EA021008B1 - Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек - Google Patents

Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек Download PDF

Info

Publication number
EA021008B1
EA021008B1 EA201171361A EA201171361A EA021008B1 EA 021008 B1 EA021008 B1 EA 021008B1 EA 201171361 A EA201171361 A EA 201171361A EA 201171361 A EA201171361 A EA 201171361A EA 021008 B1 EA021008 B1 EA 021008B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzofuran
ethyl
methyl
hydroxy
oxo
Prior art date
Application number
EA201171361A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171361A1 (ru
Inventor
Александер Пастернак
Аураш Шахрипур
Хайфын Тан
Нардос Х. Тумелсан
Лиху Ян
Юйпин Чжу
Шон П. Уолш
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Корп. filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Publication of EA201171361A1 publication Critical patent/EA201171361A1/ru
Publication of EA021008B1 publication Critical patent/EA021008B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют внешний медуллярный калиевый канал почек (ROMK) (Kirl.l). Соединения формулы I могут применяться в качестве диуретических и натрийуретических лекарственных средств и, следовательно, могут применяться для терапии и профилактики расстройств, которые являются результатом избыточного содержания соли и удержания воды, включая сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертензия и хроническая и острая сердечная недостаточность.

Description

Внешний медуллярный калиевый канал почек (Кепа1 Ои!ег Мебийагу Ро!аккшт - ΚΌΜΚ) (КЙ1.1) (см., например, Но, К., е! а1., С1отпд апб ехргеккюп оГ ап т\уагб1у гес!йушд АТР-геди1а!еб ро!аккшт сйаппе1, Ыа!иге, 1993, 362(6415): р. 31-8.1, 2; 8йиск, М.Е., е! а1., С1отпд апб сйагасЮп/айоп оГ ти1йр1е Гогтк оГ !йе йитап Обпеу ΚΌΜ-Κ ро!аккшт сйаппе1, 1. Бю1. СЬет., 1994, 269(39): р. 24261-70) является представителем семейства внутренних выпрямителей калиевых каналов, экспрессированных в двух областях почки: толстой восходящей петле Хенле (!Ыск аксепбшд 1оор оГ Неп1е - ТЛЬН) и кортикальном собирательном канальце (согйса1 сойесйпд бис!-ССЭ) (см. НеЬеП. 8. С, е! а1., Мо1еси1аг фуегкйу апб геди1а!юп оГ гепа1 ро!аккшш сЬаппе1к, Рйукю1 Кеу., 2005, 85(1): р. 319-713). КОМК участвует в рециркуляции калия через люминальную мембрану, которая имеет решающее значение для функционирования Ыа+/К+/2С1 со-транспортера, стадии, определяющей скорость повторного поглощения соли в данной части нефрона. КОМК в ССЭ обеспечивает путь калиевого секрета, который тесно связан с поглощением натрия через амилорид-чувствительный натриевый канал (см. Кетайег, 8. С. е! а1., Рйагшасо!уртд оГ йурока1етю ка1!1окшд !иЬи1аг Фкогбегк, Ас!а. Рйукю1 8сапб, 2004, 181(4): р. 513-21; ^апд, Кепа1 ро!аккшт сйаппе1к: гесеп! беуе1ортеп!к, Сигг Орш №рйго1 Нурейепк, 2004, 13(5): р. 549-55). Было предсказано, что селективные ингибиторы КОМК канала (также называемые в данном описании ингибиторами КОМК или КОМК ингибиторами) являются новыми диуретическими средствами для лечения гипертензии и других состояний, при которых было бы более полезным лечение диуретическим средством с потенциально сниженными чувствительностями (т.е. гипо- или гиперкалемии, первых проявлений сахарного диабета, дислипидемии) относительно используемых в настоящее время клинических лекарственных средств (см. Ыйоп, К.Р., А.О. ОЬагау1, апб Ό.8. Ое11ег, Мо1еси1аг шесйашкшк оГ йитап йурейепкюп, Се11, 2001, 104(4): р. 545-56). Генетика человека (см. й, е! а1., Каге шберепбеп! ти!айопк ш гепа1 кай йапбйпд депек сопйтЬи!е !о Ь1ооб ргеккиге уайайоп, Ыа!. Оепе!., 2008, 40(5): р. 592-9; ТоЬш, Μ.Ό., е! а1., Соттоп уайап!к ш депек ипбейутд топодешс йурейепкюп апб йуро!епкюп апб Ь1ооб ргеккиге ш !йе депега1 рори1айоп, Нурег!епкюп, 2008, 51(6): р. 1658-64) и генетическая абляция КОМК у грызунов (см. Богеп/, Ι.Ν., е! а1., 1трайеб гепа1 ЫаС1 аЬкогрйоп ш писе 1асктд !йе КОМК ро!аккшт сйаппе1, а тобе1 Гог !уре II Вагйег'к купбготе, 1. Вю1. Сйет., 2002, 277(40): р. 37871-80; Ьи, М., е! а1., АЬкепсе оГ кта11 сопбис!апсе К+ сйаппе1 (8К) асйуйу ш арюа1 тетЬгапек оГ !Ыск аксепбшд йтЬ апб согйса1 сойесйпд бис! ш КОМК (Вагйег'к) кпоскои! тюе, 1. Вю1. Сйет., 2002, 277(40): р. 37881-7) поддерживают эти предположения. Как известно, первые небольшие молекулы селективных ингибиторов КОМК были описаны в работе, представленной Университетом Вандербилта (см. ЬеМк, Ь.М., е! а1., Шдй-Тйгоидйри! 8сгеешпд Кеуеа1к а 8та11-Мо1еси1е [пШЬНог оГ !йе Кепа1 Ои!ег Мебийагу Ро!аккшт Сйаппе1 апб КЙИ, Мо1. Рйагтасо1., 2009, 76(5): р. 10941103).
Сущность изобретения
Предметом настоящего изобретения является предоставление соединений формулы I
и их фармацевтически приемлемых солей. Соединения формулы I являются ингибиторами КОМК (Ктг1.1) канала, могут выступать в качестве диуретических средств и натрийуретиков и представляют собой ценные фармацевтически активные соединения для терапевтического лечения и профилактики заболеваний, включая, но без ограничения, сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертензия и состояния, которые являются результатом избыточного содержания в организме соли и задержки воды.
Следовательно, предметом настоящего изобретения является предоставление способов лечения, включающих введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в диуретическом и/или натрийуретическом лекарственном средстве. Дополнительным предметом настоящего изобретения является предоставление применения соединений формулы I в сочетании с другими терапевтически эффективными лекарственными средствами, включая другие лекарственные средства, применимые для лечения гипертензии и состояний, которые являются результатом избыточного содержания в организме соли и задержки воды. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I и фармацевтическим композициям, которые включают соединения формулы I. Эти и другие предметы будут понятны из описания, представленного далее.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединениям структурной формулы I
и их фармацевтически приемлемым солям, где
представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, включающей
- 1 021008
Ζ1 выбран из группы, включающей
Ζ2 выбран из группы, включающей
Υ выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОС1-3алкил, -Р, оксо (=0), ΝΗ2, и -СН3;
X1 и Υ1, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н и -СН3;
X2 и Υ2 каждый представляет собой -О-;
при условии, что когда X представляет собой оксогруппу, тогда X1 отсутствует, и когда Υ представляет собой оксогруппу, тогда Υ1 отсутствует;
а также при условии, что когда X2 и Υ2 одновременно отсутствуют, тогда по меньшей мере один из X и Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ОС1-3алкил, -Р и оксогруппу;
К1 и К2 каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -галоген, -С3-С6циклоалкил, -ОК8, -δΚ8, -δ0Κ8, -δ02Κ8, -(СН2)ПОК8 и С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р;
один из К3а и К3Ь выбран из группы, включающей -ΟΝ и ^О2, а другой представляет собой Ке; один из К4а и К4Ь выбран из группы, включающей -ΟΝ и ^О2, а другой представляет собой Кг;
К5 и К6 каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -С1-6алкил, -С3-6циклоалкил, -СР3,
-СНР2, -СН2Р и -СН2ОН;
К7 выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -СР3, -СНР2, -СН2Р и -СН2ОН;
Ка и КЬ, каждый независимо, выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ь) галоген, (с) -С1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ά) -С3-6 циклоалкил, (е) -ОС1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ί) -ОК8, (д) -СО2С1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (И) -(СН2)ПОК8, (ί) -5К8. (]) -5ОК8. (к) -5О;К\ (1) -ЖСОК8 и (т) -NΗδО2Κ8;
Кс и К4 каждый независимо выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ь) галоген, (с) -С1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ά) -С3-6 циклоалкил, (е) -ОС1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ί) -ОК8, (д) -СО2-С1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (И) -(СН2)ПОК8, (ί) -5К8, (]) -5ОК8, (к) -5О;К\ (1) -ЖСОК8 и (т) -ЖЗД8;
Ке и К, каждый независимо, выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ь) галоген, (с) -С1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ά) -С3-6 циклоалкил, (е) -ОС1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ί) -ОК8, (д) -СО2-С1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (И) -(СН2)ПОК8, (ί) -5К8, (|) -5ОК8, (к) -5О;К\ (1) -ЖСОК8 и (т) -NΗδО2Κ8;
η представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3; и
К8 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей -Н, -С3-6циклоалкил и -С1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р.
Одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, называе- 2 021008 мые в данном описании соединениями формулы 1а, и их фармацевтически приемлемые соли, где Ζ1 выбран из группы, включающей
Ζ2 выбран из группы, включающей
X выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОС1-3алкил, -Р, оксо (=0), ΝΗ2 и -СН3;
Υ выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОС1-3алкил, -Р, оксо (=0), ΝΗ2 и -СН3;
XI и Υ1, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н и -СН3;
X2 и Υ2, каждый представляет собой -О-;
при условии, что когда X представляет собой оксо, тогда X1 отсутствует, и когда Υ представляет собой оксо, тогда Υ1 отсутствует; а также при условии, что по меньшей мере один из X и Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ОС1-3алкил, -Р и оксо; и все другие переменные в формуле 1а (например, К1, К2, К3а, К3Ь, К4а, К4Ь и т.д.) принимают значения, определенные в формуле I.
Когда X2 и Υ2 отсутствуют, в результате чего по меньшей мере один из X и Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ОС1-3алкил, -Р и оксо, это означает, что в соединения, которое не содержит ни X2содержащий фрагмент (ζ1-νί, ζ1-νίίί), ни Υ2-содержащий фрагмент (ζ2-νί, ζ2-νίίί) и содержит по меньшей мере один Х-содержащий фрагмент (ζ1-ί, ζ1-ίί, ζ1-ίίί, ζ1-ίν, ζ1-ίχ, ζ1-χ) или Υ-содержащий фрагмент (ζ2-ί, ζ2-ίί, ζ2-ίίί, ζ2-ίν, ζ2-ίχ, ζ2-χ), по меньшей мере один из X и Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ОС1-3алкил, -Р и оксо.
Изобретение включает также соединения формулы I или формулы 1а, а также других формул, вариантов осуществления, классов и подклассов, описанных в данном изобретении, где присутствует по меньшей мере один из X, Υ, X2 и Υ2, и когда не присутствует ни X2 ни Υ2, тогда по меньшей мере один из X и Υ выбран из -ОН, -ОС1-3алкил, -Р и оксо. Когда присутствует по меньшей мере один из X, Υ, X2 и Υ2, это означает, что соединение должно содержать по меньшей мере один Х-содержащий фрагмент (ζ1ί, ζ1-ίί, ζ1-ίίί, ζ1-ίν, ζ1-ίχ, ζ1-χ), Υ-содержащий фрагмент (ζ2-ί, ζ2-ίί, ζ2-ίίί, ζ2-ίν, ζ2-ίχ, ζ2-χ), X2содержащий фрагмент (ζ1-νί, ζ1-νίίί) или У2-содержащий фрагмент (ζ2-νί, ζ2-νίίί).
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I или формулы 1а, где
выбран из группы, включающей
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I или 1а, структура которых соответствует структурной формуле II, и их фармацевтически приемлемые соли:
к5 ,—, к8 . I / \ I ,
Ζ1-СН-Ν Ν-ΟΗ-Ζ2 '—/ п.
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I или 0. структура которых соответствует структурной формуле III, и их фармацевтически приемлемые соли:
д ьл 2
Ζ’-ΟΗ-Ν Ν-ΟΗ-Ζ2
Υ—/ πι.
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I или кг структура которых соответствует структурной формуле IV, и их фармацевтически приемлемые соли:
- 3 021008 к® к® г1-СН-Ν А Ν-СНIV.
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I или 1а, структура которых соответствует структурной формуле V, и их фармацевтически приемлемые соли:
_ рб , ι ι
Ζ-ΟΗ-Ν Г Ν-СНV.
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I или 1а, структура которых соответствует структурной формуле VI, и их фармацевтически приемлемые соли:
К5 χ—, К6
Ζ’-ΟΗ-Ν $ Ν-ΟΗ-Ζ2
Ш VI.
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I или 1а, структура которых соответствует структурной формуле VII, и их фармацевтически приемлемые соли:
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, Ы или III, структура которых соответствует структурной формуле VIII, и их фармацевтически приемлемые соли:
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, Ы, II или III, структура которых соответствует структурной формуле МПа. и их фармацевтически приемлемые соли:
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, Ы или VII, структура которых соответствует структурной формуле IX, и их фармацевтически приемлемые соли:
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, Ы, III или IV, структура которых соответствует структурной формуле X, и их фармацевтически приемлемые соли:
где выбран из
К1 выбран из -Н и -СН3;
Кс выбран из -Н и -СН3; и
Ζ2 выбран из ζ2-ίί, ζ2-ίν, ζ2-ν и ζ2-νί.
Вариант осуществления изобретения А представляет собой соединения формулы I, Ы, II, III, IV, V, VI или VII, где Ζ1 и Ζ2 выбраны из группы, включающей: (а) ζ1-ί и ζ2-ί; (Ь) ζ1-ίί и ζ2-ίί; (с) ζ1-ίίί и ζ2-ίίί; (ά) ζ1-ίν и ζ2-ίν; (е) ζ1-νί и ζ2-νί; (ί) ζ1-νίίί и ζ2-νίίί, (д) ζ1-ίχ и ζ2-ίχ; и (Η) ζ1-χ и ζ2-χ.
Вариант осуществления изобретения В представляет собой соединения формулы I, Ы, II, III, IV, V, VI или VII, где Ζ1 и Ζ2 выбраны следующим образом: (а) когда Ζ1 представляет собой ζ1-ί, тогда Ζ2 не является ζ2-ί; (Ь) когда Ζ1 представляет собой ζ1 -ίί, тогда Ζ2 не является ζ2-ίί; (с) когда Ζ1 представляет
- 4 021008 собой ζΐ-ίίί, тогда Ζ2 не является ζ2-ίίί; (ά) когда Ζ1 представляет собой ζΐ-ίν, тогда Ζ2 не является ζ2-ίν, (е) когда Ζ1 представляет собой ζΐ-ν, тогда Ζ2 не является ζ2-ν или ζ2-νίί; (ί) когда Ζ1 представляет собой ζΐ-νί, тогда Ζ2 не является ζ2-νί; (д) когда Ζ1 представляет собой ζΐ-νίί, тогда Ζ2 не является ζ2-νίί или ζ2ν,- (й) когда Ζ1 представляет собой ζΐ-νίίί, тогда Ζ2 не является ζ2-νίίί; (ί) когда Ζ1 представляет собой ζΐ1х, тогда Ζ2 не является ζ2-ίχ; и (]) когда Ζ1 представляет собой ζΐ-χ, тогда Ζ2 не является ζ2-χ.
Вариант осуществления изобретения С представляет собой соединения формулы I, 1а, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, νίΠα или IX либо варианта осуществления А или В, где Ζ2 представляет собой ζ2-ί. К варианту осуществления изобретения С относятся соединения, где один из К4а и К4Ь представляет собой -ΟΝ, а другой представляет собой Ке. Подклассом данных соединений являются соединения, в которых К4а представляет собой -ΟΝ.
Вариант осуществления изобретения Ό представляет собой соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII;·! или IX либо варианта осуществления А или В, где Ζ2 представляет собой ζ2-ίί или ζ2ίχ. К классу соединений варианта осуществления Ό относятся соединения, в которых один из К4а и К4Ь представляет собой -ΟΝ, а другой представляет собой Ке. К подклассу этих соединений относятся соединения, в которых К4а представляет собой -ΟΝ.
Вариант осуществления изобретения Е представляет собой соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII;·! или IX либо варианта осуществления А или В, в которых Ζ2 представляет собой ζ2-ίίί.
Вариант осуществления изобретения Р представляет собой соединения формулы I, Й1, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII;·! или IX либо варианта осуществления А или В, которых Ζ2 представляет собой ζ2-ίν. К подклассу соединений варианта осуществления Р относятся соединения, в которых К2 выбран из группы, включающей -СН3, -СН2СН3, циклопропил, -Р, -Н и -ОСН3; и Κά выбран из группы, включающей -СН3, -ОСН3 и -Н. К подклассу данных соединений относятся соединения, в которых Υ представляет собой -ОН, Υ1 представляет собой -Н, К2 представляет собой -СН3 и Κά представляет собой -Н.
