JPS60258175A - 鎮痛薬としてのオメガ‐(ヒドロキシー、エーテル及びエステル)‐アルキル‐2‐アミノ‐シクロアルキル及びシクロアルケニルアミド類 - Google Patents
鎮痛薬としてのオメガ‐(ヒドロキシー、エーテル及びエステル)‐アルキル‐2‐アミノ‐シクロアルキル及びシクロアルケニルアミド類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の属する技術分野
本発明は2−71キサ−スピロ環式ヘンゼンーア廿1〜
アミド及び−ベンズアミド化合物類に関する。 史に詳しくは、本発明は有用な鎮痛作用をもつが肉体的
依存症や乱用性が低く、鎮静の副作用もほとんどなく、
また不快感を誘発する性質もほとんどないような、ある
新規な2−オキサ−スピロ環式−フ]ニル−アセトアミ
ド及び−ベンズアミド化合物類を提供するものであり、
またこれらの化合物類はこのような有用な化合物類の化
学的中間体として有用である。それらのものの調製法が
明らかにされている。薬学的組成物類と使用法し明らか
にされている。 従来の技術 ズマズコヴイッツ(Szmuszkovicz)の合衆
国+’r R′[第4,145,435号は、有力な鎮
痛作用をもつあるシス−及びトランス−N−(2−アミ
ノ脂環式)−2−アリルアセトアミド誘導体化合物類例
えばN−[(N’ N“−ジメチルアミノ)シクロヘキ
シル]−N−メブール−2−(4−プロモフJニル)ア
レドアミド及びトシンースーNーメチル−N−[2−(
1ヘピロリシニル)シフ[1ヘキシルl−2−(3.4
−シクロロフ■ニル)アセトアミドを明らかにしている
。その好ましい化合物類は、(のほか、モルヒネやメタ
トンに比べて、見掛りの身体的従層症へのかかりやすさ
が低水準ないし中程度しかない。このズマズコヴイッツ
の゛435号特許は、本明細書でも興味のある幾つかの
先行技術の特許と刊行物の背届を記述しでいる。 又ズマズコヴイッツの合衆国特i′F第A 、 098
、 90/1号は、あるシス−及びトランスート(2
−アミ、/脂環式〉ベンズアミド化合物類、例えばN−
メチル−N−(2−アミノ脂環式)ベンズアミド化合物
類、例えばN−メチル−N−[2−(1−ピロリジニル
)シクロヘキシル]−3,4−ジクロロベンズアミドを
明らかにしているが、これらは有力な鎮痛作用をもち温
血動物で苦痛を軽減するのに有用である。この°904
特許は、本明細書で興味ある背景的な特許及び刊行物も
明らかにしている。 レドナイサー=(1ec+n1cer)の合衆国特許第
4,212゜878号はあるN4(1−アミノ−4−(
七ノー又はシー酸素基置換)シクロヘキシル)メチル]
ベンゼンアセトアミド誘導体類、例えば2−(3,4−
ジクロロフJニル)−N−r [8−(1−ピロリジニ
ル)−1,4−ジオキサスピロ[45]デク−8−イル
]メチル]アセトアミドを明らかにしているが、これも
鎮痛薬性状をもち、しかも身体的イ足蕊症になりやすい
性質はモルヒネやメタシンより低い。このレドナイサー
特許は、現在レドナイサーの合衆国特許第4,065,
573舅となっているものを参照しており、これはある
4−アミノ−4−フJニルシクロヘキサノンケタール化
合物、たとえば4−(トヒドロキシフェニル)−4−(
ジメヂルアミノ)−シクロへキザ、ノンTヂレンケター
ル及び4−(トヒドロキシフェニル)−4−(m−ブチ
ルメチルアミノ)シクロヘキサノンエチレンケタールを
明らかにしているが、これらは動物の名痛を軽減するの
に有用であり、そのあるものは麻薬拮抗作用を示してい
る。 マクミラン()lcMi l fan)らの合衆国特許
第4,360゜531号は、見掛けの身体的従属症への
かかりやりさの低い鎮痛化合物として、あるN−[2−
アミ、ノー(オキシ其置換脂環式)]フェニルアセトア
ミド及び−ベンズアミド化合物類、例えばトランス−3
,4−シクロローN−メチル−N−[,7−(1−ピロ
リジニル)−1゜4−シオキ勺スピロ[45]−デ″、
/−8−イルー1ベンズアミド及びその塩類を明らかに
している。 カブラン(Kaplan)らの合衆国特許i4,359
,476号は、見掛けのに体向/1疋與症へのかかりや
りさの低い鎮痛化合物として、あ゛るN−2−アミノ−
隣接Aヤ、5換脂環式、□−ユ2.アや、I、アいい−
621ズアミド化合物類、例えばシス−及びトランス−
4−10モート[3−メトキシ−2−(1−ピロリジニ
ル)シクロヘキシル]−N−メチルベンズアミド、シス
−及びトランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
[7−(1−ピロリジニル)−1,/l−ジオキサスピ
ロ[451−デジー6−イル]ベンズアミド、及びその
塩類を明らかにしている。。 カブランの合衆国特許第4.438.130号は鎮痛薬
化合物として、ある1−オキサ、1−アザ及び1−チア
スピロ環式ベンゼンアセトアミド及び−ベンズアミド化
合物類、例えば3.4−シクロローN−メチル−N47
−(1−ピロリジニル)−1−オキサスピロ[451デ
ー/−8−イル]ベンゼンアセトアミド及びその塩類を
明らかにしている。 化学及び薬理学技術及び科学の当業者は、効力のより強
い、また他の右利性をもつ新しい鎮痛化合物類の探求を
続&づている。 問題を解決する手段 本発明の一つの目的は、鎮痛薬化合物として、又は鎮痛
化合物類の化学的中間体として有用な、ある新規なスピ
ロ2−モ5ノオキサ環2−アミ2ノシクロヘキシルベン
ゼンアセトアミド及び−ベンズアミド化合物類を提供す
るにある。 本発明の更に一つの目的は、鎮静の副作用をはとんど又
はまったくもたず、モルヒネやメタトンに比べて身体的
従属症へのかかりやすさの低い右力な鎮痛性状をもつ上
のタイプの鉛化合物類を提供するにある。本発明のその
他の目的2局面及び利点は以下の明細書と特許請求の範
囲を読むことから明らかになろう。 要約すると、本発明はある新しいモノ2−Aキリ−スピ
ロ環2−アミノシクロヘキシルーヘンゼンアセトアミド
及び−ベンズアミド化合物類、例えば4−ブロモ−N−
メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−2−オキサ
スピロ[45]デ:、/−8−イル]ヘンズアミト □
と3,4−ジクロロ−N−メヂルーN47−(1−ピロ
リジニル)−2−オキサスピロ[45]デ″:J′−8
−イル]ヘンピンアセ1〜アミド、及びそれらの塩類を
提供している。これらは人間を含めた有用温血動物で苦
痛軽“減薬としての用途で有用な範囲′の鎮痛スイ[状
をbつことがわかった。しかも苦痛軽減処置をiJ!i
?J−る11,1血動物又は人間の患者に経口又は非
経口経路から投与される時に、鎮静の副作用や身体的従
属症へのかかりやすさかあるとしてもごく小さい。 本発明は、それ自体幾分の鎮痛作用を示す化合物類で、
本明細書に含まれるより有利な鎮痛薬化合物類の調製に
化学中間体として重要性のある上の一般型のものも包含
している。本発明はまた、活性鎮痛成分としてこれらの
化合物類を含有する薬学組成物と、苦痛の発生源例えば
外傷症、骨癌、癌痛、外科手術痛、同所痛、生理痛、頭
痛等に関係なく、鎮痛作用を誘発するのに有効十分な量
でこれらの新生合物類の一つを投与することにより、人
間を含めた動物患者に鎮痛作用を誘発する方法を包含し
ている。本発明はまた、望ましく、より有利には、経口
又は非経口投与経路により、苦痛を受1プている有用家
畜及び人間患者の苦痛軽減のために使用される薬学連部
単位形式にこれらの新生合物類を使用することに関する
。効力のより大きい鎮痛化合物類では、患者に望んでい
る程度の苦痛軽減を得るため、より少量の化合物を投与
できるようにすべぎである。 更に詳しくは、本発明はスピロ環の2−イ◇防の酸素を
特徴とする新化学構造■(一般化学構造式を参照〉をも
った新規2−オキリースピロ環−N−(2−アミ、〕置
換シクロヘキシル)ベンゼンアレドアミド及び−ベンズ
アミド化合物類を提供している。 式I化合物類で、スピロ炭素原子(両片(J含よれる炭
素原子)の立体化学は二つの可能な方向のいずれかであ
る。シクロアルキル環炭素原子と2個の窒素原子との間
の波線は、シクロアルキル環の1及び2位置の2個の窒
素含有基のシス又はトランス関係を示す。 pは整数0.1.2.3又は4であり、nは整数0、1
.2.3又は4であり、だた゛しこれらを含有して生ず
る脂環式環は、5,6又は7個の炭系「;ミ子をもって
いる。 mは2又は3である。 Aは一重化学結合(−)、−(C112)言(qにl整
数1−4)又、ニー。]1(。R3)−rある。 1:
:XとYは、独立に水素、9−35の原子番舅をbつハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒド
ロキシ、アジド、01〜C3−アルキル、フJニル、メ
タンスルホニル、シアノ、アミノ、C1〜C3−アルコ
キシカルボニル、C1〜C3−アルカノイロキシ、01
〜03カルボキスアシルアミノ(−、N HC−(=0
)R4)(R4は水素又はC1〜C2−アルキル)であ
るRは水素又は01〜C3−アルキルである。 R1とR2は個別的に帝÷井を名、それぞ机水素、C1
へ03−アルキル又は2−プロペン−1−イルであるか
、又はそれらが結合する窒素と一緒に七号士すR1とR
2は、アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニル
からなる群から選ばれる環を完成する「は酸素又は硫黄
である。式1化合物は、薬理学的に受口入れられるその
ト(保護アミン)誘導体又は酸付加塩を包含する。 このように、これらの新生合物類はシクロアルキル環の
3−14−15−16−又は7−位置に結合された2−
71キサ−スピロ環構造、と、3,4.5.6又は7の
ような位置に非対称炭素原子を含有し、これらは我々が
気づいている先行技術の化合物類には見られないもので
ある。 結晶状態の式I化合物類又はイれらの酸付加塩類は、物
理的に結合されて化学的実体そのものに影響しない分離
した量の溶媒、例えば水、l!ii酸]ニチル、メタノ
−、ル等との溶媒化合物として1反応混合物から生麺さ
れることもある。 窒素原子が結びついている構造1のシフ1コアルキル環
の1=及び2−位置の炭素原子が非対称的に置換されて
いるのが、有機化学の技術の当栗者に認められよう。同
様に酸素含有環が結合し・でいるシクロアルキル環炭素
原子も、非対称的に置換されている。これらの3個のシ
クロアルキル炭素原子の各々は、独立にR又はS立体配
置をbら、このため式1化合物類は4対のエナンチオマ
ーからなる2の3乗個すなわち8イ固の、ff−(木安
士仕イ木をbらうる。エナンチオマーの各月はラセミ化
合物と呼ばれる。例とし7ジエイ・ビー・ヘンデリクソ
ン(J、B、 Henderick4on) 、ディー
’ジ]イークラ11(D、J、 Cram)及びジ
・ニス・ハモンド(G、SHammond )、「有機
化学」第3版、マグD−ヒル出版ネ1、二]−ヨーり州
ニューヨーク、1970年、198−230頁、特に2
07.208.213.215頁を参照のこと。4個の
ラセミ化合物のうち、2個は構造■の1=及び2−位置
にトランス方位の窒素含有基をもっている。すなわち、
脂環式環の面の反対側に基がある。このような化合物類
は本明細書でトランス化合物と一般的に呼称され、他に
注意がなければ第三の置換環炭素原子について可能な両
方の立体配置を含めることを意図している。他の2個の
ラセミ化合物は構造Iの1−及び2−位置にシス方位の
窒素含有基をもつ。すなわち、脂環式環の同じ面に塁が
ある。このような化合物は本明細書で一般的にシス化合
物と呼称され、伯に注意がなければ第三の置換環炭素原
子について可能な両方の立体配置を含める意図がある。 構造■化合物の4ラセミ化合物類は、それぞれ2個のエ
ナンチオマーの混合物として存在するか、又は8対の各
エナンチオマーを慣用方法で分離できる。本発明は式■
化合物のすへての工犬ンヂオマー型とジアステレオマー
型を純粋な形で、又はエナンチオマーないしジアステレ
オマ〜の混合物として、本発明の範面内に包含する。下
の「一般化学M’13 造式A−1及び反応経路I及び
IIで、特定的なエナンチオマー又はジアステレオマー
、又はTノ−ンヂΔマー類ないしジアステレオマー類の
組を表示するとぎは、他に注意がなりれば、相対的立体
化学を承りことを意図しているにすぎない。式I化合物
について1−位置の配置との対比において伯の非対称中
心の9体配置を特定したい時には、ケミノノル・アース
)〜ラクト・サービスの刊行物li′第九総合期(19
72−1976)におけるケミカル・アブストラク1〜
用の化学物質命名及び索引化」に従ってこれをイラなう
。 この刊行物はケミカル・アブストラクト76巻[索引案
内1から第1V項(化学物質命名引名の選択)をリプリ
ントしたものである。従って、式I化合物の脂環式”環
における3個の非対称炭素原子の相対的立体化学は、(
1)(非対称)炭素原子1上の置換基の方位には1α−
の任意指定、(2)(非対称)111゜ 炭素原子2上の置換基が01防換基に対して脂環式環の
面の同じ側又は反対側にあるときは、2α又は2βの指
定、及び(3)非対称炭素原子X上の置換基が01置換
基に対して脂環式環の面の同じ側又は反対側にある時に
は、×α又はχβの指定、によって示す。 炭素原子番号Xの立体化学が未知の時は、Xξ(xXi
)が炭素原子Xでの単一エビマー又はエピマー混合物を
指すのに使用される。 脂環式環の1個の非対称炭素原子での立体化学のみが責
な)でいる2個の異性体は、本明細書でエピマーとして
言及される時もある。 所望により、本発明の式I化合物は、この技術で知られ
た方法により、それぞれd−及び1−光学異性体に分割
できる。この場合、光学分割は少なくとも二つの異なる
経路で行なうことができる。いずれの経路でも、分割剤
は光学活性樟脳スルホン酸、ビス−ロートルオイル酒石
酸、酒石酸及びジアセチル酒石酸のような既知分割剤の
任意−のちのであり、これらは市販のもので、「有機合
成J第5巻932負(1973年)にあるように、アミ
ン類(塩基類)の分割、例えば(−)−酒石酸によるR
−(+)及び5−(−)−α−ラフ1ニルエチルアミン
分割に一般に使用されている。 本発明の化合物類を分割する第一の方法では、例えばア
ミノアミド化合物(1)の一方を、異性体分割技術に標
準的な方法で光学活性の酸(−1旨小の例)との反応に
よって、その光学活性ジアステレオマー塩へ転化できる
。次にこれらのジアステレオマー塩類を示差結晶化のよ
うな慣用一手段によ−)で分離できる。ジアステレオマ
ー塩類は安なる結晶化性状をもち、これをこの分離に利
用する。各ジアステレオマー塩を塩基水溶液で中和する
と、対応する遊離アミノアミドの光学活ゼ1[プンブΔ
マー類が得られ、その各々を本明細書に記述されたとお
り、望んでりる酸付加塩までひき続き別個に転化できる
。 第二の方法は、これらの化合物のあるらのにとっては好
ましい方法であり、これによると式1化合物をそれぞれ
のd−及び1−異性体にするに
アミド及び−ベンズアミド化合物類に関する。 史に詳しくは、本発明は有用な鎮痛作用をもつが肉体的
依存症や乱用性が低く、鎮静の副作用もほとんどなく、
また不快感を誘発する性質もほとんどないような、ある
新規な2−オキサ−スピロ環式−フ]ニル−アセトアミ
ド及び−ベンズアミド化合物類を提供するものであり、
またこれらの化合物類はこのような有用な化合物類の化
学的中間体として有用である。それらのものの調製法が
明らかにされている。薬学的組成物類と使用法し明らか
にされている。 従来の技術 ズマズコヴイッツ(Szmuszkovicz)の合衆
国+’r R′[第4,145,435号は、有力な鎮
痛作用をもつあるシス−及びトランス−N−(2−アミ
ノ脂環式)−2−アリルアセトアミド誘導体化合物類例
えばN−[(N’ N“−ジメチルアミノ)シクロヘキ
シル]−N−メブール−2−(4−プロモフJニル)ア
レドアミド及びトシンースーNーメチル−N−[2−(
1ヘピロリシニル)シフ[1ヘキシルl−2−(3.4
−シクロロフ■ニル)アセトアミドを明らかにしている
。その好ましい化合物類は、(のほか、モルヒネやメタ
トンに比べて、見掛りの身体的従層症へのかかりやすさ
が低水準ないし中程度しかない。このズマズコヴイッツ
の゛435号特許は、本明細書でも興味のある幾つかの
先行技術の特許と刊行物の背届を記述しでいる。 又ズマズコヴイッツの合衆国特i′F第A 、 098
、 90/1号は、あるシス−及びトランスート(2
−アミ、/脂環式〉ベンズアミド化合物類、例えばN−
メチル−N−(2−アミノ脂環式)ベンズアミド化合物
類、例えばN−メチル−N−[2−(1−ピロリジニル
)シクロヘキシル]−3,4−ジクロロベンズアミドを
明らかにしているが、これらは有力な鎮痛作用をもち温
血動物で苦痛を軽減するのに有用である。この°904
特許は、本明細書で興味ある背景的な特許及び刊行物も
明らかにしている。 レドナイサー=(1ec+n1cer)の合衆国特許第
4,212゜878号はあるN4(1−アミノ−4−(
七ノー又はシー酸素基置換)シクロヘキシル)メチル]
ベンゼンアセトアミド誘導体類、例えば2−(3,4−
ジクロロフJニル)−N−r [8−(1−ピロリジニ
ル)−1,4−ジオキサスピロ[45]デク−8−イル
]メチル]アセトアミドを明らかにしているが、これも
鎮痛薬性状をもち、しかも身体的イ足蕊症になりやすい
性質はモルヒネやメタシンより低い。このレドナイサー
