FR2912747A1 - Derives des 1-(1-hydoxy-3-oxo-propen-1-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- pyrrolo[2,3-b)indoles et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Derives des 1-(1-hydoxy-3-oxo-propen-1-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- pyrrolo[2,3-b)indoles et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne un composé 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen-1-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-pyrrolo[2,3-b] indole de formule générale (I) suivante: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C12, un groupe hétéroaryle ou un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges, son procédé de préparation et son utilisation dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, en particulier dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés des
1-(1-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl) -1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-pyrrolo [2,3-b] indoles, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil.
La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques. Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif. Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indole par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).
La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation à titre de médicament, de nouveaux dérivés des 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl) - 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-pyrrolo [2,3-b] indoles. Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux composés qui présentent des activités pharmacologiques. Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de bêta carboline, à savoir le 6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-bétacarboline, appelée 6-méthoxy-harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-1-méthylène-3,4-dihydro-béta-carboline, appelée Valentonine (VLT (figure 1)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch. Bioch. Bioph., 94, 1961, 543-544 û Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de boeufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psychostimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau II ci-dessous, le 6- 3 MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psychostimulante. Son activité psychostimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Par ailleurs, comme le montre le tableau II ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés Valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de bêta carboline, et donc de la mélatonine ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les Valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro-encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le Zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le Zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau II ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les Valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les Valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les Valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les Valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux Valentonergiques : les dérivés des 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl) -1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-pyrrolo [2,3-b] indoles. Le rôle du système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(Valentonine)-(6- méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques î2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques î2 et dopaminergiques D1 et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les 5 mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6-MH, est observée dans les insomnies primaires , dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un Valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des Valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques.
Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de Valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devraient provoquer une baisse de la vigilance. Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(6-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un Valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues Valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. 6 En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des Valentonergique avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un Valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil.
La présente invention a donc pour objet de nouveaux Valentonergiques dérivés 30 des 1 -( 1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl) -1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-pyrrolo [2,3-b] indo les, ainsi que leur utilisation seul ou en association à titre de médicament.
La présente invention concerne donc une 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indo le de formule générale (I) suivante: R1~~ R2 N Nom%\l~ H OH R3 (I) dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C12, un groupe hétéroaryle ou un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
Par le terme groupe alkyle en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle ou éthyle. Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, 8 tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle. Par le terme groupe cycloalkyle en C3-C12 , on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 12 atomes de carbones, en particulier le groupe cyclohéxyle. Par le terme atome d'halogène on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F, avantageusement F ou Cl. Par le terme de groupe hétéroaryle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné de 3 à 9 atomes contenant un ou deux hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, avantageusement un ou deux atome d'oxygène ou de soufre. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles fusionnés ou accolés. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, furane ou thiophène. Avantageusement le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes furane ou thiophène. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . 9 Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-sulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir 30 d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique.
Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates.
Ces nouveaux composés sont à la fois utiles du fait de leur activité thérapeutique et des intermédiaires précieux pour l'élaboration d'autres structures 1-(1-hydroxy -3-oxo-propén-1-yl)-1,2,3,3a,8,8a-pyrrolo[2,3-b]indoles I.
Avantageusement, le 1 -( 1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl)-1,2,3 ,3 a, 8 , 8 a-hexahydropyrro lo [2,3 -b] indole selon l'invention est choisi parmi les composés de formules 1 à 31 suivants : 11 1 2 3 4 6 7 8 CH3 Cl CH3 OMe OMe 9 10 11 12 13 14 15 Cl CH3 17 18 OMe MeO 19 20 MeO MeO OH CH3 OH CH3 21 MeO MeO
N / O N H OH CH3 23 22 24 MeO . MeO 25 26 MeO MeO CH3 27 28 MeO MeO Cl OMe 29 30 et MeO 31 OH La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la présente invention par cyclisation du composé de formule générale (II) suivante : R1 R2 N HNR3 H O O
I I dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la formule générale (I), par chauffage avec l'oxychlorure de phosphore, avantageusement dans un solvant approprié tel que le toluène.
Avantageusement, le composé de formule générale (II) est obtenu par amidification de la tryptamine de formule générale (III) suivante : R1 N NH2 H15 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (II), par un 3-oxoalkylcarboxylate d'éthyle de formule générale (IV) suivante : CH3 O O 3 \O~\R R2 IV dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule générale (II), avantageusement par chauffage dans un solvant approprié tel que le dioxane. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant (méthode A): METHODE A R1 POCI3 R1 Avantageusement, le composé de formule générale (IV) est obtenu par 10 condensation de l'ester de formule (V) suivante : ÇH3 O R2 V dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (IV), avec le chlorure d'acide de formule générale (VI) suivante :
O CIR3 VI dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule générale (IV), avantageusement dans le diéthyléther, de façon avantageuse après lithiation par le diisopropylamidure de lithium.
La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la présente invention par cyclisation et hydrolyse concomitante du groupe éthylènedioxy du composé de formule générale (VII) suivante : R1 R2 HN_ R3 VII dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la formule générale (I), par chauffage avec l'oxychlorure de phosphore, avantageusement dans le toluène. Avantageusement, le composé de formule générale (VII) est obtenu par amidification de la tryptamine de formule générale (III) par une dioxolane-acide de formule générale (VIII) suivante : O O O HO R3 R2 VIII dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule générale (VII), avantageusement au moyen du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de façon avantageuse en présence de triéthylamine, avantageusement dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane.
Avantageusement, le composé de formule générale (VIII) est obtenu par hydrolyse en milieu basique du dioxolane-ester de formule générale (IX) suivante : OH3 O O 0 _R3 R2 IX dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule générale (VIII). De façon avantageuse, le composé de formule générale (IX) est obtenu par protection du groupe cétonique du 3-oxo-ester de formule générale (IV), avantageusement par chauffage dans du toluène en présence d'éthylène glycol, de façon avantageuse avec entraînement azéotropique. Avantageusement, le composé de formule générale (IV) est obtenu par condensation de l'ester de formule (V), avec le chlorure d'acide de formule générale (VI), avantageusement dans le diéthyléther, de façon avantageuse après lithiation par le diisopropylamidure de lithium. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant (méthode B): METHODE B
0 0 n-BuLi + CIR3 V R2 VI /H\ 17 O O OR3 IV R2 TsOH VIII R2 O no HO R3 RI EDCI NEt3 POCI3 Toluène/ 0 H OH R3 RI IX R2 R2 HN~v~~ / R3 VII O0 0 RI on O
, 5< O R3 NaOH Un autre objet de la présente invention est l'association d'un 1-(l-hydroxy-3-oxopropen-l-y1)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-pyrrolo[2,3-b] indole selon la présente invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (X) ou (Xbis) suivante MeO X MeO N R16 1 R18 dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, avantageusement un groupe méthyle ou éthyle R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. Par le terme groupe phényle(alkyle en C1-C6) , on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en Ci-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Les quantités de 1 -( 1 -hydroxy3 -oxo -prop en- 1 -yl)-1,2,3 ,3 a,8 , 8 a-hexahydro pyrrolo[2,3-b] indole selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, le 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)- 1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques du 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)- 1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration du 1 -( 1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl) -1,2 ,3 ,3 a , 8 , 8 a-hexahydropyrro lo [2 ,3 -b] indole selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle du 1-(1-hydroxy-3-oxoprop en- 1 -yl)-1,2,3 ,3 a,8,8a-hexahydroûpyrrolo [2,3 -b] indole selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination du 1 -( 1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl)-1,2,3 ,3 a,8 , 8 a-hexahydropyrro lo [2,3-b] indoleselon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination T1/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination du 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen-1-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, un 1-(1-hydroxy- 3-oxo-propen- 1 -yl)-1,2,3 ,3 a,8,8a-hexahydroûpyrrolo [2,3-b] indole selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (T1/2 z) inférieure à 2 heures. Il est également possible d'administrer un 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui du 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon l'invention et ce jusqu'à ce que le 1 -( 1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl)-1,2,3 ,3 a,8,8a-hexahydroûpyrrolo [2,3 -b] indole selon l'invention s'élimine.
Avantageusement le 1 -( 1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl) - 1,2 ,3 ,3 a, 8 , 8 a-hexahydropyrro lo [2 ,3 -b] indole selon la présente invention est présent dans l'association en une quantité en poids supérieure à celle de l'antagoniste.
De façon avantageuse le 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)-1,2,3,3a,8,8ahexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon la présente invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (X) ou 10 (Xbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO 15 1 H CH3 et ou le composé de formule Ibis (ibis). MeO La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association la présente invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (X) ou (Xbis) : MeO X MeO dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales X ou Xbis est administré le matin. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un 1 -(1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl) - 1 ,2 ,3 ,3 a, 8 , 8 a-hexahydropyrro lo [2 ,3 -b ] indole selon la présente invention ou une association selon la présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, 30 éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale.
La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant un 1 -(1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl) - 1,2 ,3 ,3 a, 8 , 8 a-hexahydropyrro lo [2 ,3 -b] indole selon la présente invention et un excipient cosmétiquement acceptable. La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc.
La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.
Un autre objet de la présente invention est un 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du nourrisson.
Enfin, la présente invention concerne l'utilisation du 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen-1-yl)- 1,2,3,3 a, 8, 8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.
Les exemples de préparation des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en oeuvre dans les exemples suivants en vue de synthétiser les dérivés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les différentes exemples ainsi que dans les diverses étapes de synthèse ont été déterminées au moyen des méthodes spectrométriques habituelles, notamment, infrarouge, résonance magnétique nucléaire et masse.
Les abréviations suivantes seront utilisées dans la description des parties expérimentales : APTS : Acide 4-toluènesulfonique, monohydrate. DCM : Dichlorométhane.
EDCI : 1-(3(diméthylamino)-3-éthylcarbodiimide, chlorhydrate.
Les composés de formule (I) dont la structure est indiquée dans le Tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I : EXEMPLE Rl R2 R3 1 H H CH3 2 H CH3 CH3 3 H H 4 H H CH3 5 H H F 6 H H F 7 H H CH3 8 H H CI OMe 9 H H 10 H H âOMe 11 H H O 12 H H 13 CH3 CH3 CH3 14 CH3 H 15 CH3 H 16 CH3 H CH3 17 CH3 H F 18 CH3 H CI 19 CH3 H âOMe 20 OMe H CH3 21 OMe CH3 CH3 22 OMe C2H5 CH3 23 OMe CH3 24 OMe H C2H5 25 OMe H 26 OMe H 27 OMe H CH3 28 OMe H F 29 OMe H ci 30 OMe H oMe 31 OMe H EXEMPLE 1: 1-(1-HYDROXY-3-METHYL-3-OXO-PROPEN-1-YL)-1,2,3,3a,8,8a HEXAHYDRO-PYRROLO[2,3-b]INDOLE A une solution de N-(indol-3-yl-éthyl)-3-oxo-butyramide (6g, 24,6 mmol) dans 400 ml de toluène anhydre chauffée à 50 C on ajoute 12g de gel de silice puis l'oxychlorure de phosphore (4,6m1,49,1mmol) et on chauffe à 85 C pendant 16 H avec agitation. Apres refroidissement, le toluène est éliminé et le résidu est lavé deux fois au toluène. On ajoute 30 ml d'eau au résidu, on délite par agitation puis on ajoute une solution aqueuse de soude à 30 % jusqu'à obtention du pH 10. On extrait la phase aqueuse trois fois au chloroforme à chaud, on filtre la phase organique et sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec et on obtient un solide rouge qui est extrait deux fois au diéthyléther. On filtre et on élimine le solvant On obtient un solide beige (p=3g) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice avec élution avec l'acétate d'éthyle. Solide orange (2,1 g, 35 %). F=130 C. IR (KBr) : 3418 (OH), 1621(CO). RMN 1H (CDC13) : 7,22 (1H,H4),7,15 (1H,H6),6,97 (1H,H5),6,91 (1H, H7),5,47 (1H, H8a) 5,25 (lHC=CHCO), 4,11(lH,H3a), 3,99, 3,76 (2H,CH2-2), 3,40, 2,47 (2H,CH2-3), 2,34 (3H, CH3CO). SM (m/z) : 244 (M+),226,225,170.
EXEMPLE 2 : 1-(1-HYDROXY-2,3-DIMETHYL-3-OXO-PROPEN-1-YL)-1,2,3,3a,8, 8a-HEXAHYDRO-PYRROLO [2,3-b] INDOLE. A) 2-Méthyl-3,3éthylènedioxybutyrate d'éthyle.
Une solution de 2-méthyl-3-oxobutyrate d'éthyle (44,25 g, 0,3 mol), del,2-éthanediol (150 ml, 2,69 mol) et d'APTS (150 mg, 0.8 mmol) dans 300 ml) de benzène est chauffée au reflux 8H dans un ballon équipé d'un appareil de Dean-Stark. Apres refroidissement,on ajoute 15 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de potassium puis 300 ml d'eau .On décante la phase benzénique et on extrait la phase aqueuse avec 2 x 300 ml de diéthyléther Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium. Apres élimination des solvants, l'huile résiduelle est distillée sous vide. Liquide incolore (40,6 g, 76 %). Eb (0,2mm) = 44 C. IR (KBr) : 2984 (CH),1734 (CO). RMN 1H (CDC13) : 4,11 (2H,CO2CH2CH3), 3, 95 (4H2OCH2CH2O), 2,66 (1H,CH-2) 1,32(3H,CH3-4), 1,18 (3H,CO2CH2CH3), 1,13 (3H,CH3-2). B) Acide 2-méthyl-3,3-éthylènedioxybutyrique. Le 2-éthyl-3,3-éthylènedioxybutyrate d'éthyle (20 g, 0,106 mol) est chauffé 3H à 45 C dans une solution aqueuse de soude N (215 ml).Apres refroidissement, on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N (105 ml) et on extrait avec 3 x 300 ml de chloroforme. Apres séchage sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant. Le produit est assez pur pour être engagé dans la réaction suivante.
