PT90266B

PT90266B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos

Info

Publication number: PT90266B
Application number: PT90266A
Authority: PT
Inventors: Michael Stewart Hadley; Barry Sidney Orlek; Steven Mark Bromidge
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1988-04-15
Filing date: 1989-04-13
Publication date: 1994-07-29
Also published as: AU3301689A; DE68907982D1; EP0338723B1; US5110828A; KR900016203A; DK177889D0; DE68907982T2; DK177889A; JP2917224B2; PT90266A; EP0338723A1; JPH01316376A

Description

BEECHAM GROUP, p.1.c.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS AZABICICLICOS

em que representa

em que cada p e q representam independentemente um inteiro de 2 a 4, r representa um inteiro de 2 a 4, s representa 1 ou 2 e t representa 0 ou 1; R₂ é um grupo OR^, em que R^ é alquilo C₁alquenilo C₂alquinilo C₂ um grupo OCOR^ em que R$ é hidrogénio ou R^, ou um grupo NHRg ou NR?Rg em que Rg, R? e Rg são independentemente alquilo C^_₂; e Rg é hidrogénio ou alquilo C.j sujeito à condição de que quando R₂ é um grupo OCORg ou um grupo NHRg, Rg é alquilo C^.

processo para a preparação dos referidos compostos consiste em se fazer reagir um composto de fórmula (II):

X., (II) com um composto de fórmula (III):

r₂* - nh₂ (III) em que R ' representa R₂ ou hidroxi, se converter R₂', quando for hidroxi, em R₂, e, em Seguida, se formar um sal farmaceuticamente aceitável.

-3Este invento refere-se a compostos com actividade farmacêutica, processo para a sua preparação e sua utilização como fármacos.

A EP-A 0257741 (Grupo Beecham p.l.c. apresenta certos compostos azabiciclicos que favorecem a função acetilcolina através da acção nos receptores muscarínicos dentro do sistema nervoso central.

Foi agora descoberto um novo grupo de compostos que também favorecem a função acetilcolina através da acção nos receptores muscarínicos dentro do sistema nervoso central e têm portanto aplicação potencial no tratamento e/ou profilaxia da demência nos mamíferos.

De acordo com o presente invento é referido um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(I)

em que cada ρ θq representam independentemente um inteiro de 2 a 4, s representa 1 ou 2 e t representa 0 ou 1;

R₂ é um OR^, em que R^ é alquilo alquenilo C₂₄, alquinilo C_{2 4}, um grupo OCORg em que Rg ê hidrógenio ou R₄, ou um grupo NHRg ou NR?Rg em que Rg, R? e Rg são independentemente alquilo C₁₂; ^{e R}3 hidrogénio ou alquilo C.j_₄, sujeito à condição de que quando R₂ é um grupo OCORg ou NHRg, R^ é alquilo ^C1-4*

Os compostos de fórmula (I) podem existir num número de formas estereoisoméricas incluindo isómeros geométricos e, para alguns compostos, enantiómeros. 0 invento abrange cada uma destas formas estereoisoméricas, e a misturas destas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais ou qualquer isómero pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou asimétrica.

E preferido que os compostos de fórmula (I) tendo dois centros assimétricos, tenham a configuração estereo-química em que o grupo -C(Rg)=NR₂ e a ponte (CH₂)s estejam do mesmo lado do plano da molécula que contem tanto o átomo de ligação como o átomo de carbono do anel ligado ao grupo supracitado. Esta configuração será posteriormente referida como configuração exo.

Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como os ácidos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, clorídrico, bromídico, fosfórico, acético, fumárico, salicilico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico e metanosulfónico.

Preferencialmente, cada p e q representam independentemente 2 ou 3. Com maior preferência p representa 2 e q representa 2 ou 3.

As combinações preferidas de (r,s,tJ incluem (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) e (3,1,0).

Os grupos R^ e em R₂ são seleccionados preferencialmente de metilo, etilo, alilo e propargila Rg, Ry e Rg são preferencialmente metilo. Exemplos apropriados de R₂ incluem metoxi, etoxi, aliloxi, propargiloxi, acetoxi e dimetilamino.

Quando R₂ é um grupo 0R^ ou NRyRg,

Rg é preferencialmente hidrogénio ou metilo.

Quando R₂ é um grupo OCOR^ ou NHRg, Rg é preferencialmente metilo.

invento também fornece úm processo para preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo este que consiste na reacção de um composto de fórmula (II):

O

(II) com um composto de fórmula (III):

R₂'-nh₂ (III) em que R₂ ¹ representa R₂ ou hidroxi,'convertendo R₂' em R₂quando hidroxi e depois formando um sal farmaceuticamente aceitável.

A reacção entre os compostos de fórmulas (II) e (III) é preferencialmente realizada num solvente hidroxílico tal como o metanol ou etanol, à temperatura ambiente, ou quando apropriado , a temperatura elevada.

Quando R₂ em compostos de fórmula (I) é um grupo OCORg, um composto de fórmula (II) pode reagir com o composto de fórmula (III) em que R,,' é hidroxi, com subsequente acilação do oximo resultante por tratamento com um agente acilador adequado tal como um halogeneto de acilo, por exemplo cloreto de acetilo.

Compostos de fórmula (II) em que R₁é

podem ser convenientemente preparados por ciclização de um composto de fórmula (IV):

^(CB2’k

N-R (IV) em que (i) A representa CORg ou um grupo convertível neste e B representa -(CH )jem que é um grupo que sai ou A e L| jun-Ί tos representam -C00-; um de j, k e 1 é 1 e os outros dois representam independentemente um inteiro de 2 a 4, e representa hidrogénio ou um grupo protector -N; para dar um composto de fórmula (IVa):

em que X representa CORg ou um grupo convertível neste, Ζθ é um anião e as restantes variáveis são conforme descrito anteriormente ;

ou (ii) A representa um grupo dador de electrões, B representa hidrogénio e R^q representa em que é um grupo que sai; um de K e 1 é 1 e o outro e j representam independentemente um inteiro de 2 a 4; para dar um composto de fórmula (IVb)

(IVb) em que W representa um grupo dador de electrões ou X e as restantes variáveis são conforme definido anteriormente; e depois disso, opeionalmente ou se necessário, removendo qualquer grupo R^q protector -N, convertendo W em X e convertendo X em CORg.

' Os passos de desprotecção, conversão e interconversão podem ser realizados em qualquer ordem

apropri ada.

Exemplos dos grupos e que saiem incluem alo, tais como cloro ou bromo, tosiloxi e mesiloxi.

Exemplos de R^g quando grupo protector -N incluem benzil e benzil substituído.

Exemplos de A e X quando grupos convertíveis em CORg incluem alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo e ciano.

A reacção de ciclização é uma substituição nucleofílica que pode ser realizada em condições convencionais apropriadas aos grupos A e B. Assim, quando B é (Cl·^) jBr e A é alcoxicarbonilo a ciclização é efectuada num solvente inerte tal como tolueno ou éter a temperatura elevada. Quando B é (CHzJjOTos ou (CI^JjOMes, é de preferência obtido por tratamento de um grupo (Cl^JjOH com um reagente apropriado tal como cloreto de tosilo ou cloreto de mesilo, numa base tal como piridina, após o que a ciclização pode prosseguir à temperatura ambiente, ou a temperatura elevada num solvente inerte tal como tolueno. Quando A e L₁ em conjunto representam -COO-, a ciclização pode ser realizada num alcanol menor tal como etanol na presença de ácido tal como brometo de hidrogénio. No composto resultante de fórmula (IVa), X será um grupo alcoxicarbonilo correspondente ao alcanol menor utilizado na ciclização.

Quando R^ é um grupo proteetor -N tal como benzilo, este pode ser removido hidrogenação convencional, de preferência cataiiticamente com um catalizador adequado tal como Pd/C.

Exemplos de A quando grupo dador de electrões incluem alcoxicarboni1 e ciano.

Quando A é um grupo dador de electroes tal como alcoxicarbonilo C_{1 4}, B é hidrogénio e R^q é -(CH₂)jL₂ em que L₂ é, por exemplo, cloro, a ciclização pode ser realizada por tratamento do composto de fórmula (II) com diisopropilamida de lítio.

A conversão de W e X em CORg pode ser realizada convencionalmente.

Um grupo X hidroxi pode ser convertido em ciano, convertendo-o primeiramente num grupo que sai adequado tal como mesiloxi ou tosiloxi e depois deslocando-o com ião cianido.

Um grupo X carboxi pode ser obtido por de-esterificação convencional de um grupo alcoxicarbonilo X ou W. Quando R^q é um grupo protector -N e X ou W é um grupo benziloxicarbonilo, os passos de de-esterificação e desprotecção podem ser convenientemente realizados em simultâneo por hidrogenação convencional tal como anteriormente descrito. Em alternativa pode obter-se um grupo carboxi X por hidrólise ácida convencional de um grupo ciano X ou W. Um grupo carboxi pode ser tratado com cloreto de tionilo a temperatura elevada para dar um grupo clorocarbonilo.

Pode obter-se um grupo RgCO- de um grupo ciano X ou W por tratamento com o alquil lítio apropriado em éter a temperatura baixa, ou por tratamento de um grupo Liooc com um alquil lítio, sendo o grupo LiOOC obtido por hidrólise de um grupo alcoxicarbonilo X ou W com hidróxido de lítio em água. Em alternativa, pode obter-se um grupo R^CO- por reacção de um grupo clorocarbonilo com Ν,Ο-dimetiIhidroxilamina e tratamento com um alquil lítio.

