WO2007138081A1 - DERIVES DE PYRIMIDINO[1',6'-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE PYRIMIDINO[1',6'-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

Info

Publication number
WO2007138081A1
WO2007138081A1 PCT/EP2007/055266 EP2007055266W WO2007138081A1 WO 2007138081 A1 WO2007138081 A1 WO 2007138081A1 EP 2007055266 W EP2007055266 W EP 2007055266W WO 2007138081 A1 WO2007138081 A1 WO 2007138081A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrido
pyrimidino
sub
compound
indole
Prior art date
Application number
PCT/EP2007/055266
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Bernard Fourtillan
Marianne Fourtillan
Original Assignee
Fourtillan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fourtillan filed Critical Fourtillan
Publication of WO2007138081A1 publication Critical patent/WO2007138081A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to novel pyrimidino [r, 6'-1, 2] pyrido [3,4-b] indole derivatives and their therapeutic use, advantageously as 5HT 2 serotonin receptor agonists, by modulation. allosteric, advantageously in the treatment of sleep disorders.
  • Melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine is a hormone derived from the pineal gland isolated by Lerner et al. (J. Am Chem Soc., 80, 1958, 2587). Melatonin has been studied extensively for its circadian activity, particularly in the rhythm of sleep, for its effects on testosterone production, for its hypothalamus activity, and for psychiatric disorders.
  • melatonin and its analogues in particular for the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, depression, insomnia, schizophrenia, psychoses, epilepsy, but also for the treatment of sleep disorders related to travel ("jet lag"), neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease, for the treatment of cancer, or as a contraceptive or as an analgesic.
  • the direct use of melatonin in vivo has not been very satisfactory, given a first hepatic passage that extracts more than 90% of the active ingredient.
  • melatonin with the exception of its antioxidant and free radical neutralization properties, which make melatonin an extremely effective pharmacological agent against free radical damage and neuronal loss, the goal of preventing the processes of neurodegeneration, does not directly regulate the circadian sleep-wake cycle, but is only a biological precursor of two metabolites that exhibit pharmacological activities. It has thus surprisingly been found by the inventors that, during the nocturnal sleep time, and whatever the season, melatonin produced in the pineal gland, following a first acetylation of serotonin, is facilitated by N-acetyltransferases.
  • 6-methoxy harmalan (6-MH) 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro- ⁇ -carboline
  • 2-acetyl-6-methoxy-1-methylene-3,4-dihydro- ⁇ -carboline called valentonine (VLT ( Figure I)
  • 6-MH which is therefore produced in conjunction with the VLT, is a serotonin antagonist to serotonin 5HT 2 receptors, which are neuroinhibitory (their activation by serotonin results in a decrease in alertness and mood). By blocking them, 6-MH inhibits their activation by serotonin. As a result, the increase in alertness maintains the state of awakening; this results in an increase in alertness that gives the 6-MH a psycho-stimulating activity.
  • the 6-MH increases locomotion, which corresponds to psycho-stimulating activity. His activity psychostimulant, slightly lower than that of lysergic acid diethylamide (LSD), another 5HT 2 serotonin receptor antagonist, allows the body to move from the state of sleep unconsciousness to a state of consciousness standby, increasing alertness. For this reason, 6-MH can be considered as "the hormone of the day before".
  • LSD lysergic acid diethylamide
  • the VLT has important hypnotic properties, both from a qualitative point of view (physiological sleep EEG architecture) and from a quantitative point of view; and, given that VLT biosynthesis and nocturnal sleep are associated over time, it may be considered that the VLT, which is involved in the induction and maintenance of the nocturnal sleep state, is "the sleep hormone ".
  • the VLT can not be administered orally because of its hydrolysis in the acidic gastric medium;
  • Various acid-stable analogues called "valentonergic" which are, most often, ⁇ -carboline derivatives, and therefore melatonin, have been synthesized.
  • VLT and valentonergic reveal important hypnotic properties, never observed, with respect to the electroencephalographic structure of sleep, with hypnotic drugs available on the market, such as, for example, benzodiazepines and zolpidem.
  • benzodiazepines and zolpidem produce a non-physiological sleep, characterized by the predominance of light sleep Sl and very little paradoxical sleep (see Table III below), called sleep said
  • VLT and valentonergics produce sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of deep slow sleep (SLP) (S2 + S3) and high percentages of paradoxical sleep.
  • SLP deep slow sleep
  • VLT and valentonergics induce sleep by decreasing alertness, as a result of activation, by modulation allosteric, 5-HT 2 serotonergic receptors.
  • valentonergics can be used in the treatment of sleep disorders.
  • VLT and valentonergics are thus activators of the 5HT 2 receptor by allosteric modulation.
  • the present invention thus relates to new valentonergic: pyrimidino derivatives [l ', 6'-1, 2] pyrido [3,4-b] indoles.
  • VLT a sleep hormone, produced in the pineal body, during the period of sleep, between 20 hours and 4 hours GMT, by the enzymatic acetylation of the MLT, induces and maintains the state of sleep as a consequence of its ability to decrease alertness after activation of 5-HT 2 receptors by allosteric modulation, using its allosteric ligand.
  • VLT remains prevalent during the sleep period, meaning that concentrations in the vicinity of 5-HT 2 receptors are higher than those of 6-MH. 2 - Early in the morning, at 4 o'clock GMT, the biosynthesis of both the VLT and the
  • 6-MH stops, because the NAT decreases in the pineal body; then, since the rate of elimination of the VLT is greater than that of 6-MH ( Figure 2), the hormone of the day before becomes prevalent. Therefore, between 4 am and 8 pm GMT, 6-MH antagonizes the 5-HT 2 receptors by blocking them, which inhibits their activation by serotonin. As a result, vigilance increases, and the waking state is maintained until 20 hours GMT.
  • VLT ⁇ -methoxy harmalan
  • the combination of VLT and 6-MH in the [(valentonine) - ( ⁇ -methoxy harmalan)] system makes it possible to regulate the circadian sleep-wake cycle.
  • the capacity of the VLT to bind and then activate, by allosteric modulation, the adrenergic receptors CC 2 , as well as the dopaminergic receptors Di and D 2 explains how the arterial tension and the muscle tone decrease during the period of sleep night.
  • 6-MH when its concentrations are higher than those of the VLT, during the activity period (standby), by blocking the 5-HT 2 , adrenergic CC 2 and dopaminergic D 1 and D 2 receptors, induces pharmacological activities that are opposed to those previously described, of the VLT. Therefore, the mechanism of circadian sleep-wake regulation is controlled by the [(VLT) - (O-MH)] system.
  • the dysfunctions of the system [(VLT) - (O-MH)] make it possible to explain the biological mechanisms, unknown so far, insomnia, depression and mood disorders, psychotic states, diseases Parkinson's and Alzheimer's.
  • depressions the biosynthesis of the VLT is normal, but insufficient to lower the vigilance increased by the stress at the origin of the depressive state.
  • sleep disorders it seems necessary to treat such disorders by administering a valentonergic.
  • the treatment of Parkinson's disease by valentonergic is justified by their dopaminergic agonist properties.
  • MLT melatonin
  • AD Alzheimer's disease
  • MLT melatonin
  • a sleep-wake rhythm disorder is common in patients with Alzheimer's disease, and is correlated with a decrease in MLT concentrations and a circadian circulatory rhythm of disrupted MLT.
  • insomnia and cognitive dysfunction related to decreases in biosynthetic pathways of the VLT, sleep hormone, and 6 -MH, hormone of the day before, respectively.
  • Parkinson's disease may be due to insufficient biosynthesis of the VLT during the sleep period.
  • Patients with Parkinson's disease have sleep disorders. It is interesting to note that 30% of patients with Parkinson's disease subsequently contract Alzheimer's disease. In these circumstances, treatment of
  • Parkinson's disease by VLT or valentonergic, administered for its dopamine agonist properties can only be achieved by administering the combination of VLT or valentonergic drugs with 6-MH or its analogues, in order to smoothly regulate the sleep-wake cycle. sleep.
  • the present invention therefore relates to the synthesis of new valentonergic derivatives of pyrimidino [l ', 6'-1, 2] pyrido [3,4-b] indoles and their use alone or in combination as a drug.
  • the present invention therefore relates to a pyrimidino [1 ', 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole of the following general formula (I):
  • R1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkoxy group, advantageously C 1 -C 3 ;
  • R2 represents a hydrogen atom or a C 1 - alkyl group
  • R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group Ci-C 6, preferably Ci-C 3, or an aryl group, the aryl group being optionally substituted by an alkyl group Ci-C 6 alkoxy or Ci -C 6 ;
  • the dashed line between positions 2 and 3 of the ring is absent, the dotted line between positions 3 and 4 of the ring represents a bond
  • - R 5 represents and R 4 represents R 4 in which R 4 represents a hydrogen or halogen atom, advantageously a chlorine atom, a C 1 -C 6 , preferably C 1 -C 3 , alkoxy group; , or a
  • C 1 -C 6 alkyl group in the sense of the present invention any alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular, methyl, ethyl, n-propyl, iso, propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • it is a methyl or ethyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group is meant in the sense of the present invention any alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular, the group OCH 3 .
  • aryl group is meant in the sense of the present invention one or more aromatic rings having 5 to 8 carbon atoms, which can be contiguous or fused.
