FR2625502A1 - Nouveaux derives du 3-piperidine carbaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments - Google Patents
Nouveaux derives du 3-piperidine carbaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- FR2625502A1 FR2625502A1 FR8817394A FR8817394A FR2625502A1 FR 2625502 A1 FR2625502 A1 FR 2625502A1 FR 8817394 A FR8817394 A FR 8817394A FR 8817394 A FR8817394 A FR 8817394A FR 2625502 A1 FR2625502 A1 FR 2625502A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compounds
- carbon atoms
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
Abstract
L'invention a pour objet les composés de formule I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, un radical COalc1 ou un radical (CH2 )2 N(alc2 )2 , A représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, estérifié ou non, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié, ou A représente un radical -C-OR3 ou R3 alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé éventuellement substitué, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Ces composés présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui justifient leur emploi comme médicaments.
Description
i 2625502 L'invention concerne de nouveaux dérivés du 3-pipéridine
carbaldéhyde
oxime, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
L'invention a pour objet les composés de formule (I):
NOR2
Il R1 A dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical COalc1 ou un radical (CH2)2 N(alc2)2, alcI et alc2 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, libre ou estérifié, un raaical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié ou A représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou A représente un radical - -OR3, dans lequel R3 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical alkylsulfonylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les
acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, propionique, benzolque, malélque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfonique, arènesulfoniques tels que
les acides benzène ou paratoluènesulfonique.
Lorsque R1, R2, R3 ou A représente un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, rrnpropyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle,
tert-butyle, tert-pentyle, néopentyle ou n-hexyle.
Lorsque R1, R2, R3 ou A représente un radical alkyle insaturé, il s'agit de préférence d'un radical éthylénique comme, par exemple, d'un radical vinyle, allyle, 1,1-diméthylallyle, 2-butényle,ou d'un radical
acétylénique comme, par exemple, le radical éthynyle ou propynyle.
2 2625502
Lorsque R1, R2, R3 ou A représente un radical alkyle cyclique, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle ou cyclohexylméthyle. Lorsque A ou R3 représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence
d'un radical benzyle ou phénéthyle.
Lorsque A représente un radical hydroxyle estérifié, il s'agit de
préférence d'un radical acétoxy ou benzoyloxy.
Lorsque A représente un radical alkyle substitué par un radical carboxy estérifié, il s'agit de préférence d'un radical substitué par un groupement alcoxycarbonyle dans lequel le radical alcoxy comporte jusqu'à 8 atomes de carbone comme par exemple le radical méthoxy, éthoxy, propoxy linéaire ou
ramifié, ou butoxy linéaire ou ramifié.
AlcI et alc2 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle,
n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou isobutyle.
Lorsque R3 représente un radical aryle, il s'agit de préférence du
radical phényle.
Lorsque R3 représente un radical alkylsulfonylalkyle, il s'agit de préférence du radical CH2SO2CH3, CH2CH2SO2CH3, ou
CH2CH2CH2SO2CH3.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical hydroxy libre ou estérifié, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et notamment ceux dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, ceux dans lesquels A représente un radical hydroxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et ceux dans lesquels A représente un radical benzoyloxy ainsi
que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
On peut également citer comme composés préférés de l'invention, les composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs
sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
On peut encore citer comme composés préférés de l'invention les composés dans lesquels R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, et notamment ceux dans lesquels R2 représente un radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et ceux dans lesquels R2 représente un radical propynyle ainsi que leurs sels d'addition avec les
acides minéraux ou organiques.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les composés de l'invention présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité cholinomimétique par voie orale
importante de longue durée d'action.
IL est bien connu que les troubles de l'apprentissage et de la mémoire chez les personnes âgées sont surtout reliés à un déficit du système cholinergique central, en particulier dans la démence sénile et la maladie
d'ALzheimer.
Il est donc évident que les produits ayant une action cholinergique centrale puissent être employés dans le traitement thérapeutique de ces
maladies (Bartus, R.I. Science 217, 408, (1982)).
