопент-3-ен-1-ол (0.5 мл) и гидрид натрия (55%, 7.85 мг, 0.18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 110°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 604.
ВЭЖХ: RT=0.88 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 7.43
Смесь промежуточного соединения 6.21 (80 мг, 0.126 ммоль) и 3,3-дифторциклобутан-1-ола (27.2 мг, 0.252 ммоль) в безводном ТГФ (0.5 мл, 6.2 ммоль) охлаждали до 0°, затем добавляли 2-метилпропан2-олат калия (28.3 мг, 0.252 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
MC (ESI+): (M+H)+ 628/629.
ВЭЖХ: RT=0.78 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.45
К смеси промежуточного соединения 6.22 (66 мг, 0.12 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли циклобу
- 51 043969 танол (0.5 мл) и гидрид натрия (55%, 10.3 мг, 0.24 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4.5 ч при 110°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: RT=1.30 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 7.47
.
Промежуточное соединение 7.47 получали по аналогии с получением промежуточного соединения 7.41, используя промежуточное соединение 6.4 и циклобутанол.
MC (ESI+): (M+H)+ 606.
ВЭЖХ: RT=0.9 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.48
К смеси промежуточного соединения 6.25 (55 мг, 0.101 ммоль) в диоксане (0.3 мл) добавляли 2метилциклобутан-1-ол (0.2 мл) и гидрид натрия (55%, 8.86 мг, 0.203 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 592/593.
ВЭЖХ: RT=1.56 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 7.49
К смеси промежуточного соединения 6.16 (83 мг, 0.154 ммоль) в диоксане (0.5 мл) добавляли циклобутанол (2.0 мл) и гидрид натрия (55%, 13.5 мг, 0.309 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 574.
ВЭЖХ: RT=0.89 мин, Метод D.
- 52 043969
Промежуточное соединение 7.50
К смеси промежуточного соединения 6.4 (70 мг, 0.126 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли цисбицикло[3.1.0]гексан-3-ол (61.8 мг, 0.629 ммоль) и гидрид натрия (55%, 11 мг, 0.252 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия и (1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ола, и смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 618/619.
ВЭЖХ: RT=0.94 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 7.51
К смеси гидрида натрия (55%, 13.8 мг, 0.316 ммоль) в 2-метилциклобутан-1-оле (0.5 мл) добавляли промежуточное соединение 6.16 (85 мг, 0.158 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 588.
ВЭЖХ: RT=0.94 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.52
К смеси промежуточного соединения 6.16 (83 мг, 0.154 ммоль) в диоксане (0.5 мл) добавляли циклопентанол (0.5 мл) и гидрид натрия (55%, 13.5 мг, 0.309 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 100°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 588.
ВЭЖХ: RT=0.93 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 7.53
К смеси промежуточного соединения 6.27 (54 мг, 0.067 ммоль) в диоксане (0.3 мл) добавляли 2метилциклобутан-1-ол (0.2 мл) и гидрид натрия (55%, 5.9 мг, 0.134 ммоль), и реакционную смесь пере
- 53 043969 мешивали в течение 2 ч при к.т. и в течение 1 ч при 40°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 574/575.
ВЭЖХ: RT=1.56 мин, Метод С.
Промежуточное соединение 8.1 о
XX ^nh2
8.1
К смеси 2.1 (2.5 г, 12.62 ммоль) в NaOH (1 моль/л, 30 мл, 30 ммоль) добавляли гидразингидрат (1.16 мл, 23.34 ммоль) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли никель Ренея, и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Смесь охлаждали, подкисляли до рН 7-8 с помощью конц. HCl, полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью Н2О (50 мл) и трет-бутилметилового эфира (50 мл) и сушили с получением 2.15 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 185.
ВЭЖХ: RT=0.15 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 9.1
XX
Cl <s
9.1
После перемешивания смеси циклобутанола (0.31 мл, 3.8 ммоль) и гидрида натрия (91.2 мг, 3.8 ммоль) в течение 5 мин в ДМФА (2 мл, 25 ммоль) добавляли 2-хлор-6-фторпиридин (250 мг, 1.9 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 245 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 184/186.
ВЭЖХ: RT=0.69 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 9.2
9.2
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси Pd(OAc)2 (118 мг, 0.526 ммоль) и {[1,1'-бинафталин]-2-ил}ди-трет-бутил)фосфана (210 мг, 0.526 ммоль) в безводном диоксане (20 мл, 227 ммоль) добавляли 2-бром-3-фтор-6-метилпиридин (1.0 г, 5.263 ммоль), циклобутанол (821 мкл, 10.526 ммоль) и CS2CO3 (1.715 г, 5.263 ммоль) по истечении 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 140°C в микроволновой печи. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 270 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 182/183.
ВЭЖХ: RT=0.72 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 9.3
- 54 043969
После перемешивания смеси 3-метилциклобутан-1-ола (0.25 мл, 2.7 ммоль) и гидрида натрия (55%, 236 мг, 5.4 ммоль) в течение 10 мин в ДМФА (5 мл, 61.5 ммоль) добавляли 2-фтор-6-метилпиридин (300 мг, 2.7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли Н2О и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили и концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 178/179.