  • the aryl groups can be monocyclic or bicyclic groups, preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl.
  • it is a phenyl or naphthyl group. Even more advantageously, it is the phenyl group.
  • racemic mixture It has two enantiomeric forms of opposite chirality and can exist either as an individual enantiomer or as a mixture of enantiomers.
  • a mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is referred to as a "racemic mixture”.
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical.
  • salts of a compound is intended to mean salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethane acid sulfonates fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid , malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic
  • salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or an aluminum ion; either coordinates with an organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, methanesulfonic acid and phosphoric acid.
  • references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) as defined herein, of the same acid addition salt.
  • Crystalstalline forms or polymorphs means crystalline structures in which a compound can crystallize under different arrangements of crystalline stacks, all of which have the same elemental composition. Different crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, hardness, density, crystal form, optical and electrical properties, stability and solubility. The recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors may cause crystalline form to dominate.
  • Solidvates means solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, when the solvent is an alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more water molecules with one of the substances in which the water retains its molecular state in the form of H 2 O, such combination being capable of forming one or more hydrates.
  • novel compounds according to the invention are heterocyclic structures which are attached to the two basic heterocycles of general structures (I ') and (IF) as follows:
  • these compounds are divided into the following two groups: 1) 6,7-dihydro-2H, 12H-pyrimidino [r, 6 > -1,2] pyrido [3,4-b] indol-2-ones (II) ).
  • the subject of the present invention is also a pyrimidino [1 ', 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the present invention, characterized in that it is chosen from compounds of general formulas (II). ) and (III):
  • R1 to R5 are as defined in the general formula (I), or mixtures thereof, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof.
  • pyrimidino [r, 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole is chosen from the following compounds of formulas 1 to 24:
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound of general formula (II) according to the present invention by cyclization of the compound of general formula (IV) below:
  • R1 to R3 are as defined in general formula (III).
  • the compound of general formula (VI) is obtained by cyclization of the compound of general formula (IV) as defined above with diethyl carbonate, advantageously in the presence of sodium ethoxide in ethanol, advantageously at reflux.
  • the present invention further relates to a process for preparing a compound of general formula (III) according to the present invention wherein R4 does not represent a chlorine atom by substitution of the compound of general formula (III) according to the present invention wherein R4 represents a chlorine atom with a sodium alkoxide of the following general formula (VII):
  • R4ONa (VII) wherein R4 is as defined in general formula (III) and does not represent a chlorine atom.
  • Another subject of the present invention is the combination of a pyrimidino [l ', 6'-l, 2] pyrido [3,4-b] indole according to the present invention or of the compound of the following formula and a 5HT 2 receptor antagonist of the following general formulas (VIII) or (VHIbis)
  • R 8 represents an alkyl group C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6), phenyl optionally substituted by alkoxy-C 6, a halogen atom or a secondary amine preferably, a methyl or ethyl group R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent.
  • the term "phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl group” means any phenyl group bonded via a C 1 -C 6 alkyl group as defined above.
  • Examples of phenyl-alkyl (Ci-C 6) include, but are not limited to, phenylethyl, 3-phenylpropyl, benzyl and the like.
  • the quantities of pyrimidino [r, 6'-l, 2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention, activators of the 5HT 2 receptor by allosteric modulation, in the combination are advantageously greater than that of the antagonist of the 5HT 2 receptor so that the effect of the activator predominates on the effect of the antagonist throughout the sleep period.
  • the pyrimidino [r, 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention and the 5HT 2 receptor antagonist should have appropriate pharmacokinetic profiles so that, administered in the evening, they produce concentration versus time curves similar to the concentration versus time curve of the VLT and 6-MH ( Figure 2).
  • the pharmacokinetic parameters of the pyrimidino [l ', 6'-l, 2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention and of the 5HT 2 receptor antagonist must be in agreement, so that the concentration pyrimidino [1 ', 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention is prevalent during the nocturnal sleep period, and that, on the contrary, the concentration of the 5HT receptor antagonist 2 in the body is higher than that of pyrimidino [r, 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention, during the diurnal period of activity, after waking.
  • pyrimidino [r, 6'-l, 2] pyrido [3,4-b] indole having a elimination half-life greater than or equal to that of the 5HT 2 receptor antagonist, ie the elimination of which is less rapid than that of the 5HT 2 receptor antagonist, but for this it is also necessary to administer a dose of receptor antagonist upon awakening.
  • the 5HT 2 receptor antagonist of general formula (VIII) or (VIIIbis) is chosen from 6-methoxy-harmalan of the following formula:
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the combination according to the present invention and a 5HT 2 receptor antagonist of general formulas (VIII) or (VHIbis):
  • R 8 represents an alkyl group C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6), phenyl optionally substituted by alkoxy-C 6, a halogen atom or a secondary amine ,
  • R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent as a combination product for a separate use in time for regulate the circadian sleep-wake cycle.
  • the combination according to the present invention is administered in the evening and the 5HT 2 receptor antagonist of general formula VIII or VHIbis is administered in the morning.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pyrimidino [r, 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the present invention, including the compound of the following formula
  • compositions according to the present invention can be formulated for administration to mammals, including humans.
  • the dosage varies according to the treatment and the condition in question.
  • These compositions are made so that they can be administered orally, topically, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration , topical, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
  • dispersing agents or wetting agents, or suspending agents as well as with taste correctors or sweeteners.
  • suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions for parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents are used.
  • the active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally.
  • the present invention furthermore relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a pyrimidino [r, 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the present invention, including the compound of the following formula
  • the pharmaceutical or cosmetic composition according to the invention may also be formulated for topical administration.
  • She will be able to introduce herself in the forms that are usually known for this type of administration, that is to say in particular lotions, mousses, gels, dispersions, sprays, shampoos, serums, masks, body milks or creams for example, with excipients allowing in particular skin penetration to improve the properties and accessibility of the active ingredient
  • this composition generally contains, besides the active ingredient according to the present invention, a physiologically acceptable medium, generally based on water or solvent, for example alcohols, ethers or glycols.
  • It may also contain surfactants, preservatives, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, other active ingredients leading to a complementary or possibly synergistic effect, trace elements, essential oils, perfumes, dyes, collagen, chemical or mineral filters, moisturizers or thermal waters, etc.
  • the present invention also relates to the combination according to the present invention or the composition according to the present invention containing the combination according to the present invention for its use as a medicament, advantageously intended to regulate the circadian sleep-wake cycle and / or to the treatment insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, Parkinson 's disease, Alzheimer' s disease and disorders or disorders related to deregulation of the circadian sleep - wake cycle.
  • Another subject of the present invention is a pyrimidino [l ', 6'-l, 2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention, including the compound of the following formula
  • composition according to the invention for its use as a medicament, advantageously as a medicament having a myorelaxant, hypnotic, sedative and / or analgesic activity, and / or for the treatment of diseases related to disorders of the activity of the melatonin and / or treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, insomnia, schizophrenia, psychosis or epilepsy, and / or the treatment of travel-related sleep disorders ("jet lag") or neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease and / or the treatment of cancers such as skin cancer, and / or the treatment of benign prostatic hyperplasia, conditions skin disorders such as psoriasis, acne or mycoses, glaucoma and / or increased immune resistance and / or prevention of menopausal symptoms, premenstrual syndromes, the effects of aging or death Sudden Infant
  • the present invention relates to the use of the pyrimidino [l ', 6'-l, 2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention, including the compound of the following formula
  • the examples of preparations of the compounds according to the present invention are given as indicative, non-limiting.
  • the raw materials and / or the different reagents used in these examples to prepare the compounds according to The present invention are known products or prepared according to known procedures.
  • the structures of the compounds according to the present invention described in the examples as well as in the various synthesis steps were determined according to the usual spectrometric methods: infrared, NMR, mass spectrometry.
  • Example 1 6.7-Dihydro-2H, 12H-pyrimidino-6'-1.21-pyridor-3,4-blindol-2-one.
  • methane sulfonate A) 6,7-dihydro-2H, 12H-pyrimidino [1 ', 6'-1,2] pyrido [3,4-b] indol-2-one
  • a solution of 1- (1-carboxamidomethylidene) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (1.8 g, 7.93 mmol) in 35 ml of ethyl orthoformate is refluxed with stirring for 40 min. After cooling, the precipitate formed is filtered off.
  • Example 6 4.12-Dimethyl-6,7-dihydro-1H, 12H-pyrimidino [6'-1.21-pyrido] -3,4-b] indol-2-one, methanesulfonate
  • the procedure is as in the case of Example 1 by refluxing with a solution of 1 - (1-carboxamidomethylidene) -1,2,3,4-tetrahydro-9-methylpyrido [3,4-b] indole ( 900 mg, 3.39 mmol) in 40 ml of ethyl orthoacetate for 2 h 30.
  • Example 10 1-methyl-6,7-dihydro-1H-12H-pyrimidino-6'-1.21-pyridor-4-blindol-2-one, methanesulfonate
  • the procedure is as in the case of Example 1 by refluxing a solution of 1- (1-carboxamidoethylidene) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (420 mg, 1.7 mmol) in 5 ml of ethyl orthoformate for 3 h.