Il a été démontré que L'arécoline injectée par voie intraveineuse a un effet positif sur des patients ayant un déficit de la mémoire (Sitaram N. et aL. Science 201, 274, (1978)) (Christie J.E. et al Brit. J. Psychiatry
138, 46, (1981)).
Une limitation à l'emploi thérapeutique de l'arécoline est reliée au fait que ce produit a une très faible activité par voie orale et une courte
durée d'action.
Les produits, objet de l'invention, ont démontré, apres administration par voie orale, une activité cholinomimétique centrale supérieure à celle de
l'arécoline et une plus longue durée d'action.
L'invention a donc pour objet les produits de l'invention en tant que médicaments, utiles notamment dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence sénile et également dans lé traitement des troubles de la mémoire. L'invention a plus particulièrement pour objet en tant que médicaments, le composé des exemples 2, 6, 7 et 8 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement
acceptables.
La posologie usuelle est variable selon l'affection en cause, le sujet traité et la voie d'administration; elle peut être comprise entre I mg et mg/jour, par exemple, entre 50 et 75 mg/jour en une ou plusieurs prises
pour le produit de l'exemple 2 administré par voie orale.
La présente invention a également pour objet les compositions phrarmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les
4 2625502
suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon
les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction le composé de formule (II):
--NOR2 (II)
R1
A
dans laquelle R1, R2 et A conservent la même signification que précédemment pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on
soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, l'agent
de réduction que l'on utilisè est l'hydrogène en présence de palladium.
Certains composés de formule II sont des produits connus et décrits dans la demande de brevet européen 239 445, intitulée: "Nouveaux dérivés du 1, 2,5,6 tétrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les
compositions les renfermant", déposé le 24 Février 1987.
Les produits de formule II dans laquelle A représente un radical C02R3 peuvent être préparés, en soumettant un composé de formule (A):
CH=NOR2
N (A)
H dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, à l'action d'un agent d'alcoxycarbonylation capable d'introduire le radical C02R3, R3 étant défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (II) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide
pour former le sel.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé ci-dessus, l'agent d'alcoxycarbonyLation est le produit de formule: o
XC-OR3I
XC-0R3
dans Laquelle X représente un atome d'halogène.
Les composés de formule (II) dans laquelle A représente un radical C02R3 peuvent également être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (B):
CH=NOR2
r R" dans Laquelle R" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver le groupement R" et d'introduire le groupement -COR3 pour obtenir le composé de formule (II) correspondant: 0
CH=NOR '
N (II)
C\
0 OR3
que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préféré, on utilise un composé de formule: II
XC-OR3
X représentant un atome d'halogene, en opérant à chaud.
Les composés de formule A et B sont décrits dans la demande de brevet
européen 239445 citée ci-dessus.
L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III) (JC=O
R1 (III)
A dans laquelle A et R1 conservent la même signification que précédemment à L'action d'un composé de formule (IV):
NH2OR2 (IV)
6 2625502
ou l'un de ses sels, dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on
soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.
Les produits de formule (III) peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit dans J. Hétérocycl. Chem. 24, 623 (1987). Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, les produits de formule (III) et de formule (IV) sont utilisés sous forme de chlorhydrate. L'invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (I) dans le cas o A représente un radical R", R" représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver le groupement R" pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie si
désiré ou que l'on soumet si désiré soit à l'action d'un agent d'alcoxy-
carbonylation capable d'introduire le radical C02R3, R3 étant défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on salifie si désiré, soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupement OR'3 lequel R'3 représente un groupement protecteur du radical hydroxy que si désiré l'on salifie ou si désiré, élimine le groupement protecteur pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical
hydroxy libre, que si désiré, l'on salifie.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, - l'agent de clivage du groupement R" et l'agent d'alcoxycarbonylation sont identiques à ceux indiqués ci-dessus pour la préparation des produits de formule (II), - l'agent d'oxydation est par exemple un peroxyde comme le peroxyde de benzoyle ou le péroxyde de bis (diphényl phosphinyl), l'élimination du groupement protecteur du radical hydroxy se fait de manière usuelle. On utilise par exemple un métal alcalin tel que le sodium au sein d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, ou l'acide
sulfurique 1N dans les mêmes solvants.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter.