ВЭЖХ: RT=0.54 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 9.4
К смеси 6-фтор-3-йод-2-метилпиридина (237 мг, 1.0 ммоль) и 3-метилциклобутан-1-ола (103 мг, 1.2 ммоль) в ТГФ (2 мл, 25 ммоль) добавляли (трет-бутокси)калий (224 мг, 2.0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме с получением 250 мг продукта.
ВЭЖХ: RT=1.407/1.724 мин, цис/транс, Метод K.
Промежуточное соединение 9.5
После перемешивания смеси циклобутанола (1.05 мл, 13.5 ммоль) и гидрида натрия (55%, 1178 мг, 27 ммоль) в течение 10 мин в ДМФА (10 мл, 123 ммоль) добавляли 2-фтор-6-метилпиридин (1.5 г, 13.5 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия и смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли Н2О и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 164.
ВЭЖХ: RT=0.38 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 9.6
К смеси циклобутанола (8.14 мл, 104.4 ммоль) в
ТГФ (25.1 мл, 313.2 ммоль) добавляли гидрид натрия (60%, 835.2 мг, 20.8 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 мин при 60°С. Затем добавляли 2хлор-5-йодпиридин (5.0 г, 20.8 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 2.60 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 276.
ВЭЖХ: RT=0.76 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 9.7
К смеси 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (521 мг, 2.0 ммоль) и циклобутанола (313.2 мкл,
- 55 043969 ммоль) в ТГФ (2.4 мл, 30 ммоль) добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (247 мг, 2.2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 мин при к.т. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме с получением 845 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 297.
ВЭЖХ: RT=1.22 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 9.8
9.8
К смеси 2,6-дифторпиридина (1.0 г, 8.69 ммоль) и циклобутанола (627 мг, 8.69 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли гидрид натрия (379 мг, 8.69 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 1.0 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 116.
ВЭЖХ: RT=0.58 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 10.1 χχ
10.1
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 9.1 (1.52 г, 8.28 ммоль), этилтрифторборануида калия (2.25 г, 16.57 ммоль) и K2CO3 (3.43 г, 24.85 ммоль) в смеси толуол/Н2О (10/1, 12 мл) добавляли Pd(OAc)2 (93 мг, 0.41 ммоль) и X-Phos, и смесь перемешивали в течение 10 ч при 140°С. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 885 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 178/179.
ВЭЖХ: RT=0.54 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 11.1
Бг XX ' ό
11.1
К смеси промежуточного соединения 10.1 (905 мг, 5.11 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл, 122.9 ммоль) добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (909 мг, 5.11 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2.5 ч при к.т. Добавляли раствор Na2S2O3 (10%) и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 905 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 256/258.
ВЭЖХ: RT=1.25 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 11.2
К смеси промежуточного соединения 9.2 (220 мг, 1.21 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл, 36.9
- 56 043969 ммоль) добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (259 мг, 1.46 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Добавляли раствор Na2S2O3 (10%) и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 116 мг продукта.
ВЭЖХ: RT=0.85 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 11.3
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 9.3 (478 мг, 2.7 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл, 374 ммоль) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1.16 г, 4.05 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли раствор Na2S2O3, упаривали ТГФ и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 498 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 256/258.
ВЭЖХ: RT=1.21 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 11.4
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 9.5 (2.59 г, 13.5 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл, 1247 ммоль) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (5.78 г, 20.2 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли раствор Na2S2O3, упаривали ТГФ и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 2.27 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 242/244.
ВЭЖХ: RT=1.14 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 11.5
К смеси промежуточного соединения 4.11 (722 мг, 2.23 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (0.33 г, 2.45 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли Н2О, и полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 633 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 305/307.
ВЭЖХ: RT=0.7 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 11.6
К смеси промежуточного соединения 9.8 (300 мг, 1.79 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 1бромпирролидин-2,5-дион (319 мг, 1.79 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли дополнительное количество 1-бромпирролидин-2,5-диона и ДМФА (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С и в течение 3 д при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 389 мг продукта в виде 70/30 (11.6.1/11.6.2) смеси региоизомеров.
- 57 043969
МС (ESI+): (M+H)+ 246.
ВЭЖХ: RT=1.09 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 12.1
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.5 (107 мг, 0.22 ммоль) и промежуточного соединения 11.1 (56.5 мг, 0.22 ммоль) в безводном ТГФ (195 мкл, 2.43 ммоль) и безводном ДМФА (412 мкл, 5.07 ммоль) добавляли K2CO3 (61 мг, 0.44 ммоль), трициклогексилфосфан (25 мг, 0.088 ммоль), Pd(OAc)2 (10 мг, 0.044 ммоль) и CuI (126 мг, 0.66 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 130°С. Добавляли МеОН, фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 44.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 588/589.
ВЭЖХ: RT=0.95 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 12.2
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.15 (100 мг, 0.234 ммоль) и промежуточного соединения 11.3 (60.1 мг, 0.234 ммоль) в безводном ТГФ (200 мкл, 2.49 ммоль) и безводном ДМФА (400 мкл, 4.92 ммоль) добавляли K2CO3 (65 мг, 0.469 ммоль), трициклогексилфосфан (26 мг, 0.094 ммоль), Pd(OAc)2 (10.5 мг, 0.047 ммоль) и CuI (134 мг, 0.703 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 д при 130°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 35.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 602.
