FR2460301A2 - Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2460301A2 FR2460301A2 FR7917450A FR7917450A FR2460301A2 FR 2460301 A2 FR2460301 A2 FR 2460301A2 FR 7917450 A FR7917450 A FR 7917450A FR 7917450 A FR7917450 A FR 7917450A FR 2460301 A2 FR2460301 A2 FR 2460301A2
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- alkyl
- radical
- compound
- fluorene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
Abstract
DERIVES DE FLUORENES ET FLUORANTHENES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) R ALCOXY; N 1 OU 2; R ALKYLE, CYCLOALKYLE, CYCLOALKYLALKYLE OU BENZYLE; R H OU ALKYLE; R H, ALKYLE, ACYLE, AROYLE. APPICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés d'octahydro-triazacyclo-heptafluorènes et de triazafluoranthènes, sous forme de racémates ou d'énantiomères, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Dans le brevet principal ont été décrits les composés répondant à la formule (I)
dans laquelle n est 1 ou 2,
R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un aikyle,
R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou benzyle portant éventuellement un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy,
R3 est un atome d'hydrogène ou un alkyle,
R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, acyle ou aroyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
dans laquelle n est 1 ou 2,
R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un aikyle,
R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou benzyle portant éventuellement un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy,
R3 est un atome d'hydrogène ou un alkyle,
R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, acyle ou aroyle, les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Le présent certificat d'addition a pour objet des composes qui illustrent la formule (I), les composés pour lesquels R1 est un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et n,R2,R3et R4 ont les significations données ci-dessus et les composés pour lesquels R2 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle,alcoxycarbonyle ou alkylaminocarbonyle, R1 est un atome d'hydrogène,d'halogène,un alkyle ou un alcoxy, et n,R3 et R4 ont les significations données ci-dessus.
Les composés possèdent un carbone asymétrique en position 3a. Les racémates et les énantiomères des composés (I) font partie de l'invention.
Les composés nouveaux pour lesquels R2 est un radical acyle,alcoxycarbonyle ou alkylaminocarbonyle sont préparés à partir du composé (I) correspondant dans lequel R2 est le radical benzyle, par débenzylation effectuée en présence de palladium sur charbon sous une pression de 3 à 4 kg/cm2 d'hydrogène ; puis par réaction du composé obtenu avec un composé porteur du groupe R2 (chloroformiate d'alkyle, anhydride d'acide, chlorure d'acide,isocyanate d'alkyle).
Les composés nouveaux pour lesquels R est CH30 sont préparés comme les composés (I) du brevet principal à partir des composés (II) correspondants de formule
par transposition en milieu acide
Les composés (II) sont eux-memes obtenus selon le schéma réactionnel (voir page suivante).
par transposition en milieu acide
Les composés (II) sont eux-memes obtenus selon le schéma réactionnel (voir page suivante).
Exemple 1 Acétyl-3 benzyl-6 octahydro-1 ,2,3, 3a, 4,5,6,7 triaza
3,6,7a cyclohepta [j k fluorène.
3,6,7a cyclohepta [j k fluorène.
Fn = 2 R1 = H R2 = C6H5CH2 R3 = H R4 = CH3 coj
On met en solution 30g (0,076 mole) de chlorhydrate de benzyl-6 octahydro-1,2,3, 3a,4,5,6,7 triaza-3,6,7a cyclohepta (j k] fluorène (composé n 16 du brevet principal) dans 100 cm3 de pyridine puis on ajoute 30 cm3 d'anhydride acétique. On agite à la température ambiante pendant une nuit. La masse cristalline est essorée. On évapore le filtrat sous vide, puis on reprend le résidu par du dichlorométhane. On dissout la masse cristalline dans du dichlorométhane. Les fractions organiques sont réunies, lavées à l'eau,séchées sur Na2S04 puis évaporées sous vide. Le résidu obtenu est débarrassé des traces de pyridine par évaporation sous vide en présence de toluène. Le résidu solide est trituré dans de l'éther puis essoré.Après lavage à l'éther et séchage on obtient le composé acétylé. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, le composé fond à 165-1660C.