Um ciano X ou W ou um grupo derivado ácido carboxilico tal como alcoxicarbonilo ou N-metoxi-N-metilamido podem ser convertidos em -CHO por redução controlada

-10λ

usando um agente redutor adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio num solvente inerte tal como tolueno a temperatura baixa.

Compostos de fórmula (II) em que é (ch_) podem ser convenientemente preparados de acordo com métodos descritos na EP-A 0261763 para a síntese de sistemas ázabicíclicos em anel, beta substituídos em relação ao azoto cabeça de ponte . A elaboração do anel substituinte em -CORg pode ser efectuada conforme aqui descrito antes para a conversão das variáveis W e X em -CORg. Em alternativa, o grupo carbonilo de uma cetona azabicíclica pode ser convertido num composto de fórmula (II) em que Rg é hidrogénio, por tratamento com cloreto de metoximetil trifenilfosfónio na presença de uma base tal como t-butóxido de potássio num solvente seco apropriado tal como tetrahidrofurano. 0 resultante éter enol pode ser hidrolizado para dar o aldeído requerido utilizando um ácido tal como o ácido sulfúrico ou o ácido perclórico.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados convencionalmente.'Quando A é alcoxicarbonilo ^C1_4, ^B & (CH₂)jL₁ e R_1q é hidrogénio ou um grupo protector -N, o composto de fórmula (IV) pode ser preparado por tratamento de um composto de fórmula (VI):

-11(^cH₂)_k

RgOOCJJ (ch₂)₁ (VI) em que R_g é alquilo C_{1 4} e as restantes variáveis são conforme previamente definido, com diisopropilamido de lítio preparado in situ apartir de diisopropilamina e n-butilítio seguido de reacção com um composto L₅(CH₂)rL₁ em que l_₅ é um grupo que sai, num solvente inerte tal como éter a temperatura de baixa a elevada. Tanto como Lg são adequadamente bromo.

Quando A e em conjunto representam -COO- e j é 2, o composto de fórmula (IV) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (VI), tratado como anteriormente com diisopropilamido de lítio, com óxido de etileno num solvente inerte como éter a temperatura de baixa a elevada.

Quando A é um grupo dador de electrões tal como alcoxicarbonilo B é hidrogénio e R^_g é (CH₂)jL₂, o composto de fórmula (IV) pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (VI) em que R_1Q é hidrogénio, com um composto Lg(CH₂)Jl_₂ em que Lg é conforme definido previamente, num solvente tal como acetona na presença de uma base tal como carbonato de potássio. 0 grupo que sai é preferencialmente bromo e l_₂ é preferencialmente cloro.

Os compostos de fórmula (VI) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análoX gos aos utilizados na preparação dos compostos conhecidos. 0

composto de fórmula (VI) em que K é 2, 1 é 1 e R^q é benzilo pode ser preparado por ciclização do itaconato de alquilo di-C^ 4 no alcanol apropriado com benzilamina a temperatura elevada, seguida de redução do grupo oxo resultante na posição 2 do anel pirrolidina com BHg em tetrahidrofurano a temperatura ambiente a elevada.

Os compostos de fórmula (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos utilizados na preparação dos compostos conhecidos. Alguns compostos de fórmula (III) encontram-se comercialmente disponíveis.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser convencionalmente formados por reacção com o ácido apropriado tal como descrito atrás, sob a fórmula (I).

Os compostos do presente invento favorecem a função acetilcolina através de uma acção nos receptores muscarínos dentro do sistema nervoso central e têm portanto utilização potencial no tratamento e/ou profilaxia da demência.

presente invento também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável.

As composições podem ter a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grãos, pastilhas, supositórios, pós reconstituíveis, ou preparações liquidas tal como soluções orais ou soluções parentéricas estéreis ou suspensões.

Com o objectivo de obter consistência na administração é preferido que a composição do invento

tenha a forma de dose unitária.

As formas de apresentação de dose unitária para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbítol, tragacante ou polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo, lactose, açúcar, pó de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, glicolato de sódio amido ou celulose microcréstalina; ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis tal como sulfato lauril de sódio.

As composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, compressão ou semelhantes. Operações repetidas de mistura podem ser utilizadas para distribuir o agente activo através das composições que utilizam grandes quantidades de agentes de enchimento. Estas operações são, é claro, convencionais na arte. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, especialmente com um revestimento entérico.

As preparações líquidas orais podem ter a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbítol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas de adição; agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; veículos não-aquosos (que podem conter óleos de adição), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de

coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e se desejado agentes aromatizantes e corantes convencionais.

Para administração parentérica, as formas fluidas de dosagem unitária são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e dependendo da concentração utilizada, pode ser quer suspenso quer dissolvido no veículo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes de encher o frasco ou ampola adequados e destes serem selados. Adjuvantes tais como anestésicos locais, agentes de conservação e tamponagem podem, vantajosamente, ser dissolvidos no veículo. Para facilitar a estabilidade, a composição pode ser congelada antes de se encher o frasco e a água retirada por vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma forma, excepto que o composto é suspenso no veículo, em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de suspenso no veículo estéril. Um agente surfactante ou molhante é incluído, vantajosamente, na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.

As composições podem conter de

0,1% a 99% em peso, preferencialmente de 10-60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração.

invento também fornece um método de tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos incluindo os humanos, que consiste em administrar ao doente uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A dose do composto utilizada no

tratamento destes distúrbios varia da forma normal com a gravosidade dos distúrbios, o peso do doente e a eficácia relativa do composto. Contudo, como indicação geral, as doses unitárias podem ser de 0,05 a 100 mg, por exemplo 0,2 a 50 mg; e estas doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez ao dia, por exemplo duas a três vezes por dia, de tal forma que a dose diária total varia na gama de cerca de 0,01 a 5 mg/kg; e esta terapia pode estender-se durante semanas ou meses.

Dentro dos limites de dosagem anteriormente indicados não são indicados efeitos toxicológicos para os compostos do invento.

Sob outro aspecto o invento fornece um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como substância activa terapêutica.

invento fornece ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento e/ou profilaxia da demência.

Sob outro aspecto o invento fornece a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da demência.

Os exemplos seguintes ilustram o invento e as descrições seguintes ilustram a preparação dos intermediários .

Descrição 1 (_±) 1-(2-cloroeti1)-3-piperidilcarboxilato de etilo (D1)

-16Tratou-se uma solução de 3-piperidilcarboxilato de etilo (100 g, 0,64 mole) em acetona (800 ml) com 1-bromo-2-cloroetano (106,5 ml, 1,28 mole) e carbonato de potássio anidro (138 g, 1,00 mole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo tratado com água (300 ml) e extraído com éter (2x200 ml). Os extractos combinados de éter foram secos (NA₂S0₄) e concentrados sob vácuo, dando um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com 50% éter/60-80 petróleo dando o composto em título (D1) como um óleo amarelo pálido (78,2 g, 56%).

1_H RMN (CDCl₃)δ :

1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,40-3,10 (11H, m), 3,58 (2H,t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz).

Descrição 2 (-) 1-azabiciclo [3,2,1jocto-5-ilcarboxi1 ato de etilo (D2)

Tratou-se uma solução de diisopropilamina (33,6 ml, 0,24 mole) em éter seco (1500 ml) a -65°C sob azoto com n-butillítio 1,5 M em hexano (150 ml, 0,225 mole), sendo a solução agitada durante 15 mins, antes de se adicionar Ν,Ν,Ν¹,Ν'-tetrametiletilenodiamina (68 ml, 0,45 mole). Depois de agitar durante mais 15 mins, a solução foi tratada com uma solução de (í) 1-(2-cloroeti1)-3-piperidilcarboxi1 ato de etilo (D1, 44,7 g, 0,204 mole) em éter seco (100 ml) deixando-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reacção foi tratada com uma solução de carbonato de potássio (300 ml) e a camada de éter foi separada , seca (Na₂S0₄) e concentrada sob vácuo dando um óleo de cor laranja. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluído com

10% metanol/clorofórmio, dando o composto em título (D2), como um óleo amarelo (31,9 g, 84%), p.e. 120-130°0θ _mm (aparelho kugelrõhr).

1_H RMN (CDC1₃)S:

1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,10-2,20 (6H, m), 2,60-3,25 (6H,m) 4,20 (2H, q, J=7Hz)

Descrição 3 (+) 1-Azabiciclo[3,2,1Jocto-5-ilcarboxaldeido (D3)

Uma solução de (+) 1-azabiciclo [3,2,1Jocto-5-ilcarboxilato de etilo (D2, 6,0 g, 0,033 mole) em tolueno seco (150 ml) a -65°C sob azoto foi tratada gota a gota durante 15 minutos com hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (30 ml, 0,045 mole) e a reacção foi agitada a -65°C durante 1,25 h. A solução foi deitada numa solução 10% de hidróxido de sódio (100 ml), agitada durante 5 minutos e depois extraída com acetato de etilo (1x150 ml) seguido de clorofórmio (1x100 ml). Os dois extractos foram secos (Na₂S0₄) e concentrados sob vácuo separadamente. 0 extracto de acetato de etilo deu um semi-sólido gelatinoso branco, que foi agitado com éter (200 ml), filtrado através de uma almofada de terra de infusórias e o filtrado foi concentrado sob vácuo deixando um óleo amarelo pálido. Este foi combinado com o produto do extracto de clorofórmio dando um óleo amarelo (5,0 g) que continha o produto em título (D3), que foi utilizado sem mais purificações.