ВЭЖХ: RT=1.32 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 12.3
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.5 (310 мг, 0.752 ммоль) и промежуточного соединения 9.4 (190 мг, 0.627 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл, 25 ммоль) и безводном ДМФА (2 мл, 25 ммоль) добавляли K2CO3 (173 мг, 1.254 ммоль), трициклогексилфосфан (70 мг, 0.251 ммоль), Pd(OAc)2 (28 мг, 0.125 ммоль) и CuI (358 мг, 1.88 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 125°С. Смесь охлаждали и очищали на колонке с силикагелем и дополнительно очищали с помощью хроматографии с получением 57.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 588.
ВЭЖХ: RT=0.92 мин, Метод D.
- 58 043969
Промежуточное соединение 12.4
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.15 (220 мг, 0.52 ммоль) и промежуточного соединения 11.4 (125 мг, 0.52 ммоль) в безводном ТГФ (400 мкл, 5 ммоль) и безводном ДМФА (800 мкл, 9.8 ммоль) добавляли K2CO3 (143 мг, 1.03 ммоль), трициклогексилфосфан (58 мг, 0.206 ммоль), Pd(OAc)2 (23 мг, 0.103 ммоль) и CuI (295 мг, 1.55 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 130°С. Добавляли Н2О, смесь подщелачивали с помощью NH3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 121 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 589/590.
ВЭЖХ: RT=0.8 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 12.5
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.18 (700 мг, 1.55 ммоль) и промежуточного соединения 9.6 (850 мг, 3.09 ммоль) в безводном ТГФ (9.92 мл, 124 ммоль) и безводном ДМФА (5 мл, 62 ммоль) добавляли K2CO3 (428 мг, 3.09 ммоль), трициклогексилфосфан (162 мг, 0.62 ммоль), Pd(OAc)2 (69 мг, 0.309 ммоль) и CuI (884 мг, 4.64 ммоль), и смесь перемешивали в течение 4 ч при 180°С. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 221 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 600.
ВЭЖХ: RT=0.99 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 12.6
12.6
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.26 (80 мг, 0.19 ммоль) и промежуточного соединения 11.6 (50.3 мг, 0.20 ммоль) в безводном ТГФ (164 мкл, 2.04 ммоль) и безводном ДМФА (348 мкл, 4.27 ммоль) добавляли K2CO3 (51.4 мг, 0.372 ммоль), трициклогексилфосфан (20.9 мг, 0.074 ммоль), Pd(OAc)2 (8.3 мг, 0.037 ммоль) и CuI (106 мг, 0.558 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 130°С. Смесь фильтровали, промывали с помощью ACN и ДМФА, и очищали с помощью хроматографии с получением 42.3 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 596.
- 59 043969
Промежуточное соединение 13.1
К смеси промежуточного соединения 4.3 (230 мг, 1.277 ммоль) в НОАс (5 мл) добавляли ацетат натрия (209.5 мг, 2.553 ммоль), и смесь нагревали до 50°С. К этой смеси добавляли раствор диброма (131 мкл, 2.553 ммоль) в НОАс (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли воду, полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 90.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 261/262.
ВЭЖХ: RT=0.37 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 13.2
К смеси промежуточного соединения 4.8 (7.42 г, 35.74 ммоль) в Н2О (35.4 мл, 1.97 моль) добавляли дибром (2.75 мл, 53.62 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в закрытом сосуде. Смесь охлаждали, добавляли Н2О (200 мл), и полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью Н2О и трет-бутилметилового эфира и сушили с получением 3.05 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 232.
ВЭЖХ: RT=0.24 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 14.1
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
Смесь промежуточного соединения 11.2 (76 мг, 0.292 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (80.2 мг), ацетата калия (86.1 мг, 0.877 ммоль) и комплекса дихлорид 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) - дихлорметан (7.2 мг, 0.009 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали в течение ночи при 50°С. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои фильтровали через колонку с силикагелем, сушили и концентрировали в вакууме с получением 85.0 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 308/309.
ВЭЖХ: RT=0.94 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 15.1
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.9 (112 мг, 0.22 ммоль) и промежуточного соединения 14.1
- 60 043969 (104 мг, 0.22 ммоль) в ТГФ (2 мл, 25 ммоль) добавляли K3PO4 (1 моль/л, 0.44 мл, 0.44 ммоль) и по истечении 5 мин добавляли дициклогексил[2',4',6'-трис(пропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфан {2'-амино[1,1'-бифенил]-2-ил}палладий-илий метансульфонат (18.6 мг, 0.022 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 100°С. Смесь фильтровали, промывали с помощью МеОН и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 35 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 610/611.
ВЭЖХ: RT=1.26 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 15.2
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.14 (810 мг, 1.56 ммоль) в диоксане (34.4 мл, 390 ммоль) добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1, 255 мг, 0.31 ммоль) и по истечении 5 мин добавляли (6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (314 мг, 2.03 ммоль) и CS2CO3 (2 моль/л, 1.56 мл, 3.12 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Смесь охлаждали, фильтровали и промывали смесью MeOH/ACN (1/1). Добавляли тиоловый полимер (1 г), смесь снова фильтровали и промывали смесью MeOH/ACN (1/1). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 700 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 550.