On met en solution 30g (0,076 mole) de chlorhydrate de benzyl-6 octahydro-1,2,3, 3a,4,5,6,7 triaza-3,6,7a cyclohepta (j k] fluorène (composé n 16 du brevet principal) dans 100 cm3 de pyridine puis on ajoute 30 cm3 d'anhydride acétique. On agite à la température ambiante pendant une nuit. La masse cristalline est essorée. On évapore le filtrat sous vide, puis on reprend le résidu par du dichlorométhane. On dissout la masse cristalline dans du dichlorométhane. Les fractions organiques sont réunies, lavées à l'eau,séchées sur Na2S04 puis évaporées sous vide. Le résidu obtenu est débarrassé des traces de pyridine par évaporation sous vide en présence de toluène. Le résidu solide est trituré dans de l'éther puis essoré.Après lavage à l'éther et séchage on obtient le composé acétylé. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, le composé fond à 165-1660C.
Exemple 2 Acétyl-3 éthoxycarbonyl-6 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7
triaza-3,6,7a cyclohepta # j k] fluorène.
triaza-3,6,7a cyclohepta # j k] fluorène.
[n = 2 R1 = H R2=COOC 2H5 R3 = H R4 = CH3CO] 1. On soumet à une hydrogénolyse un mélange de 20g du composé
obtenu dans l'exemple 1 dans 250cm3 d'acide acétique et de 2g
de palladium sur charbon à 10%, à la température ambiante,pen
dant 24h, sous une pression de 3,5 kg/cm2 d'hydrogène. On filtre
pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est évaporé sous vide
puis dilué à l'eau, neutralisé par de l'ammoniaque dilué puis
extrait par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur Na2SO4
on évapore le solvant. Le résidu huileux est dissous dans 3
20 cm de chloroforme et est abandonné au réfrigérateur pendant
48h. On essore le composé obtenu. Après recristallisation dans
l'acétate d'éthyle, il fond à 138-1400C 2.On met en suspension 10g de ce composé dans un mélange de 150cm3
3
d'éther et de 150 cm d'eau contenant 2,3g de potasse en pastilles.
obtenu dans l'exemple 1 dans 250cm3 d'acide acétique et de 2g
de palladium sur charbon à 10%, à la température ambiante,pen
dant 24h, sous une pression de 3,5 kg/cm2 d'hydrogène. On filtre
pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est évaporé sous vide
puis dilué à l'eau, neutralisé par de l'ammoniaque dilué puis
extrait par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur Na2SO4
on évapore le solvant. Le résidu huileux est dissous dans 3
20 cm de chloroforme et est abandonné au réfrigérateur pendant
48h. On essore le composé obtenu. Après recristallisation dans
l'acétate d'éthyle, il fond à 138-1400C 2.On met en suspension 10g de ce composé dans un mélange de 150cm3
3
d'éther et de 150 cm d'eau contenant 2,3g de potasse en pastilles.
Tout en agitant on ajoute 3,2 cm3 de chloroformiate d'éthyle.
On agite 5h. On ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'à dissolution
totale du précipité. La phase organique est séparée, lavée à
l'eau, séchée sur Na2SO4 puis évaporée. Le solide blanc obtenu
est trituré dans de l'éther puis essoré et séché. Après recris
tallisation dans de l'éthanol, le composé fond à 195-1960C.
totale du précipité. La phase organique est séparée, lavée à
l'eau, séchée sur Na2SO4 puis évaporée. Le solide blanc obtenu
est trituré dans de l'éther puis essoré et séché. Après recris
tallisation dans de l'éthanol, le composé fond à 195-1960C.
Exemple 3 Diacétyl-3,6 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7 triaza-3,6,7a
cyclohepta [j k] fluorène
[n = 2 R1 = H R2 = CH3CO R3 = H R4 3 CH3CO3
A 5g du composé obtenu dans la première étape de l'exemple 2 en solution dans 20 cm3 de pyridine on ajoute à la température ambiante 3 cm3 d'anhydride acétique. Le mélange est agité pendant une nuit.
cyclohepta [j k] fluorène
[n = 2 R1 = H R2 = CH3CO R3 = H R4 3 CH3CO3
A 5g du composé obtenu dans la première étape de l'exemple 2 en solution dans 20 cm3 de pyridine on ajoute à la température ambiante 3 cm3 d'anhydride acétique. Le mélange est agité pendant une nuit.