Descrição 4 ( + ) 3-ciano-1-azabiciclo Q2,2,2]octano (D4)

composto em título foi preparado conforme descrito na Descrição 1 da EP-A 0261763.

Descrição 5 ( + ) 1-azabiciclo [2,2,2]octo-3-ilcarboxaldeido (D5)

Arrefeceu-se a -65°C sob azoto uma solução agitada de (+) 3-ciano-1-azabiciclo[2,2,2]-octano (D4, 2,1 g, 0,0154 mole) em tolueno seco (50 ml) e tratou-se durante 20 minutos com uma solução de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (13,3 ml, 0,020 mole). A solução foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos, deixando-se depois aquecer até à temperatura ambiente durante 2 h, antes de se adicionar uma solução de 10% de hidróxido de sódio (50 ml) sendo depois extraída com clorofórmio (3x60 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na₂S0₄) e concentrados sob vácuo dando um semi-sólido beige (2,3 g) do qual cerca de 50% eram o composto em título (D5). A maioria dos restantes 50% eram o material de partida (D4). A mistura foi utilizada sem purificação.

Descrição 6 (+) 3-acetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano (D6)

A uma solução de (±) 3-ciano-1-azabiciclo J5,2,2Çoctano (D4, 10,0 g; 0,07 mole) em éter seco (125 ml) arrefecida a 0°C sob azoto juntou-se litio de metilo (67 ml de uma solução 1,5M em éter; 0,10 mole) durante 15 min. Depois de 2 h a 0°C a reacção foi arrefecida bruscamente com

125 ml de ácido sulfúrico 5N e agitada durante mais 3 h à temperatura do gelo. Após a separação da camada de éter, a fase aquosa foi saturada com carbonato de potássio e extraída em clorofórmio (4x100 ml). Os extractos combinados foram secos (Na₂S0₄) e concentrados sob vácuo dando 11,5 g de cetona em bruto, A purificação sob alumina neutra utilizando como eluente acetato de etilo-ciclohexano (1:1) deu o composto em título (D6) como um óleo incolor que solidificou ao arrefecer (70 g; 64%).

Descrição 7 ( + ) 5-aceti1-1-azabiciclo[3,2, fjoctano (D7)

Tratou-se uma solução de 1-azabiciclo[3,2,f]octo-5-ilcarboxilato de etilo (D2, 6,0 g, 0,033 mole) em etanol (20 ml) com uma solução de hidróxido monohidrato de lítio (1,43 g, 0,034 mole) em água (60 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e depois concentrada sob vácuo dando um sólido branco, que foi seco. Uma suspensão agitada deste material (em pó fino) em THF (350 ml) sob azoto foi arrefecida a 0°C e tratada com metillítio (30,0 ml de solução 1,4M em éter, 0,042 mole). A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 5,5 h e depois arrefecida â temperatura ambiente antes de se adicionar em excesso ácido clorídrico diluído frio. A mistura aquosa foi basificada com uma solução de carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (3x100 ml). Os extractos combinados foram secos (Na₂S0₄) e concentrados sob vácuo dando um óleo amarelo, que foi purificado por passagem através de uma coluna de alumina básica, eluida com acetato de etilo, dando o composto em título (D7) como um óleo amarelo pálido (2,35 g, 45%).

1Η RMN (CDCl^S :

1,45-1,55 (1H, m), 1,65-1,90 (4H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,65-3,00 (5H, m), 3,05-3,20 (1H, m).

Iv (filme)υ C=O 1695cm~^

Descrição 8 ( + ) exo-Etil 1-azabicicio [2,2,1j hepto-3-ilcarboxilato (D8)

Dissolveu-se brometo de (+) exo-etil 1-benzi1-1-azoniabiciclo[2,2,1j hepto-3-ilcarboxilato (EP A 0257741 Descrição 9) (54 g, 0,16 mole) em etanol (400 ml) e hidrogenou-se sobre Pd-C a 10% (8,5 g) à pressão atmosférica e a 25°C. Duas horas depois a solução foi filtrada e concentrada sob vácuo dando uma gama. Esta foi repartida entre clorofórmio e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e a fase orgânica foi separada, seca (Na₂S0^) e concentrada sob vácuo dando uma gama. Esta gama foi destilada dando o composto em título (D8) como um óleo incolor (23 g, 85%) p.e. 150°C a 0,5 mm Hg1H RMN (CDC1₃) § :

1,10-1,20 (1H, m), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,54-1,67 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,28-2,35 (1H, m), 2,38-2,50 (1H, m), 2,60-2,67 (1H, m), 2,70-2,90 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz).

Descrição 9 ( + ) exo-1-azabiciclo [2,2,1Jhepto-3-ilcarboxaldeido (D9)

-21Uma solução agitada de (+) exo-eti1 1-azabiciclo£2,2, rjhepto-3-iicarboxilato (D8, 1,7 g, 0,010 mole) em tolueno seco (50 ml) a -65°C sob azoto foi tratada com hidreto de diisobutilalumínio 1,5M em tolueno (9,2 ml, 0,014 mole) e agitada a -65°C durante 4 h. A solução foi tratada com ácido acético glacial (3 ml) e deixada aquecer até à temperatura ambiente, sendo depois basificada com uma solução de hidróxido de sódio 10%, saturada com carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (3x60 ml). Os extractos combinados foram secos (Na2$0₄) e concentrados sob vácuo dando um óleo incolor (1,0 g), que continha o composto em título (D9). Este foi utilizado sem purificação.

Descrição 10 ( + ) Trans-3-aceti1-1-azabiciclo[2,2,2j octano oxima (D10)

Tratou-se (+) 3-aceti1-1-azabiciclo £2,2,2Joctano (D6, 1,15 g, 0,0075 mole) em metanol (30 ml) com hidrocloreto de hidroxilamina (0,53 g, 0,0076 mole) à temperatura ambiente durante 17 h. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi recristalizado do metanol/acetona dando o sal de hidrocloreto do oximo como um sólido cristalino branco (1,25 g). Juntou-se água (30 ml) ao sal e a mistura foi saturada com carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (5x40 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S0^) e evaporados dando o composto em título (D10) como um sólido cristalino branco (0,97 g, 77%), p.f. 252°C (dec.).

Descrição 11 ( + ) 1-azabiciclo £3,2,1]octo-5-i1-N-metoxi-N-meti1 carboxamido

(011)

Aqueceu-se sob refluxo durante

1,5 h ( + ) 1-azabiciclo[3,2,1Jocto-5-ilcarboxilato de etilo (D2, 5 g, 0,027 mole) em ácido clorídrico (5N, 150 ml). A reacção foi depois concentrada sob vácuo dando um sólido higroscópico que foi dissolvido em cloreto de tionilo (100 ml) e aquecido sob refluxo durante 0,5 h. A mistura foi depois concentrada sob vácuo numa goma, que ficou livre do excesso dd cloreto de tionilo por co-evaporação com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio absoluto (100 ml) e tratado com hidrocloreto de N,0-dimetilhidroxilamina (2,92 g, 0,030 mole). Depois de arrefecido a 0°C juntou-se piridina (10,9 ml, 0,135 mole) gota a gota Deixou-se aquecer a reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A mistura da reacção foi deitada sobre uma solução aquosa de carbonato de potássio (100 ml) e a mistura foi extraída com clorofórmio (4x100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na₂So₄) e evaporados dando um óleo que foi destilado sob vácuo dando o composto em título (D11) (3,77g 69%) p.e. 160°C a 0,5 mm Hg.

1H RMN (CDClg)g :

1,47 (1H, m), 1,68-2,13 (7H, m), 2,78-3,15 (6H, m),

3,17 (3H, s), 3,67 (3H, s).

Descrição 12 ( + ) 5-propan-1-ona-1-azabicicloQ3,2,f]octano (D12)

Juntou-se gota a gota brometo de etilmagnésio (2,9 ml de uma solução 3M em éter, 0,0087 mole) a ( + ) 1-azabiciclo[3,2, fjocto-5-i1-N-metoxi-N-meti1-carboxamido

(D11, 0,85 g, 0,0043 mole) em THF seco (50 ml) a 0°C. Após 2 h a 0°C a reacção foi deitada sobre ãcido clorídrico (2,5M) gelado (50 ml). A mistura foi tornada básica, depois saturada, com carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (4x75 ml). Os extractos combinados foram secos (Na₂S0^) e evaporados dando o produto em bruto (0,66 g) que foi cromatografado em sílica usando como eluente metanol 10%/clorofórmio, obtendo-se o composto em título (D12) como um óleo (0,44 g, 61%);

1H-RMN (CDC1₃) g :

1,05 (3H, t, J=7Hz), 1,50-1,67 (1H, m), 1,72-1,92 (4H,m), 2,05 (1H, m), 2,48 (2H, m, J=7Hz), 2,74-3,00 (5H, m), 3,13 (1H, m).

