FR2912405A1 - Derives des imidazo[1',5':1,6]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante: dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe sulfonique; le trait en pointillés du cycle est absent et représente =O ou -R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou le trait en pointillés cycle représente une liaison et représente -R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en C1-C6; représente =X dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou -R4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R5 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C12, un groupe aryle, un groupe arylcarbonyle ou un groupe aralkyle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C6 ou un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, son procédé de préparation et son utilisation dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, en particulier dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazo [1',5':1,6]

pyrido [3,4-b] indo les, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques.

Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif.

Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indole par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).

La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation à titre de médicament, de nouveaux dérivés d'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indoles.

Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux composés qui présentent des activités pharmacologiques. Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de bêta carboline, à savoir le 6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-bétacarboline, appelée 6-méthoxy-harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-1- méthylène-3,4-dihydro-béta-carboline, appelée valentonine (VLT (figure 1)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch. Bioch. Bioph., 94, 1961, 543-544 û Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de boeufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago.

Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psychostimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau VII ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psychostimulante. Son activité psychostimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Par ailleurs, comme le montre le tableau VII ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés Valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de bêta carboline, et donc de la mélatonine ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les Valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro-encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le Zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le Zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau VII ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les Valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les Valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les Valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil.

La VLT et les Valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux Valentonergiques : les dérivés d'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indoles. Le rôle du système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT.

Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques î2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques î2 et dopaminergiques D1 et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)].

Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6- MH, est observée dans les insomnies primaires , dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un Valentonergique.

De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des Valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques. Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de Valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devraient provoquer une baisse de la vigilance. Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(6-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un Valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues Valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des Valentonergique avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un Valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil.

La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux Valentonergiques 25 dérivés d'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indoles, ainsi que leur utilisation seul ou en association à titre de médicament.

La présente invention concerne donc une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole de formule générale (I) suivante: dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, avantageusement le groupe CH3 ou CH2OH ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué par un groupe hydroxy (tel que le groupe CH2OH), ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe sulfonique (SO3) ; le trait en pointillés du cycle est absent et -1 6 représente ù ou ùR 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou le trait en pointillés cycle représente une liaison et -1 6 représente ùR 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R 4 représente - X dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou ùR 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; R5 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C12, un groupe aryle, un groupe arylcarbonyle ou un groupe aralkyle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, tel que le fluor ou le chlore, un groupe alkoxy en C1-C6 ou un groupe alkyle en C1- C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène (tel que le groupe trifluorométhyle); ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou 25 leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

Par le terme groupe alkyle en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, R1 7 (I) les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, n-propyle ou n-butyle. Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention 5 tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes 10 monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle. Par le terme groupe alcényle en C2-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alcényle de 2 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, 15 en particulier le groupe allyle. Par le terme groupe cycloalkyle en C3-C12 , on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 12 atomes de carbones, en particulier le groupe cyclohéxyle. Par le terme groupe aralkyle , on entend au sens de la présente invention tout 20 groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. En particulier un groupe aralkyle est un groupe benzyle. Par le terme groupe arylcarbonyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Un exemple de groupe arylcarbonyle est le groupe benzoyle. 25 Par le terme atome d'halogène on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F, de façon avantageuse Cl ou F. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de 30 leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates.

Les nouveaux composés selon l'invention sont des structures hétérocycliques qui se rattachent à un hétérocycle fondamental qui est le 5H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole de structures générales (I') suivante : 8 N N z N 3 7 6 5 I, Ces nouveaux composés sont à la fois utiles du fait de leur activité thérapeutique et des intermédiaires précieux pour l'élaboration d'autres structures imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indoliques Avantageusement, ces composés se répartissent dans les six groupes suivants : - 2,3,5,6,11,11 a-hexahydro- 1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-diones-1,3 (II) - 1-hydroxy-2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-1H-imidazo[1'5' :1,6] pyrido[3,4-b]indole-3-ones (III) - 2,3 ,5 ,6, 11,1 1 a-hexahydro- 1H-imidazo [ 1 ',5 ' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-ones (IV) - 2,3,5,6,11,1 1 a-hexahydro- 1H-imidazo [ 1 ',5 ' :1,6] pyrido [3,4-b] indoles (V) - 2,3,6,1 1-tetrahydro -5 H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3 ,4,b] indole-3-ones (VI) - 1 -oxo-2,3 ,5 ,6, 11, 1 1 a-hexahydro [1',5':1,6] pyrido [3 ,4-b] indole-3-thiones (VII). Ainsi la présente invention a également pour objet une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon la présente invention caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II) à (VII) suivantes : OH O R1 R1 11 NùR5 R1 R1 N 1 IV R2 R3 1N1Nù/ V R2 R3 et dans lesquelles Rl à R3 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

Avantageusement, l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon la présente invention est choisi parmi les composés de formules 1 à 101 suivants : O 1 2 3 4 5 6 MeO MeO 7 8 9 10 11 12 13 14 16 CH3 17 18 OMe 19 20 21 22 CF3 MeO MeO 23 24 MeO MeO 25 26 MeO MeO 27 28 MeO OMe 29 32 33 34 35 CH3 ] I N CF3 CH2OH O 36 MeO MeO 37 38 O 41 42 39 40 O Cl OH 43 OH 44 OH 45 46 17 OH OH 47 48 OH OH 49 50 OH OH 51 52 OH OH MeO MeO 53 54 OH OH MeO MeO 55 56 OH OH MeO MeO OMe 57 58 59 60 61 62 CH3 63 CH3 64 CH3 65 66 CH3 67 CH3 68 CH3 69 CH2OH 70 CH3 MeO MeO 71 72 CH3 MeO MeO 73 74 MeO MeO CH3 75 76 MeO 77 78 79 80 81 82 MeO 83 84 MeO MeO 85 86 MeO MeO 87 88 90 O CF3 MeO CH3 OMe 91 92 94 95 96 MeO 97 98 MeO MeO 99 100 et MeO 101 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention par cyclisation du composé de formule générale (VIII) suivante : O R1 OH dans laquelle R1 à R3 sont tels que définis dans la formule générale (II) avec l'isocyanate de formule générale (IX) suivante : R5NCO (IX) dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule générale (II). Avantageusement les cyclisations sont réalisées par chauffage dans des solvants 10 organiques appropriés et, en général, dans des mélanges de diméthylsulfoxyde et d'acétone. De façon avantageuse, la présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C4-C6, par : 15 -cyclisation du composé de formule générale (VIII) dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la formule générale (II) avec un isocyanate d'alcényle de formule générale (X) suivante : R7NC0 (X) dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C3 pour obtenir le composé de 20 formule XI suivante R1 dans laquelle R1 à R3 sont tels que définis dans la formule générale (II) et R7 est tel que défini dans la formule générale (X) ; -suivie d'une hydrogénation catalytique du composé de formule (XI), avantageusement avec un catalyseur Pd/C. Ainsi ces deux procédés peuvent être représentés par le procédé de synthèse suivant : R1 N NH A N I I R2 R3 II R2 R3 VIII R1 La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention par réduction partielle du composé de formule (II) selon la présente invention par voie chimique. 10 Avantageusement la réduction est effectuée au moyen d'agents tels que le borohydrure de sodium (NaBH4) ou l'aluminohydrure de lithium (LiAlH4) par chauffage dans des solvants appropriés. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant : O OH \R7NCO (X) R1 R1 NaBH4 (LIAIH4) N R2 R3 `O III R2 R3 II R1 15 La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la présente invention par cyclisation du composé de formule générale (XII) suivante : NNH NHR5 1 XII R2 R3 dans laquelle Rl à R5 sont tels que définis dans la revendication 1 avec le phosgène, avantageusement par agitation à basse température de solutions des amines (XII) et de triphosgène dans des solvants appropriés tels que le chloroforme. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant 24 R1 COCl2 R1 R1 XII Iv La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (V) selon la présente invention par réduction totale chimique du composé de formule (II) selon la présente invention, avantageusement à l'aide de NaBH4 ou de LiAlH4 dans des solvants appropriés tels que le tétrahydrofurane. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant O R1 LIAIH4 R1 II N R2 R3 V R2 R3 La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (VI) selon la présente invention par déshydratation du composé de formule (III) selon la présente invention, avantageusement par chauffage au reflux avec entraînement azéotropique dans du toluène en présence d'acide 4- toluènesulfonique. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant RI III VI

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale (VII) selon la présente invention par cyclisation ducomposé de formule générale (VIII) avec l'isothiocyanate de formule générale (XIII) suivante : R5NCS (XIII) dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule générale (VII), avantageusement par chauffage dans des solvants usuels et, en général, dans des mélanges de diméthylsulfoxyde et d'acétone.

Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant : OH NH N N 1 1 R2 R3 R2 R3 O R5NCS (XIII) R1 R1 VIII VII Un autre objet de la présente invention est l'association d'une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et d'un 15 antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante R16 MeO N ùR16 1 R18 H R17 MeO VIII dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, avantageusement un groupe méthyle ou éthyle ; R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. Par le terme groupe phényle(alkyle en C1-C6) , on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en C1-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Les quantités d'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques de l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration de l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle de l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination de l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination T1/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination de l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (T1/2 z) inférieure à 2 heures.

Il est également possible d'administrer une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui de l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention et ce jusqu'à ce que l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention s'élimine.

Avantageusement l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention est 15 présent dans l'association en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste. De façon avantageuse l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. 20 Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VIIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : 25 ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO MeO MeO 1 H CH3 et ou le composé de formule Ibis (ibis). MeO La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association la présente invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) : MeO MeO N R16 1 R18 H R17

VIII VIIIbis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VIIIbis est administré le matin.20 La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon la présente invention ou une association selon 1' invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient 30 actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale.

La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention et un excipient cosmétiquement acceptable. La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc.

La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.

Un autre objet de la présente invention est une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.

Enfin, la présente invention concerne l'utilisation de l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal 30 et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.

Les exemples de préparation des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatif, non limitatif.. Les matières premières et /ou les différents réactifs mis en oeuvre dans ces exemples pour synthétiser les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les différents exemples ainsi que dans les diverses étapes de synthèse ont été déterminées au moyen des méthodes spectrométriques habituelles : Infrarouge, RMN et Spectrométrie de masse.

EXEMPLE 1 : 2,3,5,6,11,11a-HEXAHYDRO-1H-IMIDAZO [1',5' :1,6] PYRIDO [3,4-b] INDOLE-1,3-DIONES (composés de formule générale II). Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I R1 Exemple R5 R3 R2 R1 1 -C6H5 -H -H -H 2 n-C3H~ -H -CH2OH -H 3 n-C4H9 -H -CH2OH -H 4 -H -CH2OH -H 5 -CH2C6H5 -H -CH2OH -H 6 -C6H5 -H -CH2OH -H 7 -H -H -OCH3 8 -C6H5 -H -H -OCH3 9 -CH2CH=CH2 -CH3 -H -H 10 -CH2CH=CH2 -CH3 -CH3 -H 11 n-C3H7 -CH3 -H -H 12 n-C3H7 -CH3 -CH3 -H 13 n-C3H7 -CH3 -C2H5 -H 14 n-C4H9 -CH3 -H -H 15 -CH3 -H -H 16 -CH2C6H5 -CH3 -H -H 17 H 3C -CH3 -H -H 18 CH3 -CH3 -H -H 19 OMe -CH3 -H -H 20 F -CH3 -H -H 21 F3C -CH3 -H -H 22 CF3 -CH3 -H -H 23 n-C3H7 -CH3 -H -OCH3 24 n-C4H9 -CH3 -H -OCH3 25 -CH3 -H -OCH3 26 -CH2C6H5 -CH3 -H -OCH3 27 -C6H5 -CH3 -H -OCH3 28 Cl -CH3 -H -OCH3 29 OMe -CH3 -H -OCH3 30 n-C3H7 -CH2OH H -H 31 n-C4H9 -CH2OH -H -H 32 -CH OH -H -H 2 33 -CH2C6H5 -CH2OH -H -H 34 -C6H5 -CH2OH -H -H 35 CH3 -CH2OH -H -H 36 CF3 -CH2OH -H -H 37 n-C3H7 -CH2OH -H -OCH3 38 -CH2C6H5 -CH2OH -H -OCH3 39 n-C4H9 -C6H5 -H -H 40 C6H5 -H -H 41 -CH2C6H5 NaO3S -H -H 42 -C6H5 NaO3S -H -H 43 CI NaO3S -H -H Exemple 1 : 2-phenyl-2,3 ,5 ,6, 11,11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5' :1,6lpyrido[3,4-b] indo le-1,3 -dione. Une solution d'acide -1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4,b]indole-3-carboxylique (8 g, 34,7 mmol) et d'isocyanate de phényle (4,97g, 41,7 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (34 ml) et d'acétone (170 ml) est chauffé au reflux 16 H avec agitation. Après refroidissement, on essore le précipité et le filtrat est concentré à 50 ml environ. On ajoute 100 ml d'eau, essore le précipité et lave à l'éther de pétrole. On sèche et recristallise dans l'acétate d'éthyle. Poudre blanche (9,2 g, 80 %). F = 234 C. IR (KBr) : 3362 (NH), 3055 (CH), 1775, 1716 (CO), 1648 (C=C). RMN 1H (DMSO): 11,07 (1H, NH), 7,50 (5H, C6H5), 7,42 (1H, H10), 7,35(1H, H7), 7,08 (1H, H8),7,01 (1H, H9), 4,98, 4,49 (2H, CH2-5), 4,55 (1H, Hl la), 3,28, 2,94 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 317 (M+) ,316.

Exemple 2 : 2-n-propyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6, ll,lla-hexahydro imidazo Il',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 70 C d'une solution d'acide 1,2,3 ,4-tétrahydro -9-hydroxyméthyl-pyri do [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (2 g, 9,24 mmol) et d'isocyanate de n-propyle (0,95 ml, 10, 17 mol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (30 ml). Solide blanc (0,99 g, 34 %). F=194 C. IR (KBr):3408 (OH), 3050 (CH), 1761, 1703 (CO). RMN 1H (DMSO): 11,06 (1H,NH), 7,49 (2H,H7,H10), 7,15 (1H,H8), 7,03 (1H,H9), 6,38 (1H,0H), 5,45 (2H,CH2OH), 5,13, 4,47 (2H-CH2-5), 4,39 (1H,Hlla), 3,23, 2,68 (2H,CH2-11), 3,40, 1,57, 0,85 (7H,C3H7). SM (m/z) :313 (M+),284,283,282.