Вариант осуществления изобретения С представляет собой соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI, VII, VIII, УШа или IX либо варианта осуществления А или В, в которых Ζ2 представляет собой ζ2-ν. К классу соединений данного варианта осуществления изобретения относятся соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI или VII, где Ζ1 выбран из группы, включающей ζΐ-ί, ζΐ-ίί, ζΐ-ίίί, ζΐ-ίν, ζΐ-νί, ζΐ-νίίί, ζΐ-ίχ и ζΐ-χ. Подклассом данного варианта осуществления изобретения являются соединения, где X выбран из -ОН и -Р, в частности представляет собой -ОН.
Вариант осуществления изобретения Н представляет собой соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI, VII, VIII, Хта или IX либо варианта осуществления изобретения А или В, где Ζ2 представляет собой ζ2-νί. К классу соединений данного варианта осуществления изобретения относятся соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI или VII, где Ζ1 выбран из группы, включающей ζΐ-ν, ζΐ-νί, ζΐ-νίί и ζΐ-νίίί. К другому классу соединений данного варианта осуществления изобретения относятся соединения, в которых Ζ1 выбран из группы, включающей ζΐ-ί, ζΐ-ίί, ζΐ-ίίί, ζΐ-ίν, ζΐ-ίχ и ζΐ-χ, и X выбран из -Н, -ОН, -ОС1-3 алкила, -Р, оксо, ΝΗ2 и -СН3, в частности представляет собой -Н, -ОН или -Р.
Вариант осуществления изобретения I представляет собой соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI, VII, VIII, Хта или IX либо варианта осуществления изобретения А или В, где Ζ2 представляет собой ζ2-νίί. К классу соединений данного варианта осуществления изобретения относятся соединения формулы I, Й1, II, III, IV, V, VI и VII, где Ζ1 выбран из группы, включающей ζΐ-ί, ζΐ-ίί, ζΐ-ίίί, ζΐ-ίν, ζΐ-νί, ζΐ-νίίί, ζΐ-ίχ и ζΐ-χ. К подклассу соединений данного варианта осуществления изобретения относятся соединения, в которых X выбран из -ОН и -Р, в частности представляет собой -ОН.
Вариант осуществления изобретения I представляет собой соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI, VII, VIII, Хта или IX либо варианта осуществления изобретения А или В, где Ζ2 представляет собой ζ2-νίίί. К одному классу соединений данного варианта осуществления изобретения относятся соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI или VII, где Ζ1 выбран из группы, включающей ζΐ-ν, ζΐ-νί, ζΐ-νίί и ζΐ-νίίί. К другому классу соединений данного варианта осуществления изобретения относятся соединения, в которых Ζ1 выбран из группы, включающей ζΐ-ί, ζΐ-ίί, ζΐ-ίίί, ζΐ-ίν, ζΐ-ίχ и ζΐ-χ, и X выбран из -Н, -ОН, -ОС1-3алкила, -Р, оксо, ΝΗ2 и -СН3 и в частности представляет собой -Н, -ОН или -Р.
Вариант осуществления изобретения К представляет собой соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI, VII, VIII, Хта или IX либо варианта осуществления изобретения А или В, где Ζ2 представляет собой ζ2-χ.
Вариант осуществления изобретения Ь представляет собой соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI или VII либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ό, Е, Р, С, Н, I или I и их классов и подклассов, где Ζ1, за исключением особо оговоренных случаев, представляет собой ζΐ-ίν. К классу соединений, которые представляют собой вариант осуществления изобретения Ь, относятся соединения, в которых К1 выбран из группы, включающей -СН3, -СН2СН3, циклопропил, -Р, -Н и -ОСН3; и Кс выбран из группы, включающей -СН3, -ОСН3 и -Н. К подклассу данных соединений относятся соединения, в которых X представляет собой -ОН, X1 представляет собой -Н, К1 представляет собой -СН3 и Кс представляет собой -Н.
Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, йт II, III, IV, V, VI, VII, VIII, Хта, IX или X либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ό, Е, Р, С, Η, I, I, К или
- 5 021008
Ь и их классов и подклассов, где X и Υ, когда любой из них или оба присутствуют, независимо выбраны из -Н, -ОН, -Р и -СН3, и при условии, что когда в соединении не присутствуют ζΐ-νί, ζΐ-νίίί, ζ2-νί и ζ2-νίίί (то есть, когда одновременно отсутствуют X2 и Υ2), тогда по меньшей мере один из X и Υ выбран из -ОН и -Р. В данном классе соединений по меньшей мере один из X и Υ представляет собой -ОН, а другой выбран из -Н, -ОН, -Р и -СН3. В подклассе данных соединений X и Υ, когда присутствует любой из них или присутствуют оба, представляют собой -ОН.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX либо варианта осуществления изобретения В, С, Ό, Е, Р, О, Η, I, 1, К или Ь и классы и подклассы указанных соединений, в которых присутствует только один из ζΐ-νί, ζΐ-νίίί, ζ2-νί и ζ2-νίίί, тогда X, когда присутствует, и Υ, когда присутствует, каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОС1-3алкил, -Р, оксо, ΝΗ2 и -СН3; при условии, что когда X представляет собой оксо, тогда X1 отсутствует, и когда Υ представляет собой оксо, тогда Υ1 отсутствует. В подклассе данных соединений X, когда присутствует, и Υ, когда присутствует, каждый независимо выбран из -Н, -ОН, -Р и -СН3. Следует отметить, что X или Υ присутствует в соединениях данного варианта осуществления изобретения, когда один из ζΐ-ί, ζΐ-ίί, ζΐ-ίίί, ζΐ-ίν, ζΐ-ίχ, ζΐ-χ, ζ2-ί, ζ2-ίί, ζ2-ίίί, ζ2-ίν, ζ2-ίχ или ζ2-χ присутствует наряду с одним из ζΐ-νί, ζΐ-νίίί, ζ2-νί или ζ2-νίίί. Следует также отметить, что соединения, в которых один из ζΐ-ν, ζί-νίί, ζ2-ν или ζ2-νίί присутствует наряду с одним из ζΐ-νί, ζΐ-νίίί, ζ2-νί или ζ2-νίίί, также включены в данный вариант осуществления изобретения.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, Ι·ι. II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX либо варианта осуществления изобретения В, С, Ό, Е, Р, О, Η, I, 1, К или Ь и их классов и подклассов, в которых, когда в соединении присутствует только один из ζΐ-ν, ζΐ-νίί, ζ2-ν или ζ2-νίί, тогда по меньшей мере один из X, когда присутствует, или Υ, когда присутствует, независимо выбран из группы, включающей -ОН, -ОА-щлкил, -Р и оксо; при условии, что когда X представляет собой оксогруппу, тогда X1 отсутствует, и когда Υ представляет собой оксогруппу, тогда υ1 отсутствует. В классе соединений данного варианта осуществления изобретения один из X, когда присутствует, или Υ, когда присутствует, выбран из -ОН и -Р, точнее представляет собой -ОН. Следует отметить, что X или Υ присутствует в соединениях данного варианта осуществления изобретения, когда один из ζΐ-ί, ζΐ-ίί, ζΐίίί, ζΐ-ίν, ζΐ-ίχ, ζΐ-χ, ζ2-ί, ζ2-ίί, ζ2-ίίί, ζ2-ίν, ζ2-ίχ или ζ2-χ присутствует наряду с одним из ζΐ-ν, ζΐ-νίί, ζ2-ν или ζ2-νίί. Следует также отметить, что соединения, в которых один из ζΐ-νί, ζΐ-νίίί, ζ2-νί или ζ2-νίίί присутствует наряду с одним из ζΐ-ν, ζΐ-νίί, ζ2-ν или ζ2-νίί, также включены в данный вариант осуществления изобретения.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, Ι-ι, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, УШа, IX или X либо варианта осуществления А, В, С, Ό, Е, Р, О, Η, I, 1, К или Ь и их классов и подклассов, в которых X1 и Υ1, когда присутствует любой из них или присутствуют оба, каждый независимо выбран из группы, включающей -Н и -СН3. В классе данных соединений X1 и υ1 оба представляют собой -Н.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, I;·!, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ό, Е, Р, О, Η, I, 1, К или Ь и их классов и подклассов, в которых К1 и К2, когда присутствует любой из них или присутствуют оба, каждый независимо выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ь) -Р, (с) -С1, (б) -Вг, (е) -С1-3 алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ί) циклопропил, (д) -ОС1-Залкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, и (й) -(СН2) 1-3алкил-ОШ В подклассе данных соединений К1 и К2 каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, циклопропил, -Р и -ОСН3. В другом подклассе данных соединений по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3, а другой выбран из -Н и -СН3. В еще одном подклассе данных соединений К1 и К2 оба представляют собой -ОСН3.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, Ι-ι, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X или варианта осуществления изобретения А, В, С, Ό, Е, Р, О, Η, I, 1, К или Ь и их классов и подклассов, в которых Кс и Кб, когда присутствует любой из них или присутствуют оба, каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -ОСН3, и точнее, Кс и Кб оба представляют собой -Н.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, Ι-ι, II, III, IV, V, VI или VII либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ό, Е, Р, О, Н, I, 1, К или Ь и их классов и подклассов, в которых один из К3а и К3Ь, когда присутствует, представляет собой -СА а другой представляет собой Ке. В одном классе данных соединений К3а представляет собой ^Ν и К3Ь представляет собой Ке, и в частности Ке выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, точнее представляет собой -Н, -СН3 и -ОСН3. В другом классе данных соединений К3Ь представляет собой ^Ν и К3а представляет собой Ке, и в частности Ке выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, точнее представляет собой -Н, -СН3 и -ОСН3.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, Ι-ι, II, III, IV, V, VI или VII либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ό, Е, Р, О, Н, I, 1, К или Ь и их классов и подклассов, в которых Ка, когда присутствует, выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -Р. В классе данных соединений Ка представляет собой -Н.