Descrição 13 ( + ) exo-1-azabiciclo [2,2, f) hepto-3-i1-N-metoxi-N-metilcarboxamído (D13) composto em título, p.e. 150°C a 0,1 mm hg, foi preparado a partir do (+) exo-eti1-1-azabiciclo [2,2,1J-hepto-3-ilcarboxi1 ato (D8) utilizando um método análogo ao descrito na Descrição 11.

1H RMN (CDC1₃)S :

1,2 e 1,6 (cada 1H, m, 5-CH₂); 2,33 (1H, m, 4-H);

2,5 (2H, m); 2,7-3,0 (5H, m); 3,18 (3H, s, N-CHg);

3,70 (3H, s, 0-CH₃).

Descrição 14 ( + ) exo-e endo-3-acetil-1-azabiciclo[2,2, Ijheptano (D14)

Uma solução de (+) exo-1-azabiclclo [2,2,1]hepto-3-il-N-metil-N-metoxi carboxamido (D13) (3,10 g, 0,168 mole) em tetrahidrofurano seco (65 ml) foi arrefecida a 0°C e tratada com lítio de metilo em hexano (11,1 ml, 1,6M, 0,017 mole) sob atmosfera de azoto durante 1,5 h. A reacção foi depois arrefecida bruscamente por adição de ácido acético (3 ml) e concentrada sob vácuo. A goma resultante foi então dividida entre uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo numa goma, que foi destilada a 150°C e 0,2 mm Hg, dando o composto em título (D14) (1,5 g, 65%) como mistura 9,1 de isómeros exo e endo.

1H RMN (CDClg) (correspondendo os sinais ao isómero exo)8 ·

1,2 e 1,6 (cada 1H, m, 5-CH₂); 2,18 (3H, s, CHg);

2,2-2,9 (6H, m, 3-CH, 2-CH, 6-CH₂, 7-CH₂); 3,0 (1H, d,d,d, J=12Hz, 6Hz, 3Hz, 2-cH).

Descrição 15 ( + ) exo-3-propan-1-ona-1-azabiciclo [2,2, Ι/J heptano (D15)

Tratou-se (+) exo-1-azabiciclo [2,2, fjhepto-3-i1-N-meti1-N-metóxicarboxamido (D13, 0,5 g, 0,0027 mole) com brometo de etilmagnésio (1,36 ml de uma solução 3M em éter, 0,0041 mole) em THF (25 ml) como no método da Descrição 12 obtendo-se 0 composto em título (D15) como um óleo (0,23 g, 54%).

1H-RMN (CDClg ) 8 :

1,06 (3H, t, J=7Hz), 1,18 (1H, m), 1,62 (1H, m), 2,22-2,73 (8H, m), 2,83 (1H, m), 3,00 (1H, m).

Descrição 16 (+) 1-benzil-2-oxo-4-pirrolidilcarboxilato de metilo (D16)

Tratou-se uma solução de itaconato de dimetilo (50 g, 0,32 mole) em metanol (40 ml) com benzílamina (34,6 ml, 0,32 mole) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h. A solução foi depois concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por destilação (p.e. 162-170°C/0,2 mm Hg) dando um óleo amarelo pálido. Este solidificou entretanto, dando o composto em título (D16) como um sólido beige (66,2 g, 89%), p.f. 62-63°C.

Descrição 17 ( + ) 1-benzi1-3-pirrolidilcarboxi1 ato de metilo (D17)

Uma solução de (+) 1-benzil-2-oxo-4-pirrolidilcarboxilato de metilo (D16, 35,4 g, 0,18 mole) em THF seco (135 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 mins a uma solução de borano 1M-THF (228 ml, 0,23 mole) a 0°C sob azoto, e depois de completada a adição, aqueceu-se a solução sob refluxo durante 1 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois tratada gota a gota com cloreto de hidrogénio a 8%/metanol (114 ml, 0,25 mole HC1), e foi agitada durante 18 h, seguida de 3 h sob refluxo. A mistura foi depois concentrada sob vácuo e o resíduo tratado com água (40 ml), lavada com éter (2x50 ml), basifiçada com uma solução de hidróxido de sódio 40%, saturada com carbonato de potássio e extraída com éter (3x70 ml). Os extractos combinados foram secos (Na^O^

e concentrados sob vácuo, dando um óleo amarelo, que foi purificado por destilação (p.e. 146°C/0,7 mm Hg) dando o composto em título (D17) como um óleo incolor (19,8 g, 50%).

Descrição 18 (+) 7-benzil-7-aza-2-oxaspiro[4,4]nonan-1-ona (D18)

Uma solução de diisopropilamina (6,6 ml, 0,047 mole) em éter seco (100 ml) a -65°C sob azoto foi tratada com n-butillítio 1,6M em hexano (26,2 ml, 0,042 mole), sendo a solução agitada durante 15 minutos, antes de ser tratada com N ,N ;N¹ ,N ¹-tetrametiletilenodiamina (12,3 ml). Depois de agitada durante mais 10 min, a solução foi tratada gota a gota durante 10 min com uma solução de (+) 1-benzi1-4-pirrolidilcarboxilato de metilo (017, 7,50 g, 0,034 mole) em éter seco (20 ml), continuando a agitação durante 15 min, a -65 C. Borbulhou-se de seguida na solução óxido de etileno (3,1 g, 0,070 mole) durante 20 min e deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente durante 2 h, seguindo-se 40 min sob refluxo. A mistura de reacção foi tratada com uma solução saturada de hidrógeno carbonato de sódio (50 ml) e extraída com éter (3x100 ml). Os extractos combinados foram secos (Na₂S0^) e concentrados sob vácuo dando um óleo de cor laranja. 0 material de partida que não reagiu foi retirado por aquecimento sob refluxo com ácido clorídrico 8M (50 ml) durante 2 h, seguido de basificação até saturação com hidrógeno carbonato de sódio e extracção com éter. 0 extracto orgânico foi seco (Na₂S0^) e concentrado sob vácuo , dando um óleo de cor laranja, que foi destilado num aparelho kugelróhr (p.e.190-210^0/0,2-0,5 mm Hg), seguido de cromatografia de coluna de sílica gel, eluida com éter, obtendo-se o composto em título (D18) como um óleo amare-27-

lo pálido (2,50 g, 36%).

Descrição 19

Brometo de etil 1-benzil-1-azoniabiciclo[2,2,1]hepto-4-ilcarboxilato (D19)

Tratou-se (+) 7-benzil-7-aza-2-oxaspiro[4,4]nonan-1-ona (D18, 2,5 g,0,012 mole) com uma solução saturada de brometo de hidrogénio em etanol (150 ml), deixando-se repousar a solução resultante ã temperatura ambiente durante 3,5 dias. A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi basificado com uma solução saturada de carbonato de potássio, agitando-se durante 10 mins, e depois extraindo-se com clorofórmio (3x50 ml). Os extractos combinados foram secos (Na₂SO^) e concentrados sob vácuo dando o composto em título (D19) como um sólido beige (3,40 g, 87%).

Descrição 20

1-azabiciclo[2,2, f]hepto-4-iIcarboxilato de etilo (D20) composto em título (D20) foi isolado como um óleo incolor, p.e. 203-205°C a 10 mm Hg por hidrogenação catalítica do brometo de etil 1-benzi1-1-azoniabiciclo [2,2,1jhepto-4-ilcarboxilato (D19) utilizando um processo análogo ao descrito na Descrição 8.

Descrlção 21

1-azabiciclo [2,2,1j hepto-4-i 1-N-metoxi-N-meti 1-carboxamido (D21' composto em título foi preparado a partir do 1-azabiciclo[2,2,f]hepto-4-ilcarboxilato de etilo (D20) utilizando um processo análogo ao descrito na Descrição 11.

composto em título foi isolado como um sólido branco (D21).

1H-RMN, 60 MHz (CDC1₃) 8 ·

1,6-2,1 (4H, m), 2,4-3,1 (6H, m), 3,15 (3H, s, N-Me), 3,62 (3H, s, N-OMe).

Descrição 22

1-azabiciclo[2,2,1]hepto-4-ilcarboxaldeido (D22)

Dissolveu-se 1-azabiciclo [2,2, f] hepto-4-i1-N-metoxi-N-meti1-carboxamido (D21, 0,38 g, 0,0021 mole) em tolueno seco (20 ml) e arrefeceu-se a -78°C sob atmosfera de azoto. Juntou-se hidreto de diisobutilalumínio (solução 1,5M em tolueno, 3,0 ml, 0,0045 mole) gota a gota. Deixou-se depois aquecer a Eeacção até à temperatura ambiente durante um período de 2 h. Juntou-se rapidamente e com agitação vigorosa ácido clorídrico (2N, 30 ml). A camada aquosa foi saturada com carbonato de potássio e a mistura foi extraída com clorofórmio (3x100 ml). Os extractos combinados foram secos (Na₂S0^) e evaporados até à secagem dando o composto em título (022) (0,18 g,

-2970%). 0 aldeído foi utilizado directamente em qualquer das reacções subsequentes sem ser purificado.

Descrição 23

4-aceti1-1-azabiciclo{2,2, fj heptano (D23) composto em título foi preparado a partir do 1-azabiciclo[2,2,1Jhepto-4-il-N-metoxi-N-metil carbo xamido (D21) utilizando um procedimento análogo ao descrito na Descrição 14.

produto em bruto foi utilizado sem ser purificado.