Exemple 3 : 2-n-butyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6, ll,lla-hexahydro imidazo Il',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 70 C d'une solution d'acide 1,2,3 ,4-tétrahydro -9-hydroxyméthyl-pyri do [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (2 g, 9,24 mmol) et d'isocyanate de n-butyle (1,15 ml, 10,17 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (30 ml). Poudre blanche (1,15 g, 38 %). F=188 C. IR (KBr) :3389 (OH), 2954 (CH), 1759,1697(CO), 1616(C=C). RMN 1H (DMSO): 7,57 (2H,H7,H10), 7,22 (1H,H8), 7,11 (1H,H9), 6,44 (1H2OH), 5,51 (2H,CH2OH), 5,19, 4,53 (2H,CH2-5), 4,45 (1H,Hlla), 3,29, 2,74 (2H,CH2-11), 3,48, 1,59, 1,35, 0,94 (9H,C4H9). SM (m/z): 327(M+), 298,297.

Exemple 4 : 2-cyclohexyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro imidazo pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 60 C d'une solution d'acide 1,2,3 ,4-tetrahydro -9-hydroxyméthyl-pyri do [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique 3 g, 11,49 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,58 g, 12,64 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (35 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (98) et de méthanol (2). Poudre blanche (1,76g, 41 %). F=220 C. IR (KBr) : 3400 (OH), 2931 (CH),1707 (CO),1615 (C=C). RMN 1H (DMSO): 7,47 (1H,H10), 7,42 (1H,H7), 7,10 (1H,H8), 7,01 (1H,H9), 6,48 (1H2OH), 5,41 (2H,CH2OH), 4,95, 4,42 (2H,CH2-5), 4,27 (1H,H5), 3,28, 2,87 (2H,CH2-11), 3,36, 1,76, 1,24 (11H,C6H11). SM (m/z): 353 (M+),352,323.

Exemple 5 : 2-benzyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6, ll,lla-hexahydro imidazo Il',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 4 H à 75 C d'une solution d'acide 6-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (1,5 g, 6,09 mmol) et d'isocyanate de benzyle (0,974 g, 7,31 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (25 ml). Solide beige (0,62 g, 30 %).F=210 C. IR (KBr):3349 (OH), 3043 (CH), 1763, 1697 (CO), 1629 (C=C). RMN 1H (CDC13):7,33 (1H, H10), 7,24 (1H, H7), 7,22 (5H, C6H5), 5,39 (2H,CH2OH), 5,08, 4,28 (2H,CH2-5), 4,62 (2H,CH2C6H5), 3,95 (1H,Hlla), 3,23, 2,58 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 361 (M+),331.

Exemple 6 : 2-phenyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6, ll,lla-hexahydro imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 3 H à 60 C d'une solution d'acide 1,2,3 ,4-tétrahydro -9-hydroxyméthyl-pyri do [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de phényle (1,07 g, 8,94 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (25 ml) ; Poudre jaune (1,35 g, 48 %). F=180 C. IR (KBr) : 3384 (OH), 3051 (CH), 1771, 1716 (CO), 1638 (C=C). RMN 1H (DMSO): 7,51 (5H, C6H5), 7,44 (1H, H10), 7,26 (1H, H7), 7,05 (1H, H8), 6,98 (1H, H9), 5,40 (2H, CH2OH), 5,37, 5,16 (2H, CH2-5), 4,57 (1H, Hl la), 3,36, 2,95 (2H, CH2- 11). SM (m/z): 347 (M+), 346, 317, 316.

Exemple 7 : 2-cyclo hexyl-9-methoxy-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro imidazo [1',5':1,61 pyrido [3,4-b] indole,1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage à 60 C d'une solution d'acide 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (2 g, 8, 13 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,1 g, 8,94 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (25 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (98) et de méthanol (2). Poudre beige (2,29 g, 80 %). F=204 C. IR (KBr):3390 (NH), 2930 (CH), 1765, 1705 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,64 (1H,NH), 7,16 (1H,H7), 6,91 (1H,H10), 6,66 (1H,H8), 4,71, 4,34 (2H,CH2-5), 3,75 (3H2OCH3), 3,44(1H,Hlla), 3,24,2,85 (2H,CH2-11), 3,55,1,77,1,21 (11H,C6H11). SM (m/z) : 353 (M+), 352.

Exemple 8 : 2-phenyl-9-methoxy-2,3 ,5 ,6, 11,11 a-hexahydro 1H-imidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 3 H à 60 C d'une solution d'acide 1,2,3 ,4-tétrahydr-6-méthoxy-pyrido [3 ,4-b] indo le-3 -carboxylique (2 g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de phényle (1 g, 8,40 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (35 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol (4,5) et de dichlorométhane (95,5).

Poudre blanche (1,63 g, 58 %). F=244 C. IR(KBr) :3374 (NH), 2927(CH), 1780, 1707 (CO), 1628 (C=C). RMN 1H (DMSO): 10,87 (1H, NH), 7,48, 7,42 (C6H5), 7,25 (1H, H7),7,03 (1H, H10), 6,97 (1H, H8), 4,93, 4, 45 (2H, CH2-5), 4,55 (1H, Hl la), 3,75(3H, OCH3), 3,28, 2,91 (2H, CH2-11). SM (m/z): 347 (M+),346.

Exemple 9 : 2-(2-propenyl)-5-methyl-2,3,5,6, 11,1la-hexahydro -1H- imidazo Il',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (3 g, 13,03 mol) et d'isocyanate de 2-propényle (1,3 g, 15,63 mmol) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (13 ml) et d'acétone (63 ml) ; Poudre blanche (2,2 g, 57 %). F=196 C. IR(KBr) : 3285 (NH) ,1767,1709 (CO), 1643 C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,05 (1H,NH), 7,48 (1H, H10), 7,32 (1H, H7), 7,07 (1H, H8), 6,99 (1H, H9), 5,81 (1H, CH2CH=CH2) 5,14 (2H, CH2CH=CH2) 4,93 (1H, H5), 4,41 (1H, H11a), 4,01 (2H, CH2CH=CH2) 3,21, 2,71 (2H, CH2-11), 1,83 (3H, CH3-5). SM (m/z) : 295 (M+),294,280.

Exemple 10 : 2-(-propenyl)-5,6-dimethyl-2,3,5,6, 11,1la-hexahydro-1H-imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 12 à partir de 2-(2-propényl)-5-méthyl-2,3,5,6,11,11a-hexahydro-1H-imidazo[1',5 ':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (1g, 3,39 mmol), d'iodométhane (1,92 g, 13,55 mmol) et de bromure de benzyltriméthylammonium (0,361 g, 1,02 mmol) dans un mélange de dichlorométhane (110 ml) et de soude aqueuse à 50 % (40 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (99,8) et de méthanol (0,2). Solide jaune (0 ,89 g, 85 %).

F=120 C. IR(KBr) : 3051 (CH) ,1771,1711 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,40 (1H, H10), 7,23 (1H, H7), 7,17 (1H, H8), 7,06 (1H, H9), 5,80 (1H, CH2CH=CH2), 5,33 (1H, H5), 5,21, 5,15 (2H, CH2CH=CH2), 4,30 (1H, Hl la), 4,10 (3H, CH3N), 4,07 (2H, CH2CH=CH2), 3,35 , 2,77 (2H, CH2-11), 1,53 (3H, CH3-5). SM (m/z) : 309 (M+), 308, 294.

Exemple 11: 2-n-propyl-5-methyl--2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. Une solution de 2-(2-propényl)-5-méthyl-2,3,5,6, 11,11 a-hexahydro-lH- imidazo[l',5 :1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (1 g, 3,39 mmol) dans 100 ml de méthanol est hydrogénée sous la pression atmosphérique à 20 C en présence de palladium à 10 % sur charbon. Après filtration, on concentre le filtrat à faible volume et recueille les cristaux. Poudre blanche (0, 89 g, 89 %). F=220 C. IR (KBr) : 3321 (NH),2970 (CH),1764,1703 (CO),1624 (C=C). RMN 1H (DMSO): 11,10(lH,NH),7,46 (1H,H10),7,33 (1H,H7), 7,07 (1H,H8),6,98 (1H,H9) 5,13 (1H,H5),4,53 (1H,Hl 1 a),3,21,2,66 (2H,CH2-11),1,50 (3H,CH3-5),3,38,1,52,0,84 (7H,C3H7). SM (m/z) : 297 (M+),296,282,281.

Exemple 12 : 2-n-propyl-5,6-dimethyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione Une solution de 2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,3-dione (0,9 g, 3,03 mmol), de iodométhane (1,72 g, 12,11 mmol) et de bromure de benzyltriméthylammonium (0,323 g, 0,91 mmol), dans un mélange de dichlorométhane (98 ml) et de soude aqueuse à 50 % (36 ml) est agitée 1 H 30 à 0 C puis 3 H à 25 C. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,70 g, 75 %). F=114 C. IR(KBr) : 3053 (CH),1766,1704 (CO),1615 (C=C). RMN 1H(CDC13) : 7,41 (1H,H10),7,22 (1H,H7),7,16 (1H,H8),7,06 (1H,H9),5,31 (1H,H5) 4,26 (1H,Hlla),3,62 (3H,NCH3),3,34,2,75 (2H,CH2-11),3,47,1,62,0,89 (7H,C3H7),1,48 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 311 (M+),296,281.

Exemple 13 : 2-n-propyl-5-methyl-6-ethyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo Il',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 12 à partir de 2-n-propyl-5-méthyl2,3,5,6,11,1 1 a-hexahydro- 1H-imidazo [ 1 ' ,5 ' :1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,3-dione (0,9 g, 3,03 mmol), de iodoéthane (1,89 g, 12,11 mmol), et de bromure de benzyltriméthylammonium (0,323, 0,91 mmol) dans un mélange de dichlorométhane (98 ml) et de soude aqueuse à 50 % (36 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99,8/0,2). Poudre jaune (0,43 g, 44 %). F=110 C. IR(KBr) : 2925 (CH),1766,1704 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,42 (1H,H10),7,26 (1H,H7),7,15 (1H,H8),7,06 (1H,H9),5, 31 (1H,H5), 4 ,27 (1H,Hl la),4,07 (2H,NCH2CH3),3,22,2,76 (2H,CH2-11),3,46,1,40,0,86 (7H,C3H7),1,51 (3H,CH3-5),1,33 (3H,NCH2CH3). SM (m/z) : 325 (M+),310,296.

Exemple 14 : 2-n-butyl-5-methyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,61 pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b] indo le- 3 -carboxylique (3,18g, 13,8 mmol) et d'isocyanate de n-butyle (1,64 g, 16,57 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (13,4 ml) et d'acétone (66 ,5 ml). Poudre blanche (3,2 g, 74 %).F=172 C. IR (KBr) : 3347 (NH),2953 (CH),1765,1698 (CO),1624 (C=C). RMN 1H (DMSO):11,07 (1H,NH) 7,47 (1H,H10) ,7,31 (1H,H7)7,07 (1H,H8),6,98 (1H,H9) 4,92 (1H,H5),4,34 (1H,Hl1a),3,15,2,67 (2H,CH2-11),3,34,1,52,1,29,0,90 (9H,C4H9)1,82 (3H,CH3-5). SM (m/z): 311 (M+), 310, 297, 296.

Exemple 15 : 2-cyclohexyl-5-methyl-2,3,5,6; 11,11 a-hexahydro-lH- imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (2 g, 8,69 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,3 g, 10,42 mol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (41,9 ml). Solide jaune (2 g, 68 %). F=232 C. IR(KBr) : 3301 (NH),3061 (CH),1765, 1698 (CO),1621 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,01 (1H,NH), 7,54 (1H,H10), 7,39 (1H,H7), 7,14 (1H,H8), 7,05 (1H,H9), 4,97 (1H,H5), 3,87(1H,Hlla), 3,22,2,89 (2H,CH2-11), 1,85(3H,CH3-5), 2,73, 2,13, 1,82, 1,23 (11H,C6H11). SM (m/z): 337(M+),336,322.

Exemple 16 : 2-benzyl-5-methyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,61 pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido [3,4-b] indole -3-carboxylique (2 g, 8,7 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,39 g, 10,4 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (42 ml). Poudre blanche (2,50 g, 83 %). F=170 C. IR(KBr) : 3342 (NH),2925 (CH),1767,1703 (CO),1626 (C=C).

RMN 1H (DMSO) : 11,08 (1H,NH),7,48 (1H,H10),7,31 (5H,C6H5),7,28 (1H,H7),7,07 (1H,H8),6,99 (1H,H9),4,95 (1H,H5),4,6O (2H,CH2C6H5),4,46 (1H,Hlla) 3,18,2,72 (2H,CH2-11),1,84 (3HCH3-5). SM (m/z) : 345 (M+),344,330.

Exemple 17 : 2-(2-tolyl)-5-methyl-2,3,5 ,6, 11,11 a-tetrahydro-1H-imidazo I1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b] indo le- 3 -carboxylique (2,g, 8,69 mmol) et d'isocyanate de 2-tolyle (1,39 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (10 ml) et d'acétone (42 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). Poudre blanche (2,04 g, 68 %). F= 232 C. IR (KBr) : 3354 (NH),3067 (C=C),1770,1712(CO) 1621 C=C) . RMN 1H (DMSO) : 11,09 (1H,NH), 7,51 (1H,H10), 7,39 (1H,H7), 7,30, 7,11 (4H,C6H4CH3), 7,03 (1H,H8), 6,99 (1H,H9),5,05 (1H,H5),4,57 (1H,Hlla),3,31,2,82 (2H,CH2-11),2,44 (3H,C6H4CH3),1,83 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 345(M+),344,330.

Exemple 18 : 2-(4 -tolyl)-5-methyl-2,3,5,6, 11,1la-tetrahydro-1H- imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 heures au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (2g, 8,69 mmol) et d'isocyanate de 4-tolyle (1,39 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (41,8 ml). Poudre jaune (1,8 g, 60 %). F>260 C. IR(KBr) : 3365 (NH), 2975(CH),1773,1708 (CO). RMN 1H (DMSO): 11,04 (1H,NH),7,51 (1H,H10),7,31 (1H,H7),7,10 (4H,C6H4CH3),7,02 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,01 (1H,H5),4,51 (1H,Hlla), 3,23,2,87 (2H,CH2611),2,35 (3H,C6H4CH3),1,85 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 345 (M+),344,331,330.

Exemple 19 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-2,3,5,6, 11,1la-tetrahydro-1H- imidazo I1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (2 g, 8,7 mmol) et d'isocyanate de 4-anisyle (1,55 g, 10,4 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (42 ml). Poudre blanche (2 g, 60 %) ; F>260 C. IR(KBr) : 3333 (NH),2923 (CH),1770,1709 (CO),1633 (C=C) RMN 1H (DMSO) 11,10(lH,NH), 7,51(1H,H10, 7,31(4H,C6H4OCH3), 7,09(1H,H7), 7,01(1H,H8), 6,81(1H,H9), 5,00 (1H,H5), 4,51(1H,Hlla), 3,75 (3H2OCH3), 3,31,2,86 (2H, CH2-11), 1,87 (3H,CH3-5). SM (m/z): 361 (M+),360,346,345.