- 6 021008
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, 1а, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIа, IX или X либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ώ, Е, Р, О, Η, I, I, К или Ь и их классов и подклассов, в которых КЪ, когда присутствует, выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -Р. В данном классе соединений КЪ представляет собой -Н или -СН3.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, !а, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIа, IX или X либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ώ, Е, Р, О, Η, I, I, К или Ь и их классов и подклассов, в которых один из К4а и К4Ъ, когда присутствует, представляет собой -ΟΝ, а другой представляет собой Кг. В одном классе данных соединений, К4а представляет собой -ΟΝ и К4Ъ представляет собой Кг, и в частности Кг выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, точнее представляет собой -Н, -СН3 и -ОСН3. В другом классе данных соединений К4Ъ представляет собой -ΟΝ и К4а представляет собой Кг, и в частности Кг выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, точнее представляет собой -Н, -СН3 и -ОСН3.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, !;а II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ώ, Е, Р, О, Η, I, I, К или Ь и их классов и подклассов, в которых К5 и К6 каждый независимо выбран из группы, включающей -Н и -СН3. В классе соединений К5 и К6 оба представляют собой -Н.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, !;а II или VIII либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ώ, Е, Р, О, Η, I, I, К или Ь и их классов и подклассов, в которых К7 представляет собой -Н.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, !;а II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIа или IX либо варианта осуществления изобретения А, В, С, Ώ, Е, Р, О, Η, I, I, К или Ь и их классов и подклассов, в которых К8 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей -Н, -С3-6 циклоалкил и -С1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р. Точнее, К8 выбран из -Н, -СН3, -СР3, -СОТ2, -СНСР3 и циклопропила.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, !;а II, III, IV, V, VI или VII и классы и подклассы данных соединений, в которых Ζ2 выбран из группы, включающей ζ2-ΐ, ζ2-ΐΐ, ζ2-ΐν, ζ2-ν и ζ2-νΐ. К классу данных соединений относятся соединения, в которых Ζ2 выбран из группы, включающей
и в частности, Ζ2 выбран из (а), (Ъ), (с) и (ά), точнее представляет собой (а) или (ά).
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы I, !;а II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIа или IX либо варианта осуществления А, В, С, Ώ, Е, Р, О, Η, I, I, К или Ь и их классов и подклассов, в которых переменные (например, X, Υ, К1 - К8, Ка и т.д.), когда присутствуют в каждой из формул или вариантах осуществления изобретения, определяются следующим образом: X и Υ каждый независимо выбран из -Н, -ОН, -Р и -СН3 при условии, что по меньшей мере один из X и Υ выбран из -ОН и -Р, в частности, где по меньшей мере один из X и Υ представляет собой -ОН, а другой выбран из -Н, -ОН, -Р и -СН3, точнее, где X и Υ оба представляют собой -ОН;
X1 и Υ1, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н и -СН3, в частности X1 и Υ1 оба представляют собой -Н;
К1 и К2, каждый независимо, выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ъ) -Р, (с) -С1, (ά) -Вг, (е) -С1-3 алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ί) циклопропил, (д) -ОС1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, и (й) -(С112)1-3 алкил-ОН; и в частности, где К1 и К2, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, циклопропил, -Р и -ОСН3, точнее К1 и К2, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н и -СН3, более точно, по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3, а другой выбран из -Н и -СН3, еще более точно, К1 и К2 оба представляют собой -СН3;
один из К3а и К3Ъ представляет собой -СН а другой представляет собой Ке, и в частности К3а представляет собой -СН и К3Ъ представляет собой Ке;
один из К4а и К4Ъ представляет собой -СН, а другой представляет собой К, и в частности К4а представляет собой -СН и К4Ъ представляет собой Кг;
К5 и К6 каждый независимо выбран из группы, включающей -Н и -СН3, и в частности К5 и К6 оба представляют собой -Н;
К7 представляет собой -Н;
Ка выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -Р, и в частности Ка представляет собой -Н;
КЪ выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -Р, и в частности КЪ представляет собой -Н;
Кс и Ка каждый независимо выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -ОСН3, точнее где Кс и оба представляют собой -Н;
- 7 021008
К6 выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, точнее представляет собой -Н, -СН3 и
-ОСНз;
К1 выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, точнее представляет собой -Н, -СН3 и -ОСН3; и
К8 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей -Н, -С3-6 циклоалкил и -С1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, и в частности К8 выбран из -Н, -СН3, -СР3, -СНР2, -СН2СР3 и циклопропил.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы VIII, УШа или IX, где Ζ2 выбран из группы, включающей ζ2-ί, ζ2-ίί, ζ2-ίν, ζ2-ν и ζ2-νί. К классу данных соединений относятся соединения, в которых Ζ2 выбран из группы, включающей:
Еще одним классом соединений формулы VIII, УШа или IX являются соединения, в которых К1 выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, циклопропил, -Р и -ОСН3, точнее представляет собой -Н или -СН3. Другим классом соединений формулы VIII, УШа или IX являются соединения, в которых Кс выбран из группы, включающей -Н и -СН3.
Еще одним классом соединений формулы VIII, УШа или IX являются соединения, в которых Υ выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -Р и -СН3 при условии, что Υ представляет собой -ОН или -Р, когда X не является -ОН, -ОС1-3алкилом, -Р или оксогруппой; в одном подклассе данных соединений Υ представляет собой -ОН, а в другом подклассе Υ представляет собой -Н, -Р или -СН3. Еще одним классом соединений формулы VIII, VШа или IX являются соединения, в которых К2 выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, циклопропил, -Р и -ОСН3, точнее представляет собой -Н или -СН3, еще более точно представляет собой -СН3. Еще одним классом соединений формулы VIII, VШа или IX являются соединения, в которых Кй выбран из группы, включающей -Н и -СН3, точнее, Кй представляет собой -Н. Еще одним классом соединений формулы VIII, VШа или IX являются соединения, в которых К4Ь выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, и, более точно, выбран из -Н, -СН3 и -ОСН3.
Еще одним подклассом соединений формулы VIII, VШа или IX являются соединения, в которых К1 выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, циклопропил, -Р и -ОСН3, и, точнее, представляет собой -Н или -СН3; Кс выбран из группы, включающей -Н и -СН3; Ζ2 выбран из группы, включающей
и в частности Ζ2 выбран из (а), (Ь), (с) или (й) и, точнее, представляет собой (а) или (й); Υ выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -Р и -СН3 при условии, что Υ представляет собой -ОН или -Р, когда X не является -ОН, -ОС1-3алкилом, -Р или оксогруппой; К2 выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, циклопропил, -Р и -ОСН3, и, точнее, представляет собой -Н или -СН3, еще более точно, представляет собой -СН3; Кй выбран из группы, включающей -Н и -СН3, и, точнее, Кй представляет собой -Н; и К4Ь выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, и, точнее, выбран из -Н, СН3 и -ОСН3.
Подразумевается, что термин алкил, когда используется в данном описании, если не указано иного значения, означает насыщенные алифатические углеводородные группы с прямой и разветвленной цепью, содержание указанное количество атомов углерода. В данном описании для обозначения алкильных групп используются традиционно применяемые аббревитуры. Например, термин С1-6 алкил (или С1-С6 алкил) означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, включая все изомеры, содержащие указанное количество атомов углерода, и включает все гексильные и пентильные изомеры, а также н-, изо-, втор и трет-бутил (бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил; Ви=бутил), н- и изопропил (Рг=пропил), этил (Εΐ) и метил (Ме).
Циклоалкил представляет собой циклизованное алкильное кольцо, содержащее указанное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильное кольцо может быть замещенным на любом доступном атоме углерода, если это приводит к получению стабильной структуры, включающей атом углерода цикла, который служит в качестве точки присоединения к остальной части молекулы.
