JP4914346B2

JP4914346B2 - ベンズオキサゾロン誘導体、その調製方法及びその使用

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Publication number: JP4914346B2
Application number: JP2007513785A
Authority: JP
Inventors: − フィリップスタルク、ジャン; カンダ、ベノワ
Original assignee: ユセベファルマソシエテアノニム
Priority date: 2004-05-27
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2025-05-24
Also published as: ES2332597T3; EP1756071B1; CA2567909A1; DE602005016244D1; US8293775B2; JP2008500300A; US20070299118A1; ATE440826T1; AU2005250103A1; WO2005118561A1; EP1756071A1

Description

本発明は、ベンズオキサゾロン誘導体（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、その調製方法、それを含有する医薬組成物、及び薬剤としてのそれらの使用に関する。

大脳基底核及び関連する脳構造の機能障害による運動障害及び他の障害は、社会経済的に重要な主要事項である。このような障害は、遺伝性又は後天性疾患である特発性神経変性の結果として起こり得、医療行為によることもある。これらの障害の範囲は、運動の欠乏（例えばパーキンソン症候における無動症、運動機能減少症、運動緩慢）、筋緊張亢進（例えば、パーキンソン病、痙縮）を伴うものから、不随意運動障害（運動過剰症又はジスキネジー、例えばハンチントン病、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ又はレボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ））によって誘発されるジスキネジー、遅発性ジスキネジー、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、進行性淡蒼球萎縮症、各種ジストニー、代謝系神経伝達物質の疾患、チック、振戦、トゥーレット症状群、シデナム舞踏病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、舞踏病及び舞踏病アテトーシス、発作性ジスキネジー、ミオクローヌス障害、レット症候群）まで、非常に多岐にわたる。

パーキンソン病及び関連する病状は、運動の欠乏（ｐｏｖｅｒｔｙ）を伴う最も一般的な疾患である。パーキンソン症状は、運動の遅さ（運動緩慢）、硬直及び／又は振戦を特徴とする。パーキンソン症状は、様々な状態において見られ、最も一般的には特発性パーキンソニズム（すなわち、パーキンソン病）において見られるがそれだけではなく、統合失調症（すなわち、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム）の治療、毒素／薬剤への暴露、及び頭部損傷の後にもみられる。

パーキンソン病の基礎を成す主な病理は、脳内の黒質から線条体へのドーパミン作動性投射の減退であることが広く理解されている。こうして、ドーパミンを代替する薬剤（例えば、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）及びドーパミンアゴニスト）が、パーキンソン病の対症療法として広く使用されるようになってきた。

Ｌ−ＤＯＰＡ治療は現在、パーキンソン病及び様々な他の運動障害の最良の対症療法を提供し、大抵の患者は、疾患の経過中にそれを必要とする。しかし患者は、Ｌ−ＤＯＰＡ関連の運動合併症を発症することになる。諸問題には、運動変動（ｍｏｔｏｒｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）（例えば、「オン」応答の遅れ（ｄｅｌａｙｅｄ “ｏｎ” ｒｅｓｐｏｎｓｅ）及び投与量不足（ｄｏｓｅｆａｉｌｕｒｅ）、ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ、予測不可能な「オンオフ」応答、すくみ発作）、並びにジスキネジー（例えば、血中濃度ピーク時のジスキネジー、「オフ」ジストニー、二相性ジスキネジー）などの様々な異常不随意運動として現れる様々な副作用の出現が含まれ得る。ジスキネジーは、通常、ジストニア性又は舞踏病性のものである。

「ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ」現象は、一般に疾患の経過の初期に起こる。これは最も一般的であり、通常発生する運動変動の最初のタイプである。名称が示唆するように、患者は、次の投与を受ける前に、ある薬剤投与に対して応答しなくなる。このことは、ドーパミンアゴニストに対するよりもｌｅｖｏ−ＤＯＰＡに対してより頻繁に起こる。というのは、このアゴニストは、著しく長い半減期を有するからである。時間が経つと、動状態から不動状態への変動はさらに頻繁に起こるようになり、より急激化し、不能状態となる。治療への応答は予測不可能となることがあり、多数回のｌｅｖｏ−ＤＯＰＡ投与でも効果が遅延し、又は全く効果すらないことがある。

ジスキネジーの発症及び／又は発現を防止する薬剤を開発するために多くの試みがなされてきたが、運動変動（ｍｏｔｏｒｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）に対処することができる治療手段を見つけた試みはごくわずかであった。これまでわずか２つのクラスの薬物化合物、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害薬及びモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ_Ｂ）阻害薬がＬ−ＤＯＰＡの有益な治療効果を延長させるために開発されているが、これらの化合物のいくつかは副作用を示す。

したがって、Ｌ−ＤＯＰＡの効能を強化し、且つ／又はその副作用を低減することができる、Ｌ−ＤＯＰＡに対する新しい付加療法が必要とされている。

ＡｃｔａＰｏｌｏｎｉａｅＰｈａｒｍ．１９８９，４６（２），１１４−１１８は、Ｎ-カルバモイルメチル誘導体の合成における合成中間体として、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド、５−クロロ−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド、及び６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミドを開示している。

Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３３（３−４），１３０−１３８は、（ベンズオキサゾロン−３−イル）−カルボン酸の合成における合成中間体として、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミドを開示している。

ＧｏｄｉｓｈｎｉｋｎａＳｏｆｉｉｓｋｉｙａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅｔＳｖ．ＫｌｉｍｅｎｔＯｋｈｒｉｄｓｋｉ，ＫｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉＦａｋｕｌｔｅｔ（１９７９），ＶｏｌｕｍｅＤａｔｅ１９７５−１９７６，７０，Ｐｔ，２，３５−９は、Ｎ−メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミドを開示している。

ＫｈｉｍｉｙａＧｅｔｅｒｏｓｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈＳｏｅｄｉｎｅｎｉｉ（１９８５），（９），１１８５−８は、６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；６−クロロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；５−クロロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド、及びＮ−メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミドを開示している。

ＵｚｂｅｋｓｋｉｉＫｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉＺｈｕｒｎａｌ（１９８８），（１），７０は、Ｎ−メチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド及びＮ−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミドを開示している。

ＺｈｕｒｎａｌＶｓｅｓｏｙｕｚｎｏｇｏＫｈｉｍｉｃｈｅｓｋｏｇｏＯｂｓｈｃｈｅｓｔｖａｉｍ．Ｄ．Ｉ．Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖａ（１９８７），３２（３），３４２−４は、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；Ｎ，Ｎ−ジブチル−６−クロロ−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド、及びＮ，Ｎ−ジブチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミドを開示している。

ＤａｔａｂａｓｅＣｒｏｓｓｆｉｒｅＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＸＰ００２３０００５５（ＢＲＮ：４４８５５６５）は、６−ブロモ−５−クロロ−３−（メチルカルバモイルメチル）−２−ベンズオキサゾロンを記載している。