Liquide incolore (7,99g, 47 %). IR (KBr) : 2989,2893 (CH) 1715 (CO). RMN 1H (CDC13) : 3,97,3,85 (4H ,OCH2CH2O),2,71 (1H,CH-2),1,34 (3H,CH3-4),1,17 (3H,CH3-2). C) N- (Indol-3 yl-éthyl)-2-méthyl-3, 3-éthylènedioxy-butyramide.
Une solution de tryptamine (7,62 g, 47,6 mmol) dans le DCM (100 ml) est ajoutée goutte à goutte à une solution d'acide 2-méthyl-3,3-éthylènedioxybutyrique (7.62 g, 47 mmol) et de EDCI (10.03 g, 52 mmol) dans le DCM (200 m) et on agite 16 H à 20 C. On filtre et on lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N (3 x 200 ml), une solution aqueuse saturée de carbonate monosodique (3 x 200 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (200 ml).On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide .Le produit obtenu est assez pur pour être engagé dans l'étape suivante. Liquide jaune. (4,14 g, 29 %). IR (KBr) :3350 (NH), 2928(CH), 1636 (CO), 1458 (C=C). RMN 1H (DMSO) :8,30 (1H, NH-1),7,55 (1H, H4),7,29 (1H, H7),7,11 (1H,H6),7,02(1H,H5), 6,96 (1H,H2), 3,80-3,85, 3,79-3,69 (4H, OCH2CH2O), 3,53 (2H, CH2CH2NH), 2,90 (2H, CH2CH2NH),2,46 (1H,CH-2'),1,19 (3H,CH3- 4'),1,10 (3H,CH3-2'). D) 1-(1-Hydroxy-2-méthyl-3-oxo propèn-1 yl)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-[2, 3- b]indole.
A une solution de N-(indol-3-yl-éthyl)-2-méthyl-3,3-éthylénedioxy-]-butyramide (4,14 g, 13, 7 mmol) dans le toluène (800 ml), chauffée à 80 C, on ajoute 10 g de silice puis l'oxychlorure de phosphore (2,55 ml, 27,4 mmol). On chauffe avec agitation 3 H à 90 C. Apres refroidissement, on décante et lave plusieurs fois l'insoluble avec du toluène. On hydrolyse par addition d'eau glacée (500 ml) au résidu insoluble puis on ajoute une solution aqueuse de soude 5 N jusqu'à pH 10. On extrait avec 4 x 200 ml de chloroforme chaud. On sèche sur sulfate de magnésium et concentre à faible volume pour obtenir le produit. Poudre orange (2,23 g, 63 %). F = 134 C. IR (KBr) : 3400 (OH),3010 (NH),2986,2958 (CH),1627 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,11 (1H,H4),7,05 (1H,H6), 6,81 (1H,H5), 6,76 (1H,7), 5,29 (1H,H8a), 3,89 (1H,H3a), 3,49,3,34 (2H,CH2-2), 30 2,37,2,10 (2H,CH2-3), 2,11 ( 3H,CH3CO), 1,84 (3H, CH3-C=). SM (m/z): 258 (M+), 240.
EXEMPLE 3 1-(HYDROXY-2,3-DIMETHYL-3-OXO-3-PHENYL-5 PROPEN-1-YL)-1,2,3,3a,8,8aHEXAHYDRO-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) 3,3-Ethylènedioxy-3 phénylpropionate d'éthyle . On opère comme dans le cas de l'exemple 2-A) par chauffage 7 H au reflux d'une solution de benzoylacétate d'éthyle (64 g, 0,33 mol), de 1,2-éthanediol (200 ml, 3,58 mol) et d'APTS (1 g, 5,26 mmol) dans le toluène (400 ml). Liquide incolore 10 (49,6 g, 63 %). Eb (0.4 mm) = 110 C. IR (KBr) : 3060 ,2981 (CH),1737 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,42,7,25 (5H,C6H5), 4,05,3,73 (4H2OCH2CH2O), 3,99 (2H,CO2CH2CH3),2,89 (2H,CH2CO),1,08 (3H,CO2CH2CH3). B) Acide 3,3-éthylènedioxy-3phénylpropionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-B) par chauffage 3 H à 60 C du 3,3- 15 éthylènedioxy -3-phényl-propionate d'éthyle (5g, 14,3mmol) dans un mélange d'une solution aqueuse de soude 2N (72 ml) et de THF (80 ml). Solide blanc (13, 5 g, 90 %). F = 95 C. IR (KBr) : 3052,2897 (CH),1715 (CO). RMN 1H (CDC13): 7,42, 7,26 (5H,C6H5),4,04,3,76 (4H2OCH2CH2O),2,93 (2H,CH2CO2H). C) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3phénylpropionamide. 20 On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 18 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylènedioxy -3-phényl-propionique (12,7 g, 61 mmol), de EDCI (12,86 g, 67,1 mmol) et de tryptamine (9.78 g, 67,1 mmol) dans le DCM (250 ml). Solide beige (17,1 g, 80 %). F=140 C. IR (KBr) : 3398 (NH), 3058, 2894 (CH), 1651 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,56 (1H,NH),7,29 (1H,H4),7,21 25 (1H,H7),7,15 (1H,H6) 7,07 (1H,H5), 6,96 (1H,H2), 3,61 (6H, CH2CH2NH, OCH2CH2O), 2,89 (2H,CH2CH2NH), 2,75 (2H, CH2CONH). D) 1-(1-Hydroxy-3-oxo-3 phényl propèn-1 yl)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro pyrrolo [2, 3-b]indole On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de la 30 N-(indol-3-yl éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-phény-propionamide (5 g, 14,3 mmol), et d'oxychlorure de phosphore (43,8 g, 28,6 mmol) dans une suspension de silice (10 g) dans le toluène (1 L). Poudre orange (1,67 g, 39 %). F = 140 C. IR (KBr) : 3430 (OH),3057,2963 (CH),1631 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,65,7,43 (5H,C6H5),7,15 (2H,H4,H6),6,80 (2H,H5,H7),5,61 (1H,C=CHCO), 5,58, (1H,H8a), 4,09 (1 H,H3a),3,58,3,39 (2H,CH2-2),2,51,2,22 (2H,CH2-3),. SM (m/z) : 306 (M+), 288.
EXEMPLE 4 : 1[1-HYDROXY-3-OXO-3-(3-TOLYL)-PROPEN-1-YL]-1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDROPYRROLO [2,3-b]INDOLE. A) 3-(3-Tolyl)-3-oxo-propionate d'éthyle.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5-A) à partir de N,N-diisopropylamine (32,7g, 323 mmol) de n-butyllithium en solution dans l'hexane 2,5N (122 ml, 324 mmol), d'acétate d'éthyle (14,25g, 162 mmol) et de chlorure de 3-toluoyle (25g, 162 mmol) dans le diéthyléther anhydre (850 ml). Liquide jaune (29,42 g, 88 %). IR(KBr) : 2981,2935 (CH),1740(CO,1687 (CO),1627 (C=C). RMN 1H (CDC13): 7,61,7,25 (4H,C6H4CH3), 4,12,(2H,CH2CH3),3,81 (2H,CH2CO), 2,26 (3H,CH3C6H4), 1,12 (3H,CH2CH3). B) 3,3-Ethylénedioxy-3,3-tolyl propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-A) par chauffage 8 H au reflux d'une solution de 3-oxo-3-(3-tolyl)-propionate d'éthyle (30,49g, 47,8 mmol),de 1,2-éthanediol (82,55 g ,1,33 mmol) et d'APTS (422 mg, 2,22 mmol) dans le benzène (230 ml). Liquide jaune (33g, 89 %). IR (KBr) : 2980,2896 (CH) ,1738 (CO),1633 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,20,7,11 ,6,99 (4H,C6H4CH3), 3, 96 (4H,CH2CH3,OCH2CH2O), 3,72 (2H2OCH2CH2O),2,83 (CH2CO),2,24 (3H,CH3C6CH4), 1,05 (CH2CH3) .
C) Acide 3,3-éthylènedioxy-3-(3-tolyl)propionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-B) par chauffage 2 H à 45 C d'une solution de 3,3-éthylènedioxy-3-(3-tolyl)-propionate d'éthyle (33g, 131,85 mmol) dans une solution aqueuse de soude 2 N (264m1, 264 mmol). Poudre blanche (15,23g, 52 %).F=92 %. IR (KBr) :2970,2897 (CH),1717 (CO),1605 (C=C). RMN 1H (CDC13): 10,33 (1H2OH), 7,21,7,17,7,05 (4H,C6H4CH3), 4,03,3,76 (4H, OCH2CH2O), 2,95 (2H,CH2CH3),2,28 ((3H,CH3C6H4).
D) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(3-tolyl) propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 18 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylénedioxy-3-(3-tolyl)-propionique (3g, 13, 5 mmol),de tryptamine (2,16g, 13,5mmol) et de EDCI (2,85g, 14,85 mmol) dans le DCM anhydre (40 ml). Poudre beige (2,7g, 55 %). F=122 C. IR (KBr) : 3274 (NH),3047 ,2890), 1649 (CO),1619 C=C). RMN 1H (CDC13) : 8,13 (1H,NH), 7,55 (1H,H4),7,29 (1H,H7),7,13-7,05 (6H,C6H4CH3,H5,H6) 6,96 (1H,H2),6,44 (1H,NH),3,57 (6H2OCH2CH2O,NHCH2CH2),2,89 (2H,NHCH2CH2),2,75 (2H,CH2CO), 2,23 (3H,CH3C6H4).
E) 1-[I -Hydroxy-3-oxo-3- (3-tolyl) propèn-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro pyrrolo [2,3-b] indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-(indol-3-yl éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-(3-tolyl)-propionamide (2,56g, 7,02 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (2,15g, 14,05 mmol) dans une suspension de silice (5,12g) dans le toluène (450 ml). Poudre jaune (0,99g, 44 %). F=160 C. IR (KBr) : 3401 (OH),3295 (NH),3054,2923 (CH),1632 (CO),1604 (C=C). RMN 1H (CDC13) :7,44,7,27 (4H,C6H4CH3),7,14 (1H,H4),6,81 (2H,H5,H6),5,93 (1H,H8a), 5,89 51H,C=CHCO),5,59 (1H,H7),4,09 (1H,H3a),3,58,3,39 (2H,CH2-2),2,51,2,25 (2H,CH2-3),2,32 (3H,CH3C6H4). SM (m/z) : 320 (M+),302.
EXEMPLE 5 : 1- [ 1-HYDROXY-3-(4-FLUOROPHENYL)-3-OXO-PROPEN-1-YL] 1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) 3-Oxo-3-(4 fluorophényl) propionate d'éthyle. A une solution de N,N-diisoproylamine (26,5 ml, 0, 189 mol) dans le diéthyléther anhydre (400 ml) refroidie à -78 C,on ajoute avec agitation sous azote une solution de n-butyllithium 2,5 N dans l'hexane. On laisse la température remonter à 0 C en 30 mn, on refroidit à -40 C et on ajoute une solution d'acétate d'éthyle (8,3 g, 94,6 mmol) dans le diéthyléther (50 ml). On agite pendant 20 mn avant d'ajouter une solution de chlorure de 4-fluorobenzoyle (15 g, 94,6 mmol) dans le diéthyléther (50 ml) et on agite 16 H à 20 C. Le mélange de réaction est versé dans un mélange de glace (800 g) et d'acide sulfurique (56 ml). Apres décantation, 33 la phase aqueuse est extraite avec 2 x 300 ml de diéthyléther. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. L'huile jaune résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de cyclohexane (90/10). Liquide incolore(13,7 g,68 %). IR (KBr) : 3077,2985 (CH) ,1738 (CO), 1689 (CO),1622 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,88,7,01 (4H,C6H4F),4,10 (2H,CO2CH2CH3),3,86 (2H,COCH2CO) 1,13 (CO2CH2CH3). B) 3, 3-éthylènedioxy-3-(4 fluorophényl) propionate d'éthyle. Une solution de 3-oxo-3-(4-fluorophényl)-propionate d'éthyle (9,24 g, 43,96 mmol), de 1,2-éthanediol (24,56 g, 39,5 mmol) et d'APTS (125 mg, 0,66 mmol) dans le benzène (100 ml) est chauffée 8H au reflux dans un ballon muni d'un appareil de Dean-Stark. Apres refroidissement, on ajoute une solution aqueuse de carbonate disodique à 10 % (12 ml) puis 100 ml d'eau. On décante et extrait la phase aqueuse avec 2 x 70 ml et 2 x 40 ml de diéthyléther. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. On obtient une huile jaune (9,9 g, 88,6 %) qui est assez pure pour être utilisée dans l'étape suivante. IR (KBr) : 2982,2896 (CH),1731 (CO), 1603 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,36;6,92 (4H,C6H4F),3,95 (4H2OCH2CH2O), 3,70 (2H,CO2CH2CH3), 2,86 (2H,CH2CO),1,08 (3H,CO2CH2CH3).