Exemple 1: 1-méthyt 3-pipéridine carbaldéhyde (O-méthyLoxime) et son chlorhydrate. On hydrogène pendant 4 heures une solution comprenant 4 g de 1-méthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carbaldéhyde O-méthyloxime, 60 cm3 d'acétate d'éthyle et 0,4 g de charbon actif à 10% de palladium (volume d'hydrogène absorbé 480 c3). On filtre le catalyseur, ajoute de nouveau 0,2 g de charbon actif à 10% de palladium, et poursuit l'hydrogénation (volume d'hydrogène absorbé 90 cm3). On filtre, concentre sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 8-2). On évapore le solvant et obtient par distillation à 110=C sous 5 mbars, 2 g de produit sous forme de base. On dissout le produit dans l'éther, introduit de l'acide
chlorhydrique gazeux et obtient après cristallisation dans un mélange acéto-
nitrile/éther éthylique, 1,95 g du chlorhydrate attendu. F = 123,5-124UC.
Analyse: C8H16N20, HCl: 192,690 Calculé: CX 49,87 H% 8,89 N% 14,54 Trouvé: 49,84 8,95 14,50
Exempte 2: 3-pipéridine carbaldéhyde O-méthyloxime et son chlorhydrate.
On hydrogène pendant 6 heures 4,9 g de (1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-
carbaldéhyde O-méthyloxime) en solution dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 0,5 g de charbon actif à 10% de palladium (volume d'hydrogène absorbé 800 ca3). On filtre le catalyseur, élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 7-3) et obtient 3 g de produit sous forme de base que l'on salifie à l'aide d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après cristallisation dans
l'alcool isopropylique, on obtient 1,25 g du chlorhydrate attendu.
F = 158-160C.
Analyse: C7H14N20, HCl: 178,663 Calculé: CX 47,06 H% 8,46 N% 15,68 Trouvé: 46,96 8,39 15,54
Exemple 3: 1-éthoxycarbonyl-3-pipéridine carbaldéhyde (O-méthytoxime).
On introduit à lOmC 1,5 g de chloroformiate d'éthyle dans un mélange comprenant 2 g de 3-pipéridine carbaldéhyde O-méthyloxime, 40 cm3 de benzène et 1,42 g de triéthylamine. On maintient l'agitation 2 heures à température ambiante, lave la phase benzénique à l'acide chlorhydrique dilué, sèche et concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 8-2) et recueille par distillation à 200=C
sous 1 mmHg 0,5 g de produit attendu.
Analyse: C10H18N203 Calculé: CX 56,06 H% 8,47 N% 13,08 Trouvé: 56,23 8,39 12,98
Exempte 4: 1-phénoxycarbonyl-3-pipéridine carbaldéhyde (0-méthyLoxime).
On opère comme à l'exemple 3 en utilisant 2,2 g de chloroformiate de phényle. Après chromatographie'sur silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 9-1) et distillation à 250=C sous 0,08 mmHg, on recueille 1,7 g de produit
attendu. F = 40-410C.
Analyse: C14H18N203:.262,31 Calculé: C% 64,10 H% 6,92 N% 10,68 Trouvé: 63, 96 6,84 10,47 Exemple 5: 1-mthyL-3-pipéridin-3-carbaldêhyde (O-2propynyLoxime) et son chlorhydrate. On mélange 2 heures à température ambiante 5 g de El-méthyl-3-pipéridine carbaldéhydel préparé comme indiqué dans J. Heterocyclic. Chem. 24 623 (1987), 4,3 g de chlorhydrate de [0-(2-propynyl) hydroxylamine] préparé selon le brevet US P Nr. 3,398, 180 (1968) et 3,6 g de bicarbonate de soude dans 30 cm3 d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 5-1) et obtient 5,57 g de produit sous forme de base. On reprend 1,5 g de base dans le méthanol et salifie à l'aide d'acide chlorhydrique gazeux. On concentre à sec, cristallise dans un mélange isopropanol-éther éthylique et obtient
1,67 g de chlorhydrate attendu, F = 143-145uC.