La pyridine est évaporée sous vide. Le résidu est repris à l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau,séchê sur Na2SO4 puis évaporé. Les traces de pyridine sont éliminées par évaporation en présence de toluène. Le composé obtenu est trituré dans un mélange éther-diisopropylique éthanol 1/1 à chaud et concrétisé. La masse solide, après refroidissement est essorée. Le produit est recristallisé dans de l'éthanol.
F = 207-2080C.
Exemple 4 Acétyl-3 méthylamino-carbonyl-6 octahydro-1,2-3,3a,
4,5,6,7 triaza-3,6,7a cyclohepta [j k fluorène
t n = 2 R1 = H R2=CONHCH3 R3 = H R4 = CL COR
On maintient à la température du reflux un mélange de 2,8g du
3 composé obtenu dans la première étape de l'exemple 2 et de 1,4 cm d'isocyanate de méthyle dans 50 cm3 de dichloromethane pendant 4h. On laisse reposer une nuit à la température ambiante. Les cristaux formés sont essorés. Après recristallisation dans de l'éthanol, le composé fond à une température supérieure à 3000C.
4,5,6,7 triaza-3,6,7a cyclohepta [j k fluorène
t n = 2 R1 = H R2=CONHCH3 R3 = H R4 = CL COR
On maintient à la température du reflux un mélange de 2,8g du
3 composé obtenu dans la première étape de l'exemple 2 et de 1,4 cm d'isocyanate de méthyle dans 50 cm3 de dichloromethane pendant 4h. On laisse reposer une nuit à la température ambiante. Les cristaux formés sont essorés. Après recristallisation dans de l'éthanol, le composé fond à une température supérieure à 3000C.
Exemple 5 Acétyl-3 méthoxy-l0 méthyl-6 octahydro-1,2,3,3a,
4,5,6,7 triaza -3,6,7a cyclohepta [j kJ fluorène
[n = 2 R1 = CH3O-10 R2 = CH3 R3=H R4 = CH3CO]
1. lH-pyrido 3,4-b] méthyl-6 tétrahydro-2,3,4,9 indole-l
acétate d'éthyle.
4,5,6,7 triaza -3,6,7a cyclohepta [j kJ fluorène
[n = 2 R1 = CH3O-10 R2 = CH3 R3=H R4 = CH3CO]
1. lH-pyrido 3,4-b] méthyl-6 tétrahydro-2,3,4,9 indole-l
acétate d'éthyle.
On introduit dans un ballon 20g de chlorhydrate de méthoxy-5
tryptamine et 100ml d'éthanol et on porte à la température de
reflux. On place dans un erlenmeyer 20,3g d'oxalacétate de
diéthyl sodium et 100ml d'éthanol. On ajoute 8ml d'acide chlo
rhydrique concentré et on agite pendant îOmn. On introduit
la suspension de l'oxalate dans l'éthanol dans la suspension
de la tryptamine et on porte à la température de reflux pen
dant 7h. On laisse refroidir une nuit. On chasse le solvant
et alcalinise le résidu avec de l'ammoniaque. On extrait 3 fois
avec 300ml de chloroforme. On chasse le chloroforme et obtient
une huile que l'on chromatographie sur silice. Après élution
avec un mélange EtOH/CHC13 (2/8) on obtient une huile qui
cristallise avec l'éther de pétrole. Après recristallisation
le produit fond à 1000C.
tryptamine et 100ml d'éthanol et on porte à la température de
reflux. On place dans un erlenmeyer 20,3g d'oxalacétate de
diéthyl sodium et 100ml d'éthanol. On ajoute 8ml d'acide chlo
rhydrique concentré et on agite pendant îOmn. On introduit
la suspension de l'oxalate dans l'éthanol dans la suspension
de la tryptamine et on porte à la température de reflux pen
dant 7h. On laisse refroidir une nuit. On chasse le solvant
et alcalinise le résidu avec de l'ammoniaque. On extrait 3 fois
avec 300ml de chloroforme. On chasse le chloroforme et obtient
une huile que l'on chromatographie sur silice. Après élution
avec un mélange EtOH/CHC13 (2/8) on obtient une huile qui
cristallise avec l'éther de pétrole. Après recristallisation
le produit fond à 1000C.