特許は、現在レドナイサーの合衆国特許第4,065,
573舅となっているものを参照しており、これはある
4−アミノ−4−フJニルシクロヘキサノンケタール化
合物、たとえば4−(トヒドロキシフェニル)−4−(
ジメヂルアミノ)−シクロへキザ、ノンTヂレンケター
ル及び4−(トヒドロキシフェニル)−4−(m−ブチ
ルメチルアミノ)シクロヘキサノンエチレンケタールを
明らかにしているが、これらは動物の名痛を軽減するの
に有用であり、そのあるものは麻薬拮抗作用を示してい
る。 マクミラン()lcMi l fan)らの合衆国特許
第4,360゜531号は、見掛けの身体的従属症への
かかりやりさの低い鎮痛化合物として、あるN−[2−
アミ、ノー(オキシ其置換脂環式)]フェニルアセトア
ミド及び−ベンズアミド化合物類、例えばトランス−3
,4−シクロローN−メチル−N−[,7−(1−ピロ
リジニル)−1゜4−シオキ勺スピロ[45]−デ″、
/−8−イルー1ベンズアミド及びその塩類を明らかに
している。 カブラン(Kaplan)らの合衆国特許i4,359
,476号は、見掛けのに体向/1疋與症へのかかりや
りさの低い鎮痛化合物として、あ゛るN−2−アミノ−
隣接Aヤ、5換脂環式、□−ユ2.アや、I、アいい−
621ズアミド化合物類、例えばシス−及びトランス−
4−10モート[3−メトキシ−2−(1−ピロリジニ
ル)シクロヘキシル]−N−メチルベンズアミド、シス
−及びトランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
[7−(1−ピロリジニル)−1,/l−ジオキサスピ
ロ[451−デジー6−イル]ベンズアミド、及びその
塩類を明らかにしている。。 カブランの合衆国特許第4.438.130号は鎮痛薬
化合物として、ある1−オキサ、1−アザ及び1−チア
スピロ環式ベンゼンアセトアミド及び−ベンズアミド化
合物類、例えば3.4−シクロローN−メチル−N47
−(1−ピロリジニル)−1−オキサスピロ[451デ
ー/−8−イル]ベンゼンアセトアミド及びその塩類を
明らかにしている。 化学及び薬理学技術及び科学の当業者は、効力のより強
い、また他の右利性をもつ新しい鎮痛化合物類の探求を
続&づている。 問題を解決する手段 本発明の一つの目的は、鎮痛薬化合物として、又は鎮痛
化合物類の化学的中間体として有用な、ある新規なスピ
ロ2−モ5ノオキサ環2−アミ2ノシクロヘキシルベン
ゼンアセトアミド及び−ベンズアミド化合物類を提供す
るにある。 本発明の更に一つの目的は、鎮静の副作用をはとんど又
はまったくもたず、モルヒネやメタトンに比べて身体的
従属症へのかかりやすさの低い右力な鎮痛性状をもつ上
のタイプの鉛化合物類を提供するにある。本発明のその
他の目的2局面及び利点は以下の明細書と特許請求の範
囲を読むことから明らかになろう。 要約すると、本発明はある新しいモノ2−Aキリ−スピ
ロ環2−アミノシクロヘキシルーヘンゼンアセトアミド
及び−ベンズアミド化合物類、例えば4−ブロモ−N−
メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−2−オキサ
スピロ[45]デ:、/−8−イル]ヘンズアミト □
と3,4−ジクロロ−N−メヂルーN47−(1−ピロ
リジニル)−2−オキサスピロ[45]デ″:J′−8
−イル]ヘンピンアセ1〜アミド、及びそれらの塩類を
提供している。これらは人間を含めた有用温血動物で苦
痛軽“減薬としての用途で有用な範囲′の鎮痛スイ[状
をbつことがわかった。しかも苦痛軽減処置をiJ!i
?J−る11,1血動物又は人間の患者に経口又は非
経口経路から投与される時に、鎮静の副作用や身体的従
属症へのかかりやすさかあるとしてもごく小さい。 本発明は、それ自体幾分の鎮痛作用を示す化合物類で、
本明細書に含まれるより有利な鎮痛薬化合物類の調製に
化学中間体として重要性のある上の一般型のものも包含
している。本発明はまた、活性鎮痛成分としてこれらの
化合物類を含有する薬学組成物と、苦痛の発生源例えば
外傷症、骨癌、癌痛、外科手術痛、同所痛、生理痛、頭
痛等に関係なく、鎮痛作用を誘発するのに有効十分な量
でこれらの新生合物類の一つを投与することにより、人
間を含めた動物患者に鎮痛作用を誘発する方法を包含し
ている。本発明はまた、望ましく、より有利には、経口
又は非経口投与経路により、苦痛を受1プている有用家
畜及び人間患者の苦痛軽減のために使用される薬学連部
単位形式にこれらの新生合物類を使用することに関する
。効力のより大きい鎮痛化合物類では、患者に望んでい
る程度の苦痛軽減を得るため、より少量の化合物を投与
できるようにすべぎである。 更に詳しくは、本発明はスピロ環の2−イ◇防の酸素を
特徴とする新化学構造■(一般化学構造式を参照〉をも
った新規2−オキリースピロ環−N−(2−アミ、〕置
換シクロヘキシル)ベンゼンアレドアミド及び−ベンズ
アミド化合物類を提供している。 式I化合物類で、スピロ炭素原子(両片(J含よれる炭
素原子)の立体化学は二つの可能な方向のいずれかであ
る。シクロアルキル環炭素原子と2個の窒素原子との間
の波線は、シクロアルキル環の1及び2位置の2個の窒
素含有基のシス又はトランス関係を示す。 pは整数0.1.2.3又は4であり、nは整数0、1
.2.3又は4であり、だた゛しこれらを含有して生ず
る脂環式環は、5,6又は7個の炭系「;ミ子をもって
いる。 mは2又は3である。 Aは一重化学結合(−)、−(C112)言(qにl整
数1−4)又、ニー。]1(。R3)−rある。 1:
:XとYは、独立に水素、9−35の原子番舅をbつハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒド
ロキシ、アジド、01〜C3−アルキル、フJニル、メ
タンスルホニル、シアノ、アミノ、C1〜C3−アルコ
キシカルボニル、C1〜C3−アルカノイロキシ、01
〜03カルボキスアシルアミノ(−、N HC−(=0
)R4)(R4は水素又はC1〜C2−アルキル)であ
るRは水素又は01〜C3−アルキルである。 R1とR2は個別的に帝÷井を名、それぞ机水素、C1
へ03−アルキル又は2−プロペン−1−イルであるか
、又はそれらが結合する窒素と一緒に七号士すR1とR
2は、アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニル
からなる群から選ばれる環を完成する「は酸素又は硫黄
である。式1化合物は、薬理学的に受口入れられるその
ト(保護アミン)誘導体又は酸付加塩を包含する。 このように、これらの新生合物類はシクロアルキル環の
3−14−15−16−又は7−位置に結合された2−
71キサ−スピロ環構造、と、3,4.5.6又は7の
ような位置に非対称炭素原子を含有し、これらは我々が
気づいている先行技術の化合物類には見られないもので
ある。 結晶状態の式I化合物類又はイれらの酸付加塩類は、物
理的に結合されて化学的実体そのものに影響しない分離
した量の溶媒、例えば水、l!ii酸]ニチル、メタノ
−、ル等との溶媒化合物として1反応混合物から生麺さ
れることもある。 窒素原子が結びついている構造1のシフ1コアルキル環
の1=及び2−位置の炭素原子が非対称的に置換されて
いるのが、有機化学の技術の当栗者に認められよう。同
様に酸素含有環が結合し・でいるシクロアルキル環炭素
原子も、非対称的に置換されている。これらの3個のシ
クロアルキル炭素原子の各々は、独立にR又はS立体配
置をbら、このため式1化合物類は4対のエナンチオマ
ーからなる2の3乗個すなわち8イ固の、ff−(木安
士仕イ木をbらうる。エナンチオマーの各月はラセミ化
合物と呼ばれる。例とし7ジエイ・ビー・ヘンデリクソ
ン(J、B、 Henderick4on) 、ディー
’ジ]イークラ11(D、J、 Cram)及びジ
・ニス・ハモンド(G、SHammond )、「有機
化学」第3版、マグD−ヒル出版ネ1、二]−ヨーり州
ニューヨーク、1970年、198−230頁、特に2
07.208.213.215頁を参照のこと。4個の
ラセミ化合物のうち、2個は構造■の1=及び2−位置
にトランス方位の窒素含有基をもっている。すなわち、
脂環式環の面の反対側に基がある。このような化合物類
は本明細書でトランス化合物と一般的に呼称され、他に
注意がなければ第三の置換環炭素原子について可能な両
方の立体配置を含めることを意図している。他の2個の
ラセミ化合物は構造Iの1−及び2−位置にシス方位の
窒素含有基をもつ。すなわち、脂環式環の同じ面に塁が
ある。このような化合物は本明細書で一般的にシス化合
物と呼称され、伯に注意がなければ第三の置換環炭素原
子について可能な両方の立体配置を含める意図がある。 構造■化合物の4ラセミ化合物類は、それぞれ2個のエ
ナンチオマーの混合物として存在するか、又は8対の各
エナンチオマーを慣用方法で分離できる。本発明は式■
化合物のすへての工犬ンヂオマー型とジアステレオマー
型を純粋な形で、又はエナンチオマーないしジアステレ
オマ〜の混合物として、本発明の範面内に包含する。下
の「一般化学M’13 造式A−1及び反応経路I及び
IIで、特定的なエナンチオマー又はジアステレオマー
、又はTノ−ンヂΔマー類ないしジアステレオマー類の
組を表示するとぎは、他に注意がなりれば、相対的立体
化学を承りことを意図しているにすぎない。式I化合物
について1−位置の配置との対比において伯の非対称中
心の9体配置を特定したい時には、ケミノノル・アース
)〜ラクト・サービスの刊行物li′第九総合期(19
72−1976)におけるケミカル・アブストラク1〜
用の化学物質命名及び索引化」に従ってこれをイラなう
。 この刊行物はケミカル・アブストラクト76巻[索引案
内1から第1V項(化学物質命名引名の選択)をリプリ
ントしたものである。従って、式I化合物の脂環式”環
における3個の非対称炭素原子の相対的立体化学は、(
1)(非対称)炭素原子1上の置換基の方位には1α−
の任意指定、(2)(非対称)111゜ 炭素原子2上の置換基が01防換基に対して脂環式環の
面の同じ側又は反対側にあるときは、2α又は2βの指
定、及び(3)非対称炭素原子X上の置換基が01置換
基に対して脂環式環の面の同じ側又は反対側にある時に
は、×α又はχβの指定、によって示す。 炭素原子番号Xの立体化学が未知の時は、Xξ(xXi
)が炭素原子Xでの単一エビマー又はエピマー混合物を
指すのに使用される。 脂環式環の1個の非対称炭素原子での立体化学のみが責
な)でいる2個の異性体は、本明細書でエピマーとして
言及される時もある。 所望により、本発明の式I化合物は、この技術で知られ
た方法により、それぞれd−及び1−光学異性体に分割
できる。この場合、光学分割は少なくとも二つの異なる
経路で行なうことができる。いずれの経路でも、分割剤
は光学活性樟脳スルホン酸、ビス−ロートルオイル酒石
酸、酒石酸及びジアセチル酒石酸のような既知分割剤の
任意−のちのであり、これらは市販のもので、「有機合
成J第5巻932負(1973年)にあるように、アミ
ン類(塩基類)の分割、例えば(−)−酒石酸によるR
−(+)及び5−(−)−α−ラフ1ニルエチルアミン
分割に一般に使用されている。 本発明の化合物類を分割する第一の方法では、例えばア
ミノアミド化合物(1)の一方を、異性体分割技術に標
準的な方法で光学活性の酸(−1旨小の例)との反応に
よって、その光学活性ジアステレオマー塩へ転化できる
。次にこれらのジアステレオマー塩類を示差結晶化のよ
うな慣用一手段によ−)で分離できる。ジアステレオマ
ー塩類は安なる結晶化性状をもち、これをこの分離に利
用する。各ジアステレオマー塩を塩基水溶液で中和する
と、対応する遊離アミノアミドの光学活ゼ1[プンブΔ
マー類が得られ、その各々を本明細書に記述されたとお
り、望んでりる酸付加塩までひき続き別個に転化できる
。 第二の方法は、これらの化合物のあるらのにとっては好
ましい方法であり、これによると式1化合物をそれぞれ
のd−及び1−異性体にするに
【:1、まず分割剤処理
によって各々のシス−又はトランス−1,2−脂環式、
非対称置換されたアミノーアルニ1−ル叉はジアミンを
その各々のC−又は1−異性体に分割し、各々のトラン
ス−d−ジアミン、トランス−1−シアミン又はシスー
d−ジアミン及びシス−1−ジアミンを結晶化、分離及
び再生し、次に各々の分割されたジアミン出発材料を望
んでいるアラシルイミダゾ ル(I([)又はアシルハ
ライド(1v)又はカルホン酸と反応させると、式1の
各々のシス又はトランス−d−又は1−化合物を生し、
次にこれを(ff愚所望の薬学的に受け入れられる酸付
加塩に転化できる。 式1化合物で、q−3sの原子番君をもつハロゲン(j
フッ素、塩素及び゛臭素であり、用語[C1〜C3アル
キル−1はメチル、■−チル、n−ブ1]ピル、及びイ
ソプロピルを意味する。 式1化合物の最も有意義な下位群は、pが1又4−又は
2−1又は3−と4−位置にあるそ半イ叫H←斉妥−4
19−35の原子番号をもつハロゲン、Rが01へ03
アルヤル、R1とR2は、それらが結合する窒素原子と
一緒に取られると、アゼチジニル、ビ「1リジニル及び
ピペリジニルからなる群から選ばれる環を完成し、[が
酸素である場合のもの、又は桑理学的に受【プ入れられ
るその塩類である。この11丁の化合物類の例は以下の
もののシス−1及び1〜ランス−51N性体類を包含す
る。 3.4−ジフルオロ−N−メチル−N−[7−(1−ア
げfメチル)−2−:)キサスピロ[4,!i1デジー
8−イル]ヘンゼンアセトアミド、 4−1r]モ−トニ】−デル−N−17−(1−ピ「1
リジニル)−2−オキサスピロ1.’1.51デジー8
−イル]ベンげンアレトアミト、 3−ブロモ−N−(n−プロピル)−N−1’7−(1
−ピペリジニル)−2−オキサスピロ[451デジー8
−イル[へ:)Lンアレトアミト、 3.4−ジクロロ−N−メチル−N−17−(1−ピロ
リジニル)−2−オキサスピロ[4,5]テV−8−イ
ル1ヘンロンア5ドアミド等・及び薬理学的1受′J入
れられ )。 るぞの塩類。 本発明の範囲内に含まれる十のタイ1のより1.1+定
的に構造確認された化合物類は以下を包含覆る(−±)
−(5α、6α、7β)−3,4−シクロロートメチル
−(7−(1−ピロリジニル)−2−Jキサスピロ[A
5]デジー6−イル1ヘンロンア5ドアミド、(ニー)
−(!iα、6α、7β)−3,4−シクロローN−メ
チル−N−16−(1−ピペリジニル)−2−オキサス
ピロ[LIIテ゛シー7−イルlヘンゼンアセ1〜アミ
ド、(す)−(5α、6α、7β)−4−ブロモ−N−
メチルーN−17−(1−ビ[]リシニル)−2−オキ
−リスピロ「/1.s]テ′ンー8−イル1ヘーンズア
ミ1〜。 (+)−(5α、7α、8β)−3,/I−シクロロー
N−メチル−N−J7−(1−ピロリジニル)−2−7
1キリスピロ[411テ:J/−8−イル1ヘンズアミ
ト、 (、−1−)−I+α7α、8β)−3,4−シクロロ
ートメチルート[8値1−ピロリジニル>−2−71=
1」づスビo[,51j″7−7−イル]べ:ノゼンア
セ1〜アミド、及び薬学的に受り入れられるその塩類、 (士)−(5α、7α、8β)−3,4−シフ1]ロー
N−メチル−N−j7−(ジメチルアミノ)−2−オキ
リスピロ[45]j”’J4−イル1ヘンビン1タンー
’FJアミド、(±)−(5α、7α、8β)−4−プ
ロモートメグ−ルーN−17−(ビス(2−プロペン−
1−イル)アミノ>−2−、A 、l−リスピロ145
1デジー8−イル1ベンげンカルij\fAアミド、 (:’: )−(5a、7a、8β)−3−りr、r
ロー /l−メ’rルーN−メーfルーN47−(ヒス
(n−プロピル)アミノ)−2−Δキ→ノスビロ[A5
]デジー8−イル1ヘンLン)ル1〜アミド、 〈±)−(5α、7α、8β)−4−二トローN−メブ
ルーN−[7−(ジメチルアミノ)−2−Δキ11スビ
ITI [A 、 、’+’、l )’シー8−イル(
ヘンズアミド、 3−クロロ−4−メ1〜キシートメチルートl’7−(
1−ビぺIjシェル)−2−71キサスピロ(A、A’
) 、ノン−8−1′ルヘンゼンアし1〜アミド、 3−クロ0−4−Lドロキシ−N−1’、i’!−(1
−7’ 12 、r シL−ル)−2−第4ガスピロ「
5す「シンデジー9−イル ヘンゼン、アL71〜アミ
ド等。 一般に式■の新化合物類は1式11(式中スビ1〕炭素
の9体化学、波線の結合、p、腫1<、R工、1(2及
びmは+て定義されたと(5す)のj巽ばねた1、2−
脂環式ジアミンを下の(1)から(3)のような適当な
アシル給源、すなわち (1)式■(式中Q、 F、 X 及ヒV ハlテ定i
すしたとおり〉の適当なアラシルイミダシル−ル、(2
)トリエチルアミンのような酸除去剤の存在1・にお
によって各々のシス−又はトランス−1,2−脂環式、
非対称置換されたアミノーアルニ1−ル叉はジアミンを
その各々のC−又は1−異性体に分割し、各々のトラン
ス−d−ジアミン、トランス−1−シアミン又はシスー
d−ジアミン及びシス−1−ジアミンを結晶化、分離及
び再生し、次に各々の分割されたジアミン出発材料を望
んでいるアラシルイミダゾ ル(I([)又はアシルハ
ライド(1v)又はカルホン酸と反応させると、式1の
各々のシス又はトランス−d−又は1−化合物を生し、
次にこれを(ff愚所望の薬学的に受け入れられる酸付
加塩に転化できる。 式1化合物で、q−3sの原子番君をもつハロゲン(j