Analyse: C10H16N20, HCI: 216,712 Calculé: CX 55,42 H% 7,91 N% 12,93 Trouvé: 55,31 8,02 13,08 Exemple 6: 3-pipéridine carbaldéhyde O-(2propynyl) oxime et son
chlorhydrate.
A une solution de 4 g de E1-méthyl-3-pipéridine carbaldéhyde 0-2-propynyl oxime] préparé comme à l'exemple 5 dans 50 cm3 de dichloroéthane, on ajoute à
-5SC sous atmosphère inerte, 4,2 g de chloroformiate d'alpha-chloroéthyle.
On porte au reflux pendant 5 heures, élimine le solvant, reprend le résidu dans l'éther éthylique et filtre l'insoluble. On concentre à sec le filtrat, reprend le résidu dans le méthanol et chauffe 30 minutes au reflux. On
concentre à sec, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-
méthanol 5-1), traite au charbon actif, filtre et élimine les solvants. Apres cristallisation dans l'isopropanol et l'éther éthylique, on obtient 1,1 g
d'un solide fondant à 139-141mC (décomp.) et 1,5 g de produit huileux.
Analyse: C9H14N20, HCl: 202,685 Calculé: CX 53,33 H% 7,46 NX 13,82 Trouvé: 53,80 7,36 13,61
ExempLe 7: 1-benzoytoxy-3-pipéridine carbaldéhyde (O-mêthyLoxime).
A 6,8 g de peroxyde de benzoyle à 80% en solution dans 50 cm3 de
chloroforme, on ajoute 4 g de chlorhydrate de 3-pipéridine carbaldéhyde O-
méthyloxime préparé comme à l'exemple 2 et 5,35 g de carbonate de potassium.
On agite 16 heures à température ambiante,.filtre, évapore le solvant et purifie par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2). On obtient 4,3 g de produit huileux qui se solidifie au cours du
9 2625502
refroidissement. F = 38-40cC.
Analyse: C14H18N203: 262,31 Calculé: CX 64,10 HX 6,92 N% 10,68 Trouvé: 63, 94 7,03 10,75 Exemptle 8: 1-hydroxy-3-pipéridine carbaldéhyde (0méthyloxime) et son
oxalate acide.
A 0,305 g de sodium en solution dans 66 cm3 de méthanol, on ajoute 2,5 g de 1-benzoyloxy-3-pipéridine carbaldéhyde CO-méthyloxime) préparé comme à L'exemple 7 dans 95 cm3 d'éther éthylique. On agite 1 heure à température ambiante, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué, extrait à L'éther, alcalinise la phase acide par addition de bicarbonate de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le soLvant. On purifie par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle). On obtient 1,35 g de produit sous forme de base. A 1, 45 g de base obtenue comme ci-dessus, on ajoute une solution alcoolique comprenant 1,163 g d'acide oxalique dihydraté. On évapore le solvant, cristallise dans
l'isopropanol et obtient 2,15 g d'oxalate acide attendu. F = 130-132nC.
Analyse: C7H13N202 (COOH)2 Calculé:-CX 43,72 HX 6,12 NX 11,33 Trouvé: 43, 79 6,28 11,37 Exemples de compositions pharmaceutiques: a) On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1.....
................. 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à..... 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité,..DTD: amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
b) On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple I........................ 60 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminé à...... 300 mg
(détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
-Toxicité aigne.
L'essai est réalisé sur des souris mâles (CD1 Charles Rivers) de 22 à 24 g, à jeun depuis 16 heures. On administre les produits par voie orale à la dose de 1000, 500, 250, 125 et 62 mg/kg. On note la mortalité pendant
les 7 jours suivant le traitement.
2625502
j Exemple! DL50 mg/kg l! l I
| 2! 125
6 100
7 i 500
8! 200
Arécoline! 600
Test de L'iLion isolé de cobaye.
On prélève des fragments d'iLéon de cobayes tués par décapitation.
L'iléon isolé est placé dans 10 cm3 de solution de Tyrode à 37uC et aéré par un mélange d'oxygène (95%) et de gaz carbonique (5%). Les contractions dues aux produits sont enregistrées à l'aide d'un capteur relié à un polygraphe. Les produits à tester sont ajoutés aux concentrations
comprises entre 1.10-4M et 1.10-8M/l.