C) Acide 3,3-éthylènedioxy-3-(4 fluorophényl)propionique. Le 3,3-éthylènedioxy -3-(4-fluorophényl)-propionate d'éthyle (4 g, 15,73 mmol) est chauffé 1 H à 45 C dans une solution aqueuse de soude 2 N (31,5 ml, 31,46 mmol). Apres refroidissement on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4 N (7,6 ml) et on extrait avec le chloroforme (3 x 100 ml).Apres séchage sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous vide. On obtient une huile qui cristallise. Poudre jaune (2,8g, 78 %). F =60 C. IR (KBr) : 2966, 2900 (CH), 1717 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,40,6 ,97 (4H,C6H4F),4,O03,3,76 (4H2OCH2CH2) , 2,92 (2H,CH2CO2H). D) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(4 fluorophényl)propionamide.
A une solution d'acide 3,3-éthylénedioxy-3-(4-fluorophényl) propionique (2,6 g, 11,49 mmol) et de EDCI (2,42 g, 12,64 mmol) dans le DCM anhydre(32 ml) on ajoute goutte à goutte à 20 C une solution de tryptamine (1,84 g, 11,49 mmol) dans le DCM anhydre (64 ml) et on agite 16H à 20 C.On filtre et on lave le filtrat successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (3 x 30 ml), une solution aqueuse saturée de carbonate disodique (3 x 30 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium on évapore à sec sous vide et lave le résidu au diéthyléther. Le produit est assez pur pour l'utilisation dans la réaction suivante. Poudre orange (3, 1 g, 73 %). F = 160 C. IR (KBr) : 3262 (NH),1643 (CO),1602 (C=C). RMN 1H (CDC13) 8,10 (1H,NH),7,55,6,84 (4H,C6H4F),7,30 (1H,H4),7,21 (1H,H7),7,13 (1H,H6),7,06 (1H,H5),6,96 (1H,H2), 3,62 (2H,CH2CH2NH),3,55 (4H2OCH2CH2O),2,89 (2H,CH2CH2NH),2,72 (2H,CH2CO). E) 1-[I-Hydroxy-3-oxo-3-(4 fluorophényl) propèn-1 yl]-1,2,3, 3a, 8, 8a-h exahydropyrrolo [2, 3-b] indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) à partir de N-(indol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylène dioxy-3-(4-fluorophényl)-propionamide (2 g, 5,43 mmol), de silice(4 g) et d'oxychlorure de phosphore (1,66 g, 10,86 mmol) par chauffage 3 H à 90 C dans le toluène (350 ml). Poudre jaune (0,92 g, 52 %). F = 214 C. IR (KBr) : 3401 (OH),3025,2964 (CH),1636 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,63,7,06 (4H,C6H4F),7,15 (2H,H4,H6),6,82 (2H,H5,H7),5,89 (1H,C=CHCO)5,59 (1H,H8a),4,08 (1H,H3a),3,58,3,37 (2H,CH2-2), 2,52,2,23 (2H,CH2-3). SM (m/z):324 (M+), 306.
EXEMPLE 6 : 1- [ 1-HYDROXY-3-(2-FLUOROPHENYL)-3-OXO-PROPEN-1-YL]-1,2,3,3a,8, 8a-HEXAHYDRO-PYRROLO [2,3-b]INDOLE A) 3-Oxo-3-(2 fluorophényl) propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-A) à partir de N,N-diisopropylamine (31,9 g, 315,3 mmol) de solution de n-butyllithium 2,5 N dans l'hexane (118 ml, 296,4 mmol) d'acétate d'éthyle (13,9 g,157,7 mmol) et de chlorure de 2- fluorobenzoyle (25 g, 157,7 mmol) dans le diéthyléther anhydre (820 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de cyclohexane (90/10). Liquide jaune (22,2 g, 67 %). IR (KBr) : 35 2983,2938 (CH),1738(CO),1634 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,85,7,47, 7,18,7,06 (4H,C6H4F),4,33 (2H,CO2CH2CH3),3,91 (2H,0OCH2) ,1,17 (3H,CO2CH2CH3). B) 3,3-Ethylène dioxy-3-(2 fluorophényl) propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-B) par chauffage 8 H au reflux d'une solution de 3-oxo-3-(2-fluorophényl)-propionate d'éthyle (17,7 g, 84,2 mmol) , de 1,2-éthanediol (47 g, 757,8 mmol) et d'APTS (240 mg, 1,26 mmol) dans le benzène (135 ml).On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (98/2). Liquide jaune (11,1 g, 52 %). IR (KBr) : 2984,2939 (CH),1731 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,42, 7,19, 7,08 (4H,C6H4F), 4,06,3,78 (4H2OCH2CH2O), 4,01 (2H, CO2CH2CH3), 3, 01 (2H,CH2CO), 1,01 (3H,CO2CH2CH3). C) Acide 3, 3-Ethylènedioxy-3-(2 fluorophényl) propionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-C) par chauffage 2 H à 45 C du 3,3-éthylène dioxy-3-(2-fluorophényl)-propionate d'éthyle (9,4 g, 37 mmol), dans une solution de soude aqueuse N (74 ml, 74 mmol). Poudre blanche (6,3 g,75 %). F = 68 C. IR (KBr) :3427 (OH),2975,2904 (CH),1711 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,43,7,23,7,03 (4H,C6H4F),4,08,3,84 (4H2OCH2CH2O),3,11 (2H, CH2CO2H). D) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(2 fluorophényl) propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 ûD) par agitation 16 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylénedioxy-3-(2-fluorophényl)-propionique (2 g, 8,84 mmol), de EDCI (1 ,86 g, 8,84 mmol) et de tryptamine (1,41 g, 8,84 mmol) dans le DCM anhydre (25 ml). Poudre beige (1,84 g,56,5 %) ; F = 140 C. IR (KBr) : 3355,3310 (NH),1638 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,21 (1H,NH),7,54,7,24,7,03 (4H,C6H4F),7,18 (2H,H4,H7),7,12 (2H, H5 ,H6),6,34 (1H,H2),3,65 (4H2OCH2CH2O),3,53 (2H,CH2CH2NH),2,92 (2H,CH2CO),2,87(2H,CH2CH2NH). E) 1-[1-Hydroxy-3-(2 fluorophényl)-3oxo propèn-1 yl ]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydropyrrolo [3, 4-d]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-30 (indol-3-yl-éthyl)-3 ,3-éthylénedioxy-3-(2-fluorophényl)-propionamide (1,84 g, 4,99 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (1,53g, 10 mmol) dans une suspension 36 de silice (3,68 g) dans le toluène (320 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,79 g, 49 %). F = 180 C. IR (KBr) : 3435 (OH),2924 (CH),1630 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,57, 7,42 , 7,15 (4H, C6H4F), 7,12 (1H, H4,), 6,81 (2H, H5,), 5,88 (1H,C=CHCO), 5,85 (1H,H7),5,63 (1H,8a),4,08 (1H,H3a),3,52 (2H,CH2-2),2,50,2,13 (2H, CH2-3) . SM (m/z) :324 (M+), 306.
EXEMPLE 7 : 1-[1-HYDROXY-3-OXO-3-(4-TOLYL)-PROPEN-1-YL]-1,2,3,3a,8, 8a-HEXAHYDRO-PYRROLO [2,3-b] INDOLE.
A) 3-Oxo-3-(4-tolyl) propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-A) à partir de N,N-diisopropylamine (20,4 g, 200,2 mmol),de nùbutyllithium en solution 2,5 N dans l'hexane (83,2 ml),d'acétate d'éthyle (9,76 ml, 100 mmol) et de chlorure de 4-toluoyle (16,4g, 106 mmol) dans le diéthyléther anhydre (500 ml). Liquide jaune (20,5 g, 93,8 %).
IR (KBr) : 2982,2935 (CH),1738 (CO,1682 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,75, 7,16 (4H,C6H4CH3), 4,13 (2H,CO2CH2CH3), 3,82 (2H, COCH2CO), 2,34 (3H,C6H4CH3), 1,16 (3H,CO2CH2CH3). B) 3,3-Ethylènedioxy-3-(4-tolyl)propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-B) à partir de 3-oxo-3-(4-tolyl)- propionate d'éthyle (13,2 g, 64 mmol), de 1,2-éthanediol (35,75 g, 576 mmol) et d'APTS (190 mg, 16 mmol) dans le benzène (100 ml). Liquide jaune (8,44 g, 52 %). IR (KBr) : 2980,2893 (CH),1738 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,25, 7,13 (4H, C6H4CH3), 3,98 (4H2OCH2CH2O) , 3,71 (2H, CO2CH2CH3), 2,86 (2H,CH2-2),2,32 (3H,C6H4CH3),1,09 (3H,CO2CH2CH3) C) Acide -3, 3-éthylènedioxy-3-(4-tolyl) propionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-C) par chauffage 3 H à 45 C d'une solution de 3,3-éthylènedioxy-3-(4-tolyl)-propionate d'éthyle (6,44 g, 25,76 mmol) dans une solution aqueuse de soude N (51,52 ml, 51,52 mmol). Liquide incolore (3,20 g, 56 %). IR (KBr) :1715 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,26, 7,08 (4H,C6H4CH3), 3,91 (4H2OCH2CH2O), 2,87 (2H,CH2-2), 2,25 (3H, C6H4CH3). D) N-(Indol-3 yl-éthyl)3,3-éthylènedioxy-3-(4-tolyl)propionamide. 37 On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) à partir de l'acide 3,3-éthylènedioxy-3-(4-tolyl)-propionique (2 g, 9 mmol), de EDCI (1,9 g, 9,9 mmol) et de tryptamine (1,44 g, 9 mmol). Solide orange (0,93g, 41 %) F = 104 C. IR (KBr) : 3357 (NH),2943,2894 (CH),1639 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,16 (1H,NH), 7,53,7,16 (4H,C6H4CH3), 7,14 (2H,H4,H7), 7,03 (2H, H5,H6), 6,95 (1H,H2), 6,45 (1H,NH), 3,59 (6H2OCH2CH2O, CH2NH), 2,88 (2H, CH2CH2NH), 2,71 (2H,CH2CONH), 2,33 (3H,C6H4CH3). E) 1-[I-Hydroxy-3-oxo-3-(4-tolyl)propèn-1 yl]-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro pyrrolo [2, 3-b]indole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de la N-(indol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(4-tolyl)- propionamide (850 mg, 2,33 mmol), et d'oxychlorure de phosphore (710 mg, 4,66 mmol) dans une suspension de silice (2 g) dans le toluène (150 ml). Poudre orange (410 mg, 55 %) ; F = 118 C. IR (KBr) : 3283 (OH),3028,2923 (CH),1633 (CO) RMN 1H (CDC13) : 7,51,7,11 (4H,C6H4CH3),7,03 (1H,H4),6,81 (2H,H5,H6),5,93 (1H, H7),5,58 (1H, H8a),4,07(lH,H3a),3,58,3,37 (2H,CH2-2) 2,52,2,28 (2H,CH2-3),2,29 (2H, C6H4CH3). SM (m/z) : 320 (M+),302.
EXEMPLE 8 : 1- [ 1-HYDROXY-3-(4-CHLOROPHENYL)-3-OXO-PROPEN -1-YL]-1,2,3,3a,8,8a-[2,3-b]INDOLE. A) 3-(4-Chlorophényl)-3-oxopropionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-A) à partir de N,N-diisopropylamine (28,9g, 286 mmol), de N-butyllithium en solution 2,5 N dans l'hexane (107 ml, 269 mmol), d'acétate d'éthyle (12,59g, 143 mmol) et de chlorure de 4- chlorobenzoyle (25g, 143 mmol) dans le diéthyléther anhydre (750 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de cyclohexane (80/20). Liquide jaune (26,9g, 83 %). IR (KBr) : 2983,2938 (CH),1738 (CO),1689 (CO),1622 (C=C). RMN 1H (CDC13): 7,87,7,41 (4H,C6H4C1),4,16 (2H,CH2CH3), 3,93 (2H,CH2CO),1,23 (3H,CH2CH3).
B) 3-(4-chlorophényl)-3,3-éthylènedioxypropionate d'éthyle. 38 On opère comme dans le cas de l'exemple 5-B) par chauffage 8 H au reflux d'une solution de 3-(4-chlorophényl-3-oxo-propionate d'éthyle (15,35g, 67,74 mmol),de 1,2-éthanediol (37,84g , 609 mmol) et d'APTS (193 mg, 1,02 mmol) dans le benzène ( 190 ml). Liquide jaune (16,68g, 91 %). IR (KBr) : 2981,2895 (CH),1732 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,34, 7,25 (4H,C6H4C1),4,01 (4H2OCH2CH2O),3,70 (2H,CH2CH3),2,87 (2H,CH2CO),1,05 (3H,CH2CH3). C) Acide 3-(4-chlorophényl)-3,3-éthylènedioxy propionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-C) par chauffage 1H30 à 45 C d'une solution de 3-(4-chlorophényl)-3,3-éthylènedioxy-propionate d'éthyle (17,4g, 64,28 mmol) dans une solution aqueuse de soude N (129 ml,128,6 mmol). Poudre blanche (9,2g, 74 %) . F=114 C. IR (KBr) : 3456 (OH),2989,2900(CH),1712(CO). RMN 1H (CDC13) : 7,36,7,27 (4H,C6H4C1),4,06,3,76 (4H2OCH2CH2O), 2,93 (2H,CH2CO). D) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3,3-éthylènedioxypropionamide.