On ajoute 150ml d'une solution à 10% de NaOH et on chauffe à
la température de reflux pendant 20h. On acidifie avec 50ml
d'acide chlorhydrique concentré et on essore. On ajoute au
composé obtenu un mélange d'éthanol (250ml) et d'acide sulfu
rique concentré (20ml). On porte à la température de reflux
pendant 4h. Après refroidissement on alcalinise le résidu et
on extrait avec du chloroforme. Après évaporation du solvant
et chromatographie de l'huile obtenue sur silice, on obtient
un composé dont on prépare le maléate dans de l'éthanol.
la température de reflux pendant 20h. On acidifie avec 50ml
d'acide chlorhydrique concentré et on essore. On ajoute au
composé obtenu un mélange d'éthanol (250ml) et d'acide sulfu
rique concentré (20ml). On porte à la température de reflux
pendant 4h. Après refroidissement on alcalinise le résidu et
on extrait avec du chloroforme. Après évaporation du solvant
et chromatographie de l'huile obtenue sur silice, on obtient
un composé dont on prépare le maléate dans de l'éthanol.
F=1810C.
2. N-méthyl- [méthoxy-6 tétrahydro-2,3,4,9 lH-pyrido 83,4-b] indole]- acétamide-1.
On place dans une bombe 15g du composé obtenu sous 1, 1, (base)
et on ajoute 500ml d'une solution de méthylamine à 33%
dans de l'ethanol. On chauffe à 1000C pendant 7h. On
laisse refroidir une nuit. On chasse l'éthanol et on ob
tient un solide brun que l'on fait cristalliser dans de l'éthanol. F=1900C.
et on ajoute 500ml d'une solution de méthylamine à 33%
dans de l'ethanol. On chauffe à 1000C pendant 7h. On
laisse refroidir une nuit. On chasse l'éthanol et on ob
tient un solide brun que l'on fait cristalliser dans de l'éthanol. F=1900C.
3. Méthoxy-9 méthyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b oxo-2
pyrimido [1',6': 1,2] pyrido [3,4-b] indole.
pyrimido [1',6': 1,2] pyrido [3,4-b] indole.
On place dans un erlenmeyer 10,3g du composé obtenu sous 2.
On ajoute 100ml d'éthanol et 10ml d'une solution de formal
dehyde à 30% dans de l'eau. On agite pendant 2h. On chasse
le solvant et on obtient un solide blanc que l'on fait
recristalliser dans de l'ethanol.
dehyde à 30% dans de l'eau. On agite pendant 2h. On chasse
le solvant et on obtient un solide blanc que l'on fait
recristalliser dans de l'ethanol.
F=2240C.
4. Méthoxy-9 méthyl-3 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b pyrimido
[1',6':1,2]pyrido[3,4-b] indole.
[1',6':1,2]pyrido[3,4-b] indole.
On introduit dans un ballon 4g de LiA1H4 et 100ml de THF.
On porte à la température de reflux et on ajoute 7,5g du
composé obtenu sous 3 en solution dans 100ml de THF, en
10mn. On maintient à la température de reflux pendant 1h.
composé obtenu sous 3 en solution dans 100ml de THF, en
10mn. On maintient à la température de reflux pendant 1h.
On laisse refroidir et ajoute de l'eau et de la soude.On
filtre et chasse le solvant. Le solide blanc recristallisé
dans de l'acétate d'éthyle, fond à 199-2000C.
filtre et chasse le solvant. Le solide blanc recristallisé
dans de l'acétate d'éthyle, fond à 199-2000C.
5. Acétyl-3 methoxy-10 méthyl-6 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7
triaza-3,6,7a cyclohepta [j k] fluorène.
triaza-3,6,7a cyclohepta [j k] fluorène.
On ajoute 20ml de pyridine et 3,3ml d'anhydride acétique
au composé obtenu sous 4. On agite à la température am
biante pendant 1h. On chasse la pyridine et obtient un
solide que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol.
au composé obtenu sous 4. On agite à la température am
biante pendant 1h. On chasse la pyridine et obtient un
solide que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol.
F = 1650C.
Exemple 6 Acétyl-3 méthyl-3a méthyl-5 fluoro-9 hexahydro-2,3,
3a,4,5,6 triaza-3,5,6a fluoranthène.
