MX2011006791A - Compuestos de metodos para el tratamiento de dolor y otras enfermedades. - Google Patents

Compuestos de metodos para el tratamiento de dolor y otras enfermedades.

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Abstract

La presente invención es concerniente en general con agentes farmacéuticos que contienen alquino y en particular con compuestos inhibidores de metaloproteasa a base de feniletiniltiofeno. Más en particular, la presente invención provee una nueva clase de compuestos inhibidores de MMP que exhiben potencia incrementada, estabilidad metabólica y/o toxicidad reducida en relación con los inhibidores de MMP actualmente conocidos para el tratamiento del dolor y otras enfermedades tales como cáncer. Adicionalmente, la presente invención es concerniente con métodos para el tratamiento del dolor en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva reductora del dolor de un compuesto presente.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR Y OTRAS ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente en general con compuestos inhibidores de metaloproteasa, y más en particular con compuestos inhibidores de etinil MMP.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inflamación es definida como la . respuesta biológica compleja de tejidos vasculares a estímulos dañinos, tales como patógenos, células dañadas o irritantes. Es un intento protector por el organismo para remover los estímulos perjudiciales, también como iniciar el proceso de cicatrización para el tejido. La inflamación puede ser aguda (fase prematura de respuesta) o crónica (ocurre en un tiempo largo) . La inflamación aguda involucra leucocitos de neutrófilo polimorfonucleares mientras que la inflamación crónica involucra monocitos, macrófagos, linfocitos y células de plasma (colectivamente, leucocitos mononucleares) . Un efecto tanto de la inflamación aguda como crónica es la sensación de dolor que puede ser ya sea neuropático o nociceptivo. Algunas dolencias o malestares comunes asociados con dolor neuropático son dolor de espalda inferior, neuralgia/fibromialgia, dolor neuropático diabético y dolor asociado con esclerosis múltiple. Las aflicciones comunes asociadas con dolor nociceptivo son dolor artrítico, particularmente osteoartritis y artritis reumatoide, dolor post-operativo, dolor cáncer-relacionado y dolor VIH-relacionado .
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son una familia de enzimas que contienen zinc estructuralmente relacionadas que han sido reportadas que moderan el rompimiento de tejido conectivo en procesos fisiológicos normales tales como desarrollo embriónico, reproducción, y remodelado de tejido. La sobreexpresión de MMP o un desequilibrio entre MMP ha sido sugerida como factores en procesos de enfermedad inflamatorio, malignos y degenerativos caracterizados por el rompimiento de tejidos de matriz extracelular o tejidos conectivos. Las MMP son por consiguiente objetivos para inhibidores terapéuticos en varias enfermedades inflamatorias, malignas y degenerativas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis , periodontitis , esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración epidermal corneal y ulceración gástrica, aterosclerosis , proliferación neointimal (que conduce a restenosis e insuficiencia cardiaca isquémica) y metástasis de tumor. La MMP-2 (gelatinasa/gelatinasa A de 72 kDa) degrada los componentes de matriz extracelulares de. la membrana basal. Sus sustratos incluyen colágeno tipos IV y V, fibronectina, elastina, y colágenos intersticiales desnaturalizados. La degradación de matriz atribuida a esta proteinasa ha demostrado jugar un papel importante en el avance de tales enfermedades como aterosclerosis , inflamación, accidente cerebrovascular , y crecimiento del tumor y metástasis. Sin embargo, no ha habido mucha literatura que demuestra el uso de inhibidores de MMP y específicamente inhibidores a MMP-2 para tratar el dolor. Por ejemplo, Yamamoto y colaboradores (Neuroscience Letters, 347(2), (2003), 77-80) demostraron que inyectar MMP-2 intratecalmente en la prueba de formalina de rata (un modelo de dolor inflamatorio) deprimía el comportamiento de agitación de Fase I, pero no el comportamiento de Fase II y que este efecto analgésico fue antagonizado por el inhibidor de MMP que contiene ácido hidroxámico de amplio espectro ONO-4817 (valores de Ki son 0.45, 0.73, 1.1, 1.1, 2.1, 42 y 2500 nM para MMP-12, MMP-2, MMP-8, MMP-13, MMP-9 , MMP-3 y MMP-7 respectivamente) . Cuando el inhibidor de MMP ONO-4817 fue dado solo no tuvo ningún efecto sobre la prueba de formalina de rata.
Recientemente, Ji y colaboradores (Nature Medicine 14 (13), (2008), 331-336) han encontrado que ciertas metaloproteinasas de matriz (MMP) fueron reguladas ascendentemente durante las etapas prematuras de lesión vía un modelo de animal de ligación de nervio espinal. Específicamente, encontraron que MMP-9 fue regulada ascendentemente en neuronas sensoriales primarias de ganglio de raíz dorsal (DRG) lesionadas en la fase prematura del modelo de dolor neuropático de ligación de nervio espinal (SNL) L5 (primer día y luego declinando después del tercer día) y que MMP-2 tuvo una respuesta retardada en el modelo (la regulación ascendente inicia del día 7 y todavía está presente en el día 21) . También encontraron que MMP-2 induce dolor neuropático mediante escisión de IL-?ß y activación de cinasas de · señal-regulada extracelular astocítica (ERK) . También encontraron que los inhibidores de metaloproteinasa de matriz endógenos (TIMP-I y TIMP-2) también suprimían el dolor neuropático en el modelo. obayasbi y colaboradores (Molecular and Cellular Neuroscience, 39, (2008), 619-627) también demostraron recientemente que las MMP degradan la proteína básica de mielina periférica (MBP) y que se encontró que un inhibidor de MMP que contiene ácido hidroxámico de amplio espectro (GM6001) atenúa la nocicepción mecánica.
La metaloproteinasa de matriz ha sido probada clínicamente en unas pocas indicaciones. Más predominantemente en artritis y cáncer. Los inhibidores que han entrado estudios clínicos para una indicación oncológica incluyen prinomastat (AG3340; Agouron/Pfizer) , BAY 12-9566 (Bayer Corp.), batimistat (BB-94; British Biotech, Ltd, ) , BMS-275291 (anteriormente D2163; Celltech/Bristol-Myers Squibb), marimastat (BB 2516; British Biotech, Ltd. /Schering- Plough) y MMI270(B) (anteriormente CGS-27023A; Novartis) . Muchos de los inhibidores de MPP que contienen ácido hidroxámico exhiben toxicidades muy amplias en humanos. Por ejemplo, Marimastat, que contiene una porción de hidroxamato, exhibió toxicicidades musculoesqueletales dependientes de tiempo y dependientes de dosis (artralgia, mialgia, tendinitis) en humanos. Otras toxicidades para marimastat incluyen ascites, carcinoma diseminado, escalofríos, colangitis, mareos, disnea, edema, fatiga, fiebre, gastrointestinal (anorexia, náusea, vómito, diarrea, estreñimiento) , hemorragia gastrointestinal, dolor de cabeza, pirosis, toxicidad hepática, hipercalcemia, hiperglicemia, erupción, y fragilidad de respiración. No es conocido si las toxicidades exhibidas por muchos de los inhibidores de MMP son atribuidas a la porción de ácido hidroxámico, sin embargo, es claro que el tener un inhibidor de MMP que no contiene un grupo ácido hidroxámico podría reducir muchas responsabilidades metabólicas potenciales. Uno de los pocos compuestos que no contienen ácido hidroxámico que han sido probados en humanos exclusivamente para el tratamiento de cáncer es el ácido a base de triptófano S-3304 ácido ((R)-3- ( lH-indol-3-il ) -2- ( 5-p-toliletinil-tiofen-2-sulfonilamino) -propiónico) y que ninguna evidencia de toxicidades musculoesqueletales se ha observado en animales o el hombre. Sin embargo, se ha encontrado que S-3304 da tales eventos adversos en humanos como dolores de cabeza, somnolencia, vómito, náusea y dolor gastrointestinal (van Marie, S. et al. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 2005; 43: 282-293). El análisis adicional de este compuesto en sangre humana encontró la formación de varios metabolitos hidroxilados (Chiapppori, A.A. et al. Clin. Cáncer Res. 2007, 13(7), 2091-2099). Dos de los metabolitos principales involucraron hidroxilación alrededor del anillo de indol de la porción de triptófano. Otro metabolito involucró hidroxilación de la porción de metil tolueno de la molécula. Es claro que la reducción de la proporción de tales hidroxilaciones inducidas metabólicamente podría reducir las exposiciones o responsabilidades metabólicas de S3304 y/o mejorar la biodisponibilidad global del compuesto y posiblemente conducir a una mejora de la exposición del tejido objetivo.
Kushner y colaboradores (Kushner, DJ.; Baker, A.; Dunstall, T.G. Can J. Physiol Pharmacol, 77(2), (1999) p.79-88) han presentado ejemplos de cómo incorporar deuterio a un fármaco puede frecuentemente reducir el nivel de transformaciones inducidas metabólicamente especialmente aquellas moderadas por Citocromo P450. Está proporción de reducción de Citocromo P450 induce metabolismo puede algunas veces traducirse directamente a biodisponibilidad mejorada. La razón por esto es debido al hecho de que la sustitución atómica de un hidrógeno por un deuterio en un fármaco altera la fuerza del enlace de carbono-deuterio en el fármaco, en tanto que mantiene su superficie 3D muy similar a aquella de la versión sin deuterar. La sustitución de deuterio por hidrógeno, puede dar surgimiento a un efecto de isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. En una reacción la cual la escisión de un enlace de C-H es determinante de la velocidad, la misma reacción del análogo de C-D será reducida. Por ejemplo, Schneider y colaboradores (Scheneider, F.; et al., Aves Pharma GmbH, Arzneimittel Forschung (2006), 56(4), p. 295-300) han demostrado que al reemplazar varios de los átomos de hidrógeno alrededor de uno de los anillos aromáticos del inhibidor de COX-2 Refecoxib (4- (4-metilsulfonilfenil) -3-fenil-5H-furan-2-ona) con deuterio (en posiciones 2',3\ 4', 5' y 6') mejoró la biodisponibilidad oral del fármaco sin afectar su selectividad de COX-2. Si se aplicara esta estrategia al ácido a base de triptófano S-3304 se podría reducir su susceptibilidad a la hidroxilación de citocromo P-450 y finalmente mejorar su biodisponibilidad global y posiblemente su concentración de compuesto de tejido objetivo.
Otro efecto posible de incorporar deuterio a un fármaco se encuentra en propiedades polimórficas (esto es, diferentes formas cristalinas) . Por ejemplo, Hirota y Urushibara (Boletín de la Sociedad Química de Japón, 32(7), (1959) , 703-706) han demostrado que el reemplazar un solo hidrógeno vinílico por deuterio sobre ácido alocinámico puede cambiar tanto el punto de fusión como la intensidad del patrón de difracción de rayos X de la molécula. Lin y Guillory (Journal of Pharmaceutical Science, Vol . 59(7), (2006), 972-979) han demostrado que la sulfanilamida-d4 exhibió calores de transición más pequeños y calores de fusión más pequeños para sus varios estados cristalinos en comparación con sus correspondientes formas sin deuterar. Finalmente, Crawford y colaboradores (Crawford,- S. et al., Angewandte Chemie International Edition, 48(4), (2009), 755-757) demostraron recientemente que la forma cristalina de piridina plenamente deuterada adopta una configuración única que puede solamente ser obtenida bajo alta presión con el padre sin deuterar. Este trabajo demostró claramente que el reemplazar el hidrógeno por deuterio cambia la fuerza de interacción entre varios átomos en moléculas vecinas provocando un cambio en el arreglo cristalino a uno que es más energéticamente favorable. Este cambio en arreglo cristalino o polimorfo puede permitir propiedades de disolución mejoradas y biodisponibilidad mejorada.
Se revelan una serie de compuestos inhibidores de M P que contienen un grupo funcional de feniletinil-tiofeno y que tienen funcionalidad de ácido hidroxámico. Adicionalmente, la invención es concerniente con los compuestos presentes y con un método para tratar el dolor en un paciente.
, BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con una nueva clase de agentes farmacéuticos que contienen alquino. En particular, la presente invención provee una nueva clase de compuestos inhibidores de MMP que contienen un grupo feniletinil-tiofeno que exhibe potente actividad inhibidora de MMP.
La presente invención provee una nueva clase de compuestos inhibidores de alquino que son representados por la fórmula general (I) : (D en donde todas las variables en la Fórmula (I) precedente son como se define a continuación en la presente.