On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 16 H à 20 C d'une solution de tryptamine (1,98g, 12,37 mmol),d'acide 3-(4-chlorophényl)-3,3-éthylènedioxy-propionique (3g, 12,37 mmol) et de EDCI (2,6g, 13,6 mmol) dans le DCM anhydre (35 ml). Poudre beige (2,93g, 61 %). F=132 C. IR (KBr) :3298 (NH),2952,2900 (CH),1626 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,04 (1H,NH),7,54,7,30 (4H,C6H4C1),7,18 (3H,H4,H6,H7),7,09 (1H, H5), 6,97 (1H, H2),6,97 (1H, H2), 6,36(1H, NH), 3,62,3,55(4H, OCH2CH2O), 3,49(2H, CH2CH2NH), 2,89 (2H, CH2CH2NH), 2,72 (2H,CH2CO). E) 1-[I -Hydroxy-3-(4-chlorophényl)-3-oxo propèn-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro pyrrolo[2, 3-b] indole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par agitation 3 H à 90 C d'une solution de N-(indol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy- propionamide (2,83g, 7,35 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (2,26g, 14,71 mmol) dans une suspension de silice (5,66g) dans le toluène (475 ml). Poudre jaune (1,21g, 48 %).F=174 C. IR (KBr) :3411 (OH),3274 (NH),1642 (CO),1602 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,56,7,36 (4H C6H4C1),7,12 (1H,H4),6,84 (2H,H4,H6),5,92 (1H,H7), 5,90 39 (1H,C=CHCO),5,59 (1H,H8a),4,08 (1H,H3a),3,57,3,38 (2H,CH2-2),2,52,2,25 (2H, CH2-3). SM (m/z) : 340 (M+) ,322 .
EXEMPLE 9 : 1-[1-HYDROXY--3-(3-ANISYL)-3-OXO-PROPEN-1-YL]-5 1,2,3,3a8,8a-HEXAHYDRO-PYRROLO [2,3-b]INDOLE. A) 3-Oxo-3-(3-anisyl)-propionate d'éthyle . On opère comme dans le cas de l'exemple 5-A) à partir de N,N-diisopropylamine (29,66 g, 293 mmol), de solution de n-butyllithim 2,5 N dans l'hexane (110 ml, 275,5 mmol), d'acétate d'éthyle (12,9 g, 146,54 mmol) et de chlorure de 3- 10 anisoyle (25 g, 146 mmol) dans l'éther anhydre (820 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de cyclohexane (90/10). Liquide jaune (27,6 g, 84,8 %). IR (KBr) : 3076,2962 (CH),1738 (CO),1693 (CO),1625 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,36,7,22, 7,01 (4H,C6H4OCH3), 4,09 (2H,CO2CH2CH3) 3,87 (2H, CH2CO), 3,70 (3H2OCH3), 15 1,18 (3H,CO2CH2CH3). B) 3,3-Ethylènedioxy-3-(3-anisyl)propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-B) par chauffage 8 H au reflux d'une solution de 3-oxo-3-(3-anisyl)-propionate d'éthyle (14 g, 63 mmol), del,2-éthanediol (35,2 g, 567 mmol) et d'APTS (180 mg, 0,94 mmol) dans le benzène 20 (100 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec le DCM puis avec un mélange de DCM et de méthanol (98/2). Liquide jaune (14,4 g, 88 %). IR (KBr) : 2980,2896 (CH),1731 (CO),1600 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,11,6,96,6,71 (4H,C6H4OCH3)ä4,03 (4H2OCH2CH2O),3,84 2H, CO2CH2CH3), 3,78 (3H,CH3O),2,86 (2H,CH2CO),1,82 (3H,CO2CH2CH3). 25 C) Acide -3, 3-éthylènedioxy-3-(3-anisyl) propionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-C) par chauffage 2 H à 45 C du 3,3-éthylène dioxy-3-(3-anisyl)-propionate d'éthyle (14,4 g, 54 mmol) dans une solution aqueuse de soude N (108 ml, 108 mmol). Poudre rose (12 g, 93 %). F = 104 C. IR (KBr) : 2893 (CH),1704 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,19,6,98,6,78 30 (4H,C6H4OCH3),4,04,3,76 (4H2OCH2CH2O),3,73 (3H, OCH3),2,93 (2H,CH2CO). D) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(3-anisyl) propionamide.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par agitation 16 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylènedioxy-3-(3-anisyl)-propionique (2 g, 8,4 mmol),de EDCI (1,77 g , 9,24 mmol) et de tryptamine (1,34 g, 8,4 mmol) dans le DCM anhydre. Poudre blanche (1,93 g, 60 %) ; F = 90 C. IR (KBr) : 3286 (NH), 2996,2879 (CH),1627 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,05 (1H,NH),7,31,6,87,6,75 (4H,C6H4OCH3),7,54 (1H,H4),7,12(2H,H6,H7), 7,06(lH,H5),6,97 (1H,H2),3,73 (3H2OCH3), 3,59 (4H, OCH2CH2O),3,67 (2H,CH2CH2NH),2,89 (2H,CH2CH2NH),2,75 (2H,CH2CO). E) 1-[I -Hydroxy-3-(3-anisyl)-3-oxo propèn-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-pyrrolo [2,3- b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-E) par chauffage 3 H à 90 C de la N-(indol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-(3-anisyl)-propionamide (1,5 g, 3,94 mml)et d'oxychlorure de phosphore (1,13 g, 7,41 mmol) dans une suspension de silice (3 g) dans le toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,68 g, 52 %). F = 130 C. IR (KBr) :3429 (OH),3067,2920 (CH), 1637 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,26,7,22 (4H,C6H4OCH3),6,99 (1H,H4),,6,82 (2H,H5,H6),5,95 (1H, H7),5,93 (1H,C=CHCO),5,60 (1H,H8a), 4,08 (1H,H3a),3,76 (3H2OCH3), 3,58,3,38 (2H, CH2-2), 2,49,2,23 (2H,CH2-3). SM (m/z) : 336 (M+), 318.
EXEMPLE 10 : 1-[1-HYDROXY-3-(4-ANISYL)-3-OXO-PROPEN-1-YL]-1,2,3,3a,8,8a HEXAHYDRO- PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) 3-Oxo-3-(4-anisyl)-propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-A) à partir de N,N-diisopropylamine (17, 7 g, 175mmol) , de solution de n-butyllithium 2,5 N dans l'hexane (66 ml, 165 mmol), d'acétate d'éthyle (7,7 g, 87,9 mmol) et de chlorure de 4-anisoyle (15 g, 87,9 mmol) dans le diéthyléther anhydre (500 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de cyclohexane (90/10). Liquide jaune (13,3 g, 66,8 %). IR (KBr) : 2981,2842 (CH),1731 (CO),1682 (CO),1600(C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,81,6,83 ( 4H,C6H4OCH3),4,11 (2H,CO2CH2CH3),3,84 (2H, CH2CO), 3,77 (3H,CH3O), 1,14 (3H,CO2CH2CH3). B) 3,3-Ethylènedioxy-3-(4-anisyl) propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-B) par chauffage 8 H au reflux d'une solution de 3-oxo-3-(4-anisyl)-propionate d'éthyle (8,9 g, 40 mmol), de 1,2-éthanediol (22,6 g, 360 mmol) et d'APTS (114 mg, 0,60 mmol) dans le benzène (65 ml). Liquide jaune (9,4 g , 88%). IR (KBr) : 2981, 2898 (CH), 1731 (CO), 1607 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,32,6,81 (4H,C6H4OCH3),3,96 (4H2OCH2CH2O),3,83 (2H, CO2CH2CH3),3,70 (3H,CH3O),2,89 (2H,CH2CO), 1,15 (3H,CO2CH2CH3). C) Acide 3,3-éthylènedioxy-3-(4-anisyl) propionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-C) par chauffage 1 H à 45 C du 3,3 éthylènedioxy-3-(4-anisyl)-propionate d'éthyle (4,6 g, 17,27 mmol) dans une solution de soude aqueuse N (34,55 ml, 34,55 mmol). Poudre jaune (2, 39 g,58 %).
F=130 C. IR (KBr) : 3443 (OH),2969,2911 (CH),1706 (CO),1603 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,33,6,84 (4H,C6H4OCH3),4,02 ,3,81 (4H2OCH2CH2O),3,77 (3H,CH3O),2,92 (2H,CH2CO). D) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(4-anisyl) propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par agitation 16 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylénedioxy-3-(4-anisyl)-propionique (1,82 g, 7,64 mmol), de EDCI (1,61 g, 8,40 mmol) et de tryptamine (1,22 g, 7,64 mmol) dans le DCM anhydre (70 ml). Poudre beige (1,6 g, 55 %). F = 140 C. IR (KBr) : 3359 (NH), 2937, 2899 (CH),1640 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,10 (1H,NH),7,56,7,29,6,69 (4H,C6H4OCH3),7,17 (1H,H4),7,13 (1H, H7),7,07 (1H,H6),7,03 (1H,H5),6,95 (1H,H2),3,69 (3H,CH3O),3,65 (2H, CH2CH2NH) 3,57 (4H2OCH2CH2O),2 ,87 (2H,CH2CH2NH),2,74 (2H,CH2CO). E) 1-[I -Hydroxy--3-(4-anisyl)-3-oxo propèn-1 ylJ-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydropyrrolo [2, 3-d]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de la N-(indol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-(4-anisyl)-propionamide (1,5 g, 3,94 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (0,7 ml, 7,89 mmol) dans une suspension de silice (3 g) dans le DCM anhydre (250 ml). Poudre orange (800 mg, 60,6 %). F = 94 C. IR (KBr) : 3418 (OH),3262 (NH),2963 (CH),1639 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,57,6,90 (4H,C6H4OCH3),7,14 (1H,H4,),6,80 (2H,H5,H6,), 5,95, (1H, H7) 5,82 (1H,C=CHCO), 5,57 (1H,H8a), 4,07 (1H,H3a),3,81 (3H,CH3O), 3,58,3,88 (2H, CH2-2), 2,50,2,28 (2H,CH2-3). SM (m/z) : 336 (M+),318.
EXEMPLE 11 : 1-[1-HYDROXY-3-(2-FURYL-3-OXO-PROPEN-1-YL]-1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDROPYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) 3-(2-Furyl)-3-oxo-propionate d'éthyle.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5-A) à partir de N,N-diisopropylamine ( 29,14 g, 288 mmol),de n-butyllithium en solution 2,5 N dans l'hexane (120 ml, 288 mmol),d'acétate d'éthyle (14,06 ml, 144 mmol) et de chlorure de 2-furoyle (20 g, 153 mmol) dans le diéthyléther anhydre (700 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec le DCM. Liquide jaune (15 g, 84.7 %). IR (KBr) : 2984 ,2940 (CH),1739 (CO),1680 (CO). RMN 1H (CDC13): 7,57 (1H,H3-furyl),7,27 (1H,H5-furyl),6,54 (1H,H4-furyl),4,18 (2H, CO2CH2CH3),3,81 (2H,000H2CO),1,20 (3H,CO2CH2CH3). B) 3, 3-Ethylènedioxy-3-(2 furyl) propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-B) par chauffage 8 H au reflux d'une solution de 3-(2-furyl)-3-oxo-propionate d'éthyle (9 g, 49,4 mmol),de 1,2-éthanediol (20 ml, 359 mmol) et d'APTS (200mg, 1 mmol) dans le benzène (65 ml). Liquide jaune(7,26 g,65 %). IR (KBr) : 2982,2901 (CH), 1736 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,29( 1H,H3-furyl),6,26 (1H,H5-furyl),6,23 (1H,H4-furyl),3,96 (4H, OCH2CH2O),3,76 (2H ,CO2CH2CH3),3,01 (2H,CH2CO),1,12 (3H,CO2CH2CH3). C) Acide 3,3-éthylènedioxy-3-(2-furyl) propionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-C) par chauffage 3 H à 45 C d'une solution de 3,3-éthylènedioxy-3- (2-furyl)-propionate d'éthyle (8 g, 35 mmol) dans une solution aqueuse de soude N (70 ml, 70 mmol). Liquide incolore (6 g, 85,7 %). IR (KBr) : 3126,2962 (CH),1722 (CO). RMN 1H (CDC13): 7,37 (1H,H3-furyl),6,39 (1H,H5-furyl), 6,29 (1H,H4-furyl),4,10 (4H, OCH2CH2O), 3,14 (2H,CH2CO). D) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(2 furyl) propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par chauffage 16 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylénedioxy-3-(2-furyl)-propionique (2,1 g, 10,6 mmol),de EDCI (2, 25 g, 11,7 mmol) et de tryptamine (1,7 g, 10,6 mmol) dans le DCM anhydre (75m1). Liquide jaune (2,9 g, 80 %). IR (KBr) : 3304 (NH),2897 (CH),1654 (CO). RMN 1H (CDC13) :7,59 (1H,H4-indol),7,37 (1H,H7-indol),7,19 (1H,H6-indol),7,11 (1H,H5-indol),6,99 (1H,H2-indol), 7,33(lH,H3-furyl),6,28 (1H,H5-furyl),6,26 (1H,H4-furyl),3,90, 3,83 (4H2OCH2CH2O),3,76 (2H,CH2CH2NH),2,97 (2H,CH2CO),2,93 (2H,CH2CH2NH). E) 1-[I -Hydroxy-3-oxo-3-(2 furyl)-3-oxo propèn-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydropyrrolo[2, 3-b] indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 45 C d'une solution de N-(indol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-(2-furyl)-propionamide (1,5 g, 4 mmol), et d'oxychlorure de phosphore (0,71 ml, 8 mmol) dans une suspension de silice (3g) dans le toluène (250 ml). Solide orange (0,52 g, 40 %). F = 160 C. IR (KBr) : 3400 (OH),3097,2931 (CH),1641 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,60 (1H,H5-furyl), 7,21(lH,H4-indol),7,03 (1H,H6-indol),6,93 (1H,H5-indol), 6,84 (1H,H3-furyl),6,58 (1H,H4-furyl),6,29 (1H,H7-indol),5,59 (1 H,H8a),4,12 (1H, H3a), 3,66,3,42 (2H,CH2-2),2,55,2,32 (2H,CH2-3). SM (m/z) : 296(M+),278.
