JP4897679B2 - インドロン誘導体、その製造方法及びその使用 - Google Patents
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Description
[式中、
Xは、CH2又はCF2であり、
R1は、水素又は少なくとも1つのヒドロキシによって任意選択で置換されたC1〜4アルキルから選択され、
R2は、水素又は少なくとも1つのヒドロキシによって任意選択で置換されたC1〜4アルキルから選択され、
R3は、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R3aは、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R4は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから選択され、
R5は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから選択され、
R6は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから選択され、
R7は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから選択され、
但し、XがCH2の場合は、R7は水素とは異なる]
を提供する。
[式中、
Xは、CH2又はCF2であり、
R1は、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R2は、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R3は、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R3aは、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R4は、水素;ハロゲン;非置換C1〜4アルキル;又は非置換C1〜4アルコキシから選択され、
R5は、水素;ハロゲン;非置換C1〜4アルキル;又は非置換C1〜4アルコキシから選択され、
R6は、水素;ハロゲン;非置換C1〜4アルキル;又は非置換C1〜4アルコキシから選択され、
R7は、水素;ハロゲン;非置換C1〜4アルキル;トリフルオロメチル;又は非置換C1〜4アルコキシから選択され、
但し、XがCH2の場合は、R7は水素とは異なる]
を提供する。
[式中、
XはCH2であり、
R1及びR2は、水素又は少なくとも1つのヒドロキシによって任意選択で置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され、
R3及びR3aは、水素又は非置換C1〜4アルキルから独立して選択され、
R4、R5及びR6は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから独立して選択され、
かつ、R7は、ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシである]
を提供する。
[式中、
XはCF2であり、
R1及びR2は、水素又は少なくとも1つのヒドロキシによって任意選択で置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され、
R3及びR3aは、水素又は非置換C1〜4アルキルから独立して選択され、
R4、R5、R6及びR7は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから独立して選択される]
を提供する。
2−(4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(4,5−ジクロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−ブロモ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(3,3−ジフルオロ−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(3,3,5−トリフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;及び
2−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]アセトアミド
である。
2−(4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;及び
2−(5−ブロモ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド
である。
2−(4−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;及び
2−(5−ブロモ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド
である。
[但し、Halは、ハロゲン原子、好ましくは臭素又は塩素であり、X、R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R6及びR7は、上記と同じ定義を有する]、
式IIの化合物を式IIIの化合物によりアルキル化することによって調製し得る。
[但し、X、R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R6及びR7は、上記と同じ定義を有する]、
式(V)の対応するインドールの酸化的ブロム化、続いて化合物(VI)の還元によって調製し得る。
[但し、
R1及びR2は、水素又は少なくとも1つのヒドロキシによって任意選択で置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され、
R3及びR3aは、水素又は非置換C1〜4アルキルから独立して選択され、
R4、R5及びR6は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから独立して選択され、かつ
R7は、ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシである]
に関する。
INERTSIL ODS 3 C18、DP 5μm、250×4.6mmカラムを備えたAgilent 1100系列HPLCシステム。この勾配は、100%溶媒A(アセトニトリル、水、H3PO4(5/95/0.001、体積/体積/体積))から100%溶媒B(アセトニトリル、水、H3PO4(95/5/0.001、体積/体積/体積))に6分で変え、100%Bに4分間保持する。流量は2.5ml/分に設定する。クロマトグラフィーは35℃で実施する。
HPLC Water Symetry C18、250×4.6mmカラムを備えたHP 1090系列HPLCシステム。この勾配は、100%溶媒A(MeOH、水、H3PO4(15/85/0.001モル、体積/体積/モル))から100%溶媒B(MeOH、水、H3PO4(85/15/0.001モル、体積/体積/モル))に10分で変え、100%Bに10分間保持する。流量は1ml/分に設定する。クロマトグラフィーは40℃で実施する。
分析は、INERTSIL ODS 3、DP 5μm、250×4.6mmカラムを備えたWATERS Alliance HPLCシステムを用いて実施する。
試料を、約250μgr/mlの濃度でアセトニトリル/水、70/30、体積/体積に溶解する。FINNIGAN(San Jose、カリフォルニア州、米国)LCQイオントラップ型質量分析計を用いて、APIスペクトル分析を(+又は−)を実施する。APCIソースを450℃で、キャピラリーヒータを160℃で動作する。ESIソースを3.5kVで、キャピラリーヒータを210℃で動作する。
AcOEt 酢酸エチル
AcOH 酢酸
DMF N、N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
NCS N−クロロスクシンイミド
60%NaHの油分散体(0.387、9.7ミリモル)を氷で冷却した4−フルオロインドール(1.007g、7.5ミリモル)の無水DMF(10ml)溶液に添加する。撹拌を室温で20分間続け、混合物を氷浴で再度冷却する。固体の2−ブロモアセトアミド(1.22g、9ミリモル)を分けて添加後、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで冷水中に注ぎ、AcOEtで3回抽出する。組み合わせた有機相をNa2SO4により乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。この2−(4−フルオロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド 1をそのものとして、次のステップで使用する。
MS(LC−MS、MH+):193。
過臭化臭化ピリジニウム(4.36g、13.74ミリモル)を、tert−ブタノール/H2O(14ml/1ml)中の2−(5−フルオロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド 1(1.32g、6.87ミリモル)の撹拌した溶液に、室温で0.5時間にわたり分割して添加する。この反応混合物を0.5時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、AcOEtで希釈する。有機層を除いた後、水性相をAcOEtで2回抽出する。組み合わせた有機相をNa2SO4により乾燥し、濃縮する。2−(3,3−ジブロモ−4−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド 3が黄色固体として得られ、さらに精製することなく次のステップで直接使用する。