R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7 , R8, R10, y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, halo, alquilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, bicicloalquilo , heterobicicloalquilo, espiroalquilo, espiroheteroalquilo , arilo, heteroarilo, arilo cicloalquilo fusionado, arilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilo cicloalquilo , fusionado, heteroarilo heterocicloalquilo fusionado, cicloalquilalquilo , hetero- cicloalquilalquilo, bicicloalquilalquilo, heterobiciclo- alquilalquilo , espiroalquilalquilo, espiroheteroalquilalquilo , arilalquilo, heteroarilalquilo , arilalquilo cicloalquilo fusionado, arilalquilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo cicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquinilo, N02, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9S02R9, CN, C(0)OR9, y fluoroalquilo; en donde alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces y heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado están opcionalmente sustituidos una o más veces ; X es seleccionado independientemente del grupo que consiste de COOH, P03H, COOD, y P03D; Y es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo , heterobiciclo, heterobicicloalquilo, espiroalquilo, espiroheteroalquilo , arilo, heteroarilo, arilo cicloalquilo fusionado, arilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilo cicloalquilo fusionado, heteroarilo heterocicloalquilo fusionado, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, biciclo-alquilalquilo, heterobicicloalquilalquilo, espiroalquilalquilo, espiroheteroalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo cicloalquilo fusionado, arilalquilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo cicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado, fluoroalquilo, fluorobiciclo, y fluoroheterobiciclo ; y R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilalquilo y fluoroalquilo; o N-óxidos, sales, profármacos, formulaciones, polimorfos, tautómeros , mezclas racémicas o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos .
Adicionalmente, la presente invención provee una nueva clase de compuestos inhibidores de alquino que son representados por la fórmula general (II) : (?) en donde: cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 R16, y R17 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de deuterio, hidrógeno, alquilo, y deuteroalquilo; y R18 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, alquilo, deuteroalquilo, sodio, potasio; o N-óxidos, sales, profármacos, formulaciones, polimorfos, tautómeros, mezclas racémicas o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos .
Los compuestos inhibidores de MMP de la presente invención pueden también ser usados en el tratamiento de otras enfermedades moderadas por metaloproteasa, tales como artritis reumatoide, osteoartritis , aneurismo aórtico abdominal, cáncer, inflamación, aterosclerosis , esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades oculares, enfermedades neu ológicas , enfermedades psiquiátricas, trombosis, infección bacteriana, enfermedad de Parkinson, fatiga, temblores, retinopatía diabética, enfermedades vasculares de la retina, envejecimiento, demencia, cardiomiopatía, deterioro tubular renal, diabetes, psicosis, discinesia, anormalidades pigmentarias, sordera, síndromes inflamatorios y fibróticos, síndrome de intestino inflamatorio, alergias, enfermedad de Alzheimer, formación de placa arteriana, periodontal, infección viral, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, lesión de reperfusión, trauma, exposición química o daño oxidante a tejidos, cicatrización de heridas, hemorroides, embellecimiento de la piel y dolor.
En particular, los compuestos inhibidores de MMP de la presente invención pueden ser usados en el tratamiento de dolor en un paciente, dicho método comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de tratamiento del dolor de un compuesto presente en combinación con un portador, en donde el paciente está sufriendo de sensibilidad mejorada o exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia dolor agudo; dolor mecánico-inducido; dolor de quemadura; dolor facial atipico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes de dolor regional complejos 1 y II; dolor artrítico; dolor de lesión de deportes; dolor relacionado con infección viral, neuralgia post-herpética; dolor de extremidad fantasma; dolor de parto; dolor de cáncer; dolor postquimioterapia; dolor post-accidente cerebrovascular ; dolor post-operativo; dolor fisiológico; dolor inflamatorio; condiciones inflamatorias agudas/dolor visceral, por ejemplo, angina, síndrome de intestino irritable (IBS) , y enfermedad de intestino inflamatorio; dolor neuropático; neuralgia; neuropatía diabética dolorosa; lesión de nervio traumático; lesión de la médula espinal; y tolerancia a narcóticos o abandono de narcóticos .
La presente invención también provee compuestos inhibidores de P y/u otros compuestos inhibidores de metaloproteasa que son útiles como ingredientes activos en composiciones f rmacéuticas para tratamiento o prevención de enfermedades moderadas por metaloproteasa - especialmente enfermedades MMP-moderadas . La presente invención también contempla el uso de tales compuestos en composiciones farmacéuticas para administración oral o parenteral, que comprenden uno o más de los compuestos inhibidores de MMP revelados en la presente.
La presente invención provee además métodos para inhibir MMP-2 y/u otras metaloproteasas , al administrar formulaciones en las que se incluyen pero no limitadas a, formulaciones orales, rectales, tópicas, intravenosas, parenterales (incluyendo pero no limitadas a, intramuscular, intravenosa), oculares (oftálmicas), transdérmicas , inhalativas (en las que se incluyen pero no limitadas a, pulmonar, inhalación de aerosol), nasales, sublinguales, intratecales , subcutáneas o intraarticulares , que comprenden los compuestos inhibidores de metaloproteasa heterobicíclicos mediante métodos estándar conocidos en la práctica médica, para tratamiento de enfermedades o síntomas que surgen de o asociados con metaloproteasa, especialmente MMP-2 y que incluyendo tratamiento profiláctico y terapéutico. Aunque la ruta más apropiada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones que son tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Los compuestos de esta invención son presentados convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparados mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de farmacia.
Los compuestos inhibidores de MMP de la presente invención pueden ser usados en combinación con un fármaco antirreumático modificador de enfermedad, un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, un inhibidor selectivo de COX-2, un inhibidor de COX-1, un inmunosupresor , un esteroide, un modificador de respuesta biológica u otros agentes antiinflamatorios .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica de un experimento de ratón (SNL) intratecal (i.t.). La prueba de monofilamento de von Frey prueba para alodinia mecánica. Las' flechas representan los tiempos de inyección. Los resultados son descritos en umbrales de extracción de caja (g) . BL = Referencia post-operativa.
La Figura 2 es una gráfica de un experimento de (SNL) -ratón intraperitoneal (i.p.). La prueba de monofilamento de von Frey para alodinia mecánica. Las flechas representan los tiempos de inyección. Los resultados son descritos en umbrales de extracción de pata (g) . BL = Referencia post-operativa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN El término "D" como se usa en la presente, solo o como parte de una estructura o grupo químico, denota deuterio.
El término "deutero" como se usa en la presente, solo o como parte de un grupo, denota átomos de deuterio opcionalmente sustituidos.
Los términos "alquilo" o "alk", como se usan en la presente solos o como parte de otro grupo, denotan grupos hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada opcionalmente sustituidos, que tienen preferiblemente 1 a 10 átomos de carbono en la cadena normal, más preferiblemente grupos alquilo inferior. Tales grupos ejemplares sin sustituir incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y los semejantes. Sustituyentes ejemplares pueden incluir, pero no están limitados a uno o más de los siguientes grupos: halo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, arilo (por ejemplo, para formar un grupo bencilo) , cicloalquilo , cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (-COOH) , alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , alquilcarbonilo, carbamoilo (NH2-CO-), carbamoilo sustituido ( (R10XR11)N--CO- en donde R10 o R11 son como se definen posteriormente en la presente, excepto que por lo menos uno de R10 o R11 no es hidrógeno) , amino, heterociclo, mono- o di-alquilamino, o tiol (-SH) .
El término "heteroalquilo" y que puede ser usado intercambiablemente con el término "alquilo" denota grupos hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada opcionalmente sustituidos, que' tienen preferiblemente 1 a 10 átomos de carbono en la cadena normal, más preferiblemente grupos alquilo inferior. Ejemplos de tales grupos sin sustituir incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , -trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y los semejantes. Sustituyentes ejemplares pueden incluir, pero no están limitados a uno o más de los siguientes grupos: halo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, arilo (por ejemplo, para formar un grupo bencilo) , cicloalquilo , cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (-COOH) , alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo ( H2-C0-).
Los términos "alk inferior" o "alquilo inferior" como se usa en la presente, denotan tales grupos opcionalmente sustituidos como se describen anteriormente para alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono en la cadena normal .
El término "alcoxi" denota un grupo alquilo como se describe anteriormente enlazado por medio de un enlace de oxígeno (-0- ) .
El término "alquenilo", como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, denota grupos hidrocarburo de cadena recta y ramificada opcionalmente sustituidos que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono en la cadena, y preferiblemente que tienen 2 a 10 átomos de carbono en la cadena normal. Ejemplos de tales grupos sin sustituir incluyen etenilo, propenilo, isobutenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y los semejantes. Sustituyentes ejemplares pueden incluir, pero no están limitados a uno o más de los siguientes grupos: halo, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (-COOH) , alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo (NH2-CO-) , carbamoilo sustituido.
El término "alquinilo", como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, denota grupos hidrocarburo de cadena recta y ramificada opcionalmente sustituidos que contiene por lo menos un triple enlace carbono a carbono en la cadena, y que tienen preferiblemente 2 a 10 átomos de carbono en la cadena normal. Ejemplos de tales grupos sin sustituir incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y los semejantes. Sustituyentes ejemplares pueden incluir, pero no están limitados a, uno o más de los siguientes grupos: halo, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (—COOH) , alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo ( H2-CO-), carbamoilo sustituido.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, denota sistemas de anillo de hidrocarburo cíclicos saturados opcionalmente sustituidos, que incluyen sistemas de anillo puenteados, que contienen deseablemente 1 a 3 anillos y 3 a 9 átomos de carbono por anillo. Ejemplos de tales grupos sin sustituir incluyen pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Sustituyentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, uno o más grupos alquilo como se describen anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo.
Los términos "ar" o "arilo", como se usan en la presente, solos o como parte de otro grupo, denotan grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, que contienen preferiblemente 1 ó 2 anillos y 6 a 12 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de tales grupos sin sustituir incluyen pero no están limitados a, fenilo, bifenilo, y naftilo. Sustituyentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, uno o más grupos nitro, grupos alquilo como se describe anteriormente o grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
El término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" denota un grupo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo como se describe en la presente, que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y que incluyen cualquier grupo bicíclico o tricíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a uno o más grupos heterociclo, arilo o cicloalquilo . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados. El anillo heterocíclico puede ser anexado a su grupo pendiente en cualquier heteroatomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos en el átomo de carbono o sobre un átomo de nitrógeno.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a lH-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo , 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo , benztriazolilo, benztetrazoilo, benzisoxazolilo , benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo , 2H, 6H-1 , 5 , 2-ditiazinilo , dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lí-indazolilo , indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo , isoindazolilo, isoinddlinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naf iridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 ( 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, oxiindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo , fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo , pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, piridilo, pirimidinilo , pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4íf-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo , carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo , 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo , tienoimidazolilo , tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo , xantenilo.
"Heterociclenilo" denota un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos, deseablemente alrededor de 4 a aproximadamente 8 átomos, en los cuales uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anilló es /son heteroelemento (s) diferente al átomo de carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno. Los tamaños de anillo de los anillos del sistema de anillo pueden incluir 5 a 6 átomos en el anillo. La designación de aza, oxa o tia como prefijo antes de heterociclenilo definen que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se definen en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede también estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. "Heterociclenilo" como se usa en la presente, que incluye a manera de ejemplo y no de limitación aquellos descritos en Paquette, Leo A. ; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamín, New York, 1968) , particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 al presente), en particular volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y "J. Am. Chem. Soc . " , 82:5566 (1960), el contenido de todas las cuales es incorporado por referencia en la presente. Grupos azaheterociclenilo monocíclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, 1,2,3,4-tetrahidrohidropiridina, 1 , 2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y los semejantes. Grupos oxaheterociclenilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, 3 , 4-dihidro-2H-pirano , dihidrofuraniló y fluoro- dihidrofuranilo . Un grupo oxaheterociclenilo multicíclico ejemplar es 7-oxabiciclo [2.2.1] heptenilo .
"Heterociclilo", o "heterocicloalquilo" , denota un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, deseablemente 4 a 8 átomos de carbono, en el cual uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo está/son hetero elemento (s) diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufré. Los tamaños de anillo de los anillos del sistema de anillo pueden incluir 5 a 6 átomos en el anillo. La designación de aza, oxa o tia como prefijo antes de heterociclilo definen que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser el mismo o diferentes, y son como se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del grupo heterociclilo puede también estar opcionalmente oxidado al corresponding N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido .
"Heterociclilo" como se usa en la presente incluye a manera de ejemplo y no de limitación aquellos descritos en Paquette, Leo A.; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamín, New York, 1968) , particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 al presente), en particular Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y "J. Am. Chem. Soc", 82:5566 (1960). Anillos de heterociclilo monocíclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo , tiazolidinilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1 , 4-dioxanilo , tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y los semejantes.
"Heteroarilo" denota un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son hetero elemento (s) diferentes a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de anillo de los anillos del sistema de anillo incluyen 5 a 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede también estar sustituido por unp o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define en la presente.
La designación de aza, oxa o tia como prefijo antes de heteroarilo define que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Heteroarilo como se usa en la presente incluye a manera de ejemplo y no de limitación aquellos descritos en Paquette, Leo A.; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamín, New York, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons , New York, 1950 al presente), en particular Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y "J. Am. Chem. Soc. 82:5566 (1960) . Grupos heteroarilo y heteroarilo sustituidos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, pirazinilo, tienilo, isotiazolilo , oxazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1.2.4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo [1 , 2-a] piridina, imidazo [2 , 1-b] tiazolilo, benzo-furazanilo, azaindolilo, bencimidazolilo , benzotienilo , tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazo-piridilo, benzoazaindol , 1 , 2 , 3-triazinilo, 1, 2 , 4-triazinilo, 1.3.5-triazinilo, benztiazolilo, dioxolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo , isotiazolilo, oxadiazolilo , oxazinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinazolinilo , quinolinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, tiatriazolilo, tiazinilo, tiazolilo, tienilo, 5-tioxo-l , 2 , 4-diazolilo, tiomorfolino, tiofenilo, tiopiranilo, triazolilo y triazolonilo .
El término "amino" denota el radical - H2, en donde uno o ambos de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido. Grupos amino ejemplares incluyen pero no están limitados a, n- butilamino, ter-butilamino, metilpropilamino y etildimetilamino .
El término "cicloalquilalquilo" denota un grupo cicloalquil-alquilo en donde un cicloalquilo como se describe anteriormente está enlazado por medio de un alquilo, como se define anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo pueden contener una porción alquilo inferior. Grupos cicloalquilalquilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexilpropilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropiló , y ciclohexilpropilo.
El término "arilalquilo" denota un grupo arilo como se describe anteriormente enlazado por medio de un alquilo, como se define anteriormente.
El término "heteroarilalquilo" denota un grupo heteroarilo como se describe anteriormente enlazado por medio de un alquilo, como se define anteriormente.
El término "heterociclilalquilo" , o "heterocicloalquilalquilo" , denota un grupo heterociclilo como se describe anteriormente enlazado por medio de un alquilo, como se define anteriormente.
Los términos "halógeno", "halo", o "hal", como se usan en la presente, solos o como parte de otro grupo, denotan cloro, bromo, flúor, y yodo.
El término "haloalquilo" denota un grupo halo como se describe anteriormente enlazado por medio de un alquilo, como se define anteriormente. Fluoroalquilo es un grupo ejemplar.
El término "aminoalquilo" denota un grupo amino como se define anteriormente enlazado por medio de un alquilo, como se define anteriormente.
La frase "sistema de anillo fusionado bicíclico en donde por lo menos un anillo está parcialmente saturado" denota un grupo de anillo bicíclico fusionado de 8 a 13 miembros en el cual por lo menos uno de los anillos es no aromático. El grupo de anillo tiene átomos de carbono y opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, indanilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolilo y benzocicloheptilo .
La frase "sistema de anillo fusionado tricíclico en donde por lo menos un anillo está parcialmente saturado" denota un grupo de anillo tricílico fusionado de 9 a 18 miembros en el cual por lo menos uno de los anillos es no aromático. El grupo de anillo tiene átomos de carbono y opcionalmente 1-7 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, fluoreno, 10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno y 2 , 2a, 7 , 7a-tetrahidro-lH-ciclobut [a] indeno .
El término "enriquecimiento isotópico" se refiere a un proceso mediante el cual la abundancia relativa de un isótopo de un elemento dado es alterada, produciendo así una forma del elemento que ha sido enriquecida en un isótopo particular y agotado en sus otras formas isotópicas .
El término "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a derivados de los compuestos revelados en donde el padre compuesto es modificado al hacer sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácidos minerales o ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílieos ; y los semejantes. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto padre formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, pero no limitados a, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y los semejantes; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como, pero no limitados a, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbicó, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etan disulfónico, oxálico, isetiónico y los semejantes. „ Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen sales de ácido orgánico deuteradas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carbox licos ; y los semejantes.
Las sales aceptables farmacéuticamente de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto original que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales.. En general, tales sales pueden ser preparadas al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Solventes orgánicos incluyen, pero no están limitados a, medios no acuosos como éteres, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Listas de sales apropiadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, la revelación de la cual es incorporada en la presente por referencia.
La frase "aceptable farmacéuticamente" denota que aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del juicio médico firme, apropiados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación conmensurada con una proporción de beneficio/riesgo razonable.
El término "N-óxido" denota compuestos que pueden ser obtenidos de manera conocida al hacer reaccionar un compuesto de la presente invención que incluye un átomo de nitrógeno (tal como en un grupo piridilo) con peróxido de hidrógeno o un perácido, tal como ácido 3-cloroperoxi-benzoico, en un solvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura de entre aproximadamente -10 - 80°C, deseablemente alrededor de 0°C.
El término "polimorfo" denota una forma de un compuesto químico en un arreglo cristalino particular. Ciertos polimorfos pueden exhibir estabilidad termodinámica mejorada y pueden ser más apropiados que otras formas polimórficas para inclusión en formulaciones farmacéuticas . Compuestos que tienen hidrógenos reemplazados por deuterio pueden formar polimorfos que pueden mejorar sus propiedades de solubilidad y/o biodisponibilidad.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por consiguiente, existen como estereoisómeros , tales como isómeros de doble enlace (esto es, isómeros geométricos), enantiómeros , o diastereómeros . De acuerdo con la invención, las estructuras químicas ilustradas en la presente, y por consiguiente los compuestos de la invención, abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros correspondientes, esto es, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereomércamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas .
El término "mezcla racémica" denota una mezcla que es de aproximadamente 50% de un enantiomero y aproximadamente 50% del enantiomero correspondiente en relación con todos los centros quirales en la molécula. Así, la invención abarca todas las mezclas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas y racémicas de los compuestos de Fórmulas (I) y (II) .
Mezclas enantioméricas y estereoisoméricas de compuestos de la invención pueden ser resueltas a sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante métodos bien conocidos. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a la formación de sales quirales y el uso de quiral o cromatografía líquida de alto desempeño "HPLC" y la formación y cristalización de sales quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, J. , et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. , et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind., 1972); Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), and Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, N. Y.) . Los enantiómeros y estereoisómeros pueden también ser obtenidos a partir de intermediarios a partir de intermediarios estereoméricamente o enantioméricamente puros, reactivos y catalizadores mediante métodos de síntesis asimétricos bien conocidos.
"Sustituido" pretende indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicados en la expresión utilizando "sustituido" está reemplazado con una selección del (los) grupo(s) indicado (s), a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo indicado y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo ceto (esto es, =0), entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados .
A no ser que las porciones de un compuesto de la presente invención sean definidas como sin sustituir, las porciones del compuesto pueden ser sustituidas. Además de cualesquier sustituyentes provistos anteriormente, las porciones de los compuestos de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidas con uno o más grupos seleccionados independientemente de: C1-C4 alquilo; C2-C4 alquenilo; C2-C4 alquinilo; CF3 ; halo ; OH; O- (C1-C alquilo) ; OCH2F ; OCHF2 ; 0CF3; OC(0)-(Ci-C alquilo); OC(0)-(d-C alquilo) ; OC(0) H-(Ci-C4 alquilo); OC(0)N(C!-C4 alquilo) 2; OC(S)NH- (C1-C4 alquilo); OC(S)N(Ci-C4 alquilo) 2; SH; S- (C1-C4 alquilo) ; S(0)-(Ci-C4 alquilo); S(0)2-(Ci-C4 alquilo); SC(0)-(Ci-C4 alquilo); SC (0)0- (Ci-C4 alquilo); NH2; N(H)-(Ci-C4 alquilo); N(Ci-C alquilo) 2; N(H)C(0) - (C1-C4 alquilo); N(CH3)C(0) - (C!-C4 alquilo) N(H)C(0)-CF3; N(CH3)C(0)-CF3; N(H)C(S) - (C1-C4 alquilo); N(CH3)C(S) - (C1-C4 alquilo) N(H)S(0)2- (C1-C4 alquilo); N{H)C(0)NH2; N(H)C(0) H- {C1-C4 alquilo); N(CH3)C (O)NH- (C1-C4 alquilo); N(H)C(0)N(Ci-C alquilo)?; N(CH3)C(0)N(Ci-C4 alquilo)2; N(H)S(0)2NH2) ; N(H)S(0)2 H- (C1-C4 alquilo); N(CH3)S(0)2 H-(Ci-C alquilo) N(H) S (0)2N(C1-C4 alquilo ; N(CH3)S(0)2N(Ci-C4 alquilo)2; N(H)C(0)0- (C1-C4 alquilo); N(CH3)C(0)0- (C1-C4 alquilo); N(H)S(0)20-(Ci-C4 alquilo); N(CH3)S(0)20- (C1-C4 alquilo); N(CH3)C(S)NH- (C1-C4 alquilo); N(CH3)C (S)N(Ci-C4 alquilo)2; N(CH3)C (S)0- (C1-C4 alquilo); N(H)C(S)NH2; N02; C02H; C02-(Ci-C4 alquilo); C(0)N(H)OH; C(0)N(CH3)OH: C(0)N(CH3).OH; C(0)N(CH3)0- (C1-C4 alquilo) C(0)N(H)-(Ci-C4 alquilo); C(0)N(C-C alquilo)2; C(S)N(H)-(Ci-C alquilo); C(S)N(Ci-C4 alquilo) 2; C(NH)N(H)- (C1-C4 alquilo); C(NH)N(Ci-C alquilo) 2 ; C (NCH3)N(H) - (C1-C4 alquilo) C(NCH3)N(Ci-C4 alquilo) 2 ; C(0)-(Ci-C4 alquilo); C( H)-(Ci-C4 alquilo); C (NCH3) - (C1-C4 alquilo); C (NOH) - (C1-C4 alquilo); C(NOCH3)-(Ci-C4 alquilo); CN; CHO; CH2OH ; CH20-(Ci-C alquilo); CH2 H2; CH2N(H) - (Ci-C4 alquilo); CH2N(Ci-C4 alquilo) 2; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; y heterociclilo .
En una modalidad de la presente invención, los compuestos inhibidores de metaloproteasa que contienen alquino pueden ser representados por la fórmula general (I) : en donde todas las variables en la Fórmula (I) precedentes son como se definen posteriormente en la presente.
R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R , R8, R10, y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, halo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, heterobicicloalquilo, espiroalquilo, espiroheteroalquilo , arilo, heteroarilo, arilo cicloalquilo fusionado, arilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilo cicloalquilo fusionado, heteroarilo heterocicloalquilo fusionado, cicloalquilalquilo , hetero-cicloalquilalquilo, bicicloalquilalquilo, heterobiciclo-alquilalquilo, espiroalquilalquilo, espiroheteroalquilalquilo, arilalquilo, , heteroarilalquilo, arilalquilo cicloalquilo fusionado, arilalquilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo cicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquinilo, N02, NR9R9, N 9NR9R9, NR9N=CR9R9, NRS02R9, CN, C(0)OR9, y fluoroalquilo; en donde alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo están opcionalmente sustituidos uno o más veces y heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado están opcionalmente sustituidos una o más veces; X es seleccionado independientemente del grupo que consiste de COOH, P03H, COOD, y P03D; Y es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, heterobiciclo, hetero-bicicloalquilo , espiroalquilo, espiroheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilo cicloalquilo fusionado, arilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilo cicloalquilo fusionado, heteroarilo heterocicloalquilo fusionado, cicloalquilalquilo , heterocicloalquilalquilo, biciclo-alquilalquilo, heterobicicloalquilalquilo, espiroalquilalquilo , espiroheteroalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo cicloalquilo fusionado, arilalquilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo cicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado, fluoroalquilo, fluorobiciclo y fluoroheterobiciclo; y R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilalquilo, y fluoroalquilo; o N-óxidos, sales, profármacos, formulaciones, polimorfos, tautómeros, mezclas racémicas o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos.