EXEMPLE 12 : 1-(1-HYDROXY-3-CYCLOHEXYL-3-OXO-PROPEN-1-25 YL)-1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) 3-Cyclohexyl-3-oxo-propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-A) à partir de N,N-diisopropylamine (34,51g, 341 mmol),de n-butyllithium en solution 2,5 N dans l'hexane (128 ml, 307 mmol), d'acétate d'éthyle (15,02g, 170,5 mmol) et de chlorure de l'acide 30 cyclohexanecarboxylique (25g, 170,5 mmol) dans le diéthyléther anhydre (900 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de cyclohexane (90/10). Liquide jaune (29,3g , 86 %). IR (KBr) : 2932,2856 (CH),1745 (CO),1711 (CO),1645 (C=C). RMN 1H(CDC13):4,08 (2H,CH2CH3),3,37,(2H,CH2CO),1,59,1,6 (11H,C6H11),0,87 (3H,CH3CH2).
B) 3,3-Ethylènedioxy-3-cyclohexyl propionate d'éthyle. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-B) par chauffage 8H au reflux d'une solution de 3-cyclohexyl-3-oxo-propionate d'éthyle (21,3g, 147,8 mmol), de 1,2-éthanediol (82,6g, 1,33 mol) et d'APTS (422 mg, 2,22 mmol) dans le benzène (230 ml). Huile jaune (33g, 92 %). IR (KBr) : 2932,2854 (CH),1735 (CO),1644 (C=C). RMN1H(CDC13) : 4,07(2H, CH2CH3), 3,90, 3,83(4H, OCH2CH2O), 2,57 (2H, CH2CO), 1,69, 1,08 (11H, C6H11), 1,17 (3H, CH3CH2). C) Acide 3,3-éthylènedioxy-3-cyclohexylpropionique. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-C) par chauffage 4 H à 45 C d'une solution de 3,3-éthylènedioxy-3-cyclohexyl-propionate d'éthyle (33g, 136 mmol) dans une solution aqueuse de soude N (272 ml, 272 mmol). Huile jaune (21,7g, 74 %). IR (KBr) : 3456 (OH),2931,2855,(CH),1713 (CO). RMN 1H (CDC13): 10,48 (1H2OH),4,00,3,89 (4H2OCH2CH2O),2,63 (2H,CH2CO),1,72,1,15 (11H,C6H11). D) N-(Indol-3 yl-éthyl)-3,3-ethylènedioxy-3-cyclohexylpropionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par chauffage 18 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylènedioxy-3-cyclohexyl-propionique (2g, 9,34 mmol) , de EDCI (1,97g, 10,27 mmol) et de tryptamine (1g, 9,34 mmol) dans le DCM anhydre (55 ml). Poudre beige (2.66g, 80 %). F=110 C. IR (KBr) : 3306 (NH),1651 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,21 (1H,NH),7,56 (1H,H4),7,29 (1H,H7),7,13 (1H,H6),7,04 (1H,H5), 6,98 (1H,H2),6,45 (1H,NH),3,77,3,66 (4H2OCH2CH2O),3,57 (2H, CH2CH2NH),2,90 (2H, CH2CH2NH),2,44 (CH2CO),1,66,1,45 (11H,C6H11). E) 1- (1-Hydroxy-3-cyclohexyl-3-oxopropèn1 yl)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydropyrrolo[2, 3-b] indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 85 C d'une 30 solution de N-(indol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylénedioxy-cyclohexyl-propionamide (1,9g, 5,33 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (1,63g, 10,66 mmol) dans une suspension de silice (3,8g) dans le toluène (340 ml).On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,66g, 40 %). F=130 C. IR (KBr) : 3443 (OH),2928 ,2853 (CH),1633 (CO),1603 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,14 (2H,H4,H6),6,87 (1H,H5),6,79 (1H,H7),5,40 (1H,C=CHCO),5,35 (1H,H8a),3,93(1H,H3a),3,46(2H,CH2-2),2,56,2,40 (2H,CH2-3),2,02,1,76,1,29 (11H,C6H11). SM (m/z) : 312(M+)294.
EXEMPLE 13 :1-(1-HYDROXY-2,3-DIMETHYL-3-OXO-PROPEN-1-YL)1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-5-METHYL-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) N-(5-Méthyl-indol-3 yl-éthyl)-2-méthyl-3,3-éthylènedioxy-butyramide. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 16 H à 20 C d'une solution de chlorhydrate de 5-méthyltryptamine (7,27 g, 34,5 mmol), d'acide 2-méthyl-3,3-éthylènedioxy-butyrique (5,5 g, 34,34 mmol), de EDCI (7,28 g, 37,77 mmol) et de triéthylamine (4,17g, 41,2 mmol) dans le DCM (215 ml). Solide beige (4,80 g, 44 %). F = 102 C. IR (KBr) : 3307 (NH),2981,2885 (CH),1633 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,22 (1H,NH),7,41 (1H,H4),7,27 (1H,H7),7,01 (2H,H6,H2),6,46 (1H, NH),3,88,3,80 (4H2OCH2CH2O), 3,61 (2H,CH2CH2NH),3,50,2,96 (2H,CH2CH2NH),2,55 (1H, CH-1'),2,46 (3H,CH3-5)1,29 (3H,CH3-4'),1,21 (3H,CH3-2'). B) 1(1-Hydroxy-2, 3-diméthyl-3-oxo propèn-1 yl)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-6-méthyl pyrrolo[2, 3-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de la N-(5-méthyl indol-3-yl-éthyl)-2-méthyl-3,3-éthylénedioxy-butyramide (2,35 g, 7.42 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (1,32 ml, 14,84 mmol) dans une suspension de silice (4,7 g) dans le toluène anhydre (480 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (98/2). Solide jaune (0,86 g, 43 %). F = 60 C. IR (KBr) : 3460 (OH),3282 (NH),1633 (CO),1615 (C=C). RMN 1H (CDC13): 6,98 (1H,H4), 6,92 (1H,H6),6,72 (1H,H7),5,32 (1H,H8a),3,95 (1H,H3a), 3,55,3,40 (2H,CH2-2),2,94,2,13 (2H,CH2-3),2,21 (6H,CH3C=C,CH3CO),1,90 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 272 (M+),254.
EXEMPLE 14 : 1-(1-HYDROXY-3-CYCLOHEXYL-3-OXO-PROPEN-1YL)-1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-5-METHYL-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) N-(5-Méthylindol-3 yl-éthyl)-3,3-èthylénedioxy-3-cyclohexyl propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 18 H à 20 C d'une solution de chlorhydrate de 5-méthyltryptamine (1,63g, 9,34 mmol), d'acide 3-cyclohexyl-3,3-éthylénedioxy-propionique (2g, 9,34 mmol) et de EDCI (1,97g, 10,27 mmol) dans le DCM anhydre (52 ml).On purifie par cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'éthanol (80/60). Poudre blanche (2,01 g, 72 %). F=100 C. IR (KBr) : 3303 (NH),2929,2854 (CH),1652 (CO). RMN (1H): 7,94 (1H,NH),7,32 (1H,H4),7,18 (1H,H7),6,96 (1H,H2),6,91 (1H,H6), 6,43 (1H, NH),3,76,3,65 (4H2OCH2CH2O),3,52 (2H,CH2CH2NH),2,87 (CH2CH2NH), 2,42 (2H, CH2CO), 2,38 (3H,CH3-5),1,51 ,1,01 (11H,C6H11). B) 1-(1-Hydroxy-3-cyclohexyl-3-oxo propèn-1 yl)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-5-méthyl pyrrolo[2, 3-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-(5 -methylindol-3 -yl-)-3 ,3 -cyclohexyl-3 ,3-éthylène dioxy-propionamide (1,5 g, 4,05 mmol), et d'oxychlorure de phosphore (1,24g, 8,1 mmol) dans une suspension de silice (3,8g,) dans le toluène anhydre (260 ml) . On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (647 mg, 49 %). F=162 C. IR (KBr) : 3445 (OH),2927,2854 (CH),1644 (CO). RMN 1H (CDC13): 6,96 (1H,H4),6,89 (1H,H6),6,63 (1H,H7),5,35 (1H,C=CHCO),5,23 (1H, H8a),3,88 (1H,H3a),3,56 ,3,47 (2H,CH2-2),2,54,2,36(2H,CH2-3),2,28 (3H,CH3-5),1,72, 1,22 (11H,C6H11). SM (m/z):326 (M+), 308.
EXEMPLE 15 : 1-(1-HYDROXY-3-OXO-3-PHENYL-PROPEN-1-YL)-30 1,2,3,3a,8,8a HEXAHYDRO- 5-METHYL-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) N-(5-Methyl-indol-3yl-éthyl)-3, 3-éthylènedioxy-3-phényl-propionamide On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 18 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylènedioxy-3-phényl-propionique (2,5 g, 12,1 mmol), de EDCI (2,53 g, 13,21 mmol) et de 5-méthyltryptamine (2,09 g, 12,01 mmol) dans le DCM anhydre (35 ml). Poudre blanche (3g, 68 %). F = 126 C. IR (KBr) : 3387 ,3343 (NH), 2945,2904 (CH),1645 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,97 (1H,NH),7,32 (1H,H4),7,29 (1H,H7),7,27 (1H,H6),7,19,6,94 (5H,C6H5),6,43 (1H,H2),3,61 (2H,CH2CH2NH),3,55 (4H2OCH2CH2O),2,86 (2H, CH2CH2NH), 2,75 (2H,CH2CO),2,39 (3H,CH3C6H4). B) 1-(1-Hydroxy-3-oxo-3 phényl propèn-1 yl)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-5-méthyl-10 pyrrolo[2, 3-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-(5-méthyl-indo l-3-yl-éthyl)-,3-éthylénedioxy-3-phénylpropionamide (3 g, 8,23 mmol),et d'oxychlorure de phosphore (2,52 g, 16,46 mmol) dans une suspension de silice (6 g) dans le toluène anhydre (530 ml). Poudre orange (1,9,g, 72 %). F = 15 146 C. IR (KBr) : 3435 (OH),3056,2923 (CH) ,1639 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,63,7,37 (5H,C6H5),,6,94 (1H,H4),6,60 (1H,H6),5,87 (1H, C=CHCO), 5,78 (1H,H7),,5,59 (1H,H8a),4,05 (1H,H5a),3,57,3,38 (2H,CH2-2),2,49,2,20 (2H,CH2-3), 2,16 (3HCH3-6). SM (m/z) : 320 (M+),302.
20 EXEMPLE 16 : 1-[1-HYDROXY-3-OXO-3-(3-TOLYL)-PROPEN-1-YL]-1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO5-METHYL-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) N-(5-méthylindol-3yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy)-3-(3-(tolyl)propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 18 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éhylènedioxy-3 (3-tolyl)-propionique (3g, 13,5 mmol), de 5- 25 méthytryptamine (2,35g, 13,5 mmol) et de EDCI (2,85g, 14,85 mmol) dans le DCM anhydre(40 ml). Poudre blanche (3,17g, 62 %).F=120 C. IR (KBr) : 3272 (NH),2952,2887 (CH),1636 (CO),1605 (C=C). RMN 1H (CDC13): 7,92 (1H,NH),7,18 (1H,H4),7,15-6,93 (5H,C6H4CH3,H6),6,93 (1H,H7), 6,43 (1H,NH),3,57(6H2OCH2CH2O,CH2CH2NH),2,88 (2H,CH2CH2NH), 2,78 30 (2H,CH2CO), 2,42 (3H,CH3-5),2,24 (3H,CH3C6H4).