3a,4,5,6 triaza-3,5,6a fluoranthène.
n=1 R1=F-9 R2=CH3 R3=CH3 R4=CH3CO 1. Méthylaminocarbonyl-1 méthyl-1 fluoro-9 tétrahydro-2,
3,4,9 lH-pyrido 3,4-bj indole
- on met en suspension 30g (0,139 mole) de chlorhydrate
de fluoro-5 tryptamine dans 450ml de méthanol. On
ajoute 15ml de pyruvate de méthyle. On agite à la
température ambiante pendant 5 j. On chasse le sol
vant au rotavapor. On reprend le résidu par un me
lange eau/acétate d'éthyle.
3,4,9 lH-pyrido 3,4-bj indole
- on met en suspension 30g (0,139 mole) de chlorhydrate
de fluoro-5 tryptamine dans 450ml de méthanol. On
ajoute 15ml de pyruvate de méthyle. On agite à la
température ambiante pendant 5 j. On chasse le sol
vant au rotavapor. On reprend le résidu par un me
lange eau/acétate d'éthyle.
On alcalinise avec une solution N de soude. La phase
organique est décantée, lavée et séchée puis évaporée.
organique est décantée, lavée et séchée puis évaporée.
Le résidu cristallisé est repris par 20ml de CH2C12
On agite 15mn dans un bain de glace et on filtre le
précipité. On le recristallise dans du toluène.
On agite 15mn dans un bain de glace et on filtre le
précipité. On le recristallise dans du toluène.
F = 1770C.
- on introduit dans un ballon 3,2g (0,0122 mole) du
composé obtenu précédemment et 50ml d'une solution à
33% de méthylamine dans de l'éthanol. On agite à la
température ambiante pendant 24h. On filtre le pré
cipité que l'on fait recristalliser dans du n-propa
nol. F = 2380C.
composé obtenu précédemment et 50ml d'une solution à
33% de méthylamine dans de l'éthanol. On agite à la
température ambiante pendant 24h. On filtre le pré
cipité que l'on fait recristalliser dans du n-propa
nol. F = 2380C.
2. Méthyl-2 méthyl-11b fluoro-8 hexahydro-2,3,5,6,11,12b
oxo-1 imidazo [1',5':1,2]pyrido [3,4-b] indole.
oxo-1 imidazo [1',5':1,2]pyrido [3,4-b] indole.
On introduit 5,4g (0,0206 mole) du composé obtenu sous 1
dans 100ml d'éthanol. On ajoute 1,5g de potasse en pas
tille puis 15ml d'une solution à 30% d'aldehyde for
mique. On chauffe au bain d'huile à 700C pendant 24h.
dans 100ml d'éthanol. On ajoute 1,5g de potasse en pas
tille puis 15ml d'une solution à 30% d'aldehyde for
mique. On chauffe au bain d'huile à 700C pendant 24h.
On réduit la solution éthanolique à 20ml et filtre le
précipité. Après recristallisation dans l'éthanol il
fond à 2230C.
précipité. Après recristallisation dans l'éthanol il
fond à 2230C.
3. Méthyl-2 méthyl-11b fluoro-8 hexahydro-2,3,5,6,11,11b
imidazo [1',5' :1,2] pyridoL3,4-b] indole.
imidazo [1',5' :1,2] pyridoL3,4-b] indole.
On ajoute 2,85g (0,0104 mole) du composé obtenu sous 2
en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre (40ml)
à une suspension de 1g de LiAlH4 dans 25ml de THF
anhydre. On chauffe à la température de reflux pendant
2h. On refroidit et on détruit l'excès d'hydrure.
en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre (40ml)
à une suspension de 1g de LiAlH4 dans 25ml de THF
anhydre. On chauffe à la température de reflux pendant
2h. On refroidit et on détruit l'excès d'hydrure.
Après évaporation du solvant d'extraction on obtient
un résidu cristallisé. F = 2030C.
un résidu cristallisé. F = 2030C.
4. Acétyl-3 méthyl-3a méthyl-5 fluoro-9 hexahydro-2,3,
3a,4,5,6 triaza-3,5,6a fluoranthène.
3a,4,5,6 triaza-3,5,6a fluoranthène.