Exemple 20 : 2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le -3-carboxylique (2 g, 8,68 mmol) et d'isocyanate de 4-fluorophényle (1,6 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (9 ml) et d'acétone (42 ml). Poudre jaune (1.96 g,65 %) ; F=252 C. IR(KBr) : 3312 (NH),1774,1710 (CO),1644 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,10 (NH),7,47 (1H,H10) ,7,41 (1H,H7),7,29 (4H,C6H4F),7,03 (1H,H8),6,98 (1H,H9),4,97 (1H,H5),4,47 (1H,Hl 1 a),3,27,2,85 (2H,CH2-11),1,84(3H,CH3-5) ; SM (m/z) : 349 (M+),348,334.

Exemple 21 : 2-(2-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-2,3,5,6,11,11a-hexahydro- 1 Himidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3- dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (2 g, 8,68 mmol) et d'isocyanate de 2-trifluorométhylphényle (1,95 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (42 ml).On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25). Poudre jaune (1 ?83 g, 83 %). F= 190 C IR (KBr) :3368 (NH), 3065 (CH),1777,1721 (CO),1640 C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,14 (1H,NH),7,91,7,77 (4H,C6H4CF3),7,53 (1H,H10),7,34 (1H,H7), 7,10 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,03 (1H,H5),4,58 (1H,Hl 1 a),3,26,2,88 (2H,CH2-11),1,85 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 399 (M+),398,384.

Exemple 22 : 2-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H- imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3- dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (2 g, 8,68 mmol) et d'isocyanate de 4-trifluorométhylphényle (1,95 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (41,8 ml) .

On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25).Poudre blanche (2.08 g, 60 %). F= 250 C. IR (KBr) : 3360 (NH), 2932 (CH),1779,1718 (CO),1643 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,12 (1H,NH),7,89,7,70 (4H,C6H4CF3),7, 51 (1H,H10),7,34 (1H,H7), 7,07 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,01 (1H,H5),4,54,(lH,Hlla),3,23,2,89 (2H,CH2- 11),1,88 (3H, CH3-5). SM (m/z) : 399 (M+),398,384.

Exemple 23 : 2-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6, 11,11 a-hexahydro1H-imidazo [1',5':1'6'] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 70 C d'une solution d' acide 1 -méthyl-6-méthoxy-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (2g, 7,69 mmol) et d'isocyanate de n-propyle (0,87 ml, 9,23 mmol) dans 40 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. Solide beige (1,5 g, 60 %) . F=190 C. IR(KBr) : 3346 (NH),2970 (CH),1767,1702 (CO). RMN 1H (CDC13): 7,93 (1H,NH),7,22 (1H,H7),6,94 (1H,H10),6,85 (1H,H8),4,94 (1H,H5) 4,15,3,49 (2H,CH2-11),3,87 (3H2OCH3),2,77 (1H, 1 la),3,49,2,60,0,92 (7H,C3H7),1,90 (3H,CH3-5). SM (m/z) :327 (M+),326,313,312.

Exemple 24 : 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6, 11,11 a-hexahydro1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 70 C d'une solution d' acide 1 -méthyl-6-méthoxy-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (5 g, 19,2 mmol) et d'isocyanate de n-butyle (2,6 ml) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (100 ml) . IR(KBr) :3334 (NH),2931(CH),1766,1696 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,89 (1H,NH),7,27 (1H,H7),6,97 (1H,H1O),6,87 (1H,H8),4,96 (1H,H5),4 ,17,3,34 (2H,CH2-11),3,86 (3H,CH3O), 2,80 (1H,Hl la), 3,56,1,63 ,1,37,,0,95 (9H,C4H9),1,93 (3H,CH3). SM (m/z) :341 (M+),340,327,326.

Exemple 25 : 2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 70 C d'une solution d'acide 1 -méthyl-9-méthoxy-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (2 g, 7,69mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,18 ml, 9,23 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). Solide jaune clair (1,13 g, 40 %). F=210 C. IR(KBr) :3385 (NH),2939 (CH),1764,1692 (CO),1590 (C=C). RMN 1H (CDC13):7,85 (1H,NH),7,23 (1H,H7),6,94 (1H,H10), 6,84 (1H,H8), 4, 92 (1H,H5), 4,08, 3,31 (2H,CH2-11), 3,83 (3H, CH3O), 2,75 (1H,Hlla), 3,89, 2,17, 1,83, 1,61, 1, 25 (11H, C6H11), 1,89 (3H, CH3-5). SM (m/z): 367(M+),366,353,352.

Exemple 26 : 2-n-benzyl-5-methyl-9-methoxy-1,2,3,4,-hexahydro- 1H-imidazo Il',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole -1,3-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 70 C d'une solution d'acide 1 -méthyl-6-méthoxy-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (2 g, 7,69 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,23 g, 9,23 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). Solide beige (2,01 g, 70 %). F=208 C. IR(KBr) : 3326 (NH),3029 (CH),1772,1710 (CO),1625 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,91 (1H,NH),7,42 (1H,H7),7,41,7,30 (5H,C6H5),6,93 (1H,H10) 6,83 (1H,H8), 4,90 (1H,H5),4,69 (2H,CH2C6H5),4,16 (1H,Hlla),3,83,(3H2OCH3),3,32,2,78 (2H, CH2-11). SM (m/z) :375(M+),374,361,360.

Exemple 27: 2-phenyl-5 -methyl-9-methoxy-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1Himidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 70 C d'une solution d'acide 1 -méthyl-6-méthoxy-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 carboxylique (3 g, 11,5 mmol) et d'isocyanate de phényle (1,5 ml, 13,8 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (60 ml). Solide beige (2,95 ,70 %). F>260 C.

IR(KBr) : 3337 (NH),3067 (CH),1770,1708 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) :10,95 (1H,NH),7,49,7,43 (5H,C6H5),7,24 (1H,H7) ,7,04 (1H,H10) 6, 95 (1H,H8), 5,19 (1H,H5),3,75 (3H2OCH3),3,38 (1H,,1H,Hlla),3,28,2,88 (2H,CH2-11) 1,91 (3H,CH3-5). SM (m/z): 361 (M+),347,346.

Exemple 28 : 2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro- 1H-imidazo [1',5:1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 4 H à 70 C d'une solution d'acide 1 -méthyl-6-méthoxy-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (5,2 g, 20 mmol) et d'isocyanate de 4-chlorophényle (3,7 g, 24 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (100 ml). Solide jaune (4,19 g, 53 %).

F=252 C.IR (KBr) : 3340 (NH),3062 (CH),1772,1713 (CO),1631 (C=C). RMN 1H (CDC13): 7,81 (1H,NH),3062 (1H,CH),7,37 (4H,C6H4C1),7,18 (1H,H1O),6,90 (1H,H7),6,82 (1H,H8),4,96 (1H,H5),3,79 (3H2OCH3),3,39 (1H, Hl 1 a),3,29,2,87 (2H,CH2-11) 1,89 (3H,CH3-5). SM (m/z): 395 (M+),380.

Exemple 29 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3 ,5 ,6, 11,1la-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 4 H à 75 C d'une solution d'acide 1 -méthyl-6-méthoxy-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (5 g,19,2 mmol) et d'isocyanate de 4-anisyle (3,44 g, 23 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (100 ml). Solide blanc (3,75 g, 50 %). F=238 C. IR(KBr) :3336 (NH),3069 (CH),1770,1713,(CO),1610 (C=C). RMN 1H (DMSO): 10,93 (1H,NH),7,30,7,04 (4H,C6H4OCH3),7,21 (1H,H10),6,83 (1H,H7), 6,71 (1H,H8),4,96 (1H,H5),3,78,3,75 (6H2OCH3),4,29 (1H,Hl 1 a),3,22,2,79 (2H,H11) 1,85 (3H,CH3-5). SM (m/z):391 (M+),376.

Exemple 30 : 2-n-propyl-5-hydroxymethyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro- 1 H-imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à reflux d'une solution d' acide 1 -hydroxyméthyl-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de n-propyle (0,824g, 9,75mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (7,9m1) et d'acétone (39,1ml).

Solide blanc (1,14g, 45 %). F=174 C. IR(KBr) :3435 (OH),3325 (NH),2978 (CH),1758,1702 (CO). RMN 1H (DMSO): 11,09 (1H,NH),7,52 (1H,H10),7,31 (1H,H7),7,11 (1H,H8),6,99 (1H,H9),4,94 (1H,H5),4,35,4,04 (2H,CH2OH) 4,29 (1H Hl la),3,21,2,73 (2H,CH2-11). SM (m/z) :313 (M+),312,283.

Exemple 31 : 2n-butyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro 1 H-imidazo 11',5':1:6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de n-butyle (0,967g, 9,75mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (7,9 ml) et d'acétone(39,1 ml). Solide blanc (1,06g, 40 %). IR(KBr) : 3417 (OH),3332 (NH),2959 (CH),1753,1693 (CO),1624(C=C). RMN 1H (DMSO): 10,99 (1H,NH),7, 48 (1H,H10),7,34 (1H,H7), 7,07 (1H,H8),6,98 (1H,H8),4,91 (1H,H5), 4,38,4,01 (2H,2H,CH2OH) 4,34 (1H,Hll) 3,18,2,66 (2H,CH2-11), 3,40,1,53,1,29,0,89 (9H,C4H9). SM (m/z) :327 (M+),326,297,296.

Exemple 32 : 2-cyclohexyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,111la-hexahydro1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux 16 H d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (1,6g, 6,5 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (lml, 7,8mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (32 ml) et d'acétone (32 ml). Poudre blanche (0,87g, 38 %). F=248 C. IR(KBr) : 3326 (OH),3269 (NH),2935 (CH),1758,1687 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 8,85 (1H,NH),7,43 (1H,H10),7,30 (7,30,H7),7,14 (1H,H8),7,10 (1H,H9), 5,57 (1H,H5),4,97 (1H2OH),4,13 (2H,CH2OH),4,08 (1H,H11a),3,32,2,75 (2H,CH2-11), 3,91, 2,10,1,68,1,59,1,22 (11H,C6H11). SM (m/z) : 353 (M+),335,332.

Exemple 33 : 2-benzyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro- 1 H-imidazo 11',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-1,2,3 ,4-tétrahydro - pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (3g, 12,2 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,74 ml, 13,3mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (12 ml) et d'acétone (60 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (99/1). Solide beige (1,36g, 31 %). F=190 C. IR(KBr) :3346 (OH),3248 (NH),1771,1709 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,94 (1H,NH),7,49 (1H,H10),7,44(5H,C6H5),7,33 (1H,H7),7,19 (1H,H8),7,01 (1H,H9),5,59 (1H,H5)4,63 (2H,CH2C6H5),4,37 (2H,CH2OH)4,11 (1H,Hlla) 3,29,2,81 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 361 (M+),360,331.

Exemple 34 : 2-phenyl-5-hydroxymethyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro- 1 H-imidazo Il',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 -carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de phényle (1ml,9,76mmol) dans un mélange anhydre d'acétone (39m1) et de diméthylsulfoxyde (7,9m1). Solide beige (1,8g, 63 %). F=240 C. IR(KBr) :3401 (OH),2963 (CH),1710, 1698 (CO),1625 (C=C). RMN 1H (DMSO) :11,06 (1H,NH),7,41 (1H,H10),7,37 (1H,H7),7,08 (1H,H8),7,00 (1H,H9),7,50,743 (5H,C6H5),4,96 (1H,H5),4,53 (2H,CH2OH),4,02 (1H,Hlla),3,25,2,84 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 347 (M+),329.

Exemple 35 : 2-(4-tolyl)-5-hydroxymethyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo 11',5':1:6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 12 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le 3-carboxylique (4g, 16,3 mmol) et d'isocyanate de 4-tolyle (2,9g, 22mmol) dans un mélange anhydre de diméthyl- sulfoxyde (15m1) et d'acétone. Solide beige (3,45g, 66 %). F=234 C. IR(KBr) : 3296 (OH),3088 (CH),1770,1697(CO),1640(C=C).

RMN 1H (CDC13) : 7,46 (1H,H10),7,28 (1H,H7),7,18 (1H,H8),7,07 (1H,H9),7,22 (4H,C6H4CH3),5,14,5,03 (2H,CH2OH),4,19 (1H,H5),4,34 (1H,Hlla),3,43,2,93 (2H,CH2-11),1,58 (3H,C6H4CH3). SM (m/z);361 (M+),360,343.

Exemple 36 : 2-(4-trifluoromethylphenyl)-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,ll,l1 a-hexahydro- 1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de 4-trifluorométhylphényle (1,4m1, 9,75mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (40 ml) et d'acétone (40 ml). Poudre marron (2,09g, 62 %). F=142 C. IR(KBr) : 3400 (OH),2928 (CH),1775,1715 (CO),1616 (C=C). RMN 1H (DMSO): 11,08 (1H,NH), 7,90, 733 (4H,C6H4CF3), 7,49 (1H,H10),7,35 (1H,H7), 7,11 (1H,H8),7,04 (1H,H9), 5,17 (1H,H5), 4,71 (1H,Hlla),3,86 (2H,CH2OH), 3,33,2,98 (2H,CH2-11). SM (m/z) :415 (M+),397,386,385,384.

Exemple 37 : 2-n-propyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4- b]indole-3-carboxylique (3g, 1,09mmol) et d'isocyanate de n-propyle (1,2m1, 12,8mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (11 ml) et d'acétone(52 ml). Solide beige (1,75g, 47 %). F=140 C. IR(KBr) : 3465 (OH),3315(NH),1762,1708 (CO). RMN 1H (DMSO) : 11,16 (1H,NH),7,35 (1H,H7),7,04 (1H,H10),6,96 (1H,H8),5,07 (1H,H5) 4,41,4,11 (2H,CH2OH),4,29 (1H,Hlla),3,77 (3H ,OCH3),3,28,2,81 (2H,CH2-11). SM (m/z): 343 (M+),342,313,312.

Exemple 38 : 2-benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b]indole-1,3- dione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3,4- b]indole-3-carboxylique (3g, 10,9 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,73g, 13 mmol) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (11 ml) et d'acétone (52 ml). Solide blanc (1,61g, 38 %). F=188 C. IR (KBr) : 3479 (OH),3322 (CH),1774,1717(CO). (1H,H11a),3,79 (3H2OCH3),3,31,2,84 (2H,CH2-11). SM (m/z): 390(M+),361,360. Exemple 39 : cis-2-n-butyl-5-phenyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H- imidazo Il',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.