B) 1-[I -Hydroxy-3-oxo-3-(3-tolyl) propèn-1 yl)J-1, 2, 3, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-5- méthyl pyrrolo[2, 3-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-(5-méthylindol 3-yl-ethyl)-3,3-éthylénedioxy- 3-(3-tolyl)-propionamide (3g, 7,93 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (2,4g, 15,86 mmol) dans une suspension de silice (6g) dans le toluène (510 ml). Poudre jaune (1,7g, 64 %). F=110 C. IR (KBr) : 3453 (OH),3014,2920 (CH),1641(CO). RMN 1H (CDC13) :7.27 (4H,C6H4CH3),6,95 (1H,H4),6,61(1H,H6),5,85(1H,C=CHCO),5,81 (1H,8a)5,57 (1H,H7) 4,05 (1 H,H3a),3,59,3,40 (2H,CH2-2),2,48,2,29 (2H,CH2-3),2,34,2, 21 (6H, CH3-5,CH3C6H4). SM(m/z) : 334 (M+),316.
EXEMPLE 17 :1-[1-HYDROXY-3-OXO-3-(2-FLUOROPHENYL)-PROPEN-1-YL 1,2,3,3a,8,8a- HEXAHYDRO-5-METHYL-PYRROLO[2,3-b] INDOLE.
A) N-(5-Méthyl-indol-3yl-éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-(2 fluorophényl)-propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par agitation 18 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylénedioxy-3-(2-fluorophényl)-propionique (2 g, 8,84 mmol) ,de EDCI (1,86 g, 9,73 mol) et de 5-méthyl-tryptamine (1,54 g , 8,84 mmol) dans le DCM anhydre (25 ml). Poudre blanche (2,54 g, 75 %). F= 116 C. IR (KBr) : 3392,3348 (NH),2951,2905 (CH),1646 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,99 (1H,NH),7,28 (1H,H4),7,24,(1H,H7),7,16,6,94 (4H,C6H4F),6,91 (1H,H6),6,33 (1H,H2),3,65 (4H2OCH2CH2O),3,51 (2H,CH2CH2NH),2,92 (2H,CH2CO), 2,84 (2H,CH2CH2NH),2,39 (3H,CH3-5).
B) 1-[1-Hydroxy-3-oxo-3-(2 fluorophényl) propèn-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-5-méthyl- pyrrolo[2, 3-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-(5-méthyl-indol-yl-éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-(2-fluoro-phényl) -propionamide (2,54 g, 6,64 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (2,03 g, 13,28 mmol) dans une suspension de silice (5 g), dans le toluène anhydre (430 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,88 g, 39 %). F = 64 C. IR (KBr) : 3436 (OH),2924,2872 (CH),1645 (CO). RMN 1H (CDC13) :7,56,7,41,7,18 (4H,C6H4F),,6,94 (1H,H4),6,62 (1H,H6),5,85 (1H, C=CHCO), 5,74 (1H,H7),5,61 (1H,H8a),4,03 (1H,H3a),3,52(2H,CH2-2),2,48,2,11 (2H,CH2-3), 2,16 (3H,CH3- 5). SM (m/z) : 338 (M+),320.
EXEMPLE 18 1- [ 1-HYDROXY-3-(4-CHLOROPHENYL)-3-OXOPROPEN-1-YL)-1,2,3,3a,8, 8a-HEXAHYDRO-5-METHYL-PYRROLO [2,3,-b]INDOLE A) N-(5-Méthylindol-3 yl-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3,3-éthylènedioxy- propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 18 H à 20 C d'une solution de 5-méthyltryptamine (2,15g, 12,37mmol), d'acide 3-(4-chlorophényl)-3,3-éthylènedioxy-propio -nique (3g, 12,37 mmol) et de EDCI (2,6g, 13,6 mmol) dans le DCM anhydre (35m1). Poudre blanche (3,18g, 64 %). F=140 C. IR(KBr): 3293 (NH),2967,2890 (CH),1631 (CO),1596 (C=C). RMN 1H (CDC13) :7,97 (1H,NH),7,33 (1H,H4),7,18 (5H,H7,C6H4C1),6,98 (1H,H6),6,92 (1H,H2),6,37 (1 H,NH),3,62,3,55 (4H2OCH2CH2O),3,51(2H,CH2CH2NH),2,86 (2H, CH2CH2NH), 2,72 (2H,CH2CO), 2, 39 (3H,CH3-5).
B) 1-[1-Hydroxy-3-(4-chlorophényl)-3-oxo propèn-1 yl]-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro pyrrolo[2, 3-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 h à 90 C d'une solution de N-(5-méthylindol-3-yl-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3, 3-éthylènedioxypropionamide (3,08 g,7,72 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (2,37g ,15,45 mmol) dans une suspension de silice (6,16g) dans le toluène (500 ml). Poudre orange (1,30g, 47 %). F=196 C. IR (KBr) : 3428 (OH), 3086, 2922(CH), 1650 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,55,7,36 (4H,C6H4C1),6,95 (1H,H4),6,62 (1H,H6), 5,86 (1H, C=CHCO), 5,79 (1H,H7),5,59 (1H,H8a),4,04 (1H,H3a), 3,57, 3,37 (2H,CH2-2), 2,49, 2,23(2H,CH2-3),2,17 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 354 (M+), 336.30 50 EXEMPLE 19 : 1-[1-HYDROXY-3-(3-ANISYL)-3-OXO--PROPEN-1-YL]-1,2,3,3a,8, 8a-HEXAHYDRO-5-METHYL-PYRROLO [2,3-b] INDOLE. A) N-(5-méthyl-indol-3yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-anisyl propionamide . On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par agitation 16 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylènedioxy-3-(3-anisyl)-propionique (2 g, 8,4 mmol), de EDCI (1,77 g, 9,24 mmol) et de 5-méthyltryptamine (1,46g, 8,4 mmol) dans le DCM anhydre (40 ml). Poudre blanche (1,97 g, 59.5 %). F = 120 C. IR (KBr) : 3299 (NH),2917 (CH),1652 (CO) . RMN 1H (CDC13) : 7,33 (1H,H4),7,18 (1H,H7),7,11,6,89,6,75 (4H,C6H4OCH3),6,94 (1H, H6),6,42 (1H,H2),3,73 (3H,CH3O),3,62 (2H,CH2CH2NH),3,57 (4H2OCH2CH2O),2,88 (2H, CH2CO),2,39 (3H,CH3-5). B) 1-[I -Hydroxy-3-(3-anisyl)-3-oxo propèn-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-5-méthyl- pyrrolo[2, 3-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de la N-(5 -méthyl-indol-3 -yl- éthyl)-3 ,3-éthylène dio xy- 3 -anisyl-propionamide (1,87 g, 4,74 mmol), et d'oxychlorure de phosphore (1,45 g, 9,48 mmol) dans une suspension de silice (3,74 g) dans le toluène anhydre (300 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (98/2). Poudre orange (530 mg 53 %). F = 154 C. IR (KBr) :3418 (OH),3066,2965 (CH),1639 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,27,7,13 (4H,C6H4OCH3), 6,98 (1H,H6), 6,61 (1H,H4), 5,87 (1H, C=CHCO),5,83, (1H,H7),5,59 (1H,H8a) 4,04 (1H,H3a),3,75(3H,CH3O), 3,57,3,38 (2H, CH2-2),2,48,2,32 (2H,CH2-3),2,22 (3H,CH2-5). SM m/z) : 350 (M+),332.
EXEMPLE 20 : 1-(1-HYDROXY-3-METHYL-3-OXO)-PROPEN-1-YL)-1,2,3,3a,8,8a-, HEXAHYDRO- 5-METHOXY-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 7 H à 90 C de N-(5-méthoxy-indol-3-yl-éthyl)-3-oxo-butyramide (6 g, 22 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (6,7 g, 43,7 mmol) dans une suspension de silice (12g) dans le toluène anhydre (600 ml). Solide ocre (1.8 g , 30 %) .F = 118 C-120 C. IR (KBr) : 3439 (NH),1636 (CO). RMN 1H (CDC13) :6,89 (1H,H7) 6,581 (1H,H4) 6,70 (1H,H6),5,48,(lH,H8a),5,18(1H,C=CHCO),3,99 (1H,H3a) 3,78 (3H,CH3O), 3,80, 3,39 (2H, CH2-2),2,44 (2H,CH2-3),2,30 (3H,CH3CO). SM (m/z) : 274 (M+), 273,256,241,200,142.
EXEMPLE 21: 1-(1-HYDROXY-3-OXO-2, 3-DIMETHYL-PROPEN-1-YL)- 1,2,3,3a,8,8a HEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO[2,3,-b]INDOLE. A) N-(5-méthoxy-indol-3 yl-éthyl)-2-méthyl-3-oxo-butyramide. Un mélange de 5-méthoxytryptamine (1 g, 5,25 mmol) et de 2-méthyl-3-oxobutyrate d'éthyle (5,4 ml, 88,1mmol) est chauffé 8 H30 au reflux avec agitation.
Apres refroidissement, l'huile résiduelle est chauffée au rotavapor à 60 C sous vide pendant 15 min. puis lavée successivement avec 2 x 40 ml d'hexane et 2 x 40 ml de diéthyléther. Le produit est assez pur pour être engagé dans l'étape suivante. Liquide jaune (600 mg, 40%). IR (KBr) :3320 (NH),1716 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8.34 (1H,NH),7,25 (1H,H7),7,01 (1H,H4),6,85 ( 1H,H6),6,31 (1H, H2), 3,85 (3H ,CH3O),3 ,56 (2H,CH2CH2NH),3,29 1H,CH-CH3),2,92 (2H, CH2CH2NH),2,17 (3H,CH3CO),1,29 (3H,CH3-CH). B) 1- (1-Hydroxy-2,3-diméthyl-3-oxo-propèn-1-yl-)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-5-méthoxypyrrolo[2, 3, b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 7 H à 90 C de N-(5-méthoxy-indol-3-yl-éthyl)-2-méthyl-3-oxobutyramide (600 mg, 2,08 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (638 mg, 4,16 mmol) dans une suspension de silice (1,2 g) dans le toluène anhydre (150 ml). Solide ocre (210 mg, 35 %). F = 152 C. IR (KBr) : 3412 (NH),1633 (CO). RMN 1H (CDC13) :6,69 ( 1H,H4),6,67 (1H,H7),6,59 (1H,H6),5,26 (1H,H8a),3,89 (1H, H3a), 3,69 (3H,CH3O),3,48,3,34 (2H,CH2-2),2,37,2,20 (2H,CH2-3),2,19 (3H,CH3CO),1,18 (3H, CH3C=C-CO). SM (m/z) : 288 (M+),287,271,270,255,240 199.
EXEMPLE 22: 1-(1-HYDROXY-2-ETHYL-3-METHYL-3-OXO-PROPEN-1-YL)-1,2,3,3a,8, 8a-HEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO [2,3,-b] 30 INDOLE. A) N-(5-méthoxy-indol-3yl-éthyl)-3-oxo-2-éthyl-butyramide.
Un mélange de 5-méthoxytryptamine (15 g, 78,8 mmol) et de 2-éthyl-3-oxobutyrate d'éthyle (25 g, 157 mmol) est chauffé 12 H au reflux avec agitation. On évapore à sec sous vide et on reprend le résidu dans le diéthyléther. On filtre et on évapore le solvant. Le liquide résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (90/10). Liquide jaune (9,5 g, 40 %). IR (KBr) : 3307 (NH),1715 (CO),1651 (CO). RMN 1H (CDC13):8,37 (1H,NH),7,25 (1H,H7),7,01 (1H,H4),6,85 (1H,6),6,37 (1H,H2),3,86 (3H,CH3O),3,57 (1H,CH-C2H5),3,19(2H,CH2CH2NH),2,92 (2H,CH2CH2NH),2,17 (3H, CH3CO), 1,83 (2H,CH2CH3),1,23 (3H,CH3CH2).
B) 1-(1-Hydroxy-2-éthyl-3-méthyl-3-oxo propèn-1 yl)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a -hexahydro-5-méthoxy pyrrolo[2, 3-b]indole. Une solution de N-(5-méthoxyindol-3-yl-éthyl)-2-èthyl-3-oxo-butyramide (3 g, 9,93 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (1,85 ml, 19,8 mmol) dans le dioxane (250 ml) est chauffée 7 H à 90 C avec agitation en présence de silice (6g).
L'extraction est faite comme dans le cas de l'exemple 1. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (98/2). Solide vert (300 mg, 10 %). F= 34 C. IR (KBr) : 3420 (OH), 3271(NH), 1633 (CO). RMN 1H (CDC13) : )6,69 (1H,H7),6,67 (1H,H4), 6,59 (1H,H6),5,28 (1H,H8a),),3,89 (1H, H3a), 3,69 (3H,CH3O),3,45,3,33 (2H,CH2-2), 2,33 (2H,CH2-3),2,19 (3H,CH3CO),2,04 (2H, CH2CH3),1,00 (3H,CH2CH3). SM (m/z) : 302 (M+),286,285,271,256.