Les produits présentant un effet contracturant sont testés vis à vis de l'atropine et de l'hexaméthonium pour établir si l'activité est de type
"muscarinique" ou "nicotinique".
L'activité antagoniste éventuelle des produits est testés vis à vis
de l'acétylcholine.
L'activité agoniste est exprimée en pD2 (logarithme négatif de la
dose qui produit 50% de l'effet maximum).
Exemple! pD2
I! I!
2! 6,05
6! 5,35
7! 4
8! 4,95
Arécoline! 6,90
Activité dlarrhéique.
Le test est réalisé sur des souris mâles (CD1 Charles Rivers) pesant à 30 g, à jeun depuis 6 heures. Le produit dissous à 5% dans du méthocel
est administré par voie orale, au moyen d'une sonde oesophagienne.
Des animaux témoins ne reçoivent que l'excipient.
Apres traitement, Les animaux sont mis séparément dans des cages dont Le fond est recouvert de papier buvard et sont mis en observation pendant
, 60, 120 et 180 minutes.
Les feuilles de papier absorbant sont changées après chaque observation. La consistance des fèces est évaluée selon la méthode de Randall et Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976) en suivant l'échelle des
valeurs suivantes.
O: consistance ferme, 1: fèces Légèrement molles avec ou sans auréole humide, 2: fèces Légèrement molles avec présence d'un cercle humide bien défini, 3: fèces molles avec présence d'un grand cercle humide,
4: fèces sans consistance avec présence d'un très grand cercle humide.
Pour chaque produit, on a noté la dose qui provoque une diarrhée chez
50% des animaux selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 57, 261, 1944).
| Exemple! DE50 mg/kg i! t i 2 3,0
6! 12
7! 10
i 8! 4 Arécoline! 35
I!
Activité hypothermique.
Le test est réalisé sur des souris mâles (CD1 Charles Rivers) pesant
à 30 g, à jeun depuis 6 heures.
La température du corps est notée au moyen d'un thermocouple placé dans Le rectum à environ 1,5 cm, et relié à un enregistreur de température électrique. Les produits sont administrés par voie orale ou sous-cutanée et les températures sont notées à l'instant O et 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 2
heures et demie après traitement.
On évalue le degré d'hypothermie comme la différence entre les animaux traités et les témoins et on détermine la dose nécessaire pour réduire de lnC
la température du corps.
3L g =L ap eJneJddwae; el aJLnpqJ ap selqedeD Sesop sap 3uesL.jLn ue s'LnpoJd sep uoLioep eOJnp el auLwJa;ep uo -allaodJoo ain4eJid 4 el Op UOLDeLJeA i i I OL Oú i 6L; auLlod JV 9'L i OZ i I 8 i 4 i Z I X t i;Z i 9 I Z" ' i Z'L i Z ' I S I i i I 3S*A i OA i I 6/6w ue (3uL-) aDeoLe a eso i aldwax3 Variations dle la températire d.lu corpls ('C) dose temps en minitescde traitemenit Exemple mg/kg administration 1 120 1 180 2 2 os + 0, 171 14*tw + o,1 j' +,1 m sc/kg + 0 I 30 I 601,71 25 j+ 0 180,
! I!!
6 12 5 os+ 0, 1 j,0j-,|",l j + 0,1 12,5 se - 0,1 1- 1,60"1 - 1,5'"j 0, 2 + 0,1 7 5 os + 0, 1 1; S,2*wI,0""; + 0,1 il + 0,1w se + 0,1, - 1,2",J-- T, 1i+ O T +;,1 i i i
8 2, 5 os + 0,1 j - 1,2"X! - l'O"* O j + 0,2.