ВЭЖХ: RT=0.83 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 15.3
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 6.19 (100 мг, 0.22 ммоль) и промежуточного соединения 14.1 (82 мг, 0.17 ммоль) в ТГФ (2 мл, 25 ммоль) добавляли K3PO4 (0.5 моль/л, 0.9 мл, 0.45 ммоль) и по истечении 5 мин добавляли метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-трисизопропил)-1,1'-бифенил)[2(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) (18.9 мг, 0.022 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 100°С. Смесь фильтровали, промывали с помощью МеОН и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 58.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 592/593.
ВЭЖХ: RT=0.9 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 16.1
К смеси 3-сульфамоилбензойной кислоты (70.1 мг, 0.348 ммоль) и DMAP (4.4 мг, 0.036 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли 2-метилциклобутан-1-ол (30 мг, 0.348 ммоль) и DCC (86.5 мг, 0.415 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли Н2О, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 21.0 мг продукта в виде смеси диастереомеров.
- 61 043969
МС (ESI+): (M+H)+ 268/269.
ВЭЖХ: RT=0.53/0.54 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 19.1
Смесь промежуточного соединения 5.14 (1.7 г, 5.29 ммоль) в ДМФА (22 мл, 270 ммоль) нагревали до 50°С. Затем добавляли гидрид натрия (60%, 211.8 мг, 5.29 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Добавляли дополнительное количество ДМФА (7.3 мл, 90 ммоль) и 2-йодбутан (3.05 мл, 26.5 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Смесь охлаждали и очищали с помощью хроматографии с получением 700.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 379.
ВЭЖХ: RT=0.63 мин, Метод G.
Промежуточное соединение 19.2
Смесь промежуточного соединения 21.1 (2 г, 8.26 ммоль) в ДМФА (45 мл, 553 ммоль) нагревали до 50°С. Затем добавляли гидрид натрия (55%, 360.3 мг, 8.23 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли 2-йодпропан (4.13 мл, 41.28 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Смесь охлаждали, очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 661 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 285/286.
ВЭЖХ: RT=0.65 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 20.1
К смеси 2-амино-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6,9-дигидро-1Нпурин-6-она (60 г, 211.8 ммоль) в ДМСО (160 мл, 2.25 моль) по каплям добавляли (бромметил)бензол (30.2 мл, 254.2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С. Смесь охлаждали и по каплям добавляли HCl (4 моль/л, 122 мл, 487.2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Смесь охлаждали, фильтровали, промывали с помощью МеОН и сушили с получением 41.8 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 242.
ВЭЖХ: RT=0.28 мин, Метод D.
- 62 043969
Промежуточное соединение 21.1
К смеси промежуточного соединения 20.1 (1.41 г, 5.86 ммоль) в АсОН (40 мл) по каплям добавляли NaNO2 (404 мг, 5.86 ммоль) в Н2О (5 мл) при 50°С, и смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Добавляли дополнительное количество NaNO2 (404 мг, 5.86 ммоль) в Н2О (5 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Смесь охлаждали, подщелачивали раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 1.13 г продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 242.
ВЭЖХ: RT=0.32 мин, Метод А.
Промежуточное соединение 22.1
К смеси промежуточного соединения 12.5 (220 мг, 0.367 ммоль) в ТГФ (3.03 мл, 37.8 ммоль) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 моль/л, 651 мг, 0.734 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки.
МС (ESI+): (M+H)+ 386.
ВЭЖХ: RT=0.62 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 23.1
Смесь промежуточного соединения 4.10 (0.89 г, 1.72 ммоль), никеля Ренея (60 мг) и NaOH (1 н., 60 мл, 1.5 моль) гидрировали при к.т. и давлении Н2 50 фунтов на кв. дюйм в течение 2 д. Смесь фильтровали и подкисляли с помощью HCl. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 62.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 261/262.
ВЭЖХ: RT=0.34 мин, Метод D.
Промежуточное соединение 24.1
К смеси (4-циклопропилфенил)метанола (646 мг, 4.36 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли трибромфосфан (286.8 мкл, 3.05 ммоль) и ТГФ (1 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. Добавляли дополнительное количество трибромфосфана, и смесь подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 при охлаждении льдом и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме с получением 744 мг продукта.
ВЭЖХ: RT=0.69 мин, Метод F.
- 63 043969
Промежуточное соединение 24.2
К смеси {4-[2-(триметилсилил)этинил]фенил}метанола (772.4 мг, 3.78 ммоль) в хлороформе (3 мл) при охлаждении льдом добавляли трибромфосфан (355.3 мкл, 2.88 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением 150.0 мг продукта.
ВЭЖХ: RT=1.20 мин, Метод F.
Промежуточное соединение 25.1
25.1
К смеси промежуточного соединения 5.29 (13 мг, 0.02 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли K2CO3 (5.5 мг), и смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
МС (ESI+): (M+H)+ 584.
ВЭЖХ: RT=0.81 мин, Метод А.
Промежуточное соединение 26.1
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
Смесь промежуточного соединения 9.6 (1.375 г, 5.00 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (45.8 мг, 0.05 ммоль) и трифенилфосфана (1.31 г, 5.00 ммоль) в ксилоле (3.37 мл, 28.5 ммоль) перемешивали в течение 4.5 ч при нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждали, добавляли EtOAc (100 мл) и нагревали с обратным холодильником. Смесь охлаждали снова и полученный осадок отфильтровывали, промывали с помощью EtOAc и сушили с получением 2.20 г продукта.
МС (ESI+): (М+Н)+410.
ВЭЖХ: RT=0.58 мин, Метод А.