以下の化合物は、化学ライブラリに開示されている。５−ブロモ−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；６−ブロモ−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；２−オキソ−Ｎ−プロピル−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）−６−クロロ−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；６−クロロ−２−オキソ−Ｎ−プロピル−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；Ｎ−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；６−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；６−クロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド；５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アセトアミド；２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アセトアミド；６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド、及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンズオキサゾルアセトアミド。

国際公開ＷＯ００／２９３９７号から、ピペラジン及びピペリジン誘導体は、抗不安及び抗抑鬱活性を有することが知られている。

国際公開ＷＯ９４／２９２７２号から、１−置換イサチン及びオキシンドール誘導体は、認知障害の治療に有用性があることが知られている。

国際公開ＷＯ０３／０７６４２０号から、環状アミド誘導体は、神経変性疾患の治療に有用性があることが知られている。

欧州特許出願第０６７３９３３号から、アミノアルキルベンズオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノン誘導体は、抗不安活性及び精神作用活性を有することが知られている。

驚くべきことに、今度特定のベンズオキサゾロン誘導体が、様々な治療適応において有用であり、特に運動障害及び／又は運動変動、特にパーキンソン病における運動障害及び／又は運動変動の対症療法及び／又は予防療法に有用な治療上の諸特性を示すことを見出した。

かくして、本発明は、一態様において、下記の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供するものである：

（式中、
Ｒ^１は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３ａは、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素、ブロモ、又はクロロではなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５はブロモ又はクロロではなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７が水素であり、Ｒ^６がブロモであり、Ｒ^５がクロロである場合は、Ｒ^３ａはメチルではない）。

別の一態様では、本発明は、２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを提供する。

本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードを含む。好ましいハロゲンは、クロロ、ブロモ、及びフルオロである。

本明細書で使用する「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨの基を表す。

本明細書で使用する「Ｃ_１〜４アルコキシ」という用語は、−ＯＲ^ａ式の基を表し、式中Ｒ^ａは、ハロゲン又はフェニル基から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ_１〜４アルキル基を表す。好ましいＣ_１〜４アルコキシ基は、メトキシである。

本明細書で使用する「Ｃ_１〜４アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖部分を有し、１〜４個の炭素原子を含む、一価の飽和炭化水素基を含むものと定義される。いかなるアルキル部分も、それぞれ独立にヒドロキシ、ハロゲン、又はフェニル基から選択される１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、メチルである。

本明細書で使用する「フェニル基」という用語は、環からなり、６個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から１個の水素を除去し、場合によってはハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又はシアノから選択される１〜３個の置換基で置換することによって誘導される有機基を表す。

本明細書で使用する「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を表す。

一般に、Ｒ^１は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルである。好ましいＲ^１は、水素である。

一般に、Ｒ^２は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルである。好ましいＲ^２は、水素である。

一般に、Ｒ^３は、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルである。好ましいＲ^３は、水素又はメチルである。より好ましいＲ^３は水素である。

一般に、Ｒ^３ａは、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルである。好ましいＲ^３ａは、水素又はメチルである。より好ましいＲ^３ａは、水素である。

一般に、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシである。通常Ｒ^４は、水素及びハロゲンである。好ましいＲ^４は水素及びクロロである。より好ましいＲ^４は、水素である。

一般に、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシである。通常Ｒ^５は、水素及びハロゲンである。好ましいＲ^５は水素及びフルオロである。より好ましいＲ^５は、水素である。

一般に、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシである。通常Ｒ^６は、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ_１〜４アルコキシである。好ましいものは水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、及びメトキシである。より好ましいＲ^６は、水素、フルオロ、クロロ、及びメトキシである。

一般に、Ｒ^７は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシである。通常Ｒ^７は、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ_１〜４アルコキシである。好ましいＲ^７は水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、及びメトキシである。より好ましいＲ^７は、水素、フルオロ、ブロモ、及びクロロである。

これらの好ましい化合物の１種以上の組合せが、特に好ましい。

したがって別の一態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素、ブロモ、又はクロロではなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５はブロモ又はクロロではなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、及びＲ^７が水素であり、Ｒ^６がブロモである場合は、Ｒ^５はクロロではない、化合物又はその塩を提供する。

したがって別の一態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５及び／又はＲ^６は水素、ブロモ、又はクロロではない、化合物又はその塩を提供する。

本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^３ａが、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^４が、水素又はハロゲンから選択され、
Ｒ^５が、水素又はハロゲンから選択され、
Ｒ^６が、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ_１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ^７が、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ_１〜４アルコキシから選択され、
ただし、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素、ブロモ、又はクロロではなく、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５はブロモ又はクロロではなく、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７が水素であり、Ｒ^６がブロモであり、Ｒ^５がクロロである場合は、Ｒ^３ａはメチルではない、化合物又はその塩である。

本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素又はメチルから選択され、
Ｒ^３ａが、水素又はメチルから選択され、
Ｒ^４が、水素又はクロロであり、
Ｒ^５が、水素又はフルオロであり、
Ｒ^６が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメトキシから選択され、
Ｒ^７が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメトキシから選択され、
ただし、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素、ブロモ、又はクロロではなく、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５はブロモ又はクロロではなく、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７が水素であり、Ｒ^６がブロモであり、Ｒ^５がクロロである場合は、Ｒ^３ａはメチルではない、化合物又はその塩である。

本発明のより好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素又はメチルから選択され、
Ｒ^３ａが、水素又はメチルから選択され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素であり、
Ｒ^６が、水素、フルオロ、クロロ、又はメトキシから選択され、
Ｒ^７が、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモから選択され、
ただし、Ｒ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素又はクロロではない、化合物又はその塩である。

本発明の好ましい個別の化合物は、以下の通りである：
２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−ブロモ−７−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６，７−ジブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
本発明のより好ましい化合物は、以下の通りである：
２−｛６−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；及び
２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド。
本発明の最も好ましい化合物は、以下の通りである：
２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；及び
２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド。

本発明の「薬剤として許容される塩」には、式Ｉの化合物が形成することができる、治療上活性な無毒性の塩基性塩の形態が含まれる。

例えば、酸性のプロトンを含む式Ｉの化合物は、適切な有機及び無機塩基で処理することにより、治療上活性な無毒性のその塩基付加塩の形態、例えば金属塩又はアミン塩に変換することができる。適切な塩基塩の形態には、それだけには限らないが、例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等；有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅｓａｌｔｓ）；並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等との塩が含まれる。

逆に言えば、前記塩の形態は、適切な酸を用いて処理することによって遊離形態に変換することができる。

式Ｉの化合物及びその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形態とすることができる。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラート等が含まれる。

式Ｉの化合物及びその中間体の中には、その構造内に少なくとも１個の不斉中心を有するものがある。不斉中心は、Ｒ又はＳ立体配置で存在することができ、前記Ｒ及びＳ表記は、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載されている規則に従って使用される。

本発明はまた、式Ｉの化合物の、鏡像異性体やジアステレオ異性体など、全ての立体異性体、又はその混合物（立体異性体の可能な全ての混合物を含む）に関する。

式Ｉの化合物の中にはまた、互変異性体の形態で存在し得るものがある。このような形態は、上式では明確に示されていないが、本発明の範囲に含まれるものとする。

本発明に関して、１種又は複数の化合物への言及は、特定の異性体が特に言及されていない限り、その可能な異性体のそれぞれの形態の化合物及びそれらの混合物を含むものとする。

本発明の化合物は、異なる多様な形態で存在することができる。上式に明確には示されていないが、このような形態も本発明の範囲内に含まれるものとする。

本発明の式Ｉの化合物は、有機合成化学の分野の技術者に理解されるように、従来の方法と同様にして調製することができる。

一実施形態によれば、一般式Ｉのいくつかの化合物は、次式に従って、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物でアルキル化することによって調製することができる：

（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、好ましくはブロモ又はクロロである）。

この反応は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中、不活性雰囲気下、０〜４０℃の間の温度で、或いは英国特許出願第１，３０９，６９２号に記載のように実施することができる。

式ＩＩの化合物は、次式に従って、式ＩＶの化合物を式Ｖの１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって調製することができる。

この反応は、不活性溶媒中、０〜１００℃の間の温度で実施することができる。

式ＩＶの化合物は、当分野の技術者に既知の手順に従って、式ＶＩの化合物を還元することによって調製することができる。

式ＶＩの化合物は、市場で、又は当分野の技術者に既知の手順を使用して入手可能である。

別の一実施形態によれば、一般式Ｉのいくつかの化合物は、式Ｉ中、Ｒ^６が水素である式Ｉの対応する化合物を、Ｎ−ハロスクシンイミド又は、任意の適切なハロゲン化剤で、ＣａｓｔａｎｅｔＡ．−Ｓ．，ＣｏｌｏｂｅｒｔＦ．，ＢｒｏｕｔｉｎＰ．−Ｅ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（２００２），４３，５０４７−５０４８に記載の手順に従ってハロゲン化することによって調製することができる。

別の一実施形態によれば、一般式Ｉのいくつかの化合物は、式ＩのＲ^４が水素原子であり、Ｒ^６は水素とは異なる式Ｉの対応する化合物を、Ｎ−ハロスクシンイミド又は任意の適切なハロゲン化剤で、ＣａｓｔａｎｅｔＡ．−Ｓ．，ＣｏｌｏｂｅｒｔＦ．，ＢｒｏｕｔｉｎＰ．−Ｅ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（２００２），４３，５０４７−５０４８に記載の手順に従ってハロゲン化することによって調製することができる。

一実施形態では、本発明はまた、５，６−ジフルオロ−１，３−ベンズオキサゾル−２（３Ｈ）−オン及び７−ブロモ−１，３−ベンズオキサゾル−２（３Ｈ）−オンからなる群から選択される合成中間体に関する。

今回、式Ｉａの化合物、薬剤として許容されるその塩、又はその立体異性体が見出された。

今回、式Ｉａの化合物、薬剤として許容されるその塩、又はその立体異性体

（式中、
Ｒ^１は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３ａは、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシである）が、様々な治療適用に有用であることが見出された。

例えば、本発明の式Ｉａの化合物は、運動障害及び／又は運動変動、特にパーキンソン病における運動障害及び／又は運動変動の対症療法及び／又は予防療法に有用である。

したがって別の一態様では、本発明は、式Ｉａの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療上の使用を提供する：

（式中、
Ｒ^１は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３ａは、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシである）。

特定の一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療上の使用を提供する：

（式中、
Ｒ^１は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３ａは、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、或いは非置換の又はフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシであり、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素、ブロモ、又はクロロではなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５はブロモ又はクロロではなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７が水素であり、Ｒ^６がブロモであり、Ｒ^５はクロロである場合は、Ｒ^３ａはメチルではない）。

本発明はまた、化合物２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又は薬剤として許容されるその塩の治療上の使用を提供する。

好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、
式中、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^３は、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^３ａは、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、水素、ブロモ、又はクロロから選択され、
Ｒ^６は、水素、ブロモ、又はクロロから選択され、
Ｒ^７は、水素である、
化合物又はその塩の治療上の使用を提供する。

好ましい一実施形態では、本発明は、２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−ｌ，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミドから選択される式Ｉａの化合物の治療上の使用を提供する。

より好ましい一実施形態では、本発明は、２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；及び２−（６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミドから選択される式Ｉａの化合物の治療上の使用を提供する。

最も好ましい一実施形態では、本発明は、２−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド及び２−（６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミドから選択される式Ｉａの化合物の治療上の使用を提供する。

別の一実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物、薬剤として許容されるその塩、又はその立体異性体を含む医薬組成物を提供する：

別の一態様では、本発明は、ドーパミン代替療法を受ける前又はその最中の、パーキンソン病患者の運動変動及び／又はジスキネジーの対症療法及び／又は予防療法のための、式Ｉａの化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用を提供する。

本発明による式Ｉａの化合物は、特発性パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群の治療及び予防に使用することもできる。

さらに、本発明の式Ｉａの化合物は、運動障害の治療及び予防に使用することができる。

本発明の式Ｉａの化合物は、抗パーキンソン療法又は他の任意の既存療法との組合せにおいて投与することができる。例えば、式Ｉａの化合物は、それだけには限らないがＬ−ＤＯＰＡを含む薬剤の長期使用によるパーキンソン病の治療で起こる副作用（運動変動及びジスキネジー）を低減するためのその補助療法として有用となり得る。この化合物は、抗パーキンソン療法が、細胞着床／移植（ｃｅｌｌｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ／ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、遺伝子治療、視床下核病変／脳深部電気刺激法、及びＧＰｉ病変／脳深部電気刺激法の１つである場合に使用することもできる。

式Ｉａの化合物は、神経変性を防御するために使用することができ、神経保護薬と併用することもできる。

式Ｉａの化合物は、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジーの治療に使用することができ、抗精神病剤と併せて投与することができるであろう。

本発明の式Ｉａの化合物は、統合失調症又は他の精神障害の治療に使用することもできる。

本発明の化合物は、気分障害の治療にも使用することができる。

本発明の式Ｉａの化合物は、不安障害の治療に使用することもできる。

本発明の式Ｉａの化合物はまた、物質関連障害の治療に有用となり得る。

本発明の式Ｉａの化合物は、譫妄、認知症、健忘、及びその他の認識障害（記憶、前頭葉、及び注意力の問題）の治療に使用することもできる。

本発明の式Ｉの化合物はまた、性障害、睡眠障害、摂食障害（神経性食欲不振症／食欲亢進）、人格障害、虚偽性障害、解離性障害、嘔吐、攻撃性、自閉症、眩暈、概日リズム障害、痙攣、発作、癲癇、胃運動性の障害、注意欠陥障害、報酬欠乏症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＢＤ）、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、卒中、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙性及び変性疾患、気管支喘息、喘息持続状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支反応亢進及び気管支痙攣症候群、並びにアレルギー性及び血管運動神経性鼻炎、及び鼻結膜炎の治療に使用することもできる。

したがって、本発明はまた、医薬品として使用するための、上記で定義した式Ｉａの化合物、或いは薬剤として許容されるその塩又はその立体異性体に関する。

さらなる一態様では、本発明はまた、神経学的障害、精神学的障害、及び上記のような他の障害の治療のための医薬品の製造に用いるための、式Ｉａの化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。