2 se + 0,1 j - 1,2w - 1,0 + 0 O I I t Arécoline, HBr 3, 5 sc 0,1 - 0,1 0,1;+ 0 j + 0,2 I g i i i s 0, - 1, - 1,p 0, + 001,1 gII I 7 I?5 os + 0,1 - l,2x'J- 1,/!i + 0,1 + 0,1 sc + 0,1 I- 1,2at - 1,1lv*+ 0 + 0,1 8 2,5 os + 0,1 - 1,2aI - 1,0waI + O + 0,2 2 se + 0,1 I- 1,2w - 1,0 + O g + 0 Ar6coline, HBr 3,5 sc - 0,1 I- 1,5WI - 0,1 + 0,2 I + 0,2 II q h p < 0,01 01 c,
Claims (11)
1/. Les composés de formule (I):
C.C=NOR2 (I)
r R1 A dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone un radical COalc1 ou un radical (CH2)2 N(alc2)2, alc1 et alc2 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydfogène, un radical hydroxyle, libre ou estérifié, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié ou A représente un radical aralkyte renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou A représente un radical -C-OR3
0
dans lequel R3 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical alkylsulfonylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical hydroxy libre ou estérifié, ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
3/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition
avec les acides organiques ou minéraux.
4/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un radical hydroxy, ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un radical benzoyloxy, ainsi que leurs sels d'addition
avec les acides organiques ou minéraux.
6/. Les composés de formule óI) tels que définis à l'une quelconque des
revendications 1 à 5 dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ainsi
que leurs sels d'addition avec Les acides organiques ou minéraux.
7/. Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des
revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R2 représente un radical alkyle
linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 8/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7 dans lesquels R2 représente un radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition
avec les acides organiques ou minéraux.
9/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7 dans lesquels R2 représente un radical propynyle ainsi que leurs sels d'addition
avec les acides organiques ou minéraux.
10/. Les composés définis à la revendication 1, dont les noms suivent: La 3-pipéridine carbaldéhyde (0-méthyloxime), - la 3-pipéridine carbaldéhyde 0-(2-propynyl) oxime, - la 1-benzoyloxy 3-pipéridine carbaldéhyde (0-méthyloxime), - la 1-hydroxy 3-pipéridine carbaldéhyde (Ométhyloxime),
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux.
11/. A titre de médicaments, les composés de formule (I), tels que définis à
l'une quelconque des revendications 1 à 9, ainsi que leurs sels d'addition
avec Les acides pharmaceutiquement acceptables.
12/. A titre de médicaments, les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides
pharmaceutiquement acceptables.
13/. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principes actifs, au
moins un médicament selon la revendication 11 ou 12.
14/. Procédé de préparation des composés de formule I tels que définis à
l'une quelconque des revendications I à 10 caractérisé en ce que l'on soumet
à l'action d'un agent de réduction le composé de formule (II):
C =óNOR2 (II)
1 R1
A
dans laqueLle R1, R2 et A conservent la même signification que dans la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on
soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.
/. Variante du procédé selon la revendication 14 caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (III):
16 2625502
(C =O (III)
A dans laqueLLe A et R1 conservent la même signification que dans La revendication 1 à L'action d'un composé de formule (IV):
NH2OR2 (IV)
ou l'un de ses sels, dans laquelle R2 conserve la même signification que
dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I) corres-
pondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. 16/. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (I) dans laquelle A représente un radical R", R" représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de.carbone, à l'action d'un agent capable de cliver le groupement R" pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie si désiré ou que l'on soumet si désiré soit à l'action d'un agent d'alcoxycarbonylation capable d'introduire le radical C02R3, R3 étant défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on salifie, si désiré, soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupement OR'3 dans lequel R'3 représente un groupement protecteur du radical hydroxy que si désiré l'on salifie ou si désiré, élimine le groupement protecteur pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical hydroxy libre, que si désiré l'on salifie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8723280A IT1233446B (it) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Derivati della 3 piperidinocarbaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2625502A1 true FR2625502A1 (fr) | 1989-07-07 |
| FR2625502B1 FR2625502B1 (fr) | 1992-11-06 |
Family
ID=11205608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8817394A Expired - Fee Related FR2625502B1 (fr) | 1987-12-30 | 1988-12-29 | Nouveaux derives du 3-piperidine carbaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927837A (fr) |