En algunas modalidades de la presente invención, Y puede incluir un sistema de anillo de heteroarilo. De acuerdo con tales modalidades, Y puede ser: en donde : cada uno de R12, R13, R14, R15, y R17 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, halo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, heterobicicloalquilo, espiroalquilo, espiroheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilo cicloalquilo fusionado, arilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilo cicloalquilo fusionado, heteroarilo heterocicloalquilo fusionado, cicloalquilalquilo, heterocicloalguilalquilo, bicicloalquilalquilo, heterobicicloalquilalquilo, espiro-alquilalquilo, espiroheteroalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo cicloalquilo fusionado, arilalquilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo cicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquinilo, N02, NR9R9, NR9NR9R9, NR9N=CR9R9, NR9S02R9, CN, C(0)OR9, y fluoroalquilo; en donde alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces y heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado están opcionalmente sustituidos una o más veces ; R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilalquilo, y fluoroalquilo; R15 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, metilo, alquilo, trifluorometilo, trideuterometilo , y fluoroalquilo; y Z es independientemente C o N; (1) en donde, cuando Z es C, R16 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, halo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo, heterobicicloalquilo , espiroalquilo, espiroheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilo cicloalquilo fusionado, arilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilo cicloalquilo fusionado, heteroarilo heterocicloalquilo fusionado, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, bicicloalquilalquilo, hetérobicicloalquilalquilo , espiro-alquilalquilo, espiroheteroalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo cicloalquilo fusionado, arilalquilo heterocicloalquilo fusionado, heteroarilalquilo cicloalquilo fusionado, . heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado, alquenilo, alquinilo, N02, NR9R9, NR9NR9R9, R9N=CR9R9, NR9S02R9, CN, C(0)OR9, y fluoroalquilo , en donde alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo están opcionalmente sustituidos una o más veces y heteroarilalquilo heterocicloalquilo fusionado está opcionalmente sustituido una o más veces; o (2) en donde, cuando Z es N, R16 no es ningún átomo o enlace .
N-óxidos, sales, profármacos, formulaciones, polimorfos, tautómeros, mezclas racémicas o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos inhibidores de metaloproteasa que contienen alquino pueden ser representados por la fórmula general (II) : (?) en donde : cada uno de R1, R2, R3, R , R5, R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, y R17 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de deuterio, hidrógeno, alquilo, y deuteroalquilo ; R18 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, alquilo, deuteroalquilo, sodio, y potasio; o N-óxidos, sales, profármacos, formulaciones, polimorfos, tautómeros, mezclas racémicas o estereoisómeros aceptables f rmacéuticamente de los mismos.
Se ¦ contempla que los compuestos de la presente invención representados por las fórmulas descritas anteriormente incluyen todos los diastereómeros y enantiomeros, también como mezclas racémicas. Las mezclas racémicas pueden ser separadas mediante resolución de sal quiral o mediante cromatografía en columna de HPLC quiral .
Más específicamente, los compuestos de Fórmulas (I) y (II) pueden ser seleccionados de, pero no están limitados a los siguientes: ?? ?? 20 25 ?? ?? ?? 54 ?? ?? La presente invención también es concerniente con composiciones farmacéuticas que incluyen cualquiera de los compuestos inhibidores de MMP de la presente invención descritos anteriormente. De acuerdo lo mismo, algunas modalidades de la presente invención proveen una composición farmacéutica que puede incluir una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de MMP de la presente invención y un portador aceptable farmacéuticamente.
La presente invención también es concerniente con métodos para inhibir MMP-2 y/o MMP-9 y métodos para el tratamiento de enfermedades o síntomas moderados por una enzima de MMP-2 y/o MMP-9. Tales métodos incluyen administrar un compuesto inhibidor de MMP-2 y/o MMP-9 de la presente invención, tal como un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), como se definen anteriormente, o un N-óxido, sal o estereoisómero aceptable farmacéuticamente del mismo. Ejemplos de enfermedades o síntomas moderados por una enzima de MMP-2 y/o MMP-9 incluyen, pero no están limitados a sensibilidad exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor de quemadura; dolor inducido mecánicamente; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes de dolor regional complejo I y II; dolor de articulación artrítica; dolor de lesión deportiva; dolor relacionado con infección viral, y neuralgia post-herpética; dolor de miembro fantasma; dolor de parto; dolor de cáncer; dolor post-quimioterapia; dolor post-accidente cerebrovascular; dolor post-operativo; dolor fisiológico; dolor inflamatorio; condiciones inflamatorias agudas/dolor visceral, angina, síndrome de intestino irritable (IBS), y enfermedad de intestino inflamatorio; dolor neuropático; neuralgia; neuropatía diabética dolorosa; lesión nervio traumática; lesión de médula espinal; y tolerancia a narcóticos o abandono de narcóticos.
En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos inhibidores de MMP-2 y/o MMP-9 definidos anteriormente son usados en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad moderada por MMP-2 y/o MMP-9.
En algunas modalidades, los compuestos inhibidores de MMP-2 definidos anteriormente pueden ser usados en combinación con un fármaco, agente o terapéutico tales como, pero no limitados a: (a) un fármaco antirreumático modificador de enfermedad; (b) un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-I; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de respuesta biológica; o (h) otros agentes anti-inflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades moderadas por quimiocina.
Ejemplos de fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, metotrexato, azatiopterinluflunamida, penicilamina, sales de oro, micofenolato, mofetilo y ciclofosfamida .
Ejemplos de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales incluyen, pero no están limitados a, piroxicam, quetoprofeno, naproxeno, indometacina, e ibuprofeno.
Ejemplos de inhibidores selectivos de COX-2 incluyen, pero no están limitados a, rofecoxib, celecoxib, y valdecoxib.
Un ejemplo de un inhibidor de COX-1 incluye, pero no está limitado a, piroxicam. Ejemplos de inmunosupresores incluyen, pero no están limitados a, metotrexato, ciclosporina, leflunimida, tacrolimus, rapamicina y sulfasalazina.
Ejemplos de esteroides incluyen, pero no están limitados a, p-metasona, prednisona, cortisona, prednisolona y dexametasona .
Ejemplos de modificadores de respuesta biológica incluyen, pero no están limitados a, anticuerpos anti-TNF, antagonistas de TNF-OÍ, antagonistas de IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10 y moléculas de anti-adhesión.
Ejemplos de agentes anti-inflamatorios o terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de cinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas de receptor de quimiocina, talidomida, inhibidores de leucotrieno y otros inhibidores de molécula pequeña, de producción de citocina pro-inflamatoria.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, una composición farmacéutica puede incluir una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, un portador aceptable farmacéuticamente y un fármaco, agente o terapéutico seleccionado de: (a) un fármaco antirreumático modificador de enfermedad; (b) un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-1; (e) un inmunosupresor ; (f) un esteroide; (g) un modificador de respuesta biológica; o (h) otros agentes anti-inflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades moderadas por quimiocina.
La actividad inhibidora de MMP de los compuestos inhibidores de MMP de la presente invención puede ser medida utilizando cualquier análisis apropiado conocido en el arte. Un análisis in vitro estándar para la actividad inhibidora de MMP-2 es descrito en el Ejemplo 130 y para MMP- 9 es descrito en el Ejemplo 131'. Adicionalmente, análisis in vitro estándar para medir MMP-1, MMP-7, MMP-3, MMP-12 y MMP-13 son descritos en los Ejemplos 132-136. Los análisis in vitro estándar para medir la estabilidad microsomal humana y de ratón son presentados en el Ejemplo 105. Las propiedades inhibidoras de dolor in vivo de los compuestos inhibidores de MMP de la presente invención pueden ser medidas utilizando cualquier modelo de animal apropiado conocido en el arte. Una prueba in vivo estándar para medir inhibición de dolor neuropático es descrita en los Ejemplos 110 y 111 y una prueba para medir dolor inflamatorio es descrita en el Ejemplo 120.
Los compuestos inhibidores de MMP de la invención pueden tener una actividad de inhibición (IC50 MMP-2 y/o MMP-9) que fluctúan de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 20 µ?, y comúnmente, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 2 µ?. La síntesis de compuestos inhibidores de MMP de la presente invención y su análisis biológico son descritos en los siguientes ejemplos que no pretenden ser limitantes de ninguna manera .
EJEMPLOS Y MÉTODOS Los reactivos fueron obtenidos de fuentes comerciales y usados sin purificación adicional a no ser que se afirme de otra manera. Todas las reacciones fueron efectuadas utilizando artículos de vidrio que fueron secados en horno durante toda la noche (100°C) . Todos los solventes son de grado reactivo. Todas las' reacciones fueron llevadas¦ a cabo bajo atmósfera de nitrógeno a no ser que se afirme de otra manera. Las mezclas de reacción orgánicas fueron concentradas utilizando un evaporador rotativo de Buchi . Los espectros de RM de protones fueron registrados en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Varian a 300 MHz.
La columna SAX fue obtenida de Luknova Inc (Manfield, MA) . El procedimiento para la purificación: La columna de SAX fue acondicionada mediante la adición de diclorometano : MeOH (1:1) . El eluyente fue disuelto en diclorometano y cargado a la columna de SAX. La columna fue lavada con diclorometano: MeOH (1:1) (3 x 50 mi) para remover las impurezas no ácidas. El compuesto fue eluido al hacer pasar ácido acético 2 N en metanol. El solvente fue evaporado y el compuesto objetivo fue purificado adicionalmente mediante cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (HPLC) .
La cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS) : Los siguientes instrumentos y especificaciones fueron usados para analizar los varios compuestos.
Cromatografía Líquida: Instrumento : Shimadzu LC-10AD VP Columna: Agilent Zobax 35.5 [++++ SB-C18 Diámetro' interno de columna (ID) 4.6 mm Longitud de columna: 50 mm Gradiente : 5% a 100% de acetonitrilo y agua ambos que contienen ácido fórmico al 0.1%.
Tiempo de corrida : 5 minutos Velocidad de flujo: 1.5 mi/minuto Alta presión: 281.2 Kg/cm2 (4000 libras/pulgada2) Baja presión: 0 libras/pulgada2 Temperatura establecida: 0°C Límite de temperatura: 25°C Espectrómetro de LC-masa: Waters Micromass Quatro Ultima LC/ S (triple-quad MS) , CTC Analytics PAL autosampler Cromatografía líquida de alta presión (preparativa HPLC) : la condición de . purificación preparativa de fase inversa es como sigue: Instrumento : Waters UPLC system Columna: Columna Waters Sunfire C18 Diámetro interno de columna 19 mm (ID): Longitud de columna: 100 mm Inyección: 1 ml/DMSO Gradiente: 30% a 70% de metanol y ambos que contiene TFA a 0.
Tiempo de corrida: 4 minutos Velocidad de flujo: 40 mi /minuto Etapa A A una suspensión de ácido (R) -2-amino-3- ( lH-indol-3-il) -propiónico 2 (0.23 g, 1.12 mmoles) (Alfa-Aesar, A-18426) en acetona (3 mi) se agregó carbonato de sodio 2 M (1 mi) a agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. A esta mezcla se agregó cloruro de bromosulfonilo 1 (0.13 g, 0.5 mmoles) (Alfa-Aesar, A-14677) a 0°C a agitación por 15 minutos. La mezcla de reacción fue agitada adicionalmente por 1 hora a temperatura ambiente. Después de verter en agua (20 mi) , la solución fue lavada con éter (x3). La capa acuosa fue acidificada con HC1 1 M, seguida por extracción con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos combinados fueron luego lavados con salmuera y secados (Na2S04) para proveer el producto de ácido (R) -2- (5-bromo-tiofen-2-sulfonilamino) -3- (1H- indol-3-il) -propionico crudo (3) (0.16 g, 74%). LC-MS (ES+) 429, 431; (ES-) 427, 429.
Una porción del producto de ácido (R) -2- ( 5-bromo- tiofen-2-sulfonilamino) -3- (lH-indol-3-il) -propionico crudo (3) fue llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional.