特に、本発明は、ドーパミン代替療法を受ける前又はその最中のパーキンソン病患者の運動変動及び／又はジスキネジー、特発性パーキンソン病及びその他のパーキンソン症候群、運動障害、精神障害、気分障害、不安障害、物質関連障害、譫妄、及び痴呆の治療のための医薬品の製造に用いるための、式Ｉａの化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。

本発明の方法は、上記の症状又は障害に罹患している哺乳動物（好ましくはヒト）に、その疾患又は症状を緩和し又は予防するのに十分な量の本発明の式Ｉａの化合物を投与することを含む。

この化合物は、それだけには限らないが、一単位当たり活性成分３〜５０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇを含有する任意の適切な単位剤形で投与するのが好都合である。

本明細書で使用する「治療」という用語は、対症的活療、治癒的治療、及び予防的治療を含む。

「対症的」とは、現在の症状を治療する点における活性化合物の効用を意味する。

「治癒的」とは、障害又は病状の症候性症状の発現を治療する点における有効性を意味する。

「予防的」とは、障害及び病状の発症又は再発の防止を意味する。特に、再発性の発現症状の誘発の防止、並びに運動変動及びジスキネジーの発現を抑制する可能性を意味する。

「運動変動」は、Ｌ−ＤＯＰＡで処置した対象における、「オン」応答の遅延及び投与量不足、ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ、予測不可能な「オン−オフ」応答、並びにすくみ発作という４種類の異なる現象の発生を意味する。

「ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ」は、次の投与を受ける前に、ある薬剤投与に対して応答しなくなることを意味する。

「ジスキネジー」という用語は、対象における異常不随意運動の発生として定義される。これは、ハンチントン病患者、長期間のドーパミン代替療法を受けているパーキンソン病患者、及び神経遮断薬による長期間の治療を受けている統合失調症の患者に現れる。ジスキネジーは全体としては、対象における異常不随意運動の発生によって特徴付けられる。ジスキネジーを生じ得る一状態は、パーキンソニズム又は大脳基底核関連の他の運動障害に対するドーパミン代替療法の副作用としてのものである。

「特発性パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群」という用語は、それだけには限らないが、遺伝的パーキンソニズム、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性、ファール病、脳炎後パーキンソニズム、頭部損傷から生ずるパーキンソニズム、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、統合失調症及び他の精神障害の治療後の）、薬物中毒（例えば、ＭＰＴＰで汚染されたヘロインで）、毒素誘発性パーキンソニズム（例えば、一酸化炭素又はマンガン中毒）、ウィルソン病の治療、脳血管性パーキンソニズム、及びその他のパーキンソン症候群を含む。

「パーキンソン症候群」という用語は、運動の遅さ（運動緩慢）、硬直、及び／又は振戦を特徴とする症候群を意味する。パーキンソン症候群は、様々な病状、最も一般的には特発性パーキンソニズム（すなわち、パーキンソン病）において見られるが、それだけではなく、統合失調症の治療、毒素／薬剤への暴露、及び頭部損傷後にもみられる。パーキンソン病の基礎を成す主な病理は、脳内の黒質から線条体へのドーパミン作動性投射の減退であることが広く理解されている。こうして、パーキンソン病の対症療法としてドーパミンを代替する薬剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ及びドーパミンアゴニスト）が広く使用されるようになり、このような治療が、パーキンソン病に罹患している患者の生活の質を向上させるのに成功を収めてきた。しかし、ドーパミン代替治療は、特に長期治療後には限界がある。諸問題には、治療の抗パーキンソン効果のｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ、及びジスキネジーなどの異常不随意運動として現れる様々な副作用の発現が含まれ得る。

「運動障害（ｍｏｖｅｍｅｎｔｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、その範囲の一方では、運動の遅さ又は欠乏（パーキンソン病にみられるような運動緩慢又は運動機能減少症）、他方では、振戦、ジストニー、アテトーシス、舞踏病、舞踏病痙攣様運動、チック、ミオクローヌス、下肢静止不能症候群、常同、静座不能、他のジスキネジーなどの異常不随意運動（運動亢進）によって現れる神経の運動障害を意味する。運動障害には、それだけには限らないが、振戦（例えば、生理的振戦、本態性振戦、ジストニー性振戦、原発性書字障害性振戦、起立性振戦、神経障害性振戦、小脳性振戦等）、舞踏病（例えば、ハンチントン病、ＨａｗＲｉｖｅｒ症候群、神経有棘赤血球症、ＭｃＬｅｏｄ症候群、良性遺伝性舞踏病、シデナム舞踏病、舞踏病痙攣様運動、老年性舞踏病等）、遅発性ジスキネジー、各種ジストニー（例えば、幼児期発症型原発性ジストニー、成人発症型限局性及び分節性ジストニー、Ｘ連鎖ジストニー−パーキンソニズム、ドーパ応答性ジストニー、急変型ジストニー、外傷後ジストニー、遅発性ジストニー、発作性運動起原性ジスキネジー、発作性非運動起原性ジスキネジー、二次発作性ジスキネジー、並びにその他の発作性ジスキネジー等）、トゥーレット症候群を含むチック及び成人発症型チック障害、連鎖球菌暴露に関連する感染後自己免疫性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、ミオクローヌス障害（例えば、本態性、低酸素後、驚愕性、脊髄性、脊髄固有、毒素及び薬剤誘発性ミオクローヌス等）、並びに片面顔面痙攣、全身硬直症候群、痛む脚と動く足趾症候群及び下肢静止不能症候群などのその他の運動障害が含まれる。

「精神障害（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」という用語は、それだけには限らないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想障害、短期精神障害、共有精神障害、一般的病状による精神障害、物質誘発性精神障害、産後精神障害症候群、及び別段特定されない精神障害を含む。

「気分障害（ｍｏｏｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」という用語は、それだけには限らないが、うつ病、主要な抑鬱障害、気分変調性障害、別段特定されない抑鬱障害、躁病、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、別段特定されない双極型障害、一般的病状による気分障害、物質誘発性気分障害、別段特定されない気分障害を含む。

「不安障害（ａｎｘｉｅｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」という用語は、それだけには限らないが、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴う／伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な病状による不安障害、物質誘発性不安障害、別段特定されない不安障害を含む。

「物質関連障害（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」という用語は、より具体的には、物質使用障害（物質依存、物質乱用）、物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘発性精神障害）、アルコール関連障害、アンフェタミン関連精神障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬関連障害、吸入関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン関連障害、催眠鎮静薬関連障害又は抗不安薬関連障害、他の（未知の）物質に関連する障害を含む。

「譫妄（ｄｅｌｉｒｉｕｍ）」という用語は、短時間に発症する意識障害及び認識の変化（一般的な病状による譫妄、物質誘発性譫妄、複雑な原因による譫妄、別段特定されない譫妄）を言う。

「痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ）」という用語は、記憶の欠損を含む多様な認識欠損を言う。それだけに限らないが、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、ＨＩＶ疾患による痴呆、頭部外傷、パーキンソン病（レヴィ小体に伴う痴呆を含めて）、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、或いは他の病状、物質誘発性の持続的痴呆、複雑な原因による痴呆又は別段特定されない痴呆を含む。

本明細書で使用する「健忘障害（ａｍｎｅｓｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」という用語は、一般的病状の直接的な生理的影響、又は物質の持続的影響による、記憶障害を言う。

本明細書で使用する「癲癇（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）」という用語は、非挑発性（ｕｎｐｒｏｖｏｋｅｄ）の再発性癲癇発作を特徴とする慢性神経障害の病状を言う。癲癇発作は、１組の脳ニューロンからの異常且つ過度の同期放出の発現であり、その臨床的発現は、突然で一過性である。本明細書で使用する「癲癇」という用語はまた、発作の周期的な発生を特徴とする脳機能障害をも言う。発作は、正常な脳内で高熱や毒素への暴露などの病状によって誘発される場合には「非癲癇性」であり、明白な誘発なしに発現される場合には「癲癇」であり得る。

本明細書で使用する「発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）」は、脳ニューロン集団の障害性、同期性、及び律動性発火に起因する行動の一過性変化を言う。

本明細書で使用する「片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）」は、強さ、頻度、及び持続期間が様々に変わる頭痛の再発性発作を特徴とする障害を意味する。この発作は、一般に一側性であり、通常、食欲不振、吐き気、嘔吐、音恐怖症、及び／又は光恐怖症を伴う。場合によっては、精神障害及び気分障害の後に生じたり、又はそれらを伴う。片頭痛は、４時間〜約７２時間継続することがある。国際頭痛学会（ＩＨＳ、１９８８）は、前兆のある片頭痛（古典的片頭痛）及び前兆のない片頭痛（一般的片頭痛）を、片頭痛の主要なタイプとして分類している。前兆のある片頭痛は、特徴的な視覚、感覚、言語、又は運動症状の後に生じる頭痛期からなる。このような症状がない場合には、その頭痛は前兆のない片頭痛と呼ばれる。

本明細書で使用する「双極型障害」という用語は、「精神疾患の診断と統計マニュアル」第４版（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））、米国精神医学会議、ワシントンＤＣ、１９９４年）に従い、気分障害として分類される障害を言う。双極型障害は、一般に、患者の興奮性亢進、活動、及び気分が非常に乱される、自発的に誘発され、反復する（すなわち、少なくとも２回の）発現症状を特徴とし、この混乱は、ある場合には気分の高揚並びにエネルギー及び活動の高まり（躁病又は軽躁病）からなり、別の場合には気分の減退並びにエネルギー及び活動の低下（抑鬱）からなる。双極型障害は、ＤＳＭ−ＩＶで４つの主要なカテゴリー（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環症、及び別段特定されない双極型障害）に分類される。

本明細書で使用する「躁症状（ｍａｎｉｃｅｐｉｓｏｄｅ）」という用語は、威圧的口調及び精神運動の動揺（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）を伴う、異常且つ持続的な、高揚、誇大、又は過敏な気分にある明確な期間を言う。

本明細書で使用する「軽躁病（ｈｙｐｏｍａｎｉａ）」という用語は、重症度がより低く、それほど極端でない躁病症状を言う。

本明細書で使用する「主たる抑鬱症状（ｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｅｐｉｓｏｄｅ）」という用語は、抑鬱気分があるか、或いはほとんど全ての活動において集中力の低下及び精神運動の遅延の兆候を伴う興味や喜びの欠如がある、少なくとも２週間の期間を言う。

本明細書で使用する「混合性症状（ｍｉｘｅｄｅｐｉｓｏｄｅ）」という用語は、躁症状と主たる抑鬱症状の両方について判断基準がほぼ毎日満たされる期間（少なくとも１週間継続する）を言う。

本明細書で使用する「慢性疼痛（ｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ）」という用語は、急性疼痛とは異なる疾患のプロセスとして次第に認識されてきた病状を言う。これは、通常は、普通の治癒期間を超えて持続する疼痛と定義されているが、見通しのつく将来、持続的な生活の一部になるであろうことを個人が実感する時点でその疼痛は慢性であると見なすこともできる。慢性疼痛症候群のほとんどは、急性体性疼痛より通常は治療が困難である神経障害性要素を伴う可能性が高い。

本明細書で使用する「神経障害性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ）」という用語は、神経系機能障害による疼痛を意味し、これは時には中枢神経系の損傷（中枢性疼痛）後に起こるが、より頻繁に末梢神経の損傷（疼痛性末梢神経障害）によって生ずる。疼痛性末梢神経障害のいくつかのタイプは、基礎となるいくつかの病原性機構を共有することがあるが、（１）外傷後疼痛性末梢神経障害、（２）幻想肢痛、（３）顔面（三叉神経）痛、（４）帯状疱疹後神経痛、（５）疼痛性糖尿病性神経障害、（６）癌腫瘍による神経障害、（７）抗腫瘍薬を用いた治療によって誘発される神経障害、及び（８）多発性硬化症などの脱随疾患に伴う神経損傷などに区別されている。神経障害性疼痛では、疼痛反応は、通常の中性刺激（異痛症）への応答にみられ、又は疼痛性刺激（痛覚過敏）への過剰反応として現れる。外部刺激によって誘発されない自発痛も、神経障害性の疼痛として生じ、判断及び治療が最も困難な疼痛の形態である。

「チック（ｔｉｃｓ）」という用語は、一般にしばしば障害性（ｄｉｓａｂｌｉｎｇ）の神経障害を言う。チックは、しばしば強迫性障害、注意欠陥多動性障害、及び衝動調節障害を含めた行動障害を伴う。チックは不随意であり、突然の、急速な、反復性の、非律動性常同性の運動又は発声である。チックは様々な形態で現れ、その期間及び複雑度が異なる。単純運動チックは、しばしば１種類の筋肉群だけが関与する、短く急速な運動である。複雑運動チックは、一群の単純運動又はより調和した一連の運動を含む突然の運動である。単純音声チックには、呟く、吠える、叫ぶ、咳払いをするなどの発声が含まれる。複雑音声チックには、音節、句、他人の言葉の反復、及び自分の言葉の反復が含まれる。

「振戦（ｔｒｅｍｏｒ）」という用語は、体の一部の不随意性、律動性、振動性運動を言う。振戦は、現象的には、静止時振戦又は１つの動作に関連する振戦として定義することができる。このような運動は、立位状態（四肢の位置が維持されている）、動的状態（運動に関連）、又は企図的状態（目的のある運動の最後に）で生じ得る。振戦は、病因的にはパーキンソン病（パーキンソン症の静止時振戦）及び本態性振戦（体位性振戦及び運動性振戦）において最も頻繁に生じ、遺伝性の形態及び年齢関連の形態からなる。振戦は、ジストニー及び多発性硬化症で生じることもある。他の振戦が様々な病因から生じ得、小脳性（企図振戦）及びホルムズ型中脳振戦（体位性振戦）である。振戦はまた、普通の生理的振戦の誇張形態となることもある。振戦が生じる行動とは別に、振戦の頻度も振戦の様々な形態を区別する重要な基準である。本態性振戦は、あらゆる振戦の中でも最も発生率が高い。年齢に関連する限り、本態性振戦は高齢化集団において増加すると予測することができる。動物モデル及び臨床データの示すところによれば、本態性振戦は、主に脳幹（下オリーブ核）−小脳の機能障害に基づいて生じ得、パーキンソン症振戦は大脳基底核内の異常な活性に由来する可能性がある。神経回路内の過度な同期及び／又は過興奮が、振戦活性の元になっていることがある。

本発明の式Ｉａの化合物は、他の１種以上の治療剤と有利に併用することができる。特に、本発明の化合物は、コリン作動性伝達に関係する他の１種以上の治療剤と併用することができる。例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５受容体及びニコチン性受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト、並びにアセチルコリンエステラーゼのモジュレーター。

本発明の式Ｉａの化合物は、アドレナリン／ノルアドレナリン作動性伝達に関係する他の１種以上の複数の治療剤と併用することができる。例えば、α１、α２、β１、β２、β３受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト、ＭＡＯ（タイプＡ及びＢ）、及びＣＯＭＴモジュレーター。

本発明の式Ｉａの化合物は、ドーパミン作動性伝達に関係する他の１種以上のの治療剤と併用することができる。例えば、ドーパミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、及びＤ５受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト、チロシンヒドロキシラーゼ及びＤＯＰＡ脱炭酸酵素モジュレーター、並びに小胞モノアミン輸送体のモジュレーター。

本発明の式Ｉａの化合物は、セロトニン作動性伝達に関係する他の１種以上の治療剤と併用することができる。例えば、５−ＨＴ_１、５−ＨＴ_２、５−ＨＴ_３、５−ＨＴ_４、５−ＨＴ_５、５−ＨＴ_６、及び５−ＨＴ_７受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト。

本発明の式Ｉａの化合物は、ヒスタミン作動性伝達に関係する他の１種以上の治療剤と併用することができる。例えば、Ｈ_１、Ｈ_２、Ｈ_３、及びＨ_４受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト。

本発明の式Ｉａの化合物は、グルタミン酸作動性伝達に関係する他の１種以上の治療剤と併用することができる。例えば、ＡＭＰＡ受容体（ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３、ＧｌｕＲ４）、カイニン酸受容体（ＧｌｕＲ５、ＧｌｕＲ６、ＧｌｕＲ７、及びＫＡ１、ＫＡ２）、ＮＭＤＡ受容体（サブユニットＮＲ１、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ、及びＮＲ３Ａ）に対するアゴニスト／アンタゴニスト。

本発明の式Ｉａの化合物は、ＧＡＢＡ作動性伝達に関係する他の１種以上の治療剤と併用することができる。例えば、ＧＡＢＡ_Ａ１〜ＧＡＢＡ_Ａ６、ＧＡＢＡ_Ａ０、ＧＡＢＡ_Ｃ、及びＧＡＢＡ_Ｂに対するアゴニスト／アンタゴニスト、又はバプロエート（ｖａｐｒｏａｔｅ）、ビガバトリン、チアガビンなど、ＧＡＢＡの生成を強化する薬剤、或いはＧＡＢＡの分解又は再吸収を低減する薬剤。

本発明の式Ｉａの化合物は、ＣＢ_１アゴニスト；ＶＲ１アゴニスト；レベチラセタム、ブリベラセタム、セレトラセタムなどのＳＶ２リガンド；アマンタジン；ＮＭＤＡ／ＡＭＰＡアンタゴニストなど他の１種以上の治療剤と併用することができる。

上記の適用のいずれにおける活性も、当然のことながら、個々の適用に関連する分野の技術者に既知のやり方、及び／又は一般な臨床試験の設計において、適切な臨床試験を実施することによって決定することができる。

疾患の治療について、式Ｉａの化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩は、有効な１日投与量で使用し、医薬組成物の形態で投与することができる。

したがって、本発明の別の実施形態は、有効量の式Ｉａの化合物又は薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物を調製するために、１種又は複数の化合物式Ｉａの化合物又は薬剤として許容されるその塩を、技術者に既知の従来の薬剤配合技術に従って、薬剤用希釈剤又は担体と十分に混ぜ合わせる。

適切な希釈剤及び担体は、例えば、経口、直腸、非経口、及び経鼻等の所望の投与経路に応じて様々な形態をとることができる。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口又は非経口、すなわち静脈内、筋肉内又は皮下、鞘内投与により、また吸入又は鼻腔内投与により投与することができる。

経口投与に適する医薬組成物は、固体でも液体でもよく、例えば、錠剤、丸薬、糖剤、ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、チューインガム等の形態とすることができる。

この目的を達成するために、活性成分を、不活性希釈剤と、又は澱粉やラクトースなど薬剤として許容される非毒性担体と混合することができる。場合によっては、これらの医薬組成物は、微結晶性セルロース、トラガカントガム、ゼラチンなどの結合剤；アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；ショ糖やサッカリンなどの甘味剤；或いは着色剤又はペパーミントやサリチル酸メチルなどの香味剤を含有することもできる。

本発明はまた、活性物質を制御して放出することができる組成物を企図する。非経口投与に使用できる医薬組成物は、一般に、アンプル、使い捨て注射器、ガラス若しくはプラスチック製のバイアル又は注入容器に入れた水溶液、油性溶液、懸濁液などの従来の形態とする。

これらの溶液又は懸濁液は、活性成分に加えて、場合によっては注射用の水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸、クエン酸、リン酸などの緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧調整剤を含有することもできる。

これらの薬剤形態は、製薬業者によって通常使用される方法を使用して調製する。

医薬組成物中の有効成分の量は、広い濃度の範囲内にすることができ、患者の性別、年齢、体重、病状などの様々な要素、並びに投与方法に依存する。したがって、経口投与のための組成物中の式Ｉａの化合物の量は、組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大で８０重量％とすることができる。

好ましい経口用組成物では、式Ｉａの化合物の１日投与量は、５〜５０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲である。

非経口投与のための組成物では、存在する式Ｉ’の化合物の量は、組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大で３３重量％とすることができる。好ましい非経口用組成物では、式Ｉａの化合物の単位投与量は、５ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。

式Ｉａの化合物の１日投与量は、様々な範囲の単位投与量内とすることができ、一般に３〜７０００ｍｇの範囲内であり、好ましくは５〜５０００ｍｇである。ただし具体的な用量は、それぞれの要件に応じて医師の裁量で、個々の場合に適合できることを理解すべきである。

以下の実施例は、例示の目的で提供するものである。

実施例では、別段の指定がない限り以下の方法に従って化合物の同定を実施する。

ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ３０００コンピュータを装備したＢＲＵＫＥＲ社製ＡＣ２５０フーリエ変換ＮＭＲ分光計及び５ｍｍの^１Ｈ／^１３Ｃデュアルプローブヘッド、或いはＳＧＩｎｄｉｇｏ^２コンピュータを装備したＢＲＵＫＥＲ社製ＤＲＸ４００ＦＴＮＭＲ及び５ｍｍの反転型^１Ｈ／^１３Ｃ／^１５Ｎトリプルプローブヘッドで記録する。化合物を、濃度２０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ−ｄ_６（又はＣＤＣｌ_３）溶液として、３１３Ｋ（１５６℃）又は３００Ｋ（１４９℃）のプローブ温度で試験する。この装置は、ＤＭＳＯ−ｄ_６（又はＣＤＣｌ_３）の重水素信号でロックされる。化学シフトは、内部基準物質としてのＴＭＳからｐｐｍ低磁場側で得られる。