| JP (1) | JPH01203361A (fr) |
| CH (1) | CH675998A5 (fr) |
| DE (1) | DE3844415A1 (fr) |
| ES (1) | ES2009689A6 (fr) |
| FR (1) | FR2625502B1 (fr) |
| GB (1) | GB2213152B (fr) |
| IT (1) | IT1233446B (fr) |
| NL (1) | NL8803210A (fr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88156A (en) * | 1987-11-13 | 1997-02-18 | Novo Nordisk As | Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PT90266B (pt) * | 1988-04-15 | 1994-07-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos |
| DK0392803T3 (da) * | 1989-04-13 | 2004-10-18 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
| IT1240603B (it) * | 1990-03-14 | 1993-12-17 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale |
| US5362739A (en) * | 1990-08-24 | 1994-11-08 | Beecham Group P.L.C. | Azabicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5356914A (en) * | 1990-10-12 | 1994-10-18 | Beecham Group P.L.C. | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
| DE69817557T2 (de) | 1997-05-14 | 2004-06-17 | Neurosearch A/S | Piperidine derivate als inhibitoren der neurotransmitter-wiederaufbaunahme |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| EP0239445A2 (fr) * | 1986-02-27 | 1987-09-30 | Roussel-Uclaf | Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004979A (en) * | 1961-10-17 | Oximes of certain tetrahydropyridine | ||
| US4408054A (en) * | 1981-11-12 | 1983-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oximes of 4-benzoyl-piperidines |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
-
1987
- 1987-12-30 IT IT8723280A patent/IT1233446B/it active
-
1988
- 1988-12-27 JP JP63328092A patent/JPH01203361A/ja active Pending
- 1988-12-29 ES ES8804010A patent/ES2009689A6/es not_active Expired
- 1988-12-29 FR FR8817394A patent/FR2625502B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 CH CH4859/88A patent/CH675998A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 US US07/292,257 patent/US4927837A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 GB GB8830390A patent/GB2213152B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 DE DE3844415A patent/DE3844415A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-30 NL NL8803210A patent/NL8803210A/nl not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| EP0239445A2 (fr) * | 1986-02-27 | 1987-09-30 | Roussel-Uclaf | Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3844415A1 (de) | 1989-07-13 |
| US4927837A (en) | 1990-05-22 |
| IT8723280A0 (it) | 1987-12-30 |
| CH675998A5 (fr) | 1990-11-30 |
| GB2213152A (en) | 1989-08-09 |
| JPH01203361A (ja) | 1989-08-16 |
| GB2213152B (en) | 1991-04-24 |
| NL8803210A (nl) | 1989-07-17 |
| GB8830390D0 (en) | 1989-03-01 |
| FR2625502B1 (fr) | 1992-11-06 |
| IT1233446B (it) | 1992-04-01 |
| ES2009689A6 (es) | 1989-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0239445B1 (fr) | Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0527117B1 (fr) | Cyclopropylamino-1,3,5-triazines substituées | |
| EP0288394B1 (fr) | Dérivés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0308284B1 (fr) | Dérivés de l'oxime du 1,2,5,6-tétrahydropyridine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0376848A1 (fr) | Dérivés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine substitués par un radical thiazolyle ou oxazolyle, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| CA1195333A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du 2-oxo- pyrid 3-yl ou piperidin 3-yl indole et de leurs sels | |
| EP0308283B1 (fr) | Dérivés de l'oxime du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0366561A2 (fr) | Nouveaux dérivés 1-azabicycloalkanes, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| FR2625502A1 (fr) | Nouveaux derives du 3-piperidine carbaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0076199B1 (fr) | Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| CA1095047A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane | |
| FR2567884A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0004494B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH619935A5 (fr) | ||
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0176444B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H-1,2-4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur applicication comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH642963A5 (fr) | Procede de preparation de derives du piperidyl-indole, 5-nitro 3-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin-4-yl) 1h-indole et ses sels et medicament les renfermant. | |
| CA1266471A (fr) | Derives du 4-morpholinyl 1h- indole et leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0280627B1 (fr) | Nouveaux dérivés N-substitués de l'alpha-mercaptométhyl benzène propanamide, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0457680B1 (fr) | Dérivés de l'oxime du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| EP0452170A1 (fr) | Dérivés du 1,2,5,6-tÀ©trahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| EP0194945B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2470128A2 (fr) | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |