WO2008125658A1 - Derives de 4,5,11,11a-tetrahydro-1h,6h-oxazolo[3',4':1,6]pyrido[3,4-b]indol-3-one et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Derives de 4,5,11,11a-tetrahydro-1h,6h-oxazolo[3',4':1,6]pyrido[3,4-b]indol-3-one et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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WO2008125658A1
WO2008125658A1 PCT/EP2008/054499 EP2008054499W WO2008125658A1 WO 2008125658 A1 WO2008125658 A1 WO 2008125658A1 EP 2008054499 W EP2008054499 W EP 2008054499W WO 2008125658 A1 WO2008125658 A1 WO 2008125658A1
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hydrogen atom
group
alkyl
general formula
compound
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PCT/EP2008/054499
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Inventor
Jean-Bernard Fourtillan
Marianne Fourtillan
Original Assignee
Fourtillan
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to novel 4,5,11,11-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones derivatives, as well as their therapeutic use, advantageously as 5-HT 2 serotonin receptor agonists, by allosteric modulation, advantageously in the treatment of sleep disorders.
  • Melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine is a hormone derived from the pineal gland isolated by Lerner et al. (J. Am Chem Soc., 80, 1958, 2587). Melatonin has been studied extensively for its circadian activity, particularly in the rhythm of sleep, for its effects on testosterone production, for its hypothalamus activity, and for psychiatric disorders.
  • melatonin and its analogues in particular for the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, depression, insomnia, schizophrenia, psychoses, epilepsy, but also for the treatment of sleep disorders related to travel ("jet lag"), neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease, for the treatment of cancer, or as a contraceptive or as an analgesic.
  • the direct use of melatonin in vivo has not been very satisfactory, given a first hepatic passage that extracts more than 90% of the active ingredient.
  • the present patent application therefore relates to the preparation and use as a medicament of novel derivatives of 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-oxazo Io [3 ', 4': 1,6 ] pyrido [3,4-b] indol-3-ones.
  • melatonin with the exception of its antioxidant and free radical neutralization properties, which make melatonin an extremely effective pharmacological agent against free radical damage and neuronal loss, in order to prevent neurodegenerative processes, does not directly regulate the circadian sleep-wake cycle, but is only a biological precursor of two compounds that exhibit pharmacological activities.
  • 6-MH which is therefore produced in conjunction with the VLT, is a serotonin antagonist to serotonin 5HT 2 receptors, which are neuroinhibitors (their activation by serotonin results in a decrease in alertness and mood). By blocking them, 6-MH inhibits their activation by serotonin. As a result, the increase in alertness maintains the state of awakening; this results in an increase in alertness that gives the 6-MH a psychostimulant activity. Moreover, in the tests that the inventors have carried out on chicks, unlike the VLT, which exhibits an important hypnotic activity, as shown in Table VII below, 6-MH increases locomotion, which corresponds to psychostimulant activity.
  • the VLT has important hypnotic properties, both from a qualitative point of view (physiological sleep EEG architecture) and from a quantitative point of view; and, given that VLT biosynthesis and nocturnal sleep are associated over time, it may be considered that the VLT, which is involved in the induction and maintenance of nocturnal sleep status, is "the sleep hormone ".
  • the VLT can not be administered orally because of its hydrolysis in the acidic gastric medium;
  • Various acid stable analogues called "Valentonergic” which are, most often, beta carboline derivatives, and therefore melatonin have been synthesized.
  • VLT and Valentonergics reveal important hypnotic properties, never observed, with respect to the electroencephalographic structure of sleep, with hypnotic drugs available on the market, such as, for example, benzodiazepines and Zolpidem.
  • benzodiazepines and Zolpidem produce a non-physiological sleep, characterized by the predominance of light sleep Sl and very little paradoxical sleep (see Table VII below), referred to as “anesthetic sleep” because it is less " repairer "for the body, and gives amnesia.
  • the VLT and Valentonergics produce sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of deep slow sleep (SLP) (S2 + S3) and high percentages of paradoxical sleep.
  • SLP deep slow sleep
  • the VLT and Valentonergic induce sleep by decreasing vigilance, as a consequence of the activation, by allosteric modulation, of serotonergic 5-HT 2 receptors.
  • Valentonergics can be used in the treatment of sleep disorders.
  • the VLT and Valentonergic are thus activators of the 5HT 2 receptor by allosteric modulation.
  • the present invention therefore relates to novel Valentonergics: the derivatives of 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-oxazo Io [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol- 3-ones.
  • the role of the [(Valentonine) - (6-methoxy harmalan)] system in the regulation of the circadian sleep-wake cycle can be summarized as follows: 1 -
  • VLT remains prevalent during the sleep period, meaning that concentrations in the vicinity of 5-HT 2 receptors are higher than those of 6-MH.
  • the capacity of the VLT to bind and then activate, by allosteric modulation, the adrenergic receptors CC 2 , as well as the dopaminergic receptors Di and D 2 explains how the arterial tension and the muscle tone decrease during the period of sleep night.
  • 6-MH when its concentrations are higher than those of the VLT, during the activity period (standby), by blocking the 5-HT 2 , adrenergic CC 2 and dopaminergic D 1 and D 2 receptors, induces pharmacological activities which are opposite to those previously described of the VLT. Therefore, the mechanism of circadian sleep-wake regulation is controlled by the [(VLT) - (O-MH)] system.
  • the dysfunctions of the system [(VLT) - ( ⁇ -MH)] make it possible to explain the biological mechanisms, unknown so far, insomnia, depression and mood disorders, psychotic states, diseases Parkinson's and Alzheimer's.
  • depressions the biosynthesis of the VLT is normal, but insufficient to lower the vigilance increased by the stress at the origin of the depressive state.
  • it seems necessary to treat such disorders by administering a Valentonergic.
  • the treatment of Parkinson's disease by Valentonergic is justified by their dopaminergic agonist properties.
  • VLT melatonin
  • AD Alzheimer's disease
  • a sleep-wake rhythm disorder is common in patients with Alzheimer's disease, and is correlated with a decrease in MLT concentrations and a circadian circulatory rhythm of disrupted MLT.
  • Parkinson's disease may be due to insufficient biosynthesis of the VLT during the sleep period.
  • Patients with Parkinson's disease have sleep disorders. It is interesting to note that 30% of patients with Parkinson's disease subsequently contract Alzheimer's disease.
  • a treatment of Parkinson's disease by the VLT or Valentonergic, administered for its dopaminergic agonist properties can only be done by administering the combination of the VLT or Valentonergic with 6-MH or its analogs, in order to harmoniously regulate the sleep-wake cycle.
  • the subject of the present invention is therefore the synthesis of new Valentonergic derivatives of 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-oxazo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones, as well as their use alone or in combination as medicines.
  • the present invention thus relates to a 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-oxazo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one of the general formula (I) following:
  • Rl represents a hydrogen atom or an alkoxy group-C 6
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6
  • R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group Ci-C 6, cycloalkyl C 3 -C 6, a cycloalkene group, C 4 -C 6 alkyl, heteroaryl or aryl group, the aryl group being optionally substituted by one or more groups selected from alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkyl, cyano or by one or more halogen;
  • R4 represents a hydrogen atom or an alkoxy group-C 6; or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof.
  • R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group Ci-C 6 cycloalkyl Cs-C 6, a cycloalkene group, C 4 -C 6 alkyl, furyl, thiophenyl, isoxazyl, pyridyl, pyrimidyl, benzimidazole, benzoxazole, or benzothiazole or an aryl group substituted with one or more groups selected from C 1 -C 6 alkyl or cyano;
  • Rl represents a hydrogen atom or an alkoxy group-C 6
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6 and R 4 represents a hydrogen atom or an alkoxy group-C 6; or
  • R3 represents a heteroaryl or aryl group, the aryl group being optionally substituted by one or more alkoxy groups, C 6 or by one or more halogen atoms;
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6,
  • Rl represents an alkoxy group-C 6
  • R4 represents a hydrogen atom or an alkoxy group-C 6 or
  • R3 represents a heteroaryl or aryl group, the aryl group being optionally substituted by one or more alkoxy groups, C 6 or by one or more halogen atoms;
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6,
  • Rl represents a hydrogen atom or an alkoxy group-C 6 and
  • R4 represents an alkoxy group-C 6
  • the compound of formula I is such that when R 3 represents an aryl optionally substituted by a C 1 -C 6 alkoxy group or by one or more halogen atoms or a methylene dioxyphenyl group, then R 1 and R 4 do not simultaneously represent a hydrogen atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group is meant in the sense of the present invention any alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl groups.
  • it is a methyl, ethyl or n-propyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group is meant in the sense of the present invention any alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular, the group OCH 3 .
  • aryl group means one or more aromatic rings having 5 to 10 carbon atoms, which may be contiguous or fused together.
  • the aryl groups can be monocyclic or bicyclic groups, preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl.
  • it is a phenyl or naphthyl group. Even more advantageously, it is the phenyl group.
  • heteroaryl group means any aromatic hydrocarbon group of 3 to 10 atoms, advantageously 5 to 9 atoms, containing one or two identical or different heteroatoms, such as, for example, sulfur atoms. , nitrogen or oxygen.
  • the heteroaryl according to the present invention may consist of one or two fused or fused aromatic rings, each ring possibly comprising 1 or 2 heteroatoms and at least one ring containing one or two heteroatoms. Examples of heteroaryl groups are furyl, thiophenyl, isoxazyl, pyridyl, pyrimidyl, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, methylenedioxyphenyl.
  • the heteroaryl group is chosen from pyridyl, furyl, thiophenyl and methylenedioxyphenyl groups, advantageously from pyridyl, thiophenyl and methylenedioxyphenyl groups.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group means any saturated hydrocarbon ring composed of 3 to 6 carbon atoms, in particular the cyclohexyl group.
  • C 4 -C 6 cycloalkene group is meant in the sense of the present invention any hydrocarbon ring composed of 4 to 6 carbon atoms not being totally unsaturated but comprising one or more unsaturations, in particular the cyclohexylene group.
  • halogen atom is intended to mean any halogen atom, advantageously chosen from Cl, Br, I or F.
  • isomers is intended to mean compounds which have identical molecular formulas but differing in the arrangement of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are referred to as “stereoisomers”. Stereoisomers that are not mirror images of each other are referred to as “diastereoisomers”, and stereoisomers that are non-superimposable mirror images are referred to as “enantiomers”, or sometimes optical isomers. A carbon atom bonded to four nonidentical substituents is called a "chiral center".
  • Chiral isomer means a compound with a chiral center. It has two enantiomeric forms of opposite chirality and can exist either as an individual enantiomer or as a mixture of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is referred to as a "racemic mixture”.
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither bio-logical nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use of the same than human pharmaceutical.
  • pharmaceutically acceptable salts of a compound is intended to mean salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycerol acid, acid hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, acid propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, methanesulfonic acid and phosphoric acid.
  • references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) as defined herein, of the same acid addition salt.