フッ素、塩素及び゛臭素であり、用語[C1〜C3アル
キル−1はメチル、■−チル、n−ブ1]ピル、及びイ
ソプロピルを意味する。 式1化合物の最も有意義な下位群は、pが1又4−又は
2−1又は3−と4−位置にあるそ半イ叫H←斉妥−4
19−35の原子番号をもつハロゲン、Rが01へ03
アルヤル、R1とR2は、それらが結合する窒素原子と
一緒に取られると、アゼチジニル、ビ「1リジニル及び
ピペリジニルからなる群から選ばれる環を完成し、[が
酸素である場合のもの、又は桑理学的に受【プ入れられ
るその塩類である。この11丁の化合物類の例は以下の
もののシス−1及び1〜ランス−51N性体類を包含す
る。 3.4−ジフルオロ−N−メチル−N−[7−(1−ア
げfメチル)−2−:)キサスピロ[4,!i1デジー
8−イル]ヘンゼンアセトアミド、 4−1r]モ−トニ】−デル−N−17−(1−ピ「1
リジニル)−2−オキサスピロ1.’1.51デジー8
−イル]ベンげンアレトアミト、 3−ブロモ−N−(n−プロピル)−N−1’7−(1
−ピペリジニル)−2−オキサスピロ[451デジー8
−イル[へ:)Lンアレトアミト、 3.4−ジクロロ−N−メチル−N−17−(1−ピロ
リジニル)−2−オキサスピロ[4,5]テV−8−イ
ル1ヘンロンア5ドアミド等・及び薬理学的1受′J入
れられ )。 るぞの塩類。 本発明の範囲内に含まれる十のタイ1のより1.1+定
的に構造確認された化合物類は以下を包含覆る(−±)
−(5α、6α、7β)−3,4−シクロロートメチル
−(7−(1−ピロリジニル)−2−Jキサスピロ[A
5]デジー6−イル1ヘンロンア5ドアミド、(ニー)
−(!iα、6α、7β)−3,4−シクロローN−メ
チル−N−16−(1−ピペリジニル)−2−オキサス
ピロ[LIIテ゛シー7−イルlヘンゼンアセ1〜アミ
ド、(す)−(5α、6α、7β)−4−ブロモ−N−
メチルーN−17−(1−ビ[]リシニル)−2−オキ
−リスピロ「/1.s]テ′ンー8−イル1ヘーンズア
ミ1〜。 (+)−(5α、7α、8β)−3,/I−シクロロー
N−メチル−N−J7−(1−ピロリジニル)−2−7
1キリスピロ[411テ:J/−8−イル1ヘンズアミ
ト、 (、−1−)−I+α7α、8β)−3,4−シクロロ
ートメチルート[8値1−ピロリジニル>−2−71=
1」づスビo[,51j″7−7−イル]べ:ノゼンア
セ1〜アミド、及び薬学的に受り入れられるその塩類、 (士)−(5α、7α、8β)−3,4−シフ1]ロー
N−メチル−N−j7−(ジメチルアミノ)−2−オキ
リスピロ[45]j”’J4−イル1ヘンビン1タンー
’FJアミド、(±)−(5α、7α、8β)−4−プ
ロモートメグ−ルーN−17−(ビス(2−プロペン−
1−イル)アミノ>−2−、A 、l−リスピロ145
1デジー8−イル1ベンげンカルij\fAアミド、 (:’: )−(5a、7a、8β)−3−りr、r
ロー /l−メ’rルーN−メーfルーN47−(ヒス
(n−プロピル)アミノ)−2−Δキ→ノスビロ[A5
]デジー8−イル1ヘンLン)ル1〜アミド、 〈±)−(5α、7α、8β)−4−二トローN−メブ
ルーN−[7−(ジメチルアミノ)−2−Δキ11スビ
ITI [A 、 、’+’、l )’シー8−イル(
ヘンズアミド、 3−クロロ−4−メ1〜キシートメチルートl’7−(
1−ビぺIjシェル)−2−71キサスピロ(A、A’
) 、ノン−8−1′ルヘンゼンアし1〜アミド、 3−クロ0−4−Lドロキシ−N−1’、i’!−(1
−7’ 12 、r シL−ル)−2−第4ガスピロ「
5す「シンデジー9−イル ヘンゼン、アL71〜アミ
ド等。 一般に式■の新化合物類は1式11(式中スビ1〕炭素
の9体化学、波線の結合、p、腫1<、R工、1(2及
びmは+て定義されたと(5す)のj巽ばねた1、2−
脂環式ジアミンを下の(1)から(3)のような適当な
アシル給源、すなわち (1)式■(式中Q、 F、 X 及ヒV ハlテ定i
すしたとおり〉の適当なアラシルイミダシル−ル、(2
)トリエチルアミンのような酸除去剤の存在1・にお
【
Jる式IV(式中Hは塩化物又は臭化物であり、q、
[、X及びYは土で定義されたとおり)の)アシルハラ
イド、又は (3)縮合剤の存在五での式V(式中q、 E、 X及
びYは1て・定義されたとおり)のカルボン酸、と反応
体用の有機溶媒中で、好ましくはジ丁チルー]−jルの
J、うむ]−−チル溶媒又はテトラヒトロ−メタン(T
HV)又はシオキ」少ン等のような環式ニー−1ル溶媒
中で、本発明化合物がつくられるまで反応させることに
よってつくられる。シシクロヘキシルカルホジイミト又
はシイソブロピルノノル小ジイミ1〜のようなカルボジ
イミド類を縮合剤とし、て使用できる。 望んているノ1成物(1)を形成させるために、反応体
11と■、又は11とIV、又はIIとVを同じモル量
で混合できるが、反応体II、 ll[、IV及び\l
のとれかが他力より高価である場合、J、り高価な反応
体の実質的に全部が反応で確実に消費されるJ、うに、
安いほうの反応体の化学甲論的過剰111を使用するの
が好まし、いこともある。)シ応1:1. 、 Cニー
1とんとの反応体組合ぜに対して周囲湿部で進’4j−
<jるが、反応体のある組合せでは、最初の及応条イ/
1カ冒らf[」終反応条件への変化が一25℃と混合物
の還流淘1頁との間で起りうるが、これは反応体の反応
性、望んでいる反応時間、使用溶媒、[ル割合、及びJ
)d(を操作Jる化学者に重要な類似の要因(Jlr右
される。本発明の粗化合物が八l(Jと1(2の一プ、
Vは双方を水素とするもの〉の化合物−CあるII冒3
j、。 R1及び−′又はR2位置のアミノ水素を、ま7j−こ
の技術で知られた手順によって保訳しな(ノねばむらイ
jい。次にN−保護されたシアミン反応体11a(式中
スピロ炭素の立体化学、波線の結合、II、 n+、
n及び1式1118さ4′°2お喧あり・各−11−0
1:I・ 1これが存在りる場合、アミノ水素を指り)
を柑1合剤の存在下に、選ばれたアラシルイミグゾ ル
。 <m>と、又はアシルハライ1〜(IV)と、又はカル
ボン酸(V)と及応さゼるとN−J2−(N−保護アミ
、))オキリー塁4換脂環式]ヘンズアミド又は−ヘン
ビンアセ1〜アミドを4J″る。次にN−保護基を除く
ためにこれを処理覆ると、生成物として望んでいるN−
42−(アミノ)到キザ基置換脂環式]ベンズアミ1〜
又は−ベンゼン1セトアミドが残る。 本発明の化合物類をつくるのに使用されるアラシルイミ
ダゾール類<m>とアシルハライド(IV)反1芯体類
をつくる手順は、この技術に知られている。例とし−(
アール・ヒー・ワグナ−(R,B、、Wag−ner)
及び”1ツブ・ディー・ズック(IL D、 7ook
) 「合成石機化学、0 (Synt、hetic O
r□anic Chemistry)、19.53 、
’rf、シτ」ン・ウィリー=・アンj〜・サンズ祉、
179、5 l16貞以下を参照のこと。アラシルイミ
ダシルは、カルホシイミダソールを有杼!(容媒中で式
Vの酸と反応させることしこよって、その場でつくるこ
とがてきる11式\lのカルボン酸はこの技1ホiで知
られているか、または既知方法でつくられる。 式1遊離塩早を化学昂論早の酸、例えば塩化水素、臭化
水素、沃化水素、)凶酸、燐酸、耐煎、乳酸、くえん酸
、こはく酸、宥息香酸 jJす5fル酸。 バモイック・アシッド、シクロへ4−リンスルフ1’J
ミン酸、メタンスルボン酸、ジッタリンスル11\ン酸
、p−トルエンスルホン酸、マ1ツイン酸、ノンル酸、
1冬酸等と反応さ−けることにJ、っ(110イ;J
1111.12.jをつくることかで゛きる。水土)1
ン容媒、イーJ殿)恢イ木溶媒。 ジエチル−1−jル、酢酸−T (ル等のJ、う4丁非
水(〕l媒体中て反応を実施できる13非水P1奴体か
Ij′ましい。また、修酸その他面等の1藍を使用し−
(、シー)と操作しやすい形で、例えば]場製)L ’
、1″i釘丁紅l了・アミノアミド生成物を製造できる
か、ノ′ミノ)lミド生成物の薬学的に受り入れらねろ
り1,1型としにれを使用しないのが好ましい。式11
中間体シノノミン類又は式11aの保護シアミン類と、
Iに名を半げたもの4yとの酸類との酸(=1加驕i
@″l kl、 、木明細71−:の式I化合物の酸イ
」加塩類シ、二菱]じ(1)1述さねたどおりにつくら
れる。 トに一般的に示したとおり1式]化合物のノー/ミド結
合は、既知方法を利用し、て1選ばねたシJ/ミン(1
1)とカルボン酸又は酸誘導体との縮合によっで形成さ
れよう。この転化に好ましい方法は、次の各組の条件に
要約される。 部分を指す)、第三級アミン又は同等のアミン、う1〜
ワヒトロフラン(Tl(F)又(まジエチル丁−−チル
(1:、t2Q)及び0℃ないし混合物の還流温度。 [ 1 2、シアミン、Ar−A−C−OH、N、N−カル小ニ
ルジイミダゾール、THI又は「[20、及び0℃ない
し)苗流箸7シ[α、1 [ 1 3、ジアミン、Ar−A−C−OH、シシクロヘキシル
カルボジイミ1〜.111F又は[【20、及び0℃な
いし[ 1 ε1.シアミン、(Ar−A−C−0)2、第三級アミ
ン、THF又はF[20、及び0℃ないしj回流AA、
lα、。 これらの方法では、出発シアミン及び酸反応体中のアシ
ル(IIEされるべき窒素原子に結合されていない酸性
の全水素、(なわらフコノール竹又L:1. J’ミノ
水素を適当な保護基で保護覆る心火がある。 ある場合1こは、2個(又す、1.それ以ト)の責むる
窒素を安なる保護基で保護し、−hのこのJ、うむ保護
基を選択的(二除去しながら、第一の保憾朱:tをイの
場に残1ようにする必要がありうる11例え(,1:1
〜リチル及びヘンシル保護基をこのJ、ろに快111シ
で、酸性条件)にヘンシル塁の存在上に1−リアル基を
除去できる。1 反応経路1の保護基しこ夕=J−=lる必要条1′日6
1.右機化学合成技術の当業者に一般的に認められよう
1゜保護基の導入と除去に対する条件が、分子内のイf
意その他の基を不)内当に変更づぺさ’C’ 47い点
はr解されよう、。 適当な窒素保護基の例し;11次のものである。 (・
(1)ヘンシル(C6H5−CH2−) 。 (2)トリフlニルメチル(1〜リプル、 (C6+1
5)3C)。 (3)バラ−1〜ルJンスルホニル(1)−CH3−C
,H4−3O2−)(4)トリアルキルシリル、例えば
トリメチルシリル(((’、H3)3Si−)又&i第
三ブチルジメチルシリル((CH3)3Si(CH3)
2−)等、(5)第三ブ(〜↓ジカルボニル(t −B
OC)、(6)ヘンシ[]↓ジカルボニル (7)トリフルオロアルカノイル、例えばトリフルオロ
アセチル、1〜リフルオロプロピオニル、(8)シフ」
ニル(メチル)シリル、 (9)メタンスルホニル等,1 このような窒素保護基の導入と除去は有機化学の技朴〕
−C周知である。例λば以下を参照のこと。 (1)シ1イ・]ニエフダブリコ−・マコーミ−(J.
F.W HcOmie)、(j’有機化学の進歩」第3
巻191−281 貞(i963年)2 (2)シン ル・エイ・ホイップ又(R A Bois
sonas「有機化学の進歩」第3巻159−190頁
(1963年)(3) !+’も機化学の保護基」シ1
イ・エフ・ダブリ−l ・マー1−ミー編、プレブムプ
レスネ」、ニコーヨ−り、1973汗、74頁、及び (4.) li’有機合成の保護基」テΔトシ・ダブリ
−ノー・グリーン(Theodora W. Gree
ne)、ジ三1ン・ウィリー・アンl’ − ”lンズ
社、” 二t−’l り、 、i98i年。 反応経路1は必要な式11のジアミン出発1rA $3
1の調製と、そのあとの式1の2−Δ二1. +Jスビ
【1化合物をつくるだめのアシル化を例示しCいる1。 反応経路I 反応経路1の反応で、指定されIこ各化学段階の反応に
ついて、以−トに解説を述べる3。 1、N−プチルリチウl\でジイソf +.+ビル7ノ
ミン混合物を処理しく’ TFjられるリブウ11シイ
Vノ°ロビルアミドとTH[との冷却(−15℃)混合
物に、ノトラヒドロフラン(THF)のような反応混合
物溶媒て希釈した4−カルホエ1〜1シシク[1ヘキリ
ノンを徐々に、例えば約30分間にわた・)て添加りろ
。次に酸化]ーチレンを冷却された灰応混含物中に徐々
に蒸溜し、次に混合物を16哨間まで冷7Jl 1,
、かきまぜ、確実に反応を完了さゼる、、冷JJI後、
混合物を酸で、例えば2.5N塩酸で処.I!11層−
ると、段階2の初めに示′Cj−1−オキソ−2−″A
キ勺−スピロ[45]テ゛カン−8−オンケタール(ラ
クトン)を生ずる。 2、段階1からの1−オキソ−2−オキサスピロ1.4
.!ilデカンー8− iンケタール(ラクトン)を不
話竹雰囲気中で114F中の水素化アルミニラlユリチ
ウムのJ、うなカルボニル基還元剤の懸濁液に徐々に加
える。反応を確実に完了さ−けるためにかきませと加熱
をイラなった後、混合物を冷却し、過剰な還元剤を分解
でる。混合物をろ過し、ろ液を濃縮りると、中間体々タ
ールージA−ルを住する。このケタール−ジオールをi
〜ルエンのような溶媒に溶解し、p−l〜ル4Tンスル
ホン酸のような酸で処理し、水を除去して反l芯を完了
させるために還流1−ろ。溶媒を除去し、残留物をクロ
マトグラフィしこか(づると、段階3の初めに示す所望
の2−オキサスピロ勺タールが得られる。 3゜段階2からのbラキサスビロケタールを鉱酸例え(
J“3N塩酸溶液及びアセトンのような有機希釈剤と混
合し、かきまぜ、例えば55ないし60℃に十分な時間
、例えば1時間暖め、クタ〜ル構造を段階4の初めに示
すケトン構造に転化亙する。 4、段階3からの2−オキーリスピロ陣5]デカンー8
−オンを無水エタノールのようなアノ1丁]−ルと混合
し、窒素下にかきまぜ、この間に還元剤例えば水素化ホ
ウ素すトリウムを110える。、混合物を十分な時間か
きまぜると、段階5の初めし:示り2−Aキづスピロテ
゛カッ−、ルを4Lする、5.2−71キ勺スピロデカ
ノールをぞの丁−ス)ル例えばp−トルー[ンスルホン
lJスフル(−0TS l又チル)に転化する。次にエ
ステルをジ)7す“ヒシク「コノリン(DBN)のよう
なアミンの加熱された混合物に加えると、Aレフインを
/トする。1反応軽路1の段階6の初めに示すシクロ第
1ノフインの2−71キ1ノスピロデセー7−エンの有
効な収率を得るのに−1分な時間に、混合物を加熱し、
かきまぜる。 7o初め5.示す7−オキ、。ツクo l’L 1.O
l ts−yウ ′□ランスロー3,3°−(テ1〜ラ
ヒトロフラン)(1ボ:1シト)を住する。 7.1ボキシドをN−メチルベンシルアミンのようなT
ボキシド環開裂アミン及び水と共に、エポA−シト環を
開くのに十分な時間の間加熱すると、段階8の初めに示
すヒドロキシ−2−オキサスピロ[45]デシルヘンシ
ルアミン(アミノ−アルコール)の混合異性体類混合物
を生ずる。 8、段階7からの2−オキサスピロアミノ−アル] ル
の異性体混合物を塩化メチレンのような溶媒中でI〜す
]プルアミンのような第三級アミンと混合できる。混合
物を0℃ないし一20℃で塩化メチレン中の塩化メタン
スルホニルで処理できる。 1分な友応時間後、粗製メタンスルホネート(メタン−
1〜)エステルを、抽出操作を経て単離し、異性体シア
ミン類を住成するのしこ十分な時間(通常20肋間まで
)、100℃でピロリジン及び水で処叩暇る。過剰なピ
ロリジンを除去し、塩化メチレンと水との間で混合物を
分配覆ると、茶色の液体が得られる。茶色の液体混合物
をクロマトグラフイレニかh−+ると、段階9の初めに
示す異性体ジアミン類を生ずる。 9、異性体ジアミン類の脱保護は、適当な水素添加触媒
、例えば炭素上のバラシラl\の0右l・、無水T−タ
ノールのような希釈媒体中で、室温、但し高めの圧力、
例えば20〜30 psigで保:l狐シ)7ミンを水
素添加して行なわれる1、所定量の水系が反応混合物に
よって消費されたら、混合物をろ過し1、濃縮して結晶
化覆ると、段階10の初めに示りN−182保護アミン
混合物が得られる。 10 次にN−脱保護)アミン混合物をシ]チル土ブル
ークロロホルムのような適当な液イホに溶解又は希釈し
1.トリ]−デルアミンのJ、うな酸除去)アミンと混
合し、かきまぜ−この間にエザール上−−−iルのよう
な希釈液中の塩化p−プロモヘンゾイル叉は □塩化3
.4−シクロロワ1ニルアセチルのよう41選ぽれたア
シル給源化合物を過剰率で添h[しjる。残当な反応収
率を確保覆るのに十分4j哨間′の間か込まぜでから1
反応混合物を15%(W/V)水酸化プトリウムのよう
′な塩基性水溶液で洗い、乾燥りる。有機溶媒を真空中
で除去し、残留物をり「−J71〜グラフィにかり、ス
ケリソルブB:イソブロバノール:水酸化)7ンー[ニ
ウム(95:/1,7:0,3 V/V)のような溶離
溶媒混合物の異なるフラクションに二つの純粋な異性体
住成物を分!1illツる。ぞれぞれの異性体を含有覆
る液体フラクションを一緒にし、溶媒を衰空中で除去り
る。純粋な異性体生成物残留物をシ]ブルニ1−チル/
塩化メチレン/ヘキサン混合物のような適当な溶媒中に
取り上げ、そこから結晶化させる。。 反応経路11 反応経路11の手順は、反応経路Iの段階5の手順の代
わりに1式に示す2−剖キーリスピロテセー7−Lン化
合物をつくるのに使用できる。 1、反応経路11の段階1で、出発の2−オキソ−3−
メチレンーテ1〜ラヒトロフラン化合物(アルドリップ
・ラミカル・カンパニーから市販、カタログ番号22.