ＨＰＬＣ分析は、以下の系の１つを使用して実施する。

−ＩＮＥＲＴＳＩＬＯＤＳ３Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０Ｘ４．６ｍｍカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステム。溶媒Ａ１００％（アセトニトリル、水、Ｈ_３ＰＯ_４（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））から溶媒Ｂ１００％（アセトニトリル、水、Ｈ_３ＰＯ_４（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））まで、６分かけて勾配を変えていき、Ｂ１００％で４分間維持する。流速は２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィは３５℃で実施する。

−ＨＰＬＣＷａｔｅｒｓＳｙｍｅｔｒｙＣ１８、２５０Ｘ４．６ｍｍカラムを装備したＨＰ１０９０シリーズＨＰＬＣシステム。溶媒Ａ１００％（ＭｅＯＨ、水、Ｈ_３ＰＯ_４（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））から溶媒Ｂ１００％（ＭｅＯＨ、水、Ｈ_３ＰＯ_４（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））まで、１０分かけて勾配を変えていき、Ｂ１００％で１０分間維持する。流速は１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィは４０℃で実施する。

ＬＣ／ＭＳモードの質量分析測定は、以下のように実施する。

ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬＯＤＳ３、ＤＰ５μｍ、２５０Ｘ４．６ｍｍカラムを装備したＷＡＴＥＲＳＡｌｌｉａｎｃｅＨＰＬＣシステムを使用して実施する。

溶媒Ａ１００％（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））から溶媒Ｂ１００％（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））まで、７分かけて勾配を変えていき、Ｂ１００％で４分間維持する。流速は２．５ｍｌ／分に設定し、ＡＰＩソースの直前に１／２５のスプリットを使用する。

ＭＳ条件
サンプルを、約２５０μｇｒ／ｍｌの濃度で、アセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに溶かす。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）を、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（米国、カリフォルニア、サンノゼ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して実施する。ＡＰＣＩソースを４５０℃で動作させ、毛管ヒータを１６０℃で動作させる。ＥＳＩソースを３．５ｋＶで動作させ、毛管ヒータを２１０℃で動作させる。

ＤＩＰ／ＥＩモードの質量分析測定は、以下のように実施する。プローブを５０℃〜２５０℃で５分間加熱することによって、サンプルを気化させる。ＥＩ（ＥｌｅｃｔｒｏｎＩｍｐａｃｔ（電子衝撃））スペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（米国、カリフォルニア、サンノゼ）ＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計を使用して記録する。ソース温度は１５０℃に設定する。

ＧＣ／ＭＳモードのＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計（ＦｉｎｎｉｇａｎＭＡＴ、米国、カリフォルニア、サンノゼ）による質量分析測定は、スプリット／スプリットレス注入器、及びＪ＆ＷＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国、カリフォルニア、フォルサム）製ＤＢ−５ＭＳ融解シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍＩ．Ｄ．、１μｍ）を装備したガスクロマトグラフ３４００型（Ｖａｒｉａｎ、米国、カリフォルニア、ウォルナットクリーク）を用いて実施する。ヘリウム（純度９９．９９９％）をキャリヤガスとして使用する。注入器（ＣＴＣＡ２００Ｓオートサンプラー）及びトランスファーラインを、それぞれ２９０及び２５０℃で動作させる。サンプル（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度を以下のようにプログラムする。５分間５０℃にし、２８０℃まで上昇させ（２３℃／分）、１０分間維持する。ＴＳＱ７００分光計を、電子衝撃（ＥＩ）モード又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ_４）モード（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）で動作させる。ソース温度は、１５０℃に設定する。

分取クロマトグラフィによる分離は、シリカゲル６０Ｍｅｒｃｋ、粒径１５〜４０μｍ、参照番号１．１５１１１．９０２５で、Ｎｏｖａｓｅｐ軸圧縮カラム（８０ｍｍｉ．ｄ．）を使用して流速７０〜１５０ｍｌ／分で実施する。シリカゲルと溶媒の混合物の量はそれぞれの手順に記載される通り。

以下の略語を実施例で使用する。
ＡｃＯＥｔ酢酸エチル
ＣＨ_３ＣＮアセトニトリル
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン

（実施例１）
２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド１２の合成

１．１２−アミノ−６−フルオロフェノール１の合成。
磁性スターラーを装着した三つ口フラスコ中で、不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−６−ニトロフェノール（５ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６ｇ、９５．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ−Ｃ（１０％ｗ／ｗ、０．３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で０．５時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して２−アミノ−６−フルオロフェノール１（４ｇ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用する。

１．２７−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾル−２（３Ｈ）−オン２の合成。
磁性スターラーを装着した三つ口フラスコ中で、不活性雰囲気下、１，１−カルボニルジイミダゾール（１５．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を、室温で無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２−アミノ−６−フルオロフェノール１（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）溶液に加える。その溶液を、１時間還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮する。その粗反応生成物を、シリカゲル（ｎ−ヘキセン／ＡｃＯＥｔ：１／１（ｖ／ｖ））でクロマトグラフィにより精製して、７−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾル−２（３Ｈ）−オン２を得る。
収率：５．７６ｇ（８６％）

表１にリストした化合物は、同じ方法に従って合成することができる。

１．３２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド１２の合成。
磁性スターラーを装着した三つ口フラスコ中で、不活性雰囲気下、ＮａＨ（油中、６０ｗ／ｗ、１．８ｇ、４５．１５ｍｍｏｌ）を、７−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾル−２（３Ｈ）−オン２（５．７６ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に、０℃で慎重に少しずつ加える。０．２５時間後、２−ブロモ−アセトアミド（６．２２ｇ、４５．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で急冷し、真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８０／２０（ｖ／ｖ））中で再結晶化させて、２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミドを得る。
収率：３．１２ｇ（４０％）
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ^＋）：２１１

（実施例２）
２−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド１９の合成。

磁性スターラーを装着した三つ口フラスコ中で、不活性雰囲気下、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６３５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド１２（１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び硫酸（９０％ｗ／ｗ、２０ｍｌ）の懸濁液に、０℃で加える。反応物を５日間撹拌し、その後慎重に氷に注ぐ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄する。残渣をＥｔＯＨ／水（２０／８０（ｖ／ｖ））中で再結晶化させて、０．５４ｇの２−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド１９を得る。
収率：０．５４ｇ（４７％）
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ^＋）：２４５／２４７