Une solution de cis- 1-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido [3,4-b]indole3-carboxylate d'éthyle (1,5g, 4,69mmol) et d'isocyanate de n-butyle (0,43g, 5,l5mmol) dans la 2-butanone (40 ml) est chauffée 3 H au reflux sous azote. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, rincé avec le diisopropyl éther et séché. Poudre blanche (1,28g, 70 %). F=235 C. IR (KBr) : 3435 (NH),2948 (CH),1768,1704 (CO),1624 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,53 (1H,H10),7,48 (1H,H7),7,25 (5H,C6H5),7,13 (1H,H8),7,08 (1H,H9) 5,71 (1H,H5),4,28 (1H,Hlla),3,40, 2,97 (2H,CH2-11),3,47,1,56,1,28,0,88 (9H,C4H9). SM (m/z) : 373 (M+),372,296.

Exemple 40 : cis- 2-cyc lo hexyl-5 -phenyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo 20 I1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 39 par chauffage 3 H au reflux sous azote d'une solution de cis-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate d'éthyle (1,65g, 4,69 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (0,65g, 5,l6mmol) dans la 2-butanone (40 ml). Poudre blanche (1,44g, 77 %) F>260 C. 25 IR(KBr) : 3463 (NH),2933 (CH),1767,1703 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,50 (1H,H10),7,30 (1H,H7), 7,22 (5H,C6H5),7,11 (1H,H8), 7,08 (1H,H9) 5,71 (1H,H5), 4,23 (1H,Hlla), 3,41, 2,98 (2H,CH2-11), 3,79,2,07,1,73,1,45 (11H,C6H11). SM (m/z) : 399(M+),322.

30 Exemple 41 : 2-benzyl-5-(phenyl-2-sulfonate sodique)-2,3,5,6,11,11 a hexahydro-1H-imidazo [1',5' :1 ,:6] pyrido [3,4-b] indole-1,3- dione. RMN 1H (DMSO): 10,93 (1H, NH),7,29 (1H,H7),7, 02 (1H,H10),6,99 (1H,H8),5,11 (1H,H5), 4,58 (2H,CH2C6H5),4,08 (2H,CH2OH),4, 33 On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffagel6 H à 60 C d'une solution d'acide 1-(phényl-2-sulfonate sodique)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b)indole-3-carboxylique (2g, 5,1 mmol) et d'isocyanate de benzyle (0,66m1, 5,35mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). Poudre jaune (2,2g, 85 %).

F>250 C. IR(KBr) : 3365 (NH),3060 (CH),1769,1711 (CO),1634 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,16 (1H,NH),7,47 (1H,H10),7,28 (1H,H7),7,37 (4H,C6H4S03Na), 7,07 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,42 (1H,H5),4,58 (1H,Hlla),4, 49 (2H,CH2C6H5), 3,33,3,27 (2H,CH2-11). SM (m/z):509 (M+),486,458.

Exemple 42 : 2-phenyl-5-(phenyl-2-sulfonate sodique)-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 60 C d'une solution d'acide 1 -(phényl-2-sulfo nate sodique)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido [3 ,4-b]indole-3-carboxylique 2g, 5,1 mmol) et d'isocyanate de phényle (0,66m1, 6,l2mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). Poudre jaune (1,7g, 67 %). F>250 C. IR(KBr) : 3392 (NH),3058 (C=C),1772,1718 (CO),1649 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,83 (1H,NH),7,42 (1H,H10),7,35 (4H,C6H4SO3Na),7,28 (1H,H7),7,17 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,60 (1H,H5),4,75(1H,Hlla),3,32,2,88 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 495 (M+),494,472,444.

Exemple 43 : 2-(4-chlorophenyl)-5-(phenyl-2-sulfonate sodique)-2,3,5,6,11,11ahexahydro-1H-imidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indo le-1,3 -dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 70 C d'une solution d'acide 1 -(phényl-2-sulfo nate sodique)-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido [3 ,4- b]indole-3-carboxylique (1,3g, 3,30 mmol) et d'isocyanate de 4-chlorophényle (0,6g, 4 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (30 ml). Poudre jaune (1,27g,72 %). F>250 C. IR(KBR) :3369 (NH),3060 (CH),1776,1719 (CO),1633 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,86 (1H, NH), 7,84 (1H, H10), 7,70 (1H, H7), 7,50, 7,33 (1H, 4H, C6H4C1), 7,23 (1H,H8),7,02 (1H,H9),5,15 (1H,H5),4,78 (1H,H11a),3,36,303 (2H,CH2-11). SM (m/z):529(M+),528,506.

EXEMPLE 2 : 1-HYDROXY-2,3,5,6,11,11a-HEXAHYDRO-1H-IMIDAZO [1',5' :1,6] PYRIDO [3,4-b] INDOLE-3-ONES (composés de formule générale III). Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau II suivant ont été 5 synthétisés : TABLEAU II OH R1 Exemple R5 R3 R1 44 n-C3H7 -CH3 -H 45 n-C4H9 -CH3 -H 46 -CH3 -H 47 -CH2C6H5 -CH3 -H 48 -C6H5 -CH3 -H 49 Fi 3c -CH3 -H 50 n-C3H~ -C6H5 -H 51 -C6H5 -H 52 n-C3H~ -CH3 -OCH3 53 n-C4H9 CH3 -OCH3 54 -CH3 -OCH3 55 -CH2C6H5 -CH3 -OCH3 56 -C6H5 -CH3 -OCH3 57 OMe - CH3 -OCH3 58 Cl -CH3 -OCH3 Exemple 44 : 1-hydroxy-2-n-propyl-5 -methyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a- hexahydro-lH-imidazo [l',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one. Un mélange de 2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6, 11,11a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b]indole-1,3-dione (2g, 6,73mmol) et de borohydrure de sodium (1,01g ; 26,9mmol) dans 40 ml de méthanol est chauffé au reflux 3 H avec agitation. Après évaporation à sec sous vide, le résidu est repris dans 150 ml d'eau et on agite la suspension 15 minutes. On essore et le solide est lavé successivement 2 fois avec le diéthyléther, 1 fois avec le tétrahydrofurane et 1 fois avec le diéthyléther. Solide blanc (0,684g, 68 %). F>260 C. IR (KBr) : 3401 (OH), 3285 (NH), 2965 (CH),1681 (CO). RMN 1H (DMSO)10,86 (1H,NH), 7,41 (1H,H10),7,29 (1H,H7),7,04 (1H,H8),6,96 (1H,H9), 5,18 (1H,Hl),4,80 (1H,H5),3,82 (Hl,Hlla),2,92,2,68 (2H,CH2-11),1,35 (3H,CH3-5), 3,20, 1,52,0,86 (7H,C3H7). SM (m/z) : 299 (M+),284,281,266.

Exemple 45 : 1 -hydroxy-2-n-butyl-5 -methyl-2,3 ,5 ,6,11,11a hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3 ,4,b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-n-butyl-5-méthyl-2,3,5,6,11,11a,-hexahydro-1H-imidazo[l',5':1,6] pyrido [3,4-b] indolel,3-dione (1,6g, 5,14 mmol) et de borohydrure de sodium (1,55g ; 41,1lmmol) dans 35 ml de méthanol avec chauffage au reflux 2 H 3O.Poudre blanche (0,96g, 60 %). F=198 C. IR(KBr) : 3494 (OH),3233 (NH),2968 (CH),1682 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,93 (1H,NH), 7,41 (1H,H10), 7,29 (1H,H7), 7,04(lH,H8), 6,96 (1H,H9), 5,16(lH,Hl), 4,78(lH,H5) 3,80(1H,Hlla), 2,86, 2,62 (2H,CH211), 34, 3,07, 1,52, 0,84 (9H,C4H9),1,32 (3H,CH3-5). SM (m/z): 313 (M+),298,295,280.

Exemple 46 : 1 -hydroxy-2-cyclo hexyl-5 -methyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro 1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one.

Une solution de 2- cyclohexyl-5 -méthyl-2 ,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5:1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (1,4g, 5,04mmol), dans 30 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte avec agitation à -5 C à une solution d'aluminohydrure de lithium (1,53g, 40,3mmol) dans 25 ml de tétrahydrofurane. On agite ensuite à 20 C pendant 3 H. Après refroidissement entre 0 et 5 C, on ajoute 1,6 ml de soude aqueuse et 6,5 ml d'eau puis on agite pendant 15 min et on filtre sur célite. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de diéthyléther et d'éther de pétrole (80/20) puis avec le diéthyléther. Solide jaune (1,10g, 65 %). F=134 C. IR (KBr) : 3393(OH), 3341 (NH), 1677 (CO). RMN1H (CDC13) : 8,01 (1H,NH), 7,40 (1H, H10), 7,23 (1H,H7),7,09 (1H,H8),7,04 (1H,H9), 4,95 (1H, Hl),4,54 (1H,H5),3,60 (1H,Hl 1 a),3,20,3,04 (2H,CH2-11), 3,49, 1,21, 1,24(11H, C6H11), 1,27 (3H,CH3-5). SM (m/z): 339 (M+),321.

Exemple 47 : 1 -hydroxy-2-b enzyl-5 -methyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a,-hexahydro- 1H- imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4,b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 46 par agitation 5 H à 20 C d'une solution de 2-benzyl-5-méthyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,3 diones (2g, 5,8mmol) et d'aluminohydrure de lithium (1,76g, 46,5mmol) dans 100 ml de tétrahydrofurane. On purifie par cristallisation dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane. Poudre blanche (0,93g, 45 %). F=230 C. IR( KBr) :3416 (OH),3257 (NH),3055 (CH),1667 (CO). RMN 1H (DMSO): 10,96 (1H,NH),7,42 (1H,H10),7,30 (5H,C6H5),7,26 (1H,H7),7,04 (1H,H8),6,94 (1H,H9),6,48 (1H2OH),4,76 (1H,H1),4,66 (1H,H5), 4,47, 4,18 (2H,CH2C6H5), 3,37 (1H,Hlla), 3,02,2,89 (2H,CH2-11),1,73 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 347 (M+),332,329.

Exemple 48 : 1 -hydroxy-2-phenyl-5 -methyl-2 ,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1 H-imidazo Il',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-phényl-5-méthyl-2,3,5,6,ll,lla-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido[3,4-b] indolel,3-dione (1g ; 3mmol) et de borohydrure de sodium (0,46g ,12 mmol), dans 20 ml de méthanol avec chauffage 3 H au reflux. Solide blanc (0,72g, 70 %). F>250 C. IR(KBr) : 3417(OH),3248 (NH),3055 (CH),1666 (CO). RMN 1H (DMSO): 11,03 (1H,NH),7,66,7,07,7,03 (5H,C6H5),7, 31 (1H,H10),7,06 (1H,H7), 7,02 (1H,H8),6,95 (1H,H9),6,74 (1H2OH),5,52 (1H,H1),5,05 (1H,H5),3,75 (1H,Hlla), 3,04,2,57 (2H,CH2-11),1,49 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 333 (M+),318,315.

Exemple 49 : 1 -hydroxy-2-(2-tolyl)-5 -methyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro- 1H- imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 46 par agitation 3 h. à 20 C d'une solution de 2-(2-tolyl)-5-méthyl-2,3,5,6, 11,1la-hexahydro -1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (1,2g ; 3,47mmol) et d'aluminohydrure de lithium (1,05g ; 27,76mmol) dans 130 ml de tétrahydrofurane. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10). Solide jaune (0,42g, 35 %). F=216 C. IR(KBr) : 3400 (OH),3303 (NH),3056 (CH),1689 (CO). RMN 1H (DMSO) : 11,02 (1H,NH),7,46 (1H,H10),7,30 (1H,H7 ,04 (1H,H8),6,97 (1H,H9),7,26,7,20(4H,C6H4CH3), 5,26 (1H,H1), 4,74 (1H,H5), 3,98 (1H,Hlla), 3,12, 2,85 (2H,CH2-11), 2,21 (3H,C6H4CH3), 1,73 (3H,CH3-5). SM (m/z) :347(M+),332,329.

Exemple 50 : 1-hydroxy-2-n-propyl-5-phenyl-2 ,3,5,6,11,11a-hexahydro -1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-n-propyl-5-phényl-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro - 1H-imidazo [1 ' ,5 ' :1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,3-dione (0,74g ; 2mmol) et de borohydrure de sodium (0,30g ; 7,82mmol) dans 20 ml d'éthanol avec chauffage 3 H au reflux. Poudre blanche (0,53g ; 70 %). F=250 C.

IR(KBr) : 3435 (OH),3256 (NH),3086 (CH),1674 (CO). RMN 1H (DMSO) :10,28 (1H,NH),7,53 (2H,H7,H10),7,23 (7H,C6H5,H8,H9),5,70 (1H,H5), 5,40 (1H,Hl), 3,43 (1H,Hlla),2,84,2,64 (2H,CH2-5),2,56,1,98 ,0,90 (7H,C3H7). SM (m/z) : 361 (M+), 346,343.

Exemple 51 : 1 -hydroxy-2-cyclo hexyl-5 -phenyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro- 1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-cyclohexyl-5-phényl-2,3,5,6, 11,1 1 a-hexahydro- 1H-imidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole 1,3-dione (1,lg ; 2,75mmol) et de borohydrure de sodium (0,42g ; 11,1mmol) dans 20 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 3 H. Poudre blanche (0,60g, 55 %). F=225 C. IR (KBr) : 3371 (OH),3240 (NH),2933 (CH),1673 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,53 (1H,H10),7,28 (1H,H7),7,25 (5H,C6H5),7,20 (1H,H8),7,16 (1H,H9) 6,15 (1H2OH),5,69 (1H,H5),5,22 (1H,Hl),3,86 (1H,Hl 1 a),3,07,2,95 (2H,CH2-11), 3,11, 1,76, 1,24 (11H,C6H11). SM (m/z) :401(M+),386,383,368.

Exemple 52 : 1-hydroxy-2-n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,11ahexahydro-1Himidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indo le-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-n-propyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11, 11a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] indole-1,3-dione (3g ; 9,l7mmol) et de borohydrure de sodium (1,4g ; 36,7mmol) dans 90 ml d'éthanol avec chauffage au reflux 3 h. Solide blanc (1,35g, 45 %). F>260 C. IR (KBr) : 3245(OH),2962 (CH),1678 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,74 (1H,NH), 7,17 (1H,H7), 6,93 (1H,H10),6,67 (1H,H8),6,10 (1H2OH), 5,16 (1H,Hl), 4,76 (1H,H5), 3,76 (3H, OCH3), 3,73 (1H, Hlla),3,20, 2,99 (2H, CH2-11),2,6, 1,47, 0,85 (7H,C3H7),1,31 (3H,CH3-5). SM (m/z) :329(M+),314,311,296.