Descrição 24 ( + ) exo-3-ciano-1-azabiciclo [3,2, fjoctano (D24) composto em título foi preparado conforme descrito na EP-A 0261763, Descrição 5.

Descrição 25 ( + ) exo-1-azabiciclo[3,2, f] octo-3-ilcarboxaldeido (D25)

Uma suspensão de t-butóxido de potássio (1,95 g, 0,016 mole) em tetra-hidrofurano seco (50 ml); arrefecida a -20°C sob azoto, foi tratada com cloreto de metoximetil trifeniIfosfónio (5,49 g, 0,016 mole). A mistura foi agitada a -20°C durante 30 min. A solução vermelha clara resultante juntou-se gota a gota uma solução de 1-azabiciclo [3,2, f] octan-3-ona* (1,0 g, 0,008 mole). Depois de mais uma hora a -20°C, a reacção foi arrefecida bruscamente com a adição de ácido sulfúrico 5N (15 ml). A camada aquosa foi lavada com clorofórmio (2x10 ml), depois arrefecida em gelo e tratada com ácido sulfúrico concentrado, gota a gota (3 ml). A solução foi agitada a 0°C durante 30 min, depois arrefecida a -78°C e tratada com carbonato de potássio até à saturação. Após extracção exaustiva com clorofórmio (8x50 ml) as camadas orgânicas foram secas (Na₂S0₄) e concentradas sob vácuo, dando o composto em título (D25) como um óleo (0,86 g, 76%), que foi imediatamente utilizado no passo seguinte sem purificação.

Iv (filme) 1715 cm^-^ f°c=o)

1H RMN (CDC1₃)g :

1,55-2,05 (4H, m), 2,35 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m),

9,52 (1H, d, J=1Hz, CHO).

♦ D.P. Thill e H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1968, 33, 4376

Descrição 26 (+) exo-3-acetil-1-azabiciclo[3,2,Qoctano (D26) composto em título foi preparado a partir do ( + ) exo-3-ciano-1-azabiciclo[3,2,1]octano (D24) utilizando um processo análogo ao descrito na Descrição 6.0 composto em título (D26) foi isolado como um óleo incolor.

Iv (filme) 1700 cm^-1 (T)c=o)

1H RMN (CDC1₃) g :

1,60-1,80 (4H, m), 2,10 (3H, s, CH₃), 2,32 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,70-3,10 (6H, m).

Exemplo 1 sal hidrocloreto de ( + ) sin-1-azabiciclo[3,2,í]octo-5-ilcarboxaldeido, 0-metiloxima

Tratou-se ( + ) 1-azabiciclo[3,2, fj octo-5-i1carboxa1deido (D3, 3,61 g, suposto 0,0231 mole) em metanol (30 ml) com hidrocloreto de metoxilamina (2,2 g, 0,0263 mole) à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo, juntou-se água (30 ml) e a mistura foi saturada com carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (4x50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na₂S0^) e evaporados dando um óleo que foi cromatografado em sílica gel, usando como eluente metanol 10%/clorofórmio, obtendo-se a sin-oxima (2,81 g) como isómero simples. Este material foi convertido no hidrocloreto e reeristalizado a partir de metanol/acetona, dando o composto em título (E1) como um sólido branco cristalino (2,69 g, 57%, p.f. 190-191°C).

Hidrocloreto: 1H RMN (d^-DMSO) g¹ :

1,62-2,17 (6H, m), 3,10-3,48 (6H, m), 3,75 (3H,s) 7,54 (1H, s).

Base livre: Iv (filme) 1450, 1040 cm^-^

Análise: C_gH₁₆N₂0. HC1

Calculado C: 52,81; H: 8,37; N: 13,69 Obtido C: 52,79; H: 8,21; N: 13,64

-32Exemplo 2 sal hidrocloreto de ( + ) 1-azabiciclo[2,2,2jocto-3-ilcarboxaldeido, 0-metiloxima (E2) ( + ) 1-azabiciclo[2,2,2]octo-3-i1carboxaldeido em bruto (contendo aproximadamente 50% de aldeido, D5, 1,9 g, suposto 0,0058 mole) em metanol foi tratado com hidrocloreto de metoxilamina (0,58 g, 0,0069 mole) como no método do Exemplo 1 dando a oxima (0,55 g) como um óleo amarelo pálida Este material foi convertido no hidrocloreto dando o composto em título (E2) como uma mistura de isómeros sin e anti (3:2) (0,54 g, 46%), p.f. 162-164°C.

Hidrocloreto: 1H RMN (d⁶-DMS0)£ :

1,64-1,96 (4H, m), 2,14 (1H, m), 2,86-3,51 (7H,m), 3,78 e 3,82 (3H, s), 7,06 e 7,58 (1H, d, J=6Hz)

Análise: C_gH₁₆N₂0. HC1

Calculado: C: 52,81; H: 8,37; N: 13,69 Obtido: C: 52,52; H: 8,27; N: 13,48

Exemplo 3 sal hidrocloreto de ( + ) trans-3-aceti1-1-azabiciclo[2,2,2]octano-0-meti1-oxima (E3) ( + ) 3-aceti 1-1-azabiciclo [2,2,2] oetano (D6, 1,17 g, 0,0076 mole) em metanol (10 ml) foi tratado com hidrocloreto de metoxilamina (0,64 g, 0,0077 mole) como no método do Exemplo 1, dando a trans-quetoxima (1,12 g) como isómero simples. Este material foi convertido no hidrocloreto e

-33recristalizado a

partir de metanol/acetona dando o composto em título (E3) como um sólido cristalino branco (1,03 g, 62%), p.f. 182-183°C.

Hidrocloreto: 1H RMN (d⁶-DMS0)£:

1,65 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,90 (2H, m),

2,26 (1H, m), 2,87 (1H, t, J=8Hz), 3,00-3,38 (5H, m), 3,54 (1H, dd, J=6 e 12Hz)

Base livre: Iv (filme) 1450, 1045 cm^-^

Exemplo 4 sal hidrocloreto de (+) sin-1-azabiciclo[3,2,f]octo-5-ilcarboxaldeido, 0-propargiloxima (E4) ( + ) 1-azabiciclo[3,2,1))octo-5-i 1carboxaldeido (D3, 1,5 g, suposto 0,0096 mole) em metanol (15 ml) foi tratado com hidrocloreto de 0-propargil hidroxilamina (1,16 g, 0,0108 mole) (patente US 3,398,180; CA; 57: 7288 6b), à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi trabalhada conforme o método do Exemplo 1, dando o sin-oxima(1,35 g) Que foi convertida no hidrocloreto e recristalizado a partir de metanol/acetona dando o composto em título (E4) como um sólido cristalino branco (1,23 g, 56%) p.f. 165-166°C. Hidrocloreto: 1H RMN (d^-DMSO)3

1,62-2,18 (6H, m), 3,10-3,48 (6H, m), 3,50 (1H, t, J=1,5Hz), 4,63 (2H, d, J=1,5Hz), 7,62 (1H, s)

Base livre: Iv (filme) 3280, 2100, 1450 cm^-1

Análise: C^H^N^. HC1

Calculado: C: 57,76; H: 7,49; N: 12,25 Obtido: C: 57,52; H: 7,16; N: 12,11

Exemplo 5 sal hidrocloreto de ( + ) sin-1-azabiciclop,2,l3octo-5-ilcarboxaldeido, O-etiloxima (E5) ( + ) 1-azabiciclo[3,2, rjocto-5-ilcarboxaldeido (D3, 1,5 g, suposto 0,0096 mole) em metanol (15m1) foi tratado com hidrocloreto 0-etiIhidroxilamina (1,05 g, 0,010£ mole) como no método do Exemplo 1, dando a sin-oxima (1,17 g) como isómero simples. Este material foi convertido no hidrocloreto e recristalizado a partir de metanol/acetona dando o composto (E5) como um sólido cristalino branco (0,96 g, 46%), p.f. 162-163°C.

Hidrocloreto: 1H RMN (d⁶-DMS0)g :

1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,62-2,17 (6H, m), 3,10-3,50 (6H, m), 4,01 (2H, q, J=7Hz), 7,53 (1H, s)

Base Livre: Iv (filme) 1450, 1045 cm^-^

Análise: C₁₍₎H_igN₂0. HC1

Calculado: C: 54,91; H: 8,76; N: 12,81 Obtido: C: 54,93; H: 8,74; N: 12,53

Exemplo 6 sal hidrocloreto de ( + ) trans-5-aceti1-1-azabiciclo[3,2,1] octano-0-metiloxima (E6) ( + ) 5-aceti1-1-azabiciclop,2,1j octano (D9, 0,48 g, 0,0031 mole) em metanol (10 ml) foi tratado com hidrocloreto de metoxilamina (0,26 g, 0,0031 mole) à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concen-35 trada sob vácuo dando o produto em bruto que foi recristalizado a partir de acetona/éter dando o composto em título (E6) como um sólido cristalino branco (0,51 g, 74%), p.f. 172-173°C. Hidrocloreto: 1H RMN (dg-DMSO)$ :

1,50-1,64 (1H, m), 1,74-2,15 (5H, m), 1,80 (3H,s), 3,15-3,50 (6H, m), 3,77 (3H, s)

Exemplo 7 sal oxalato de ( + ) exo-1-azabiciclo[2,2,1jhepto-3-ilcarboxaldeido, 0-metiloxima (E7) ( + ) exo-1-azabiciclo [2,2,1~] hepto-5-ilcarboxaldeido (D9, 1,1 g) em metanol (15 ml) foi tratado com hidrocloreto de metoxilamina (0,49 g, 0,0059 mole) como no método do Exemplo 1, dando a oxima (0,42 g) como um óleo amarelo pálido. Este material foi convertido no oxalato e recristalizado a partir do metanol/acetona dando o composto em título (E7) como uma mistura de isómeros sin e anti (7:1) (0,53 g,

37% do (D10), p.f. 133-135°C.

sal oxalato: 1H RMN (dg-DMSO)g :

1,68(1H, m); 1,99(1H, m), 2,74-2,90 (2H, m), 3,00-3,42 (6H, m), 3,76 (isómero-sin) e 3,82 (isómero-anti) (3H, s), 6,95 (isómero-anti) e 7,54 (isómero-sin) (1H, d, J=6Hz).