- 8 021008
В некоторых примерах указывается количество заместителей, которые могут необязательно присутствовать на фрагменте, например, но без ограничения, от 1 до 3 -Р (фтора). Например, определение алкильная группа, которая может быть необязательно замещенной 1-3 -Р включает, но без ограничения, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СН3, -СН2-СН2Р, -СН2-СНР2, -СНР-СН2Р, -СН2СР3, -СНР-СНР2, -(СН2)2СН3, -СН(СР3)-СН3, -(СН2)3-СР3, -(СН2) СН (СР3) СН3 и -(СН2)5-СР3, как это необходимо для определенного числа атомов углерода данной алкильной группы.
Термин галоген или гало относится к -Р (фтору), -С1 (хлору), -Вг (брому) и -I (йоду). Предпочтительными галогенами являются -Р и -С1.
Если точно не показано или не описано иначе, переменные, показанные в структурной формуле с плавающей связью, например каждый из заместителей К3, Кь, Кс и К'' в структурной формуле I, могут находиться на любом доступном атоме углерода цикла, к которому каждый из них присоединен.
Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Центры асимметрии, которые присутствуют в соединениях формулы I, могут независимо друг от друга иметь (К) конфигурацию или (8) конфигурацию. Когда связи с хиральным атомом углерода показаны в виде прямых линий в структурных формулах данного изобретения, это означает, что формула включает (К) и (8) конфигурации хирального атома и, следовательно, оба энантиомера и их смеси. Аналогично, когда название соединения приведено без хирального обозначения хирального атома углерода, это означает, что данное название включает (К) и (8) конфигурации хирального атома углерода и, следовательно, отдельные энантиомеры и их смеси. Получение конкретных стереоизомеров или их смесей может быть описано в примерах, где были получены такие стереоизомеры или их смеси, но это никоим образом не ограничивает включение всех стереоизомеров и их смесей в объем настоящего изобретения.
Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или нескольких стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются предметом настоящего изобретения в их энантиомерно чистой форме, в форме как лево-, так и правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс изомерии настоящее изобретении включает как цисформы, так и транс-формы, а также их смеси во всех соотношениях. Получение отдельных стереоизомеров может проводиться, если это необходимо, разделением смеси традиционными методами, например хроматографией или кристаллизацией, применением стереохимически однородных исходных материалов для синтеза или стереоселективным синтезом. Необязательно до разделения стереоизомеров может проводиться дериватизация. Разделение смеси стереоизомеров может проводиться на промежуточной стадии синтеза соединения формулы I или после получения конечного рацемического продукта. Абсолютная стереохимия может быть определена рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые дериватизируются, если необходимо, с реагентом, содержащим стереогенный центр известной конфигурации. Когда соединения согласно изобретению способны к таутомеризации, все отдельные таутомекры, а также их смеси, включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение включают все такие изомеры, а также соли, сольваты (включая гидраты) и сольватированные соли таких рацематов, энантиомеров, диастереомеров и таутомеров и их смесей.
Подразумевается, что ссылка на соединения согласно изобретению как соединения конкретной формулы или варианта осуществления, например формулы I (которая включает соединения формул П-Х и все варианты их осуществления) или любые другие общие структурные формулы или конкретное соединение, описанные или заявленные в данном изобретении, включает конкретное соединение или соединения, которые охватываются формулой, или вариантов осуществления изобретения, включая их соли, в частности фармацевтически приемлемые соли, сольваты таких соединений и их сольватированные солевые формы, когда такие формы могут существовать, за исключением особо оговоренных случаев.
В соединениях формулы I атомы могут иметь свое природное изотопное соотношение, либо один или несколько атомов может быть искусственно обогащен отдельным изотопом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которое преимущественно встречается в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все походящие изотопные вариации соединений формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н) и дейтерий (2Н). Протий является преобладающим изотопом водорода в природе. Обогащение дейтерием может приводить к некоторым терапевтическим преимуществам, таким как повышение периода полувыведения ίη νίνο или снижение необходимой дозировки, либо может приводить к получению соединения, применимого в качестве стандарта для идентификации биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения формулы I могут быть получены без дополнительного эксперимента стандартными способами, хорошо известными специалисту данной области техники, либо способами, аналогичными описанным на схемах и примерах, представленных в данном описании, с использованием изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных продуктов.
Когда соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение включает также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности фармацевтически применимые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат
- 9 021008 кислотные группы, могут применяться согласно настоящему изобретению, например в форме солей щелочных, щелочно-земельных металлов или аммониевых солей. Примеры таких солей включают, но без ограничения, натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли аммония или органических аминов, такие как, например, этиламинные, этаноламинные, триэтаноламинные или аминные кислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных групп, например группы, которые могут протонироваться, могут применяться согласно изобретению в форме их кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, таких как, например, но без ограничения, соляная кислота, бромистый водород, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, салициловая кислота, бензойная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, пивалевая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, сульфаминовая кислота, фенилпропионовая кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, изоникотиновая кислота, лимонная кислота, адипиновая кислота и т.п. Если соединения формулы I одновременно содержат кислотную и основную группы в молекуле, изобретение также включает, помимо указанных выше солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли могут быть получены из соединений формулы I традиционными методами, которые известны специалисту данной области техники, например, смешением с органической или неорганической кислотой или органическим или неорганическим основанием в растворителе или дисперсионной среде либо анионным обменом или катионным обменом из других солей. Настоящее изобретение включает также все соли соединений формулы I, которые благодаря низкой физиологической совместимости, напрямую не подходят для применения в фармацевтических средствах, но которые могут применяться, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически (то есть фармацевтически) приемлемых солей.
Далее, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в аморфной форме и/или одной или нескольких кристаллических формах, и подразумевается, что как таковые все аморфные и кристаллические формы и смеси соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями. Такие сольваты и гидраты, в частности фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты, соединений настоящего изобретения аналогично включены в объем настоящего изобретения наряду с несольватированными и безводными формами.
Любая фармацевтически приемлемая пролекарственная модификация соединения согласно настоящему изобретению, которая приводит при конверсии ίη νίνο к получению соединения согласно настоящему изобретению, также относится к данному изобретению. Например, сложные эфиры необязательно могут быть получены этерификацией доступной группы карбоновой кислоты или получением сложного эфира по доступной гидроксильной группе в соединении. Аналогично могут быть получены функционально неустойчивые амиды. Сложные фармацевтически приемлемые эфиры или амиды соединений согласно изобретению могут быть получены для применения их в качестве пролекарств, которые могут гидролизоваться с получением исходной кислотной (или -СОО- в зависимости от рН среды или ткани, где происходит конверсия) или гидроксильной формы ίη νίνο и как таковые включены в объем настоящего изобретения. Примеры фармацевтически приемлемых пролекарственных модификаций включают, но без ограничения, сложные -С1-6алкильные эфиры и -С1-6алкильные замещенные сложные фениловые эфиры.
Соответственно, за исключением особо оговоренных случаев соединения общих структурных формул, вариантов осуществления изобретения и конкретные соединения, описанные и заявленные в данном описании, включают соли, все возможные стереоизомеры и таутомеры, физические формы (например, аморфные и кристаллические формы), сольваты и гидраты и любые сочетания этих форм, а также их соли, пролекарства и соли пролекарств, когда такие формы возможны.
Соединения формулы I согласно изобретению являются ингибиторами ΚΌΜΚ и, следовательно, могут применяться в качестве диуретических и/или натрийуретических средств. ΚΌΜΚ ингибиторы способствуют повышению мочеиспускания и повышению объема мочи, а также предупреждают или снижают повторную абсорбцию натрия в почках, что приводит к повышению экскреции натрия и воды. Следовательно, соединения могут применяться для лечения или профилактики расстройств, при которых полезно повышение экскреции воды и натрия из организма. Соответственно, предметом настоящего изобретения является предоставление способа ингибирования ΚΌΜΚ, включающий введение соединения формулы I в количестве, эффективном для ингибирования ΚΌΜΚ, пациенту, нуждающемуся в таком введении. Ингибирование ΚΌΜΚ соединениями формулы I может анализироваться, например любым из способов анализа активности, описанных ниже. Другим предметом является предоставление способа вызова диуреза, натриуреза или обоих, включающий введение соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в таком введении.
Благодаря активности соединений согласно настоящему изобретению в качестве диуретических и натрийуретических средств, настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение соедине- 10 021008 ний формулы I в способах лечения, профилактики или снижения риска развития болезненных состояний, при которых полезно повышение экскреции воды и натрия, таких как, но без ограничения, одно или несколько состояний, выбранных из гипертензии, сердечной недостаточности (острой и хронической, также известный как застойная сердечная недостаточность) и/или других состояний, которые являются результатом избыточной задержки в организме соли и воды. Кроме того, изобретение включает применение соединений формулы I в способах лечения, профилактики или снижения риска развития одного или нескольких расстройств, таких как легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), сердечно-сосудистое заболевание, сахарный диабет, эндотелиальная дисфункция, диастолическая дисфункция, стабильная и нестабильной стенокардия, тромбоз, рестеноз, инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, легочная гипертония, атеросклероз, цирроз печени, асцит, преэклампсия, отек головного мозга, нефропатия, нефротический синдром, острая и хроническая почечная недостаточность, гиперкальциемия, болезнь Дента, болезнь Меньера, отечные состояния, а также другие состояния, при которых диуретическое средство было бы терапевтически или профилактически полезно. Соединения согласно изобретению могут вводиться пациенту, страдающему одним или несколькими состояниями, при которых диуретическое средство было бы терапевтически или профилактически полезно, или при риске таких состояний, которые описаны в данном изобретении.