  • Crystalstalline forms or polymorphs means crystalline structures in which a compound can crystallize under different arrangements of crystalline stacks, all of which have the same elemental composition. Different crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, hardness, density, crystal form, optical and electrical properties, stability and solubility. The recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors may cause crystalline form to dominate.
  • Solidvates means solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the solid state crystalline, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, when the solvent is an alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more water molecules with one of the substances in which the water retains its molecular state in the form of H 2 O, such combination being capable of forming one or more hydrates.
  • 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-oxazo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention is chosen among the following compounds of formulas 1 to 41:
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of general formula (I) according to the invention in which R 2 and R 4 represent a hydrogen atom by cyclization of the compound of general formula (II) below:
  • R1 and R3 are as defined in general formula (I) with diethyl carbonate in the presence of sodium ethoxide, preferably by refluxing in ethanol.
  • the compound of general formula (II) is obtained by cyclization of a compound of general formula (III) below:
  • R 1 is as defined in general formula (I)
  • R 3 is as defined in general formula (I)
  • the present invention furthermore relates to a process for the preparation of a compound of the general formula (I) in which R4 represents a hydrogen atom and R2 represents a group alkyl-C 6 by alkylation with an alkyl halide of formula R2X wherein R2 is alkyl Ci-C 6 and X represents a halogen atom, a compound of general formula (I ) in which R2 and R4 represent a hydrogen atom, advantageously in the presence of NaH.
  • R 3 represents a cycloalkene group
  • a variant of the method consists in operating by catalytic hydrogenation of the compound of formula (I) in which R 4 represents a cycloalkyl group.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of a compound of the general formula (I) wherein R2 and R4 represent a hydrogen atom by cyclization of a compound of the following general formula (IV):
  • R 1 is as defined in general formula (I)
  • R 3 is as defined in general formula (I)
  • the compound of general formula (IV) is obtained by cyclization of a compound of general formula (III) with diethyl carbonate in the presence of sodium ethoxide, advantageously by refluxing in ethanol.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom and R 4 represents a C 1 -C 6 alkoxy group by cyclization of the compound of general formula (V) next : in which R 1 is as defined in general formula (I), with an acetal of formula R 3 CH (OCH 2 ) 2 in which R 3 is as defined in general formula (I), advantageously in the presence of 4-toluenesulfonic acid monohydrate.
  • the compound of general formula (V) is obtained by oxidation with 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone of the compound of general formula (IV), advantageously in a mixture of THF and acetic acid.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of a compound of general formula (I) wherein R 4 is a C 1 -C 6 alkoxy group and R 2 is a C 1 -C 6 alkyl group by alkylation with a halogenide halide.
  • alkyl of the formula R2X wherein R2 is alkyl Ci-C 6 and X represents a halogen atom a compound of general formula (I) wherein R2 represents a hydrogen atom and R4 represents a group alkoxy-C 6, preferably in the presence of NaH.
  • Another object of the present invention is the combination of a 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol -3-one according to the invention and a 5HT 2 receptor antagonist of the following general formulas (VIII) or (VHIbis)
  • R 8 represents an alkyl group C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6), phenyl optionally substituted by alkoxy-C 6, a halogen atom or a secondary amine ,
  • R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent.
  • phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl group means any phenyl group bonded via a C 1 -C 6 alkyl group as defined above.
  • phenyl-alkyl (Ci-C 6) include, but are not limited to, phenylethyl, 3-phenylpropyl, benzyl and the like.
  • 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention and the 5HT 2 receptor antagonist should have appropriate pharmacokinetic profiles so that, when administered in the evening, they produce concentration versus time curves similar to the concentration versus time curve of VLT and 6-MH ( Figure 2).
  • 5HT 2 must be in agreement, so that the concentration of 4,5,11,11- tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention is prevailing during the period of nocturnal sleep, and that, on the contrary, the concentration of the 5HT 2 receptor antagonist in the body is higher than that of 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3 , 4-b] indol-3-one according to the invention, during the diurnal period of activity, after waking.
  • 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention is present in one greater amount by weight than that of the antagonist.
  • 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one has a blood elimination time less than that of the 5HT 2 receptor antagonist, preferably less than 2 hours.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the combination according to the invention and a 5HT 2 receptor antagonist of general formulas (VIII) or (VIIIbis):
  • R 8 represents an alkyl group C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6), phenyl optionally substituted by alkoxy-C 6, a halogen atom or a secondary amine ,
  • R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent as a combination product for a separate use in time for regulate the circadian sleep-wake cycle.
  • the combination according to the present invention is administered in the evening and the 5HT 2 receptor antagonist of general formula VIII or VHIbis is administered in the morning.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention or the combination according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention can be formulated for administration to mammals, including humans. The dosage varies according to the treatment and the condition in question. These compositions are made so that they can be administered orally, topically, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration , topical, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or still they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
  • suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions for parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents are used.
  • the active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers.
  • the composition according to the invention is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally.
  • the present invention furthermore relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a
  • composition according to the invention may also be formulated for topical administration.
  • this composition generally contains in addition to the active ingredient according to the present invention, a physiologically acceptable medium, generally based on water or solvent, for example alcohols, ethers or glycols.
  • It may also contain surfactants, preservatives, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, other active ingredients leading to a complementary or possibly synergistic effect, trace elements, essential oils, perfumes, dyes, collagen, chemical or mineral filters, moisturizers or thermal waters, etc.
  • the present invention also relates to the combination according to the present invention or the composition according to the present invention containing the combination according to the present invention for its use as a medicament, advantageously intended to regulate the circadian sleep-wake cycle and / or to the treatment insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and diseases or disorders related to deregulation of the circadian sleep-wake cycle.
  • Another object of the present invention is a 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-oxazo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention or the composition according to the invention for its use as a medicament, advantageously as a medicament having a myorelaxant, hypnotic, sedative and / or analgesic activity, and / or intended for the treatment of diseases related to the disorders of the activity of melatonin and / or the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, insomnia, schizophrenia, psychosis or epilepsy, and / or the treatment of sleep disorders related to jet lag or neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease and / or the treatment of cancers such as skin cancer, and / or the treatment of benign prostatic hyperplasia, skin conditions such as psoriasis, acne or myc dares,
  • the present invention relates to the use of 4,5,11,11- ⁇ -tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3 -one according to the invention as a contraceptive in humans or animals and / or to regulate births in ruminant animals.
  • the examples of preparation of the compounds according to the present invention are given as an indication.
  • the raw materials and / or the various reagents used in these examples to synthesize the compounds according to the present invention are known products or prepared according to known procedures.
  • APTS 4-toluenesulfonic acid monohydrate.
  • DDQ 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.
  • THF Tetrahydrofuran
  • Example 1 4,5,11,1-tetrahydro-1h, 6h-oxazolo
  • a solution of sodium ethoxide (0.39 g, 5.83 mmol), diethyl carbonate (1.03 g) g, 8.75 mmol) and 3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (1.18 g, 5.83 mmol) in ethanol (35 ml ) is refluxed with stirring, the solvent is removed under reduced pressure and saturated aqueous ammonium chloride solution (50 ml) and DCM (100 ml) are added to the residue and stirred for 20 minutes.
  • Example 3 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-5-methyl-oxazolo [3 ', 4': 1: 6 "] pyrido [3,4-b ] indol-3-one.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating at reflux with stirring with a solution of sodium ethoxide (0.36 g, 5.36 mmol), diethyl carbonate (0.95 g, 8.05 mmol) and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxymethyl-pyrido [3,4-b] indole (1.16 g, 5.36 mmol) in ethanol ( 27 ml).
  • Example 4 4.5.11.1 ⁇ -tetrahedro-1H.6H-5-methyl-9-methoxy-oxazolor3.4 ': 1.61 pyrido [3,4-blindol-3-one.
  • Example 6 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-5-ethyl-9-methoxy-Oxazolo [3 ', 4'] -1,61-pyrido [3,4-blindol-3-one.
  • Example 7 4,5,11,1 la-tetrahydro-1H, 6H-5-n-propyl-oxazolo
  • Example 10 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-5- (cyclohexen-3-yl) -6-methyl-oxazolo [3 ']': 1: 61 pyridor3.4-blindol-3- one.
  • Example 11 4,5,11,1,1-tetrahydro-1H, 6H-5- (cyclohexen-3-yl) -9-methoxy-oxazolo [3 ', 4'] -1,61-pyridor-3,4-blindol-3-one .
  • Example 12 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-5-cyclohexyl-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-blindol-3-one.
  • Example 13 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-5-cyclohexyl-9-methoxy-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b-l-3-ol-one.
  • Example 14 4,5,11,1a-tetrahydro-1H, 6H-5-cyclohexyl-6-methyl-Oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3- one.
  • Example 16 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-5-phenyl-9-methoxy-oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-blindol-3-one.
  • Example 17 4.5.11.1 ⁇ -tetrahedro-1H, 6H-5- (4-tolyl-oxazolor), 4 ': 1.61 pyridor3.4-blindol-3-one.
  • the procedure is as in the case of Example 5 by addition of a solution of APTS (1.76 g, 13.87 mmol) and 4-tolylcarboxaldehyde (1.67 g, 13.87 mmol) in THF (30 g). ml) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2 g, 9.25 mmol) in CHCl 3 and refluxing with stirring for 3 h. Purified by column chromatography.
  • EXAMPLE 18 4.5.11 Tetrahydro-1 H, 6H-5 - (4-tolyl-9-methoxy-Oxazolo [3 ', 4'] 1.61 pyrido [3,4-blindol-3-one.
  • Example 20 4.5.11.11a-Tetrahydro-1H.6H-5- (4-Anisyr) -Oxazolor3'.4 ': 1.61 Pyridor3.4-Blindol-3-One
  • Example 21 4.5.11.1 ⁇ -tetrahedro-1H.6H-5- (4-anisyl) -9-methoxy-Oxazolor3,4,4,61 pyrido [3,4-blindol-3-one.
  • the procedure is as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.16 g, 6.09 mmol) and 4-anisyldimethyl acetal (1.66 g, 9.13 mmol) in CHCl 3 (12 ml) to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.5 g, 6.09 mmol) in CHCl 3 and then heated at reflux for 3 h with stirring.
  • Example 23 4,5,11,1,1-tetrahydro-1H, 6H-trans-5- (3-chlorophenyl) -9-methoxy-oxazolo [3 '4': 1,61-pyrido [3,4-armol-3] -one.
  • Example 24 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-cis-5- (3-chlorophenyl) -9-methoxy-oxazolo [3 ', 4'] -1,61-pyrido [3,4-armol] 3-one.
  • Example 25 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-5- (4-cyanophenyl) -oxazolo [3 ', 4', 1,6] pyrido [3,4-blindol-3-one.
  • Example 26 4,5,11,1,1-tetrahydro-1H, 6H-trans-5- (4-cyanophenyl) -9-methoxy-oxazolo [3 ', 4'] -1,61-pyrido [3,4-armol-3] -one.
  • the procedure is as in the case of Example 5 by addition of a solution of APTS (1.16 g, 6.09 mmol) and 4-cyanobenzaldehyde (1.2 g, 9.14 mmol) in THF (12 g).