Промежуточное соединение 27.1
Реакцию проводили в атмосфере аргона.
К смеси промежуточного соединения 26.1 (633 мг, 0.88 ммоль) и Pd(OAc)2 (40 мг, 0.18 ммоль) в ДМФА (2.5 мл) добавляли раствор промежуточного соединения 6.9 (450 мг, 0.88 ммоль) и K2CO3 (366 мг, 2.65 ммоль) в ДМФА (3 мл), и смесь перемешивали в течение 3 д при 120°С. Смесь охлаждали, фильтро
- 64 043969 вали через набивку целита, промывали смесью ДХМ/МеОН (95/5), концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 27.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 578.
ВЭЖХ: RT=0.87 мин, Метод D.
Примеры
Пример 1
К смеси промежуточного соединения 7.1 (54.0 мг, 0.09 ммоль) в МеОН (1.0 мл) и ТГФ (1.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (20.7 мг, 0.11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 29.5 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 536.
ВЭЖХ: RT=0.84 мин, Метод F.
Пример 2
К смеси промежуточного соединения 7.2 (39.0 мг, 0.06 ммоль) в МеОН (2.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (0.06 г, 0.32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 23.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 533.
ВЭЖХ: RT=0.88 мин, Метод G.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7.64 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.22-7.24 (m, 3Н), 6.87-6.90 (m, 2Н), 6.68 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.41 (s, 2Н), 5.01-5.15 (m, 2Н), 4.42 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 2.05 (s, 3Н), 1.91-1,99 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 4Н), 1.24-1.56 (m, 12H).
Пример 3
Пример 3 получали по аналогии с получением примера 1, используя промежуточное соединение 7.3.
MC (ESI+): (M+H)+ 539/541 (Cl-изотопная картина).
RT=1.44 мин, Метод С.
- 65 043969
Пример 4
Пример 4 получали по аналогии с получением примера 1, используя промежуточное соединение
7.4.
MC (ESI+): (M+H)+ 536.
RT=0.83 мин, Метод F.
1Н ЯМР (ДМСОЧ) δ 7.63 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 2Н), 6.69 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 5.38-5.41 (m, 3Н), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.42 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.07 (s, 3Н), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 8Н), 1.51 (d, J=6.8 Гц, 6Н).
Пример 5
Пример 5 получали по аналогии с получением примера 1, используя 7.5. МС (ESI+): (M+H)+ 536 RT=0.83 мин, Метод F.
Пример 6 промежуточное соединение
Пример 6 получали по 7.6.
МС (ESI+): (M+H)+ 545.
RT=0.59 мин, Метод Е.
Пример 7
Пример 7 получали по
б аналогии с получением примера 1, используя промежуточное соединение
аналогии с получением примера 1, используя промежуточное соединение
- 66 043969
7.7.
МС (ESI+): (M+H)+ 548.
RT=0.84 мин, Метод G.
Пример 8
12.1.
Пример 8 получали по аналогии с получением примера 2, используя промежуточное соединение
МС (ESI+): (M+H)+ 505.
RT=0.8 мин, Метод G.
Пример 9
Пример 9 получали по аналогии с получением примера 1, используя промежуточное соединение
7.8.
МС (ESI+): (M+H)+ 518.
RT=0.85 мин, Метод D.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7.64 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.22-7.24 (m, 3Н), 6.86-6.89 (m, 2Н), 6.68 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 5.38-5.41 (m, 3Н), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.42 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.04 (s, 3Н), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 8Н), 1.51 (d, J=7.0 Гц, 6Н).
Пример 10
Пример 10 получали по аналогии с получением примера 1, используя промежуточное соединение
7.9.
МС (ESI+): (M+H)+ 593/595 (Cl-изотопная картина).
RT=1.47 мин, Метод С.
- 67 043969
Пример 11
аналогии с получением примера 2, используя промежуточное соединение
Пример 11 получали по 7.11.
МС (ESI+): (M+H)+ 537.
RT=0.84 мин, Метод D.
Пример 12
аналогии с получением примера 1, используя промежуточное соединение
Пример 12 получали по 7.12.
МС (ESI+): (M+H)+ 559.
RT=1.41 мин, Метод С.
Пример 13
К смеси промежуточного соединения 15.1 (35.0 мг, 0.06 ммоль) в МеОН (2.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (0.055 г, 0.29 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 27.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 527.
ВЭЖХ: RT=0.78 мин, Метод G.
Пример 14
- 68 043969
К смеси промежуточного соединения 7.14 (97 мг, 0.146 ммоль) в МеОН (1.0 мл) и ТГФ (1.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (35 мг, 0.182 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 42.2 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 583/585 (Br изотопная картина).
ВЭЖХ: RT=0.86 мин, Метод D.
Пример 15
К смеси промежуточного соединения 7.15 (70 мг, 0.11 ммоль) в МеОН (1.0 мл) и ТГФ (1.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (25 мг, 0.13 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 45.4 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 577.
ВЭЖХ: RT=1.42 мин, Метод С.
Пример 16
К смеси промежуточного соединения 7.17 (170 мг, 0.28 ммоль) в МеОН (2.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (0.27 г, 1.42 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 123 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 517.
RT=0.85 мин, Метод G.
Пример 17
Пример 17 получали по аналогии с получением примером 15, используя промежуточное соединение 7.18.
MC (ESI+): (M+H)+ 539/541 (Cl-изотопная картина).