En un matraz de fondo redondo se agregó ácido (R)-2- (5-bromo-tiofen-2-sulfonilamino) -3- ( lH-indol-3-il ) -propionico crudo (3) (60 mg, 0.14 mmoles) , p-tolil acetileno 4 (480 mg, 0.41 mmoles), PdCl2P (PPh3) 2 (10 mg, 0.015 mmoles), yoduro de cobre (I) (2 mg, 0.01 mmoles) y trietilamina (0.025 g, 0.25 mmoles) y luego disuelto en DMF anhidro (2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla dé reacción fue luego calentada a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo y lavada con una solución compuesta de NaCl/NaHC03/ (NH) 2C03/agua (1:1:1:1) (x3), agua, y luego secada sobre sulfato de sodio (Na2S04) . El producto crudo fue purificado utilizando una columna de SAX para dar el ácido (R) -3- (lH-indol-3-il) -2- (5-p-toliletinil-tiofen-2-sulfonil-amino) -propiónico deseado 5 (0.036 g, 55 %) .
Ejemplo 2, la Reacción A fue repetida con la misma escala como antes y luego combinada con el lote previo. Los productos combinados fueron luego purificados adicionalmente utilizando HPLC de fase inversa preparativa para el ácido (R) -3- (lH-indol-3-il) -2- (5-p-toliletinil-tiofeno-2-sulfonilanuxLo) - propiónico 5 que tiene una pureza de >95% mediante HPLC. LC-MS (ES+) 465; (ES-) 463; KMN ½i (300 MHz, CMSO-<36) d 2.35 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H) , 3.08-3.Í6 (m, 1H) , 3.96-4.40 (m, 1H) , 6.93-7.50 (m, 11H) , 8.67 (d, 1H, J=8.7 Hz) , 10.83 (s, 1H) .
Ejenplo 3-15 Si se siguiera un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, excepto usando aminoácidos disponibles comercialmente (esto es, aminoácidos RSP, Chembridge, Sigma Aldrich, et al.) indicados en la Tabla 1 a continuación, los siguientes coitpuestos podrían ser preparados.
Ejemplo Aminoácido Producto sulfonamida ; # 14 15 OH Ejemplo 16-28 Si se siguiera un procedimiento similar como aquel descrito en el Ejemplo 2, excepto usando el p-tolilacetileno disponible comercialmente (Sigma Aldrich) y las sulfonamidas (Ejemplo 3-15, Tabla 1) indicadas en la Tabla 2 a continuación, los siguientes compuestos podrían ser preparados.
TABLA 2 71 Ejemplo 29-41 Si se siguiera un procedimiento similar como aquel descrito en el Ejemplo 2, excepto usando el p-florofenilacetileno disponible cornercialmente (Sigira Aldrich, # cat. 404330) y las sulfonamidas sintetizadas (Ejemplo 3-15, Tabla 1) indicadas en la Tabla 3 a continuación, los siguientes compuestos podrían ser preparados.
TABLA 3 73 Ejemplo 42-54 Si se siguiera un procedimiento similar como aquel descrito en el Ejemplo 2, excepto usando el p-trifluorometilfenilacetileno disponible comercialmente (Sigma Aldrich, cat. # 556432) y las sulfonamidas sintetizadas (Ejemplo 3-15, Tabla 1) indicadas en la Tabla 4 a continuación, los siguientes compuestos podrían ser preparados.
TABLA 4 Ejemplo 55 Etapa A En un matraz de fondo redondo se agregó el producto de ácido (R) -2- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino) -3- (lH-indol-3-il)-propiónico crudo (3) (0.25 g, 0.584 mmoles) (sintetizado vía el Ejemplo 1, Etapa A), etiniltrimetilsilano disponible comeréialmente (0.17 g, 1.73 mmoles) , PdCl2P (PPh3 ) 2 (0.041 g, 0.061 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.006 g, 0.0315 mmoles), y trietilamina (0.177 g, 1.75 mmoles) disueltos en DMF anhidro (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla calentada a 50°C por dos horas. La mezcla de reacción fue luego diluida con acetato de etilo y lavada con una solución compuesta de NaCl/NaHC03/ ( H4) 2C03/agua (1:1:1:1) (x3), agua, salmuera, y secada (Na2S04) para dar el ácido (R) -3- (lH-indol-3-il) -2- (5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2 sulfonilamino) -propionico crudo deseado 115 (185 mg, 71%). LC-MS (ES+) 447; (ES- ) 445.
Etapa B A una solución del ácido (R) -3- ( lH-indol-3-il) -2- (5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-sulfonilamino) -propionico crudo 115 (0.126 g, 0.282 mmoles) en una mezcla de diclorometano/metanol (1:1, 10 mi) se agregó K2C03 (0.047 g, 0.34 mmoles) y se le permite que se agite por 60 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada y el retenido fue lavado con una mezcla de diclorometano-metanol . El filtrado combinado fue concentrado bajo presión reducida y luego purificado utilizando una columna de SAX para obtener el ácido (R) -2- (5-etinil-tiofen-2-sulfonilamino) -3- (lH-indol-3-il) -propionico 116 (52 mg, 49%). LC-MS (ES+) 375; (ES-) 373.
Etapa C En un matraz de fondo redondo se agregó el ácido (R)-2- (5-etinil-tiofen-2-sulfonilamino) -3- (lH-indol-3-il) -propiónico 116 (0.052 g, 0.139 mmoles) , yodotolueno- (D3 , 98%) 117 (0.061 g, 0.28 mmoles) (obtenido del -aminotolueno disponible comercialmente (D3, 98%) vía reacción de Sandmeyer resumida en el Ejemplo 56), PdCl2P [ (PPh3) ] 2 (0.01 g, 0.015 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.002 g, 0.0105 mmoles) y trietilamina (0.025 g, 0.247 mmoles) y disuelta en DMF anhidro (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla fue calentada a 50°C por 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con acetato de etilo y lavada con una solución compuesta de NaCl/NaHC03/ ( H ) 2C03/agua (1:1:1:1) (x3), agua, salmuera, y luego secada sobre sulfato de sodio ( a2S04) . La mezcla fue filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para dar el producto 118 crudo que fue purificado vía cromatografía en columna de SAX para dar el 118 purificado (0.025 g, 38%). El producto fue purificado adicionalmente mediante HPLC de fase inversa preparativa para obtener el producto 118 deseado ácido (R) -3- ( lH-indol-3-il ) -2- [5- (4-trideuterometil-feniletinil) -tiofen-2-sulfonilamino] -propiónico- (D3 , 98%) en >95% pureza mediante HPLC. LC-MS (ES+) 468; (ES-) 466.
; RMN ½ (300 MHz, eOH-d4) d 3.17-3.25 (m) , 4.32-4.35 (m) , 5.60-5.66 (m) , 7.05- 7.68 (m) , 10.4 (s amplio).
Ejemplo 56; Síntesis del material de partida de 4-yodotoluina (D3, 98¾) 119 117 Etapa A Siguiendo el método clásico de Griess (Practical Organic Chemistry, Richard Clay & Sons, página 144, Preparation #60, (1900)) en el cual 0.2 gramos (1.8 mmoles) de toluidina (D3, 98%), obtenida comercialmente de C/D/N Isotopes (Quebec, Canadá) (119) es combinado con 0.4 mi de D2SO4 (obtenido comercialmente de Cambridge Isotope Laboratories, Andover, A) y la mezcla resultante fue enfriada hasta la temperatura de la mezcla agitada llega a 0°C y luego 160 mg (2.32 mmoles) de nitrito de sodio fueron agregados lentamente en tres porciones durante 10 minutos asegurándose que la temperatura no se eleve por encima de 10°C. Después que el nitrito de sodio ha sido agregado, una solución compuesta de 48 mg (2.9 mmoles) de KI en 1 mi de D20 (obtenida comercialmente de Cambridge Isotope Laboratories) fue luego agregada y se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente y es agitada durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción fue diluida con D20 (10 mi) y extraída con éter (x2) . La capa de éter fue lavada con 2S203 al 10% en D20 (x2) y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo (117) fue luego purificado mediante cromatografía en columna utilizando hexano como el eluyente para obtener el producto de 4-yodotolueno puro deseado (D3, 98%) producto (117) (0.16 g, 40%). RM XH (300 Hz, CDC13) : d, 6.93 (d, 2H, J=.7.8 Hz) , 7.56 (d, 2H, J= 7.8 Hz) .
Cuando el D2S04 fue reemplazado por DCl (obtenido comercialmente de Cambridge Isotope Laboratories, Andover, MA) solamente se obtuvo un rendimiento de 20% de 117.
Ejemplo 57: Síntesis de l-etinil-4-metil-benceno (D3, 98%) (Método 1) Etapa A Si se siguiera el método de Godt (Godt, A.; J. Org. Chem. 62(21), 7471-7472 y sección complementaria), luego si se enfriara (0°C) y la mezcla agitada compuesta de 4-yodotolueno (D3) (117) (obtenido del Ejemplo 56), Pd(PPh3)2Cl2 (2.2 mmoles), Cul (3.5 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mi) y piperidina (70 mi) fueron agregados al Prop-2-in-l-ol disponible comercialmente (252 mmoles) en el curso de 30 minutos bajo nitrógeno se obtendría el producto acoplado de acetileno crudo (120) . El producto crudo (120) podría luego ser purificado vía cromatografía en columna (éter-hexano) para dar el 3-p-tolil-prop-2-in-l-ol puro (D3) (120).
Etapa B Si se continuara siguiendo el método de Godt y se agregaran 535 mmoles de KOH pulverizado y 1.0 moles de ??02 a una solución agitada compuesta del 3-p-tolil-prop-2-in-l-ol (D3) (120) (109 mmoles) en éter dietílico (500 mi) se obtendría después de 5 horas el l-etiñil-4-metil-benceno crudo resultante (D3) (121) que podría ser purificado mediante destilación bajo presión reducida para dar el producto de l-etinil-4-metil-benceno puro (D3) (121).
Ejemplo 58; Síntesis alternativa del l-etinil-4-metil-benceno (D3, 98¾) (Método 2) 117 122 121 Etapa A Si se . siguiera el método de Zhang y colaboradores (Zhang, W. ; et al. Org, Synth. 84, 177-191, (2007)) entonces se podrían tomar 38 mmoles del producto de yodotolueno (D3) (117) (obtenido vía el Experimento 56) y se le agregaría a un matraz de fondo redondo que contiene Cul (0.77 mmoles), Pd(PPHa)2Cl2 (1.9 mmoles) y se colocaría bajo vacío y luego nitrógeno. Al sólido se puede luego agregar tetrahidrofurano (90 mi) y piperidina (55 mi) y a la mezcla resultante se pueden agregar en dos porciones durante 5 minutos, 1-trimetilsililacetileno disponible comercialmente (380 mmoles) y se permite que la mezcla se agite bajo nitrógeno por 24 horas después de lo cual la filtración a través de un embudo de vidrio fritado de porosidad media y concentración de la solución resultante se obtendría el producto de acetileno acoplado crudo (122) que se podría luego purificar vía cromatografía en columna para dar el producto acoplado de acetileno puro (122) .
Etapa B El compuesto 122 de la etapa A anterior podría luego ser tratado con NaOD/D20 y etanol(D) (todos obtenidos de Cambridge Isotopé Laboratories) para dar el producto de acetileno desprotegido (117) que podría luego ser purificado vía cromatografía en columna para dar el producto de 1-etinil-4-metil-benceno (D3, 98%) (117) resultante.
Ejemplo 59; Síntesis de l-etinil-4-metil-benceno (D7, 98¾) Método 2 Para fabricar el l-etinil-4-metil-benceno (D7, 98%) 126 se podría iniciar con el 4-yodotolueno disponible comercialmente (D7, 98%) (C/D/N/ Isotopes , Inc. Quebec Canadá, cat # D-6325) siguiendo el Método 1 como se representa en el Ejemplo 57 o se podría seguir el Método 2 como se representa en el Ejemplo 58 para producir, después de purificación en columna l-etinil-4-metil-benceno (D7, 98%) (126).