  • Example 30 4,5,11,1-tetrahydro-1H, 6H-trans-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -9-methoxy-oxazolor3,4 ': 1: 61pyridor3.4-bindol-3- one.
  • Example 31 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh, 6h-cis-5- (3,4-dimethoxyphenyl) - 9-methoxy-oxazolo [3 ', 4': l, 6 "
  • This isomer is separated from the trans isomer by silica column chromatography as shown in Example 30.
  • White powder 300 mg, 25%
  • m.p. 126 ° C.
  • IR 4-Blindol-3-one).
  • Example 32 4,5,11,1,1-tetrahydro-1H, 6H-trans-5- (3,4-methylenedioxy-phenyl-9-methoxy-oxazolo [3 ', 4': 1,61-pyrido [3,4] -blindol-3-one.
  • Example 33 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh, 6h-cis-5- (3,4-methylenedioxy-phenyl) -9-methoxy-oxazolo [3 ', 4': l, 6 "
  • Example 34 4.5.11.1 ⁇ -tetrahydro-1H.6H-5- (2-thienyl) -oxazolor3 ', 4': 1.61 pyridoP 3.4- b " indol-3-one.
  • Example 35 4.5.11.1 la-tetrahydro-lh.6h-5- (3-thienyl) -oxazolor3 ⁇ 4 ': 1.61 pyridor3.4- b "
  • Example 36 4.5.11.1 ⁇ -tetrahydro-1 H- [5- (2-thienyl) -9-methoxy-oxazolor] -4 ': 1.61 pyrido [3,4-blindol-3-one.
  • Example 38 4,5,11,1,1-tetrahydro-1H, 6H-5- (3-thienyl) -6-methyl-Oxazolo [3,4] -1,61-pyridor-3,4-blindol-3-one.
  • Example 40 4.5.11.1 ⁇ -tetrahedro-1H, 6H-5- (3-pyridyl) oxazol-3 ', 4': 1,61 pyrido [3,4-b] indol-3-one.
  • Acetic acid (52 ml) was added dropwise with stirring to a partial solution of 4- (1H-5-methoxy-indol-3-yl-methyl) oxazolidin-2-one (2 g, 8.12 mmol).
  • THF 52 ml
  • the cooling bath is removed and after dissolution of the acetic acid, it is cooled back to -78 ° C.
  • the effect on the state of alertness of Valentonine, 6-methoxy-harmalan and certain Valentonergic compounds according to the present invention was tested in flesh-type JA657 strain chicks, aged from 10 to 14 days.
  • the animals are subjected to alternating illumination programs comprising 12 hours of darkness (20h to 8h) and 12h of illumination (8h to 20h).
  • the ambient temperature is 25 ° C during the first week of chick rearing and 22 ° C from the second week.
  • the illumination is provided by a halogen lamp (300 W) placed 30 cm above the floor of the vivarium.
  • the live weight of the chicks ranged between 85 and 120 g.
  • the tests are carried out between 14 and 15h.
  • the chicks are allotted in groups of 3, in identical vivariums of 30 cm x 50 cm x 30 cm.
  • the products tested are administered intramuscularly (IM) in the major pectoralis muscle, in ethanol / PEG 400 / water solution (25/50/25, V / V / V), for all the compounds tested and the reference compounds ( Ethyl.carbo 7 and CF 019 MS), at a rate of 0.2 ml of solution per 100 g body weight.
  • the doses administered for the products tested range from 0.25 ⁇ Moles to 5 ⁇ Moles per 100 g body weight.
  • the placebo corresponds to 0.2 ml of the solution per 100 g body weight. Since ethanol is used in the solvent, its effect was compared beforehand with that of physiological saline (NaCl solution 0.9%) or distilled water.
  • the solutions of the tested products and reference compounds were prepared extemporaneously by successive dilution of a stock solution, obtained from 2.5 to 50 ⁇ M of exactly weighed product, added successively.
  • a stock solution obtained from 2.5 to 50 ⁇ M of exactly weighed product, added successively.
  • Tables II to V below are presented the results obtained after IM administration of doses of between 0.25 and 5 ⁇ Moles of test products, dissolved in 0.2 ml of the ethanol / PEG 400 / water mixture, per 100 g of live weight.
  • the volume injected is adjusted, according to the real live weight, to 0.2 ml per 100 g live weight, which corresponds to doses of between 1 and 10 mg / kg body weight.
  • the observed parameters are the locomotor activity and the waking state of the chicks during 2 hours, the equivalent of the 6 theoretical sleep-wake cycles of the chick of this age. They are recorded by video camera for 90 minutes, the first 30 minutes being the time of adaptation to the device. Five stages of vigilance have been defined:
  • Stage 2 animal lying down, maintaining the head with tonicity, open eye;
  • Stage 3 light sleep, sleeping animal; closed eye with intermittent opening, motionless posture unmodified by stimulation;
  • stage 4 deep sleep recumbent: relaxation of the neck, characteristic posture head under the wing or back;
  • Stage 5 sleep standing: closed eye, motionless, drooping head (catatonic).
  • Stage 4 "slow wave sleep” (SWS)
  • Stage 3 asleep could correspond to phases of REM sleep, with head shaking, for example.
  • the observation of the chicks is performed by a trained observer with continuous video monitoring for at least one hour after waking the animals. Two stimuli were used to confirm observations of chick behavior at regular intervals:
  • TS Sleep Time
  • TA Dulling Time
  • TS Sleep Time
  • Reference products are the following valentonergic compounds: Ethyl carbo 7 (water insoluble product) and CF 019 MS (water soluble mesylate).
  • the compounds tested are in base form. For each product tested, several series of measurements were performed on batches of 3 animals, each indicated value is the average in each batch of 3 chicks. When the number of lots is greater than or equal to 2, the figures given are the average values observed.
  • TA Sleep Time is equal to the time it takes to go from active standby to a non-watchful state.
  • TS Sleep time is equal to the duration of the sleep period from sleep to waking.
  • the compounds tested induce first-sleep durations between 37.5 and 72 minutes, for the dose equal to 3 mg / kg, and between 66 and 80 minutes, for the dose equal to 10 mg / kg, as attested by the examinations of the results of Tables IV and V.
  • the difference in sedation time expressed as a percentage of the observation period, with that observed after administration of the placebo, is greater than 50% for 5 compounds out of 5 from the dose of 1 mg / kg.

Abstract

La présente invention concerne un composé 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante: formule (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; R2 représente un atome d hydrogène ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; R3 représente un atome d hydrogène, un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>, un groupe cycloalkyle en C<SUB>3</SUB>-C<SUB>6</SUB>, un groupe cycloalcène en C<SUB>4</SUB>-C<SUB>6</SUB>, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>, alcoxy en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène; R4 représente un atome d hydrogène ou un groupe alcoxy en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges, son procédé de préparation et son utilisation dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, en particulier pour la régulation du cycle circadien veille-sommeil.

Description

DERIVES DE 4,5,ll,lla-TETRAHYDRO-lH,6H-OXAZOLO[3',4':l,6]
PYRIDO[3,4-b]INDOL-3-ONE ET LEUR UTILISATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés des 4,5,11,11 a-tétrahydro-1 H,6H- oxazolo [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil.
La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc, 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques.
Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif.
Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US- A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indole par un naphtyle (FR- A-2 658 818, FR- A-2 689 124). La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation, à titre de médicament, de nouveaux dérivés de 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones.
Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmaco logique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux composés qui présentent des activités pharmaco Io giques .
Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N- acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d' acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de bêta carboline, à savoir le 6-méthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-béta-carboline, appelée 6- méthoxy-harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-l-méthylène-3,4-dihydro-béta- carboline, appelée Valentonine (VLT (figure I)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al, Arch. Bioch. Bioph., 94, 1961, 543- 544 - Mc Isaac, W.M., et al, Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de bœufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago.
Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro -inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psychostimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau VII ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psychostimulante. Son activité psychostimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme « l'hormone de la veille ».
Par ailleurs, comme le montre le tableau VII ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est « l'hormone du sommeil ». Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés « Valentonergiques » qui sont, le plus souvent, des dérivés de bêta carboline, et donc de la mélatonine ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les Valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 , WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro- encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le Zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le Zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger Sl et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau VII ci -après), qualifié de sommeil dit « anesthésique », car il est moins « réparateur » pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les Valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les Valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les Valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les Valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux Valentonergiques : les dérivés des 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones.
Le rôle du système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH.
2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(Valentonine)-(6- méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques CC2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques Di et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques CC2 et dopaminergiques Di et D2 , induit des activités pharmaco logiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(O-MH)] .
Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(β-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6-MH, est observée dans les insomnies « primaires », dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un Valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des Valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques.
Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de Valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devrait provoquer une baisse de la vigilance.
Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(β-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un Valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues Valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil.
En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est signifïcativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un Valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille- sommeil. La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux Valentonergiques dérivés des 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3- ones, ainsi que leur utilisation seuls ou en association à titre de médicaments.
La présente invention concerne donc une 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante:
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C6, alkoxy en Ci-C6, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
Elle concerne en particulier une 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle :
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe cycloalkyle en Cs-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un groupe furyle, thiophényle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazole, ou benzothiazole ou un groupe aryle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C6 ou cyano;
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en Ci-C6 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en Ci-C6 ; ou
R3 représente un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en Ci-C6 ou par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6,
Rl représente un groupe alcoxy en Ci-C6 et
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en Ci-C6 ou
R3 représente un hétéroaryle ou groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en Ci-C6 ou par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6,
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en Ci-C6 et
R4 représente un groupe alcoxy en Ci-C6
et à l'exception du composé de formule
Figure imgf000010_0001
Ainsi avantageusement, le composé de formule I est tel que lorsque R3 représente un aryle éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Ci-C6 ou par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou un groupe méthylène dioxyphényle alors Rl et R4 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène. Par le terme « groupe alkyle en Ci-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t- butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle.
Par le terme « groupe alkoxy en Ci-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 10 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle. Par le terme de « groupe hétéroaryle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné de 3 à 10 atomes, avantageusement 5 à 9 atomes, contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles aromatiques fusionnés ou accolés, chaque cycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes et au moins un des cycles comportant un ou deux hétéroatomes. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiophényle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, méthylènedioxyphényle. Avantageusement le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, furyle, thiophényle et méthylènedioxyphényle, de façon avantageuse parmi les groupes pyridyle, thiophényle et méthylènedioxyphényle. Par le terme « groupe cycloalkyle en C3-C6)), on entend au sens de la présente invention tout cycle saturé hydrocarboné composé de 3 à 6 atomes de carbones, en particulier, le groupe Cyclohexyle. Par le terme « groupe cycloalcène en C4-C6)), on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné composé de 4 à 6 atomes de carbones n'étant pas totalement insaturé mais comprenant une ou plusieurs insaturations, en particulier le groupe cyclohéxylène.
Par le terme « atome d'halogène » on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F. Dans la présente invention, on entend désigner par «isomères» des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par «stéréoiso mères». Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par « diastéréoisomères », et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par «énantiomères», ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un «centre chiral».