6/ll−6)を、反応制御のため低温、例えば−40
℃ないし一45℃で、塩化メチレンのような溶媒中の1
,3−ブタシー■ンと反応させると、反応経路11の段
階1の勺成物として示’d+−71キソ−2−J4サス
ピロデセ−7−エンビシクローアダクI〜をイ1する。 2、段階2では二つの化学作用が起る。、 1−A=t
ソー2−オキーリスビロデセー7−−Tン化合物を還元
剤例えば水素化ノフルミニウ11リヂウlX(処理覆る
とカルボニル還元段階(段階2T1)が起り、中間体シ
クロヘキ廿ンシ刺−ルを生ずる。次段階では、このシA
−ルを粗製型で使用覆るか、叉りま既知プノη、で精製
後使用覆る。環化段階(2,1)t:’は、このシΔ−
ルを塩化p−トル丁ノンスルホニルJ、う/、11スノ
ル化剤で処理すると、トシレ 1〜l−スプル(」い3
1、示していない)を付する。これを遊阿1ヒ1〜[1
−1シルにJ−)て分子内買換さ−1ると、式に、−1
1す2−A1リ−スヒ′ロデヒー7−]ンを411′る
。−1ヂる2−Δ−1リスビロー7−エンを反応経路1
の方法で・使用し71段階6から出発覆ると、本発明の
化合物類を11ずろ。 pとnの一方がゼロの場合の式I化合物類LJ、適当な
エポキシドからつくられる。例えば、l・1ζ4、l’
(1)7−.1 ++je’>’;t [Tl )41
.Ol /’s 、/’ 9 > le”ロー2,3°
−(:Jトラヒトロノラン)を使用しく、1)とnの・
万がゼロで、p、+n+3=6の場合の式1化合1勿類
がつくられる。この丁ポ1シトは2−71キサスビ[T
lI4.411−デ゛乞〜6−王ンのエポ4シト化によ
って′〕<られる。2−A1ザスピロ[451テ゛1−
6−]]ニンC,1,2−A=1ソシクへ4ザンカルポ
ン酸エチール(アルトリップ・ラミカル・カンパニーか
ら市販)から、ケタールへの添加に続いて反応経路■と
同様な段階により、りなわらユチレンオキシト【こよる
アニΔンアルファのカルボン酸エステルへのアルVル化
、ラフ)〜ンへの環閉鎖、ジオールへの還元、]]〜シ
レート王デスプル形成び望んでいる2−Jキリスピ+]
[411デク−6−丁ンへの環閉鎖によって′)<られ
る、1 必要な出発月影1はこの技術に知られているか、又はこ
の技術で知られた方法でつくられる。例えば、4−カル
ボ]ト4ジシクロヘキサノン゛Lチレン勺タールは、次
のようにつくられる。、1゛デルアル1−ル中のp−ヒ
1〜ロキシ安息香酸−丁ヂル(アルトリップ・/7ミカ
ル・カンパニー、ウィスコンシン州ミルウA キー、か
ら市販)をアルミナ十の5%ロジン触媒により6(l
psi□で3.!+lI%間水素添加りると、4−ヒト
ロキシシク[−1へ1−リンカルシ小ンA!21チルを
生ずる。塩化メチレン溶液中のこの7フルI−ルを硫酸
水溶液中の重り[」ム酸プトリウム(酸化さゼると、4
−シクロヘキ」JンノノルIjミンfi−+ アルを生
ずる。これは4−カルボ−「トキシシクL’lへ1リノ
ンとも呼ばれる。このケ[−ンをj蘭流ヘンじン中で、
バラ−1〜ルJンスルホン酸を触媒としc、lチレング
リコールと反応させ1):1成すろ水を」」、dl:除
去すると、4−ノ〕ルホJトキシシクIJ/\1−リノ
ンエチレンクク ルを午する。。 本明細寓のイの仙の式1化合物類μ次の反応順序によっ
C(反応経路Iと一般的に類似した順序によっ−C)つ
くられる。(1)適当4J−トド1シ1へを適当なアミ
ンと反応させて、望/v3・いる中間体−))ミノアル
−〕−ルをつくる。(2)フル」 ルのヒ1〜ロキシ塁
の適当な1−スプル、例えば−スシレ 1〜1ステルを
形成さける。(3)このアミノ1スフルを適当なアミン
と反応させて、望ん(・いるシ/7ミン化合物をつくる
。及び(4)シアミンを適11′I/S J’シル給源
と反応させて、式1の所望の化合物をつくる。先行技術
、例えば合衆国特許第A、438.130号との類推に
より、最終的なアミド窒素又は最終的なNRI R2窒
素原子を初めに導入し、続いて使方を導入できる。 構造1の1=及び2−位置にシス方位の窒素含有基をし
つ化合物をつくるには、(1)酸素含有工襞をつくるの
に本明細用で記述された方法、(2)シスシアミ二ノ方
位をつくるのに上述された合衆国特許第、’l 、 3
60. h31号と第4,359,476号に記載の方
法、及び(3)シス−シアミン類のアシル化のために本
明細用に記述された方法、が使用される。シス化合物類
は、一般’rR造1 (m、 n、 p、 A、[、R
,R1,R2X、及びYは十で定義されたとおり)の範
囲内に含まれる。 [を21tlIiの硫黄とする式I化合物類は、十に参
照された合衆国特許第11,360,531舅及び第A
、359゜4768に明らかにされた方法によって′〕
<られる発明の効果 本発明の式1化合物類は、有用哺乳動物と人間の苦痛を
軽減するため、有用家畜及び人間を処fi、%:、1す
る薬学連年単位形式の活性鎮痛薬化合物としく有用であ
る。代表的な式■鎮痛薬化合物類は、標準的な実験動物
試験で実質的な鎮痛作用又は効力を示し、副作用の鎮静
効果又は身体的従1症へのかかりや覆さは、はとんどな
い。 本明細嵩及び特許請求の範囲て使用される用F、!:[
適量単位形式1とは、哺乳類患者へのよとよ)た用昂と
して適し、た物理的に分けられ/J−い中位のことであ
り、各単位は必須活性成分どしく所定L11の本発明化
合物を含有し、またこの成分を全1′、)投句に適合さ
せるのに必要な薬学手段を件・)でいる1゜本発明の新
規な適量単位形式の内訳(,1、木明郭11.!シに詳
細に明らかにされているような1人間及び動物への有益
な効果をもつ必須活性」A籾を]ンバウント覆る技術に
固有の制限を考慮しく、必須活性成分の物理的特例と達
成しJ−うとりる1!f定の効果に支配され、直接に依
存している1、本発明に1」、る適当な適量単位形式の
例は、錠剤、力ルル剤、 1′適当な液体ビヒクル中の
経1]1投−り液体調製剤、筋肉内及び静脈内投与用の
適当な液体ビヒクル中のvA菌調製剤、座薬、及び適当
な液体ビヒクル中の無菌注射製剤を即席調製するための
無菌乾燥製剤である。固体の経口薬学適量単位形式に適
した固体増停剤又は担体は、脂質、炭水化物、蛋白質及
び鉱物性固体、例えば殿粉、蔗糖、乳糖、カオリン、燐
酸二カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、コーンシロ
ップ、滑石等からなる群から選ばれる。硬軟双方のカプ
セルには、適当な増量剤と助剤、例えば食用油、滑石、
炭酸カルシウム等、及びステアリン酸カルシウムと組合
せたこれらのアミノ−アミド活性成分の組成物類を充填
し、でいる。′経口投与用の液体調製剤(、l、懸濁剤
、例えばメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール等を含有づ−ろ水又
は水士住ヒヒクルで調製されるのが有利である。 注射器の場合、注射できる処方剤は無菌でなければなら
ず、注射器からの容易な注入が可能な程度に流動的でな
ければならない。このような調製剤は製造貯)戒の条件
下に安定でなければならず、普通には主要溶媒又は懸濁
液のほか、静菌剤及び静真菌剤の性質の防腐剤、例えば
バラヘンに+、り1]ロブタ2ノール、ベンジルアルコ
ール、ノJ、ノール、チメロサール等を含有する。多く
の場合、浸透話哲剤、例えば等張濃度の糖類又は塩化プ
トリウl\を包含するのが好ましい。4.F!休及びビ
ヒクルは4?+物油、エタノール、ポリオール類、例え
ばグリヒロール、プロピレングリコール、液イ木ポリT
i lノングリコール等を包含する。無菌注射製剤をあ
とから即席調製するための任意の固体調製剤(J、々Y
ましくは滅菌カス、(列えば丁ブレンAキシドへ当てる
ことによって滅菌さねる。上述の411体1ヒヒクル、
増量剤、助剤、防腐剤、等張剤秀(j、全身投り製剤に
適合した薬学手段をなり。 本発明化合物類の薬学連部単位形式は、前述の一般的記
述に従って、適量11月台形式当り約0.547いし約
3501110の活性成分を提供するようにつくられる
。適量単位形式は上述のように半固体又(J固体、局所
、経口又は直腸用製剤、液体!¥1=1製剤、液体製剤
と、注射用液体製剤へす切戻・辻5“よう1;ヒた −
固体乾燥製剤とを含めた注射製剤の形にある。薬学連部
単位形式で提属される必須活性成分量は、上記の有効無
毒な範囲内で鎮痛効果を得るのに十分な吊である。別の
表わしかたでは、全身使用時に、受容者の体重kg当り
約0.01 mCJ/kgないし約5mg/kgの範囲
内の必須活性成分量が受容者に提供される。 、はとんどの適用に好ましい用量は、体重kg当り0.
05ないし2.0mgである。局所的¥固体軟膏処方剤
では、活性成分濃度は薬、用クリーム基剤のような担体
中0.2−10%、好ましくは05−5%である。 薬学処方剤中のこれらの化合物類の有用な薬学連部単位
形式は、鎮痛効果を得るために全身投与に好ましく適合
しており、式Iによる化合物の、又は薬学的に受け入れ
られるその塩としての有効無毒な弔からなる。 更に本発明は、哺乳類、例えば人間及び有用温血動物、
例えば犬、猫、馬その他商業的に価値ある動物に、鎮痛
効果に有効無毒な量を供給する上記薬学適吊用イ☆形式
を投与することによって、哺乳類に鎮痛効果を得る方法
に関づ−る。これらの式1化合物は特定化合物にもよる
が、−シルヒネ゛1タメクドンのような既知鎮痛化合物
類より身体的従導症へのかかりやすさが低いという利点
を大幅にしっている。 式1化合物類の代表的な例は、犀のむら4]ノら動作、
締め付け、及び塩酸又は空気にJ、るスイ、悶試験のよ
うな標準的な実験動物鎮痛試、11愈’Q、約7!)m
Ω/に!]s、c、(皮下投与)に満たないF 050
(iI′、iをもち、効力の強いものではこれらの試
験で10 m07kg(s、 c、 )に渦たない「D
5o稙をもつ。これらの新化合物灯lの竹状を決定する
のに用いられる手順G;]1本v゛1的(Jウ−■イら
の手順[ウェイ・イー・−1−ル(IJay、 1.1
)ら、[モルヒネ耐性及び肉体内債ひブrr(1) I
il l+、’J定量的評価j 、J、Pharmac
ol、[’xp、 1hcr、 167.514 +、
”J(1969年)]及びシーレンスらの手順[シーレ
ンス・シJイ・ケイ(SaelenS、 J、に、)ら
、1マウス跳躍試験−鎮痛薬の肉体的依存性を評価りる
筒中な審査ン去J Arch、Int、 Pharma
codyn、 190巻213− ’218頁(’19
71年)1を用い−(いる。統ム1的右効投(〕串(E
D 値)と95%信頼限界はスピアマン(Spear’
man)及びカーバー (Karber)の方法[フィ
ニ−・ディー・エル(Finney、D、L、) r統
計的生物検定法]ハフナー出版71(1952年)]で
計算された。 例えば式Iの代表的な好まし、い化合物類は、標準的な
実験動物試験で低い鎮痛[D5o値(動物の体中kp当
り試験化合物的10 mg未満)を与えると同時に、見
掛(プの肉体的依存症へのかかりやすさからの実質的な
自由をもっている。これと対照的にモルヒネ及びメタト
ンのような既知鎮痛薬は、これらの標準的な尾のむち打
ち動作、締め付け、及び苦悶試験でそれぞれ2 m07
kg S、C未満の鎮痛薬[D50111iを示すが、
見掛けの肉体的依存症へのかかりやすさでは高い効果を
もち、これはそれら(モルヒネとメタトン)が12すい
し30 m07kg s、cの範囲の比較的低いナロキ
ソン跳躍ED5Q値をもつことから確認されている。本
発明のその伯の代表的な化合物類は、好まし、い化合物
類よりやや低い鎮痛効力(これらの標準試験で約75
m07kg S、Cまでの鎮痛活性F、D5Q(直)を
もち、そのような幾つかの化合物は、それでも低ないし
中程度の見掛1Jの肉体的依存症状へのかかりやすさを
特徴としでいる。 本発明は以下の詳!Iな実施例とノロ−シー1−の反応
経路によって更に例示さねている。その手順は本発明化
合物類をつくるのに使用できるが、これらの実施例は本
発明を制限旬るにうに意図し、でいるものではない。他
に4意がな[プれば、淘痕はずべて摂氏の度数である。 省略体につい(は、l1gは、有機層がこれらの塩類の
無水型で乾燥さ4たことを意味する。mpは融点を意味
し、 NHlt LJ核磁気共鳴スペクトルを意味覆る
。DBNは1.!1−ジノlす゛ビシクロ[4,3,0
1ノン−5−、T−ンを)は味りる。h &、J。 時間を意味し、N2は窒素を意味する。IICはい、I
、1層クロマトグラフィ手順を意味する。Na2SO3
は1[11硫酸ナトリウム、NaHCO3は重炭酸す1
〜リウム、DH3Oはジメチルスルホキシドを意味りる
。スグリソルブB(又はスケリB)は木質的にn−ヘキ
ーリーン溶媒(沸点60−68°C)の商標である。(
メルク・インデックス第9版(1976年)1106頁
)Ft20はジエチルエーテルを意味し、HeOHはメ
タノールを意味する。THEはテトラヒドロフラン、H
2Oは水、CHCl3はクロロホルムを意味する。塩水
は塩化ナトリウム飽和水溶液である。D)4[はN、N
−ジメチルホルムアミドを意味し、Et3Nはトリエチ
ルアミンである+(RH3は高解像質量スペクトルを意
味し、[toAcは酢酸エチルを意味する。GC,(又
はgc)はカス・クロマトグラフィを意味し、GIPC
は気液相クロマ1〜グラフイを意味し、1はリットルを
意味する。 実施例1 (5ξ、7α、8β)−(±)−4−ブロモ
−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−2−
オキサスピロ[451デジー8−イルヘンズアミド、異
性体I及びII A、1−71キソ−2−オキザスビ口[451デカン−
8−オンエチレンケタール テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン(111
3g、 1.1モル)の混合物を一15℃でかきまぜ、
その間にn−プチルリチルムを一15℃で175時間に
わたって滴加した。添加が完了してから、混合物を更に
14時間かぎまビた。う1〜ラヒト1■1ノランで希釈
した4−カルボ丁トキシシクロへ一1リノンエチレング
タ−ル(2100,0,98王ル)を−1部1℃で05
時間に加えた。エチレンオキシドを混合物中に徐々に溜
出させ、冷却を一夜保持した。混合物を氷メタノール浴
中で冷却し1.25NiQ411溶S々C・処理した。 混合物を05時間の間かきまビ、水相と石・機相に分離
した。水相を塩化メチレン−(・抽出した。−緒にした
有機液相を乾燥(Na2304 ) L、、溶媒を真空
中で除去した。残留物をシーr fル1− チルに溶解
し、ヘキサンを添加づると結晶収穫物1と2を住した。 これらの収穫物を一緒にし再結晶させると、名をあげた
ラクトン生成物130.1 !](!+!+%)を生じ
た。融点95.6−97.2℃ NHi7.!スペクト
ルm/e 213(H41); ”H−N旧δ(lll
rlm) 1./I−2,HI(1011マルチプレツ
ト); 2.20(21+、トリfレッ)〜)。 3.96 (AH,シングレット): 4.29(21
1,1〜リルット)・:) B、2−オキ勺スピロ[45]テ゛カン−8−Δンー丁
ブレンケタール rHF 600 ml中の水素化アルミニウムリチウム
の@濁液(95%、 47.5 g、 1.18モル)
を不活性雰囲気型にかぎまぜ、この間にTHE 2.3
XZ中における上のA部からのラクトン(242,7
g、 1..14モル)を滴加した。混合物を周囲温度
で一夜かきまぜ、次に水蒸気浴−1で4時間加熱した。 混合物を氷水浴中で冷却し、水45 ml 、1’5X
水酸化ナトリウム水溶液45m1及び次に水1351の
添加によって過剰な水素化物を分解させた。住する懸濁
液をろ過し、ろ液を乾燥(Na2SO4) シ、真空中
で濃縮すると、薄黄色の液体232.2 Q(収率94
%)を生した。1トN)4Rスペクトルは上に名をあげ
た中間体ジオール(反応経路1には示していない)に一
致しでいた。この中間体の一部(179g、 0.83
モル)をトルエン12′?尤に溶解し、r+−トルエン
スルホン酸−水塩8gを加えた。水を除きながら混合物
を運流し、理論量の水が除去されるまで続けた。次に熱
源を除いたままで混合物を−・夜かぎまぜた。回転蒸発
器上で溶媒を除去し、生ずる粗製2−オキサスピロエチ
レンリタール住成物残留物(及応経路■の段階3の初3
0−40.6℃。 質量スペクトルm/e 198(H+); IR930
及び123 !+cm−1(C−0−C) H−NHRスペクトルはこの名の化合物と一致しくいた
。 分析 CI+ 8+8 o3 5≦ 計算イ@ : C,6664; H,9,1!’
1%測定値: C,66,79,11,L93C,2−
オキサスピロ[45]デカン−8−′Aシン上8部から
の2−オキ“リスビロケク ル(620゜0.31−E
/l/> 、3N塩酸溶液0.7 ’4Z 及D 71
2 h l/ 0.8.’+にχの混合物を58℃で1
時聞かきまぜ、次に周囲温度で一夜かきまぜた。回転蒸
発器で混合物を濃縮し、3x500mlのクロロホルム
で抽出した。什する混合物を乾燥(Na2SO4)シ、
粗製材料52 /l CJよ(・真空中で濃縮し、これ
をつA−ターフ・ルッゾ800装置でのクロマトグラフ
ィにか(プると、[に名をあげた中間体生成物289と
19.40(419%)を11−した。JR(cm−1
) 1715(C=0);置部スペクトルm/e154
(H+) :及びjH−NMRδ(flit)III
) 1.70−2.20(6H,?/L/ヂブレット)
、 2.37(4H,トリプレット)、 3.64(2
Hシングレツト)、 3.90(2H71〜リプレツト
)。 分析 C9H1402 %計算値:C,70,10,H,9,15%測定値:
C,69,54,H,9,43D、2−;、Iキ゛量ナ
スピロ[45]デカン−8−オール無水「タノール15
u中の十の0部からの2−オキサスピロ[45]デカン
−8−オン(46,6Q、0.3モル)の混合物を窒素
雰囲気下にかぎまぜ゛、この間に水素化ホウ素ナトリウ
ム1Qないし15!]を少平づ゛つ加えた。添加が完了
したら、混合物を室温て4時間かきまぜた。水1445
mlを加え、かきまビを30分続りた。エタノールを
真空中で除去し、水相をクロロホルムで抽出するとTL
C分析及びNHRスペクトル分析によって2異性体混合
物43 Q(91OA)を生じた。H−NHRδ(pp
m) 1.02−1.79(1ON。 7ルアグレツト): 3.2/l−3,95(SH,−
ンルチプレット)、質量スペクトルm、/e 156(
H”)分析 09Hll; 02 %計算411: C,6919: H,1032%測定
値: C,69,15:II、 11.52E、2−オ
キサスピロ[451デノ〕ン−8−A−ルrl−1〜ル
エンスルホン酸くトラlノー1〜)−Iスプル上のD部
からの2−オキサスピロ[4、、’+ ] j” )ノ
ン−8−オール(24g、 0.154モル)とピリジ
ン72 mlとの混合物を0℃でかきまぜ、この11M
に1n化11−1〜ルエンスルホニル(TSCl)(5
1g、 0.268モル)を少ε、iずつ加えた。氷水
浴中でTsClの添加が完γしたら混合物を徐々に室温
に暖め、混合物を3F1間かきまぜた。水100 ml
を混合物に加え、シ1−fル■チルで抽出した。抽出液
をNa2SO4て・乾燥し、回i1iム蒸発器上でエー
テルを除去した。混合物(ピリジン及びトシレートエス
テル)を水で斉釈し、2日間放置した。水をろ過によっ
C除去し、ろ過固体を乾燥すると上に名を上げた中間(
A 11成物が残・−)た。手さ395Q・(収率83
%)。融点68.0−79.6℃” 、 I11質量ス
ペクトルm/e310(H”) 分析 C+5H22S04 %計算値: C,61,90: H,7,14: S、
10.33%測定伯: C,61,37:H,6,9
7,S、 10.61F、2−オキサスピロ[451デ
ジー7−エン万 ン人A シアリ“ヒシクロノネン(DBN)(76,2CJ、
0.61モル)をかきまぜ、90℃に加熱しながら、上
の1部からのトシーレート(133,2g、−O,63
モル)を少呈ずつ添加した。添加が完了したら、混合物
を110℃で1時間かきまぜ、次に氷水浴で冷却し、た
。次に混合物をヘキ勺ンで希釈すると塩類の沈澱を生じ
た。 ′」71’る懸濁液をろ過し、固体の塩類をヘキサンで
洗った。ヘキリン溶液を回転蒸発器トて7部9黄色の液
体210Qの残留物まC濃縮した。この液体を蒸溜する
と、比較的純粋な材料として2−オキサスピロ[,5]
デ乞−7−Tン84.6 (] (収率74%)を住し
たが、これはそれ以上精製しなかった。 H−NHRスペクトルδ(DpHl) 1.45−2.
2S(8H,マルチゾレッ1〜)、 3./19(2+
1. シングレット)、 3.84(2H。 1〜リブレツト)、及び5.65(2H,シングレット
)。 プうン人B 下の実施例2のB部からのジオール(Lh、60.01
モル)をピリジン75m1中に溶解し、−6℃に冷却し
た。混合物温度を約−5℃に保梢し7.ピリジン84m
1中の塩化p−トルエンスルホニル(20,0り。 011モル)の溶液を徐々に加えた。混合物を周囲温度
で一夜かきまぜ、次に5時間還流した。ピリジンのほと
んどを回転蒸発器上で除去し、残留物を塩化メチレン1
00 ml中に溶解した。)1−ザる溶液を2%(v/
v’)塩酸溶液各50 ml 5回分C洗った。酸洗浄
液を塩化メチレン各25 ml 5回分e逆抽出した。 −緒にした塩化メチレン抽出液を1taso+て・乾燥
し濃縮すると、残留物として粗製2−J−1リメビロ[
451デヒ−7−エン11.7 Q (収率847%)
が残−)だ。この中間体生成物は七の方法A’rつくっ
た材料と同じであり、それ以上精製しなか・)だ。 Q、7−オキ」1ビシクロ[/1.1.olヘブタンス
ビ1−)−3,3°−(テトラヒドロフラン)(51シ
t’l(A混合物)上のF部からの2−オキリスビa
i A 、 、’+ 1j’ゼー7−エン(82,8g
、 0.599モル)と塩化メチレン300 mlの溶
液を23−25℃でかきまげながら、塩化メブレン15
97尤中の80−85%m−クロロパーオキシ安息香酸
の溶液を1時間に加えた。添加が完了したら、混合物を
更しこ1時間かきまぜてから、過剰のパーオキシ酸を1
0%小亜小義硫酸ナトリウム溶液1501加にまっ−で
中和した。懸濁液をフィルター助剤くセライト)床に通
してろ過し・、ろ液を10%(W/V)水酸化ツートリ
ウム溶液3’ x500 mlに続いて水500m1で
洗った。溶媒を蒸発によって除くと、エポキシド異性体
の粗混合物981gを生じた。74−75℃/4()μ
f1gr:減圧蒸溜すると、副題のエポキシ1〜混合物
671Qを4トシ、た。エポキシドの別の239は、ボ
ッ1〜残怪物と初期のフラクションの再蒸溜によ−)で
寄られた。−緒にした数年69.4 (](775,1
%、。 %Ii mスペクトルm/e 154(14+) 。H
−NHRハ所定ノS迄と一致していた。 分析 C911+4.02 %割算(i : C,70,IQ、 H,9,15%測
定値: C,70,09:H,L86ト1.トランス(
−j )−7−(N−メチルートヘンシルアミノ)−8
−ヒドロキシ−2−71キサスピロ[45]デカン及び
トランス(±)−7−ヒi−[]]キシー8−N−メチ
ル−N−ベンジルアミノ)−2−オキサスピロ[45]
デカン(異性体混合物) 上の0部からのエポキシド混合物(65(+、 0./
12モル)、N−メチルヘンシルアミン(698す、0
.!+8モル)及び水49m1を95°CM1131:
’、間加熱し、かきまぜた。エポキシドの全部が消費さ
れた。混合物をかきまぜながら室温に冷却し、次に混合
物をかきまぜないで放置した。液相を分Hし、水相を3
x25 mlの吊の塩化メブレンで抽出り、た。−緒
にした有機相を乾燥(Na2SO4) シ、溶媒を回転
蒸発器で除去した。−夜装置りると油は固化した。固体
を熱いへ1サンに溶解し、−6℃に徐々に冷IJiりる
と上に名をあげた混合巽性体類72..’+ (J(6
2!□1%)を生じた。母液を更に精製すると追加22
Goをノ1した。副題の白色固体の異性体混合物の仝収
q;は95.1 g(81,9%)である。融点625
−68.9°Co611.>スペクトルm/e 275
(M町。’If−NMI? CDCl3δ(r’I”)
11、1−25(12N、マルチプレット)、 3.
2−3.73(811,V/ルチプレット)、 3.7
9(211,l〜リブ【ノッl−)、7.23(5+1
.シングレット)。 分析 Cl7825NO2 %計時値: C,74,14,H,9,15: N、5
.09%測定値”C,73,85,H,9,12:N、
5.061.1〜ランス(±)−7−(N−メチル(ヘ
ンシルアミノ))−8−(1−ピロリジニル)−2−オ
キサスピロ[451ア゛カン及びトランス(±)’−8
−(N−メチル(ヘンシルアミノ))−7−(1−ピロ
リジニル)−2−オキサスピロ1.4.5]デカン トのト1部からの異性体2−オキ勺スピロアミンアルコ
ール(17,1g、 0.062モル)とトリエチルア
ミン(8,9jl、 0.088モル)の混1合物を塩
化メチレン1/l(1mlに溶解し、氷メタノール浴中
で冷却しながらかきまぜた。塩化メチレン28m1中の
塩化メタンスルホニル(14,4(]、 00.126
モルを滴加した。 添加が完rしたら混合物を約17時間かきまぜた。 混合物を氷水浴中で冷却し、水50m1を加え、浴を除
いたまま混合物をIvJ間かきまぜた。相を分離し、塩
化メブレン相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、水
相から分離し、乾燥(Na2SO4) シた。 乾燥溶液を蒸発器上で濃縮ヴると粗製メシμ 1〜エス
テル混合物を生じた。粗製のメシμ ト1ステルをピロ
リジン1181及び水16m1 と−緒に、100℃で
195時間かぎませ゛た3、幾分のビに1リシンを蒸発
器上で除去し、り1]ロホル11を加え、水層を除去し
た。クロロホルL ?合液を乾燥(N、a2SO牛)し
蒸発器上で濃縮覆ると、茶色の液体382Qを勺しフラ
クション1と2は、酢酸−「デルー塩化メブ1ノンから
固体7.5 (+(36,8%)をノ1−シた。ツノク
シ」ン3は結晶化しない油7.2 (J(35%)をη
しIこ、1 フラクション1及び2からの固体の1ll
−NHRJ7ベク1〜ル分析は、副題の異性体シアミン
類混合物のl11片を灸持し−Cいた。 J、(5ξ、7α、8β)−(±)−4−プ「−」モー
N−メfルーN−[7−(1−ピロリジニル)−2−オ
キサスピロ[41]]デ:/−8−イルJヘンズノーノ
ミ1〜類、5′シす(1体1及び11 七の1部からの異性体ジアミン類(7,35(]。 00022モル、炭素上の10%パラジウム及び無水下
タノール100 mlの混合物を室温、水素25psi
gでかきまぜ、水素の必要量よりやや過剰量が消費され
るまで続けた。ジアミン出発材料はこの時点で消費され
、T1.CでIIV不活性な2個のスポットに取って代
られた。生ずる懸濁液をフィルター助剤に通してろ過し
、蒸発器上で濃縮した。酢酸エチル−へ1−リンから結
晶化し乾燥すると、脱保護された異性体ジアミン類混合
物3.4 g(6/I%)を生じた。 脱保護シアミン混合物(2,9Q、0.012モル)、
トリー[ヂールアミン(3,8g、 0.037七ル)
、エチルエフルア5m!及びクロロホルjs50mlを
室温でかきませ′ながら、]チルエーテル75m1中の
過剰な塩化p−プロモヘンゾイルを滴加した。添加が完
了したら、混合物を41時間かきまぜた。生ずる懸濁液
を15′36水酸化ナトリウム溶液各6811112回
分で洗い、乾燥(Na2SO4) シた。溶媒を真空中
で除去すると粗製材料1019を牛した。粗製材料をシ
リカゲル500 Qの中圧力ラムでスケリソルブB:イ
ソ10パノール:水酸化アルミニウム(95:/1.7
・03)によってクロマトグラフィ処理した。純粋な5
15慴体■を含有しているフラクションを一緒にし、溶
媒を真空中で除去した。」−チル/塩化z ’:I’−
1ノン/ヘキサンから結晶化さ−けると、乾燥後、白鈍
釧晶を生じた(1.1 jl、 21%)。巽竹林1し
;1融点167、!+−1703℃と質量スペクトルm
/e 421 (H+)をイ」シ・。 シクロヘキサン環のC−7にビ[]リリンル早のイ装置
を定めるm/e 166(C1(11116No+)を
右しくいる、。 分析 C21N29 BrN2O2 %計悼値: C,5985; H,6,9/I: Rr
、 18 O7; N。 665 %測定(1g : C,59,70; II、
6.91; Rr、18.99;N、 6.64 純粋な異性体IIを含有りるフラクシ」ンを一緒にし、
溶媒を真空中で除去した。熱い塩化メf1ノン/ヘキサ
ンから結晶化させると白色1品(13925%)を生じ
た。異性体11は融点130.1−1353°Cと質量
スペクトルm/e421(H+)をイラし、シフl]へ
:C、H,。 サン環のC−7にピロリジニル基の位置を定めるm/6
166(CIOH16NO”)を有してい/、: 。 分析 C21H2g BrN202 x計勺テシ イ的 : C,59,85; H,6,9
4: Br、18.97; N。 665 %測定値: C,59,75; H,6,86
; Br、 1846N、6.56 実施例24−(ヒドロキシメチル)−4−(2’−ヒド
ロキシメチル)−シクロヘキス−1−エン(中間体) A、1−Δキラー2−オキサスピロ[451デ+1−7
−エン 12−1の三つ首丸底フラスコ中で塩化メチレン53ν
tをかぎまぜ、ドライアイス−アセトニトリル冷却浴を
使用して冷却した。α−メチレン−γ−ブヂロラクトン
(142,9L 1.46モル)を加え、続いて増化ア
ルミニウム(1970,148モル)を少量ずつ加えた
。混・合物を約20分、黄色味が現われるまでかきまぜ
た。ブタジェンの円筒容器をトライアイス−アレトン浴
中で冷却し、容器の全内容物(170g、 3.14モ
ル)をさかさにした容器から指型冷却器を経て反応混合
物中へ添加した。ブタジインが気体として逃げるのを防
ぐため、ジュワー冷却器を使用した。冷却浴と冷却器を
取、す(=j 5J ’(混合物を一夜かきまぜ、混合
物を徐々に室温に暖めた。追加ブ4タシエン(150g
、 2.77−Eル)を加え混合物を再び一夜かきまぜ
た。出発ラフトンはリベて消費された。水174;?7
を徐々に加え(、過剰な塩化アルミニウムを分解した。 )1する混合物をフィルター助剤(セライト)の床に通
しでろ過した。フィルター助剤上に1#積しに寸・合(
A材料をメタノール075ン彫でスラリー状にし、20
分かきまU′でろ過し、取っておいた。元のる液を分離
し7.水相を塩化メチレンの追加1.’Q ;ヒzで抽
出し、た。−緒にした有機抽出液を乾燥(Na2SO4
) Ll、/)過しだ。 この溶液に、土のメタノール抽出液と・緒にメタノール
10ン7を加えた。混合物を20分かさまば、フィルタ
ー助剤(セライト)に通しc il〕びろ過した。蒸発
器上で濃縮して手合体を沈澱させた、1これをろ過によ
って除去した。真空中で最終的に濃縮すると油を生じた
。この油に、α−メ子しンーγ−プチロラ2トン41
(J(042[ル)から冑られる同様な残留物を加えた
。クーゲルロア装f、v、+ lc80℃、0.35
mmHΩで蒸溜すると、水021χを含有する上に名を
あげた中間体生成物236.1 g(82,5%)を生
じた。質量スペクトルm/、e 152(H+)、m/
e 108(H+−CO2)、 m/e 93(m/e
10g−CH3”)及びm/e 79(H”−CO2
,CH3CH2#) 分析 C9HI202會021%H2O3≦ 計意冒〉
イ的 : C,’71.03. H,7,95%測定値
:C,70,91; H,7,68B’、4−(ヒドロ
キシメチル)−4’−(2°−ヒドロキシニブル)シク
ロヘキス−1−エン 水素化アルミニウムリチウ1.(2,38!I+、 0
.063モル)をテトラヒドロフラン37.7ml に
懸濁させ、かきまげながらテトラヒドロフラン143
ml中のトのA部からのオレフィンラクトン(15,2
0,0,1モル)を徐々に加えた。゛′混合物を周囲温
度で3日間かきまぜ、次に10時間還流した。混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し、次に水2.38 ml
、続いて155<水酸化ナトリウム溶液2.38 ml
、最後に水7.1部1mlを加えた。混合物を周囲温
度で一夜かきまげだ。生する沈澱物をフィルター助剤(
セライ発器で液体まで濃縮した。クーゲル「1ア装防で
計−100℃、0.01 mmH<] テ蒸溜7ると、
副題のジオル8.8 o(56%)ヲ生シタ。5J m
2 ヘ’/ h /L/ CI (NII3)はml
e 330 (2)4” +NH4,)、 m/e 3
13(2M+l It)、及びm/e 174(H”
+NH4)iH−NORは所定の椙ンを吏)、5してい
た。 分析 C9HI502 %計算値:C,69,19: H,10,32%測定値
: C,68,96,11,10,07実施例3 (5
ξ、7α、8β)= (:j−)−3,4−シフo L
、I −N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)
−2−オキサスピロ[451デ9−8− イ/L/ ’
、l ヘンゼンアセトアミト、異tJ’イ木Iと11乾
燥テトラヒドロフラン250 ml中の3.4−ジクロ
ロフェニル酢WL7.FH)の溶液に1.1−ノノルボ
ニルジイミダゾール5.9 Qを加え、住する混合物を
周囲温度で1時間かきまぜた。乾燥Tl1r 20Om
l中の 1゜上の実施例1の1部からの異性体シアミン
混合物7.50の溶液を滴加し、住する混合物を周囲淘
Iαで18時間かきまぜる。THFの大半を回転蒸発器
で除去し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配
で−る。液相を分離しエーテル相を水で1回、塩水で1
回洗い、乾燥(HQSO+) して濃縮すると、粗製ア
ミノ−アミド生成物混合物を生じた。実施例1の0部で
一般的に記述されたようにクロマトグラフィで精製する
と、表題のアミノ−アミド異性体類IとIIを生ずる。 実施例4 トランス−4−ブロモ−N−メチル−N−[7−(1−
ピロ右づる経口錠剤1,000錠を次の成分からつくる
。 必須活性成分 40 Q 燐酸二カルシウム 1!’10 g メチルレルロ−ス、 USP(15cps) 6.5
g滑石 20 Q ステアリン酸カルシウム 2.0 (1必須活竹成分と
燐酸二カルシウムをよく混ぜ、75%メチルセルロース
水溶液で粒状にし、8番ふるいに通し、注意深く乾燥す
る。乾燥粉剤を12番ふるいに通し、滑石及びステアリ
ン酸塩と混合して錠剤に圧縮する。これらの錠剤は必凹
に応じ(1日に1錠ずつ1−4回の投与量で成人の腰痛
の処置に有用である。 実施例5 必須活性成分として1個当りトランス−3,4−シクロ
ローN−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−2
−オキサスピロ[451デジー8−イル]ヘンヒンアレ
トアミト異性体■こはく酸塩20 mgを含有づる経口
用のツーピース型硬質ゼラチンノノブゼル1,000個
は、次の成分からつくられる 必須活性成分 20 (] 乳糖、 IJsP 10(1!] 殿粉、 ll5P 100 滑石、 USP !i g ステアリン酸カルシウlx 1 g 微粉材料を完全に混合してから、適当な人ささの硬質ゼ
ラ≠ンカプセルに充填ザる。 成人の歯痛の処置に1日4回1個ずつが有用である。 実施例6 必須活性成分として1個当りトラレス(−)−4−ブロ
モ−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−2
−オキザスピロ[451デジー8−イル]ヘンズアミド
異性体1マレイン酸塩100111(]を含有する経口
用ワンピース型軟質ゼラチンカプセルは、通常の方法で
、まず材料をカプセル封入可能にするのに十分なとうも
ろこし油に活性材料を分散させることによってつくられ
る。 成人の痛みの処置に、1日2回1個ずつが有用で゛ある
。 4−ブロモ−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニ
ル)−2−オキザスピロ[45]デジー8−イル]ヘン
ズアミド異性体IIマレイン酸塩80 mgを含有する
水性経口製剤は、次の成分からつくられる。 必須活性成分 16.0 mg メチルパラヘン: ll5P 7.50プロピルパラヘ
ン、口SP 2511 サツカリン 125゜ グリセリン 3,000 ml トラガカント粉末 10 (] オレンジ油風味料 109 オレンジ11 7.!I (] 脱イオン水 全都で 10,000 ml上の水性製剤
は1日4回茶さじ1杯ずつの投り都で、筋肉のけいれん
にJ、る成人の痛みの処[ζ1に有用である。 実施例8 必須活性成分として1錠当りトランス(−)−A−、f
ロモ−N−メヂルーN−[7−(1−ピロリジニル)−
2−A1−リースピロ[451デジー8−イル]ヘンズ
ノノミド異性体■マレイン酸塩10mgを含有づる経l
l投り用錠剤1.000錠は、次の成分からつくられる
。 微粉砕必須活性成分 io g 乳糖 150Q 殿粉 1!】リ (□ ステアリン酸マグネシウlx 15g 成分を完全混合し、スラグ状にする。スラグをふるいに
圧入して押しつぶし、生ずる粒剤を錠剤に圧縮でる。 これらの錠剤は、動物の体重とその症状にもよるが、1
−3錠の投与量で大の手術後の痛みを軽減するのに有用
である。 実施例9 必須活性成分として、m1当り50 mgのトランス(
+)−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−[7−(1
−ピロリジニル)−2−71キザスピロ[45]デー/
−8−イル]ヘンピンアレ[−アミド巽牲体II燐酸塩
を含有する筋肉内注則に適した無菌水性懸濁液は、次の
成分からつくられる。 必須活性成分 5Q ボリ二[チレングリコール4000. ll5P 3
(]塩化ナトリウlx 0.9g ポリソルヘ−1−1’lO,ll5P O,、!l (
1メタ重亜硫酸ナトリウム 019 メブルパラヘン、USP 、 0.18’010ビルパ
ラヘン、 usp O,02g注射用水 全量で100
ml 上の無菌注射液は05ないし21の投与量で痛みの処置
に有用である。 (A)一般化学構造 及応経路■ 反応経路11 2−オキサスピロ[71,5]デも−7−、,1−ン中
間体のらう一つのつくりかた。
Jる式IV(式中Hは塩化物又は臭化物であり、q、
[、X及びYは土で定義されたとおり)の)アシルハラ
イド、又は (3)縮合剤の存在五での式V(式中q、 E、 X及
びYは1て・定義されたとおり)のカルボン酸、と反応
体用の有機溶媒中で、好ましくはジ丁チルー]−jルの
J、うむ]−−チル溶媒又はテトラヒトロ−メタン(T
HV)又はシオキ」少ン等のような環式ニー−1ル溶媒
中で、本発明化合物がつくられるまで反応させることに
よってつくられる。シシクロヘキシルカルホジイミト又
はシイソブロピルノノル小ジイミ1〜のようなカルボジ
イミド類を縮合剤とし、て使用できる。 望んているノ1成物(1)を形成させるために、反応体
11と■、又は11とIV、又はIIとVを同じモル量
で混合できるが、反応体II、 ll[、IV及び\l
のとれかが他力より高価である場合、J、り高価な反応
体の実質的に全部が反応で確実に消費されるJ、うに、
安いほうの反応体の化学甲論的過剰111を使用するの
が好まし、いこともある。)シ応1:1. 、 Cニー
1とんとの反応体組合ぜに対して周囲湿部で進’4j−
<jるが、反応体のある組合せでは、最初の及応条イ/
1カ冒らf[」終反応条件への変化が一25℃と混合物
の還流淘1頁との間で起りうるが、これは反応体の反応
性、望んでいる反応時間、使用溶媒、[ル割合、及びJ
)d(を操作Jる化学者に重要な類似の要因(Jlr右
される。本発明の粗化合物が八l(Jと1(2の一プ、
Vは双方を水素とするもの〉の化合物−CあるII冒3
j、。 R1及び−′又はR2位置のアミノ水素を、ま7j−こ
の技術で知られた手順によって保訳しな(ノねばむらイ
jい。次にN−保護されたシアミン反応体11a(式中
スピロ炭素の立体化学、波線の結合、II、 n+、
n及び1式1118さ4′°2お喧あり・各−11−0
1:I・ 1これが存在りる場合、アミノ水素を指り)
を柑1合剤の存在下に、選ばれたアラシルイミグゾ ル
。 <m>と、又はアシルハライ1〜(IV)と、又はカル
ボン酸(V)と及応さゼるとN−J2−(N−保護アミ
、))オキリー塁4換脂環式]ヘンズアミド又は−ヘン
ビンアセ1〜アミドを4J″る。次にN−保護基を除く
ためにこれを処理覆ると、生成物として望んでいるN−
42−(アミノ)到キザ基置換脂環式]ベンズアミ1〜
又は−ベンゼン1セトアミドが残る。 本発明の化合物類をつくるのに使用されるアラシルイミ
ダゾール類<m>とアシルハライド(IV)反1芯体類
をつくる手順は、この技術に知られている。例とし−(
アール・ヒー・ワグナ−(R,B、、Wag−ner)
及び”1ツブ・ディー・ズック(IL D、 7ook
) 「合成石機化学、0 (Synt、hetic O
r□anic Chemistry)、19.53 、
’rf、シτ」ン・ウィリー=・アンj〜・サンズ祉、
179、5 l16貞以下を参照のこと。アラシルイミ
ダシルは、カルホシイミダソールを有杼!(容媒中で式
Vの酸と反応させることしこよって、その場でつくるこ
とがてきる11式\lのカルボン酸はこの技1ホiで知
られているか、または既知方法でつくられる。 式1遊離塩早を化学昂論早の酸、例えば塩化水素、臭化
水素、沃化水素、)凶酸、燐酸、耐煎、乳酸、くえん酸
、こはく酸、宥息香酸 jJす5fル酸。 バモイック・アシッド、シクロへ4−リンスルフ1’J
ミン酸、メタンスルボン酸、ジッタリンスル11\ン酸
、p−トルエンスルホン酸、マ1ツイン酸、ノンル酸、
1冬酸等と反応さ−けることにJ、っ(110イ;J
1111.12.jをつくることかで゛きる。水土)1
ン容媒、イーJ殿)恢イ木溶媒。 ジエチル−1−jル、酢酸−T (ル等のJ、う4丁非
水(〕l媒体中て反応を実施できる13非水P1奴体か
Ij′ましい。また、修酸その他面等の1藍を使用し−
(、シー)と操作しやすい形で、例えば]場製)L ’
、1″i釘丁紅l了・アミノアミド生成物を製造できる
か、ノ′ミノ)lミド生成物の薬学的に受り入れらねろ
り1,1型としにれを使用しないのが好ましい。式11
中間体シノノミン類又は式11aの保護シアミン類と、
Iに名を半げたもの4yとの酸類との酸(=1加驕i
@″l kl、 、木明細71−:の式I化合物の酸イ
」加塩類シ、二菱]じ(1)1述さねたどおりにつくら
れる。 トに一般的に示したとおり1式]化合物のノー/ミド結
合は、既知方法を利用し、て1選ばねたシJ/ミン(1
1)とカルボン酸又は酸誘導体との縮合によっで形成さ
れよう。この転化に好ましい方法は、次の各組の条件に
要約される。 部分を指す)、第三級アミン又は同等のアミン、う1〜
ワヒトロフラン(Tl(F)又(まジエチル丁−−チル
(1:、t2Q)及び0℃ないし混合物の還流温度。 [ 1 2、シアミン、Ar−A−C−OH、N、N−カル小ニ
ルジイミダゾール、THI又は「[20、及び0℃ない
し)苗流箸7シ[α、1 [ 1 3、ジアミン、Ar−A−C−OH、シシクロヘキシル
カルボジイミ1〜.111F又は[【20、及び0℃な
いし[ 1 ε1.シアミン、(Ar−A−C−0)2、第三級アミ
ン、THF又はF[20、及び0℃ないしj回流AA、
lα、。 これらの方法では、出発シアミン及び酸反応体中のアシ
ル(IIEされるべき窒素原子に結合されていない酸性
の全水素、(なわらフコノール竹又L:1. J’ミノ
水素を適当な保護基で保護覆る心火がある。 ある場合1こは、2個(又す、1.それ以ト)の責むる
窒素を安なる保護基で保護し、−hのこのJ、うむ保護
基を選択的(二除去しながら、第一の保憾朱:tをイの
場に残1ようにする必要がありうる11例え(,1:1
〜リチル及びヘンシル保護基をこのJ、ろに快111シ
で、酸性条件)にヘンシル塁の存在上に1−リアル基を
除去できる。1 反応経路1の保護基しこ夕=J−=lる必要条1′日6
1.右機化学合成技術の当業者に一般的に認められよう
1゜保護基の導入と除去に対する条件が、分子内のイf
意その他の基を不)内当に変更づぺさ’C’ 47い点
はr解されよう、。 適当な窒素保護基の例し;11次のものである。 (・
(1)ヘンシル(C6H5−CH2−) 。 (2)トリフlニルメチル(1〜リプル、 (C6+1
5)3C)。 (3)バラ−1〜ルJンスルホニル(1)−CH3−C
,H4−3O2−)(4)トリアルキルシリル、例えば
トリメチルシリル(((’、H3)3Si−)又&i第
三ブチルジメチルシリル((CH3)3Si(CH3)
2−)等、(5)第三ブ(〜↓ジカルボニル(t −B
OC)、(6)ヘンシ[]↓ジカルボニル (7)トリフルオロアルカノイル、例えばトリフルオロ
アセチル、1〜リフルオロプロピオニル、(8)シフ」
ニル(メチル)シリル、 (9)メタンスルホニル等,1 このような窒素保護基の導入と除去は有機化学の技朴〕
−C周知である。例λば以下を参照のこと。 (1)シ1イ・]ニエフダブリコ−・マコーミ−(J.
F.W HcOmie)、(j’有機化学の進歩」第3
巻191−281 貞(i963年)2 (2)シン ル・エイ・ホイップ又(R A Bois
sonas「有機化学の進歩」第3巻159−190頁
(1963年)(3) !+’も機化学の保護基」シ1
イ・エフ・ダブリ−l ・マー1−ミー編、プレブムプ
レスネ」、ニコーヨ−り、1973汗、74頁、及び (4.) li’有機合成の保護基」テΔトシ・ダブリ
−ノー・グリーン(Theodora W. Gree
ne)、ジ三1ン・ウィリー・アンl’ − ”lンズ
社、” 二t−’l り、 、i98i年。 反応経路1は必要な式11のジアミン出発1rA $3
1の調製と、そのあとの式1の2−Δ二1. +Jスビ
【1化合物をつくるだめのアシル化を例示しCいる1。 反応経路I 反応経路1の反応で、指定されIこ各化学段階の反応に
ついて、以−トに解説を述べる3。 1、N−プチルリチウl\でジイソf +.+ビル7ノ
ミン混合物を処理しく’ TFjられるリブウ11シイ
Vノ°ロビルアミドとTH[との冷却(−15℃)混合
物に、ノトラヒドロフラン(THF)のような反応混合
物溶媒て希釈した4−カルホエ1〜1シシク[1ヘキリ
ノンを徐々に、例えば約30分間にわた・)て添加りろ
。次に酸化]ーチレンを冷却された灰応混含物中に徐々
に蒸溜し、次に混合物を16哨間まで冷7Jl 1,
、かきまぜ、確実に反応を完了さゼる、、冷JJI後、
混合物を酸で、例えば2.5N塩酸で処.I!11層−
ると、段階2の初めに示′Cj−1−オキソ−2−″A
キ勺−スピロ[45]テ゛カン−8−オンケタール(ラ
クトン)を生ずる。 2、段階1からの1−オキソ−2−オキサスピロ1.4
.!ilデカンー8− iンケタール(ラクトン)を不
話竹雰囲気中で114F中の水素化アルミニラlユリチ
ウムのJ、うなカルボニル基還元剤の懸濁液に徐々に加
える。反応を確実に完了さ−けるためにかきませと加熱
をイラなった後、混合物を冷却し、過剰な還元剤を分解
でる。混合物をろ過し、ろ液を濃縮りると、中間体々タ
ールージA−ルを住する。このケタール−ジオールをi
〜ルエンのような溶媒に溶解し、p−l〜ル4Tンスル
ホン酸のような酸で処理し、水を除去して反l芯を完了
させるために還流1−ろ。溶媒を除去し、残留物をクロ
マトグラフィしこか(づると、段階3の初めに示す所望
の2−オキサスピロ勺タールが得られる。 3゜段階2からのbラキサスビロケタールを鉱酸例え(
J“3N塩酸溶液及びアセトンのような有機希釈剤と混
合し、かきまぜ、例えば55ないし60℃に十分な時間
、例えば1時間暖め、クタ〜ル構造を段階4の初めに示
すケトン構造に転化亙する。 4、段階3からの2−オキーリスピロ陣5]デカンー8
−オンを無水エタノールのようなアノ1丁]−ルと混合
し、窒素下にかきまぜ、この間に還元剤例えば水素化ホ
ウ素すトリウムを110える。、混合物を十分な時間か
きまぜると、段階5の初めし:示り2−Aキづスピロテ
゛カッ−、ルを4Lする、5.2−71キ勺スピロデカ
ノールをぞの丁−ス)ル例えばp−トルー[ンスルホン
lJスフル(−0TS l又チル)に転化する。次にエ
ステルをジ)7す“ヒシク「コノリン(DBN)のよう
なアミンの加熱された混合物に加えると、Aレフインを
/トする。1反応軽路1の段階6の初めに示すシクロ第
1ノフインの2−71キ1ノスピロデセー7−エンの有
効な収率を得るのに−1分な時間に、混合物を加熱し、
かきまぜる。 7o初め5.示す7−オキ、。ツクo l’L 1.O
l ts−yウ ′□ランスロー3,3°−(テ1〜ラ
ヒトロフラン)(1ボ:1シト)を住する。 7.1ボキシドをN−メチルベンシルアミンのようなT
ボキシド環開裂アミン及び水と共に、エポA−シト環を
開くのに十分な時間の間加熱すると、段階8の初めに示
すヒドロキシ−2−オキサスピロ[45]デシルヘンシ
ルアミン(アミノ−アルコール)の混合異性体類混合物
を生ずる。 8、段階7からの2−オキサスピロアミノ−アル] ル
の異性体混合物を塩化メチレンのような溶媒中でI〜す
]プルアミンのような第三級アミンと混合できる。混合
物を0℃ないし一20℃で塩化メチレン中の塩化メタン
スルホニルで処理できる。 1分な友応時間後、粗製メタンスルホネート(メタン−
1〜)エステルを、抽出操作を経て単離し、異性体シア
ミン類を住成するのしこ十分な時間(通常20肋間まで
)、100℃でピロリジン及び水で処叩暇る。過剰なピ
ロリジンを除去し、塩化メチレンと水との間で混合物を
分配覆ると、茶色の液体が得られる。茶色の液体混合物
をクロマトグラフイレニかh−+ると、段階9の初めに
示す異性体ジアミン類を生ずる。 9、異性体ジアミン類の脱保護は、適当な水素添加触媒
、例えば炭素上のバラシラl\の0右l・、無水T−タ
ノールのような希釈媒体中で、室温、但し高めの圧力、
例えば20〜30 psigで保:l狐シ)7ミンを水
素添加して行なわれる1、所定量の水系が反応混合物に
よって消費されたら、混合物をろ過し1、濃縮して結晶
化覆ると、段階10の初めに示りN−182保護アミン
混合物が得られる。 10 次にN−脱保護)アミン混合物をシ]チル土ブル
ークロロホルムのような適当な液イホに溶解又は希釈し
1.トリ]−デルアミンのJ、うな酸除去)アミンと混
合し、かきまぜ−この間にエザール上−−−iルのよう
な希釈液中の塩化p−プロモヘンゾイル叉は □塩化3
.4−シクロロワ1ニルアセチルのよう41選ぽれたア
シル給源化合物を過剰率で添h[しjる。残当な反応収
率を確保覆るのに十分4j哨間′の間か込まぜでから1
反応混合物を15%(W/V)水酸化プトリウムのよう
′な塩基性水溶液で洗い、乾燥りる。有機溶媒を真空中
で除去し、残留物をり「−J71〜グラフィにかり、ス
ケリソルブB:イソブロバノール:水酸化)7ンー[ニ
ウム(95:/1,7:0,3 V/V)のような溶離
溶媒混合物の異なるフラクションに二つの純粋な異性体
住成物を分!1illツる。ぞれぞれの異性体を含有覆
る液体フラクションを一緒にし、溶媒を衰空中で除去り
る。純粋な異性体生成物残留物をシ]ブルニ1−チル/
塩化メチレン/ヘキサン混合物のような適当な溶媒中に
取り上げ、そこから結晶化させる。。 反応経路11 反応経路11の手順は、反応経路Iの段階5の手順の代
わりに1式に示す2−剖キーリスピロテセー7−Lン化
合物をつくるのに使用できる。 1、反応経路11の段階1で、出発の2−オキソ−3−
メチレンーテ1〜ラヒトロフラン化合物(アルドリップ
・ラミカル・カンパニーから市販、カタログ番号22.
6/ll−6)を、反応制御のため低温、例えば−40
℃ないし一45℃で、塩化メチレンのような溶媒中の1
,3−ブタシー■ンと反応させると、反応経路11の段
階1の勺成物として示’d+−71キソ−2−J4サス
ピロデセ−7−エンビシクローアダクI〜をイ1する。 2、段階2では二つの化学作用が起る。、 1−A=t
ソー2−オキーリスビロデセー7−−Tン化合物を還元
剤例えば水素化ノフルミニウ11リヂウlX(処理覆る
とカルボニル還元段階(段階2T1)が起り、中間体シ
クロヘキ廿ンシ刺−ルを生ずる。次段階では、このシA
−ルを粗製型で使用覆るか、叉りま既知プノη、で精製
後使用覆る。環化段階(2,1)t:’は、このシΔ−
ルを塩化p−トル丁ノンスルホニルJ、う/、11スノ
ル化剤で処理すると、トシレ 1〜l−スプル(」い3
1、示していない)を付する。これを遊阿1ヒ1〜[1
−1シルにJ−)て分子内買換さ−1ると、式に、−1
1す2−A1リ−スヒ′ロデヒー7−]ンを411′る
。−1ヂる2−Δ−1リスビロー7−エンを反応経路1
の方法で・使用し71段階6から出発覆ると、本発明の
化合物類を11ずろ。 pとnの一方がゼロの場合の式I化合物類LJ、適当な
エポキシドからつくられる。例えば、l・1ζ4、l’
(1)7−.1 ++je’>’;t [Tl )41
.Ol /’s 、/’ 9 > le”ロー2,3°
−(:Jトラヒトロノラン)を使用しく、1)とnの・
万がゼロで、p、+n+3=6の場合の式1化合1勿類
がつくられる。この丁ポ1シトは2−71キサスビ[T
lI4.411−デ゛乞〜6−王ンのエポ4シト化によ
って′〕<られる。2−A1ザスピロ[451テ゛1−
6−]]ニンC,1,2−A=1ソシクへ4ザンカルポ
ン酸エチール(アルトリップ・ラミカル・カンパニーか
ら市販)から、ケタールへの添加に続いて反応経路■と
同様な段階により、りなわらユチレンオキシト【こよる
アニΔンアルファのカルボン酸エステルへのアルVル化
、ラフ)〜ンへの環閉鎖、ジオールへの還元、]]〜シ
レート王デスプル形成び望んでいる2−Jキリスピ+]
[411デク−6−丁ンへの環閉鎖によって′)<られ
る、1 必要な出発月影1はこの技術に知られているか、又はこ
の技術で知られた方法でつくられる。例えば、4−カル
ボ]ト4ジシクロヘキサノン゛Lチレン勺タールは、次
のようにつくられる。、1゛デルアル1−ル中のp−ヒ
1〜ロキシ安息香酸−丁ヂル(アルトリップ・/7ミカ
ル・カンパニー、ウィスコンシン州ミルウA キー、か
ら市販)をアルミナ十の5%ロジン触媒により6(l
psi□で3.!+lI%間水素添加りると、4−ヒト
ロキシシク[−1へ1−リンカルシ小ンA!21チルを
生ずる。塩化メチレン溶液中のこの7フルI−ルを硫酸
水溶液中の重り[」ム酸プトリウム(酸化さゼると、4
−シクロヘキ」JンノノルIjミンfi−+ アルを生
ずる。これは4−カルボ−「トキシシクL’lへ1リノ
ンとも呼ばれる。このケ[−ンをj蘭流ヘンじン中で、
バラ−1〜ルJンスルホン酸を触媒としc、lチレング
リコールと反応させ1):1成すろ水を」」、dl:除
去すると、4−ノ〕ルホJトキシシクIJ/\1−リノ
ンエチレンクク ルを午する。。 本明細寓のイの仙の式1化合物類μ次の反応順序によっ
C(反応経路Iと一般的に類似した順序によっ−C)つ
くられる。(1)適当4J−トド1シ1へを適当なアミ
ンと反応させて、望/v3・いる中間体−))ミノアル
−〕−ルをつくる。(2)フル」 ルのヒ1〜ロキシ塁
の適当な1−スプル、例えば−スシレ 1〜1ステルを
形成さける。(3)このアミノ1スフルを適当なアミン
と反応させて、望ん(・いるシ/7ミン化合物をつくる
。及び(4)シアミンを適11′I/S J’シル給源
と反応させて、式1の所望の化合物をつくる。先行技術
、例えば合衆国特許第A、438.130号との類推に
より、最終的なアミド窒素又は最終的なNRI R2窒
素原子を初めに導入し、続いて使方を導入できる。 構造1の1=及び2−位置にシス方位の窒素含有基をし
つ化合物をつくるには、(1)酸素含有工襞をつくるの
に本明細用で記述された方法、(2)シスシアミ二ノ方
位をつくるのに上述された合衆国特許第、’l 、 3
60. h31号と第4,359,476号に記載の方
法、及び(3)シス−シアミン類のアシル化のために本
明細用に記述された方法、が使用される。シス化合物類
は、一般’rR造1 (m、 n、 p、 A、[、R
,R1,R2X、及びYは十で定義されたとおり)の範
囲内に含まれる。 [を21tlIiの硫黄とする式I化合物類は、十に参
照された合衆国特許第11,360,531舅及び第A
、359゜4768に明らかにされた方法によって′〕
<られる発明の効果 本発明の式1化合物類は、有用哺乳動物と人間の苦痛を
軽減するため、有用家畜及び人間を処fi、%:、1す
る薬学連年単位形式の活性鎮痛薬化合物としく有用であ
る。代表的な式■鎮痛薬化合物類は、標準的な実験動物
試験で実質的な鎮痛作用又は効力を示し、副作用の鎮静
効果又は身体的従1症へのかかりや覆さは、はとんどな
い。 本明細嵩及び特許請求の範囲て使用される用F、!:[
適量単位形式1とは、哺乳類患者へのよとよ)た用昂と
して適し、た物理的に分けられ/J−い中位のことであ
り、各単位は必須活性成分どしく所定L11の本発明化
合物を含有し、またこの成分を全1′、)投句に適合さ
せるのに必要な薬学手段を件・)でいる1゜本発明の新
規な適量単位形式の内訳(,1、木明郭11.!シに詳
細に明らかにされているような1人間及び動物への有益
な効果をもつ必須活性」A籾を]ンバウント覆る技術に
固有の制限を考慮しく、必須活性成分の物理的特例と達
成しJ−うとりる1!f定の効果に支配され、直接に依
存している1、本発明に1」、る適当な適量単位形式の
例は、錠剤、力ルル剤、 1′適当な液体ビヒクル中の
経1]1投−り液体調製剤、筋肉内及び静脈内投与用の
適当な液体ビヒクル中のvA菌調製剤、座薬、及び適当
な液体ビヒクル中の無菌注射製剤を即席調製するための
無菌乾燥製剤である。固体の経口薬学適量単位形式に適
した固体増停剤又は担体は、脂質、炭水化物、蛋白質及
び鉱物性固体、例えば殿粉、蔗糖、乳糖、カオリン、燐
酸二カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、コーンシロ
ップ、滑石等からなる群から選ばれる。硬軟双方のカプ
セルには、適当な増量剤と助剤、例えば食用油、滑石、
炭酸カルシウム等、及びステアリン酸カルシウムと組合
せたこれらのアミノ−アミド活性成分の組成物類を充填
し、でいる。′経口投与用の液体調製剤(、l、懸濁剤
、例えばメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール等を含有づ−ろ水又
は水士住ヒヒクルで調製されるのが有利である。 注射器の場合、注射できる処方剤は無菌でなければなら
ず、注射器からの容易な注入が可能な程度に流動的でな
ければならない。このような調製剤は製造貯)戒の条件
下に安定でなければならず、普通には主要溶媒又は懸濁
液のほか、静菌剤及び静真菌剤の性質の防腐剤、例えば
バラヘンに+、り1]ロブタ2ノール、ベンジルアルコ
ール、ノJ、ノール、チメロサール等を含有する。多く
の場合、浸透話哲剤、例えば等張濃度の糖類又は塩化プ
トリウl\を包含するのが好ましい。4.F!休及びビ
ヒクルは4?+物油、エタノール、ポリオール類、例え
ばグリヒロール、プロピレングリコール、液イ木ポリT
i lノングリコール等を包含する。無菌注射製剤をあ
とから即席調製するための任意の固体調製剤(J、々Y
ましくは滅菌カス、(列えば丁ブレンAキシドへ当てる
ことによって滅菌さねる。上述の411体1ヒヒクル、
増量剤、助剤、防腐剤、等張剤秀(j、全身投り製剤に
適合した薬学手段をなり。 本発明化合物類の薬学連部単位形式は、前述の一般的記
述に従って、適量11月台形式当り約0.547いし約
3501110の活性成分を提供するようにつくられる
。適量単位形式は上述のように半固体又(J固体、局所
、経口又は直腸用製剤、液体!¥1=1製剤、液体製剤
と、注射用液体製剤へす切戻・辻5“よう1;ヒた −
固体乾燥製剤とを含めた注射製剤の形にある。薬学連部
単位形式で提属される必須活性成分量は、上記の有効無
毒な範囲内で鎮痛効果を得るのに十分な吊である。別の
表わしかたでは、全身使用時に、受容者の体重kg当り
約0.01 mCJ/kgないし約5mg/kgの範囲
内の必須活性成分量が受容者に提供される。 、はとんどの適用に好ましい用量は、体重kg当り0.
05ないし2.0mgである。局所的¥固体軟膏処方剤
では、活性成分濃度は薬、用クリーム基剤のような担体
中0.2−10%、好ましくは05−5%である。 薬学処方剤中のこれらの化合物類の有用な薬学連部単位
形式は、鎮痛効果を得るために全身投与に好ましく適合
しており、式Iによる化合物の、又は薬学的に受け入れ
られるその塩としての有効無毒な弔からなる。 更に本発明は、哺乳類、例えば人間及び有用温血動物、
例えば犬、猫、馬その他商業的に価値ある動物に、鎮痛
効果に有効無毒な量を供給する上記薬学適吊用イ☆形式
を投与することによって、哺乳類に鎮痛効果を得る方法
に関づ−る。これらの式1化合物は特定化合物にもよる
が、−シルヒネ゛1タメクドンのような既知鎮痛化合物
類より身体的従導症へのかかりやすさが低いという利点
を大幅にしっている。 式1化合物類の代表的な例は、犀のむら4]ノら動作、
締め付け、及び塩酸又は空気にJ、るスイ、悶試験のよ
うな標準的な実験動物鎮痛試、11愈’Q、約7!)m
Ω/に!]s、c、(皮下投与)に満たないF 050
(iI′、iをもち、効力の強いものではこれらの試
験で10 m07kg(s、 c、 )に渦たない「D
5o稙をもつ。これらの新化合物灯lの竹状を決定する
のに用いられる手順G;]1本v゛1的(Jウ−■イら
の手順[ウェイ・イー・−1−ル(IJay、 1.1
)ら、[モルヒネ耐性及び肉体内債ひブrr(1) I
il l+、’J定量的評価j 、J、Pharmac
ol、[’xp、 1hcr、 167.514 +、
”J(1969年)]及びシーレンスらの手順[シーレ
ンス・シJイ・ケイ(SaelenS、 J、に、)ら
、1マウス跳躍試験−鎮痛薬の肉体的依存性を評価りる
筒中な審査ン去J Arch、Int、 Pharma
codyn、 190巻213− ’218頁(’19
71年)1を用い−(いる。統ム1的右効投(〕串(E
D 値)と95%信頼限界はスピアマン(Spear’
man)及びカーバー (Karber)の方法[フィ
ニ−・ディー・エル(Finney、D、L、) r統
計的生物検定法]ハフナー出版71(1952年)]で
計算された。 例えば式Iの代表的な好まし、い化合物類は、標準的な
実験動物試験で低い鎮痛[D5o値(動物の体中kp当
り試験化合物的10 mg未満)を与えると同時に、見
掛(プの肉体的依存症へのかかりやすさからの実質的な
自由をもっている。これと対照的にモルヒネ及びメタト
ンのような既知鎮痛薬は、これらの標準的な尾のむち打
ち動作、締め付け、及び苦悶試験でそれぞれ2 m07
kg S、C未満の鎮痛薬[D50111iを示すが、
見掛けの肉体的依存症へのかかりやすさでは高い効果を
もち、これはそれら(モルヒネとメタトン)が12すい
し30 m07kg s、cの範囲の比較的低いナロキ
ソン跳躍ED5Q値をもつことから確認されている。本
発明のその伯の代表的な化合物類は、好まし、い化合物
類よりやや低い鎮痛効力(これらの標準試験で約75
m07kg S、Cまでの鎮痛活性F、D5Q(直)を
もち、そのような幾つかの化合物は、それでも低ないし
中程度の見掛1Jの肉体的依存症状へのかかりやすさを
特徴としでいる。 本発明は以下の詳!Iな実施例とノロ−シー1−の反応
経路によって更に例示さねている。その手順は本発明化
合物類をつくるのに使用できるが、これらの実施例は本
発明を制限旬るにうに意図し、でいるものではない。他
に4意がな[プれば、淘痕はずべて摂氏の度数である。 省略体につい(は、l1gは、有機層がこれらの塩類の
無水型で乾燥さ4たことを意味する。mpは融点を意味
し、 NHlt LJ核磁気共鳴スペクトルを意味覆る
。DBNは1.!1−ジノlす゛ビシクロ[4,3,0
1ノン−5−、T−ンを)は味りる。h &、J。 時間を意味し、N2は窒素を意味する。IICはい、I
、1層クロマトグラフィ手順を意味する。Na2SO3
は1[11硫酸ナトリウム、NaHCO3は重炭酸す1
〜リウム、DH3Oはジメチルスルホキシドを意味りる
。スグリソルブB(又はスケリB)は木質的にn−ヘキ
ーリーン溶媒(沸点60−68°C)の商標である。(
メルク・インデックス第9版(1976年)1106頁
)Ft20はジエチルエーテルを意味し、HeOHはメ
タノールを意味する。THEはテトラヒドロフラン、H
2Oは水、CHCl3はクロロホルムを意味する。塩水
は塩化ナトリウム飽和水溶液である。D)4[はN、N
−ジメチルホルムアミドを意味し、Et3Nはトリエチ
ルアミンである+(RH3は高解像質量スペクトルを意
味し、[toAcは酢酸エチルを意味する。GC,(又
はgc)はカス・クロマトグラフィを意味し、GIPC
は気液相クロマ1〜グラフイを意味し、1はリットルを
意味する。 実施例1 (5ξ、7α、8β)−(±)−4−ブロモ
−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−2−
オキサスピロ[451デジー8−イルヘンズアミド、異
性体I及びII A、1−71キソ−2−オキザスビ口[451デカン−
8−オンエチレンケタール テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン(111
3g、 1.1モル)の混合物を一15℃でかきまぜ、
その間にn−プチルリチルムを一15℃で175時間に
わたって滴加した。添加が完了してから、混合物を更に
14時間かぎまビた。う1〜ラヒト1■1ノランで希釈
した4−カルボ丁トキシシクロへ一1リノンエチレング
タ−ル(2100,0,98王ル)を−1部1℃で05
時間に加えた。エチレンオキシドを混合物中に徐々に溜
出させ、冷却を一夜保持した。混合物を氷メタノール浴
中で冷却し1.25NiQ411溶S々C・処理した。 混合物を05時間の間かきまビ、水相と石・機相に分離
した。水相を塩化メチレン−(・抽出した。−緒にした
有機液相を乾燥(Na2304 ) L、、溶媒を真空
中で除去した。残留物をシーr fル1− チルに溶解
し、ヘキサンを添加づると結晶収穫物1と2を住した。 これらの収穫物を一緒にし再結晶させると、名をあげた
ラクトン生成物130.1 !](!+!+%)を生じ
た。融点95.6−97.2℃ NHi7.!スペクト
ルm/e 213(H41); ”H−N旧δ(lll
rlm) 1./I−2,HI(1011マルチプレツ
ト); 2.20(21+、トリfレッ)〜)。 3.96 (AH,シングレット): 4.29(21
1,1〜リルット)・:) B、2−オキ勺スピロ[45]テ゛カン−8−Δンー丁
ブレンケタール rHF 600 ml中の水素化アルミニウムリチウム
の@濁液(95%、 47.5 g、 1.18モル)
を不活性雰囲気型にかぎまぜ、この間にTHE 2.3
XZ中における上のA部からのラクトン(242,7
g、 1..14モル)を滴加した。混合物を周囲温度
で一夜かきまぜ、次に水蒸気浴−1で4時間加熱した。 混合物を氷水浴中で冷却し、水45 ml 、1’5X
水酸化ナトリウム水溶液45m1及び次に水1351の
添加によって過剰な水素化物を分解させた。住する懸濁
液をろ過し、ろ液を乾燥(Na2SO4) シ、真空中
で濃縮すると、薄黄色の液体232.2 Q(収率94
%)を生した。1トN)4Rスペクトルは上に名をあげ
た中間体ジオール(反応経路1には示していない)に一
致しでいた。この中間体の一部(179g、 0.83
モル)をトルエン12′?尤に溶解し、r+−トルエン
スルホン酸−水塩8gを加えた。水を除きながら混合物
を運流し、理論量の水が除去されるまで続けた。次に熱
源を除いたままで混合物を−・夜かぎまぜた。回転蒸発
器上で溶媒を除去し、生ずる粗製2−オキサスピロエチ
レンリタール住成物残留物(及応経路■の段階3の初3
0−40.6℃。 質量スペクトルm/e 198(H+); IR930
及び123 !+cm−1(C−0−C) H−NHRスペクトルはこの名の化合物と一致しくいた
。 分析 CI+ 8+8 o3 5≦ 計算イ@ : C,6664; H,9,1!’
1%測定値: C,66,79,11,L93C,2−
オキサスピロ[45]デカン−8−′Aシン上8部から
の2−オキ“リスビロケク ル(620゜0.31−E
/l/> 、3N塩酸溶液0.7 ’4Z 及D 71
2 h l/ 0.8.’+にχの混合物を58℃で1
時聞かきまぜ、次に周囲温度で一夜かきまぜた。回転蒸
発器で混合物を濃縮し、3x500mlのクロロホルム
で抽出した。什する混合物を乾燥(Na2SO4)シ、
粗製材料52 /l CJよ(・真空中で濃縮し、これ
をつA−ターフ・ルッゾ800装置でのクロマトグラフ
ィにか(プると、[に名をあげた中間体生成物289と
19.40(419%)を11−した。JR(cm−1
) 1715(C=0);置部スペクトルm/e154
(H+) :及びjH−NMRδ(flit)III
) 1.70−2.20(6H,?/L/ヂブレット)
、 2.37(4H,トリプレット)、 3.64(2
Hシングレツト)、 3.90(2H71〜リプレツト
)。 分析 C9H1402 %計算値:C,70,10,H,9,15%測定値:
C,69,54,H,9,43D、2−;、Iキ゛量ナ
スピロ[45]デカン−8−オール無水「タノール15
u中の十の0部からの2−オキサスピロ[45]デカン
−8−オン(46,6Q、0.3モル)の混合物を窒素
雰囲気下にかぎまぜ゛、この間に水素化ホウ素ナトリウ
ム1Qないし15!]を少平づ゛つ加えた。添加が完了
したら、混合物を室温て4時間かきまぜた。水1445
mlを加え、かきまビを30分続りた。エタノールを
真空中で除去し、水相をクロロホルムで抽出するとTL
C分析及びNHRスペクトル分析によって2異性体混合
物43 Q(91OA)を生じた。H−NHRδ(pp
m) 1.02−1.79(1ON。 7ルアグレツト): 3.2/l−3,95(SH,−
ンルチプレット)、質量スペクトルm、/e 156(
H”)分析 09Hll; 02 %計算411: C,6919: H,1032%測定
値: C,69,15:II、 11.52E、2−オ
キサスピロ[451デノ〕ン−8−A−ルrl−1〜ル
エンスルホン酸くトラlノー1〜)−Iスプル上のD部
からの2−オキサスピロ[4、、’+ ] j” )ノ
ン−8−オール(24g、 0.154モル)とピリジ
ン72 mlとの混合物を0℃でかきまぜ、この11M
に1n化11−1〜ルエンスルホニル(TSCl)(5
1g、 0.268モル)を少ε、iずつ加えた。氷水
浴中でTsClの添加が完γしたら混合物を徐々に室温
に暖め、混合物を3F1間かきまぜた。水100 ml
を混合物に加え、シ1−fル■チルで抽出した。抽出液
をNa2SO4て・乾燥し、回i1iム蒸発器上でエー
テルを除去した。混合物(ピリジン及びトシレートエス
テル)を水で斉釈し、2日間放置した。水をろ過によっ
C除去し、ろ過固体を乾燥すると上に名を上げた中間(
A 11成物が残・−)た。手さ395Q・(収率83
%)。融点68.0−79.6℃” 、 I11質量ス
ペクトルm/e310(H”) 分析 C+5H22S04 %計算値: C,61,90: H,7,14: S、
10.33%測定伯: C,61,37:H,6,9
7,S、 10.61F、2−オキサスピロ[451デ
ジー7−エン万 ン人A シアリ“ヒシクロノネン(DBN)(76,2CJ、
0.61モル)をかきまぜ、90℃に加熱しながら、上
の1部からのトシーレート(133,2g、−O,63
モル)を少呈ずつ添加した。添加が完了したら、混合物
を110℃で1時間かきまぜ、次に氷水浴で冷却し、た
。次に混合物をヘキ勺ンで希釈すると塩類の沈澱を生じ
た。 ′」71’る懸濁液をろ過し、固体の塩類をヘキサンで
洗った。ヘキリン溶液を回転蒸発器トて7部9黄色の液
体210Qの残留物まC濃縮した。この液体を蒸溜する
と、比較的純粋な材料として2−オキサスピロ[,5]
デ乞−7−Tン84.6 (] (収率74%)を住し
たが、これはそれ以上精製しなかった。 H−NHRスペクトルδ(DpHl) 1.45−2.
2S(8H,マルチゾレッ1〜)、 3./19(2+
1. シングレット)、 3.84(2H。 1〜リブレツト)、及び5.65(2H,シングレット
)。 プうン人B 下の実施例2のB部からのジオール(Lh、60.01
モル)をピリジン75m1中に溶解し、−6℃に冷却し
た。混合物温度を約−5℃に保梢し7.ピリジン84m
1中の塩化p−トルエンスルホニル(20,0り。 011モル)の溶液を徐々に加えた。混合物を周囲温度
で一夜かきまぜ、次に5時間還流した。ピリジンのほと
んどを回転蒸発器上で除去し、残留物を塩化メチレン1
00 ml中に溶解した。)1−ザる溶液を2%(v/
v’)塩酸溶液各50 ml 5回分C洗った。酸洗浄
液を塩化メチレン各25 ml 5回分e逆抽出した。 −緒にした塩化メチレン抽出液を1taso+て・乾燥
し濃縮すると、残留物として粗製2−J−1リメビロ[
451デヒ−7−エン11.7 Q (収率847%)
が残−)だ。この中間体生成物は七の方法A’rつくっ
た材料と同じであり、それ以上精製しなか・)だ。 Q、7−オキ」1ビシクロ[/1.1.olヘブタンス
ビ1−)−3,3°−(テトラヒドロフラン)(51シ
t’l(A混合物)上のF部からの2−オキリスビa
i A 、 、’+ 1j’ゼー7−エン(82,8g
、 0.599モル)と塩化メチレン300 mlの溶
液を23−25℃でかきまげながら、塩化メブレン15
97尤中の80−85%m−クロロパーオキシ安息香酸
の溶液を1時間に加えた。添加が完了したら、混合物を
更しこ1時間かきまぜてから、過剰のパーオキシ酸を1
0%小亜小義硫酸ナトリウム溶液1501加にまっ−で
中和した。懸濁液をフィルター助剤くセライト)床に通
してろ過し・、ろ液を10%(W/V)水酸化ツートリ
ウム溶液3’ x500 mlに続いて水500m1で
洗った。溶媒を蒸発によって除くと、エポキシド異性体
の粗混合物981gを生じた。74−75℃/4()μ
f1gr:減圧蒸溜すると、副題のエポキシ1〜混合物
671Qを4トシ、た。エポキシドの別の239は、ボ
ッ1〜残怪物と初期のフラクションの再蒸溜によ−)で
寄られた。−緒にした数年69.4 (](775,1
%、。 %Ii mスペクトルm/e 154(14+) 。H
−NHRハ所定ノS迄と一致していた。 分析 C911+4.02 %割算(i : C,70,IQ、 H,9,15%測
定値: C,70,09:H,L86ト1.トランス(
−j )−7−(N−メチルートヘンシルアミノ)−8
−ヒドロキシ−2−71キサスピロ[45]デカン及び
トランス(±)−7−ヒi−[]]キシー8−N−メチ
ル−N−ベンジルアミノ)−2−オキサスピロ[45]
デカン(異性体混合物) 上の0部からのエポキシド混合物(65(+、 0./
12モル)、N−メチルヘンシルアミン(698す、0
.!+8モル)及び水49m1を95°CM1131:
’、間加熱し、かきまぜた。エポキシドの全部が消費さ
れた。混合物をかきまぜながら室温に冷却し、次に混合
物をかきまぜないで放置した。液相を分Hし、水相を3
x25 mlの吊の塩化メブレンで抽出り、た。−緒
にした有機相を乾燥(Na2SO4) シ、溶媒を回転
蒸発器で除去した。−夜装置りると油は固化した。固体
を熱いへ1サンに溶解し、−6℃に徐々に冷IJiりる
と上に名をあげた混合巽性体類72..’+ (J(6
2!□1%)を生じた。母液を更に精製すると追加22
Goをノ1した。副題の白色固体の異性体混合物の仝収
q;は95.1 g(81,9%)である。融点625
−68.9°Co611.>スペクトルm/e 275
(M町。’If−NMI? CDCl3δ(r’I”)
11、1−25(12N、マルチプレット)、 3.
2−3.73(811,V/ルチプレット)、 3.7
9(211,l〜リブ【ノッl−)、7.23(5+1
.シングレット)。 分析 Cl7825NO2 %計時値: C,74,14,H,9,15: N、5
.09%測定値”C,73,85,H,9,12:N、
5.061.1〜ランス(±)−7−(N−メチル(ヘ
ンシルアミノ))−8−(1−ピロリジニル)−2−オ
キサスピロ[451ア゛カン及びトランス(±)’−8
−(N−メチル(ヘンシルアミノ))−7−(1−ピロ
リジニル)−2−オキサスピロ1.4.5]デカン トのト1部からの異性体2−オキ勺スピロアミンアルコ
ール(17,1g、 0.062モル)とトリエチルア
ミン(8,9jl、 0.088モル)の混1合物を塩
化メチレン1/l(1mlに溶解し、氷メタノール浴中
で冷却しながらかきまぜた。塩化メチレン28m1中の
塩化メタンスルホニル(14,4(]、 00.126
モルを滴加した。 添加が完rしたら混合物を約17時間かきまぜた。 混合物を氷水浴中で冷却し、水50m1を加え、浴を除
いたまま混合物をIvJ間かきまぜた。相を分離し、塩
化メブレン相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、水
相から分離し、乾燥(Na2SO4) シた。 乾燥溶液を蒸発器上で濃縮ヴると粗製メシμ 1〜エス
テル混合物を生じた。粗製のメシμ ト1ステルをピロ
リジン1181及び水16m1 と−緒に、100℃で
195時間かぎませ゛た3、幾分のビに1リシンを蒸発
器上で除去し、り1]ロホル11を加え、水層を除去し
た。クロロホルL ?合液を乾燥(N、a2SO牛)し
蒸発器上で濃縮覆ると、茶色の液体382Qを勺しフラ
クション1と2は、酢酸−「デルー塩化メブ1ノンから
固体7.5 (+(36,8%)をノ1−シた。ツノク
シ」ン3は結晶化しない油7.2 (J(35%)をη
しIこ、1 フラクション1及び2からの固体の1ll
−NHRJ7ベク1〜ル分析は、副題の異性体シアミン
類混合物のl11片を灸持し−Cいた。 J、(5ξ、7α、8β)−(±)−4−プ「−」モー
N−メfルーN−[7−(1−ピロリジニル)−2−オ
キサスピロ[41]]デ:/−8−イルJヘンズノーノ
ミ1〜類、5′シす(1体1及び11 七の1部からの異性体ジアミン類(7,35(]。 00022モル、炭素上の10%パラジウム及び無水下
タノール100 mlの混合物を室温、水素25psi
gでかきまぜ、水素の必要量よりやや過剰量が消費され
るまで続けた。ジアミン出発材料はこの時点で消費され
、T1.CでIIV不活性な2個のスポットに取って代
られた。生ずる懸濁液をフィルター助剤に通してろ過し
、蒸発器上で濃縮した。酢酸エチル−へ1−リンから結
晶化し乾燥すると、脱保護された異性体ジアミン類混合
物3.4 g(6/I%)を生じた。 脱保護シアミン混合物(2,9Q、0.012モル)、
トリー[ヂールアミン(3,8g、 0.037七ル)
、エチルエフルア5m!及びクロロホルjs50mlを
室温でかきませ′ながら、]チルエーテル75m1中の
過剰な塩化p−プロモヘンゾイルを滴加した。添加が完
了したら、混合物を41時間かきまぜた。生ずる懸濁液
を15′36水酸化ナトリウム溶液各6811112回
分で洗い、乾燥(Na2SO4) シた。溶媒を真空中
で除去すると粗製材料1019を牛した。粗製材料をシ
リカゲル500 Qの中圧力ラムでスケリソルブB:イ
ソ10パノール:水酸化アルミニウム(95:/1.7
・03)によってクロマトグラフィ処理した。純粋な5
15慴体■を含有しているフラクションを一緒にし、溶
媒を真空中で除去した。」−チル/塩化z ’:I’−
1ノン/ヘキサンから結晶化さ−けると、乾燥後、白鈍
釧晶を生じた(1.1 jl、 21%)。巽竹林1し
;1融点167、!+−1703℃と質量スペクトルm
/e 421 (H+)をイ」シ・。 シクロヘキサン環のC−7にビ[]リリンル早のイ装置
を定めるm/e 166(C1(11116No+)を
右しくいる、。 分析 C21N29 BrN2O2 %計悼値: C,5985; H,6,9/I: Rr
、 18 O7; N。 665 %測定(1g : C,59,70; II、
6.91; Rr、18.99;N、 6.64 純粋な異性体IIを含有りるフラクシ」ンを一緒にし、
溶媒を真空中で除去した。熱い塩化メf1ノン/ヘキサ
ンから結晶化させると白色1品(13925%)を生じ
た。異性体11は融点130.1−1353°Cと質量
スペクトルm/e421(H+)をイラし、シフl]へ
:C、H,。 サン環のC−7にピロリジニル基の位置を定めるm/6
166(CIOH16NO”)を有してい/、: 。 分析 C21H2g BrN202 x計勺テシ イ的 : C,59,85; H,6,9
4: Br、18.97; N。 665 %測定値: C,59,75; H,6,86
; Br、 1846N、6.56 実施例24−(ヒドロキシメチル)−4−(2’−ヒド
ロキシメチル)−シクロヘキス−1−エン(中間体) A、1−Δキラー2−オキサスピロ[451デ+1−7
−エン 12−1の三つ首丸底フラスコ中で塩化メチレン53ν
tをかぎまぜ、ドライアイス−アセトニトリル冷却浴を
使用して冷却した。α−メチレン−γ−ブヂロラクトン
(142,9L 1.46モル)を加え、続いて増化ア
ルミニウム(1970,148モル)を少量ずつ加えた
。混・合物を約20分、黄色味が現われるまでかきまぜ
た。ブタジェンの円筒容器をトライアイス−アレトン浴
中で冷却し、容器の全内容物(170g、 3.14モ
ル)をさかさにした容器から指型冷却器を経て反応混合
物中へ添加した。ブタジインが気体として逃げるのを防
ぐため、ジュワー冷却器を使用した。冷却浴と冷却器を
取、す(=j 5J ’(混合物を一夜かきまぜ、混合
物を徐々に室温に暖めた。追加ブ4タシエン(150g
、 2.77−Eル)を加え混合物を再び一夜かきまぜ
た。出発ラフトンはリベて消費された。水174;?7
を徐々に加え(、過剰な塩化アルミニウムを分解した。 )1する混合物をフィルター助剤(セライト)の床に通
しでろ過した。フィルター助剤上に1#積しに寸・合(
A材料をメタノール075ン彫でスラリー状にし、20
分かきまU′でろ過し、取っておいた。元のる液を分離
し7.水相を塩化メチレンの追加1.’Q ;ヒzで抽
出し、た。−緒にした有機抽出液を乾燥(Na2SO4
) Ll、/)過しだ。 この溶液に、土のメタノール抽出液と・緒にメタノール
10ン7を加えた。混合物を20分かさまば、フィルタ
ー助剤(セライト)に通しc il〕びろ過した。蒸発
器上で濃縮して手合体を沈澱させた、1これをろ過によ
って除去した。真空中で最終的に濃縮すると油を生じた
。この油に、α−メ子しンーγ−プチロラ2トン41
(J(042[ル)から冑られる同様な残留物を加えた
。クーゲルロア装f、v、+ lc80℃、0.35
mmHΩで蒸溜すると、水021χを含有する上に名を
あげた中間体生成物236.1 g(82,5%)を生
じた。質量スペクトルm/、e 152(H+)、m/
e 108(H+−CO2)、 m/e 93(m/e
10g−CH3”)及びm/e 79(H”−CO2
,CH3CH2#) 分析 C9HI202會021%H2O3≦ 計意冒〉
イ的 : C,’71.03. H,7,95%測定値
:C,70,91; H,7,68B’、4−(ヒドロ
キシメチル)−4’−(2°−ヒドロキシニブル)シク
ロヘキス−1−エン 水素化アルミニウムリチウ1.(2,38!I+、 0
.063モル)をテトラヒドロフラン37.7ml に
懸濁させ、かきまげながらテトラヒドロフラン143
ml中のトのA部からのオレフィンラクトン(15,2
0,0,1モル)を徐々に加えた。゛′混合物を周囲温
度で3日間かきまぜ、次に10時間還流した。混合物を
氷−メタノール浴中で冷却し、次に水2.38 ml
、続いて155<水酸化ナトリウム溶液2.38 ml
、最後に水7.1部1mlを加えた。混合物を周囲温
度で一夜かきまげだ。生する沈澱物をフィルター助剤(
セライ発器で液体まで濃縮した。クーゲル「1ア装防で
計−100℃、0.01 mmH<] テ蒸溜7ると、
副題のジオル8.8 o(56%)ヲ生シタ。5J m
2 ヘ’/ h /L/ CI (NII3)はml
e 330 (2)4” +NH4,)、 m/e 3
13(2M+l It)、及びm/e 174(H”
+NH4)iH−NORは所定の椙ンを吏)、5してい
た。 分析 C9HI502 %計算値:C,69,19: H,10,32%測定値
: C,68,96,11,10,07実施例3 (5
ξ、7α、8β)= (:j−)−3,4−シフo L
、I −N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)
−2−オキサスピロ[451デ9−8− イ/L/ ’
、l ヘンゼンアセトアミト、異tJ’イ木Iと11乾
燥テトラヒドロフラン250 ml中の3.4−ジクロ
ロフェニル酢WL7.FH)の溶液に1.1−ノノルボ
ニルジイミダゾール5.9 Qを加え、住する混合物を
周囲温度で1時間かきまぜた。乾燥Tl1r 20Om
l中の 1゜上の実施例1の1部からの異性体シアミン
混合物7.50の溶液を滴加し、住する混合物を周囲淘
Iαで18時間かきまぜる。THFの大半を回転蒸発器
で除去し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配
で−る。液相を分離しエーテル相を水で1回、塩水で1
回洗い、乾燥(HQSO+) して濃縮すると、粗製ア
ミノ−アミド生成物混合物を生じた。実施例1の0部で
一般的に記述されたようにクロマトグラフィで精製する
と、表題のアミノ−アミド異性体類IとIIを生ずる。 実施例4 トランス−4−ブロモ−N−メチル−N−[7−(1−
ピロ右づる経口錠剤1,000錠を次の成分からつくる
。 必須活性成分 40 Q 燐酸二カルシウム 1!’10 g メチルレルロ−ス、 USP(15cps) 6.5
g滑石 20 Q ステアリン酸カルシウム 2.0 (1必須活竹成分と
燐酸二カルシウムをよく混ぜ、75%メチルセルロース
水溶液で粒状にし、8番ふるいに通し、注意深く乾燥す
る。乾燥粉剤を12番ふるいに通し、滑石及びステアリ
ン酸塩と混合して錠剤に圧縮する。これらの錠剤は必凹
に応じ(1日に1錠ずつ1−4回の投与量で成人の腰痛
の処置に有用である。 実施例5 必須活性成分として1個当りトランス−3,4−シクロ
ローN−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−2
−オキサスピロ[451デジー8−イル]ヘンヒンアレ
トアミト異性体■こはく酸塩20 mgを含有づる経口
用のツーピース型硬質ゼラチンノノブゼル1,000個
は、次の成分からつくられる 必須活性成分 20 (] 乳糖、 IJsP 10(1!] 殿粉、 ll5P 100 滑石、 USP !i g ステアリン酸カルシウlx 1 g 微粉材料を完全に混合してから、適当な人ささの硬質ゼ
ラ≠ンカプセルに充填ザる。 成人の歯痛の処置に1日4回1個ずつが有用である。 実施例6 必須活性成分として1個当りトラレス(−)−4−ブロ
モ−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−2
−オキザスピロ[451デジー8−イル]ヘンズアミド
異性体1マレイン酸塩100111(]を含有する経口
用ワンピース型軟質ゼラチンカプセルは、通常の方法で
、まず材料をカプセル封入可能にするのに十分なとうも
ろこし油に活性材料を分散させることによってつくられ
る。 成人の痛みの処置に、1日2回1個ずつが有用で゛ある
。 4−ブロモ−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニ
ル)−2−オキザスピロ[45]デジー8−イル]ヘン
ズアミド異性体IIマレイン酸塩80 mgを含有する
水性経口製剤は、次の成分からつくられる。 必須活性成分 16.0 mg メチルパラヘン: ll5P 7.50プロピルパラヘ
ン、口SP 2511 サツカリン 125゜ グリセリン 3,000 ml トラガカント粉末 10 (] オレンジ油風味料 109 オレンジ11 7.!I (] 脱イオン水 全都で 10,000 ml上の水性製剤
は1日4回茶さじ1杯ずつの投り都で、筋肉のけいれん
にJ、る成人の痛みの処[ζ1に有用である。 実施例8 必須活性成分として1錠当りトランス(−)−A−、f
ロモ−N−メヂルーN−[7−(1−ピロリジニル)−
2−A1−リースピロ[451デジー8−イル]ヘンズ
ノノミド異性体■マレイン酸塩10mgを含有づる経l
l投り用錠剤1.000錠は、次の成分からつくられる
。 微粉砕必須活性成分 io g 乳糖 150Q 殿粉 1!】リ (□ ステアリン酸マグネシウlx 15g 成分を完全混合し、スラグ状にする。スラグをふるいに
圧入して押しつぶし、生ずる粒剤を錠剤に圧縮でる。 これらの錠剤は、動物の体重とその症状にもよるが、1
−3錠の投与量で大の手術後の痛みを軽減するのに有用
である。 実施例9 必須活性成分として、m1当り50 mgのトランス(
+)−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−[7−(1
−ピロリジニル)−2−71キザスピロ[45]デー/
−8−イル]ヘンピンアレ[−アミド巽牲体II燐酸塩
を含有する筋肉内注則に適した無菌水性懸濁液は、次の
成分からつくられる。 必須活性成分 5Q ボリ二[チレングリコール4000. ll5P 3
(]塩化ナトリウlx 0.9g ポリソルヘ−1−1’lO,ll5P O,、!l (
1メタ重亜硫酸ナトリウム 019 メブルパラヘン、USP 、 0.18’010ビルパ
ラヘン、 usp O,02g注射用水 全量で100
ml 上の無菌注射液は05ないし21の投与量で痛みの処置
に有用である。 (A)一般化学構造 及応経路■ 反応経路11 2−オキサスピロ[71,5]デも−7−、,1−ン中
間体のらう一つのつくりかた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 [式中スピロ炭素原子の立体化学は二Pの可能な方向の
いずれかである。 シクロアルキル環炭素原子と2個の窒素原子との間の波
線は、シクロアルギル環の1及び2位置の2個の窒素含
有基のシス又はトランス関係を示覆。 pは整数0.1.2,3又は4であり、nは整数0、1
.2.3又は4であり、ft、Lこれらを含有して生ず
る脂環式環は、5.6又は7個の炭素原子をもっている
。 mは2又は3である。 であって、ここでAは一重化学結合(−)、 −(CI
+2.)〜(qは整数1−4)又は−CH(CH3)−
である。 Xとyは、独立に水素、9−35の原子蕃号をもつハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メ1〜キシ、ヒド
ロキシ、アジド、C1〜C3−アルキル、ノ1−ニル、
メタンスルホニル、シー)7.ノ、アミノ、C,1〜C
3−アル]キシノノルボニル、C1〜C3−アルノノノ
イロキシ、C1へ03カルボキスアシルアミノ(−N
11 C−(−〇 ) R4) (、R4は水素又は0
1〜02−アルキル)である。 Rは水素又はC1〜C3−アルキルである。 R1とR2は個別的に奈丑糸う侍、そ柱ぞれ水素、C1
〜C3−アルキル又は2−プロペン−1−イルであるか
1.又はそれらが結合する窒素と一緒に票斗4壽R1と
R2は、アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニ
ルからなる群から選ばれる環を完成する[は酸素又は硫
黄である。]の化合物、薬理学的に受しプ入れられるそ
のN−(保護アミノ)誘導体類、又はその酸付加塩類。 (式中F、 A、 X及びyは上に定義されたとおり)
である、特許請求の範囲第1項に記載の化合物。 3、R′が水素である、特許請求の範囲第1項に記載の
化合物。 4、式 1式中スピロ炭素原子の立体化学は二つの可能な方向の
いずれかである。 シクロアルキル環炭素原子と2個の窒素原子との間の波
線は、ジクロフルキル環の1及び2位置の2個の窒素含
有基のシス又はトランス関係を示す。 pは整数0.1.2..3又は4であり、nは整数0、
1.2.3又は4であり、ルE’Lこれらを含もして生
ずる脂環式環は、5.6又は7個の炭素原子をもってい
る。 mは2又は3である。 八は−・重化学結合(−)、 −(CH2)1 (Qは
整数1−4)又は=(Jl (CH3)−である。 XとYは、独立に水素、9−35の原子番8をもつハロ
ゲン、トリフルオロメチル、二1〜(]、メ1〜キシ、
ヒドロキシ、アシド、C1〜C3−アルキル、ノ」−ニ
ル、メタンスルホニル、シア、ノ、アミ、ノ、C1〜C
3−アルコキシカルボニル、C1〜C3−アルノ〕、ノ
イロキシ、C1〜C3カルボキスアシルアミノ(−〇)
R4)(R4は水素又はC1〜C2−アルキル)である
Rは水素又は01へ03−アルキルである。 R1とR2は個別的に十ろ虫悟卆、それぞれ水メ1、
1:・C1〜C3−アルキル又は2−プロペン−1−イ
ルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒に云今#
与R1とR2は、アゼデシニル、ピロリジニル、及びピ
ペリジニルからなる群から選ばれる環を完成する「は酸
素又は硫黄である。]の化合物、薬理学的に受(ブ入れ
られるそのN−(保護アミン)誘導体又は酸付加塩類と
、薬学的に受け入れられる担体とを組合せたものからな
り、瀉血動物において苦痛を軽減づるために有用な、薬
学的に有効な適量中位形式の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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US614408 | 1984-05-25 | ||
US06/614,408 US4588591A (en) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | Analgesic 2-oxa-spirocyclic compounds |
Publications (1)
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Country Status (4)
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EP (1) | EP0162690B1 (ja) |
JP (1) | JPS60258175A (ja) |
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AU2020215510A1 (en) | 2019-01-28 | 2021-07-22 | Mitochondria Emotion, Inc. | Trans-4-hydroxycyclohexyl phenyl amide mitofusin activators and methods of use thereof |
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