Para fabricar el triptófano plenamente indol deuterado 131 se podría seguir el método de Wishart y colaboradores (Wishart, D.S.; et al. Biochemica et Biophysica Acta., 1164, 34-46, (1993) partiendo con 0.5 gramos del catalizador de Adams reducido (Pt°, fabricado según Wishart et al.) en un matraz de fondo redondo de 250 mi que contiene 2.0 gramos de triptófano (con carbono alfa que tiene quiralidad (R) y obtenido de Alfa-Aesar o Sigma Aldrich) . Luego a la mezcla se podrían agregar 30 mi de D20 al 99.9% y luego 1.2 mi de solución de NaOD de 40% (ambas obtenidas de Cambridge Isotope Laboratories) y la mezcla es sometida a reflujo bajo nitrógeno y en la oscuridad por 24 horas para obtener el triptófano parcialmente deuterado crudo (2,5,6,7-D4) (130) que podría ser aislado y purificado en esta etapa mediante la adición de HCl y trabajado. Si se requiere que el indol esté plenamente deuterado se podría tomar el producto de triptófano crudo (2,5,6,7-04) (130) y agregar otros 100 mi de D20 con 2.0 mi de NaOD al 4'0% y reflujo otra vez por otras 24 horas para aislar el producto de triptófano resultante (2 , 4 , 5 , 6 , 7-D5 ) (131) que podría luego ser purificado mediante recristalización de agua o alcohol después de acidificación con HCl.
Ejemplo 61; Método 1, Síntesis de (S) -triptófano (2,3,5,6,7-05) 132 133 134 Triptófano Triptófano (2,5,6,7-D4) Triptófano (2,4,5,6,7-D5) Para fabricar el triptófano plenamente indol deuterado que tiene configuración S-quiral se podría seguir el método como se resume en el Experimento 60, Método 1 (Wishart, D.S.; et al. Biochemica et Biophysica Acta., 1164, 34-46, (1993)) partiendo con 0.5 gramos de catalizador de Adams reducido (Pt°, elaborado según Wishart et al.) en un matraz de fondo redondo de 250 mi que contiene 2.0 gramos de Triptófano (con carbono alfa que tiene quiralidad (S) y obtenido de Sigma Aldrich o Alfa-Aesar) (132). A la mezcla se podrían luego agregar 30 mi de D20 al 99.9% y luego 1.2 mi de solución de NaOD al 40% (ambos obtenidos de Cambridge Isotope Laboratories) • y la mezcla sometida a reflujo bajo nitrógeno y en la oscuridad por 24 horas para obtener el triptófano parcialmente deuterado crudo (2,5,6,7-D4) (133) que podría ser aislado y purificado en esta etapa mediante la adición de HCl y trabajado. Se requiere que el indol esté plenamente deuterado se podría tomar el producto de triptófano crudo (2,5,6,7-D4) (133) y agregar otros 100 mi de D20 con 2.0 mi de NaOD al 40% y reflujo otra vez por otras 24 horas para aislar el producto de triptófano resultante (2,4,5,6,7-05) (134) que podría luego ser purificado mediante recristalización de agua o alcohol después de acidificación con HC1. 2 . 131 Triptófano Triptófano (2A5=6,7-D5) Otra ruta . para la fabricación del triptófano plenamente indol deuterado es vía catálisis ácida de reacción de intercambio de deuterio utilizando níquel Raney. Antes de usar el níquel Raney se deben remover primero los hidrógenos esto es puede hacer al seguir el método de Pathak y colaboradores (Pathak, et al. Tetrahedron Letters, 43(18), 4227-4234, (1987)). 100 mi (volumen asentado) de níquel Raney obtenido comercialmente (Sigma-Aldrich) puede ser lavado (20 x 30 mi) con D20 (99.9%) (Cambridge Isotope Laboratories) asegurándose que se permita que el catalizador repose en el agua por al menos 30 minutos entre cada lavado. También se podría incluir un lavado con dioxano anhidro al comienzo para mejorar la remoción del H20 inicial. Luego se podría usar el método de Badenock-Jones (Badenoch-Jones , J.; et al. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals - Vol. XX, No. 12, 1325-1330, (1983)) para efectuar el intercambio real de los hidrógenos de indol. Se podrían tomar 0.5 gramos de (R)-triptófano (Sigma-Aldrich, Milwakee, Wisconsin o de Alfa-Aesar) y disolverlo en 500 mi de D20 (Obtenido de Cambridge Isotope Laboratories, Andover, A) y 100 mi de DC1 (obtenido de Cambridge Isotope Laboratories) y 50 mi (volumen asentado) de níquel Raney y la mezcla calentada a 100°C con agitación por 10 días. El D20 puede luego ser removido bajo presión reducida y el procedimiento repetido una vez más para asegurar la incorporación máxima de deuterio. El producto podría luego ser purificado mediante cromatografía en columna de intercambio iónico o HPLC de fase inversa para dar (R) -triptófano (D5) purificado (131). Este procedimiento también se puede hacer en el ( S) -triptófano (132) para dar el compuesto de (S) -triptófano resultante (D5) (134) . 134 (S)-triptóíano (D8) Si se está interesado en sintetizar el triptófano plenamente deuterado (D8) se podría compra el triptófano deuterado (D8) racémico (R,S) disponible comercialmente (de C/D/N, Quebec, Canadá, cat # D-1648) (135) . Se tendría luego que separar los dos enantiómeros . Se podría luego seguir el método de Bommarius y colaboradores (Bommarius, A.S.; et al. Tetrahedron Asymmetry, 8(19), 3197-3200, (1997)) mediante lo cual se podría tomar un gramo de la mezcla racémica deuterada (135) y colocarla en un matraz de fondo redondo de 100 mi que contiene 25 mi de dimetilformamida y luego se podrían agregar 1.2 equivalentes de anhídrido acético y 1.5 equivalentes de piridina y agitar la mezcla durante toda la noche. Después de la remoción de los compuestos volátiles de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se podría luego purificar la mezcla de triptófano (D8) acetilada resultante mediante cromatografía en columna. Se podría luego tomar la mezcla racémica de triptófano acetilado (136) e hidrolizar enzimáticamente el (S) -triptófano acetilado selectivamente utilizando la oryzae acilada Aspergillus (comprada de Amano Enzymes, Inc. y usando sus protocolos provistos) a una concentración de 30 g/1 y usando una solución de mezcla racémica acetilada 0.3 M (136) a pH= 7, temperatura 37°C para dar el (S) -triptófano desacetilado (D8) (134). El (R)-triptófano acetilado (D8) (137) podría luego ser ya sea hidrolizado química o enzimáticamente (por ejemplo vía Lipasa) para dar la amina libre resultante.
Ejemplo 70-77 Siguiendo un procedimiento similar como aquel descrito en el Ejemplo 1, excepto utilizando los triptófanos deuterados de los Ejemplos 60-63 (y/o derivados de triptófano disponibles comercialmente obtenidos de Cambridge Isotope Laboratories, C/D/N y · Sigma-Aldrich) indicados en la Tabla 5 a continuación y cloruro de bromosulfonilo 1, los siguientes compuestos podrían ser preparados .
TABLAS Eemplo 78-91 Siguiendo un procedimiento similar como aquel descrito en el Ejemplo 2, excepto usando los p-toliacetilenos preparados previamente (Ejemplo 57-59) y las sulfonamidas sintetizadas (Ejemplo 1 y Ejemplos 70-77, Tabla 1) indicadas en la Tabla 6 a continuación, los siguientes compuestos podrían ser preparados. (El Ejemplo 78 es una ruta alternativa a la síntesis del coitpuesto 118 que fue sintetizado vía la ruta del Ejemplo 55) .
TABLA 6 ?? Ejemplo 105 Análisis in vitro para determinar la Estabilidad Microsomal de Compuestos Seleccionados en Microsomas Humanas y de Ratón La estabilidad microsomal humana y de ratón fueron determinadas para compuestos seleccionados siguiendo el método de Houston (Houston, JB; Biochem. Pharmacol. 47, (1994), 1469) .
La concentración de 1 µ? del compuesto y microsomas humanos y de ratón separados (0.3 mg/ml, BD bioscience) fueron usados en el análisis in vitro. Para asegurar el suministro de energía apropiado para degradación microsomal del compuesto, un sistema de regeneración de energía que consiste de fosfato de potasio 100 mM, NADPH 2 mM, MgCl2 3 mM, pH = 7.4 y la proteína microsomal es agregada a cada muestra y la suspensión resultante es luego incubado por duplicado por 60 minutos a 37°C en un agitador rotativo. Se pone en operación un testigo para cada agente de prueba por duplicado omitiendo NADPH para detectar degradación libre de NADPH. A T=0 y T= 60 minutos, se retira una alícuota de cada experimento y reacción de control y luego mezclada con un volumen igual de solución de parada helada (que consiste de ácido acético al 0.3% en acetonitrilo que contiene haloperidol y diclofenaco como estándares internos) . Luego las reacciones detenidas son incubadas por al menos diez minutos a -20°C, y se agrega un volumen adicional de agua. Luego las muestras son centrifugadas para remover la proteína precipitada, y los sobrenadantes y luego analizadas mediante LC-MS/MS para determinar el porcentaje de compuesto remanente. El sistema de LC-MS/MS usado fue un espectrómetro de masas Agilent 6410 acoplado con una HPLC Agilent 1200 y un dispositivo de toma de muestras automatizado ABI2000 acoplado con un HPLC Agilent 1100 y un dispositivo tomador de muestras automatizado enfriado de CTC PAL, todos controlados por los elementos de programación Analyst (ABI) . Después de la separación en una columna de HPLC de fase inversa (Agilent, Waters, o equivalente) utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo-agua, los picos fueron analizados mediante espectrometría de masas (MS) utilizando ionización de ESI en el modo de MRM.
La Tabla 7 y 8 a continuación muestran la estabilidad microsomal de compuestos seleccionados tanto en microsomas humanos como de ratón.
Tabla 7 Estabilidad Microsomal In Vitro de Compuestos Seleccionados a T = 60 minutos Tabla 8. Estabilidad microsomal de ratón in Vitro de compuestos seleccionados A T = 60 minutos Medición de inhibición de dolor neuropático - (SNL) - Modelo de animal de ratón; Antecedentes y descripción del modelo de animal Para medir los efectos inhibidores de dolor neuropático de los inhibidores de MMP de la presente invención, el modelo de ratón de ligación de nervio espinal (SNL) se puso en operación en un número selecto de compuestos. Este modelo que comenzó con el trabajo de Bennet y colaboradores (Bennet, G.J. et al., Pain, 33, (1988), 87-107) y fue optimizado por Kim y Cheng (Kim, S.H.: Cheng, J.M. Pain, 50, (1992) 355-363) abarca primero, bajo magnificación, la remoción de un tercio del proceso transversal y luego identificar y luego disectar el nervio espinal L5 libre del nervio espinal L4 adyacente en el ratón. El nervio espinal L5 es luego ligado fuertemente utilizando sutura de seda 6.0. La lesión del nervio conduce a hiperalgesia que se manifiesta por sí misma por respuestas realzadas a estímulos mecánicos, calor y/o enfriamiento. En este caso, la hiperalgesia mecánica es probada vía monofilamentos de Von Frey. en los cuales filamentos de grosor variable y fuerza de flexión variable son aplicados individualmente a la superficie de la planta de la para del ratón. La fuerza de umbral necesaria para retiro de la pata disminuye espectacularmente después de la cirugía del nervio. Los inhibidores de dolor potentes invertirán este efecto dando como resultado mayor fuerza necesaria a ser aplicada para provocar que la pata del roedor se retire.
Ejemplo 110; Administración intratecal (i.t.) de inhibidores de MMP en el modelo de dolor de ratón (SNL) En seguida de la medición de umbral de para de referencia preoperativa (Día 2), los ratones macho FVB fueron sometidos a lesión de SNL (Día 1) . El siguiente día (Día 0) después de la cirugía SNL, los animales fueron probados en cuanto a mediciones de umbral de referencia postoperativas en cuanto a la línea mecánica y los animales fueron luego asignados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento (véase Tabla 9). En el curso del estudio, el umbral de retiro de pata de estos animales fue medido en respuesta a estimulación mecánica utilizando la Prueba de Monofilamento de • Frey.
Para evitar efectos sistémicos de los inductores de MMP, los inhibidores de MMP de la presente invención fueron administrados al espacio de fluido cerebral espinal (CSF) alrededor de la médula espinal lumbosacra vía administración intratecal (i.t.), con la idea de apuntar los MMP en la DRG, médula espinal y CSF espinal. Luego la administración del inhibidor de MMP intratecal podría ser apuntada no solamente a células de médula espinal si no también células DRG. Cada inyección intratecal (i.t.) fue llevada a cabo de acuerdo con la técnica de Hylden y Wilcox (Hylden JL, Wilcox GL. Eur. J. Pharmacol . , 67 (1980), 313-6) 5.2 mg de cada uno de los inhibidores de MMP fueron primero disueltos en 140 microlitros de DMSO y luego puestos en 1260 microlitros de hidroxipropilcelulosa (HPC) al 0.5% en agua para hacer una suspensión fina compuesta del compuesto en DMSO al 10% - 0.5% de hidroxipropilcelulosa. 10 microlitros de la mezcla fueron inyectados al espacio intratecal de ratones FVB machos (que pesan 22-25 gramos cada uno y obtenidos de Jackson Laboratorios, Bar Harbor, Me), mediante punción lumbar en un volumen de 10 microlitros/ratón utilizando una microjeringa Hamilton vía una aguja de calibre 30 insertada entre las vértebras lumbares 5 y 6. en breve, cada animal fue retenido firmemente por la cintura pélvica en una mano, mientras que la aguja fue insertada al tejido en el lado derecho del proceso espinoso L5 o L6. La aguja fue movida hacia delante y deslizada a la hendidura entre el proceso espinoso y el proceso transverso y movida suavemente hacia delante al espacio intervertebral a un ángulo de ~10s. A medida que la aguja fue insertada (~ 0 . 5 cm) dentro de la columna vertebral un sacudimiento de cola fue evidente y la solución fue luego inyectada. La Tabla 9 resume los varios grupos de tratamiento y frecuencia de administración.
Tabla 9. Grupos de tratamiento de i . . animal y compuestos probados ?Vehículo = DMSO al 10%, hidroxipropilcelulosa al 0.5% en agua Prueba de alodinia táctil. La alodinia mecánica fue medida utilizando los filamentos de von Frey calibrados (monofilamentos Semmes-Weinstein; Stoelting, Word Dale, IL, EUA) . La superficie plantar de la pata lesionada izquierda de cada animal fue probada como se describe por Chaplan et al. (Journal of Neuroscience Methods , 53 , ( 1994 ) , 55- 63 ) . El cincuenta por ciento de respuesta de umbral de retiro de pata fue determinado al incrementar o disminuir secuencialmente la intensidad de estímulo de acuerdo con el "método de arriba-abajo" de Dixon (Annual Review Pharmacology Toxicology, 20 , ( 1980 ) , 441 -462 ) . Para ratones, se usaron ocho filamentos de von Frey, con aproximadamente fuerzas de doblez increméntales logarítmicas iguales (número de von Frey: 1.65, 2.36, 2.44, 3.22, 3.61, 3.84, 4.08 y 4.17; equivalente a 0.005, 0.02, 0.03, 0.07, 0.17, 0.41, 0.69, 1.20 y 1.48 g de fuerza, respectivamente) .
Antes de las pruebas, cada animal fue colocado en una cámara de plástico claro suspendida con un fondo de malla de alambre y aclimatados por 15 minutos. Las pruebas fueron iniciadas con los 0.07 g (marca de mango de 2.83) aplicada perpendicularmente a la superficie ' plantar de la pata trasera afectada; cada filamento fue aplicado con suficiente presión para provocar un efecto de ondulación. La ausencia de una respuesta de levantamiento/retiro de pata después de 6 segundos pidió el uso del siguiente filamento de peso más alto. El retiro de pata, que indica una respuesta positiva, pidió el uso de un filamento más débil. Después de la respuesta positiva inicial (esto es, retiro de pata), las pruebas continuaron por cuatro mediciones adicionales y se usaron para calcular el umbral de respuesta. Cuatro respuestas positivas consecutivas recibieron una puntuación de 0.001 g y cinco respuestas negativas consecutivas (esto es, ningún retiro de pata) recibieron una puntuación de 1.5 g.
Análisis de pruebas de alodinia táctil. El umbral de retiro de pata del 50% fue calculado (P T; Luo y Calcuta, J. Pharmacology Experimental Therapeutics , 303(3) , (2002) , 1199-1205; Chaplan et al. Journal of Neuroscience Methods, 53, (1994), 55-63) utilizando la fórmula: 10 (Xf + ?d)/10,000 en donde Xf es el filamento de von Frey final usado (unidades logarítmicas) , ? es un valor que analiza el patrón de respuesta (tomado de la tabla publicada por Chaplan et al., 1994) y d es la diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas) .
Control de predisposición. Para impedir predisposición en los resultados del estudio, el equipo técnico no estaba consciente de la historia de tratamiento de cada animal en tanto que evalúan las respuestas conductuales de los animales .
Los resultados de las pruebas conductuales que son presentados en la Tabla 10 muestran claramente la inversión casi completa de alodinia por el compuesto No. 118 en comparación con el vehículo y el compuesto No. 5. Esto es visto más fácilmente en la Figura 1 que muestra una gráfica de los días de inyeccigon/prueba de von Frey (tiempo) contra el Umbral de Retiro de Pata (g) para cada uno de los grupos de tratamiento .
Tabla 10. (i.t.) - Resultados de pruebas conductuales de ratón SNL por vehículo, compuestos No. 5 y 118 (unidades en gramos) Grupo 1 : Pruebas Pruebas Día l3 Día 5 Día 7 vehículo preoperativas postoperativas Día (-2)1 Día O2 Media a partir de 1.130 0.068 0.110 0.026 0.071 desviación 0.418 0.112 0.102 0.025 0.056 estándar Grupo 2: Pruebas Pruebas Día l3 Día 5 Día 7 Compuesto No. 5 preoperativas postoperativas Día (-2)1 Día O2 Media a partir de 1.265 0.050 0.098 0.079 0.190 desviación 0.271 0.048 0.100 0.055 0.230 estándar Grupo 3 : Pruebas Pruebas Día l3 Día 5 Día 7 Compuesto No. 118 preoperativas postoperativas Día (-2)1 Día 0a Media a partir de 1.268 0.077 0.321 0.320 1.024 desviación 0.327 0.072 0.660 0.297 0.521 estándar 1 Pruebas antes de la lesión de SNL (referencia preoperativa) , 2 dos días después de la lesión SNL (referencia de lesión postoperativa) , 3 Pruebas llevadas a cabo dos horas después de la primera inyección i.t.
Ejemplo 111: Administración intraperitoneal (i.p.) de inhibidores de MMP en el modelo de ratón (SNL) de dolor Con el fin de indagar mejor la biodisponibilidad de los compuestos de MMP de la invención cuando el compuesto es administrado fuera del área de la médula espinal, el modelo de ratón de SNL fue repetido con los compuestos No. 5 y No. 118 vía administración intraperitoneal. Excepto por el modo de administración, el número de ratones/grupo y el número de inyecciones y cantidad de compuesto por inyección, el resto del estudio se hizo de la misma manera (con respecto a las cirugías en pruebas y análisis de alodinia táctil) como en el Experimento 110. 3.2 mg de cada uno de los inhibidores de MMP No. 5 y No. 118 fueron disueltos en 320 microlitros de DMSO. Luego se agregaron a la solución 32 microlitros de Tween 80, seguido por 2850 ,microlitros de solución salina de pH regulado de fosfato (PBS) . Esto dio una concentración final de DMSO al 10%, Tween al 1% y 1 mg/ml del compuesto. 0.1 mi de esta solución fueron luego inyectados por ratón/día (por cinco días consecutivos) para dar una dosis aproximada de 3.3 mg/Kg. Los grupos de tratamiento son definidos en la Tabla 11. Los resultados de las pruebas de comportamiento se pueden ver en la tabla 12. Es claro que el compuesto No. 118 muestra una inversión completa de alodinia mecánica en el día 5. La Figura 2 muestra una gráfica de los días de inyección/prueba de von Frey (tiempo) contra el umbral de retiro de pata (g) para cada uno de los grupos de tratamiento. Es interesante indicar que el efecto más bien prolongado es ejercido por el compuesto No. 118 aún después de 48 horas (día 6) de la última inyección (día 4) .
Tabla 11. Grupos de tratamiento IP animal * Vehículo = DMSO al 10%, Tween 80 al 1%, en PBS.
Tabla 12. Resultados de pruebas conductuales (i.p.) de ratón SNL por vehículo, compuestos No. 5 y 118 (unidades en gramos) Grupo 1: Pruebas Día 1 Día 2 Día 5 Día 6 Día 7 vehículo postoperativas Día 0 Media a partir 0.112 0.167 0.137 0.130 0.065 0.056 de desviación 0.078 0.098 0.142 0.056 0.048 0.019 estándar Grupo 2 : Pruebas Día 1 Día 2 Día 5 Día 6 Día 7 Compuesto No. 5 postoperativas Día 0 Media a partir 0.046 0.078 0.117 0.238 0.099 0.128 de desviación 0.065 0.046 0.127 0.246 0.113 0.098 estándar Grupo 3 : Pruebas Día 1 Día 2 Día 5 Día 6 Día 7 Compuesto No. postoperativas 118 Día 0 Media a partir 0.096 0.170 0.350 1.470 0.867 0.250 de desviación 0.059 0.192 0.226 0.052 0.553 0.118 estándar Ejemplo 120 Medición de inhibición de dolor inflamatorio - Carrageena (CA R)- inflamación inducida en ratas.
Si se fueran a medir los efectos inhibidores del dolor inflamatorio de los inhibidores de MMP de la presente invención, se podría usar el modelo de Carrageenan para medir dolor neuropático tal como es presentado en LaBuda, C.J. y Fuchs, P.N. Neuroscience Letters, 304 (2001), 137-140.
Modelo agudo : Una inyección subcutánea a la pata trasera de una rata: Se produce una condición inflamatoria aguda mediante una inyección subcutánea de Carrageenan lambda al 3% (0.12 mi) a la superficie plantar de la pata trasera bajo anestesia de isoflurano ligera. Usualmente, hay un grupo testigo adicional que recibe un volumen igual de solución salina. Los animales recibirían entonces los inhibidores de MMP de la presente invención 3 ½ horas después de la inyección de CARR, la cuantificación del comportamiento del dolor podría luego ser efectuada vía el modelo de animal de retiro de pata utilizando los mismos procedimientos como se resumen en el Experimento 110 y 111.
Modelo crónico : Inyección intra-articular . Un estado de inflamación que dura más tiempo es producido al efectuar una inyección intra-articular de CARR (0.1 mi, 3%) a la articulación tibial bajo anestesia de isoflurano. Esta ruta de administración induce una condición inflamatoria que puede durar hasta por 7 días en seguida de la inyección y es un modelo establecido de dolor inflamatorio artrítico. La cuantificación del comportamiento del dolor podría luego ser efectuada utilizando los mismos procedimientos como se resumen en los Experimentos 110 y 111.
Ejemplo 130. Análisis para determinar la inhibición de MMP-2 La actividad inhibidora de MMP-2 se llevó a cabo vía el método de Knight (Knight, C.G. et al., FEBS LETT. 293(3), (1992), 263-266), utilizando una solución reguladora del pH de análisis que consiste de Tris-HCl 50 mM, pH 7.6, NaCl 200 mM, CaCl2 5 mM y ZnS0 1 µ?. Una concentración de inhibidor de MMP de la presente invención fue probada (1 micromolar) en corridas pqr duplicado. Se agregó un dominio catalítico de enzima MMP-2 (recombinante humana) (10 nanomolar) a la solución del compuesto. La mezcla de enzima y compuesto en solución reguladora del pH de análisis fue luego mezclada completamente e incubada por 60 minutos a 372 C. Después de la consumación de la incubación, el análisis fue luego iniciado mediante la adición de 10 micromolar de sustrato fluorescente (Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R- H2 (Kd ~ 8 micromolar)). El producto fluorescente, McaPLG, fue luego medido a una excitación de 355 nm y emisión de 405 nm mediante un multilector de placas automático a 372 C. Un testigo positivo se hizo correr separadamente utilizando el inhibidor de MMP de amplio espectro GM6001 como un compuesto testigo (M P-2 IC50 = 0.5 nanomolar). La Tabla 13 resume los resultados del estudio de inhibición.