«Isomère chiral» signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d' énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par «mélange racémique».
Dans la présente invention, on entend désigner par «pharmaceutiquement acceptable» ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par «sels pharmaceutiquement acceptables» d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-sulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide gly colique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfo nique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique.
Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. «Formes cristallines» (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer.
«Solvates» signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stœchiométriques, soit non stœchiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates.
Avantageusement, la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention est choisie parmi les composés de formules 1 à 41 suivants :
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
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Figure imgf000015_0001
10
M
Figure imgf000015_0002
11 12
Figure imgf000015_0003
13 14
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15 16
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17 18
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19 20
Figure imgf000016_0003
21 22
M
Figure imgf000016_0004
23 24
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25 26
Figure imgf000017_0002
27 28
Figure imgf000017_0003
29 30
Figure imgf000017_0004
31 32
Figure imgf000018_0001
33 34
Figure imgf000018_0002
35 36
M
Figure imgf000018_0003
37 38
Figure imgf000018_0004
39 40
Figure imgf000019_0001
41
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par cyclisation du composé de formule générale (II) suivante :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle Rl et R3 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol.
Avantageusement le composé de formule générale (II) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) suivante :
Figure imgf000019_0003
dans laquelle Rl est tel que défini dans la formule générale (I), avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la formule générale (I), avantageusement par la méthode de PICTET- SPENGLER, par chauffage en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate.
La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe alkyle en Ci-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en Ci-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, avantageusement en présence de NaH. Dans le cas où R3 représente un groupe cycloalcène, une variante de la méthode consiste à opérer par hydrogénation catalytique du composé de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe cycloalkyle.
La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par cyclisation d'un composé de formule générale (IV) suivante :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle Rl est tel que défini dans la formule générale (I) , avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la formule générale (I) , avantageusement en présence de EtONa dans l'éthanol.
Avantageusement le composé de formule générale (IV) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol.
La présente invention concerne par ailleurs un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en Ci-C6 par cyclisation du composé de formule générale (V) suivante :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Rl est tel que défini dans la formule générale (I) , avec un acétal de formule R3 CH(OCHs)2 dans laquelle R3 est telle que défini dans la formule générale (I), avantageusement en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate. Avantageusement, le composé de formule générale (V) est obtenu par oxydation par le 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone du composé de formule générale (IV), avantageusement dans un mélange de THF et d'acide acétique.
La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alkoxy en Ci-C6 et R2 représente un groupe alkyle en Ci-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en Ci-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en Ci-C6, avantageusement en présence de NaH.
Ainsi ces procédés peuvent être représentés par le schéma de synthèse suivant
Figure imgf000022_0001
Un autre objet de la présente invention est l'association d'une 4,5,11,1 la-tétrahydro- lH,6H-oxazolo [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) suivante
Figure imgf000023_0001
V I I I V I I I b i s dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.
Par le terme « groupe phényle (alkyle en Ci-C6))), on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en Ci-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en Ci-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires.
Les quantités de 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol- 3-one selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur
5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil.
Ainsi, dans une telle association, la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2).
Ainsi les paramètres pharmacocinétiques de la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur
5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration de la 4,5,11,11a- tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle de la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination de la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination Ty2 z = 2,5 heures pour le 6- MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination de la 4,5,11,1 Ia- tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, une 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention qui a une demi- vie d'élimination (Ty2 z) inférieure à 2 heures. II est également possible d'administrer une 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ayant une demi- vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui de la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et ce jusqu'à ce que la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention s'élimine.
Avantageusement la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention est présente en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.
De façon avantageuse la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4- b] indol-3-one selon l'invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou
(VlIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000025_0001
ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000025_0002
ou leurs analogues hydrogénés, de formules :
Figure imgf000025_0003
ou le composé de formule Ibis
Figure imgf000025_0004
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VlIIbis) :
Figure imgf000025_0005
V I I I V l I I b i s dans laquelle Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.
Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VHIbis est administré le matin.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant une 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ou l'association selon l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmaco logiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Avantageusement, la composition selon l'invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.
La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant une
4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et un excipient cosmétiquement acceptable. La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif, cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physio logiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifïants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc.
La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.
Un autre objet de la présente invention est une 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazo Io [3 ',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages (« jet lag ») ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du nourrisson.
Enfin, la présente invention concerne l'utilisation de la 4,5,11,11 a-tétrahydro-1 H,6H- oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.
Les exemples de préparation des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en œuvre dans ces exemples pour synthétiser les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les différents exemples ainsi que dans les différentes étapes de synthèse ont été déterminées au moyen des méthodes spectrométriques habituelles : spectrométrie IR5RMN et spectrométrie de masse.
Les abréviations suivantes seront utilisées dans la description des parties expérimentales :
APTS : Acide 4-toluènesulfonique monohydrate.
DDQ : 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.
DCM : Dichlorométhane.
EP : Ether de pétrole.
THF : Tétrahydrofuranne.
EXEMPLE 1 : 4,5,ll,lla-TETRAHYDRO-lH,6H-OXAZOLO[3',4' :1,6]PYRIDO
[3,4-b]INDOL-3-ONES
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Exemple 1 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-oxazolo|"3',4' :l,61pyrido[3,4-b]indol-3-one. Une solution d'éthylate de sodium (0,39 g, 5,83 mmol), de carbonate de diéthyle (1,03 g, 8,75 mmol) et de 3-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1,18 g, 5,83 mmol) dans l'éthanol (35 ml) est chauffée 5 H au reflux avec agitation. Le solvant est éliminé sous pression réduite et on ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (50 ml) et du DCM (100 ml). On agite pendant 20 min., puis la phase organique décantée et séchée sur sulfate de magnésium est évaporée sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec élution avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre blanche (0,86 g, 65 %). F=236°C. IR (KBr) :3393 (NH),3309,3052 (CH), 1747 (CO),1624 (C=C). RMN IH(DMSO): 11,04 (1H,NH), 7,47 (IH5HlO), 7,39 (1H,H7),7,13 (1H,H8),7,O5 (1H,H9), 4,75-4,60 (2H,CH2-5),4,43 ,4,28(2H,CH2-1), 4,18 (lH,Hl la),3,08,2,70 (2H,CH2-11). SM (m/z):228 (M+). Exemple 2 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-9-méthoxy-oxazolo|"3',4' :1,6] pyrido[3,3- blindol-3-one.
On opère comme dans les cas de l'exemple 1 par chauffage 5 H au reflux avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,40 g, 5,98 mmol), de carbonate de diéthyle (1,06 g , 8,98 mmol) et de 3-hydroxyméthyl-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4- b]indole (1,39 g, 5,98 mmol) dans l'éthanol (35 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (90/10). Poudre beige (0,72 g, 40 %) F=202°C. IR (KBr) : 3305 (NH),2995,2954 (CH), 1747 (CO),1636
(C=C), RMN IH: (DMSO): 10,85 (IH, NH),7,28 (IH, H7),6,97 (1H,H1O),6,76 (1H,H8),4,73-4,6O (2H, CH2-5),4,40,4,26 (2H.CH2-1), 4,16 (lH,Hl la),3,80
(3H,OCH3),3,05,2,67 (2H,CH2-11). SM (m/z): 258 (M+).
Exemple 3 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-méthyl-oxazolo[3',4' :1 :6"|pyrido[3,4- b"|indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 5 H au reflux avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,36 g, 5,36 mmol),de carbonate de diéthyle (0,95 g, 8,05 mmol) et de l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxyméthyl-pyrido[3,4-b]indole (1,16 g, 5,36 mmol) dans l'éthanol (27 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (90/10). Poudre beige (380 mg 38 %).F 2600C. IR (KBr) : 3271 (NH),3115 ; 2932 ,2890 (CH), 1732 (CO), 1621 (C=C). RMN IH (DMSO) : 11,05 (1H,NH), 7,42 (1H,H1O),7,31 (1H,H7),7,O6 (1H,H8), 6,98 (1H,H9), 4,72 (1H,H5), 4,53,4,15 (2H,CH2-l),4,08 (lH,Hl la),3,02,2,55 (2H,CH2- l l),l,70(3H, CH3-5). SM m/z): 242 (M+).
Exemple 4 : 4.5.11.1 la-tetrahvdro-lh.6h-5-méthyl-9-méthoxy-Oxazolor3'.4':1.61 pyrido[3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux 5 H avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,44 g, 6,46 mmol) ,de carbonate de diéthyle (1,14 g, 10,3 mmol) et de l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxyméthyl-6-méthoxy- pyrido[3,4-b]indole (1,59 g, 6,46 mmol). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (90/10). Poudre beige (0 ,85 g , 48 %). F=224°C. Spectre IR (KBr) :3266 (NH),2927, 2828 (CH), 1727 (CO), 1625 C=C). RMN IH (DMSO) : 10,86 (1H,NH), 7,19 (1H,H7), 6,91 (IH5HlO), 6,69 (1H,H8), 4,69 (IH, H5) 4,52 (lH,CH2-l),4,10-3,95 (CH2-l,Hl la), 3,73 (3H,OCH3),2,98,2,52 (2H,CH2-11),1,68 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 272 (M+)
Exemple 5 : 4.5.11.1 la-tetrahvdro-lh.6h-5-éthyl-oxazolor3'.4' :1.61Pyrido(3.4-blindol-
3-one.
Une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de propionaldéhyde (2 g, 9,25 mmol) dans le THF (36 ml) est agitée pendant 5 min. puis additionnée d'une solution de 4-(1H- indolyl-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one ( 2 g, 9,25 mmol ) dans le CHC13 ( 18 ml ). On chauffe au reflux 3 H avec agitation. Après refroidissement, on ajoute une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (75 ml) et on agite 20 min. La phase organique décantée est évaporée à sec sous vide et le résidu est purifié par mise en suspension dans un mélange de EP et de diéthyléther (60/40). Poudre beige (1,58 g, 66 %). F=142°C. IR (KBr ) :3282 (NH),2966,2931 (CH),1736 (CO), 1621 (C=C). RMN IH (DMSO) : 11,00 (IH, NH), 7,39 (IH, HlO), 7,31 (IH, H7), 7,06 (IH, H8), 6,98 (IH, H9), 4,73 (IH, H5), 4,54, 4,23 (2H, CH2-1), 4,15 (IH, Hl Ia), 2,96, 2,61 (2H, CH2-11), 2,00, 1,75 (2H, ÇH2CH3), 0,94 (3H, CH2ÇH3). SM (m/z) : 256 (M+).
Exemple 6 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-éthyl-9-méthoxy-Oxazolo[3',4':l,61pyrido r3.4-blindol-3-one.
A) 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one.
Une solution d'éthylate de sodium (3,67 g, 54,02 mmol), de 5-méthoxytryptophanol (11,9 g, 54,02 mmol) et de carbonate de diéthyle (9,57 g, 81,04 mmol) dans l'éthanol (270 ml) est chauffée 5 H au reflux avec agitation. On concentre à sec sous vide puis on ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (110 ml) et du DCM (250 ml). On agite pendant 20 min, on décante la phase organique et sèche sur MgSO4. On filtre et on concentre jusqu'à début de cristallisation. Poudre beige ( 11,97 g, 90 %). F=160°C. IR (KBr ) :3420,3284 (NH),2959,2927 (CH), 1740 (CO),1623 (C=C).
RMN IH (CDC13) : 10,73 (IH, NH), 7,71 (IH, NH), 7,21 (IH, H7-indole), 6,98 (IH, H4-indole), 6,9O(1H, H2-indole), 6,82 (IH, H6-indole), 4,43 (IH, CH-oxazole), 4,14 (2H, CH2-5-oxazole), 3,80 (3H, OCH3),2,92 (2H, CH2-indol-3-ylméthyl). SM(nVz) : 246 (M+)
B) 4, 5, 11, lla-tétrahydro-lH, 6H-5-éthyl-9-méthoxy-oxazolo[3 ', 4 ': 1, 6]pyrido[3, 4- bJindol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d 'APTS (580 mg, 3,04 mmol) et de propionaldéhyde (0,3 ml, 4,56 mmol) dans le THF (10 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (750 mg, 3,04 mmol) dans CHC13 (10 ml) puis chauffage au reflux 4 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). Poudre beige (405 mg, 54 %) . F=IOO0C (dec). IR (KBr) : 3315 (NH),2964,2929 (CH), 1734 (CO), 1626 (C=C) RMN IH (DMSO) : 10,77 (NH), 7,19 (IH, H7), 6,88 (IH, HlO), 6,70 (IH ,H8), 4,71 (IH, H5), 4,54,4,22 (2H, CH2-1), 4,14 (IH, Hl Ia), 3,73 (3H, OCH3), 2,94,2,59 (2H, CH2-11). SM (m/z):286 (M+).
Exemple 7 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-n-propyl-oxazolo|"3',4 :1,6] [ 3,4-b"|indol-3- one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mol) et de n-butyraldéhyde (1 g, 13,87 mmol) dans le THF (36 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans CHCl3 (18 ml) puis chauffage 2 H au reflux avec agitation. On purifie par mise en suspension dans un mélange de EP et de diéthyléther (70/30) et fîltration sur un verre fritte. Poudre jaune (1,5 g, 60 %). F=180°C. IR ( KBr ) :3309 (NH),2961,2931 (CH), 1714 (CO),1620 (C=C). RMN IH (DMSO): 10,99 (IH, NH), 7,38 (IH, HlO), 7,31 (IH, H7), 7,06 (IH, H8), 6,97 (IH, H9), 4,80 (IH, H5), 4,52,4,24 (2H, CH2-1), 4,14 (IH, Hl Ia), 2,96,2,59 (2H, CH2-11), 1,92, 1,76, 1,42, 0,94 (7H, C3H7). SM (m/z) : 270(M+). Exemple 8 : 4,5,11,1 la-tetrahydro4h,6h-5-n-propyl-9-méthoxy-Oxazo Io r3\4':l,61pyridor3.4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (580 mg, 3 ,45 mmol) et de n-butyraldéhyde (0,4 ml, 4,65 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (750 mg, 3,045 mmol) dans CHC13 (20 ml) puis chauffage 2H30 au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). Poudre beige (375 mg, 42 %) ; F=98°C (dec). IR (KBr) : 3410 (NH), 2957, 2871(CH),1736 (CO). RMN IH (DMSO) : 10,75 (IH, NH), 7,19 (IH, H7), 6,88 (IH, HlO), 6,70 (IH, H8), 4,78 (IH, H5), 4,53, 4,33 (2H, CH2-1), 4,14 (IH, Hl Ia), 3,73 (3H, OCH3), 2,93, 2,58 (2H, CH2-11), 1,88, 1,71, 1,42, 0,94 (7H, C3H7). SM (m/z) : 300 (M+)
Exemple 9 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-(cyclohexen-3-yl)Oxazolo [3',4':l,61pyrido r3,4-blindol-3-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de cyclohexen-3-yl-carboxaldéhyde (1,53 g, 13,87 mmol) dans le THF (18 ml ) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans CHCI3 (40 ml) puis chauffage 3 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (1,29 g, 45 %). F=260°C. IR (KBr) : 3294 (NH),3021, 2914 (CH), 1732 (CO), 1621 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,97 (IH, NH), 6,94 (IH, HlO), 6,85 (IH, H7), 7,08 (IH, H8), 6,97 (IH, H9), 5,66 (2H, CH=CH cyclohexène), 4,79 (IH, H5), 4,55,4,22 (2H, CH2-1), 4,14(1H, Hl Ia), 3,29, 2,59 (2H, CH2-11), 2,49 (IH, Hl cyclohexène), 2,10-1,50 (6H, CH2 cyclohexène). SM (m/z) : 308 (M+),307.
Exemple 10 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-(cyclohexen-3-yl) -6-méthyl-oxazolo [3 '.4' :1 :61pyridor3.4-blindol-3-one.
Une solution de 4,5,11,11a -tetrahydro-lH,6H-5-(cyclohexen-3-yl)-oxazolo[3',4':l,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (760 mg, 2,46 mmol) dans un mélange de DCM (80 ml) et de THF (20 ml) est ajoutée avec agitation vigoureuse à une solution aqueuse refroidie à 00C de soude à 50 % (30 ml). On ajoute ensuite le bromure de benzyltributylammonium (263 mg, 0,74 mmol) on agite 15 min. à 00C et on ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (1,4 g, 9,86 mmol). On continue l'agitation 1 H 30 à 00C puis 4 H à 200C. On ajoute 100 ml d'eau, on décante la phase organique et on lave trois fois à l'eau. On sèche sur MgSO4 et on élimine le solvant sous vide. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (600 mg, 76 %). F=170°C. IR (KBr) : 2958,2923 (CH),1735 (CO). RMN IH (DMSO) : 7,41 (2H, HlO, H7), 7,15 (IH, H8), 7,02 (IH, H9), 5,65 (2H, CH=CH cyclohexène), 5,01 (IH, H5),4,57,4,22 (2H, CH2-1), 4,20 (IH, Hl Ia), 3,70 (3H, NCH3), 3,01, 2,61 ( 2H, CH2-11), 2,26-1,53 (7H, cyclohexène ). SM (m/z): 322(M+).
Exemple 11 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-( cyclohexen-3-yl )-9-Méthoxy-oxazolo r3',4':l,61pyridor3,4-blindol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,54 g, 8,12 mmol) et de cyclohexen-3-carboxaldéhyde (1,54 g, 12,18 mmol) dans le THF (25 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxy-indol-3-ylméthyl)-2-oxazolidin-2-one (2 g, 8,12 mmol) dans CHCI3 (32 ml) puis chauffage au reflux 4 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). Poudre beige ( 420 mg, 33 % ). F=120°C (dec). IR ( KBr ) : 3305 (NH),3020,2916 (CH),1732 (CO),1626 (C=C); RMN IH (CDC13): 7,84 (IH, NH), 7,16 (IH, H7), 6,82 (IH, HlO), 6,77 (IH, H8),5,55 (2H, CH=CH cyclohexène), 4,88 (IH, H5),4,52, 4,17,(2H, CH2-1), 4,06 (IH, Hl Ia), 3,78 (3H, OCH3), 2,89, 2,66 (2H, CH2- 11), 2,10-1,49 (7H, cyclohexène). SM (m /z) : 338 (M+).
Exemple 12 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-cyclohexyl-oxazolo- [3',4' :l,6]pyrido[3,4- blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol ) et de cyclohexanecarboxaldéhyde (1,56g, 13,87 mmol) dans le THF (25 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl )-2-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le chloroforme (36 ml) puis chauffage au reflux 7 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (1,62g, 56 %). F=266°C. IR (KBr) : 3304 (NH),2926,2851 (CH), 1736 (CO), 1621(C=C). RMN IH (DMSO) : 10,61 (IH, NH), 7,09 (IH, HlO) 7,00 (IH, H7), 6,73 (IH, H8), 6,65 (IH, H9), 4,32 (IH, H5), 4,20, 3,71 (IH, CH2-1), 3,88 (IH, Hl Ia), 3,00, 2,65 (2H, CH2-11), 2,19-0,97 (HH, cyclohexyl). SM (m/z) : 310 (M+),309.
Exemple 13 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-cyclohexyl-9-méthoxy-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido[3,4-blindol-3-one.
Une solution de 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-5-(cyclohexèn-3-yl)-9-méthoxy-oxazolo [3 ',4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (200 mg, 0,59 mmol) dans un mélange de méthanol (15 ml) et de THF (10 ml) est hydrogénée sous la pression et à la température ordinaires en présence de palladium à 10 %/C. On évapore les solvants jusqu'à début de cristallisation. Poudre blanche (200 mg, 99 %). F=234°C. IR (KBr) : 2925,2851 (CH),1731 (CO),1626 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,79 (IH, NH),7,19 (IH, H7), 7,02 (IH, HlO), 6,69 (IH, IH ,H8), 4,65 (IH, H5), 4,54, 4,22 (2H, CH2-1), 4,02 (IH, Hl Ia), 3,75 (3H, OCH3), 3,15, 2,90 (2H, CH2-11), 1,97-1,22 (lH,cyclohexyl). SM (m/z) : 340 (M+).
Exemple 14 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-cyclohexyl-6-méthyl-Oxazolo [3',4' :1,6] pyrido[3,4-b|indol-3-one.
Une solution de 4,5,11,1 la-tetrahydro-lH,6H-5-(cyclohexen-3-yl)-6-méthyloxazolo
[3 ',4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (0,32 g,0,99 mmol) dans un mélange de méthanol (25 ml) et de THF (15 ml) est hydrogénée à la pression et à la température ordinaires en présence de palladium à 10 % sur charbon. On filtre et on concentre jusqu'à début de cristallisation. Poudre blanche (256 mg, 80 %).F=188°C. IR (KBr) : 3056,2926 (CH), 1730 (CO),1614 (C=C). RMN IH (DMSO) : 7,44 (2H, H7, HlO), 7,14 (IH, H8), 7,02 (IH, H9), 4,89 (IH, H5), 4,59, 4,19 (2H, CH2-1), 4,22 (IH, Hl Ia), 3,38 (3H, NCH3), 3,01, 2,57(2H, CH2-11), 2,07-1,24 (HH, Cyclohexyle). SM (m/z) : 324 (M+), 323. Exemple 15 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-phényle-oxazolo[3',4':l,61pyrido[3,4-b] indol-3one.
On ajoute du TFA anhydre (50 mg, 0,46 mol) puis la 4-(lH-indol-3 -ylméthyl)- oxazolidin-2-one (Ig, 4,6 mmol) à une solution de benzaldéhyde diméthylacétal (1,06g, 6,9 mmol) dans le THF anhydre (18 ml) et on chauffe au reflux pendant 24 H. Après refroidissement, on verse dans une solution aqueuse saturée de NaHCOs (50 ml),on décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse trois fois au DCM .Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (95/5). Poudre beige (770 mg, 56 %). F=90°C. IR (KBr ) : 3293 (NH),3055,2914 (CH), 1740 (CO) 1618 (C=C). RMN IH (CDC13) 7,49 (IH, HlO), 7,37 (IH, H7), 7,26 (7H, H8, H9, C6H5), 6,95 (IH, NH),4,96 (IH, H5), 4,41 (IH, Hl Ia), 4,11 (2H, CH2-1), 2,92 (2H, CH2-11). SM (m/z):304 (M+).
Exemple 16 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-phényle-9-méthoxy-oxazolo [3',4':1,6] pyrido[3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (618 mg, 3,25 mg) et de benzaldéhyde diméthylacétal (740 mg, 4,87 mmol) dans le THF (18 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxy-indol-3ylméthyl)-oxazolidin-2-one (800 mg, 3,25mmol) dans CHCI3 et on chauffe 5 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et de méthanol (99/1). Poudre blanche (520 mg, 48 % ). IR (KBr) :3399 (NH),2927,2832 (CH),1755 (CO),1611 (C=C). RMN IH (CDC13) :7,62 (IH, NH), 7,27 (5H,(C6H5)), 7,13 (IH, H7),6,90 (IH, HlO), 6,81 (IH, H8), 5,23 (IH, H5), 4,49 (IH, Hl Ia), 4,16 (2H, CH2-1), 3,08, 2,82 (2H, CH2-11). SM (m/z): 334 (M+),333,290,289,257.
Exemple 17 : 4,5.11.1 la-tetrahvdro-lh,6h-5-(4-tolvn-oxazolor3',4' :1,61 pyridor3.4- blindol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76g, 13,87 mmol) et de 4-tolylcarboxaldéhyde (1,67g, 13,87 mmol) dans le THF (30 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl )-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le CHC13 et chauffage 3 H au reflux avec agitation .On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/3) . Poudre rosé (1,58g, 58 %). F=248°C. IR (KBr) : 3272 (NH),2923,2826 (CH), 1732 (CO),1603 (C=C). RMN IH (DMSO): 10,88 (IH, NH),7,47 (IH, H10),7,27 (IH, H7),7,18 (4H, C6H4CH3), 7,09 (IH, H8) 7,05 (IH, H9) 5,90 (IH, H5),4,52, 4,19 (2H, CH2-1),4,21 (IH, Hl Ia), 3,15, 2,73 (2H, CH2-11), 2,28 (3H, CH3). SM (m/z) : 318 (M+), 317, 227.
Exemple 18 : 4.5.11 J la-tetrahvdro-lh.6h-5-(-4-tolvn-9-méthoxy-Oxazolo [3'.4' :1.61 pyrido[3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (911 mg, 4,79 mmol) et de 4-tolylcarboxaldéhyde (864 mg, 7,19 mmol) dans le THF (10 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,18 g, 4,79 mmol) dans le CHCI3 (15 ml) et chauffage au reflux 1 H avec agitation. Poudre verte (634 mg, 38 %) .F=230°C. IR (KBr ) :3392 (NH),2919 (CH), 1751 (CO). RMN IH (DMSO) : 10,47 (IH, NH), 7,12 (4H, C6H4CH3), 7,03 (IH, H7),6,89 (IH, HlO), 6,77 (IH, H8), 5,22 (IH, H5), 4,45, 4,18 (2H,CH2-1), 4,07 (IH5Hl Ia), 3,79 (3H, CH3O), 3,09,2,69 (2H, CH2-11), 2,24 (3H, CT3C6H4). SM (m/z):348 (M+) 257.
Exemple 19j 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-(4-tolyl)-6-méthyl-oxazo Io
[3 ',4' :l,61pyridor3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H- 5-(4-tolyl)-oxazolo[3',4':l,6]pyrido[3,4-b]indol-3-one (Ig, 3,14 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (335 mg, 0,94 mmol) et d'iodure de méthyle (1,78g, 12,56 mmol) dans un mélange de DCM (100 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (38 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (770 mg, 74 %). F=I 8O0C . IR (KBr ) : 3023,2958,2871 (CH), 1734 (CO), 1613 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,54 (IH, HlO), 7,28(1H, H7), 7,05-6,96, (6H, H8, H9, C6H4CH3), 5,99 (IH, H5), 4,36, 4,07 (2H, CH2-1), 3,98 (IH, Hl Ia), 3,20 (3H, CH3N), 3,06, 2,75 (2H, CH2-11), 2,20 (3H, CT3C6H4). SM (m/z) : 332 (M+), 241.
Exemple 20 : 4.5.11.11a-Tetrahvdro-lh.6h-5-(4-Anisyr)-Oxazolor3'.4':1.61 Pyridor3.4- BlIndol-3-One
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,32g, 6,94 mmol) et de 4-anisyldiméthylacétal (1,9g, 10,4 mmol) dans le CHCI3 (14 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,94 mmol) dans le CHCI3 (14 ml) puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (1,1g, 47 %). F=250°C. IR (KBr) :3232 (NH),2931,2837 (CH),1725 (CO),1609 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,89 (IH, NH), 7,47 (IH, HlO), 7,28 (IH, H7), 7,18 ,6,92 (4H, C6H4OCH3), 7,08 (IH, H8), 7,00 (IH, H9), 5,90 (IH, H5), 4,52, 4,22 (2H, CH2- 1) 4,17 (IH, Hl Ia), 3,76 (3H, CH3O), 3,14, 2,72 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 334 (M+),333.
Exemple 21 : 4.5.11.1 la-tetrahvdro-lh.6h-5-(4-anisyl)-9-méthoxy -Oxazolor3'.4 : 1.61 pyrido[3,4-blindol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol) et de 4-anisyldiméthylacétal (1,66g, 9,13mmol ) dans le CHCl3 (12 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mmol) dans le CHCI3 puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre beige (1,47g, 66 %). F=260°C IR (KBr) :3353 (NH),2957,2933 (CH),1739 (CO), 1610 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,47 (IH, NH), 7,03 (2H, H7, H8), 6,86 (4H, C6H4OCH3), 6,59, (IH, HlO), 5,72 (IH, H5), 4,51 (IH, Hl Ia), 4,18 (2H, CH2-1), 3,69 (3H, CH3OC6H4), 3,10, 2,69 (2H, CH2-11). SM (m/z): 364 (M+). Exemple 22 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-trans-5-(3-chlorophenyl)-oxazolo [3,4 :1,6] pyrido [3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (0.70g,
5,55 mmol ) et de 3-chlorobenzaldéhyde (0,78g, 3,7 mmol ) dans le CHCI3 ( 8ml ) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (0,80g, 3,7 mmol ) dans le CHCI3
(8 ml) puis chauffage au reflux avec agitation 1 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99,6/0,4). Poudre verte (0,69g, 55 %). F=262°C. IR (KBr): 3257
(NH),2916,2847 (CH),1718 (CO), 1620(C=C). RMN IH (CDC13) : 10,95 (NH), 7,52- 7,15, (6H, C6H4C1, H7, HlO), 7,08 (IH, H8),7,03 (IH, H9), 5,97 (IH, H5), 4,58, 4,28
(2H, CH2-1), 4,24 (IH, Hl Ia), 3,18, 2,74 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 338 (M+),337.
Exemple 23 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-trans-5-(3-chlorophenyl)-9-méthoxy- oxazolo[3'4':l,61pyrido[3,4-blindol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol) et de 3-chlorobenzaldéhyde (1,28g, 9,14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mol) dans le THF (24 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). On effectue ainsi la séparation des isomères cis et trans. Poudre blanche (590 mg, 53 %). F=234°C. IR (KBr) : 3289 (NH),3064,2913,2829 (CH),1717 (CO), 1625 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,05 (IH, NH), 7,41, 7,25 (4H, C6H4C1), 7,22 (IH, H7), 6,98 (IH, HlO), 6,74(1H, HlO), 5,94 (IH, H5), 4,57, 4,26 (2H, CH2-1), 4,23 (IH, Hl Ia), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,70 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 368 (M+),367,333.
Exemple 24 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-cis-5-(3-chlorophenyl)-9-méthoxy- oxazolo[3',4':l,61pyrido[3,4-blindol-3-one.
Cet isomère cis est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 23. Poudre blanche (514 mg, 45 % ). F=224°C. IR (KBr) :3307 (NH),3077,2989,2901 (CH), 1743 (CO). RMN IH (DMSO) : 10,56 (NH), 7,31, 7,10 (4H, C6H4C1), 7,10 (IH ,H7), 6,96 (IH, HlO), 6,66 (IH, H8), 5,69 (IH, H5), 4,60, 4,23 (2H, CH2-1), 4,17 (IH, Hl Ia), 3,75 (3H, CH3O), 3,11, 2,87 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 368 (M+), 367, 333.
Exemple 25 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-(4-cyanophenyl)-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido[3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,51g , 7,95 mmol) et de 4-cyanobenzaldéhyde (l,56g,l l,93 mmol) dans le CHC13 (16 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,72g, 7,95 mmol) dans le CHC13 (15 ml) puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (800 mg ,32 %). F=264°C. IR (KBr) :3338 (NH),2963,2921(CH),2227 (CN),1727 (CO),1607 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,96 (IH, NH), 7,91 ((1H, H10),7,36 (IH, H7),7,16 (IH, H8),7,08 (IH, H9), 6,10 (IH, H5), 4,64, 4,33 (2H, CH2-1) 4,27 (IH, Hl Ia), 3,23, 2,82 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 329 (M+), 328, 357.
Exemple 26 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-trans-5-(4-cyanophenyl) 9-méthoxy- oxazolo[3',4' :l,61pyrido[3,4-blindol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol)et de 4-cyanobenzaldéhyde (1,2g, 9,14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mmol) dans un mélange de THF 24 ml) et de toluène (5ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). On effectue ainsi la séparation des isomères cis et trans. Poudre blanche (440 mg, 40 %). F=266°C. IR (KBr) :3325 (NH),3065,2922,2832 (CH),2228 (CN),1735 (CO), 1626 (C=C). RMN IH (DMSO) : 7,84, 7,48 (4H, C6H4CN), 7,18 (IH, H7), 6,97 (IH, HlO), 6,72 (IH, H8), 6,01 (IH, H5), 4,57, 4,25 ( 2H, CH2-1) 4,22 (IH, Hl Ia), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,72 (2H, CH2- 11). SM (m/z) : 359 (M+),358. Exemple 27 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-cis-5-(4-cyanophenyl)-9-méthoxy oxazolo|"3',4'- l,61pyrido[3,4-blindol-3-one.
Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 25. Poudre blanche (330 mg, 30 %). F=180°C (dec). IR (KBr ) :3317 (NH),3061,2961,2924 (CH), 2227 (CN), 1746 (CO), 1626 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,58 (IH, NH), 7,81, 7,55 (4H, C6H4CN), 7,17 (IH, H7), 6,98 (IH, HlO), 6,67 (IH, 1H,H8), 5,77 (IH, H5), 4,63 , 4,22 (2H, CH2-1), 4,19 (IH, Hl Ia), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,87 (2H, CH2-11) SM (m/z): 359 (M+), 358.
Exemple 28 : 4,5.11.1 la-Tetrahvdro-lh,6h-5-(3.4-Dimethoxyphenvn-Oxazolor3',4'-
1.61Pyridor3.4-BlIndol-3-One
On opère comme dans le cas de l'exemple 4 par addition d'une solution d'APTS (1,76g,
9,25 mmol) et de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde (2,3 g, 13,87 mmol) le CHC13 (18 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le CHCI3 (18 ml) puis chauffage au reflux 5H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (90/10). Poudre jaune (1,6 g, 47 %). F=260°C. IR (KBr) :3350 (NH),3081,3007,2939 (CH), 1740 (CO). RMN IH (DMSO) : 10,93 (IH, NH), 7,54(1H, HlO), 7,35 (IH, H7), 7,14 (IH, H8), 7,09 (IH, H9), 6,99, 6,78 (3H, C6H3), 5,95 (IH, H5), 4,61, 4,30 (2H, CH2-1), 4,29 (IH, Hl Ia), 3,79 (3H, CH3O), 3,77 (3H, CH3O), 3,22, 2,79 (2H, CH2- 11). SM (m/z) : 364 (M+), 363, 227.
Exemple 29 : 4.5.11.1 la-Tetrahydro-lh.6h-5-(3.4-Dimethoxyphenvπ- 6-Méthyl- Oxazolor3'.4' :1.61Pyridor3.4-BlIndol-3-One
On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1 la-tetrahydro-lH,6H-
5-(3,4-diméthoxyphényl)-oxazolo[3',4 :l,6]pyrido[3,4-b]indol-3-one (Ig, 2,74 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (292 mg, 0,82 mmol) et d'iodure de méthyle (1,56 g, 2,74 mmol) dans un mélange de DCM (90 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (35 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (800 mg, 77 %). F=222°C. IR (KBr) :3052,2930,2835 (CH), 1742 (CO),1603 (C=C). RMN IH (DMSO) : 7.52 (IH, HlO), 7,38 (IH, H7), 7,16 (IH, H8),7,06 (IH ,H9), 6,92, 6,88, 6,58 (3H, C6H3), 6,08 (IH, H5), 4,51, 4,21 (2H, CH2-1), 4,16 (IH, Hl Ia), 3,72 (3H, CH3O), 3,68 (3H, CH3O), 3,29 (3H, CH3N), 3,19, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 378 (M+).
Exemple 30 : 4,5,l l,l la-tetrahydro-lh,6h -trans-5-(3,4-diméthoxyphényl)-9-méthoxy- oxazolor3'.4':l :61pyridor3.4-b1indol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16 g,6,09 mmol) et de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde (1,52 g, 9,14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(-lH-5-méthoxy-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5 g 6,09mmol) dans un mélange de THF (24 ml) et de toluène(5 ml) puis chauffage 5 H au reflux avec agitation. On purifie et on sépare de l'isomère cis par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (600 mg, 50 %). F=264°C. IR (KBr) : 3316(NH),3080,2963,2932(CH),1746 (CO), 1624 C=C). RMN IH (DMSO) : 10,70 (IH, NH), 7,17 (IH, H7), 6,97 (IH, HlO), 6,95 (IH, H8), 6,73 (IH, H9), 6,84, 6,69 (3H, C6H3), 5,86 (IH, H5), 4,54, 4,24(2H, CH2-1),4,21 (IH, Hl Ia), 3,75 (3H, CH3O), 3,65 (3H, CH3O), 3,11, 2,69 (2H, CH2- 11). SM (m/z) : 394 (M+), 257.
Exemple 31 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-cis-5-(3,4-diméthoxyphényl)- 9-méthoxy- oxazolo[3',4' :l,6"|pyrido[3,4-blindol-3-one. Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 30. Poudre blanche (300 mg, 25 %). F=126°C. IR ( KBr ) :3315 (CH),3079,2935,2837 (CH), 1747 (CO),1622 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,52 (IH, NH), 7,18 (IH, H7), 7,01 (IH, HlO), 6,98, 6,74 (3H, C6H3), 6,73 (IH, H8), 5,66 (IH, H5), 4,67 (IH, Hl Ia), 4,25 (2H, CH2-1), 3,80 (3H, CH3O), 3,40 (6H, CH3O), 3,18, 2,89 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 394 (M+), 257. Exemple 32: 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-trans-5-(3,4-méthylènedioxy-phényl-9- méthoxy-oxazolo[3',4' :l,61pyrido[3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16 g, 9,14 mmol) et de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde (1,37 g 6,09 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,37 g, 6,09 mmol) dans le THF (24 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie et on sépare de l'isomère cis par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre jaune (449 mg, 53 %). F=270°C. IR ( KBr ) : 3306 (NH),2923,2853 (CH), 1749 (CO),1626 C=C). RMN IH (DMSO) : 10,47 (IH, NH), 7,11 (IH, H7), 6,94 (IH, HlO), 6,86 (3H, C6H3), 6,67 (IH, H8), 5,95 (2H, OCH2O), 5,57 (IH, H5), 4,57 (IH, Hl Ia), 4,17 (2H, CH2-1), 3,10, 2,51 (2H, CH2-11). SM (m/z) 378 (M+), 257.
Exemple 33 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-cis-5-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-9- méthoxy-oxazolo[3',4' :l,6"|pyrido[3,4-blindol- 3-one.
Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 32. Poudre blanche (280 mg, 33 %). F=250°C. IR ( KBr ) :3322 (NH),3076 ,2935,2887 (CH), 1723 (CO), 1607 C=C). RMN IH (DMSO) : 10,70 (IH, NH), 7,16 (IH, H7), 6,98(1H, HlO), 6,80 (IH, HlO), 6,90, 6,70 (3H, C6H3), 5,99 (2H, OCH2O), 5,84 (IH, H5), 4,55 ,4,22 (2H, CH2-1), 4,16 (IH, Hl Ia), 3,76 (3H, CH3O), 3,11, 2,67 (2H, CH2-11). SM (m/z):378 (M+), 257.
Exemple 34 : 4.5.11.1 la-tetrahydro-lh.6h-5-(2-thiényl)-oxazolor3',4' :1.61 pyridoP 3.4- b"|indol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de 2-thiophènecarboxaldéhyde (1,56 g, 13,87 mmol) dans le CHCI3 (18 ml) à une solution de 4-(1H- indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans le CHC13 (18 ml) et chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (96/4). Poudre jaune (545 mg, 38 %) ; F=230°C. IR (KBr) : 3308 (NH), 3100,2901,2838(CH)5IySl (CO)5IoIQ(C=C). RMN IH (DMSO) : 11,07 (IH5 NH)5 7,50 (IH, H5-thiophène), 7,47 (IH, HlO), 7,31 (IH, H7), 7,10 (IH, H8), 7,03 (3H, H9, H3, H4-thiophène), 6,21 (IH, H5), 4,59 ,4,23 (2H, CH2-1), 4,18 (IH, Hl la),3,14, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 310 (M+), 309, 227.
Exemple 35 : 4.5.11.1 la-tetrahvdro-lh.6h-5-(3-thiényl)-oxazolor3\4' : 1.61 pyridor3.4- b"|indol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (2,64g, 13,87 mmol) et de 3-thiophènecarboxaldéhyde (2,33 g 20,81 mmol) dans le CHCI3 (27 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (3 g, 13,87 mmol) dans un mélange de CHCI3 (27 ml) et de THF (18 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCl3 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (3 g, 70 %). F=220°C. IR (KBr ) :3313 (NH),3103,2915,2847 (CH), 1722 (CO), 1621 (C=C) . RMN IH (DMSO) : 11,05 (IH, NH), 7,61 (IH, HlO), 7,52 (IH, H7), 7,42 (IH, H2-thiophène), 7,38 (IH, H7), 7,18 (2H, H4, H5), 7,08 (IH, H9), 6,07 (IH, H5), 4,66, 4,31 (2H, CH2-1), 4,26 (IH, Hl Ia), 3,20, 2,79 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 310(M+), 309, 227.
Exemple 36 : 4.5.11.1 la-tetrahydro-lh.6h-5-(2-thiényl)-9-méthoxy- oxazolor3'.4' :1.61 pyrido[3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,5 g, 8,12 mmol) et de 2-thiophènecarboxaldéhyde (1,37 g, 12,18 mmol) dans le CHC13 (18 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one(2 g, 8,12 mmol) dans un mélange de CHCI3 (16 ml) et de THF (12 ml) puis chauffage 3 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (gradient de 99/1 à 90/10). Poudre beige (1,27 g, 47 %). F=230°C. IR ( KBr ) :3292 (NH),3070,2921,2831 (CH)51736 (CO)51626 C=C). RMN IH (DMSO) : 10,96 (IH, NH), 7,50 (IH, H5-thiophène), 7,19 (IH, H7), 7,04 (2H, H3, H4-thiophène), 6,96 (IH, HlO), 6,74 (IH, H8), 6,17 (IH, H5), 4,58 (IH, l ia), 4,22 (2H, CH2-1), 3,75 (3H, CH3O), 3,11, 2,70 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 340 (M+), 257.
Exemple 37 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-(3-thiényl)-9-méthoxy-Oxazo Io
[3 ',4' :l,61pyridor3,4-blindol-3-one.
On opère comme dan le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,5 g
8,12 mmol) et de 3-thiophènecarboxaldéhyde (1,37 g, 12,18 mmol) dans le CHC13(16 ml) à une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 8,12 mmol) dans un mélange de CHC13 (16 ml) et de THF (16 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHCI3 et d'acétone (gradient de 99/1 à 85/15). Poudre beige (1,44 g,54 %). F=190°C. IR (KBr) : 3289 (NH),3098,2907,2830 (CH), 1740 (CO),1624 (C=C). RMN 10,87 (IH, NH), 7,60 (IH, H7), 7,41 (IH, H2-thiophène), 7,18 (2H, H4, H5), 7,01 (IH, HlO), 6,79 (IH, H8), 6,05 (IH, H5) 4,65, 4,31 (2H, CH2-1), 4,24 (IH, Hl Ia), 3,80 (3H, CH3O), 3,16, 2,76 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 340(M+), 257.