Обычно, соединения, которые являются ΚΌΜΚ ингибиторами, могут идентифицироваться как соединения, которые при тестировании проявляют значение 1С50 5 мкМ или менее, предпочтительно 1 мкМ или менее, более предпочтительно 0,25 мкМ или менее, по меньшей мере в одном из следующих анализов: 1) биологическое испытания с определением оттока 8бКЬ+, 2) биологическое испытание с определением притока таллия, 3) электрофизиологическое биологическое испытание. Данные методы анализа описаны более подробно ниже.
Дозировка соединения, предназначенная для введения, зависит от отдельного случая и, как правило, определяется в каждом отдельном случае для достижения оптимального эффекта. Таким образом, она зависит от природы и тяжести расстройства, подлежащего лечению, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительного человека или животного, подлежащего лечению, от эффективности и длительности действия используемых соединений, от того, является ли заболевание, которое подвергается терапевтическому лечению, острым или хроническим либо лечение является профилактическим, а также от того, вводятся ли помимо соединений формулы I другие активные соединения. Рассмотрение этих факторов находится в пределах компетенции квалифицированного практикующего врача для определения терапевтически эффективной или профилактически эффективной дозы, необходимой для предотвращения, противодействия заболеванию или остановки его развития. Ожидается, что соединения будут вводиться постоянно и ежедневно в течение периода времени, подходящего для лечения или профилактики заболевания, которым страдает пациент, в том числе в процессе курса терапевтического приема лекарственного средства продолжительностью в несколько дней, месяцев, лет или на протяжении всей жизни пациента.
Обычно суточная доза приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 30 мг/кг, в частности от 0,001 до 10 мг/кг (в каждом случае мг на кг массы тела) подходит для введения взрослому человеку массой приблизительно 75 кг для достижения желаемых результатов. Суточная доза предпочтительно вводится в одной дозе или, в частности при введении более значительных количеств, может разделяться на несколько, например на две, три или четыре, отдельных дозы и составлять, например, но без ограничения, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 50, 75, 100 мг и т.д. в сутки. В некоторых случаях в зависимости от индивидуальной реакции может потребоваться повышение или снижение указанной суточной дозы. Кроме того, соединение может вводиться в препарат немедленного или модифицированного высвобождения, такого как отсроченное или контролируемое высвобождение.
Термин пациент включает животных, предпочтительно млекопитающих, и, в частности, людей, которые используют данные активные вещества для предотвращения или лечения заболевания. Введение лекарственного средства пациенту включает введение лекарственного средства как самим пациентом, так и введение его пациенту другим лицом. Пациент может нуждаться в лечении уже имеющегося заболевания или состояния, или может испытывать потребность в профилактическом применении средства для предотвращения или снижения риска развития указанного заболевания или болезненного состояния либо развития длительных осложнений заболевания или болезненного состояния.
Подразумевается, что термин терапевтически эффективное количество означает количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или клиницист. Подразумевается, что термин профилактически эффективное количество означает количество фармацевтического препарата, которое позволит предотвратить или уменьшить риск возникновения биологического или медицинского события, которое стремится предотвратить в ткани, системе, животном или человеке исследователь, ветеринар, лечащий врач или клиницист. Следует представлять, что конкретное суточно вводимое дозированное количество может одновременно быть и терапевтически эффективным количеством, например, для лечения артериальной гипертензии, а также профилактически эффективным количеством, например для предотвращения или уменьшения риска раз- 11 021008 вития инфаркта миокарда или предотвращения и снижения риска развития осложнений, связанных с гипертонией.
В способах лечения согласно данному изобретению ΚΌΜΚ ингибиторы могут вводиться любым подходящим способом введения, например перорально, парентерально или ректально, в дозированных единичных композициях, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители. Термин парентеральный, когда используется в данном описании, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузии. Препараты для перорального введения являются предпочтительными и, в частности, представляют собой твердые дозированные единицы для перорального введения, такие как пилюли, таблетки или капсулы.
Соответственно, данное изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции данного изобретения, содержащие активный ингредиент, для перорального введения могут быть представлены в таких формах, как пилюли, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены любым способом, известным в данной области техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одну или несколько добавок, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения превосходных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для получения таблеток. Такими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, маннит, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие добавки, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
Фармацевтические композиции могут также содержать другие обычные добавки, например, смачивающие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, дисперсанты, консерванты, подсластители, красители, вкусовые добавки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, добавки для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, добавки для формирования покрытия или антиоксиданты.
Могут применяться дозированные формы немедленного высвобождения и контролируемого во времени высвобождения для перорального введения, а также дозированные формы с энтеросолюбильным покрытием. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты известными способами для эстетических целей, для маскировки вкуса или по другим причинам. Покрытия также могут применяться для задержки дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения поддерживаемого действия в течение более длительного периода. Например, может использоваться материал, обеспечивающий временную задержку высвобождения, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Препараты для перорального введения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с водой или смешиваемых с водой растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГ и этанол, или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители и ароматизаторы могут добавляться для обеспечения приемлемого вкуса препарата для перорального введения. Эти композиции могут сохраняться посредством добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Сиропы и эликсиры могут быть получены с применением подсластастителей, например глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы.
Настоящее изобретение также включает способ получения фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. К области данного изобретения также относится фармацевтическая композиция, полученная объединением соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель состоит из одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов. Кроме того, терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению может применяться для получения лекарственного средства, применимого для ингибирования ΚΘΜΚ, для вызова диуреза и/или натрийуреза и/или для лечения, профилактики или снижения риска любого из болезненных состояний, описанных в данном изобретении, в дозированных количествах, определенных в данном изобретении.
Количество активного соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей в фар- 12 021008 мацевтической композиции может составлять, например, но без ограничения, от 0,1 до 200 мг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг на дозу из расчета на массу свободной кислоты/свободного основания, но в зависимости от типа фармацевтической композиции и эффективности активного ингредиента оно также может быть ниже или выше. Фармацевтические композиции обычно включают от 0,5 до 90 мас.% активного соединения из расчета на массу свободной кислоты/свободного основания.
Соединения формулы I ингибируют Κ0ΜΚ. Благодаря этому свойству, помимо применения в качестве фармацевтически активных соединений в медицине и ветеринарии, они также могут применяться в качестве научного инструмента или в качестве вспомогательного инструмента для биохимических исследований, в которых изучается такое действие на Κ0ΜΚ, а также для диагностических целей, например при ίη νίΐτο диагностике образцов клеток или образцов ткани. Соединения формулы I могут также применяться в качестве промежуточных продуктов для получения других фармацевтически активных соединений.