On traite 2,65g (0,102 mole) du composé obtenu sous 3
par 30ml d'une solution de nitrométhane à 10% d'acide
sulfurique. On agite à la température ambiante pendant
48h. On chasse le solvant au rotavapor. On reprend le
résidu par de la glace. On ajoute de l'acétate d'éthyle
et on alcalinise avec de l'ammoniaque.On décanté la phase
organique et évapore le solvant.On reprend le résidu par
25ml de pyridine et on ajoute lml d'anhydride acétique.
par 30ml d'une solution de nitrométhane à 10% d'acide
sulfurique. On agite à la température ambiante pendant
48h. On chasse le solvant au rotavapor. On reprend le
résidu par de la glace. On ajoute de l'acétate d'éthyle
et on alcalinise avec de l'ammoniaque.On décanté la phase
organique et évapore le solvant.On reprend le résidu par
25ml de pyridine et on ajoute lml d'anhydride acétique.
On agite à la température ambiante pendant 2h. On éva
pore la solution au bain-marie sous vide. On reprend
le résidu par de la glace. On traite par une solution
aqueuse N de NaOH et extrait à l'acétate d'éthyle.
pore la solution au bain-marie sous vide. On reprend
le résidu par de la glace. On traite par une solution
aqueuse N de NaOH et extrait à l'acétate d'éthyle.
La phase organique lavée et séchée est évaporée. On fait
recristalliser le résidu dans de l'oxyde a d'isopropyle.
recristalliser le résidu dans de l'oxyde a d'isopropyle.
F = 1100C.
Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant
TABLEAU 1
Composés de formule (I)
TABLEAU 1
Composés de formule (I)
HCl = chlorhydrate
<tb> Composé <SEP> nO <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F(OC)
<tb> <SEP> J
<tb> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2S- <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 187-8
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> COCH2CH2 <SEP> Y <SEP> 108
<tb> <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> E <SEP> C6 <SEP> 5 <SEP> H2 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 165-6
<tb> <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> E <SEP> OCH3 <SEP> 138-140
<tb> <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CC <SEP> v <SEP> 3 <SEP> huile
<tb> <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> C6 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> 100-101
<tb> <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> C6E5CH2 <SEP> H <SEP> COCH2CE3 <SEP> 133-4
<tb> <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 207-8
<tb> <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> COOC2H5 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 195-6
<tb> <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> CH3O-10 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 165
<tb> <SEP> 11 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CONHCH3 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> > <SEP> 300
<tb> <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> F-9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> COCH3 <SEP> 110
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques.
<tb> <SEP> J
<tb> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2S- <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 187-8
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> COCH2CH2 <SEP> Y <SEP> 108
<tb> <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> E <SEP> C6 <SEP> 5 <SEP> H2 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 165-6
<tb> <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> E <SEP> OCH3 <SEP> 138-140
<tb> <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CC <SEP> v <SEP> 3 <SEP> huile
<tb> <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> C6 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> 100-101
<tb> <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> C6E5CH2 <SEP> H <SEP> COCH2CE3 <SEP> 133-4
<tb> <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 207-8
<tb> <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> COOC2H5 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 195-6
<tb> <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> CH3O-10 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> 165
<tb> <SEP> 11 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CONHCH3 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> > <SEP> 300
<tb> <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> F-9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> COCH3 <SEP> 110
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques.
Les composés se sont révélés actifs dans le test de l'anoxie hypobare chez la souris et ont une action sur la durée du sommeil induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé.
ANOXIE HYPOBARE
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène).
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène).
Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai.
Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenus chez les animaux témoins sont calculés. La dose activè moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement.
La DAM des composés de l'invention varie de 10 à 30 mg/kg par voie i.p.
ACTION SUR LA DUREE DU "SOMMEIL"
Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur la durée du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé, sous respiration artificielle dans lequel l'activité électrocorticographique est enregistrée par des électrodes corticales.
Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur la durée du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé, sous respiration artificielle dans lequel l'activité électrocorticographique est enregistrée par des électrodes corticales.
Les composés de l'invention diminuent la durée totale du sommeil de -20 à -37 %.
L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques et qu'ils exercent une action significative éveillante dans le test du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium.
Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs.
L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale.