Base livre: Iv (FILME) 1450, 1060,1040 cm^-1

Análise: C_OH..N_o0.C_oH_o0.

14 2 224

Calculado: C: 49,18; H: 6,60; N: 11,47 Obtido: C: 49,21; H: 6,75; N: 11.44

Exemplo 8 sal oxalato de ( + ) exo-1-azabiciclo[2,2,1] hepto-3-ilcarboxaldeido, O-etiloxima (E8) ( + ) exo-1-azabiciclo [2,2, f]hepto-5-ilcarboxaldeido (D9, 1,0 g) em metanol (10 ml) foi tratado com hidrocloreto de 0-etilhidroxi1amina (0,58 g, 0,0059 mole) de acordo com o método descrito no Exemplo 1 dando a oxima (0,50 g) como um óleo amarelo. Este material foi convertido no oxalato e recristalizado a partir do metanol/acetona dando o composto em título (E8) como uma mistura de isómeros sin e anti (13:1) (0,44 g, 31% do (D10) p.f. 102-104°C.

sal oxalato: 1H RMN(dg-DMSO)§ :

1,18 (3H, t, J=7Hz), 1,69 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,75-2,88 (2H, m), 3,02-3,40 (6H, m), 4,02 (2H, q, J=7Hz), 6,94 (ísómero-anti) e 7,53 (isómero-sin) (1H, d, J=6Hz)

Base livre: Iv (filme) 1455, 1050 cm^-^

Análise: CgH^N^O. C₂H₂0^

Calculado: C: 51,16; H: 7,03; N:10,85 Obtido: C: 51,17; H: 7,22; N: 10,84

Exemplo 9 sal oxalato de ( + ) exo-1-azabiciclo[2,2, f]hepto-3-ilcarboxaldeido, 0-propargiloxima (E9) ( + ) exo-1-azabiciclo[2,2,f]hepto-5-ilcarboxaldeido (D9, 1,0 g) em metanol (10 ml) foi tratado com hidrocloreto de 0-propargilhidroxi1amina (0,64 g, 0,0059 mole) de acordo com o método descrito no Exemplo 1 dando a oxima (0,61 g) como um óleo amarelo. Este material foi convertido no oxalato dando o composto em título (E9) como uma mistura dé isómeros sin e ant i (9:1) (0,57 g, 39% do (D10), p.f. 118- 121°C. sal oxalato: 1H RMN (dg-DMSO)§ :

1,68 (1H, m), 1,99(1H, m); 2,75-2,90 (2H, m), 3,00-3,55 (7H, m), 4,63 (isómero-sin) e 4,73 (isómero-anti) (2H, d, J=1,5Hz), 7,06 (isómero-anti) e 7,62 (isómero-sin) (1H, d, J=6Hz)

Base livre: Iv (filme) 3280, 2100, 1450, 1000 cm^-1

Exemplo 10 sal oxalato de (+) sin-1-azabiciclo[3,2,lJocto-5-ilcarboxaldeido-N, N-dimetilhidrazona (E10) ( + ) 1-azabiciclop,2,1Jocto-5-i lcarboxaldeido (D3, 2,43 g, suposto 0,0155 mole) em metanol (20 ml) foi tratado com dimetilhidrazina (1,30 ml, 0,0171 mole). Juntou-se gota a gota ácido acético glacial de forma a obter pH4 (0,5 ml), agitando-se a mistura durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo, juntou-se água (20 ml) e a mistura foi saturada com carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (5x50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na₂S0₄) e evaporados dando um óleo que foi cromatografado em alumina básica, usando como eluente metanol 2%/acetato de etilo, obtendo-se a sin-hidrazona (1,66 g, 59%) como isómero simples. Uma parte deste material foi convertida no oxalato dando o composto em título (E10) como um sólido cristalino branco, p.f. 125-127°C.

sal oxalato: 1H RMN (dg-DMSO) ζ :

1,64-2,10 (6Η, m), 2,68 (6H, s), 3,06-3,56 (6H, m) 6,59 (1H, s)

Base livre: Iv (filme) 1450, 1220, 1000 cm^-^

Análise: CgH^gNg. ^2^2θ4

Calculado: C: 53,12; H: 7,8; N: 15,49 Obtido: C: 53,37; H: 7,97; N: 15,46

Exemplo 11 sal oxalato de (+)trans-3-aceti1-1-azabiciclo[2,2,2]octan-0-acetiloxima (E11)

Uma mistura de (+) trans-3-aceti1-1-azabiciclo[2,2,23-octano oxima (D10, 0,26 g, 0,0017 mole) e de trietilamina (0,24 ml, 0,0017 mole) em diclorometano (10 ml) foi arrefecida num banho de gelo. Juntou-se cloreto de acetilo (0,13 ml, 0,0018 mole) gota a gota, aquecendo-se a mistura até à temperatura ambiente e agitando-se durante 1 h. Juntou-se àgua (20 ml) e a mistura foi saturada com carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (4x30 ml). Os extractos ofcgânicos combinados foram secos (Na2S0₄) e evaporados dando um óleo que foi cromatografado sob sílica gel utilizando como eluente metanol 10%/clorofórmio, obtendo-se a trans-acetiloxima (0,26 g) como um óleo. Este material foi convertido no oxalato que foi triturado com acetona dando o composto em título (E11) como um sólido cristalino branco (0,32 g, 64%) p.f. 110-112°C. sal oxalato: 1H RMN (d₆~DMS0)g :

1,70 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,34 (1H, m), 3,00-3,40 (5H, m), 3,62 (1H, m)

Base livre: Iv (filme) 1760, 1450, 1200 cnT^

Exemplo 12 sal hidrocloreto de ( + ) 5-propan-1-ona-1-azabiciclo[3,2,1Joctano-trans-O-metiloxima (E12) (+) 5-propan-1-ona-1-azabiciclo [3,2,Ijoctano (D12, 0,403 g, 0,0024 mole) em metanol (10 ml) foi tratado com hidrocloreto de metoxilamina (0,21 g, 0,0024 mole) conforme o método do Exemplo 6, dando o produto em bruto que foi recristalizado a partir de metanol/acetona dando o composto em título (E12) como um sólido cristalino branco (0,363 g, 59%) p.f. 153-155°C.

Hidrocloreto: 1H-RMN (d₆-DMS0)S :

1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,50-1,66 (1H, m), 1,75-2,35 (7H, m), 3,10-3,52 (6H, m), 3,76 (3H, s)

Exemplo 13 sal oxalato de (+) exo-3-aceti1-1-azabiciclo[2,2,Ijheptano-trans-0-metiloxima (E13) ( + ) 3-acetil-1-azabiciclo[2,2,1j heptano (D14, 0,23 g, 0,0012 mole) em metanol (10 ml) foi tratado com hidrocloreto de metoxilamina (0,104 g, 0,0013 mole) conforme o método do Exemplo 1, dando a oxima (0,26 g, 94%) como um óleo amarelo pálido. Uma parte deste material foi convertido no oxalato e a trituração da goma resultante com éter/acetona 1:1 deu origem ao composto em título (E13) como um isómero simples (0,2 g) p.f. 103-105°C.

oxalato: 1H RMN (d₆-DMS0)g:

1,70 (1Η, m), 1,84 (3H, s), 2,02 (1H, m),

2.76 (1H, m), 2,92-3,35 (6H, m), 3,58 (1H, m),

3.77 (3H, s)

Exemplo 14 sal hidrocloreto de ( + ) exo-3-acetil-1-azabiciclo[2,2, fjheptano-trans-O-etiloxima (E14) ( + ) 3-aceti 1-1-azabiciclo [2,2, 1j heptano (D14, 0,48 g, 0,0035 mole) em metanol (10 ml) foi tratado com hidrocloreto de 0-etiIhidroxilamina (0,34 g, 0,0035 mole) conforme o método do Exemplo 6 dando a oxima em bruto, que foi recristalizado a partir de acetona/éter dando o composto em título (E14), como um sólido cristalino branco (0,59 g, 74%), p.f. 135-136°C.