Одно или несколько дополнительных фармацевтически активных веществ могут вводиться в комбинации с соединением формулы I. Подразумевается, что термин дополнительный активный агент (или агенты) предназначен для обозначения фармацевтически активного агента (или агентов), отличающихся от соединения формулы I. Как правило, любой подходящий дополнительный активный агент или агенты, в том числе, но без ограничения, антигипертензивные средства, противоатеросклеротические средства, такие как липид-модифицирующие соединения, противодиабетические средства и/или средства от ожирения, могут применяться в любом сочетании с соединением формулы I в одной дозированной композиции (фиксированная комбинация дозы композиции) или может(гут) вводиться пациенту в одной или нескольких отдельных дозированных композициях, что позволяет одновременно или последовательно вводить активные вещества (совместно с введением отдельных активных веществ). Примеры дополнительных активных соединений, которые могут быть использованы, включают, но без ограничения, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (такие как, например, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприла, имидаприл, лизиноприл, мовелтиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприла, темокаприл или трандолаприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II, известные также как блокаторы ангиотензиновых рецепторов или АКБ (например, лозартан т.е. ΟΟΖΑΑΡ®, валсартан, кандесартан, олмесартан, телмесартан и любое из этих лекарственных средств, используемое в комбинации с гидрохлортиазидом, таким как ΗΥΖΑΑΚ®), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (например, тиорфан и фосфорамидон), антагонисты альдостерона, ингибиторы ренинов (например, мочевинные производные ди- и трипептидов (см. патент США № 5116835), аминокислоты и их производные (патенты США №№ 5095119 и 5104 869), аминокислотные цепочки, связанные непептидными связями (патент США № 5114937), производные ди- и трипептидов (патент США № 5106835), пептидиламинодиолов (патенты США №№ 5063208 и 4845079) и пептидилбета-аминоациламинодиолкарбаматы (патент США № 5089471), а также множество пептидных аналогов, которые описаны в патентах США №№ 5071837, 5064965, 5063207, 5036054, 5036053, 5034512 и 4894437, а также ингибиторы ренина с небольшими молекулами (в том числе диольные сульфаниламиды и сульфинилы (патент США № 5098924), производные Ν-морфолина (патент США № 5055466), Νгетероциклические спирты (патент США № 4885292) и пиролимидазолоны (патент США № 5075451), производные пепстатина (патент США № 4980283), фтор- и хлор-производные статин-содержащих пептидов (патент США № 5066643), эналкреин, КО 42-5892, А 65317, СР 80794, Е8 1005, Е8 8891, 50 34017, алискирен, (2(§),4(§),5(§),7(§)-^(2-карбамоил-2-метилпропил)-5-амино-4-гидрокси-2,7-диизопропил-8[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамида гемифумарат) 8РР600, 8РР630 и 8РР635), антагонисты рецепторов эндотелина, сосудорасширяющие средства (например, нитропруссид), блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, галлопамил, нилудипин, нимодипины, никардипин), активаторы калиевых каналов (например, никорандил, пинацидил, кромакалим, миноксидил, априкалим, лопразолам), диуретики (например, гидрохлортиазид), симпатолитики, лекарственные средства, представляющие собой бета-адренергические блокаторы (например, пропранолол, атенолол, бисопролол, карведилол, метопролол, метопролола тартрат), лекарственные средства, представляющие собой альфа-адренергические блокаторы (например, доксазоцин, празоцин или альфаметилдоп), центральные альфа-адренергические агонисты, периферические вазодилататоры (например, гидралазин), гиполипидемические лекарственные средства (например, ингибиторы ГМГ-СоА-редуктазы, такие как симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин и розувастатин, и ингибиторы поглощения холестерина, такие как эзетимиб); ниацин в форме препарата немедленного высвобождения или контролируемого высвобождения и, в частности, ниацин в комбинации с антагонистом ЭР. таким как ларопипрант (ТКЕЭАРПУЕ®) и/или с ингибитором ГМГ-СоА редуктазы; агонисты ниациновых рецепторов, такие как аципимокс и ацифран, а также как частичные агонисты ниациновых рецепторов; лекарственные средства, вызывающие изменение метаболизма, включая инсулин-активирующие средства и родственные соединения для лечения сахарного диабета, такие как бигуаниды (например, метформин), меглитиниды (например, репаглинид, натеглинид), сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глимепирид, глипизид, глибенкламид, толазамид, толбутамид), тиазолидиндионы, которые также называют гли- 13 021008 тазонами (например, пиоглитазон, розиглитазон), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол), дипептидильные пептидазные ингибиторы (например, ситаглиптин, саксаглиптин), алкалоиды спорыньи (например, бромкриптин), комбинированные препараты, такие как ΙΆΝϋΜΕΤ® (ситаглиптин с метформином), а также лекарственные препараты для инъекции при сахарном диабете, такие как эксенатид и прамлинтида ацетат; или с другими лекарственными средствами, полезными для профилактики или лечения вышеупомянутых заболеваний, включая, но без ограничения, диазоксид.
Существует несколько способов получения соединений согласно настоящему изобретению, которые описаны в представленных далее схемах и примерах. Исходные материалы и промежуточные продукты закуплены или получены с использованием известных методик или иначе, как проиллюстрировано. Группа Аг, показанная на схемах ниже, может представлять собой любую из замещенных ароматических или замещенных гетероциклических групп, которые содержатся в Ζ и Ζ , как определено ранее.
Получение соединений 11, 12 и 13 подробно показано на схеме 1. Обработка электрофила 1-2 (например, бромида, йодида, мезилата или тозилата) 1-Вос-пиперазином 1-1 в основных условиях (например, в присутствии триэтиламина) приводит к получению аддукта алкилирования 1-3. Защитная Восгруппа ((Огеепе, Т.; ЭДЩз, Р.О.М. Рго1ес11Уе Огоирз т Огдашс 8уЩйез1з, 1ойп \¥Пеу и 8опз, 1пс., №лу Υογ^ ΝΥ 1991) из 1-3 может удаляться в кислой среде, например с ТФУК и НС1. Альтернативно, пиперазин может защищаться с использованием другой защитной группы, такой как СЬ/, которая затем удаляется гидрогенолизом. Последующее алкилирование 1-4 бромкетоном 1-5 (Аг-СО группа представляет пример Ζ1) в присутствии основания, такого как триэтиламин, приводит к получению соединений 11. Бензильный карбонил 11 может подвергаться восстановлению до соответствующего спирта с использованием стандартных восстановителей, таких как боргидрид натрия, с получением 12 (Аг-СНОН-группа представляет пример Ζ1). Соединение 12 может подвергаться превращению в 13 (Аг-СНР-группа представляет пример Ζ1) обработкой фторирующими агентами, такими как БА8Т (НибНску, Μ. Огдашс Кеасйопз, 1988, 35).
Схема 1
И В
В целом, соединения формулы 12 могут быть также получены в соответствии с последовательностью реакций, показанной на схеме 2. Обработка эпоксидов 2-1 коммерческим 1-Вос-пиперазином при повышенных температурах приводит к получению спирта 2-2 (№тига, Υ. е! а1. Сйет1са1 & Рйагтасеийса1 Ви11ейп, 1995, 43 (2), 241-6). Альтернативно, пиперазин может защищаться другой защитной группой, такой как СЬ/. Аг-СНОН-группа в 2-2 представляет собой пример группы Ζ1. Вос-группа может удаляться в кислой среде, например, с использованием ТФУК или НС1, для получения пиперазина 2-3 (если пиперазин защищен СЬ/ защитной группой, то эта группа удаляется с использованием водорода и катализатора, такого как Ρά/С). Связывание 2-3 и 2-4 может осуществляться либо посредством алкилирования в основных условиях, где 2-4 является электрофилом и А представляет собой бромид, йодид, мезилат или тозилат, или в стандартных условиях восстановительного аминирования, где 2-4 представляет собой альдегид и А представляет собой карбонильный кислород (например, с использованием боргидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия).
Схема 2
Соединения формулы 13 также могут быть получены из спирта 2-2, полученного как показано выше
- 14 021008 на схеме 2 (схема 3). Обработка спирта 2-2 фторирующим агентом, таким как ΌΆ8Τ, приводит к получению фторида 3-1 (Ниййску, М. Огдашс Кеасйопз, 1988, 35). Группа Аг-СНР- в 3-1 представляет собой пример Ζ1. Вос-группа может удаляться в кислотных условиях с получением пиперазина 3-2, который затем может подвергаться связыванию с 2-4 через алкилирование или посредством реакции восстановительного аминирования, как показано выше на схеме 2.
Схема 3
Эпоксиды 2-1 могут быть получены в соответствии со способом, показанным на схеме 4А. Обработка 4-1 (где А2 представляет собой бромид, йодид или трифторметансульфонат) коммерчески доступным винилтрифторборатом калия 4-2 (Мо1апйег, С.; Ьишапа, А. 1оигпа1 о1 Огдатс Сйет1зйу, 2005, 70(10), 3950-3956) в условиях реакции связывания в присутстсвии палладиевого катализатора с подходящим фосфиновым лигандом приводит к получению стирола 4-3 (Мойтйег С.; Вго\уп. А. 1оигпа1 о1 Огдатс Сйет1зйу, 2006, 71(26), 9681-9686). Олефины погут подвергаться превращению в соответствующие эпоксиды 2-1 в стандартных условиях эпоксидирования, например, с использованием т-СРВА (РгтдиеШ, Р. е1 а1. Огдашс Ргерагайопз и Ргосейигез йИегпайопай 1989, 21(6), 757-761). Если Аг группа содержит гетероцикл, который не совместим с применением т-СРВА, тогда может применяться последовательность двух стадий, включающая образование бромгидринового промежуточного продукта, например, со смесью Вг2/вода с последующим образованием эпоксида в основании (например, Ыа2СОз). Рацемический эпоксид может разделяться в условиях хиральной ВЭЖХ для получения энантиомеров, которые могут использоваться вместо 2-1 в соответствии со схемой 2.
Схема 4А
Альтернативно, энантиомерно чистые эпоксиды 7-1 или 7-2 могут быть получены, как показано на схеме 4В. Обработка 4-1 (где А2 представляет собой бромид, йодид или трифторметансульфонат) коммерчески доступным винилбутиловым эфиром 4-2Ь с использованием палладиевого катализатора с подходящим лигандом (например, Рй(ОАс)2, ЭРРР) может привести к получению простых енольных эфиров 4-3Ь. Обработка ΝΒδ или другими аналогичными реагентами приводит к получению соответствующих бромметилкетонов 4-4Ь. Они могут подвергаться различным реакциям асимметрического кетонового восстановления, например с помощью фермента, который может влиять на такую трансформацию с высокой энантиоселективностью. Последующая обработка основанием, таким как триэтиламин, приводит к циклизации, которая дает энантиомерно обогащенные эпоксиды 7-2 (или в зависимости от асимметричного восстановителя 7-1).