Exemple 53 : 1 -hydroxy-2-n-butyl-5 -methyl-9-methoxy-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-n-butyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6, 11,1la-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole- 1,3-dione (4,5g ; 13,2 mmol) et de borohydrure de sodium (2g ; 53 mmol) dans 100 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 3 h. Solide blanc (2,7g, 60 %). F=260 C. IR(KBr) : 3254 (OH),2954 (CH),1678 (CO). RMN 1H (DMSO) :10,73 (1H,NH),7,17 (1H,H7),6,92 (1H,H10),6,68 (1H,H8),6,08 (1H2OH) 5,16 (1H,Hl), 4,77 (1H,H5),3,76 (3H2OCH3),3,73 (1H,Hlla),3,28,2,85 (2H,CH2-11), 3,02, 1,46, 1,33, 0,89 (9H,C4H9), 1,32 (3H,CH3-5). SM(m/z) : 343(M+), 328,325;310.

Exemple 54 : 1-hydroxy-2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy 2,3,5,6,11,11ahexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-cyclohexyl-5-méthyl- 9-méthoxy-2,3,5,6, 11,1la-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (2g ; 5,45 mmol) et de borohydrure de sodium (0,82 g ; 21,8mmol) dans 40 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 4 h. Solide blanc (1,3g, 65 %). F>260 C. IR (KBr) : 3393 (OH),3297 (NH),2921 (CH),1678 (CO). RMN 1H (DMSO): 10,73 (1H,NH),7,17 (1H,H7),6,92 (1H,H10),6,67 (1H,H8), 5,92 (1H2OH), 5,22 (1H,Hl),4,75 (1H,H5),3,73 (3H2OCH3),3,70 (1H,Hlla), 2,85 (2H,CH2-11),3,33, 1,68 (11H,C6H11), 1,30 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 369(M+), 354, 351, 336.

Exemple 55 : 1 -hydroxy-2-b enzyl-5 -methyl-9-methoxy-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro- 1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-benzyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole- 1,3-dione (4g ;10,6 mmol) et de borohydrure de sodium (1,6g ; 42,4mmol) dans 80 ml d'éthanol avec chauffage pendant 3 h.30. Solide blanc (1,6g, 40 %). F=198 C.

IR (KBr) :3279 (OH),3028 (CH),1671 (CO). RMN 1H (DMSO): 10,77 (1H,1H,NH),7,34,7,24 (5H,C6H5),7,19 (1H,H7),6,93 (1H,H10) 6,68 (1H,H8),6,28 (1H2OH), 5,05 (1H,Hl),4,84 (1H,H5),4,60,4,13 (2H,CH2C6H5),3,86 (1H, Hlla), 3,73 (3H2OCH3),2,87,2,65 (2H,CH2-11),1,37 (3H,CH3-5). SM (m/z):377 (M+), 362, 359,344.

Exemple 56 : 1 -hydroxy-2-phenyl-5 -methyl-9-methoxy-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-phényl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5 ' :1,6]pyrido [3 ,4-b]indo le-1,3-dione (2,5g ; 6,92 mmol) et de borohydrure de sodium(1,05g ; 27,7mmol) dans 50 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 2 h. Solide blanc (1,26g, 50 %). F=190 C. IR (KBr) :3371 (OH),3311 (NH),2927 (CH),1683 (CO). RMN 1H (DMSO): 10,81 (1H,NH),7,69,7,33,7,05 (5H,C6H5),7,20 (1H,H7),6,97 (1H,H10), 6,70 (1H,H8),6,54 (1H2OH),5,80 (1H ,Hl),4,90 (1H,H5),4,03 (1H,Hl la),3,74 (3H2OCH3), 2,96, 2,74 (2H,CH2611),1,41 (3H,CH3-5). SM (m/z) :363 (M+), 348, 345, 330.

Exemple 57 : 1-hydroxy-2-(4-anisyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11, 11a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-(4-anisyl)-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6, 11, 11a-imidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (2,1g ; 5,37mmol) et de borohydrure de sodium (0,812g ; 21,48mmol) dans 40 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 3 h. Solide blanc (1,6g, 75 %). F=200 C. IR (KBr) :3398(OH),3280 (NH),2967 (CH),1689 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,82 (1H,NH),7,49,7,32,7,20 (4H,C6H4OCH3),6,95 (1H,H7),6,85 (1H,Hl), 6,69 (1H,H8), 6,63 (1H2OH),5,37 (1H,Hl),5,01 (1H,H5), 3,75 (1H,Hlla), 3,73, 3,72 (6H,2OCH3),2,99,2,51 (2H,CH2-11),1,46 (3H,CH3-5). SM (m/z): 393 (M+), 378,375,360.

Exemple 58: 1-hydroxy-2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11, 11a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-(4-chlorophényl)-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (2,2g ; 5,56 mmol) et de borohydrure de sodium (0,84g ; 2mol) dans 40 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 3 h.30 . Solide blanc (1,65g, 75 %). F=212 C. IR (KBr) : 3405 (OH),3297 (NH),2992 (CH),1687 (CO). RMN 1H (DMSO): 10,86 (1H,NH),7,70,7,40 (4H,C6H4C1),7,21 (1H,H7),6,89 (1H,H10), 6,80 (1H2OH),6,69 (1H,H8),5,51 (1H,Hl),5,02 (1H,H5),3,74 (1H,Hlla),2,99,2,53 (2H,CH2-11), 1,47 (3H,CH3). SM (m/z) :397(M+),382,379,364.

EXEMPLE 3 : 2,3,5,6,11,11a-HEXAHYDRO-1H-IMIDAZO [1',5':1,6] PYRIDO[3,4-b]INDOLE-3-ONES (composés de formule générale IV).

Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau III suivant ont été synthétisés: TABLEAU III Exemple R5 R2 59 -CH3 -H 60 -CH2C6H5 -H 61 -CH3 -CH3 62 -CFi2C6H5 -CH3 Exemple 59: cis-2-methyl-5-phenyl-2,3,5,6, 11,11a-hexahydro-1H-imidazo Il ',5' :1,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one. Une solution de cis-( 1 -phényl- 1,2 ,3 ,4-t étrahydro -pyrido [3 ,4-b]indol-3 -yl) -N- méthylméthanamine (2g ; 6.87 mmol) et de triphosgène (1g ; 4mmol) dans 60 ml de chloroforme est agitée 16 H à 0 C. On ajoute 100 ml d'eau glacée et on décante la phase aqueuse qui est extraite 2 fois avec 40 ml de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées jusqu'au début de la cristallisation. Poudre jaune (1,52g, 70%). F>260 C. IR (KBr) :3232 (NH), 2892,2843 (CH),1688 CO). RMN 1H (CDC13) : 7,43 (1H,H7),7,31 (1H,H10),7,26 (1H,H6),7,16,7,10 (H,C6H5),7,13 (1H, H9,5,46 (1H,H5),3,86 (1H,Hlla), 3,52,3,15 (2H,CH2-1),3,10,2,84 (2H,CH2-11), 2,72 (3H, CH3-2). SM (m/z) : 317 (M+),316,302.

Exemple 60 : cis-2-benzyl-5-phenyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo 1',5':1,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 59 par agitation 18 H à 0 C d'une solution de cis-( 1 -phényl- 1 ,2 ,3 ,4 ,-t étrahydro -pyrido [3 ,4-b] indol-3 - yl) -N-méthyl benzylamine (2g, 5,94 mmol) et de triphosgène (0,87g ; 47mmol) dans 70 ml de chloroforme. Solide blanc (1,13g ; 3 %). F>260 C. IR (KBr) :3240 (NH),2932,2860 (CH),1689 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,46 (1H,H10),7,26 (1H,H7),7,21 (1H,H8),7,21,7,12 (10H,2 C6H5),7,04 (1H, H9),5,51 (1H,H5),4,54,4,00 (2H,CH2C6H5),3,88 (1H,Hlla),3,40,3,08 (2H,CH2-1), 2,9, 2,80 (2H,CH2-11). SM (m/z): 393 (M+),392.

Exemple 61 : cis-2,6-dimethyl-5-phenyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo l',5'-1,6lpyrido[3,4-b]indole-3-one. On agite pendant 3 H à la température de 25 C une solution de cis-2-méthyl-5-phényl-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro - 1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6]pyrido [3 ,4-b]indole-3-one (2g, 6.30mmol) ,de bromure de benzyltriméthylammonium (0,437g, 1,9mmol) et d'iodométhane (3,55g, 25,2mmol) dans un mélange de dichlorométhane (80 ml) et de soude aqueuse à 50 % (30 ml). On décante la phase organique et lave 3 fois avec 50 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Solide jaune (0,99g, 48 %). F= 248 C. IR (KBr) = 3430 (NH),2921,2846 (CH),1698 (CO). RMN 1H (CDC13) :7,48 (1H,H10),7,28(1H,H7),7,20 (1H,H8),7,18,7,11) (5H,C6H5),7,04 (1H,H9),5,64 (1H,H5), 3,87(1H,Hlla),3,43,3,15(2H,CH2-1),3,21 (3H,CH3-6), 3,07, 2,86 (2H,CH2-11), 2,67 (3H,CH3-2). SM (m/z):331(M+),316,301.

Exemple 62 : cis-2-b enzyl-5 -phenyl-6-methyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H- imidazo [1 ',5':1,6]pyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 61 par agitation 4 H à 25 C d'une solution de cis-2-benzyl-5-phényl-2,3,5,6, 11,11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (2,40g, 6,30mmol) de bromure de benzyltriméthylammonium (0,437g, 1,9mol) et d' iodométhane (3,55g, 25,2mmol) dans un mélange de dichlorométhane (80 ml) et de soude aqueuse à 50 % (30 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Solide jaune (1,59g, 64 %). F=179 C. IR (KBr) :3230(NH),2929,2845 (CH),1698(CO). RMN 1H (CDC13) : 7,45 (1H,H10),7,23 (1H,H7),7,09 (1H,H8),7,03 (1H,H9),7,21,7,10 (10H, 2C6H5),5,72 (1H,H5),4,58,3,93 (2H,CH2C6H5),3,82 (1H,Hlla),3,34,3,10 (2H,CH2-1) 3,25 (3H,CH3-6),2,98,2,85 (2H,CH2-11). SM (m/z): 407(M+),392.

EXEMPLE 4 : 2,3,5,6,11,11a-HEXAHYDRO-1H-IMIDAZO [1',5':1,6] 25 PYRIDO [3,4-b]INDOLES (composés de formule générale V).

Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau IV suivant ont été synthétisés : TABLEAU IV R1 R3 Exemple R5 R3 R1 63 n-C3H7 -CH3 -H 64 n-C4H9 -CH3 -H 65 -CH3 -H 66 -C6H5 -CH3 -H 66 (a) -C6H5 -CH3 - H 66 (b) -C6H5 -CH3 -H 67 CH3 -CH3 -H 68 OMe -CH3 -H 69 F -CH3 -H 70 -C6H5 -CH2OH -H 71 n-C3H7 -CH3 -OCH3 72 n-C4H9 -CH3 -OCH3 62 73 -CH3 -OCH3 74 -CH2C6H5 -CH3 -OCH3 75 -C6H5 -CH3 -OCH3 76 OMe -CH3 -OCH3 77 Cl -CH3 - OCH3 (a) monométhane sulfonate (b) diméthane sulfonate

Exemple 63 : 2-n-propyl-5-methyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-[imidazo I1',5' :1,6]pyrido[3,4-b]indole. Une solution de 2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6, 11,11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (2g, 6,73mmol) dans 55 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte avec agitation à 0 C à une suspension d'aluminohydrure de lithium (2,02g, 53,8mmol) dans 55 ml de tétrahydrofurane anhydre puis on agite 3 H à 20 C. On hydrolyse par additions successives de 2,02 ml d'eau, de 2,02 ml de solution aqueuse de soude 2N et de 6,06 ml d'eau. On agite pendant 30 min, on filtre la suspension sur Büchner et on lave le précipité avec le tétrahydrofurane. Les filtrats sont réunis et évaporés à sec sous vide. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec l'acétate d'éthyle. Poudre jaune (1g, 55%). F=140 C. IR (KBr) : 3132 (NH),3035,2960 (CH). RMN (CDC13) : 7,78 (1H,NH),7,44 (1H,H10),7,30 (1H,H7),7,13 (1H,H8),7,07 (1H,H9), 4,06,3,52 (2H,CH2-3), 3,67 (1H,H5),3,27 (1H,Hlla),3,19 ,2,83 (2H,CH2-1), 2,75, 2,64 (2H,CH2-11),2,62,1,55,0,93 (7H,C3H7),1,45 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 269 (M+), 254.20 Exemple 64 2-butyl-5-methyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H- imidazo [1 ' ,5' ;1,6lpyrido [3 ,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-n-butyl-5-méthyl-2,3,5,6,ll,lla-hexahydro-1H-imidazo[1',5' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (1,5g, 4,8mol) et d'aluminohydrure de lithium (1,46g, 38,5mmol) dans 80 ml de tétrahydrofurane avec agitation 3 H à 20 C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (90/10). Poudre jaune (0.54g, 40 %). F=100 C. IR (KBr) : 3248 (NH),3042,2960 (CH),1620(C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,68 (1H,NH),7,39 (1H,H10),7,25 (1H,H7),7,04 (1H,H8),7,01 (1H,H9), 3,98,3,44 (2H,CH2-3),3,56 (1H,H5), 3,16,2,82 (2H,CH2-1),2,96 (1H,Hlla),2,68,2,57 (CH2-11),2,56,1,44,1,27,0,86 (9H,C4H9)1,05 (3H,CH35). SM (m/z):283 (M+),268.

Exemple 65 : 2-cyclohexyl-5-methyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo 11 ',5' :1,61pyrido [3,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-n-cyclohexyl-5-méthyl-2,3,5,6,11,1 1 a-hexahydro-1H-imidazo [ 1 ' ,5 ' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (0,8g, 2,37 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,75g, 19,8mmol) dans 30 ml de tétrahydrofurane avec chauffage au reflux 2 H. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 puis 95/5). Solide beige (0,33g, 45 %). F=166 C. IR (KBr) : 3221 (NH),2925 (CH),1620 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,99 (1H, NH), 7,37 (1H, H10), 7,20(1H, H7), 7,02,1H,H8),6,98 (1H,H9), 4,10, 4,39 (2H, CH2-3), 3,67 (1H, H5), 3,39 (1H, Hl la), 3,02, 2,73, (2H, CH2-1), 2,73, 2,55 (2H, CH2-11), 3,12, 2,19, 1,77(11H, C6H11), 1,35(3H, CH3-5). SM (m/z): 309(M+),294.

Exemple 66 : 2-phenyl-5-methyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1',5':1,61 pyrido [3 ,4-b]indo le.

A) BASE.