Hidrocloreto: 1H-RMN (dg-DMSO)^:

1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,70 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,02 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,95-3,38 (6H, m), 3,60 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=7Hz)

Exemplo 15 sal hidrocloreto de ( + ) exo-3-aceti1-1-azabiciclo[2,2,1]heptano-trans-0-propargiloxima (E15) ( + ) 3-acetil-1-azabiciclo[2,2,f] heptano (D14, 0,40 g, 0,0029 mole) foi tratado com hidroclore-41-

to de 0-propargilhidroxilamina (0,31 g, 0,0029 mole) conforme o método do Exemplo 6 dando o produto em bruto que foi recristalizado a partir de metanol/acetona dando o composto em título (E15) Como um sólido cristalino branco (0,56 g, 85%) p.f. 191-192°C.

Hidrocloreto: 1H RMN (dg-DMSO)S :

1,70 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,03 (1H, m),

2,83 (1H, m), 2,90-3,38 (6H, m), 3,47 (1H, m), 3,58 (1H, m), 4,67 (2H, m)

Exemplo 16 sal hidrocloreto de ( + ) exo-3-propan-1-ona-1-azabiciclo[2,2,1] heptano-trans-0-metiloxima (E16) (+) exo-3-propan-1-ona-1-azabiciclo [2,2, fj heptano (D15, 0,20 g, 0,0013 mole) em metanol (5 ml) foi tratado com hidrocloreto de metoxilamina (0,11 g, 0,0013 mo le) conforme o método do Exemplo 1, dando a oxima como um óleo amarelo pálido (0,22 g, 92%). Uma parte deste material foi convertida no hidrocloreto e recristalizada a partir de metanol/acetona, dando o composto em título (E16) como um sólido cristalino higroscópico, p.f. 119-121°C.

Hidrocloreto: 1H RMN (dg-DMSO)g :

1,01 (3H, t, J=7Hz), 1,70 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,12-2,45 (2H, m), 2,83-3,62 (8H, m), 3,78 (3H, s)

Base livre: Iv (filme) 1450, 1260, 1045 cm~^

Exemplo 17 sal hidrocloreto de ( + ) 1-azabiciclo[2,2,22|octo-3-ilcarboxaldeido, 0-propargiloxima ( + ) 1-azabic iclo[2,2,2] octo-3-i1carboxaldeido em bruto (contendo aproximadamente 50% de aldeído, D5, 4,24 g, suposto 0,0129 mole) em metanol (30 ml) foi tratado com hidrocloreto de 0-propargilhidroxilamina (2,0 g, 0,0186 mole) conforme o método do Exemplo 1, dando a oxima pretendida (2,7 g, 90%) como uma mistura de isómeros sin e anti (2:1). Este material foi convertido no hidrocloreto e recristalizado repetidamente a partir de metanol/acetona, dando o composto em título (E17) como uma mistura de isómeros sin e anti (9:1), p.f. 148-150°C.

Hidrocloreto: 1H RMN (dg-DMSO)S :

1,64-1,97 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,89-3,46 (7H, m), 3,40 (1H, m), 4,66 (2H, m), 7,17 (sin) e 7,64 (anti) (1H, d, J=5Hz) ¹³C RMN (dg-DMSO) isómero maioritãrio :

18,32, 22,81, 23,37, 33,75, 44,95, 45,21, 46,75, 60,88, 77,44, 80,05, 151,91

Análise: HC1

Calculado: C: 57,76; H: 7,49; N: 12,24 Obtido: C: 57,57; H: 7,46; N: 12,21

Exemplo 18 sal dioxalato de ( + ) exo-1-azabiciclo[2,2,1Jhepto-3-ilcarboxaldeido-sin-dimetilhidrazona (E18)

-43( + ) exo-1-azabiciclo [2,2, Ijhepto-3-ilcarboxaldeido (D9, 0,44 g, 0,0035 mole) foi dissolvido em etanol (20 ml) e juntou-se 1,1 dimetilhidrazina (0,3 ml, 0,0039 mole), seguido de ácido acético glacial (3gotas). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois evaporada à secagem. 0 resíduo foi dividido entre uma solução saturada de carbonato de potássio e clorofórmio. A camada orgânica foi seca (Na₂S0₄) e evaporada até à secagem. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sob alumina (30 g) eluída com clorofórmio. Isto deu um óleo amarelo pálido (0,15 g).

tratamento com ácido oxálico anidro deu o composto em título (E18) (0,077 g, 6%) p.f. 103-106°C.

sal dioxalato: 1H RMN (dg-DMSO)§ :

1,6-1,77 (1H, m), 1 ,92-2,08 (1H, m), 2,71 (6H,s), 2,72-2,82 (2H, m), 3,02-3,55 (6H, m), 7,62 (1H, d), 10,40-11,50 (4H, brs) 'Análise: ^C-,3^H21^N3°8

Calculado: C: 44,96; H: 6,05; N: 12,10 Obtido: C: 44,61; H: 5,66; N: 11,94

Exemplo 19 sal hidrocloreto de sin-1-azabiciclo[2,2,flhepto-4-ilcarboxaldeido, 0-metiloxima (E19)

Dissolveu-se 1-azabiciclo[2,2,1] hepto-4-ilcarboxaldeido (D22, 0,45 g, 0,0036 mole) em etanol (20 ml) e juntou-se hidrocloreto de metoxilamina (0,35 g,

0,0042 mole). A mistura foi aquecida num banho de vapor durante 1 h, deixando-se depois arrefecer. A mistura foi depois evaporada até à secagem e o resíduo foi dividido entre uma solução saturada de carbonato de potássio e clorofórmio. A camada

orgânica foi seca (Na₂S0₄), evaporada até à secagem e submetida a cromatografia de coluna sob alumina, eluida com clorofórmio. Isto deu um óleo que foi convertido no hidrocloreto, dando o composto em título (E19) (0,11 g, 11%) p.f. 189-193°C. sal hidrocloreto: 1H RMN (dg-DMSO)8 :

1,82-2,03 (2H, m), 2,19-2,33 (2H, m),

3,33 (2H, s), 3,35-3,62 (4H, m), 3,91 (3H, s) 7,86 (1H, s), 11,35-11,50 (1H, brs)

Análise: C₈H₁₅N₂OC1

Calculado: C: 50,39; H: 7,93; N: 14,69 Obtido: C: 49,16; H: 7,81; N: 14,28

Exemplo 20 sal oxalato de 4-aceti1-1-azabiciclo[2,2,1]heptano-O-metiloxima (E20)

Dissolveu-se 4-aceti1-1-azabiciclo (2,2,1]heptano (D23, 0,3 g, 0,0021 mole) em etanol(10 ml) e juntou-se hidrocloreto de metoxilamina (0,27 g, 0,0032 mole).

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e depois foi evaporada até à secagem. 0 resíduo foi dividido entre uma solução saturada de carbonato de potássio e clorofórmio.

A camada orgânica foi seca (Na₂S0₄) e evaporada até à secagem.

resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sob alumina (20 g) eluida com clorofórmio. Isto deu um óleo incolor (0,35g) 0 tratamento com ácido oxálico anidro deu o composto em título (E20) como uma mistura de isómeros trans e cis (4:1) (0,33 g, 59%), p.f. 124-126°C.

sal oxalato: 1H RMN (d₆-DMS0)$:

1,95 (3H, s); 1,95-2,02 (1H, m), 2,05-2,18 (2H, m) 3,22 (cis) e 3,29 (trans) (2H, s), 3,29-3,40

Exemplo 22 sal oxalato de ( + ) exo-1-azabiciclo[2,2,1] hepto-3-ilcarboxaldeido, O-aliloxima (E22) ( + ) exo-1-azabiciclo[2,2,1]hepto-3-ilcarboxaldeido (D9, 0,2 g) em etanol (5 ml) foi tratado com hidrocloreto de 0-alilhidroxilamina* (0,2 g, 0,0019 mole) a 70°C durante 1,5 h. A mistura de reacção foi trabalhada conforme o método do Exemplo 1, dando uma mistura de oximas sin e anti (3:1) (0;08 g, 28%). Este material foi convertido no sal oxalato e recristalizado a partir de acetona/éter dando o composto em título (E22), p.f. 80-84°C.

Base livre: 1H RMN(CDC1₃)8 :

1,15-1,30 (1H, m), 1,5-1,7 (1H, m), 2,18-2,95 (8H, m), 4,46-4,61 (2H, m), 5,15-5,35 (2H, m), 5,88-6,07 (1H, m), 6,58 (isómero-anti) e 7,32 (isómero-sin) (1H, d, J=6Hz) * E. Grochowski e J. Jurczak, Synthesis, 1976, 682.

Exemplo 23 sal hidrocloreto de ( + ) exo-1-azabiciclo [3,2,1] octo-1-ilcarboxaldeido, 0-metiloxima (E23)

Uma solução de (+) exo-1-azabiciclo [3,2,1]octo-3-i lcarboxaldeido (D25, 0,43 g, 0,0031 mole) em metanol (25 ml) foi tratada com hidrocloreto de metoxilamina (0,28 g, 0,0034 mole) de acordo com o método do Exemplo 1.

Após cromatografia sob sílica gel utilizando como eluente metanol 10%/clorofórmio, o produto foi convertido no sal hidrocloreto. A cristalização a partir de metanol/éter deu o composto em título (E23) (0,14 g, 25%), como uma mistura de isómeros sin e anti (95:5), p.f. 194,5-195°C (DEC.).