RT=0.84 мин, Метод С.
- 69 043969
Пример 18
Пример 18 получали по ние 7.20.
MC (ESI+): (M+H)+ 523.
RT=0.8 мин, Метод D.
Пример 19
аналогии с получением примером
16, используя промежуточное соедине-
К смеси промежуточного соединения 7.21 (98 мг, 0.16 ммоль) в ТГФ (1.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (0.155 г, 0.81 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 55.0 мг продукта.
MC (ESI+): (M+H)+ 519.
ВЭЖХ: RT=1.48 мин, Метод С.
Пример 20
К смеси промежуточного соединения 7.22 (сырое, 259 мг, 0.42 ммоль) в ACN (1 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (240 мг, 1.26 ммоль) и МеОН (5 мл, 0.125 моль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 170 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 533.
RT=0.88 мин, Метод G.
- 70 043969
Пример 21
К смеси промежуточного соединения 7.23 (13 мг, 0.02 ммоль) в МеОН (0.5 мл) и ТГФ (0.5 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (5 мг, 0.03 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 9.4 мг продукта в виде рацемической смеси.
МС (ESI+): (M+H)+ 553/555 (Cl-изотопная картина).
RT=0.88 мин, Метод D.
Пример 22
аналогии с получением примером 16, используя промежуточное соединеПример 22 получали по ние 7.24.
МС (ESI+): (M+H)+ 517.
RT=0.41 мин, Метод Е.
Пример 23
К смеси промежуточного соединения 7.25 (26 мг, 0.04 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (10 мг, 0.05 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0.5 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 14.5 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 539/541 (Cl-изотопная картина).
RT= 1.42 мин, Метод С.
- 71 043969
Пример 24
Пример 24 получали по аналогии с получением примера 7.26.
МС (ESI+): (M+H)+ 537.
RT=0.82 мин, Метод D.
Пример 25
Пример 25 получали по аналогии с получением примера
16, используя промежуточное соединение
16, используя промежуточное соединение
7.27.
MC (ESI+): (M+H)+ 559.
RT=1.08 мин, Метод F.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7.72 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.05-5.20 (m, 2H), 4.42 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.11-3.21(m, 2H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Гц, 6Н).
Пример 26
Пример 26 получали по аналогии с получением примера 16, используя промежуточное соединение 12.2. MC (ESI+): (M+H)+ 519 RT =1.13 мин, Метод F
Пример 27
- 72 043969
К смеси промежуточного соединения 12.3 (155 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (1.5 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (100 мг, 0.53 ммоль).
Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии. Цис/транс-изомеры разделяли с помощью СКФХ (см. пример 28 для другого изомера).
МС (ESI+): (M+H)+ 505.
RT=4.428 мин, Метод J
Пример 28
К смеси промежуточного соединения 12.3 (155 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (1.5 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (100 мг, 0.53 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии. Цис/транс-изомеры разделяли с помощью СКФХ (см. пример 27 для другого изомера).
МС (ESI+): (M+H)+ 505.
RT=5.005 мин, Метод J.
Пример 29
К смеси промежуточного соединения 7.28 (55 мг, 0.09 ммоль) в МеОН (1.0 мл) и ТГФ (1.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (21 мг, 0.11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии с получением 34.3 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 537.
ВЭЖХ: RT=0.82 мин, Метод D.
Пример 30
К смеси промежуточного соединения 12.4 (121 мг, 0.19 ммоль) в МеОН (3.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (182 мг, 0.96 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме, очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 95.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 505.
ВЭЖХ: RT=1.08 мин, Метод F.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7.66 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.21-7.25 (m, 3Н), 6.86-6.89 (m, 2Н), 6.70 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.41 (s, 2Н), 5.05-5.19 (m, 2Н), 4.42 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.36-2.45 (m,
- 73 043969
2H), 2.01-2.12 (m, 5H), 1.61-1.83 (m, 4Н), 1.51 (d, J=7.0 Гц, 6Н).
Пример 31
аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение
Пример 31 получали по 7.29.
МС (ESI+): (M+H)+ 519.
RT=0.85 мин, Метод D.
Пример 32
аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение
Пример 32 получали по 7.30.
МС (ESI+): (M+H)+ 519.
RT=0.83 мин, Метод D.
Пример 33
Пример 33 получали по аналогии с получением примера 29, используя промежуточное соединение 7.31.
МС (ESI+): (M+H)+ 523.
RT=0.73 мин, Метод D.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7.65 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 2Н), 6.71 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.05-5.19 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 5H), 1.61-1.83 (m, 4Н), 1.51 (d, J=7.0 Гц, 6Н).
- 74 043969
Пример 34
7.32.
7.34.
7.35.
Пример 34 получали по аналогии с получением примера 29, используя промежуточное соединение
МС (ESI+): (M+H)+ 505.
RT=0.79 мин, Метод D.
Пример 35
аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение
Пример 35 получали по
МС (ESI+): (M+H)+ 605.
RT=0.72 мин, Метод D.
Пример 36
Пример 36 получали по
аналогии с получением примера 29, используя промежуточное соединение
МС (ESI+): (M+H)+ 525/527 (Cl-изотопная картина).
RT= 1.35 мин, Метод С.
- 75 043969
Пример 37
Пример 37 получали по аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение 7.36.
МС (ESI+): (M+H)+ 533.