On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-phényl-5-méthyl-2,3,5,6, 11, 1 1 a-hexahydro- 1H-imidazo [ 1 ',5 ' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (1g, 3,02mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,91g, 24,14mmol) dans 50 ml de tétrahydrofurane avec agitation 2 H à 20 C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec l'acétate d'éthyle. Solide jaune (0,5g, 55 %). F=216 C. IR (KBr) : 3408 (NH),3048 (CH),2970 (CH),1612 (C=C). RMN 1H (CDC13) 7,73 (1H,NH),7, 42 (1H,H10),7,28 (1H,H7),7,23 (5H,C6H5),7,09 (1H, H8), 7,04 (1H,H9),4,68,3, 86 (2H,CH2-3),3,82 (1H,H5),3,82,3,64 (2H,CH2-1),3,31 (1H,Hlla), 2,99,2,73 (2H,CH2-11)1,53 (3H,CH3-5). SM (m/z) :303(M+),288,211.

B) MONOMETHANESULFONATE Une solution de base (015g, 0,49mmol) et d'acide méthane sulfonique (47,5mg, 0,49mmol) dans 5 ml d'éthanol est agitée 5 H à 20 C. On essore, lave au diéthyléther et sèche. Poudre orangée. F=240 C, IR (KBr) : 3429 (NH),3181 (NH),3061 (CH),1601 (C=C).

C) DIMETHANESULFONATE. Une solution de base (50mg, 0,l6mmol) et d'acide méthane sulfonique (47,5mg, 0,49mmol) dans 5 ml d'éthanol est agitée 5 H à 20 C. On essore, lave au diéthyléther et sèche. Solide orangé. F>260 C. IR (KBr) : 3430,3181 (NH),1601 (C=C).

Exemple 67 : 2-(4-tolyl)-5-methyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo I1',5':1,6lpyrido[3,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-tolyl)-5-méthyl-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro - 1H-imidazo [1 ' ,5 ' :1,6]pyrido [3,4-b)indole-1,3-dione (1,2g, 3,47mmol) et d'aluminohydrure de lithium (1,05g, 27,76mmol) dans 130 ml de tétrahydrofurane avec agitation 3 H à 20 C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10). Solide jaune (0,41g, 38 %). F=216 C. IR (KBr) : 3435 (NH),2962,2920 (CH),1615 (C=C). RMN 1H (CDC13): 7,71 (1H,NH),7,43 (1H,H10),7,27 (1H,H7),7,10 (1H,H8),7,06 (1H,H9),6,91,6,41 (4H,C6H4CH3),4,64,3,84 (2H,CH2- 3),3,78 (1H,H5),3,62,3,31 (2H,CH2-1), 2,98, 2,73 (2H,CH2-11),2,19 (3H,C6H4CH3),1,49 (3H,CH3-5). SM (m/s): 317 (M+),316,302.

Exemple 68 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-2,3,5,6, 11,11a-hexahydro-1H-imidazo Il ',5':1,6lpyrido[3,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-anisyl)-5-méthyl-2,3,5,6,ll,lla-hexahydro-1H-imidazo[1',5' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (2,2g, 7,7 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (2g, 52,9mmol) dans 240 ml de tétrahydrofurane avec agitation 4 H à 20 C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25). Poudre blanche (0,40g, 20%). F=242 C. IR (KBr) : 3411,NH),2961,2919(CH),1615(C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,94 (1H,NH),7,45 (1H,H10) 7,37 (1H,H7),7,10 (1H,H8),7,01 (1H,H9) 6,90, 6,57 (4H, C6H4OCH3), 4,65, 3,86 (2H,CH2-3), 3,73 (3H2OCH3), 3,82(lH,H5), 3,67, 3,27 (2H, CH2-1), 3,37(lH,H11a),3,01,2,66(2H,CH2-11),1,56(3H,CH3-5). SM (m/z) :333(M+), 332,318.

Exemple 69: 2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo Il ',5':1,6] pyrido[3,4-b]indole.

On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-fluorophényl)-5-méthyl-2,3, 5,6,11,1 1 a-hexahydro- 1H-imidazo [ 1 ' ,5 ' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (1,5g, 4,3mo1) et d'aluminohydrure de lithium (1,3g, 34,4mmo1) dans 100 ml de tétrahydrofurane avec agitation 4 H à 20 C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (85/15). Poudre blanche (0,35g, 25 %) ; F=262 C. IR(KBr) : 3407 (NH),3049,2922 (CH),1613 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,73 (1H,NH),7,44 (1H,H10),7,27 (1H,H7),7,12 (1H,H8),7,05 (1H,H9), 6,90,6,41(4H,C6H4F),4,63,3,85 (2H,CH2-3),3,79 (1H,H5),3,62,3,30 (2H ,CH2-1),3,31 (1H, H1 1a),2,99,2,72 (2H,CH2-11),1,17 (3H,CH3-5). SM (m/z) :321 (M+),320,306.30 Exemple 70 : 2-phenyl-5-hydroxymethyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indo le. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-phényl-5-hydroxyméthyl-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro -1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6]pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (0,8g, 2,3 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,77g, 20mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 2 H au reflux. Poudre beige (0,242g, 33 %). F=180 C. IR (KBr) :3384 (OH),2900 (CH),1602 (C=C). RMN 1H (DMSO) :10,65 (1H,NH),7,41 (1H,H10),7,33 (1H,H7),7,02 (1H,H8),6,95 (1H, (2H,CH2-11), SM (m/z) : 319 (M+),318,302,301,242. Exemple 71 : 2n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indole.

On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-n-propyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11, l l a-hexahydro - 1H-imidazo [1 ',5 ' :1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,3-dione (0,90, 2,75 mmol), et d'aluminohydrure de lithium (0,84g, 22mo1) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 3 H30 au reflux. Solide jaune (0,29g, 35 %). F=160 C. IR (KBr) : 3342,3195 (NH),2909 (CH),1627(C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,74 (1H,NH),7,25 (1H,H7),6,96 (1H,H10),6,84 (1H,H8),4,11,3,54 (2H,CH3-3), 3, 89 (3H2OCH3),3,73,3,29 (2H,CH2-1),3,71 (1H,H5),3,07 (1H,Hlla), 2,94, 2,80 (2H,CH2-11),2,68,1,74,0,99 (7H,C3H7),1,50 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 299(M+), 298,284,241 .

Exemple 72 : 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6 ,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-n-butyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11, l l a-hexahydro - 1H-imidazo [1 ' ,5 ' :1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,3-dione (1g, 2,93mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,89g, 23,4mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 3 H30 au reflux. Solide orange (0,37g, 40 %). F=146 C. IR (KBr) : 3192 (NH),3065,2930 (CH),1625 (C=C). RMN 1H H9), 7,22, 6,71 (5H, C6H5), 5,52 (1H, OH), 5,10, 4,81 (2H, CH2OH), 4,38 (1H, H5), 3,95, 3,86 (2H, CH2-3), 3,69, 3,42 (2H,CH2-1),3,36 (1H,Hlla),2,96,2,70 (CDC13) : 7,66 (1H,NH),7,17 (1H,H7),6,89 (1H,H10),6, 77 (1H,H8),4,03,3,47 (2H, CH2-3),3,82 (3H2OCH3),3,66,3,22 (2H,CH2-1),3,62 (1H,H5),3,21 (1H,Hlla), 3,01, 2,84 (2H, CH2-11),2,72,2,59,1,65 ,0,91 (9H,C4H9),1,42 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 313(M+),312,298,255.

Exemple 73 : 2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-cyclohexyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro - 1H-imidazo [ 1',5' : l,6]pyrido3,4-b]indole-1,3 dione (0,90g, 2,45 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,75g, 19,6mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 4 H au reflux. Solide jaune (0,38g, 46%). F=190 C. IR (KBr) : 3190 (NH),3066,2932 (CH),1625 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,76 (1H,NH),7,25 (1H,H7),6,97(1H,H10),6,84 (1H,H8),4,21,3,52(2H, CH2-3), 3,90 (3H2OCH3),3,72,3,27 (2H,CH2-1)3,72 (1H,H5),3,08 (1H,Hlla),2,91,2,83 (2H, CH2-11), 2,68,2,41,1,72,1,34 (11H,C6H11),1,50 (3H,CH3-5). SM (m/z): 339(M+),338,324,256.

Exemple 74 : 2-benzyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indo le.

On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-benzyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro - 1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6]pyrido [3 ,4-b]indole-1,3-dione (1g, 2,66mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,81g, 21,3mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 4 H au reflux. Solide beige (0.48g, 52 %). F=124 C. IR (KBr) : 3410 (NH),3027,2923 (CH),1625 (C=C). RMN 1H (CDC13) :7,55 (1H,NH),7,22 (1H,H7),6,83 (1H,H10),6,72 (1H,H8),7,32,7,27,7,14 (5H,CH2C6H5),4,03,4,57 (2H,CH2-3),3,83 (1H,H5),3,77 (3H2OCH3),3,73,3,42 (2H,CH2-1), 3,40 (2H,CH2C6H5),3,18 (1H,Hlla),2,97,2,77 (2H CH2-11),1,52 (3H,CH3-5). SM (m/z) :347(M+),346,332,356.

Exemple 75 : 2-phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indo le.

On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-phényl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6, 11,1la-hexahydro-1H-imidazo[1',5' :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,3-dione (1g, 2,77 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,84, 22,1mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 1H30 au reflux. Solide marron (0,50g, 55 %). F=206 C. IR (KBr) : 3246(NH),2922 (CH),1620 (C=C), RMN 1H (CDC13): 7,62 (1H,NH),7,21,6,67,6, 48 (5H,C6H5),7,26 (1H,H7),6,88 (1H,H10) 6,75 (1H,H8) 4,67,3,85 (2H,CH2-3),3,79 (3H2OCH3),3,71 (1H,H5),3,67,3,33 (2H,CH2-1), 3,16 (1H,Hlla),2,97,2,73 (2H,CH2-11),1,48 (3H,CH3-5). SM (m/z): 333(M+), 332,318,241.

Exemple 76 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H- imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indo le. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-anisyl)-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11, 11 a-hexahydro- 1H-imidazo [ 1 ',5 ' :1,6]pyrido [3 ,4-b]indole-1,3- dione (1g , 25,5mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,78g, 20mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 3H30 au reflux. Solide beige (0,29g, 32 %) F=226 C. IR (KBr) :3415,(NH),2959,2994 (CH),1623(C=C). RMN 1H (CDC13) :7,67 (1H,NH),7,20 (1H,H7),6,92 (1H,H10),6,80 (1H,H8),6,85,6,48 (4H, C6H4OCH3),4,66,3,89 (2H,CH2-3)3,81 (1H,H5),3,84 (3H2OCH3),3,75 (3H2OCH3), 3,67, 3,36(2H,CH2-1)3,26 (1H,Hlla),2,99,2,74(2H,CH2-11),1,52 (3H,CH3-5). SM (m/z):363(M+),362,348,241.

Exemple 77 : 2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1 h-imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indole.

On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-chlorophényl)-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11,11 a-1 H-imidazo [1 ' , 5' :1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,3-dione (5g ,12,6 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (1,92g, 50,5mmo1) dans 150 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 4 H au reflux . Solide beige (1,39g, 30 %) F=110 C. IR (KBr) : 3413 (NH),2945,2969 (CH),1624 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,61 (1H,NH),7,18 (1H,H7),6,87 (1H,H10),6,75 (1H,H8),7,12, 6,38 (4H,C6H4C1), 4,62,3,82 (2H,CH2-3),3,80 (3H2OCH3),3,75 (1H,H5),3,61,3,29 (2H,CH2-1), 3,17 (1H,Hlla), 2,97,2;69 (2H,CH2-11),1,48 (3H,CH3-5). SM (m/z) :367(M+),366,352,241. EXEMPLE 5 : 2,3,6,11-TETRAHYDRO-5H-IMIDAZO[1',5':1,6] PYRIDO 5 [3,4-b]INDOLE-3-ONES (composés de formule générale Vl) . Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau V suivant ont été synthétisés : TABLEAU V Exemple R5 R2 Rl 78 n-C3H7 -H -H 79 n-C4H9 -H -H 80 -H -H 81 -CH 2C6H5 -H -H 82 n-C3H~ -CH3 -H 83 n-C4H9 -CH3 -H 84 n-C3H~ -H -OC H3 85 n-C4H9 -H -OC H3 R1 10 86 -H -OCH3 87 -CH2C6H5 -H -OCH3 88 -C6H5 -H -OCH3 89 Cl -H -OCH3 90 OMe -H -OCH3 Exemple 78 : 2-n-propyl-5-methyl-2,3,6, 1 1 -tetrahydro -5 H-imidazo [1',5' :1,6] pyrido [3,4-b]indole-3-one. Une solution de 1 -hydroxy-2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6, 11,11 a-hexahydro-lH- imidazo [1',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole-3-one (6,62g, 22,1mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (2,41g, 44,2 mmol) dans 460 ml de toluène est chauffée au reflux 3 H dans un appareil de Dean-Stark. Après évaporation du solvant sous vide,on obtient un résidu huileux qui est dissout dans le dichlorométhane. On lave avec une solution aqueuse de carbonate mono sodique puis à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre jaune (3g, 50 %). F=180 C. IR (KBr) : 3241(NH),2961 (CH),1669 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,44 (1H,H10), 7,32 (1H,H7),7,16 (1H,H8),7,07 (1H,H9),6,07 (1H, Hl),5,27 (1H,H5), 3,87 (2H,CH2- 11), 3,55,1,61,0,90 (7H,C3H7),1,70 (3H,CH3-5). SM (m/z) :281(M+), 266,238,210.

Exemple 79 : 2n-butyl-5-methyl-2,3,6, 1 1 -tetrahydro -5 H-imidazo [1',5':1:6] pyrido]3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-n-butyl-5- méthyl 2,3,5,6,11,11 a-hexahydro-1H-imidazo[ 1',5':1;6]pyrido[3,4-b]indole-3-one (5g, 15,95mmol) et d'acide 4-toluène sulfonique (6,07g, 31,9mmol) dans 350 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre beige (2,6g, 55%) ; F=190 C. IR (KBr) : 3188 (NH),2957 (CH),1669 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,77 (1H,NH),7,43 (1H,H10),7,14 (1H,H7),7,01 (2H,H8H9),6,06 (1H,Hl),5,24 (1H,H5),3,61 (2H,CH2-11),3,81,1,32,1,13 (9H,C4H9),1;75 (3H,CH3-5). SM (m/z) :295(M+),280,238,210.