Tabla 13. Por ciento de inhibición de MMP-2 Ejemplo 131. Análisis para determinar la inhibición de MMP-9 La actividad inhibidora de MMP-9 se llevó a cabo vía el método de Bickett, D.M.; (Bickett, D.M. , et al., Analytical Biochemistry 212 , ( 1993 ) , 58- 64 ) , utilizando una solución reguladora del pH de análisis que consiste de Tris-HCl 50 ni , pH 7 . 6 , NaCl 200 mM, CaCl2 5 mM y ZnS04 1 µ . Una concentración del inhibidor de MMP de la presente invención fue probada (1 micromolar) en corridas por duplicado. Se agregó un dominio catalítico de MMP-9 (reco binante humana) enzima (10 nanomolar) a la solución del compuesto. La mezcla de enzima y compuesto en la solución reguladora del pH de análisis fue luego mezclada completamente e incubada por 60 minutos a 37a C. Después de la terminación de la incubación, el análisis fue iniciado por la adición de 10 micromolar del sustrato fluorescente DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (N-Me-Abz) -NH2 [Cha = ß-ciclohexil-alanil; Abz = 2-aminobenzoil (antraniloil ) ] (Kd ~ 7 micromolar) . El producto fluorescente, DnpPChaG, fue luego medido a una excitación de 365 nm y emisión de 450 nm mediante un multilector de placas automático a 372 C. Un testigo positivo se puso en operación separadamente utilizando el inhibidor de MMP de amplio espectro GM6001 como compuesto testigo (MMP-9 IC50 = 0.2 nanomolar). La Tabla 14 resume los resultados del estudio de inhibición. 10 micromolar Tabla 14. Por ciento de inhibición de MMP-9 No. ID del Concentración Sustrato Concentración Por ciento de compuesto del compuesto del sustrato inhibición promedio 5 1 micromolar DNP-Pro-Cha- 10 micromolar 82% Gly- Cys (Me) .His- Ala-Lys (N-Me- Abz ) -NH2 118 1 micromolar DNP-Pro-Cha- 10 micromolar 78% Gly- Cys (Me) .His- Ala-Lys (N-Me- Abz) -NH2 Ejemplo 132. Análisis para determinar la inhibición de MMP-1 Si estuviéramos interesados en medir la actividad inhibidora de MMP-1 de los inhibidores de MMP de la presente invención, se podría usar el método de Knigh (Knigh, C.G. et al., FEBS LETT. 296(3), (1992), 263-266), en el cual una solución reguladora del pH de análisis que comprende Tris-HCl 50 mM, pH 7.6, NaCl 200 mM, CaCl2 5 mM y ZnS04 1 µ? es usada. Una sola concentración podría ser probada (esto es, 1 micromolar) en corridas por duplicado. El dominio catalítico de la enzima de MMP-1 (recombinante humana) podría luego ser agregado a la solución del compuesto. La mezcla de enzima y compuesto en la solución reguladora del pH de análisis sería luego mezclada completamente e incubada por 60 minutos a 37a C. Después de la consumación de la incubación, el análisis sería iniciado mediante la adición de 10 µ? de sustrato fluorescente DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (N-Me-Abz ) -NH2 [Cha = ß-ciclohexilalanil; Abz = 2-aminobenzoil (antraniloil) ] (10 µ?) . El producto fluorescente, DnpPChaG, podría luego ser medido a una longitud de onda de excitación de 365 nm y longitud de onda de emisión de 450 nm utilizando un multilector de placas automático a 372 C. Un testigo positivo podría también ser puesto en operación separadamente utilizando el inhibidor de MMP de amplio espectro ácido Tir-hidroxámico como compuesto testigo .
Ejemplo 133. Análisis para determinar la inhibición de MMP-7 Si estuviéramos interesados en medir la actividad inhibidora de MMP-7 de "los inhibidores de MMP de la presente invención, se podría usar el método de Knigh (Knigh, C.G. et al., FEBS LETT. 296(3), (1992), 263-266), en el cual una solución reguladora del pH de análisis que comprende Tris-HCl 50 mM, pH 7.6, NaCl 200 M, CaCl2 5 mM y ZriS04 1 µ? es usada. Una sola concentración podría ser probada (esto es, 1 micromolar) en corridas por duplicado. El dominio catalítico de la enzima de MMP-7 (recombinante humana) podría luego ser agregado a la solución del compuesto. La mezcla de enzima y compuesto en la solución reguladora del pH de análisis sería luego mezclada completamente e incubada por 60 minutos a 37a C. Después de la consumación de la incubación, el análisis sería luego iniciado mediante la adición de 10 µ? del sustrato fluorescente Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2. El producto fluorescente, McaPLG, podría luego ser medido a una longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud de onda de emisión de 405 nm utilizando un multilector de placas automático a 37a C. Un testigo positivo podría también ser puesto en operación separadamente utilizando el inhibidor de MMP de amplio espectro ácido Tir-hidroxámico como compuesto testigo.
Ejemplo 134. Análisis para determinar la inhibición de MMP-3 Si estuviéramos interesados en medir la actividad inhibidora de MMP-3 de los inhibidores de MMP de la presente invención, se podría usar el método de Knigh (Knigh, C.G. et al., FEBS LETT. 296(3), (1992), 263-266), en el cual una solución reguladora del pH de análisis que comprende Tris-HCl 50 mM, pH 7.6, NaCl 200 mM, CaCl2 5 mM y ZnS04 1 uM es usada. Una sola concentración podría ser probada (esto es, 1 micromolar) en corridas por duplicado. El dominio catalítico de la enzima de MMP-3 (recombinante humana) . podría luego ser agregado a la solución del compuesto. La mezcla de enzima y compuesto en la solución reguladora del pH de análisis sería luego mezclada completamente e incubada por 60 minutos a 372 C. Después de la consumación de la incubación, el análisis sería iniciado mediante la adición de 10 uM del sustrato fluorescente McaRPKPVENvaIWRK (Dnp) NH2. El producto fluorescente, McaRPK, podría luego ser medido a una longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud de onda de emisión de 405 nm utilizando un multilector de placas automático a 372 C. Un testigo positivo podría también ser puesto en operación separadamente utilizando el inhibidor de MMP de amplio espectro ácido Tir-hidroxámico como compuesto testigo.
Ejemplo 135. Análisis para determinar la inhibición de MMP-12 La actividad inhibidora de MMP-12 se puede llevar a cabo al separar primero los sustratos escindidos y sin escindir mediante carga vía el tratamiento de movilidad electroforética y luego medir la fluorescencia de los productos separados y compararlas con reacciones testigo para determinar la inhibición de actividad enzimática. Se podría luego poner en operación el análisis de M P-12 utilizando una solución reguladora del pH de análisis que consiste de HEPES 100 niM, pH 7.5, Brij-35 al 0.01%, NaCl 1.5 mM y CaCl2 2 mM. Una sola concentración de inhibidor podría ser probada (por ejemplo, 1 micromolar) en corridas por duplicado. La reacción podría ser iniciada mediante primero la adición de sustrato y luego la incubación de la mezcla de reacción por una. hora a temperatura ambiente. La reacción podría luego ser terminada vía la adición de una solución reguladora del pH de parada que consiste de HEPES 100 mM (pH 7.5), EDTA 30 mM, Brij-35 al 0.015% y DMSO al 5%. Un testigo positivo podría luego ser puesto en operación separadamente utilizando el inhibidor de MMP de ampli espectro GM6001 como compuesto testigo.
Ejemplo 136. Análisis para determinar la inhibición de MMP-13 Ejemplo 134. Análisis para determinar la inhibición de MMP-3 Si se estuviera interesado en medir la actividad inhibidora de MMP-13 de los inhibidores de MMP de la presente invención, se podría usar el método de nigh (Knigh, C.G. et al., FEBS LETT. 296(3), (1992), 263-266), en el cual una solución reguladora del pH de análisis que comprende Tris-HCl 50 mM, pH 7.6, NaCl 200 mM, CaCl2 5 mM y ZnS04 1 µ?. Una sola concentración podría ser probada (esto es, 1 micromolar) en corridas por duplicado. El dominio catalítico de la enzima de MMP-13 (recombinante humana) podría luego ser agregado a la solución del compuesto. La mezcla de enzima y compuesto en la solución reguladora del pH de análisis sería luego mezclada completamente e incubada por 60 minutos a 372 C. Después de la consumación de la incubación, el análisis sería luego iniciado mediante la adición de 10 µ? del sustrato fluorescente Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R- H2. El producto fluorescente, McaPLG, podría luego ser medido a una longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud de onda de emisión de 405 nm utilizando un multiléctor de placas automático a 372 C. Un testigo positivo podría también ser puesto en operación separadamente utilizando el inhibidor de MMP de amplio espectro ácido Tir-hidroxámico como compuesto testigo.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la Fórmula (II) : 00 en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de deuterio, hidrógeno, hidroxilo, alquilo y deuteroalquilo y R18 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, alquilo, deuteroalquilo, sodio, potasio o N-óxidos, sales, profármacos, formulaciones, polimorfos, tautómeros, mezclas racémicas o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos .
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: ?? ?? ?? ?? o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como medicamento para inhibir una enzima de metaloproteinasa .
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la enzima de metaloproteasa es seleccionada una o más veces del grupo que consiste de MMP-1, MMP-2, M P-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 y MMP-13.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la enzima de metaloproteasa es un MMP-2, MMP-9 o ambos.
6. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como medicamento para tratar una condición regulada por MMP.
' 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porgue la condición es seleccionada del grupo que consiste de sensibilidad realzada o exagerada al dolor; dolor agudo; dolor por quemadura; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejos I y II; dolor artrítico; dolor de lesión deportiva; dolor relacionado con infección viral; dolor de miembro fantasma; dolor de parto; dolor de cáncer; dolor postquimioterapia; dolor post-accidente cerebrovascular ,· dolor post-operativo; dolor fisiológico; dolor inflamatorio; condiciones inflamatorias agudas; dolor visceral; dolor neuropático neuralgia; neuropatía diabética dolorosa; lesión de nervio traumático; lesión de médula espinal; parálisis; enve ecimiento; lesión de repercusión, trauma; dolor osteoartrítico; exposición, química o daños oxidantes a tejidos; cicatrización de heridas; envejecimiento de la piel y tolerancia a narcóticos o retiro de narcóticos.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 , caracterizado porque la sensibilidad realzada o exagerada al dolor es seleccionada del grupo que consiste de hiperalgesia, causalgia y alodinia.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 , caracterizado porque el dolor relacionado con infección viral es seleccionado del grupo que consiste de dolor de VIH, síndrome post-polio y neuralgia post-herpética.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el dolor visceral es seleccionado del grupo que consiste de angina, síndrome de intestino irritable (IVS) y enfermedad inflamatoria del intestino.
11. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porgue se usa como medicamento para tratar una enfermedad moderada por MMP.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de: artritis reumatoide, osteoartritis , aneurisma aórtico abdominal, cáncer, inflamación, aterosclerosis , esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades oculares, enfermedades neurológicas , enfermedades psiquiátricas, trombosis, infección bacteriana, enfermedad de Parkinson, fatiga, temblor, retinopatía diabética, neuropatía diabética, enfermedades vasculares de la retina; demencia, cardiomiopatía, deterioro tubular renal, diabetes, psicosis, disquinesia, anormalidades pigmentarias, sordera, síndromes inflamatorios y fibróticos, síndrome de intestino irritable, alergias, enfermedad de Alzheimer, formación de placa arterial, enfermedad' periodontal, infección viral, herpes, accidente cerebrovascular, aterosclerosis , enfermedad cardiovascular, hemorroides y enfermedad que provoca dolor.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque los niveles en el suero y/u orina de MMP-2 y/o M P-9 de los pacientes enfermos son más altos que aquellos de los pacientes no enfermos .
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la condición es dolor osteoartritico.
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : a) una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula (II) : en donde: cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13 , R1 , R15, R16 y R17 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de deuterio, hidrógeno, alcoxilo, hidroxialquilo, y deuteroalquilo; R18 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, alquilo, deuteroalquilo, sodio y potasio o N-óxidos, sales, profármacos, formulaciones, polimorfos, tautómeros, mezclas racémicas o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos . b) un portador aceptable farmacéuticamente y c) un miembro seleccionado del grupo que consiste de: a) un fármaco antirreumático que modifica la enfermedad; b) un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal; c) un inhibidor selectivo de COX-2; d) un inhibidor de COX-1; e) un inmunosupresor ; f) un esteroide; g) un modificador de respuesta biológica y h) un inhibidor de molécula pequeña de protección de citoquina pro-inflamatoria.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ?? ?? ?? o N-óxidos, sales, profármacos, formulaciones, polimorfos, mezclas racémicas o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos.
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