  • Example 13 1,4-Dimethyl-6,7-dihydro-2H, 12H-pyrimidino [6'-1.21-pyrido] -3,4-blindol-2-one, methanesulfonate A) 1,4-dimethyl-6,7-dihydro -2H, 12H-pyrimidino [1 ', 6'-1,2) pyrido- [3,4-b] indol-2-one
  • Example 15 1-Methyl-4-ethyl-6,7-dihydro-2 H] 2 H -pyrimidino '', 6'-1,2,2-pyrido [3,4-blindol-2-one, methanesulfonate
  • Example 17 1-Phenyl-6,7-dihydro-2H-12H-pyrimidino-6'-1.21-pyridor-4-blindol-2-one methane sulfonate
  • Example 18 1-Phenyl-6,7-dihydro-9-methoxy-2H, 12H-pyrimidinoor.6'-1.21 pyrido [3,4-b-lol-2-one, methanesulfonate
  • EXAMPLE 3 HYPNOTIC ACTIVITY TESTS IN CHICO
  • the effect on the state of alertness of valentonin, 6-methoxy-harmalan and certain valentonergic compounds according to the present invention was tested in chicks of flesh strain label JA657 , aged 10 to 14 days.
  • the animals are subjected to alternating illumination programs comprising 12 hours of darkness (20h to 8h) and 12h of illumination (8h to 20h).
  • the ambient temperature is 25 ° C during the first week of chick rearing and 22 ° C from the second week.
  • the illumination is provided by a halogen lamp (300 W) placed 30 cm above the floor of the vivarium.
  • the live weight of the chicks ranged between 85 and 120 g.
  • the tests are carried out between 14 and 15h.
  • the chicks are allotted in groups of 3, in identical vivariums of 30 cm x 50 cm x 30 cm.
  • the products tested are administered intramuscularly (IM) in the major pectoralis muscle, either in aqueous solution (for water-soluble compounds such as mesylates), or in ethanol / PEG 400 / water solution (25/50/25, V / V / V), 0.2 ml solution per 100 g live weight.
  • the doses administered for the tested products range from 0.25 ⁇ Moles to 5 ⁇ Moles per 100 g body weight.
  • the placebo corresponds to 0.2 ml of the solution per 100 g body weight.
  • the solutions of the tested products were prepared extemporaneously by successive dilution of a stock solution, obtained from 2.5 to 50 ⁇ M of exactly weighed product, added to either 2 ml for injection (for the water-soluble compounds), or successively 0.5 ml of pure ethanol and then 1 ml of PEG 400, sonicated and then supplemented to 2 ml with 0.5 ml of distilled water for injection.
  • Tables III to VI below are presented the results obtained after IM administration of doses of between 0.25 and 5 ⁇ Moles of test products, in solution in 0.2 ml of distilled water or of the ethanol / PEG 400 / water mixture. , per 100 g live weight.
  • the injected volume is adjusted, according to real live weight, to 0.2 ml per 100 g live weight, which corresponds to doses of between 1 and 10 mg / kg body weight.
  • the observed parameters are the locomotor activity and the waking state of the chicks during 2 hours, the equivalent of the 6 theoretical sleep-wake cycles of the chick of this age. They are recorded by video camera for 90 minutes, the first 30 minutes being the time of adaptation to the device. Five stages of vigilance have been defined:
  • Stage 2 animal lying down, maintaining the head with tonicity, open eye;
  • Stage 3 light sleep, sleeping animal; closed eye with intermittent opening, motionless posture unmodified by stimulation;
  • stage 4 deep sleep recumbent: relaxation of the neck, characteristic posture head under the wing or back;
  • Stage 3 asleep could correspond to phases of REM sleep, with head shaking, for example.
  • the observation of the chicks is performed by a trained observer with continuous video monitoring for at least one hour after waking the animals. Two stimuli were used to confirm observations of chick behavior at regular intervals:
  • TS Sleep Time
  • TA Dulling Time
  • TS Sleep Time
  • TA Sleep Time is equal to the time it takes to go from active standby to a non-watchful state.
  • TS Sleep time is equal to the duration of the sleep period from sleep to waking.
  • the compounds tested are in the form of methane sulphonates with the exception of compounds 22 and 24 which are in base form.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indole de formule générale (I) suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB> ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB> ou un groupe alkoxy en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; le trait en pointillés entre les positions 2 et 3 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 3 et 4 du cycle représente une liaison, formule (II) représente formule (III) et formule (IV) représente formule (V) dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB> ou le trait en pointillés entre les positions 3 et 4 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 2 et 3 du cycle représente une liaison, formule (IV) représente formule (III) et formule (II) représente formule (VI) dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkoxy en Ci-C6 ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. Elle concerne également un procédé de préparation de ce composé, une composition pharmaceutique ou cosmétique le comprenant et son utilisation en thérapie, en particulier en tant qu'hypnotique.

Description

DERIVES DE PYRIMIDINO[r,6'-l,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrimidino[r,6'- l,2]pyrido[3,4-b]indoles, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil.
La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc, 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques.
Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif.
Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A- 89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indolyle par un naphtyle (FR- A-2 658 818, FR-A-2 689 124). La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation à titre de médicament, de nouveaux dérivés de pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indoles. Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux métabolites qui présentent des activités pharmacologiques. II a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de β-carboline, à savoir le 6-méthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-β- carboline, appelée 6-méthoxy harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-l- méthylène-3,4-dihydro-β-carboline, appelée valentonine (VLT (figure I)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch.Bioch.Bioph., 94, 1961, 543-544 - Mc Isaac, W.M., et al, Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de bœufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psycho-stimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau III ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psycho-stimulante. Son activité psycho-stimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme « l'hormone de la veille ».
Par ailleurs, comme le montre le tableau III ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est « l'hormone du sommeil ».
Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés « valentonergiques » qui sont, le plus souvent, des dérivés de β-carboline, et donc de la mélatonine, ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger Sl et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau III ci -après), qualifié de sommeil dit
« anesthésique », car il est moins « réparateur » pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux valentonergiques : les dérivés de pyrimidino [l ',6'-l,2] pyrido [3,4-b] indoles.
Le rôle du système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit :
1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du
6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT.
Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(valentonine)-(ό- méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques CC2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques Di et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques CC2 et dopaminergiques Di et D2 , induit des activités pharmaco logiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(O-MH)] . Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(O-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6- MH, est observée dans les insomnies « primaires », dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques. Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devraient provoquer une baisse de la vigilance .
Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(O-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(valentonine)-(ό- méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement.
Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de
Parkinson par la VLT ou un valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille- sommeil.
La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux valentonergiques dérivés des pyrimidino [l ',6'-l,2] pyrido [3,4-b] indoles ainsi que leur utilisation seul ou en association à titre de médicament.
La présente invention concerne donc un pyrimidino [l ',6'-l,2] pyrido [3,4-b] indole de formule générale (I) suivante:
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement en Ci -C3 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-
C6, avantageusement en Ci-C3 ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, avantageusement en Ci-C3, ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en Ci-C6 ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ; le trait en pointillés entre les positions 2 et 3 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 3 et 4 du cycle représente une liaison, — R 4 représente = 0 et — ~R 5 représente — R 5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6, avantageusement en Ci-C3 ou le trait en pointillés entre les positions 3 et 4 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 2 et 3 du cycle représente une liaison, — R 5 représente et ^^R 4 représente R 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, avantageusement un atome de chlore, un groupe alkoxy en Ci-C6, avantageusement en Ci-C3, ou un groupe alkyle en Ci-C6, avantageusement en C1-
C3 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges, à l'exception du composé de formule suivante
Figure imgf000009_0002
Le composé de formule
Figure imgf000010_0001
a été décrit précédemment comme intermédiaire de synthèse (Blasko et al, Eur. J. Med. Chem - Chim. Ther. 1986-21. n°2, 91-95). Les produits obtenus ont uniquement pour effet d'inhiber l'agrégation plaquétaire.
Par le terme « groupe alkyle en Ci-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec- butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle ou éthyle.
Par le terme « groupe alkoxy en Ci-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle. Dans la présente invention, on entend désigner par «isomères» des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par «stéréoisomères». Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par « diastéréoisomères », et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par «énantiomères», ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un «centre chiral». «Isomère chiral» signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantio mères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par «mélange racémique».
Dans la présente invention, on entend désigner par «pharmaceutiquement acceptable» ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par «sels pharmaceutiquement acceptables» d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre- sulfo nique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfo nique, l'acide éthane-sulfo nique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfo nique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou
(2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifiuoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, d'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique.
Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. «Formes cristallines» (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer.
«Solvates» signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stœchiométriques, soit non stoechiomé triques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates.
Ces nouveaux composés selon l'invention sont des structures hétérocycliques qui se rattachent aux deux hétérocycles fondamentaux de structures générales (I ') et (IF) suivantes :
Figure imgf000013_0001
- le 2H,12H-pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]mdole (F) et
- le 4H,12H-pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]mdole (IF).
Ces nouveaux composés sont à la fois utiles du fait de leur activité thérapeutique et des intermédiaires précieux pour l'élaboration d'autres structures pyrimidino[l ',6'-
1 ,2]pyrido [3 ,4-b] indo les pyrido [3 ,4-b] indo liques
Avantageusement, ces composés se répartissent dans les deux groupes suivants : l) 6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[r,6>-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2-ones (II).