（実施例３）
２−（４−クロロ−６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド２４の合成。

磁性スターラーを装着した三つ口フラスコ中で、不活性雰囲気下、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド１８（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び硫酸（９０％ｗ／ｗ、２０ｍｌ）の懸濁液に、０℃で加える。反応混合物を室温で２日間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をもう一度加える。室温で１４日後、その反応混合物を慎重に氷に注ぐ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、ＥｔＯＨ／水（２０／８０（ｖ／ｖ））中で再結晶化させて０．４２ｇの粉末を得、それを逆相カラムクロマトグラフィによってさらに精製して、エタノール中で再結晶化させた後に２−（４−クロロ−６，７−ジフルオロ−２−オキソ−ベンズオキサゾル−３−イル）アセトアミド２４を得る。
収率：０．１６３ｇ（３０％）
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ^＋）：２６１〜２６３

表２に記載した化合物を、先の方法の１つに従って調製することができる。
表２：式Ｉの化合物

（実施例４）
薬理試験−片側パーキンソン症候群ラットモデル
本発明は、パーキンソン病のラットモデルにおいてＬ−ＤＯＰＡ活性が低下しているときに、その活性を延長させるための有効な化合物の使用に関する本研究に基づくものである。

この研究は、片側パーキンソン症候群のラットモデルを使用して、本発明の化合物がＬ−ＤＯＰＡ活性を延長させるかどうかを調査するために設計された。

ラットに定位手術（ｓｔｅｖｅｏｔａｘｉｃｓｕｒｇｅｒｙ）を用いて、ドーパミン神経細胞に特に有害な６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）を黒質線条体経路（内側前脳束）に沿って直接送達する。６−ＯＨＤＡの摂取によって、ドーパミン神経細胞が死に至ると、ＰＤ（略語「ＰＤ」はパーキンソン病を意味する）における神経細胞の死と同様の障害がもたらされる。ラットにおいては、脳の片側の神経細胞の破壊が大脳基底核の不均衡を生じ、それによりラットは破壊された側に向かい自発的に円形に回る（同側回転）。通常、ドーパミンの標的となる受容体部位を刺激する薬物（例えば、ドーパミンアゴニスト又はＬ−ＤＯＰＡ）によって、ラットの破壊された側と反対方向への回転を生じる（反対側回転）。反対側回転の応答は、ドーパミン除神経受容体の過敏性の行動指標をもたらすものである。

試験は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット１６匹で実施した。動物は、平均体重が手術時で２７０ｇであり、行動実験中は３５０ｇであった。上行性のドーパミン作動性黒質線条体経路を障害するために、ラットをケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、定位フレーム中に置いた。６−ＯＨＤＡ（１０μｇ／ラット）を、右の内側前脳束内に片側注射した。

ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するために、ラットをイミプラミン（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で前処理した。手術後２週間、試験用のラットを選抜するために、ラットにＬ−ＤＯＰＡ１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与（ｉ．ｐ．）を施し、８つの同一の自動ロトメータを使用した。６０分内に少なくとも１５０回の反対側回転を示すラットのみを試験用に受け入れた。試験は、選抜の１週間後に開始した。

試験日、病変した全ての動物を順応させるために、１５分間試験室に入れた。Ｌ−ＤＯＰＡ注射の１５分前、賦形剤（ＤＭＳＯ、腹腔内投与）又は試験化合物（１００μｍｏｌ／ｋｇ、腹腔内投与）を８匹のラットに注入し、ホームケージに戻した。Ｌ−ＤＯＰＡ注入（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）後、ラットをロトメータに直接入れた。その運動場での１０分間の順応期間の後、反対側回転の記録が開始された。

１２０分間に記録したデータについて分析を実施した。データは、群間要素（治療：２つのレベル：賦形剤及び試験化合物）としての治療、及び対象内要素（時間、１２のレベル）としての反対側回転の１２回連続する測定を組み込んだ混合モデル分散分析（ａｍｉｘｅｄ−ｍｏｄｅｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｖａｒｉａｎｃｅ）（ＡＮＯＶＡ）で分析した。時間−サンプル内の平均間の差の信頼度を、Ｆ統計量を使用して計画された対象で評価した。

試験化合物の主たる利益は、薬品投与の１時間後から２時間後までの間のＬ−ＤＯＰＡ誘発性の反対側回転時間を、副作用なしに（異常不随意運動を増大させずに）延長させたことにある。

したがって、試験化合物の臨床上の利益は、運動変動（ｍｏｔｏｒｆｌｕｅｔｕａｔｉｏｎ）（すなわち「ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ」）を低減し、それによりドーパミン代替療法を受けているパーキンソン患者での「オン時間」を延長するための補助療法となり得る。さらに、「オン時間」の延長及びＬ−ＤＯＰＡの保持潜在能力の拡大は、ジスキネジーの発症を遅らせるための有用な新規治療となる。

試験対象の各化合物を、１００μｍｏｌ／ｋｇで腹腔内注射した。それらは、６−ＯＨＤＡラットモデルにおいて投与後１時間後から２時間後までの間（６１〜１２０分）、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性の回転時間を顕著に延長する能力を示した。試験のこの１時間後から２時間後までの間、上記の化合物は２００〜５００回の反対側回転総数を誘発し、一方、Ｌ−Ｄｏｐａのみで観測される回転総数は劇的に減少した（５０回未満）。

Claims

式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩：

（式中、
Ｒ^１は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、或いは非置換の又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^３ａは、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、非置換のＣ _１〜４アルコキシ、並びに非置換の、又はハロゲン、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、非置換のＣ _１〜４アルコキシ、並びに非置換の、又はハロゲン、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、非置換のＣ _１〜４アルコキシ、並びに非置換の、又はハロゲン、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、非置換のＣ _１〜４アルコキシ、並びに非置換の、又はハロゲン、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルコキシ及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基で置換されたＣ_１〜４アルコキシから選択され、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素、ブロモ、又はクロロではなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５はブロモ又はクロロではなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７が水素であり、Ｒ^６がブロモであり、Ｒ^５がクロロである場合は、Ｒ^３ａはメチルではない）。
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩：

（式中、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^３は、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^３ａは、水素又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素又はハロゲンから選択され、
Ｒ^５は、水素又はハロゲンから選択され、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ_１〜４アルキルから選択され、
ただし、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素、ブロモ、又はクロロではなく、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５はブロモ又はクロロではなく、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７が水素であり、Ｒ^６がブロモであり、Ｒ^５がクロロである場合は、Ｒ^３ａはメチルではない）。
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素又はメチルから選択され、
Ｒ^３ａが、水素又はメチルから選択され、
Ｒ^４が、水素又はクロロであり、
Ｒ^５が、水素又はフルオロであり、
Ｒ^６が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメトキシから選択され、
Ｒ^７が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメトキシから選択され、
ただし、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^６は水素、ブロモ、又はクロロではなく、Ｒ^４、Ｒ^６、及びＲ^７が水素の場合は、Ｒ^５はブロモ又はクロロではなく、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７が水素であり、Ｒ^６がブロモであり、Ｒ^５がクロロである場合は、Ｒ^３ａはメチルではない、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^７がハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^４がハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物。
２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−ブロモ−７−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６，７−ジブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される化合物。
２−（６−メトキシ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；及び
２−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミドから選択される化合物。