Exemple 80: 2-cyclohexyl-5-methyl-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo[1',5':1,61 pyrido [3,4-b]indole-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-cyclohexyl-5-méthyl 2,3,5,6,11,11 a-hexahydro- 1H-imidazo [ 1',5' :1,6]pyrido [3 ,4-b] indole-1,3-dione (0,8g, 3,35 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (0,9g, 4,7mmol) dans 55 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec le diéthyléther puis avec le mélange de diéthyléther et de méthanol (98/2). Solide orange (0,25g, 22 %) . F=140 C. IR(KBr) : 3206 (NH),2927 (CH),1664 (CO). RMN 1H (CDC13):8,91 (1H,NH),7,43 (1H,H10),7,32 (1H,H7),7,15 (1H,H8),7,06 (1H,H9), 6,11 (1H,Hl),5,31 (1H,H5) 3,84 (2H,CH2-11),1,65 (3H,CH3-5). SM (m/z): 321(M+),306,239,238.

Exemple 81 : 2-benzyl-5-methyl-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo[1',5 ': 1,61 pyrido [3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-benzyl-5-méthyl-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5 ' :1,6]pyrido [3,4-b]indole-1,3-dione (0,80g, 2,3 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (0,9g, 4,7mmol) dans 60 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant successivement avec les mélanges de dichlorométhane et de méthanol dans les proportions de (98/2), (95/5) et (90/10). Solide marron (0,28g, 30 %). F=164 C. IR (KBr) : 3405 (NH),2921 (CH),1690 (CO). RMN 1H (CDC13):12,85 (1H,NH),7,87 (2H,H7,H10),7,58 (1H,H8),7,39 (5H,C6H5),7,17 (1H,H9),5,22 (1H,Hl),4,86 (2H,CH2C6H5),4,70 (1H,H5),3,06 (2H,CH2-11),2,32 (3H, CH3-5). SM (m/z): 329(M+).

Exemple 82 : 2-n-propyl-5,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-5H-imidazo[1',5' :1,6] pyrido [3,4-b]indole-3-one. A une solution de 2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro-5H-imidazo[1',5' :1,6] pyrido[3,4-b] indole-3-one (1g, 3,56mmol) dans 115 ml de dichlorométhane ,on ajoute successivement sous agitation vigoureuse, 45 ml de solution aqueuse de soude à 50 %, le bromure de benzyltributylammonium (0,38g, 1,07mmol) et l'iodométhane (2g, 14,2mmol) .On agite 1H30 à 0 C puis 4 H à 20 C. On ajoute 100 ml d'eau et on décante après agitation. La phase organique est lavée 3 fois à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. On évapore à sec sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,62g, 60 %). F=100 C. IR (KBr) :2962 (CH),1674 (CO). RMN 1H (CDCL3) : 7,44 (1H,H10),7,29(1H,H7),7,19 (1H,H8),7,14 (1H,H9),6,04 (1H,Hl) 5,25 (1H,H5),3,79 (2H,CH2-11),3,62 (3H,NCH3),3,54,1,63,0,93 ( 7H,C3H7),1,56 (3H, CH3-5). SM (m/z): 295(M+),294,280,252,237.

Exemple 83 : 2-n-butyl-5,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-5H-imidazo [1',5':1,6] pyrido [3 ,4-b]indole-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 82 en mettant en oeuvre une solution de 2-n-butyl-5-méthyl-2,3 ,5 ,6-tétrahydro -5 H-imidazo [1 ' ,5 ' :1,6]pyrido [3 ,4-b]indo le-3-one (1g, 3,39mmol) dans 110 ml de dichlorométhane,une solution aqueuse de soude à 50 % (41m1), le bromure de benzyltributylammonium (0,36g, 1,01mmol) et 1' iodoéthane (1,92g, 13,5mmol). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec le dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,57g, 55 %) F=90 C. IR(KBr) :2959 (CH),1676 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,42 (1H,H10),7,27 (1H,H7),7,19(1H,H8),7,07 (1H,H9),6,04 (1H,Hl), 5,29 (1H,H5),3,77 (2H,CH2-11),3,65 (3H,NCH3),3,56,1,59,1,35,0,95 (9H,C4H9),1,55 (3H, CH3-5). SM (m/z) :309(M+),308,280,221.

Exemple 84 : 2-n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo 1',5':1,6] pyrido[3,4b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-n-propyl- 5 -méthyl-9-méthoxy-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo[1',5' :1 ,6]pyrido [3 ,4-b] indole-3-one (1g, 3,04 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (1,02g, 6,07mmol) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). Solide marron (0,34g, 36 %). F=98 C. IR(KBr) :3392 (NH),2962 (CH),1667 (CO). RMN 1H (CDC13):8,74 (1H,NH),7,20 (1H,H7),6,88 (1H,H10),6,77 (1H,H8),6,06 (1H,Hl), 5,22 (1H,H5),3,79 (3H2OCH3) 3,76 (2H,CH2-11),3,55,1,14,0,88 (7H,C3H7), 1,64 (3H,CH3-5). SM (m/z): 311(M+),296.

Exemple 85 : 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo 11',5':1,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-n-butyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo[1',5' :1,6]pyrido [3 ,4-b] indole-3-one (2,3g, 6,7 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (0,13g, 6,7mmol) dans 140 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) puis (95/5). Solide marron (1,1g, 50 %). F=90 C. IR (KBr) :3211 (NH),2931 (CH),1667 (CO). RMN 1H (CDC13) : 8,88 (1H,NH),7,19 (1H,H7),6,88 (1H,H10),6,78 (1H,H8),6,06 (1H,Hl), 5,25 (1H,H5),3,70 (3H2OCH3),3,60,1,61,1,31 ,0,88 (9H,C4H9),1,65 (3H,CH3-5). SM(m/z):325 (M+),310,296,268.

Exemple 86 : 2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo jl',5':l,6lpyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-cyclohexyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo[1',5' :1,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one (1g, 2,71 mmol), et d'acide 4-toluènesulfonique (1,03g, 5,42mmol) dans 70 ml detoluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). Solide marron (0,33g, 35 %). IR (KBr):3208(NH),2931(CH),1664(CO). RMN1H (CDC13):8,36(1H,NH),7,21(1H,H7),6,88(1H,H10),6,79(1H,H8),6,10(1H,Hl),5, 23( 1H,H5), 4,00,3,85(2H,CH2-11), 3,79(3H, OCH3),3,42,1,75, 1,35, 1,12(11H, C6H11), 1,62(3H, CH3-5). SM (m/z) : 351(M+),336,268,253.

Exemple 87 : 2-benzyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo Il ',5':1,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-benzyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro 1H-imidazo [1 ',5 ' :1,6]pyrido[3,4-b] indole-1,3-dione (0,9g, 2,35 mmol) et d'acide 4-tolènesulfonique (45,4mg, 0,24mmol) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Solide marron (310mg, 34 %). F=78 C. IR (KBr) : 3213(NH),2926(CH),1667(CO). RMN 1H (CDC13) : 8,66(lH,NH), 7,24 (1H,H7), 7,21 (1H,H10), 7,18 (5H,C6H5), 7,15(lH,H8), 5,98(lH,Hl), 5,21 (1H,H5), 4,80(2H,CH2C6H5),4,29(2H,CH2-11, 3,88(3H, OCH3), 1,60(3H, CH3-5). SM (m/z) : 359(M+),344.

Exemple 88 : 2-phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo I1',5':l,6lpyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-phényl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo[1',5' :1,6]pyrido [3 ,4-b] indole-3-one (1g, 2,75 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (52,4mg, 0,275mmo1) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec le dichlorométhane puis avec le mélange dichlorométhane et méthanol (95/5). Solide marron (275mg, 29 %). F=128 C. IR(KBr) : 3245 (NH), 2976 (CH), 1674(CO). RMN 1H (CDC13): 8,65(lH,NH), 7,59, 7,38, 7,18(5H,C6H5), 7,12(1H,H7),6,90(1H,H10), 6,79 (1H, H8), 6,4651H,H1) 5,35 (1H,H5), 3,91 (2H,CH2-11), 3,89 (3H2OCH3), 1,67 (3H,CH3-5). SM (m/z): 345(M+),330.30 Exemple 89 : 2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo [1 ',5':1,6]pyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-(4-chlorophényl)-5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro-1 H-imidazo [1',5':1,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one (1,1g, 2,76mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (53mg, 0,276mmo1) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Solide jaune (430mg, 41%). F=138 C. IR (KBr) :3384(NH),2929(CH),1678(CO). RMN 1H (CDC13) : 8,40 (1H,NH), 7,55, 7,32 (4H,C6H4C1),7,12(1H,H7),6,90(1H,H10),6,80 (1H,H8), 6,43 (1H,Hl), 5,26 (1H,H5), 3,86(2H,CH2-11), 3,80(3H2OCH3),1,65(3H,CH3-5). SM (m/z): 379(M+),354,350.

Exemple 90 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo j1',5':1,6lpyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la 1-hydroxy-2-(4-anisyl)-5 -méthyl-9-méthoxy-2, 3 ,5 ,5, 11, 11 a-hexahydro- 1H-imidazo [1 ' ,5 ' :1,6]pyrido[3,4-b] indole-3-one (1g, 2,54 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (48,3mg, 0, 254 mmol) dans 70m1 de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Solide jaune (362mg, 38 %). F=128 C. IR (KBr) :3247(NH),2931(CH),1672(CO). RMN 1H (CDC13) : 80(1H,NH), 7,44,7,05(4H,C6H4OCH3),6,87(2H,H7,H10),6,76(1H,H8), 6,35(1H,Hl),5,31(1H,H5),3,86(2H,CH2-11),3,79,3,74(6H,2 OCH3),1,65(3H,CH3-5). SM (m/z): 375(M+),360,346.

EXEMPLE 6 1-OXO-2,3,5,6,11,11a-HEXAHYDRO-1H-IMIDAZO [1',5':1,6] PYRIDO[3,4-b]INDOLE-3-THIONES (composés de formule générale V11).

Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau VI suivant ont été synthétisés : 77 TABLEAU VI R1 Exemple R5 R3 R1 91 -CH3 - H 92 CF3 -CH3 -H 93 -CH3 -C H2O H -H 94 u -C H2O H -H 95 -CH2C6H5 -CH2OH -H 96 -C6H5 -CH2OH -H 97 o -CH2OH -H 98 -CH3 -CH2OH -OCH3 99 u -CH2OH -OCH3 100 -CH2C6H5 -CH2OH -OCH3 101 -C6H5 -CH2OH -OCH3 Exemple 91: 1-oxo-2-cyclohexyl-5-methyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H- imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indo le-3-thione. Une solution d' acide 1 -méthyl-1,2,3 ,4-tetrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (2g, 8,69 mmol)et d'isothiocyanate de cyclohéxyle (1,3g, 9,56 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8 ml) et d'acétone (40 ml) est chauffé 16 h au reflux avec agitation. Après évaporation des solvants sous vide, on ajoute 40 ml d'eau au résidu et on agite 30 minutes. On essore le précipité et recristallise dans l'acétate d'éthyle. Solide jaune (1,81g, 59%) F=238 C . IR(KBr) : 3329(NH),2931(CH),1713(CO),1623 (C=C). RMN1H(CDC13) : 7,94(1H, NH),7,47(lH, H10), 7,35(1H, H7), 7,18(1H, H8), 7,14(1H, H9), 4,62(1H,H5),4,27(1H, Hlla),3,37, 2,75(2H, CH2611),2,24,1,70, 1,3611H,C6H11), 1,62(3H, CH3-5). SM(m/z) :353(M+),352,338.

Exemple 92 : 1-oxo-2-(3-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-2,3,5,6,ll, lla-hexahydro-1H-imidazo[1',5':1,6lpyrido[3,4-b]indole-3-thione. On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -méthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b] indo le3 -carboxylique (1g, 4,35mmol) et d'isothiocyanate de 3-trifluorométhylphényle (0,97g, 4,8mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (6 ml) et d'acétone (30 ml).

Poudre jaune (1,15g, 64 %). F>260 C. IR(KBr) : 3355(NH),1732(CO). RMN 1H (DMSO) : 10,91(1H,NH),7,91,7,78(4H,C6H4CF3),7,56(1H ,H10), 7,31(1H, H7), 7,14(1H, H8), 9,98(1H, H9),5,51(lH,H5), 4,86(1H, H11a), 3,24, 2,91(2H, CH2-11), 1,87(3H, CH3-5). SM (m/z) :415(M+),414,400.

Exemple 93 : 1 -oxo-2-methyl-5 -hydroxymethyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H- imidazo[1',5' :1,6lpyrido[3,4-b]indole-3-thione. On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]-carboxylique (1,5g, 6,lmmol) et d'isothiocyanate de méthyle (0,5m1, 7,3mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (6 ml) et d'acétone (30 ml). Solide jaune (0,7g, 38 %) F=120 C. IR(KBr) : 3367(NH),2932(CH),1740(CO),1621(C=C). RMN 1H (CDC13) : 8,68 (1H,NH), 7,49(1H,H10), 7,36(lH,H7), 7,23(lH,H8), 7,13(lH,H9), 5,85 (1H, H5),4,43 (1H,Hlla), 4,26,3,91(2H,CH2OH),3,33(3H,CH3-2), 3,47, 2,79 (2H,CH211). SM(m/z) :301(M+),383,270.

Exemple 94 : 1 -oxo -2-cyclo hexyl-5-hydroxymethyl-2,3,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo [1 ' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b]indo le-3-thione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]-3-carboxylique (1,5g, 6,lmmol) et d'isothiocyanate de cyclohéxyle (lml, 7,02mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (6m1)) et d'acétone (30 ml). Solide beige (1,49, 66 %). F=122 C. IR(KBr) : 3359(OH),3199(NH),2929(CH),1732(CO). RMN 1H (CDC13) : 8,55 (1H,NH), 7,51(1H,H10), 7,38(lH,H7), 7,16(lH,H8), 7,11 (1H,H9), 5,83(1H,H5),4,61(1H,H11a),4,33,(2H,CH2OH),3,44,2,87(2H,CH2-11), 2,35, 1,84, 1,38, 0,89 (11H,C6H11). SM (m/z) :369(M+),351.

Exemple 95 : 1 -oxo -2-b enzyl-5 -hydroxymethyl-2 ,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H- imidazo [1',5':l,6lpyrido[3,4-b]indole-3-thione. On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage au reflux 16 H d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b] indo le-3 - carboxylique (3g, 12,2 mmol) et d'isothiocyanate de benzyle (1,86 ml, 14,04mol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (12 ml) et d'acétone (60 ml). Solide jaune (2,02g, 44 %) F=100 C. IR (KBr) : 3390(OH), 3226(NH), 3084(CH),1745(CO). RMN 1H (CDC13) :8,80(lH,NH), 7,52(1H,H10), 7,38 (1H,H7), 7,32(5H,C6H5),7,23(lH,H8) 7,16 (1H,H9), 5,94(lH,H5), 4,67, 4,04 (2H,CH2OH) 4,34(1H,H1la),4,16(2H,CH2C6H5), 3,55,3,01(2H,CH2-11). SM (m/z):377(M+),359,268.