Hidrocloreto: 1H RMN (dg-DMSO)$ :

1.70 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,18 (1H, m),

2.70 (1H, m), 2,95-3,60 (7K, m), 3,82 (isómero-sin) e 3,90 (isómero-anti) (3H, s), 6,75 (isómero-anti) E 7,44 (isómero-sin) (1H, d, J= =7Hz) ¹³C RMN (dg-DMSO) isómero maioritãrioÇ :

26,65, 29,19, 32,27, 32,66, 49,81, 52,97,

57,10, 61,06, 149,99

Exemplo 24 sal hidrocloreto de ( + ) exo-3-aceti1-1-azabiciclo [3,2, f) octano-trans-0-metiloxima

Uma solução de (+) exo-3-aceti1-1-azabiciclo[3,2,íjoctano (D26) (0,31 g, 0,002 mole) em metanol (20 ml) foi tratado com hidrocloreto de metoxilamina (0,19 g, 0,0022 mole) e agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reacção foi trabalhada de acordo com o método do Exemplo 1, dando um óleo amarelo (0,19 g) que foi convertido no sal hidrocloreto. A recristalização a partir de metanol/éter deu o composto em título (E24) como agulhas incolores (0,09 g, 25%), p.f. 181-183°C.

Hidrocloreto: 1H RMN (dg-DMSO)S:

1,65 (1H, m), 1 ,95-2,05 (2H, m), 1,98 (3H, s.CHg),

2,20 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,90-3,60 (7H, m);

¹³C RMN

Análise:

3,88 (3H, s, OCH₃) (d₆-DMS0)g :

12,54, 26,62, 32,19, 32,82, 33,85, 49,68, 53,04, 57,07, 61,00, 156,18 ^C10^H18^N2°- ^HC1

Calculado: C: 54,91; H: 8,76; N: 12,81 Obtido: C: 54,93; H: 8,85; N: 12,73

Actividade Biológica

Ligação a Ligandos Radioactivos

Córtex cerebral de ratazanas

Hooded Lister (Olac, UK) é homogenizado em 2,5 vols de tampão tris arrefecido com gelo 50 mM pH 7,7 (a 25°C). Depois de centrifugado a 25,000xg a 4°C durante 15 min, a bola foi suspensa novamente em 2,5 vols de tampão sendo lavada por mais três vezes. A resuspensão final é de 2,5 volumes e os produtos homogenizados são guardados em partes iguais de 1 ml a -20°C.

As incubações (volume total 2 ml) são preparadas utilizando o tampão anterior com adição de cloreto de magnésio 2 mM na experiência 3H-0xotremorina-M (3H-0X0-M). NA 3H-Quinuclidinilo Benzilato (3H-QNB) é diluído 1 ml de membranas em 30 ml e 0,1 ml são misturados com o composto em ensaio e 0,27 nM (c. 25,000 ppm) de 3H-QNB (Amersham International). Na 3H-0X0-M é diluído 1 ml de membranas em 6 ml e 0,1 ml misturados com o composto em ensaio e 2 nM (c. 250,000 ppm) de 3H-0X0-M (New England Nuclear).

Define-se a ligação não-específica da 3H-QNB utilizando sulfato de Atropina 1 /jM (2 juM atropina) e da 3H-0X0-M utilizando Oxotremorina 10 juM. Os valores típicos da ligação não específica são 5% e 25% de ligação total respectivamente. As incubações são realizadas a 37°C durante 30 min e as amostras são filtradas utilizando filtros Whatman GF/B. (Na experiência 3H-0X0-M os filtros são primeiramente lavados durante 30 min com 0,05% de polietilenimina em água). Os filtros são lavados com 3 χ 4 ml de tampão gelado. A radioactividade é controlada através de um contador de cintilações Packard BPLD, com 3 ml de Pico-Fluor 30 (Packard) como cintilante.

-50Este ensaio fornece uma indicação da actividade de ligação muscarínica do composto em ensaio. Os resultados são obtidos como valores IC^g(i.e. a concentração que inibe em 50% a ligação do ligante) para o deslocamento do agonista muscarínico 3H-0X0-M e do antagonista muscarínico 3HQNB. A razão IC_5Q (3H-QNB)/IC_5Q (3H-0X0-M) dá uma indicação do carácter agonista do composto. Os agonistas apresentam tipicamente uma razão elevada; os antagonistas apresentam tipicamente uma razão próxima da unidade. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Composto	[3H]-0X0-M IC₅₀(nM)	[3H]-QNB IC₅₀ (nM)
E	1	73	5200
E	2	95	10000
E	3	69	2000
E	6	46	4400
E	7	14	4800
E	Θ	160	5600
E	9	24	2700
E	13	99	9000
E	15	219	3900
E	16	204	3400
E	17	190	2450
E	19	118	40000
E	20	55	12500
E	21	352	21000
E	22	215	8500
E	23	240	5569
E	24	320	7300

Claims

1^?.-Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

N—^r2

Ri— ^r3 em que cada p e q representam independentemente um inteiro de 2 a 4, r representa um inteiro de 2 a 4, s representa 1 ou 2 e t representa 0 ou 1;

R₂ é um grupo OR^, em que R₄ é alquilo C₁₄, alquenilo C₂_₄ alquinilo C₂₄, um grupo OCOR^ em que Rg é hidrogénio ou R₄, ou um grupo NHRg ou NRyRg em que Rg, Ry e Rg são independentemente alquilo C₁₂; e Rg é hidrogénio ou alquilo C₁₄, sujeito à condição de que quando R₂ é um grupo OCORg ou um grupo NHRg,

Rg é alquilo ₄, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II):

(II) com um composto de fórmula (III)

R₂' - nh₂ (III) em que R₂‘ representa R₂ ou hidroxi, a conversão de R₂‘ quando este for hidroxi em R₂ e posteriormente a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

2^?.-Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ou R_g serem seleccionados a partir de metilo, etilo, alilo e propargilo, ou R_g, R? e R_g se rem metilo.

3^?.-Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R₂ ser metoxi, etoxi,aliloxi, propargiloxi, acetoxi ou dimetilamina.

4⁵.-Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por R₂ ser um grupo OR^ ou NRyR_g e R_g ser hidrogénio ou metilo, ou R₂ ser um grupo OCOR_g ou NHR_g e R_g ser metilo.

5-.-Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por p representar 2 e q representar 2 ou 3, ou a combinação (r,s,t) ser (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) ou (3,1,0).

6®.-Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se prepa rar um composto de fórmula (I), contendo 2 centros assimétricos, na configuração exo.

7^a.-Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se preparar:

( + )sin-1-azabiciclo [3.2. f|oct-5-ilcarboxaldeido, 0-metiloxima;

( + )1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilcarboxaldeido, 0-meti loxima; (+)trans-3-aceti1-1-azabicicIo[2.2.2]octano-O-metiloxima;

( + )sin-1-azabiciclo[3.2.f|oct-5-ilcarboxaldeido, 0-propargiloxima ;

( + )sin-1-azabiciclo [3.2.1~[oct-5-i lcarboxaldeido, 0-eti loxima;

( + )trans-5-aceti1-1-azabiciclo [3.2 f| octano-O-metiloxima; (+)exo-1-azabiciclo[2.2. f| hept-3-ilcarboxaldeido, 0-metiloxima ( + )exo-1-azabiciclo[2.2.2f|hept-3-ilcarboxaldeido, 0-etiloxima ( + )exo-1-azabicic lo [2.2. í] hept-3-i lcarboxaldeido, 0-propargi lo xima;

(+)sin-1-azabiciclo[3.2. f|oct-5-i1-carboxaldeido-N, N-dimeti1-hidrazona;

(+)trans-3-aceti1-1-azabiciclo[2.2.2]octano-O-acetiloxima; (+)5-propan-1-ona-1-azabiciclo[3.2. f| octano-trans-O-metiloxima ( + )exo-3-aceti1-1-azabiciclo[2.2. f| heptano-trans-O-metiloxima; (+)exo-3-aceti1-1-azabiciclo[2.2.í]heptano-trans-0-etiloxima;

( + )exo-3-aceti 1- 1-azabi ciclo [2.2. í~| heptano-trans-O-propargi loxima;

(+)exo-3-propan-1-ona-1-azabiciclo[2.2. Γ|-heptano-trans-O-metiloxima;

( + ) 1-azabiciclo [2.2.íT| oct-3-i lcarboxaldeido, 0-propargi loxima;

( + )exo-1-azabiciclo [2.2. f| hept-3-ilcarboxaIdeido-sin-dimeti1-hidrazona;

sin-1-azabiciclo [2.2.1]hept-4-ilcarboxaldeido, 0-metiloxima; 4-aceti1-1-azabiciclo[2.2.1j hept ano-0-meti loximo; sin-1-azabiciclo [2.2. Γ|hept-4-ilcarboxaldeido, 0-propargiloxima;

( + )exo-1-azabiciclo[3.2. f| oct-3-i1-carboxaldeido, 0-metiloxima ( + )exo-1-azabicic lo [2.2. f| hept-3-ilcarboxaldeido; ou (+)exo-3-aceti1-1-azabiciclo[3.2. f| octano-trans-O-metiloxima

-55ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8³.-Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farma ceuticamente aceitável, conforme definido na reivindicação 1 com um veículo farmaceuticamente aceitável.