Exemple 38 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-(3-thiényl)-6-méthyl-Oxazolo r3',4':l,61pyridor3,4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H- 5-(3-thiényl)-oxazolo[3',4' :l,6]pyrido[3,4-b]indol-3-one (Ig, 3,22 mmol) de bromure de N-benzyltriméthylammonium (343mg, 0,96 mmol) et d'iodure de méthyle (1,83 g, 12,89 mmol) dans un mélange de DCM (105 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (40 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (820 mg, 78 %). F=178°C. IR (KBr) :2960 (CH), 1743 (CO). RMN IH (DMSO) : 7,52 (2H, H4, H5-thiophène), 7,39 (IH, HlO), 7,26 (IH, H2-thiophène), 7,16 (IH, H7) 7,07 (IH, H8), 7,02 (IH, H9), 6,20 (IH, H5), 4,55, 4,22 (2H, CH2-1), 4,12 (IH, Hl Ia), 3,36 (3H, CH3N), 3,18, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 324 (M+). Exemple 39 ; 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-(3-thiényl)-6-éthyl-Oxazolo
[3 '.4' :l,61pyridor3.4-blindol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,11 a-tétrahydro-1 H,6H- 5-(3-thiényl)-oxazolo[3',4' :l,6]pyrido[3,4,b|indol-3-one (Ig, 3,22 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (343 mg, 0,96 mmol) et de iodoéthane ( 2g, 12,89 mmol) dans un mélange de DCM (105 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (40 ml) . On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (700 mg, 64 %). F=168°C. IR ( KBr ) :3094,2972,2910 (CH),17344 (CO),1613 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,48 (IH, H5- thiophène), 7,22 (2H, H2, H4-thiophène), 7,16 (IH, HlO), 7,08, (IH, H7), 7,01 (IH, H9), 6,09 (IH, H5), 4,66, 4,08 (2H, CH2-1), 4,04 (IH, Hl Ia), 3,86, 3,72 (2H, ÇH2CH3), 3,13, 2,77 (2H, CH2-11), 1,02 (3H, ÇH3CH2). SM (m/z) : 338 (M+).
Exemple 40 : 4,5.11.1 la-tetrahvdro-lh,6h-5-(3-pyridvn-oxazolo-r3',4' :1,61 pyrido [3,4,b|indol-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de 3-pyridinecarboxaldéhyde (0,99 g, 9,25 mmol) dans le toluène (18 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans un mélange de toluène (18 ml) et de DMF (15 ml) puis chauffage au reflux 3H avec agitation. Poudre blanche (1,13 g, 40 %).F 2600C. IR (KBr) : 3180 (NH),2976 (CH),1736 (CO), RMN IH (DMSO) : 10,93 (IH, NH), 8,57 (2H, H2, H6-pyridine), 7,65 (IH, H4-pyridine), 7,40 (IH, H4-pyridine), 7,48 (IH, HlO), 7,29 (IH, H7), 7,09 (IH, H8), 7,01 (IH, H9), 6,02 (IH, H5), 4,60, 4,29 (2H, CH2-1), 7,24 (IH, Hl Ia), 3,18, 2,75 (2H, CH2-11). MS (m/z) : 305 (M+)
Exemple 41 : 4,5,11,1 la-tetrahydro-lh,6h-5-phényl-9,l 1-diméthoxy-
Oxazolor3',4' :l,61pyridor3.4-blindol-3-one. A) 4-(lh-5-m,éthoxy-indol-3-yl-acétoxynιéthyl)-oxazolidin-2-one. On ajoute goutte à goutte l'acide acétique (52 ml) avec agitation à une solution partielle de 4-(lH-5-méthoxy-indol-3-yl-méthyl)-oxazolidin-2-one (2g, 8,12 mmol) dans le THF (52 ml) refroidie à -78°C. On enlève le bain réfrigérant et après dissolution de l'acide acétique, on refroidit de nouveau à -78°C et on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de DDQ (2,03 g, 8,93 mmol) dans le THF (52 ml). On agite 30 min. à -78°C puis on enlève le bain réfrigérant et on continue l'agitation pendant 24 H à la température ambiante. On ajoute du toluène (100 ml) et on concentre. On obtient un solide marron qui est repris dans l'acétate d'éthyle (150 ml), on agite 30 min. et l'insoluble est recueilli. Poudre beige (1,9g, 76 %) . F=130°C (dec.) IR ( KBr ) : 3306 (NH),,3059,2961,2924 (CH), 1747 (CO),1619 (C=C). RMN IH (DMSO) : 11,18 (IH, NH), 8,16 (IH, NH), 7,61 (IH, H4-indole), 7,36 (IH, H7-indole), 7,10 (IH, H6-indole), 7,01 (IH, H5-indole), 6,07 (IH, H2-indole), 4,36 (IH, indol-3-ylméthyl), 4,48, 4,19 (2H, CH2-5-oxazole), 3,90 (IH, H4-oxazole), 2,01 (3H, COCH3). B) 4,5, 1 I, 11 A-TETRAHYDRO- IH, 6H-5-PHENYL-9, II -OIMETHOXY -OXAZOLO [3 ',4 ': 1, 6] PYRIDO [3, 4-BJINDOL-3-ONE.
Une solution d'APTS (166 mg) dans le DCM (15 ml) est ajoutée à une solution de benzaldéhyde diméthylacétal (2 g, 13,13 mmol) dans un mélange de DCM et de méthanol (15 ml, 9/1) et on agite 5 min. puis on refroidit à 00C. On ajoute une solution de 4-(lH-5-méthoxyindol-3-ylacétoxyméthyl)-oxazolidin-2-one (2,4 g, 8,75 mmol) dans de DCM et de méthanol (15 ml (9/1)) puis on agite 4 H à 00C. après évaporation des solvants, on obtient une huile marron qui est dissoute dans le DCM (150 ml). On lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On évapore à sec sous vide après séchage et on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et d'acétate d'éthyle (95/5). Poudre jaune (1,65 g, 52 %).F=170°C. IR (KBr ) :2929 (CH), 1748 (CO). RMN IH (CDC13) : 7,62 (IH, HlO), 7,18 (5H, C6H5), 7,07 (3H, H7, H8, H9), 6,O8(1H, H5), 4,60 (2H, CH2-1), 4,22 (IH, HI l), 3,74 (3H, OCH3), 3,53 (IH, Hl Ia). SM (m/z) : 334 (M+). EXEMPLE 2 :TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN
L'effet sur l'état de vigilance de la Valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés Valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (2Oh à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 2Oh). La température ambiante est de 25°C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22°C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au- dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), pour tous les composés testés et les composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (Valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 μMoles à 5 μMoles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Comme l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée.
Les solutions des produits testés et des composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS) ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 μM de produit exactement pesées, additionnés successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans les tableaux II à V ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 μMoles de produits testés, en solution dans 0,2 ml du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis :
- stade 1 : veille active ;
- stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, œil ouvert ;
- stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; œil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ;
- stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ;
- stade 5 : sommeil debout : œil fermé, immobile, tête tombante (catatonique).
Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante :
• Sommeil profond couché : stade 4 = « slow wave sleep » (SWS)
• Sommeil debout = « sleep-like state I » (SLSI).
Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers :
- le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ;
- et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (Δ TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed).
Les produits de référence sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 019 MS (mésylate soluble dans l'eau).
Figure imgf000054_0001
Ethyl carbo 7 CF 019-MS
Les composés testés sont sous forme de base. Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées.
TABLEAU II
Figure imgf000055_0001
Légende :
NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation
TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile.
TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil.
Résultats :
Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' 1 mg/kg que les 5 composés testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil comprise entre 18 et 68,5 minutes, ainsi qu'en atteste l'examen du tableau III. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo.
Aux doses plus élevées, les composés testés induisent des durées du premier sommeil comprises entre 37,5 et 72 minutes, pour la dose égale à 3 mg/kg , et entre 66 et 80 minutes, pour la dose égale à 10 mg/kg, ainsi qu'en attestent les examens des résultats des tableaux IV et V.
Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente.
Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50 % pour 5 composés sur 5 dès la dose de lmg/kg.
TABLEAU III (Dose : 1 mg/kg)
Figure imgf000056_0001
TABLEAU IV (Dose : 3 mg/kg)
Figure imgf000057_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante:
Figure imgf000058_0001
dans laquelle :
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un groupe furyle, thiophényle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazole, ou benzothiazole ou un groupe aryle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C6 ou cyano;
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 et
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ; ou
R3 représente un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy en Ci-C6 ou par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6, Rl représente un groupe alkoxy en Ci-C6 et
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ou
R3 représente un hétéroaryle ou groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkoxy en Ci-C6 ou par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 et
R4 représente un groupe alkoxy en Ci-C6 ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges
à l'exception du composé de formule
Figure imgf000059_0001
2. 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle est choisi parmi les composés de formules 2 à 41 suivants : M
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000059_0004
Figure imgf000059_0005
Figure imgf000060_0001
10
Figure imgf000060_0002
11 12
Figure imgf000060_0003
13 14
Figure imgf000060_0004
16
Figure imgf000061_0001
17 18
Figure imgf000061_0002
19
M
Figure imgf000061_0003
21
Figure imgf000061_0004
23 24
Figure imgf000062_0001
25 26
Figure imgf000062_0002
27
Figure imgf000062_0003
30
Figure imgf000062_0004
31 32
Figure imgf000063_0001
33 34
Figure imgf000063_0002
35 36
M
Figure imgf000063_0003
37 38
Figure imgf000063_0004
39 40
Figure imgf000064_0001
41
3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène - par cyclisation du composé de formule générale (II) suivante :
Figure imgf000064_0002
dans laquelle Rl et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol
- ou par cyclisation d'un composé de formule générale (IV) suivante :
Figure imgf000064_0003
dans laquelle Rl est tel que défini dans la revendication 1, avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement en présence de EtONa dans l'éthanol.
4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le composé de formule générale (II) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) suivante :
Figure imgf000065_0001
dans laquelle Rl est tel que défini dans la revendication 1, avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement par la méthode de PICTET-SPENGLER, par chauffage en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate.
5. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) tel que défini dans la revendication 4 avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe alkyle en Ci-C6 par alkylation, avec un halogénure d'alkyle de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en Ci-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, avantageusement en présence de NaH.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en Ci-C6 par cyclisation du composé de formule générale (V) suivante :
Figure imgf000065_0002
dans laquelle Rl est tel que défini dans la revendication 1, avec un acétal de formule R3CH(OCH3)2 dans laquelle R3 est telle que défini dans la revendication 1, avantageusement en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé le composé de formule générale (V) est obtenu par oxydation par le 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone du composé de formule générale (IV) tel que défini dans la revendication 3, avantageusement dans un mélange de THF et d'acide acétique.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R4 représente un groupe alkoxy en Ci-C6 et R2 représente un groupe alkyle en Ci-C6 par alkylation, avec un halogénure d'alkyle de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en Ci-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en Ci-C6, avantageusement en présence de NaH.
10. Association d'une 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4- b] indol-3-one de formule générale I telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe cycloalkyle en Cs-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C6, alkoxy en Ci-C6, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) suivante
Figure imgf000067_0001
V I I I V I I I b i s dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.
11. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant une 4,5,11,1 Ia- tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou une association selon la revendication 10 ou le
composé de formule
Figure imgf000067_0002
1 et un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, avantageusement destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse.
12. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon la revendication 10 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) tel que défini dans la revendication 10 en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.
13. 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou association selon la revendication 10 ou composition selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12 ou composé de
formule
Figure imgf000068_0001
1 pour son utilisation en tant que médicament.
14. Association selon la revendication 10 ou composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.
15. 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale I telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en Ci-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe cycloalkyle en Cs-C6, un groupe cycloalcène en C4- C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C6, alcoxy en Ci-C6, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en Ci-C6 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages (« jet lag ») ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.
16. Utilisation de la 4,5,11,1 la-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale I telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en Ci-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe cycloalkyle en Cs-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en Ci-C6, alcoxy en Ci-C6, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en Ci-C6 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.
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