EXEMPLE 23: 1-(1-HYDROXY-2-PHENYL-3-METHYL-3-OXO- PROPE N-1-YL)-1,2,3,3 a,8, 8 a-HEXAHYDRO-5-ME THOXY-PYRROLO 25 [2,3-b]INDOLE A) N-(-5-méthoxyindol-3yl-éthyl)-1-(2phényl-3-oxo)-butyramide. Une solution de 5-méthoxytryptamine (3,9 g, 20,2 mmol), et de 2-phényl-3-oxopropionate d'éthyle (5 g, 2,42 mmol) dans le dioxane anhydre (250 ml) est chauffée 16 H à 90 C.On évapore à sec sous vide et l'huile résiduelle est 30 chromatographiée sur colonne de silice en éluant avec un mélange de diéthyléther et d'hexane (40/60) puis (70/30). Solide jaune (2,87g, 40%). F = 107 C. IR 53 (KBr) : 3401 NH),3305 (NH),1714 (CO),1634 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8.40(lH,NH),7,26 (1H,H7),6,99 (6H,H4,C6H5),6,86 (1H,H6),6,83 (1H, H2),5,84 (1H,CHC6H5),3,85 (3H,CH3O),3,56 (2H, CH2CH2NH), 2,92(2H, CH2CH2NH), 2,06(3H,CH3CO). SM (m/z) : 350(M+),332.
B) 1-(1-Hydroxy-2 phényl-3-méthyl-3-oxo propèn-1 yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-méthoxy pyrrolo[2, 3-b] indole On opère comme dans le cas de l'exemplel par chauffage 7 H à 90 C de N-(5-méthoxyindol-3 yl-éthyl)-l-(2-phényl-3-oxo)-butyramide (800 mg, 2,28 mmol), et d'oxychlorure de phosphore (700 mg, 4,57 mmol) dans une suspension de silice (1,6 g)dans le toluène anhydre (150 ml). Solide ocre (320 mg, 40 %) F =156 C. IR (KBr) :3428 (OH),1633 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,31(5H,C6H5),6,81 (1H,H7), 6,75 (1H,H4), 6,62 (1H,H6),5,50 (1H, H8a),3, 77 (3H,CH3O),3,96 (1H,H3a) 3,61,3,43 (2H,CH2-2), 2,36,2,01 (2H,CH2-3),2,14 (3H,CH3CO). SM (m/z) : 350 (M+),332,331,317,289,255,188,187.
EXEMPLE 24: 1-HYDROXY-1-(2-OXOBUT-1-YL-)-1,2,3,3a,8,8a, HEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO [2,3-b] INDOLE. A) N-(5-méthoxyindol-3-yl-éthyl)-3-oxo-valéramide. Une solution de 5-méthoxytryptamine (27,5 g, 0,14 mol) et de 3-oxovalérate d'éthyle (25 g, 0,17 mol) dans le dioxane anhydre (200 ml) est chauffée 17 H à 90 C avec agitation. Apres évaporation à sec sous vide, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (90/10). Cristaux jaunes (11,8 g, 30 %). F = 87 C. IR (KBr) : 3345 (NH),1728 (CO),1633 (CO). RMN 1H (CDC13) :10,65 (1H,NH),7,22(1H,H7),7,11 (1H,H4),7,01 (1H,H2),6,71 (1H, H6), 3,75 (3H,CH3O), 3,35 (2H,CH2CH2NH),3,29 (2H,COCH2CO), 2,79 (2H,CH2CH2NH), 2,48 (2H, CH2CH3),0,98 (3H,CH2CH3). B) 1-hydroxy-1-(2-oxobut-1 yl)1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrrolo[2,3-b]indole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 90 C de N-(5-méthoxy indol-3-yl-éthyl)-3-oxo-valéramide (5,5 g, 2 mmol) et d'oxychlorure de phosphore(6,2 g, 4 mmol)dans une suspension de silice (11 g)dans le toluène anhydre (400 ml). Cristaux jaunes (1,1 g, 20 %).F = 62 C. IR (KBr) : 3447 (1H2OH),3312 (1H,NH),1641 (CO). RMN1H (CDC13) 6,82(lH,H4), 6,68 (1H,H6), 6,71(1H,H7),5,46(1H,8a),5,30(1H,C=CHCO), 3,99, (1H,H3a), 3,77 (3H,CH3O), 3,71,3,42(2HCH2-2),2,65,2,45(2H,CH2-3),1,95 (2H, CH2CH3), 1,24 (3H,CH2CH3). SM (m/z) :288 (M+),287,270,241,213.
EXEMPLE 25 : 1-(1-HYDROXY-3-CYCLOHEXYL-3-OXO-PROPEN-1-YL) 1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO[2,3-b]INDOLE.
A) N-(5-méthoxyindol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-cyclohexyl propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par chauffage 18 H à 20 C d'une solution de 5-méthoxytryptamine (1,78g, 9,84 mmol) , d'acide 3,3-éthylènedioxy-3-cyclohexylpropionique (2g, 9,34 mmol) et de EDCI (1,97g, 102,7 mmol) dans le DCM anhydre (60 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune 2,09g, 58 %). F=95 C. IR (KBr) : 3306 (NH),2930,2854 (CH),1651 (CO) . RMN 1H(CDC13) 8,22 (1H,NH),7,17 (1H,H4),6,97,(1H,H7),6,94 (1H,H6),6,78 (1H,H2), 3,80 (3H,CH3O),3,69,3,61(4H2OCH2CH2O),3,51 (2H,NHCH2CH2), 2,84 (2H,NHCH2CH2),2,46 (2H,CH2CO),1,55,1,06 (11H,C6H11).
B) 1-(1-Hydroxy-3-cyclohexyl-3-oxo propèn-1 yl)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-5- méthoxy pyrrolo[2, 3-b]indole On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-5-méthoxyindo l-3-yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-cyclohexyl-propionamide (1,9g, 4,92 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (1,51 g, 9,8 mmol) dans une suspension de silice (3,8g) dans le toluène (320 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99,6/0,4 puis 99/1). Poudre jaune (890mg, 53%) F=120 C. IR (KBr) : 3429 (OH),2930,2854 (CH),1642 (CO). RMN 1H(CDC13) 6,66 (3H,H4,H6,H7)5,35 (2H,H8a et C=CHCO),3,74 (3H, CH3O), 3,53, 3,40 (2H,CH2-2),2,44,2,37 (2H,CH2-3),1,73,1,26 (11H,C6H11). SM m/z) : 342 (M+),324. 55 EXEMPLE 26 1-(1-HYDROXY-3-OXO-3-PHENYL-PROPEN-1-YL)1,2,3,3a,8, 8a-HEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO[2,3, -b] INDOLE.
A) N-(5-méthoxyindol-3 yl-éthyl)-3,3 éthylènedioxy-phénylpropionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par agitation 18 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylènedioxy-3-phénylpropionique (2,56 g, 12,3 mmol), de EDCI (2,59 g, 13,5 mmol) et de 5-méthoxytryptamine (2,3 g, 12,3 mmol) dans le DCM anhydre (35 ml). Poudre beige (3,2 g, 68 %). F = 114 C. IR (KBr) : 3334,3269 (NH),1636 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,09 (1H,NH),7,27,7,18 (5H,C6H5),6,98 (1H,H4),6,93 (1H,H7),6,79 (1H,H6), 6,46 (1H,H2),3,79 (3H,CH3O),3,62 (2H,CH2CH2NH),3,56 (4H2OCH2CH2O),2,85 (CH2CH2NH),2,76 (2H,CH2CO). B) 1-(1-Hydroxy-3-oxo-3phénylpropèn-1 yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5- méthoxy-pyrrolo [2, 3-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C d'une solution de N-5-méthoxyindol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-phénylpropionamide (3,2g ,8,41mmol) et d'oxychlorure de phosphore (2,58 g, 16,8 mmol) dans une suspension de silice (6,4 g) dans le toluène (540 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (98/2). Poudre jaune (1,5 g, 53 %). F = 188 C. IR (KBr) : 3434 (OH),2932 (CH),1636 (CO). RMN1H(CDC13): 7,63, 7,43 (5H,C6H5), 6,71 (1H,H4), 6,34(lH,H6),5,86 (1H,C=CHCO,5,60 (1H,H8a), 5,79, (1H,H7), 4,06 (1H,3Ha), ,64 (3H,CH3O),3,59,3,40 (2H,CH2-2),2,49,2,22 (2H, CH2-3). SM (m/z) : 320 (M+),302.
EXEMPLE 27 : 1-[1-HYDROXY-3-OXO-3-(3-TOLYL)-PROPEN-1-YL]-1,2,3,3a,8,8a HEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO[2,3-b]]INDOLE. A) N-(5-Méthoxyindol-yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(3-tolyl) propionamide.
On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 18 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylènedioxy-3-(3-tolyl)-propionique (3g, 13,5 mmol),de 5- 56 méthoxytryptamine (2,57g, 13,5 mmol) et de EDCI (2,85, 14,85 mmol) dans le DCM anhydre (40 ml). Poudre beige (3,53g, 60 %). F=104 C. IR (KBr) : 3267 (NH),2951,2898 (CH),1635 (CO). RMN 1H (CDC13) :7,97 (1H,NH),7,08,6,92 (6H,C6H4CH3,H4,H7,6,78 (1H,H6),6,46 (1H, NH), 3,80(3H2OCH3),3,62,3,58 (4H2OCH2CH2O),3,48 (2H,CH2CH2NH),2,85 (2H, CH2CH2NH), 2,75 (2H,CH2CO),2,24 (3H,CH3C6H4).
B) 1-[I -Hydroxy-3-oxo-3-(3-tolyl) propén-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-5- méthoxy pyrrolo[2, 3-b]indole On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-(5 -méthoxy-indol-3-yl-éthyl-)-3 ,3-éthylénedioxy-3 -(3 -tolyl)-propionamide (3,4g, 8,62mmol) et d'oxychlorure de phosphore (2,64g, 17,84 mmol) dans une suspension de silice (6,8g) dans le toluène (550 ml). Poudre orange (1,72g, 57 %). F=146 C. IR (KBr) :3429 (OH),2926,2833 (CH),1635 (CO). RMN 1H (CDC13) :7,49,7,31 (4H,C6H4CH3),6,76 (1H,H4),6,41 (1H,H6),5,89 (1H, C=CHCO), 5,86 (1H,H8a),5,63 (1H,H7),4,10 (IH,H3a),3,69 (3H,CH3O),3,66,3, 46 (2H,CH2-2), 2,52,2,25 (2H,CH2-3), 2,37 (3H,CH3C6H4). SM (m/z) : 350 (M+),332.
EXEMPLE 28 1-[1-HYDROXY-3-(2-FLUOROPHENYL)-3-OXO- PROPEN-1-YL] -1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO [2,3-b] INDOLE. A) N-(5-méthoxyindol-3yl-éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-(2 fluorophényl)-propionamide; On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par agitation 16 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylénedioxy-3-(2-fluorophényl)-propionique (2 g, 8,84 mml), de EDCI (1,86 g, 9,73 mmol) et de 5-méthoxytryptamine (1,68 , 8,84 mmol) dans le DCM anhydre 25 ml). Poudre beige (2,26 g, 64 %). F = 126 C. IR (KBr) : 3363 (NH),3033,2905 (CH),1654 (CO),1612 (C=C). RMN 1H (CDC13) :8,11 (1H,NH),7,19 (1H,H7),7,16,6,96 (4H,C6H4F),6,90 (1H,H4 )6,80 57 (1H, H6), 6,36 (1H,H2), 3,79 (3H,CH3O),3,67 (4H2OCH2CH2O), 3,63(2H, CH2CH2NH), 2,92 (2H,CH2CO), 2,83 (2H,CH2CH2NH). B) 1-[1-Hydroxy-3-oxo-3-(2 7f luorophényl)-3-oxo propèn-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a- hexahydro-5-méthoxy pyrrolo[2, 3-b] indole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de N-(5-méthoxy indol-3-yl-éthyl)-3,3-éthylénedioxy-3-(2-fluorophényl)-propionamide (2,26 g, 5,67 mmol),et d'oxychlorure de phosphore (1,74 g, 11,34 mmol) dans une suspension de silice (4,52 g)dans le toluène (360 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,66 g, 33 %). F = 44 C. IR (KBr) : 3435 (OH),2926 (CH),1644 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,56,7,40,7,14 (4H,C6H4F),),6,71 (1H,H4),6,36 (1H,H6),5,83 (1H,C=CHCO), 5,77 (1H,H7),5,62(1H,H8a) 4,04 (1H,H3a),3,64 (3H,CH3O),3,52 (2H,CH2-2),2,47,2,11 (2H,CH2-3). SM (m/z) : 354(M+),336.
EXEMPLE 29 : 1-[1-HYDROXY-3-(4-CHLOROPHENYL)-3-OXO- PROPEN-1-YL] -1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-5-METHOXY- PYRROLO [2,3-b]INDOLE. A) N-(5-Méthoxyindol-3yl-éthyl)-3yl-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3,3-20 éthylènedioxypropionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-C) par agitation 18 H à 20 C d'une solution de 5-méthoxytryptamine (2.35g, 12,37 mmol),d'acide 3-(4-chlorophényl)-3,3-éthylénedioxy-propionique (3g, 12,37 mg) et de EDCI( (2,6g, 13,6 mmol) dans le DCM anhydre (35 ml). Poudre beige (3.17 g, 62 %).F=116 C. 25 IR (KBr) 3328 (NH),2953,2899 (CH),1638 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,92 (1H,NH),7,17 (5H,C6H4C1,H7),6,97 (1H,H4),6,94 (1H,H2),6,80 (1H, H6),6,38 (1H,NH),3,80 (3H2OCH3), 3,63, 3, 56 (4H2OCH2CH2O), 3,53 (2H,CH2CH2NH), 2,88 (2H,CH2CH2NH),2,72 (2H,CH2CO). B) 1-[I Hydroxy-3-(4-chlorophényl)-3-oxo propén-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-30 5-méthoxy pyrrolo[2,3-b] indole. 58 On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C d'une solution de N-(5-méthoxyindol-3-yl-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3, 3-éthylénedioxypropionamide (3,07g, 7,40 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (2,27g, 14,80 mmol) dans une suspension de silice (5,66g) dans le toluène (475 ml). Poudre orange (1,74 g, 64 %). F=170 C. IR ( KBr) : 3400 (OH),3058, 2944 (CH),1636 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,58,7,37 (4H,C6H4C1),6,72 (1H,H4),6,38 (1H,H6), 5,85 (1H,C=CHCO), 5,79(lH,H7),5,57 (1H,H8a),4,05 (1H,H3a),3,65 (3H2OCH3), 3,58,3,39 (2H,CH2-2),2,49,2,23 (2H,CH2-3). SM (m/z) : 370( M+), 352.