Exemple 96 : 1 -oxo-2-phenyl-5 -hydroxymethyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H- imidazo [1 ',5 ':1,6lpyrido[3,4-b]indole-3-thione.

On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d' acide 1 -hydroxyméthyl-1,2,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (3g, 12,2 mmol) et d'isothiocyanate de phényle (1,55m1, 12,9mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (12 ml) et d'acétone (60 ml).

Solide jaune (2,87g, 67 %). F>260 C. IR (KBr) : 3419(OH), 3364(NH), 3057(CH), 1748(CO),1595(C=C). RMN 1H (CDC13): 8,42(lH,NH), 7,26(1H,H10), 7,24 (1H,H7),7,21(5H,C6H5),6,92(1H,H8), 6,86 (1H,H9), 5,58(lH,H5), 4,91(1H,Hlla), 4,19,4,04(2H,CH2OH),3,19,2,85(2H,CH2-11). SM (m/z) :363(M+),345,254.

Exemple 97 : 1-oxo -2-benzo yl-5 -hydroxymethyl-2,3 ,5 ,6, 11, 11 a-hexahydro-1H-imidazo[1',5':1,6lpyrido[3,4-b] indole-3-thione On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl-1,2 ,3 ,4-tétrahydro -pyrido [3 ,4-b]indo le-3 - carboxylique (3g, 1,2 mmol) et d'isothiocyanate de benzoyle (1,86m1, 13,8mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (12 ml) et d'acétone (60 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Solide jaune. IR (KBr) :3430(OH),1742,1696(CO). RMN 1H (CDC13) : 8,47 (1H,NH), 7,55 (1H,H10), 7,39(1H,H7),7,45(5H,C6H5),7,18(1H,H8), 7,06 (1H,H9), 5,35(lH,H5), 5,15, 4,96 (2H,CH2OH),4,42(1H,H11a),3,76,2,56(2H,CH2-11). SM (m/z) :391(M+),373,268.

Exemple 98 : 1-oxo-2-methyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,11a-hexahydro-1 H-imidazo [ 1' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b] indole-3 -thione . On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-9-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylique (3g, 10,9mmol) et d'isothiocyanate de méthyle (0,9m1, 12,53 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (10,5m1) et d'acétone(52 ml). Solide jaune (1,98g, 55%). F=134 C. IR(KBr) : 3368(OH), 2935(CH), 1739 (CO),1627(C=C). RMN 1H (CDC13) : 8,41(lH,NH), 7,17(lH,H7), 6,85 (1H,H10), 6,79(1H,H8),5,74(1H,H5), 4,37 (1H,Hlla), 4,18, 3,86 (2H,CH2OH), 3,33, 2,75 (2H,CH2-11), 3,26 (3H,NCH3),3,33,2,75 (2H,CH2-11). SM (m/z) :331(M+),313,300.

Exemple 99 : 1-oxo-2-cyclohexyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,ll,l1 a-hexahydro-1H-imidazo[1',5':1,6lpyrido[3,4-b] indole-3-thione. On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylique (2g, 7,06mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,17g, 8,33mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8 ml) et d'acétone (40 ml). Solide orange (1,89g, 65%). F=124 C. IR (KBr) : 3391(OH), 3931(CH), 1741 (CO),1626(C=C). RMN 1H (CDC13): 8,42(1H, NH), 7,24(1H, H7), 6,90(1H, H10), 6,88(1H, H8), 5,81(1H, H5), 4,61(1H, H11a), 4,34, 4,27(2H, CH2OH), 3,89(3H, OCH3), 3,38, 2,77(2H, CH2-11), 2,25, 1,70, 1,26, 0,88(11H,C6H11). SM (m/z) : 399(M+),381,298.

Exemple 100 : 1-oxo-2-benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,11a-hexahydro-1 H-imidazo [ 1' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b] indole-3 -thione On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylique (3g, 10,9 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,66m1, 12,5mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (10, ml) et d'acétone (52 ml). Solide beige (2,08g, 49 %). F=140 C. IR(KBr) : 3390(OH), 3226(NH), 1746(CO),1622(C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,98(lH,NH) ,7,37(5H,C6H5), 7,33 (1H,H7),6,81(1H,H10),6,79(1H,H8), 5,70 (1H,H5), 5,24, 4,89 (2H,CH2C6H5), 5,05 (1H,H11a),4,06(2H,CH2OH),3,81(3H2OCH3), 3,23,2,83(2H,CH2-11). SM (m/z):407(M+),389,298.

Exemple 101: 1-oxo-2-phenyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,11a-hexahydro-1 H-imidazo [ 1' ,5' :1,6lpyrido [3 ,4-b] indole-3 -thione On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage au reflux 18 H d'une solution d'acide 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylique (2g 7,25 mmol) et d'isothiocyanate de phényle (1ml, 8,33mmol) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (7m1) et d'acétone(35 ml). Solide jaune (1,76g, 62%). F>260 C. IR (KBr) : 3557(OH), 3333(NH), 2953(CH), 1738(CO),1626(C=C). RMN 1H (DMSO): 10,93(lH,NH), 7,45 (5H,C6H5), 7,31(1H,H7),7,03(1H,H10),6,75(1H,H8), 5,69(lH2OH), 5,20(lH,H5), 4,08, 4, 04 (2H,CH2OH),3,76(3H2OCH3),3,02,3,32(2H,CH2-11). SM (m/z) :393( M+),375.

EXEMPLE 7 : TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN L'effet sur l'état de vigilance de la Valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés Valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en solution aqueuse (pour le composé de référence hydrosoluble CF 054 MS), soit en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), pour tous les composés testés et les composés de références (Ethyl carbo 7 et CF 019 MS), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (Valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée.

Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour le composé CF 054-MS), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable (pour tous les composés testés et les composés de références, Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS) Dans les tableaux II à v ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis : -stade 1 : veille active ; - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) ^ Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai.

Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (A TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed). Les produits de références sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau), le CF 054 MS (mésylate soluble dans l'eau) et le CF 019 MS (mésylate soluble dans l'eau). Ethyi Garbo 7 CF 054-MS CF 019-MS Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots 25 de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. TABLEAU VII Composé Dose TA TS (mg/kg) (minute) (minute) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3,07 2 33 Valentonine 2,56 2-9 36-65 5,12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Légende : NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de 10 l'endormissement au réveil. Résultats : Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' l mg/kg que 11 composés sur 13 testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice 15 attestée par une durée du premier sommeil supérieure à 20 minutes. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo.

Le nombre des produits testés dans ce cas, aux doses plus élevées, passe à 13/13 aux doses égales à 3 et à 10 mg/kg, respectivement, ainsi qu'en atteste l'examen des résultats rassemblés dans les tableaux VIII à X. Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente. Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50 % pour 10 composés sur 13 dès la dose de lmg/kg, pour 13 composés sur 13 à 3 mg/kg et pour 13 composés sur 13 à 10 mg/kg.

Les composés testés sont sous forme de base, à l'exception des exemples 1 et 2 qui sont des méthane sulfonates.

TABLEAU VIII (Dose : 1 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minute) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 1 12,5 39,5 56,0 37,5 Exemple 8 13,5 36,5 62,0 34,5 Exemple 11 13,5 58,5 62,5 58,5 Exemple 34 12,5 26,5 40,0 26,5 Exemple 37 11,5 29,0 57,5 29,0 Exemple 52 10,0 6,5 34,0 4,5 Exemple 59 15,0 12,5 42,0 10,5 Exemple 71 11,0 34,0 60,0 32,0 Exemple 78 10,0 72,0 79,0 70,0 Exemple 84 10,0 37,0 61,0 35,0 Exemple 88 11,5 48,5 73,0 46,5 Exemple 91 12,5 52,5 68,0 50,5 Exemple 93 10,0 46,5 69,0 44,5 Exemple 98 12,5 22,5 42,0 20,5 Exemple 101 14,0 30,5 47,2 28,5 Ethyl carbo7 15,0 12,5 38,0 12,5 CF 054-MS 10,0 10,0 10,0 27,0 TABLEAU IX (Dose : 3 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minute) Exemple 1 5,0 36,0 64,0 34,0 Exemple 8 9,0 27,0 68,0 25,0 Exemple 11 12,5 46,5 70,0 46,5 Exemple 34 11,5 46,5 70,0 46,5 Exemple 37 10,0 47,5 62,5 47,5 Exemple 52 13,0 45,0 64,0 43,0 Exemple 59 10,0 80, 0 89,0 78,0 Exemple 71 11,0 34,0 60,0 32,0 Exemple 78 ND ND ND NDO Exemple 84 8,0 43,0 81,0 41,0 Exemple 88 10,0 69,0 85,0 67,0 Exemple 91 8,5 57,5 81,0 55,5 Exemple 93 7,5 75,0 86,0 73,0 Exemple 98 10,0 46,0 75,0 44,0 Exemple 101 7,5 38,5 63,0 36,5 Ethyl carbo7 10,0 53,5 57,5 53,5 CF 054-MS 14,0 42,0 55,0 42,0 TABLEAU X (Dose : 10 mg/kg) Composés TA TS (minutes) Sed ATS/placebo (minutes) (% période) (minute) Exemple 1 5,0 75,0 83,0 73,0 Exemple 8 9,0 55,0 81,0 53,0 Exemple 11 12,0 50,0 65,0 50,0 Exemple 34 7,0 21,0 35,5 21,0 Exemple 37 10,0 66,5 76,0 66,5 Exemple 52 10,5 50,5 67,0 48,5 Exemple 59 3,0 53,0 70,0 51,0 Exemple 71 9,0 68,0 79,0 66,0 Exemple 78 8,0 82,0 91,0 80,0 Exemple 84 4,0 83,0 92,0 81,0 Exemple 88 10,0 80,0 89,0 78,0 Exemple 91 12,5 52,5 68,0 50,5 Exemple 93 5,0 85,0 94,0 83,0 Exemple 98 10,0 80,0 89,0 78,0 Exemple 101 9,0 66,0 84,0 64,0 Ethyl carbo7 7,0 67,5 76,5 67,5 CF 054-MS 9,5 42,0 55,0 42,0

Claims (22)

REVENDICATIONS

1. Imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indo le de formule générale (I) suivante: R,6 dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement 10 substitué par un groupe hydroxy, ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe sulfonique ; le trait en pointillés du cycle est absent et -1 6 représente ù ou ùR 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en C1-C6 ; 15 ou le trait en pointillés cycle représente une liaison et 1 6 représente ùR 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R4 représente ùX dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou ùR 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe 20 alkyle en C1-C6; R5 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C12, un groupe aryle, un groupe arylcarbonyle ou un groupe aralkyle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C6 ou un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué 25 par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. R1 (I)

2. Imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II) à (VII) suivantes : OH R1 R1 N 1 R2 R3 IV 1N1Nù/ R2 R3 V NùR5 10 dans lesquelles R1 à R3 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.

3. Imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules 1 à 101 suivants : O 1 2C4H9 3 4 6 MeO MeO 5 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 CH3 OMe 19 20 CF3 21 22MeO MeO NùC3H7 CH3 23 24 MeO MeO 25 26 MeO MeO 27 28 MeO NùC4H9 CH2OH O n CH2OH O 31 32 OMe 291033 34 CH3 ] I N CF3 CH2OH O 36 35 MeO MeO 37 38 O 41 42 39 40 OCl OH 43 OH 44 OH 45 46 OH OH 47 48 OH OH 49 50 OH OH 51 52OH MeO MeO NùC4H9 CH3 OH 53 54 OH OH MeO MeO 55 OH56 OH MeO MeO OMe 57 58 59 60 61 62CH3 63 CH3 64 CH3 65 66 CH3 OMe CH3 CH3 67 68 CH3 69 MeO CH3 MeO 71 72 CH3 MeO MeO 73 74MeO MeO CH3 75 76 MeO 77 78 79 80 81 82 MeO 83 84 MeO MeO 85 86MeO MeO 87 88 MeO MeO OMe 89 90 O CF3 CH3 91 94 10 95 960 MeO 97 98 MeO MeO 99 100 et MeO 101

4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la revendication 2 par cyclisation du composé de formule générale (VIII) suivante : O dans laquelle R1 à R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec l'isocyanate de formule générale (IX) suivante : R5NCO (IX) dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1, 15 avantageusement par chauffage dans un mélange de diméthylsulfoxyde et d'acétone. R1 OHlol

5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la revendication 2 dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C4-C6, par : -cyclisation du composé de formule générale (VIII) dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un isocyanate d'alcényle de formule générale (X) suivante : R7NC0 (X) dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C3 pour obtenir le composé de formule XI suivante R1 dans laquelle R1 à R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R7 est tel que défini dans la formule générale (X) ; -suivie d'une hydrogénation catalytique du composé de formule (XI), avantageusement avec un catalyseur Pd/C.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 2 par réduction partielle du composé de formule (II) selon la revendication 2, avantageusement par chauffage à l'aide de NaBH4 ou de LiAlH4.

7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la 20 revendication 2 par cyclisation du composé de formule générale (XII) suivante : R1 NNH NHR5 1 XII R2 R3 dans laquelle Rl à R5 sont tels que définis dans la revendication 1 avec le phosgène, avantageusement le triphosgène dans du chloroforme.2

8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (V) selon la revendication 2 par réduction totale du composé de formule (II) selon la revendication 2, avantageusement à l'aide de NaBH4 ou de LiAlH4.

9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (VI) selon la revendication 2 par déshydratation du composé de formule (III) selon la revendication 2, avantageusement par chauffage au reflux dans du toluène en présence d'acide 4-toluènesulfonique.

10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (VII) selon la revendication 2 par cyclisation du composé de formule générale (VIII) selon la revendication 4 avec l'isothiocyanate de formule générale (XIII) suivante : R5NCS (XIII) dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement par chauffage dans un mélange de diméthylsulfoxyde et d'acétone.

11. Association d'une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de 20 formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante N --- ~~ùR16 ù N O H R17 R18 H MeO VIII VIIIbis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome 25 d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. 5 10 153

12. Association selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 est présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.

13. Association selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.

14. Association selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VIIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO MeO et 20 ou le composé de formule Ibis N H (Ibis) MeO54

15. Composition pharmaceutique comprenant une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou une association selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

16. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) : MeO MeO N '~ùR16 1 R18 H R17 VIII H Viiibis 10 dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, 15 R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. 20

17. Composition selon l'une quelconque des revendications 15 ou 16, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.

18. Imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 3 ou association selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 ou composition selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour son utilisation en tant que médicament.5

19. Association selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 ou composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.

20. Imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.

21. Utilisation de l'imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.

22. Composition cosmétique comprenant une imidazo [1',5':1,6] pyrido [3,4-b] 30 indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et un excipient cosmétiquement acceptable.