2) 6,7-dihydro-4H,12H-pyrimidino[r,6>-l,2]pyrido[3,4-b]indol-4-ones (III).
Ainsi la présente invention a également pour objet un pyrimidino[l ',6'- l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II) et (III) suivantes :
Figure imgf000013_0002
dans lesquelles Rl à R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
Avantageusement, le pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention est choisi parmi les composés de formules 1 à 24 suivants :
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
10
11 12
Figure imgf000014_0006
Figure imgf000015_0001
15 16
Figure imgf000015_0002
17 18
Figure imgf000015_0003
19 20
Figure imgf000015_0004
21 22
Figure imgf000015_0005
23 24
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention par cyclisation du composé de formule générale (IV) suivante :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la formule générale (II) avec l'orthoester d'acide aliphatique de formule générale (V) suivante :
O C 2 H 5
R 5 — O C 2 H 5
O C 2 H 5 (V) dans laquelle R5 est tel que défini dans la la formule générale (II). Avantageusement la cyclisation est réalisée par chauffage au reflux dans le réactif en excès. De façon avantageuse, les composés de formule générale (II) sont isolables soit sous forme de bases, soit sous forme de sels d'acides physio logiquement acceptables tels que l'acide méthane sulfonique. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant :
Figure imgf000016_0002
Elle concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention dans lequel R4 représente un atome de chlore par chlorodéshydroxylation au moyen de POCl3 du composé de formule générale (VI) suivante :
Figure imgf000016_0003
dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la formule générale (III).
Avantageusement le composé de formule générale (VI) est obtenu par cyclisation du composé de formule générale (IV) tel que défini ci-dessus avec le carbonate de diéthyle, avantageusement en présence d'éthylate de sodium dans de l'éthanol, de façon avantageuse au reflux.
La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention dans lequel R4 ne représente pas un atome de chlore par substitution du composé de formule générale (III) selon la présente invention dans lequel R4 représente un atome de chlore avec un alcoolate de sodium de formule générale (VII) suivante :
R4ONa (VII) dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule générale (III) et ne représente pas un atome de chlore.
Ainsi ces procédés peuvent être représenté par le procédé de synthèse suivant :
Figure imgf000017_0001
IV Vl
Figure imgf000017_0002
Un autre objet de la présente invention est l'association d'un pyrimidino[l ',6'- l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention ou du composé de formule suivante
Figure imgf000018_0001
et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) suivante
Figure imgf000018_0002
V I I I Vl I Ibis dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire, avantageusement un groupe méthyle ou éthyle Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. Par le terme « groupe phényle(alkyle en Ci-C6))), on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en Ci-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en Ci-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires.
Dans les associations, compositions, compositions pharmaceutiques, et compositions cosmétiques selon l'invention, par le terme pyrimidino[l ',6'- l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, on entend donc désigner également le composé de formule suivante
Figure imgf000019_0001
Les quantités de pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil.
Ainsi, dans une telle association, le pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2).
Ainsi les paramètres pharmacocinétiques du pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4- b]indole selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration du pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4- b]indole selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle du pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination du pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination Ty2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination du pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4- b]indole selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, un pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (Ty2 z) inférieure à 2 heures.
Il est également possible d'administrer un pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui du pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et ce jusqu'à ce que le pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention s'élimine.
Avantageusement le pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention, incluant le composé de formule suivante
Figure imgf000020_0001
est présent dans l'association en une quantité en poids supérieure à celle de l'antagoniste.
De façon avantageuse le pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention, incluant le composé de formule suivante
Figure imgf000020_0002
a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VlIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000020_0003
ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante
Figure imgf000021_0001
ou leurs analogues hydrogénés, de formules M
Figure imgf000021_0002
ou le composé de formule Ibis
Figure imgf000021_0003
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association selon la présente invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) :
Figure imgf000021_0004
V I I I V I I I b i s dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VHIbis est administré le matin.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention, incluant le composé de formule suivante
Figure imgf000022_0001
ou une association selon la présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale.
La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant un pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention, incluant le composé de formule suivante
Figure imgf000023_0001
et un excipient cosmétiquement acceptable.
La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif, cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physio logiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc.
La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d' Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.
Un autre objet de la présente invention est un pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4- b]indole selon l'invention, incluant le composé de formule suivante
Figure imgf000024_0001
ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages (« jet lag ») ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du nourrisson.
Dans les utilisations selon l'invention, par le terme pyrimidino[l ',6'- l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, on entend donc désigner également le composé de formule suivante
Figure imgf000025_0001
Enfin, la présente invention concerne l'utilisation du pyrimidino[l ',6'- l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, incluant le composé de formule suivante
Figure imgf000025_0002
en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.
Les exemples de préparations des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatifs, non limitatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en œuvre dans ces exemples pour préparer les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les exemples ainsi que dans les diverses étapes de synthèse ont été déterminées selon les méthodes spectrométriques usuelles : infrarouge, RMN, spectrométrie de masse.
EXEMPLE 1 : 6,7-DIHYDRO-2H,12H-PYRIMIDINO[r,6'-l,2]PYRIDO[3,4- b]INDOL-2-ONES (composés de formule générale II)°
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés :
TABLEAU I
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Exemple 1 : 6.7-dihvdro-2H.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21pyridor3.4-blindol-2-one. méthane sulfonate A) 6, 7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one Une solution de 1 -(I -carboxamidométhylidène)- 1,2,3, 4-tétrahydro-pyrido [3,4- b]indole (1,8 g, 7,93 mmol) dans 35 ml d'orthoformiate d'éthyle est chauffée au reflux avec agitation pendant 40 min. Après refroidissement, on essore le précipité formé. On le purifie par mise en suspension dans 30 ml de chloroforme et chauffage au reflux 15 min. Après filtration, on lave avec le diéthyléther. On obtient une poudre beige (0,9 g, 50 %). F > 2600C. IR (KBr) : 3193 (NH), 1642 (CO), 1600 (C=N). RMN 1H (DMSO) : 11,88 (IH, NH), 8,44 (IH, H4), 7,68 (IH, H8), 7,51 (IH, HI l), 7,33 (IH, HlO), 7,15 (IH, H9), 6,44 (IH, Hl), 4,27 (2H, CH2-6), 3,19 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 237 (M+), 236, 209, 208.
B) Méthane sulfonate
A une solution de 6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido-[3,4-b]indol-2- one (1 g, 4,2 mmol) dans 50 ml d'éthanol anhydre, on ajoute sous agitation l'acide méthane sulfonique (1 g, 10 mmol) goutte à goutte. On agite pendant 1 h à 200C. On essore le précipité et on le lave avec le diéthyléther. On obtient un solide jaune orangé (1,18 g, 80 %). F > 2600C. IR (KBr) : 3287 (NH), 1692 (CO). RMN 1H (DMSO) : 12,06 (IH, NH), 9,34 (IH, H4), 7,69 (IH, H8), 7,49 (IH, HI l), 7,35 (IH, HlO), 7,14 (IH, H9), 6,87 (IH, Hl), 4,42 (2H, CH2-6), 3,25 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H).
Exemple 2 : 6,7-dihvdro-9-méthoxy-2HJ2H-pyrimidinorr,6'-l,21pyrido-r3,4-bl indol-2-one, méthane sulfonate
A) 6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidométhylidène)-6-méthoxy- 1 ,2,3 ,4-tétrahydropyrido [3 ,4-b] indole (790 mg, 3 mmol) dans 35 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 1 h 30. On obtient une poudre orange. F(déc) = 225°C. IR (KBr) : 3192 (NH), 1639 (CO), 1594 (C=N). RMN 1U (DMSO) : 11,67 (IH, NH), 8,39 (IH, H4), 7,34 (IH, HI l), 7,0 (IH, H8), 6,99 (IH, HlO), 6,91 (IH, Hl), 4,20 (2H, CH2-6), 3,76 (3H, CH3O), 3,10 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 267 (M+), 266, 239.
B) Méthane sulfonate On obtient une poudre marron. F > 2600C. IR (KBr) : 3406 (NH), 1681 (CO). RMN 1U (DMSO) : 11,95 (IH, NH), 9,34 (IH, Hl), 7,41 (IH, HI l), 7,14 (IH, H8), 6,99 (IH, HlO), 6,81 (IH, Hl), 4,41 (2H, CH2-6), 3,78 (3H, CH3O), 3,22 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H).
Exemple 3 : 6.7-dihvdro-12-méthyl-2H.12H-pyrimidinorr.6'-1.21pyrido-r3.4-bl indol -2-one, méthane sulfonate
A) 6, 7-dihydro-l 2-méthyl-2H,l 2H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one Une solution de l-(l-carboxamidométhylidène)-9-méthyl-l,2,3,4-tétrahydropyrido [3,4-b]indole (4 g, 17,1 mmol) dans 60 ml d'orthoformiate de triéthyle est chauffée au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, le précipité est essoré et purifié par lavage au diéthyléther à l'ébullition. On obtient un solide orange (2,4 g, 56 %). F > 260°C. IR (KBr) : 3412 (NH), 1635 (CO), 1611 (C=N). RMN 1R (CDCl3) : 8,18 (IH, H4), 7,51 (IH, H8), 7,31 (2H, HlO, HI l), 7,13 (IH, H9), 6,43 (IH, Hl), 4,08 (2H, CH2-6), 3,85 (3H, CH3N), 3,13 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 251 (M+), 250, 236, 208.