RT=0.88 мин, Метод G
Пример 38
К смеси промежуточного соединения 22.1 (40 мг, 0.085 ммоль) в ТГФ (704 мкл) и ДМСО (697 мкл) добавляли DIPEA (16.1 мкл, 0.094 ммоль) и 1-бром-4-(бромметил)бензол (32 мг, 0.128 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 50°С. Добавляли дополнительное количество DIPEA, и смесь перемешивали в течение 45 мин при 90°С. Затем добавляли дополнительное количество 1-бром-4(бромметил)бензола, и смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Смесь охлаждали и очищали с помощью хроматографии с получением 8.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 555/557 (Br изотопная картина).
ВЭЖХ: RT=0.78 мин, Метод D.
Пример 39
Пример 39 получали по аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение 15.3.
МС (ESI+): (M+H)+ 509.
RT=0.77 мин, Метод G.
- 76 043969
Пример 40
К смеси промежуточного соединения 7.37 (62 мг, 0.102 ммоль) в ТГФ (1.0 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (182 мг, 0.96 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь концентрировали в вакууме, очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 40.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 526/528 (Cl-изотопная картина).
ВЭЖХ: RT=1.4 мин, Метод С.
Пример 41
F
Пример 41 получали по аналогии с получением примера 40, используя промежуточное соединение 7.38.
МС (ESI+): (M+H)+ 523.
RT=1.37 мин, Метод С.
Пример 42
К смеси промежуточного соединения 7.39 (253 мг, 0.42 ммоль) в ACN (1 мл) добавляли МеОН (5 мл) и гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (240 мг, 1.26 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 181 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 519.
RT=0.84 мин, Метод G.
- 77 043969
Пример 43
Пример 43 получали по аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение 7.40.
МС (ESI+): (M+H)+ 541.
RT=1.07 мин, Метод F.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7.73 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.21-7.25 (m, 3Н), 6.87-6.89 (m, 2Н), 6.80 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.41 (s, 2Н), 5.05-5.19 (m, 2Н), 4.43 (t, J=5.0 Гц, 1H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.11-3.21(m, 2H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.06 (s, 3Н), 1.69-1.76 (m, 2Н), 1.51 (d, J=6.9 Гц, 6Н).
Пример 44
| Пример 44 получали по 7.41. МС (ESI+): (M+H)+ 523. RT=0.79 мин, Метод D. Пример 45 Пример 45 получали по 7.42. МС (ESI+): (M+H)+ 521. RT=0.74 мин, Метод D. | F Q о \ 44 аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение F Q о \ -.....'β> p V 45 аналогии с получением примера 29, используя промежуточное соединение |
- 78 043969
Пример 46
К смеси промежуточного соединения 22.1 (40 мг, 0.085 ммоль) в ТГФ (704 мкл) и ДМСО (697 мкл) добавляли DIPEA (16.1 мкл, 0.094 ммоль) и 4-(трифторметилтио)бензилхлорид (29 мг, 0.128 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 50°С. Добавляли дополнительное количество DIPEA, и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 90°С. Затем добавляли дополнительное количество 4(трифторметилтио)бензилхлорида, и смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Смесь охлаждали и очищали с помощью хроматографии с получением 7.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 577.
ВЭЖХ: RT=0.83 мин, Метод D.
Пример 47
Пример 47 получали по аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение 7.43.
МС (ESI+): (M+H)+ 545.
RT=0.67 мин, Метод D.
Пример 48
К сырой реакционной смеси промежуточного соединения 5.20 (29.7 мг, 0.05 ммоль) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (28.5 мг, 0.15 ммоль) и МеОН (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 18.3 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 511/513 (Cl-изотопная картина).
ВЭЖХ: RT=0.76 мин, Метод D.
- 79 043969
Пример 49
7.45.
Пример 49 получали по
МС (ESI+): (M+H)+ 517.
RT=1.11 мин, Метод F.
Пример 50
Пример 50 получали по
7.47.
МС (ESI+): (M+H)+ 509.
RT=0.75 мин, Метод D.
Пример 51
аналогии с получением примера 29, используя промежуточное соединение
аналогии с получением примера 30, используя промежуточное соединение но
Пример 51 получали по аналогии с получением примера 40, используя промежуточное соединение 6.25.
МС (ESI+): (M+H)+ 509.
RT=1.34 мин, Метод С.
- 80 043969
Пример 52
К смеси промежуточного соединения 7.49 (88 мг, 0.153 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (36.5 мг, 0.192 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 69.1 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 491.
RT=0.74 мин, Метод D.
Пример 53
К реакционной смеси промежуточного соединения 5.25 добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (171.2 мг, 0.90 ммоль) и МеОН (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 41.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 529/531 (Cl-изотопная картина).
ВЭЖХ: RT=0.78 мин, Метод D.
Пример 54
Пример 54 получали по аналогии с получением примера 53, используя промежуточное соединение 5.26.
МС (ESI+): (M+H)+ 545.
RT=0.79 мин, Метод D.
- 81 043969
Пример 55
Пример 55 получали по аналогии с получением примера 53, используя промежуточное соединение 5.27.
МС (ESI+): (M+H)+ 491.
RT=0.77 мин, Метод D.
Пример 56
F
Пример 56 получали по аналогии с получением примера 53, используя промежуточное соединение 5.28.