EXEMPLE 30 : 1-[1-HYDROXY-3-(3-ANISYL)-3-OXO-PROPEN-1-YL)-1,2,3,3a,8 ,8a-HEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO[2,3,b]INDOLE. A) N-(5-méthoxyindol-3 yl-éthyl)-3, 3-éthylènedioxy-3-anisyl propionamide. On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par agitation 16 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-ethylènedioxy-3-(3-anisoyl)-propionique (2 g, 8,4 mmol) , de EDCI (1,77,g, 1,77 mmol) et de 5-méthoxytryptamine (1,6 g, 8,4 mmol) dans le DCM anhydre (500 ml). Poudre beige (1,82 g, 52.9 %). F = 102 C. IR (KBr) : 3281 (NH),2943,2885 (CH),1633 (CO). RMN 1H (CDC13) :7,99 (1H,NH),7,19,7, 12 (6,98,6,87 (4H,C6H4OCH3)6,94 (1H,H4),6,81 (1H, H7),6,75 (1H,H6),6,43 (1H,H2),3,80 (3H,CH3O),3,70 (3H,CH3O),3,61 (4H OCH2CH2O), 3,55 (2H,CH2CH2NH),2,86 (2H,CH2CH2NH),2,76 (2H,CH2CO). B) 1-[I -Hydroxy-3-(3-anisyl)-3-oxo propèn-1 yl]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-5-méthoxy pyrrolo[2, 3, b Jindole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-D) par chauffage 3 H à 90 C de (5-méthoxyindol-3-yl-éthyl)-3-anisyl-propionamide (1,52 g, 3,7mmo1) et d'oxychlorure de phosphore (1,13g, 7,41 mmol),dans une suspension de silice (3,04 g) dans le toluène (238 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (740 mg,55 %) F = 160 C. IR (KBr) : 3400(OH),3066,2942 (CH),1643 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,27,7,14 (4H,C6H4OCH3),6,99 (1H,H6),6,71 (1H,H4), 6,37 (1H,H7), 5,86, (1H,C=CHCO),5,59 (1H,H8a),4,06 (1H,H3a),3,76 (3H,CH3O), 3,56, 3,41 (2H,CH2-2),2,48,2,21 (2H,CH2-3). SM (m/z) :366 (M+),348. 59 EXEMPLE 31 : 1-[1-HYDROXY-3-(2-FURYL)-3-OXO--PROPEN-1-YL-]-1,2,3,3a,8,8aHEXAHYDRO-5-METHOXY-PYRROLO[2,3-b]INDOLE. A) N-(5-méthoxyindol-3 yl-éthyl)-3,3-éthylènedioxy-3-(2 furyl) propionamide.
On opère comme dans le cas de l'exemple 5-D) par chauffage 16 H à 20 C d'une solution d'acide 3,3-éthylènedioxy-3-(2-furyl)-propionique (2, 1 g, 10,6 mmol), de EDCI (2,25 g, 11,7 mmol) et de 5ûméthoxytryptamine (2, 02 g, 10,6 mmol) dans le DCM anhydre (75 ml). Poudre rose (3 g, 83 %). F = 70 C. IR (KBr) : 3391 (NH),2938,2898 (CH),1657 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8, 37 (1H,NH),7,33 (1H,H3-furyl),7,08 (1H,H7-indol),7,04 (1H,H5-indol) 6,95 (1H,H5-furyl)6,85 (1H,H4-furyl), 6,82 (1H,H6-indol),6,52 (1H,H2-indol),3,89,3,83 (4H, OCH2CH2O), 3,79 (3H,CH3O),3,73 (2H,CH2CH2NH),2,96 (2H,CH2CO),2,83 (2H, CH2CH2NH). B) 1-[1-Hydroxy-3-oxo-3-(2 furyl) propèn-1 yl J-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-tétrahydro-5-15 méthoxy pyrrolo[2,3,-b]-indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2-E) par chauffage 3 H à 90 C de N-(5-méthoxyindo l-3-yl-éthyl-)-3,3-éthylène dioxy-3-(2-furyl)-propionamide (1,5 g, 4 mmol) et d'oxychlorure de phosphore (0,71 ml, 8 mmol) dans une suspension de silice (3 g) dans le toluène (250 ml). Poudre orange (250 mg, 38 %). F = 160 C. 20 IR KBr) : 3391 (OH),3260 (NH),2967,2622 (CH),1639 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,60 (1H,H5-furyl),6,84 (1H,H3-furyl),6,79 (1H,H4-furyl),),6,57 (1H,H6-indol), 6,55 (1H,H4-indol),6,19 (1H,H7-indol),6,03, (1H,C=CHCO), 5,57, (1H,H8a), 4,09 (1H, H3a), 3,77 (3H,CH3O),3,71,3,43 (2H,CH2-2),2,54,2,31 (2H,CH2-3). SM (m/z) : 326 (M+), 308. 25 EXEMPLE 32 : TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN L'effet sur l'état de vigilance de la Valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés Valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont 30 soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C 60 pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), pour tous les composés testés et les composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (Valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Comme l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés et des composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS) ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnés successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans les tableaux II à v ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis : -stade 1 : veille active ; - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) ^ Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai.
Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. I1 est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (A TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed).
Les produits de références sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 019 MS (mésylate soluble dans l'eau). H3CO H3CO CF 019-MS Les composés testés sont sous forme de base. Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. TABLEAU II Composé Dose TA TS (mg/kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3, 07 2 33 Valentonine 2,56 2-9 36-65 Ethyl carbo 7 ,12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Légende : NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état 5 de veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil. Résultats : Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d'l mg/kg que 5 composés sur 5 testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil supérieure à 20 minutes. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo. Aux doses plus élevées, égales à 3 et à 10 mg/kg, 5 composés sur 5 testés 15 induisent une durée du premier sommeil supérieure à 40 minutes, ainsi qu'en atteste l'examen des résultats des tableaux III à V. Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente. Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la 20 période d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50 % pour 5 composés sur 5 dès la dose de lmg/kg.
TABLEAU III (Dose : 1 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 3 11,0 24,0 50,0 22,0 Exemple 10 7,5 45,5 84,0 43,5 Exemple 13 10,5 47,0 66,0 45,0 Exemple 21 13,5 32,5 51,0 30,5 Exemple 23 11,5 38,5 60,0 36,5 Ethyl carbo7 4,5 28,5 63,0 26,5 CF 019-MS 10,0 50,0 78,0 48,0 TABLEAU IV(Dose : 3 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 3 10,0 42,5 64,0 40,5 Exemple 10 8,0 63,5 84,0 61,5 Exemple 13 9, 0 57,5 78,0 55,5 Exemple 21 11,0 40,5 69,0 38,5 Exemple 23 10,0 57,5 76,0 55,5 Ethyl carbo7 4,0 47,5 91,0 45,5 CF 019-MS 12,0 45,0 77,0 43,0 TABLEAU V(Dose : 10 mg/kg) Composés TA (minutes) TS (minutes) Sed ATS/placebo (% o période) (minutes) Exemple 3 10,0 42,5 57,0 40,5 Exemple 10 5,5 82,5 94,0 80,5 Exemple 13 10,0 67,5 77,0 65,5 Exemple 21 10,0 72,5 82,0 70,5 Exemple 23 10,0 60,0 80,0 58,0 Ethyl carbo7 5,5 50,0 81,0 48,0 CF 019-MS 8,0 72,0 80,0 70,05

Claims (21)

REVENDICATIONS
1. 1 -( 1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- l -yl)-1,2,3,3 a,8, 8a-hexahydroûpyrrolo [2,3-b] indole de formule générale (I) suivante: R1~~ R2 N N ~%\l O H OH R3 (I) dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C12, un groupe hétéroaryle ou un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
2. 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen- l -yl)-1,2,3,3 a,8, 8a-hexahydroûpyrrolo [2,3-b] indole selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules 1 à 31 suivants : OH CH 13 OH CH3 266 3 4 6 7 8 CH3 Cl CH3 OMe OMe 9 10OH 11 12 13 14 15 16 CH3 17 18OMe MeO 19 20 MeO CH3 C2H5 N~~O N N~~O H OH CH3 OH CH3 21 MeO MeO N / O N H OH CH3 23 MeO 22 24 MeO . MeO O OH ù 25 26 MeO MeO CH3 27 28MeO MeO Cl OMe 29 30 et MeO 31 OH
3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 par cyclisation du composé de formule générale (II) suivante : R2 HN_ R3 O O R1 I I dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la revendication 1, par chauffage 10 avec l'oxychlorure de phosphore, avantageusement dans le toluène.
4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le composé de formule générale (II) est obtenu par amidification de la tryptamine de formule générale (III) suivante : R1 N NH2 H 15dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 3, par un 3-oxoalkylcarboxylate d'éthyle de formule générale (IV) suivante : CH3 O O \O~\R3 R2 IV dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 3, 5 avantageusement par chauffage dans le dioxane.
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu par condensation de l'ester de formule (V) suivante : CH3 O 0 R2 10 V dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 4, avec le chlorure d'acide de formule générale (VI) suivante : O CI R3 VI dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 4, avantageusement dans le 15 diéthyléther, après lithiation par le diisopropylamidure de lithium.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 par cyclisation et hydrolyse concomitante du groupe éthylènedioxy du composé de formule générale (VII) suivante : R2 H HN\ R3 O 0 O \_/ 20 VIIdans laquelle R1 à R3 sont tels que définis dans la revendication 1, par chauffage avec l'oxychlorure de phosphore, avantageusement dans le toluène.
7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le composé de 5 formule générale (VII) est obtenu par amidification de la tryptamine de formule générale (III) par une dioxolane-acide de formule générale (VIII) suivante : O O â HO~'\ _R3 R2 VIII dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 6, avantageusement au moyen du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-10 éthylcarbodiimide en présence de triéthylamine.
8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le composé de formule générale (VIII) est obtenu par hydrolyse en milieu basique du dioxolaneester de formule générale (IX) suivante : CH3 O O O O~'\ _R3 R2 15 IX dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 7.
9. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le composé de formule générale (IX) est obtenu par protection du groupe cétonique du 3-oxo-ester 20 de formule générale (IV), avantageusement par chauffage dans du toluène en présence d'éthylène glycol avec entraînement azéotropique.
10. Association d'un 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)-1,2,3,3a,8,8ahexahydro-pyrrolo[2,3-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (X) ou (Xbis) suivante R16 MeO N - ~~ùR16 H R17 R18 MeO x dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 10 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.
11. Association selon la revendication 10 caractérisé en ce que le 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen- 1 -yl)-1,2,3 ,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo [2,3-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 est présent en une quantité supérieure en 15 poids à celle de l'antagoniste.
12. Association selon la revendication 10 ou 1l, caractérisée en ce que le 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen-1-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indo le selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 a une durée d'élimination dans le sang 20 inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.
13. Association selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement 25 l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (X) ou (Xbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : 73MeO ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : M e 0 ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO H CH3 et ou le composé de formule 1 Obis N H (l Obis) M e 0
14. Composition pharmaceutique comprenant un 1 -(1 -hydroxy-3 -oxo-propen-1 - yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroùpyrrolo[2,3-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou une association selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une 15 quelconque des revendications 10 à 13 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (X) ou (Xbis) :MeO A MeO X dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome 5 d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. 10
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale. 15
17. 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen-1 -yl)-1,2,3,3 a, 8,8a-hexahydro-pyrrolo [2,3-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour son utilisation en tant que médicament.
18. Association selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou 20 composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 14 à 16 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien 25 veille-sommeil.
19. 1-(1-hydroxy-3-oxo-propen- l -yl)-1,2,3,3 a,8, 8a-hexahydroûpyrrolo [2,3-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.
20. Utilisation du 1 -( 1 -hydroxy-3 -oxo -prop en- 1 -yl)- 1,2 ,3 ,3 a,8 , 8 a-hexahydropyrro lo [2 ,3 -b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.
21. Composition cosmétique comprenant un 1-(l-hydroxy-3-oxo-propen-l-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroûpyrrolo[2,3-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 et un excipient cosmétiquement acceptable.20
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1996008490A1 (fr) * 1994-09-14 1996-03-21 Cemaf NOUVEAUX DERIVES DE β-CARBOLINE ET D'ANALOGUES A STRUCTURE NAPHTALENIQUE AGONISTES DE LA MELATONINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT
WO2000064897A1 (fr) * 1999-04-27 2000-11-02 Macef Nouveaux derives de pyrrolo-(3,4-b)quinoleine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

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