収率:0.072g(5.3%)。
MS(LC−MS、MH+):209。
2−(4,5−ジクロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド 10の合成
2−(4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド 7(0.205g、0.9ミリモル)を90%H2SO4(1ml)に室温で溶解し、NCS(0.12g、0.9ミリモル)を撹拌しながら徐々に添加する。2時間後、混合物を冷水に注ぐ。この沈殿を回収し、水で数回、次いでEt2Oで洗浄する。この粗製反応混合物をシリカゲル(CH2Cl2/EtOH/NH4OH:94.5/5/0.5(体積/体積))によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(4,5−ジクロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド 10が白色固体として得られる。
収率:27mg(11%)。
MS(LC−MS、MH+):259/261。
5−クロロ−1H−インドール−2,3−ジオン(3.69g、0.020モル)を不活性雰囲気下でCH2Cl2(200ml)に溶解する。(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオライド(8.3ml、0.063モル)を急速に添加する。この反応を室温で2時間撹拌する。MeOH(80ml)を0℃で添加し、撹拌を0.25時間続ける。次いで水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出する。組み合わせた有機相をNa2SO4により乾燥し、真空中で濃縮する。得られた橙色固体をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc 75/25)によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−クロロ−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン 4が黄色固体として得られる。
収率:2.56g(62%)。
1H NMR(δ(400MHz)、DMSO−d6):3.29(s、1H);6.97(ddd、1H)7.535(m、1H);7.79(dd、1H)。
5−クロロ−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン 4(2.55g、12.5ミリモル)を窒素雰囲気下で無水DMF(20ml)に溶解する。この溶液を0℃に冷却し、NaH(0.547g、13.8ミリモル、60%分散体)を注意深く分けて添加する。窒素の放出が停止したとき、ブロモアセトアミド(2.05g、15.0ミリモル)を添加する。30分後、混合物を冷水中に注ぎ、固体をろ過して分け水で洗浄する。この粗製物質をアセトン/水中で直接再結晶させて、2−(5−クロロ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド 12が桃色の固体として得られる。
収率:0.69g(21%)。
MS(GC−MS、M+):260/262。
薬理学的試験−ヘミパーキンソンラットモデル
本発明は、パーキンソン病のラットモデルにおいて、L−DOPAの作用が低下した場合に、その活性を延長させる活性化合物の使用に関連する本発明者らの調査に基づいている。
Claims (12)
- 式Iの化合物
Xは、CH2又はCF2であり、
R1は、水素又は少なくとも1つのヒドロキシによって任意選択で置換されたC1〜4アルキルから選択され、
R2は、水素又は少なくとも1つのヒドロキシによって任意選択で置換されたC1〜4アルキルから選択され、
R3は、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R3aは、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R4は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから選択され、
R5は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから選択され、
R6は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから選択され、
R7は、水素;ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシから選択され、
但し、XがCH2の場合は、R7は水素とは異なる]、
或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体。 - XがCH2であり、かつ、R7が、ハロゲン;ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルキル;又はハロゲン、C1〜4アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも1つの基によって任意選択で置換されたC1〜4アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- XがCF2である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CH2又はCF2であり、
R1が、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R2が、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R3が、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R3aが、水素又は非置換C1〜4アルキルから選択され、
R4が、水素;ハロゲン;非置換C1〜4アルキル;又は非置換C1〜4アルコキシから選択され、
R5が、水素;ハロゲン;非置換C1〜4アルキル;又は非置換C1〜4アルコキシから選択され、
R6が、水素;ハロゲン;非置換C1〜4アルキル;又は非置換C1〜4アルコキシから選択され、
R7が、水素;ハロゲン;非置換C1〜4アルキル;トリフルオロメチル;又は非置換C1〜4アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。 - Xが、CH2又はCF2であり、R1、R2、R3、R3a、R4及びR5が水素であり、R6が、水素、メチル、臭素、塩素又はフッ素であり、かつR7が、水素、塩素、フッ素又はトリフルオロメチルである、請求項1又は4に記載の化合物。
- Xが、CH2であり、R1、R2、R3、R3a、R4及びR5が水素であり、R6が水素、塩素又は臭素であり、かつR7が塩素又はフッ素である、請求項1、2又は4に記載の化合物。
- XがCH2であり、R1、R2、R3、R3a、R4及びR5が水素であり、R6が水素であり、かつR7がフッ素である、請求項1、2又は4に記載の化合物。
- XがCF2であり、R1、R2、R3、R3a、R4及びR5が水素であり、R6が塩素又はフッ素であり、かつR7が水素である、請求項1、3又は4に記載の化合物。
- 2−(4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−ブロモ−4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(4,5−ジクロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−ブロモ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(3,3−ジフルオロ−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(3,3,5−トリフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;及び
2−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]アセトアミド;
から選択される化合物、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体。 - 2−(4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;及び
2−(5−ブロモ−3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド;
から選択される化合物、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体。 - 化合物2−(4−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)アセトアミド、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体。
- 薬剤として使用するための、請求項1から11までのいずれかに記載の式Iの化合物、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体。
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