MC (ESI+): (M+H)+ 513.
RT=0.74 мин, Метод D.
Пример 57
К сырой реакционной смеси промежуточного соединения 25.1 добавляли гидрат толуол-4сульфоновой кислоты (11.3 мг, 0.06 ммоль) и МеОН (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 чг проду при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 5.8 мкта.
MC (ESI+): (M+H)+ 501.
ВЭЖХ: RT=0.70 мин, Метод А.
- 82 043969
Пример 58
К смеси промежуточного соединения 22.1 (40 мг, 0.085 ммоль) в ТГФ (704 мкл) и ДМСО (697 мкл) добавляли DIPEA (16.1 мкл, 0.094 ммоль) и 1-(бромметил)-3,5-дифторбензол (26.5 мг, 0.128 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 50°С. Добавляли дополнительное количество DIPEA, и смесь перемешивали в течение 2 ч при 90°С. Затем добавляли дополнительное количество 1-(бромметил)-3,5дифторбензола, и смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Смесь охлаждали и очищали с помощью хроматографии с получением 15.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 513.
ВЭЖХ: RT=0.74 мин, Метод D.
Пример 59
аналогии с получением примера 53, используя промежуточное соединение
Пример 59 получали по 7.50.
МС (ESI+): (M+H)+ 535.
RT=1.09 мин, Метод F.
Пример 60
К смеси промежуточного соединения 7.51 (92 мг, 0.157 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (37.2 мг, 0.196 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 43.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 505.
RT=0.8 мин, Метод D.
- 83 043969
Пример 61
Пример 61 получали по аналогии с получением примера 54, используя промежуточное соединение 7.52.
МС (ESI+): (M+H)+ 505.
RT=0.78 мин, Метод D.
Пример 62
F
К смеси промежуточного соединения 12.6.1 (42 мг, 0.071 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (12.2 мг, 0.071 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии с получением 13.7 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 513.
RT=0.74 мин, Метод G.
Пример 63
К смеси промежуточного соединения 7.53 (38 мг, 0.066 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли гидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (63 мг, 0.331 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь очищали с помощью хроматографии и лиофилизировали с получением 27.0 мг продукта.
МС (ESI+): (M+H)+ 491.
RT=1.33 мин, Метод С.
Пример 64
Пример 64 получали по аналогии с получением примера 53, используя промежуточное соединение 27.1.
-
Claims (3)
- МС (ESI+): (M+H)+ 495.RT=0.73 мин, Метод D.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы IR3 представляет собой водород, фтор, C1-С3-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;R4 представляет собой водород или фтор;R5 представляет собой- 85 043969
- 2. Соединение по п.1, гдеR1 представляет собой этил, изопропил, изобутил, циклобутил;R2 представляет собойR3 представляет собой водород, фтор, метил, этил, -CF3;R4 представляет собой водород или фтор;R5 представляет собой- 86 043969
- 3. Соединение по п.1 или 2, в котором ляет собойи/или представляет собой илипредстав4. Соединение по пп.1, 2 или 3, а именно соединение, выбранное из группы, состоящей из- 87 043969- 88 043969- 89 043969- 90 043969- 91 043969- 92 043969-93043969- 94 043969- 95 043969- 96 0439695. Соединение по п.4, а именно 6. Соединение по п.4, а именно 7. Соединение по п.4, а именно 8. Соединение по п.4, а именно '7 0<S^N Я ΓΝ\ Μ j L *—\\ ^/° O^N^N /-N Q Ηθ^^Ν^^Ν/=\ \ L '>~Л ν θ /-N 'В HO^^N j II V—\\ и ° o^n^n >N Q θ/ J II V—S\ //“О o^n^n и s A>F ho^^n ArVv^Vn j II Ά o^n^n n В НоЛ*Э |TNi-O-0 0^-н4-кЭм О^у В- 97 0439699. Соединение по п.4, а именно10. Соединение по п.4, а именног11. Соединение по п.4, а именно12. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-11.13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемой соли по п. 12 в качестве лекарственного средства для лечения состояний, связанных с катионными каналами транзиторного рецепторного потенциала подсемейства С член 5 (ТКРС5)-содержагцими ионными каналами.14. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемой соли по п. 12 и фармацевтически приемлемый эксципиент.15. Способ лечения катионный канал транзиторного рецепторного потенциала подсемейства С член 5 (ТКРС5)-опосредованного нарушения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемой соли по п.12.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18212060.0 | 2018-12-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043969B1 true EA043969B1 (ru) | 2023-07-11 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3082819B1 (en) | Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
| JP2021038263A (ja) | 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法 | |
| KR101749953B1 (ko) | α7 양성 알로스테릭 조절제로서의 모르폴리노티아졸 | |
| KR20230049584A (ko) | 아미노산 화합물을 사용한 호흡기 질환의 치료 | |
| JP6667093B2 (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体 | |
| CA3203285A1 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
| JP7114702B2 (ja) | 新規置換キサンチン誘導体 | |
| EP3894410B1 (en) | Substituted xanthine derivatives | |
| EA043969B1 (ru) | Замещенные ксантиновые производные | |
| JP6667091B2 (ja) | Ｔｒｐｃ５調節因子としての、精神神経障害の処置のためのキナゾリン−２，４（１ｈ，３ｈ）−ジオン誘導体 | |
| EP3894409B1 (en) | Substituted xanthine derivatives |