Les voies d'administration peuvent être les voies orales ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 10 à 1000 mg.
Claims (5)
1. Dérivés de fluorène et fluoranthènes, sous la forme de racémates
ou d'énantiomères, répondant à la formule (I)
les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle,acyle ou arolle,
R3 est un atome d'hydrogène ou un aikyle,
alkyle ou alcoxy,
benzyle portant éventuellement un atome d'halogène, un radical
R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou
n est 1 ou 2,
soit R1 est un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone,
dans laquelle
les alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, acyle ou aroyle,
R3 est un atome d'hydrogène ou un alkyle,
ou alkylaminocarbonyle,
R2 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle, alcoxycarbonyle
n est 1 ou 2,
alkyle ou alcoxy,
soit R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical
2. Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, sous la forme de racémates
ou d'énantionmères, répondant à la formule (I)
le lorsque R4 est COCH3.
R4 est COCH2CH2CH3 ou (CH2)3 CH3 ou bien R2 est H ou cycloorony-
que R4 est COCH2CH3 CH2 CH3 ou COCH3 ou bien R2 est CH3 lorsque
dans laquelle n est 2, R1 est H, R3 est H, R2 est C6H5CH2 lors
3. L'acétyl-3 méthoxy-10 méthyl-6 octahydro-1,2,3,3a,4,5,6,7 triaza
3,6,7a cyclohepta [j k# fluorène sous la forme de racémates ou
d'énantiomères.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1,
procédé caractérisé en ce que l'on transpose en milieu acide
un composé de formule (II)
II.
puis Si on le désire on fait réagir le composé (I) obtenu avec un in composé R4X (X = anion).
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon
l'une quelconque des revendication 1 à 3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7917450A FR2460301A2 (fr) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7917450A FR2460301A2 (fr) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2460301A2 true FR2460301A2 (fr) | 1981-01-23 |
| FR2460301B2 FR2460301B2 (fr) | 1981-09-11 |
Family
ID=9227546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR7917450A Granted FR2460301A2 (fr) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2460301A2 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007138081A1 (fr) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Fourtillan | DERIVES DE PYRIMIDINO[1',6'-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH601299A5 (en) * | 1973-11-07 | 1978-07-14 | Vni Khim Farmatsevtichesky I I | Pyrazino(1,2,3-ab)beta carbolines and homologues |
-
1979
- 1979-07-05 FR FR7917450A patent/FR2460301A2/fr active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH601299A5 (en) * | 1973-11-07 | 1978-07-14 | Vni Khim Farmatsevtichesky I I | Pyrazino(1,2,3-ab)beta carbolines and homologues |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007138081A1 (fr) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Fourtillan | DERIVES DE PYRIMIDINO[1',6'-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2901795A1 (fr) * | 2006-05-30 | 2007-12-07 | Fourtillan Snc | Derives de pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2460301B2 (fr) | 1981-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH651561A5 (fr) | Derives des nor-tropane et granatane et leur procede de preparation. | |
| FR2619111A1 (fr) | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0021857B1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
| FR2511366A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent | |
| EP0564358B1 (fr) | Nouveaux dérivés spiraniques du 3-amino chromane, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0998471B1 (fr) | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0366561A2 (fr) | Nouveaux dérivés 1-azabicycloalkanes, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| EP0322263B1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2625502A1 (fr) | Nouveaux derives du 3-piperidine carbaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2460301A2 (fr) | Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique | |
| CH622795A5 (fr) | ||
| EP0043752B1 (fr) | Dérivé de pyranno-indole et son procédé de préparation | |
| EP0699680B1 (fr) | Dérivés d'oxazoloquinoleinone, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0061406B1 (fr) | Dérivés d'acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0135406A1 (fr) | Pyrrolidinones actives sur le système nerveux central, leur procédé de préparation, les médicaments en contenant | |
| EP0043811B1 (fr) | Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| LU81145A1 (fr) | Derives de la tetrahydroalstonine et leur application en therapeutique | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
| EP0032889B1 (fr) | Nouveaux dérivés du type diméthyl-1,10 oxayohimbane et médicaments les contenant | |
| FR2606409A1 (fr) | Derives d'imidazopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0001940A1 (fr) | Dérivés de l'éburnaménine, leur préparation et leur application en thérapeutique |