B) Méthane sulfonate
On obtient un solide jaune orangé. F > 2600C. IR (KBr) : 3422 (NH), 1712 (CO), 1654 (C=N). RMN 1U (DMSO) : 9,28 (IH, H4), 7,70 (IH, H8), 7,60 (IH, HI l), 7,41 (IH, H9), 7,18 (IH, HlO), 7,60 (IH, HI l), 7,41 (IH, HlO), 7,18 (IH, H9), 6,89 (IH, Hl), 4,35 (2H, CH2-6), 3,98 (3H, CH3N), 3,24 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H).
Exemple 4 : 6.7-dihvdro-9-méthoxy-12-méthyl-2H.12H-pyrimidinorr.6'-1.21 pyridor3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate
A) 6, 7-dihydro-9-méthoxy-12-méthyl-2H,12H-pyrimidino[l ',6'-l,2][3,4-b]indol-2- one
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidométhylidène)-6-méthoxy-9-méthyl- 1 ,2,3 ,4-tétrahydropyrido [3,4-b]indole (1,4 g, 5 mmol) dans 50 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 2 h. On obtient une poudre marron. F > 2600C. IR (KBr) : 3184 (NH), 1648 (CO). RMN 1R (DMSO) : 8,28 (IH, H4), 7,39 (IH, H8), 7,29 (IH, HI l), 6,91 (IH, HlO), 6,38 (IH, Hl), 4,16 (2H, CH2-6), 3,83 (3H, CH3N), 3,78 (3H, CH3O), 3,14 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 281 (M+), 266, 238. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre marron. F > 2600C. IR (KBr) : 3278 (NH), 1696 (CO).
RMN 1H (DMSO) : 9,14 (IH, H4), 7,49 (IH, HI l), 7,20 (IH, H8), 7,06 (IH, HlO), 6,83 (IH, Hl), 4,37 (2H, CH2-6), 3,95 (3H, CH3N), 3,83 (3H, CH3O), 3,24 (3H, CH2-7).
Exemple 5 : 4-méthyl-6.7-dihvdro-lH.12H-pyrimidinorr.6'-1.21pyridor3.4-b1 indol-2-one, méthane sulfonate
A) 4-méthyl-6, 7-dihydro-lH,12H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de l-(l-carboxamidométhylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (2 g, 8 mmol) dans 40 ml d' orthoacétate d'éthyle pendant 2 h 30. On obtient un solide marron. F > 2600C. IR (KBr) : 3419 (NH), 1637 (CO), 1608 (C=C). RMN 1R (DMSO) : 11,84 (IH, NH), 7,71 (IH, H8), 7,50 (IH, HI l), 7,34 (IH, HlO), 7,16 (IH, H9), 6,43 (IH, Hl), 4,28 (2H, CH2-6), 3,41 (IH, NH), 3,24 (2H, CH2-7), 2,77 (3H, CH3SO3H), 2,58 (3H, CH3). B) Méthane sulfonate
On obtient une poudre marron. F > 2600C. IR (KBr) : 3419 (NH), 1688 (CO). RMN 1H (DMSO) : 12,02 (IH, NH), 7,71 (IH, H8), 7,50 (IH, HI l), 7,35 (IH, HlO), 7,14 (IH, H9), 6,84 (IH, Hl), 4,38 (2H, CH2-6), 3,41 (IH, NH), 3,24 (2H, CH2-7), 2,77 (3H, CH3SO3H), 2,31 (3H, CH3C). SM (m/z) : 237 (M+), 236, 222, 194.
Exemple 6 : 4.12-diméthyl-6.7-dihvdro-lH.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21pyrido-r3.4 - b] indol-2-one, méthane sulfonate A) 4, 12-diméthyl-6, 7-dihydro-lH, 12H-pyrimidino[l ', 6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2- one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidométhylidène)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-9-méthylpyrido [3 ,4-b] indole (900 mg, 3,39 mmol) dans 40 ml d' orthoacétate d'éthyle pendant 2 h 30. On obtient un solide beige. F > 2600C. IR (KBr) : 1634 (CO). RMN 1U (DMSO) : 7,64 (IH, H8), 7,56 (IH, HI l), 7,32 (IH, HlO), 7,10 (IH, H9), 6,29 (IH, Hl), 4,13 (2H, CH2-6), 3,92 (3H, CH3N), 3,07 (2H, CH2-7), 2,45 (3H, CH3C). SM (m/z) : 265 (M+), 250, 235. B) Méthane sulfonate
On obtient un solide rosé. F > 260°C. IR (KBr) : 3384 (NH), 1696 (CO), 1609 (C=C). RMN 1U (DMSO) : 7,76 (IH, H8), 7,65 (IH, HI l), 7,42 (IH, HlO), 7,19 (IH, H9), 6,87 (IH, Hl), 4,32 (2H, CH2-6), 3,98 (3H, CH3N), 3,21 (2H, CH2-7), 2,84 (3H, CH3SO3H), 2,30 (3H, CH3C).
Exemple 7 : 4.12-diméthyl-6.7-dihvdro-9-méthoxy-lH.12H-pyrimidino-π'.6'-1.21 pyridor3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate
A) 4, 12-diméthyl-6, 7 -dïhydro-9-méthoxy-lH, 12H-pyrimidino-[l ',6'-l,2]pyrido-[3,4
-bJindol-2-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidométhylidène)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6-méthoxy-9-méthylpyrido [3,4-b]indole (300 mg, 1,1 mmol) dans 15 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 2 h.
On obtient un solide beige. F > 2600C. IR (KBr) : 1652 (CO), 1628 (C=C). RMN
1H (DMSO) : 7,45 (IH, HI l), 7,12 (IH, H8), 6,94 (IH, HlO), 6,25 (IH, Hl), 4,09
(2H, CH2-6), 3,86 (3H, CH3N), 3,78 (3H, CH3O), 3,02 (2H, CH2-7), 2,46 (3H,
CH3C). SM (m/z) : 295 (M+), 266, 242. B) Méthane sulfonate
On obtient un solide violet. F > 2600C. IR (KBr) : 3411 (NH), 1706 (CO), 1633
(C=C). Exemple 8 : 4-méthyl-6,7-dihvdro-9-méthoxy-lHJ2H-pyrimidinorr,6'-l,21pyrido [3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate
A) 4-méthyl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-lH,12H-pyrim.idino[l f,6'-l,2]pyrido[3,4-b] indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage d'une solution de 6- méthoxy- 1 -( 1 -carboxamidométhylidène)- 1,2,3 ,4-tétrahydro [3 ,4-b] indo le (840 mg, 3,3 mmol) dans 40 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 3 h au reflux. On obtient un solide jaune. F > 2600C. IR (KBr) : 3435 (NH), 1634 (CO), 1610 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,60 (IH, NH), 7,31 (IH, HI l), 7,10 (IH, H8), 6,88 (IH, HlO), 6,31 (IH, Hl), 4,18 (2H, CH2-6), 3,77 (3H, CH3O), 3,37 (2H, CU2-I), 2,49 (3H, CH3C). SM (m/z) : 281 (M+), 280, 266, 238, 199.
B) Méthane sulfonate
On obtient un solide rouge. F > 2600C. IR (KBr) : 3485 (NH), 1692 (CO), 1616 (C=C).
Exemple 9 : 4-éthyl-6.7-dihvdro-lH.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21pyridor3.4-blindol-2 -one, méthane sulfonate
A) 4-éthyl-6, 7-dihydro-lH,12H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de l-(l-carboxamidométhylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1,2 g, 4,52 mmol) dans 50 ml d'orthopropionate d'éthyle pendant 3 h. On obtient une poudre beige. F > 2600C. IR (KBr) : 3388 (NH), 1662 (CO), 1638 (C=C). SM (m/z) : 265 (M+), 264, 249, 223.
B) Méthane sulfonate On obtient un solide marron. F > 2600C. IR (KBr) : 3412 (NH), 1707 (CO), 1642
(C=C). RMN 1U (DMSO) : 12,04 (IH, NH), 7,71 (IH, H8), 7,50 (IH, HI l), 7,35 (IH, HlO), 7,14 (IH, H9), 6,85 (IH, Hl), 4,45 (2H, CH2-6), 3,07 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H), 2,39 (2H, CH2CH3), 1,31 (3H, CH1CH7).
Exemple 10 : l-méthyl-6.7-dihvdro-lH.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21pyridor3.4-bl indol-2-one, méthane sulfonate A) l-méthyl-6, 7-dihydro-lH,12H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de l-(l-carboxamidoéthylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (420 mg, l,7 mmol) dans 5 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 3 h. On obtient un solide jaune. F > 2600C. IR (KBr) : 3268 (NH), 1669 (CO), 1631 (C=N). RMN 1H (DMSO) : 11,15 (IH, NH), 8,35 (IH, H4), 7,63 (IH, H8), 7,56 (IH, HI l), 7,26 (IH, HlO), 7,10 (IH, H9), 4,14 (2H, CH2-6), 3,10 (2H, CH2-T), 2,31 (3H, CH3C). SM (m/z) : 251 (M+), 250, 236, 223, 222, 196.
B) Méthane sulfonate On obtient une poudre jaune. F > 2600C. IR (KBr) : 3376, 3262 (NH), 1692 (CO), 1661 (C=N). RMN 1H (DMSO) : 11,40 (IH, NH), 9,26 (IH, H4), 7,69 (IH, H8), 7,58 (IH, HI l), 7,34 (IH, HlO), 7,16 (IH, H9), 4,35 (2H, CH2-6), 3,42 (2H, CH2- 7), 2,33 (3H, CH3C).
Exemple 11 : 1.12-diméthyl-6.7-dihvdro-2H.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21pyrido-3.4- blindol-2-one, méthane sulfonate
A) l,12-diméthyl-6, 7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2- one
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidoéthylidène)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-9-méthylpyrido [3 ,4-b] indole (1 g, 3,9 mmol) dans 25 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 3 h. On obtient une poudre jaune. F = 2600C. IR (KBr) : 1606 (CO). RMN 1R (DMSO) : 8,48 (IH, H4), 7,67 (IH, H8), 7,56 (IH, HI l), 7,33 (IH, HlO), 7,17 (IH, H9), 4,03 (2H, CH2-6), 3,63 (3H, CH3N), 3,06 (2H, CH2-7), 2,09 (3H, CH3C). SM (m/z) : 265 (M+), 264, 250, 237, 236, 210.
B) Méthane sulfonate
On obtient une poudre jaune. F = 266°C. IR (KBr) : 3368 (NH), 1693 (CO), 1657 (C=N). RMN 1H (DMSO) : 9,30 (IH, H4), 7,73 (IH, H8), 7,60 (IH, Hl), 7,41 (IH, HlO), 7,22 (IH, H9), 4,22 (2H, CH2-6), 3,66 (3H, CH3N), 3,16 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H), 2,21 (3H, CH3C). Exemple 12 : l-méthyl-6.J-dihvdro-9-méthoxy-2HJ2H-pwimidmo|T,6'-l,21 pyrido [3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate
A) l-méthyl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrimidino[l ',6'- 1,2] pyrido [3, 4-b] indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidoéthylidène)-6-méthoxy- 1 ,2,3 ,4-tétrahydropyrido [3 ,4-b] indo le (1,4 g, 5 mmol) dans 40 ml d'orthoformiate d'éthyle pendant 2 h. On obtient une poudre jaune. F > 2600C. IR (KBr) : 3116 (NH), 1630 (CO), 1592 (C=N). RMN 1H (DMSO) : 11,01 (IH, NH), 8,34 (IH, H4), 7,44 (IH, HI l), 7,10 (IH, H8), 6,90 (IH, HlO), 4,13 (2H, CH2-6), 3,77 (3H, CH3O), 3,08 (2H, CU2-I), 2,28 (3H, CH3C). SM (m/z) : 281 (M+), 280, 266, 253, 238, 210, 199.
B) Méthane sulfonate
On obtient une poudre jaune ocre. F > 2600C. IR (KBr) : 3221 (NH), 1685 (CO), 1660 (C=N). RMN 1R (DMSO) : 11,26 (IH, NH), 9,22 (IH, H4), 7,49 (IH, HI l), 7,15 (IH, H8), 6,98 (IH, HlO), 4,31 (2H, CH2-6), 3,65 (3H, CH3O), 3,19 (2H, CH2-7), 2,29 (3H, CH3C).
Exemple 13 : 1.4-diméthyl-6.7-dihvdro-2H.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21pyrido-r3.4- bl indol-2-one, méthane sulfonate A) 1, 4-diméthyl-6, 7-dihydro-2H, 12H-pyrimidino[l ' 6'- 1,2) 'pyrido- [3, 4-b]indol-2- one
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de l-(l-carboxamidoéthylidène)-l,2,3,4-pyrido[3,4-b]indole (900 mg, 3,39 mmol) dans 45 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 3 h. On obtient un solide beige. F > 2600C. IR (KBr) : 3413 (NH), 1624 (CO), 1590 (C=N). RMN 1R (DMSO) :
11,07 (IH, NH), 7,55 (IH, H8), 7,25 (IH, HI l), 7,11 (IH, HlO), 7,07 (IH, H9), 3,74 (2H, CH2-6), 3,06 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C), 2,29 (3H, CH3C). SM (m/z) : 265 (M+), 264, 250, 237, 222. B) Méthane sulfonate On obtient une poudre rouge. F > 2600C. IR (KBr) : 3358 (NH), 1698 (CO), 1630
(C=N). RMN 1H (DMSO) : 11,33 (IH, NH), 7,72 (IH, H8), 7,59 (IH, HI l), 7,33 (IH, HlO), 7,16 (IH, H9), 4,27 (2H, CH2-6), 3,19 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3SO3H), 2,41 (3H, CH3C), 2,30 (3H, CH3C).
Exemple 14 : l,4-diméthyl-6,7-dihvdro-9-méthoxy-2HJ2H-pyrimidinorr,6'-l,21 pyrido [3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate
A) 1, 4-diméthyl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H, 12H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido-[3, 4- bJindol-2-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidoéthylidène)-6-méthoxy- 1 ,2,3 ,4-tétrahydropyrido [3 ,4-b] indo le (1,5 g, 5 mmol) dans 45 ml d' orthoacétate d'éthyle pendant 2 h 30. On obtient un solide jaune. F = 1800C. IR (KBr) : 3171 (NH), 1614 (CO). RMN 1U (DMSO) :
10,93 (IH, NH), 7,30 (IH, Hl 1), 7,11 (IH, H8), 6,88 (IH, HlO), 4,01 (2H, CH2-6),
3,77 (3H, CH3O), 3,04 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C), 2,27 (3H, CH3C). SM
(m/z) : 295 (M+), 268, 266, 223. B) Méthane sulfonate
On obtient une poudre marron. F > 2600C. IR (KBr) : 3408 (NH), 1668 (CO), 1625
(C=C). RMN 1U (DMSO) : 11,26 (IH, NH), 7,48 (IH, HI l), 7,20 (IH, H8), 6,99
(IH, HlO), 4,29 (2H, CH2-6), 3,79 (3H, CH3O), 3,17 (2H, CH2-7), 2,49 (2H,
CH3C), 2,29 (3H, CH3C).
Exemple 15 : l-méthyl-4-éthyl-6,7-dihvdro-2HJ2H-pyrimidinoπ',6'-l,21-pyrido [3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate
A) l-méthyl-4-éthyl-6, 7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]-indol-
2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de l-(l-carboxamidoéthylidène)-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (3 g, 12,4 mmol) dans 90 ml d'orthopropionate d'éthyle pendant 3 h. On obtient une poudre beige. F > 2600C. IR (KBr) : 3162 (NH), 1608 (CO). RMN 1U (DMSO) : 11,06 (IH, NH), 7,63 (IH, H8), 7,54 (IH, HI l), 7,23 (IH, HlO), 7,10 (IH, H9), 4,12 (2H, CH2-6), 3,06 (2H, CH2-7), 2,83 (2H, CH2CH3), 2,30 (3H, CH3C), 1,19
(3H, CH3CH2). SM (m/z) : 279 (M+), 278, 264, 261, 250, 213, 195. B) Méthane sulfonate
On obtient une poudre marron. F = 227°C. IR (KBr) : 3335 (NH), 1703 (CO), 1628 (C=C). RMN 1U (DMSO) : 11,46 (IH, NH), 7,82 (IH, H8), 7,67 (IH, HI l), 7,42 (IH, HlO), 7,25 (IH, H9), 4,43 (2H, CH2-6), 3,18 (2H, CH2-7), 3,08 (2H, CT2CH3), 2,51 (3H, CH3SO3H), 2,38 (3H, CH3C), 1,39 (3H, CH1CH7).
Exemple 16 : l-méthyl-4-éthyl-6,7-dihvdro-9-méthoxy-2HJ2H-pyrimidino-rr,6'- l,21pyridor3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate
A) l-méthyl-4-éthyl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H, 12H-pyrimidino-[l ',6'-l,2]-pyrido [3,4-b]indol-2-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamidoéthylidène)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6-méthoxypyrido [3 ,4-b] indo le (2,5 g, 8 mmol) dans 75 ml d'orthopropionate d'éthyle pendant 3 h. On obtient une poudre jaune. F > 2600C. IR (KBr) : 3232 (NH), 1667 (CO), 1605 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,97 (IH, NH), 7,44 (IH, HI l), 7,11 (IH, H8), 6,89 (IH, HlO), 4,11 (2H, CH2-6), 3,78 (3H, CH3O), 3,04 (2H, CH2-7), 2,82 (2H, CH2CH3), 2,28 (3H, CH3C), 1,18 (3H, CH3CH2). SM (m/z) : 309 (M+), 294, 266, 232, 185.
B) Méthane sulfonate
On obtient une poudre jaune. F > 2600C. IR (KBr) : 3434, 3263 (NH), 1699 (CO), 1632 (C=C). RMN 1U (DMSO) : 11,23 (IH, NH), 7,48 (IH, HI l), 7,19 (IH, H8), 6,98 (IH, HlO), 4,34 (2H, CH2-6), 3,79 (3H, CH3O), 3,17 (2H, CH2-7), 3,06 (2H, CH2CH3), 2,49 (3H, CH3SO3H), 1,29 (3H, CH1CH7).
Exemple 17 : l-phényl-6.7-dihvdro-2H.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21pyridor3.4-bl indol-2-one, méthane sulfonate
A) l-phényl-6, 7-dihydro-2H, 12H-pyrimidino [ 1 ',6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2-one On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamido- 1 -phényl)méthylidène)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydropyrido [3 ,4-b]indole (1,8 g, 5,7 mmol) dans 80 ml d'orthoformiate d'éthyle durant 3 h. On obtient une poudre jaune. F > 2600C. IR (KBr) : 3430 (NH), 1640 (CO), 1595 (C=C). RMN 1H
(CDCl3) : 11,10 (IH, NH), 8,25 (IH, H4), 7,53 (5H, C6H5), 7,21 (IH, H8), 7,11 (IH, HI l), 7,03 (IH, HlO), 6,98 (IH, H9), 4,24 (2H, CH2-6), 3,24 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 313 (M+), 271, 236. B) Méthane sulfonate
On obtient un solide jaune. F = 2060C. IR (KBr) : 3379 (NH), 1694 (CO), 1630 (C=C).
Exemple 18 : l-phényl-6.7-dihvdro-9-méthoxy-2H.12H-pyrimidinorr.6'-1.21 pyrido [3,4-blindol-2-one, méthane sulfonate
A) l-phényl-6, 7-dihydro-9-méthoxy-2H,12H-pyrim.idino[l ',6'- 1,2] pyrido [3, 4-b] indol-2-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -( 1 -carboxamido- 1 -phénylméthylidène-2,3 ,4-tétrahydro-6-méthoxypyrido[3 ,4- b]indole (3 g, 9 mmol) dans 120 ml d'orthoformiate de triéthyle pendant 3 h. On obtient un solide jaune. F = 2500C. IR (KBr) : 3415 (NH), 1678 (CO). RMN 1R (CDCl3) : 11,65 (IH, NH), 8,25 (IH, H4), 7,54 (5H, C6H5), 7,40 (IH, HI l), 6,95 (IH, H8), 6,88 (IH, HlO), 4,24 (2H, CH2-6), 3,83 (3H, CH3O), 3,22 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 343 (M+), 301, 266.
B) Méthane sulfonate
On obtient un solide jaune. F = 246°C. IR (KBr) : 3380 (NH), 1695 (CO). RMN 1U (CDCl3) : 11,24 (IH, NH), 9,65 (IH, H4), 7,55 (2H, H8H11), 7,41 (IH, HlO), 6,86 (5H, C6H5), 4,73 (2H, CH2-6), 3,82 (3H, CH3O), 3,31 (2H, CH2-7), 2,86 (3H, CH3SO3H).
EXEMPLE 2 : 6,7-DIHYDRO-4H,12H-PYRIMIDINO[lt,6'-l,2]PYRIDO[3,4- b]INDOL-4-ONES
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau II suivant ont été synthétisés : TABLEAU II
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Exemple 19 : l-méthyl-2-chloro-6.7-dihvdro-4H.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21-pyrido r3.4-blindol-4-one
Une solution de l-méthyl-3,4,6,7-tétrahydro-2H,12H-pyrimidino-[r,6'-l,2]pyrido [3,4-b]indol-2,4-dione (600 mg, 2,24 mmol) dans 6 ml d'oxychlorure de phosphore est chauffée au reflux avec agitation pendant 6 h. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'éther de pétrole au milieu de réaction et on décante le solvant après 10 min d'agitation. L'opération est réitérée 3 fois. On ajoute au résidu une solution aqueuse de soude à 30 %. On agite pendant 30 min, on essore et on lave le précipité avec le tétrahydrofuranne puis avec le diéthyléther. On obtient une poudre verte (500 mg, 58 %). F > 260°C. IR (KBr) : 3415 (NH), 1646 (CO). RMN 1R (DMSO) : 11,27 (IH, NH), 7,59 (IH, H8), 7,49 (IH, HI l), 7,17 (IH, HlO), 7,00 (IH, H9), 4,19 (2H, CH2-6), 3,05 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C). SM (m/z) : 285 (M+), 270, 257, 250.
Exemple 20 : 2-chloro-6J-dihvdro-12-méthyl-4HJ2H-pwimidino|T.6'-1.21- pyrido [3,4-blindol-4-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage au reflux d'une solution de 12-méthyl-3,4,6,7-tétrahydro-2H,12H-pyrimidino[r,6'-l,2] pyrido[3,4-b]indol- 2,4-dione (1 g) dans l'oxychlorure de phosphore pendant 7 h. On obtient une poudre jaune. F > 2600C. IR (KBr) : 1656 (CO), 1582 (C=C). RMN 1U (DMSO) : 7,70 (IH, H8), 7,61 (IH, Hl 1), 7,39 (IH, HlO), 7,16 (IH, H9), 6,88 (IH, Hl), 4,18 (2H, CH2-6), 3,95 (3H, CH3N), 3,09 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 285 (M+), 270, 257, 250.
Exemple 21 : 2-chloro-6J-dihvdro-9-méthoxy-4HJ2H-pwimidino|T.6'-1.21- pyrido [3,4-blindol-4-one On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage au reflux d'une solution de 9-méthoxy-3,4,6,7-tétrahydro-2H,12H-pyrimidino-[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol- 2,4-dione (1 g) dans 10 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 7 h. On obtient une poudre verte. F > 2600C. IR (KBr) : 3401 (NH), 1644 (CO), 1600 (C=C). RMN 1U (DMSO) : 7,37 (IH, HI l), 7,11 (IH, H8), 6,95 (IH, HlO), 6,89 (IH, Hl), 4,21 (2H, CH2-6), 3,77 (3H, CH3O), 3,12 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 301 (M+), 273, 266.
Exemple 22 : l-méthyl-2-chloro-6,7-dihvdro-9-méthoxy-4HJ2H-pyrimidino-π',6'-
1 ,21pyrido [3 ,4-bi indo 1-4-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage au reflux d'une solution de l-méthyl-6,7-dihydro-9-méthoxypyrimidino[r,6'-l,2]-pyrido[3,4-b]indol-2,4- dione (1 g) dans 15 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 7 h. On obtient une poudre kaki. F > 2600C. IR (KBr) : 3459 (NH), 1724 (CO), 1622 (C=C). RMN 1U (DMSO) : 11,19 (IH, NH), 7,46 (IH, HI l), 7,15 (IH, H8), 6,97 (IH, HlO), 4,19 (2H, CH2-6), 3,78 (3H, CH3O), 3,06 (2H, CH2-7), 2,49 (3H, CH3C). SM (m/z) : 315 (M+), 300, 280, 265, 252.
Exemple 23 : 1.12-diméthyl-2-chloro-6.7-dihvdro-4H.12H-pyrimidinoπ'.6'-1.21 pyrido [3,4-blindol-4-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage au reflux d'une solution de l,12-diméthyl-6,7-dihydro-2H,12H-pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indol-2,4- dione (1) dans 20 ml d'oxychlorure de phosphore. On obtient une poudre verte.
F > 2600C. IR (KBr) : 1624 (CO), 1584 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,23 (IH, H8), 7,58 (IH, HI l), 7,40 (IH, HlO), 7,20 (IH, H9), 3,62 (3H, CH3N), 3,31 (2H, CH2- 6), 3,03 (2H, CH2-7), 2,29 (3H, CH3C). SM (m/z) : 299 (M+), 284, 264, 236.
Exemple 24 : 2-méthoxy-6.7-dihvdro-4H.12H-pyrimidinorr.6'-1.2ïï3.4-b1-indol-4- one
Une solution de 2-chloro-6,7-dihydro-4H,12H-pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4- b]indol-4-one (1 g, 3,68 mmol) et de méthylate de sodium dans 20 ml d'éthanol est chauffée au reflux pendant 2 h. Après élimination du solvant, on ajoute 30 ml d'eau au résidu, on agite pendant 20 min et on essore le précipité. On lave à l'eau puis avec l'acétonitrile et le diéthyléther. On obtient une poudre blanche (780 mg, 85 %). F > 260°C. IR (KBr) : 3425 (NH), 1638 (CO), 1595 (C=C). RMN 1U (DMSO) : 11,96 (IH, NH), 7,70 (IH, H8), 7,50 (IH, HI l), 7,35 (IH, HlO), 7,16 (IH, H9), 6,42 (IH, Hl), 4,23 (2H, CH2-6), 3,90 (3H, CH3O), 3,14 (2H, CH2-7). SM (m/z) : 267 (M+), 266, 239, 225.
EXEMPLE 3 : TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN L'effet sur l'état de vigilance de la valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (2Oh à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 2Oh). La température ambiante est de 25°C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22°C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en solution aqueuse (pour les composés hydrosolubles tels que les mésylates), soit en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 μMoles à 5 μMoles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée.
Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 μM de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour les composés hydrosolubles), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans les tableaux III à VI ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 μMoles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis :
- stade 1 : veille active ;
- stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, œil ouvert ;
- stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; œil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ;
- stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ;
- stade 5 : sommeil debout : œil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : " Sommeil profond couché : stade 4 = « slow wave sleep » (SWS) " Sommeil debout = « sleep-like state I » (SLSI).
Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers :
- le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ;
- et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (Δ TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed).
Les produits de références sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 054 MS (mésylate soluble dans l'eau). , H
Figure imgf000042_0001
E th yl ca rb o 7 C F 054 -M S
Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées.
TABLEAU III
Figure imgf000042_0002
Légende :
NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation
TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile.
TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil. Résultats :
Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à
30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' 1 mg/kg que 10 composés sur 15 testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil supérieure à 20 minutes. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo.
Le nombre des produits testés dans ce cas, aux doses plus élevées, passe à 11/15 et à 13/15 aux doses égales à 3 et à 10 mg/kg, respectivement, ainsi qu'en atteste l'examen des Tableaux IV à VI .
Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente.
Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50
% pour 7 composés sur 15 dès la dose de lmg/kg, pour 11 composés sur 15 à 3 mg/kg et pour 13 composés sur 15 à 10 mg/kg.
Les composés testés sont sous forme de méthane sulfonates à l'exception des composés 22 et 24 qui sont sous forme de base.
TABLEAU IV (Dose : 1 mg/kg)
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Pyrimidmo[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole de formule générale (I) suivante:
Figure imgf000046_0001
dans laquelle :
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6 ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en Ci-C6 ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ; le trait en pointillés entre les positions 2 et 3 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 3 et 4 du cycle représente une liaison, ^^R 4 représente o et — R 5 représente — R 5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ou le trait en pointillés entre les positions 3 et 4 du cycle est absent, le trait en pointillé entre les positions 2 et 3 du cycle représente une liaison, ^^R 5 représente == ° et ^^R 4 représente R 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkoxy en Ci-C6 ou un groupe alkyle en Ci-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges, à l'exception du composé de formule suivante
Figure imgf000046_0002
2. Pyrimidmo[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II) et (III) suivantes :
Figure imgf000047_0001
dans lesquelles Rl à R5 sont tels que définis dans la revendication 1, ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
3. Pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules 1 à 24 suivants :
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
,
Figure imgf000047_0004
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
10
Figure imgf000048_0003
11 12
Figure imgf000048_0004
13 14
Figure imgf000048_0005
15 16
Figure imgf000048_0006
17 18
Figure imgf000049_0001
19 20
Figure imgf000049_0002
21 22
Figure imgf000049_0003
23 24
4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la revendication 2 par cyclisation du composé de formule générale (IV) suivante :
Figure imgf000049_0004
dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec l'orthoester d'acide aliphatique de formule générale (V) suivante :
OC 2H5
R5- — O C2H5
OC2 H5 (V) dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 2 dans lequel R4 représente un atome de chlore par chlorodéshydroxylation au moyen de POCl3 du composé de formule générale (VI) suivante :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la revendication 1.
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le composé de formule générale (VI) est obtenu par cyclisation du composé de formule générale (IV) tel que défini dans la revendication 4 avec le carbonate de diéthyle, avantageusement en présence d'éthylate de sodium dans de l'éthanol.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 2 dans lequel R4 ne représente pas un atome de chlore par substitution du composé de formule générale (III) selon la revendication 2 dans lequel R4 représente un atome de chlore avec un alcoolate de sodium de formule générale (VII) suivante :
R4ONa (VII) dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1 et ne représente pas un atome de chlore.
8. Association d'un pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou du composé de formule suivante
Figure imgf000050_0002
et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) suivante
Figure imgf000051_0001
V I I I V I I I b i dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.
9. Association selon la revendication 8 caractérisé en ce que le pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou le composé de formule suivante
Figure imgf000051_0002
est présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.
10. Association selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que le pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou le composé de formule suivante
Figure imgf000051_0003
a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.
11. Association selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que que Rl 8 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VHIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000052_0001
ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000052_0002
ou leurs analogues hydrogénés, de formules
Figure imgf000052_0003
ou le composé de formule Ibis
Figure imgf000052_0004
12. Composition pharmaceutique comprenant un pyrimidino[l ',6'- l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou le composé de formule suivante
Figure imgf000052_0005
ou une association selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) :
Figure imgf000053_0001
VI I I V I I I b 1 3 dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.
15. Pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou composé de formule suivante
Figure imgf000053_0002
ou association selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 ou composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 pour son utilisation en tant que médicament.
16. Association selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 ou composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 12 à 14 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.
17. Pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou composé de formule suivante
Figure imgf000054_0001
pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages (« jet lag ») ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de Phyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.
18. Utilisation du pyrimidino[r,6'-l,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou du composé de formule suivante
Figure imgf000055_0001
en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.
19. Composition cosmétique comprenant un pyrimidino[l ',6'-l,2]pyrido[3,4- b]indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou le composé de formule suivante
Figure imgf000055_0002
et un excipient cosmétiquement acceptable.
PCT/EP2007/055266 2006-05-30 2007-05-30 DERIVES DE PYRIMIDINO[1',6'-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE WO2007138081A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0604795 2006-05-30
FR0604795A FR2901795A1 (fr) 2006-05-30 2006-05-30 Derives de pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007138081A1 true WO2007138081A1 (fr) 2007-12-06

Family

ID=37603179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2007/055266 WO2007138081A1 (fr) 2006-05-30 2007-05-30 DERIVES DE PYRIMIDINO[1',6'-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2901795A1 (fr)
WO (1) WO2007138081A1 (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190092780A1 (en) * 2016-03-08 2019-03-28 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US11098051B2 (en) 2016-08-29 2021-08-24 Novartis Ag Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US11629149B2 (en) 2018-02-28 2023-04-18 Novartis Ag 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9A,10-tetrahydro-7H-pyrrolo[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018857A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-12 Synthelabo Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2460301A2 (fr) * 1979-07-05 1981-01-23 Synthelabo Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique
EP1070716A1 (fr) * 1999-07-23 2001-01-24 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés de beta-carboline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018857A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-12 Synthelabo Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2460301A2 (fr) * 1979-07-05 1981-01-23 Synthelabo Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique
EP1070716A1 (fr) * 1999-07-23 2001-01-24 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés de beta-carboline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLASKO G ET AL: "Pyrimido[1,6-a]pyrido[3,4-b]indoles as new platelet inhibiting agents", EUR. J. MED. CHEM. - CHIM. THER., vol. 21, no. 2, 1986, pages 91 - 95, XP009077146 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190092780A1 (en) * 2016-03-08 2019-03-28 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US10858366B2 (en) * 2016-03-08 2020-12-08 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US11453677B2 (en) 2016-03-08 2022-09-27 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US11098051B2 (en) 2016-08-29 2021-08-24 Novartis Ag Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US11912715B2 (en) 2016-08-29 2024-02-27 Novartis Ag Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US11629149B2 (en) 2018-02-28 2023-04-18 Novartis Ag 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9A,10-tetrahydro-7H-pyrrolo[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza

Also Published As

Publication number Publication date
FR2901795A1 (fr) 2007-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0851855B9 (fr) Derives acyles de la melatonine et d&#39;analogues en tant que medicament
JP4094950B2 (ja) インドール誘導体および５−ｈｔ２ｂおよび５−ｈｔ２ｃ受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP4897679B2 (ja) インドロン誘導体、その製造方法及びその使用
EP0781281B1 (fr) Derives de beta-carboline agonistes de la melatonine, leurs procedes de preparation et leur utilisation a titre de medicament
JPH09511514A (ja) 新規メラトニン作用性アゴニストのスピロ［インドールピロリジン］誘導体とその製造方法および医薬品としての用途
WO2007101863A1 (fr) Association therapeutique d&#39;un antagoniste du recepteur 5ht2 et d&#39;activateur du recepteur 5ht2
WO2007138081A1 (fr) DERIVES DE PYRIMIDINO[1&#39;,6&#39;-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
FR2916200A1 (fr) Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1&#39;,2&#39;:1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2904973A1 (fr) Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique.
WO2008125658A1 (fr) Derives de 4,5,11,11a-tetrahydro-1h,6h-oxazolo[3&#39;,4&#39;:1,6]pyrido[3,4-b]indol-3-one et leur utilisation en therapeutique
EP1091959B1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolo-(3,4-b)quinoleine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
FR2908767A1 (fr) DERIVES DE 3H, 11H-OXAZOLO[3&#39;,4&#39;:1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLE ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
FR2912405A1 (fr) Derives des imidazo[1&#39;,5&#39;:1,6]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique
WO2022051670A1 (fr) Azétidinyl-tryptamines et méthodes de traitement de troubles psychiatriques
WO2007147819A1 (fr) Derives de 3h,11h-oxazolo[3&#39;,4&#39;:1,2]pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique
JP3513876B2 (ja) メラトニン作用性類似物としてのインドール誘導体
CA2122290A1 (fr) Composes pyrrolopyraziniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1390367B1 (fr) Derives de dihydroimidazo¬5,1-a -beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament
FR2912747A1 (fr) Derives des 1-(1-hydoxy-3-oxo-propen-1-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- pyrrolo[2,3-b)indoles et leur utilisation en therapeutique
WO2023093787A1 (fr) Composé de benzodiazépine et son application en tant qu&#39;inhibiteur de la rho kinase
FR2521562A1 (fr) Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et medicaments contenant ces composes
FR2724170A1 (fr) Nouveaux derives de spiro(indole-pyrrolidine) agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07729679

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07729679

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1