Схема 4В
Соединение 14, которое является замещенным в обоих бензильных гуппах ОН группой, может быть получено в соответствии с последовательностью реакций, показанных на схеме 5. Связывание эпоксида 2-1 с коммерческим 1-Вос-пиперазином 1-1 при повышенных температурах приводит к образованию спирта 2-2. Альтернативно, 1-СЮ-пиперазин может использоваться вместо 1-Вос-пиперазина 1-1. Группа Аг-СНОН в 2-2 представляет собой пример Ζ1. Удаление Вос группы из 2-2 в кислотной среде, такой как НС1 или ТФУК, приводит к получению 2-3 (если защитная группа на пиперазине представляет собой
- 15 021008
СЬ/, тогда она может удаляться с использованием, например, водорода и катализатора, такого как Рб/С). Зачастую полезно для последующей реакции раскрытия эпоксидного цикла превращать 2-3 в форму свободного основания промывкой основным водным раствором. Форма свободного основания 2-3 может затем связываться с правосторонним эпоксидом, который получают способом, аналогичным показанному на схеме 4, с получением соединения 14. Группа Аг'-СНОН в 2-2 представляет собой пример Ζ2.
Схема 5
Соединения данного класса, содержащие одинаковые ароматические заместители (Ζ1 такой же как Ζ2), могут быть получены в одну стадию обработкой эпоксида 2-1 пиперазином при повышенных температурах в растворителях, таких как этанол или ДМСО (схема 6). Группы Аг-СНОН в Σ4' представляют собой примеры Ζ1или Ζ2
Схема 6
Стереохимическая структура эпоксида подвергается превращению в процессе реакции раскрытия цикла. Таким образом, взаимодействие энантиомерно чистого эпоксида с пиперазином при повышенных температурах приводит к получению (К,К) или (δ,δ) изомера соединения Σ4' (схема 7). (К^)-мезоизомер Σ4' может быть получен в последовательности реакций постадийного раскрытия эпоксидного цикла в двух энантиомерах эпоксида (схема 7). Группы Аг-СНОН в Σ4' представляют собой примеры Ζ1 или Ζ2
Схема 7
Соединение Σ5, в котором обе бензильные группы замещены атомами фтора, может быть получено обработкой соединения Σ4 фторирующими реагентами, такими как ΌΑδΤ, в одну стадию (схема 8). Группы Аг-СНР- в Σ4' представляют собой примеры Ζ1 или Ζ2.
Схема 8
Получение соединений Σ6 может осуществляться в соответствии с последовательностью, представленной на схеме 9. Обработка эпоксида 2-1 коммерчески доступным 1-Вос-пиперазином при повышенных температурах приводит к получению спирта 2-2 (Νοιηιιπι, Υ. с1 а1. СЬеш1са1 & РЬагтасеибса1 Ви11ебп, 1995, 43(2), 241-6). Гидроксильная группа в соединении 2-2 может подвергаться превращению во фторид обработкой таким фторирующим реагентом как ^ΑδΤ (НибНску, М. Огдатс Кеасбопз, 1988, 35). Удаление Вос-группы из 3-1 в кислотной среде, такой как ТФУК, приводит к получению пиперазина 3-2. Пи- 16 021008 перазин 3-2 может подвергаться обработке водным раствором основания с последующей экстракцией органическими растворителями для получения свободного основания. Свободное основание 3-2 может связываться с эпоксидом 5-1 при повышенных температурах с получением соединения К. Группы АгСНР- и Аг'-СНОН- в К представляют собой примеры Ζ1 или Ζ2.
Схема 9
Общие методики
Реакции, чувствительные к влаге или воздуху, проводят в атмосфере азота или аргона с применением безводных растворителей и реагентов. Ход реакции контролируют аналитической тонкослойной хроматографией (ТСХ), обычно проводимой с использованием ТСХ-пластин Е. Мегск, предварительно покрытых силикагелем 60Р-254 с толщиной слоя 0,25 мм, или жидкостной хроматографией-массспектрометрией (ЖХ-МС). Обычно используемая аналитическая ЖХ-МС система состоит из \Уа1егк Ζφ платформы с ионизацией электрораспылением в режиме обнаружения положительного иона с АдПеШ 1100 8ег1е8 НРЬС с автоматическим пробоотборником. Как правило, используется колонка \Уа1ег Х1егга МЗ С18, 3,0x50 мм, 5 мкм. Скорость истечения составляет 1 мл/мин, объем впрыска равен 10 мкл. УФвизуализацию проводят в диапазоне 210-400 нм. Подвижная фаза состоит из растворителя А (вода плюс 0,06% ТФУК) и растворителя В (ацетонитрил плюс 0,05% ТФУК) с градиентом: 100% растворителя А в течение 0,7 мин, затем изменение до 100% растворителя В в течение 3,75 мин, сохранением элюента в течение 1,1 мин и последующим возвращением к 100% растворителя А в течение 0,2 мин. Очистка ВЭЖХ, как правило, проводится с использованием масс-спектрометрической системы. Обычно она проводится на производственной станции \Уа1егк СНготаЮдгарНу ^огкк1айоп, конфигурированной ЖХ-МС системой, состоящей из МС системы \Уа1егк Ζφ кшд1е циай с электрораспылительной ионизацией, градиентного насоса \Уа1егк 2525 СгаФеШ Ритр, \Уа1егк 2767 инжектора/коллектора, детектора \Уа1егк 996 РЭА ЭеЮсЮг условия МС: 150-750 атомных единиц массы, положительное электрораспыление, сбор, третированный МС (Со11есйоп Тпддегей Ьу МЗ) и колонка \Уа1егк Зиийге С-18 5 мкм, 30 мм (ΐά) х 100 мм. Подвижные фазы состоят из смесей ацетонитрила (10-100%) с водой, содержащей 0,1% ТФУК. Скорость истечения поддерживают на уровне 50 мл/мин, объем впрыска равен 1800 мкл, и диапазон УФобнаружения составляет 210-400 нм. Градиенты подвижной фазы оптимизируют для отдельных соединений.
Реакции, проводимые с использованием микроволнового излучения, обычно проводят с использованием оптимизатора Етгук ОрОпв/ег (производства Регкопа1 СИетМгу) или инициатора (производства Вю1аде). Упаривание растворов проводят на роторном испарителе при пониженном давлении. Флэшхроматографию, как правило, проводят с помощью Вю1аде аппарата для флэш-хроматографии (Эуах Согрогайоп) на силикагеле (32-63 мм, размер пор 60А) в предварительно расфасованных картриджах указанного размера. 'Н-ЯМР спектры получают в спектрометрах при 500 МГц в растворах СОС13, если не указано иное. Химические сдвиги записывают в частях на миллион (м.д.). Тетраметилсилан (ТМС) используют в качестве внутреннего стандарта в растворах СЭ3С1, и остаточный пик СН3ОН или ТМС используют в качестве внутреннего стандарта в ΤΌ3ΟΌ растворах. Константы (1) записывают в герцах (Гц). Хиральную аналитическую хроматографию, как правило, проводят на одной из колонок СЫга1рак АЗ, СЫга1рак АО, СПга1се1 ΟΌ, СПга1се1 ΣΑ или СПга1се1 О1 (250x4,6 мм) (Эа1се1 СЬетка1 ЫйикЦтек, Ый) с указанным процентным содержанием этанола в гексане (% Е1/Нех) или изопропанола в гептане (% ГРА/Нер) в качестве изократических систем растворителя. Хиральную препаративную хроматографию, как правило, проводят на одной из колонок СПга1рак АЗ, СПга1рак АО, СЫга1се1 ОВ, Сйа1се1 ТА, или СЫга1се1 О1 (20x250 мм) (Оаюе1 СЬетюа1 ЫйикЦтек, Ый) с заданными изократическими системами растворителей, указанными для хиральной аналитической хроматографии, или посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (ЗРС). Когда указывается время удерживания, оно не является определяющей характеристикой конкретного соединения, так как время удерживания будет варьироваться в зависимости от условий хроматографии и используемого оборудования.
Помимо кристаллического продукта, который указан в примере 3В (способ 2), терминология, отно- 17 021008 сящаяся к способу кристаллизации, кристаллам или т.п. в разделах Промежуточные продукты и Примеры, используется для описания способа получения и продукта, полученного в результате осаждения твердого продукта из раствора, и не означает, что осажденный твердый продукт имеет физическую кристаллическую форму.
Используемые в данном описании аббревиатуры имеют следующие значения: -С(О)СН3 (Ас), уксусная кислота (АсОН); -ОС(О)СН3 (ОАс); водный(ая) (водн.); СЬ/ (бензилоксикарбонил); Ν,Νдиизопропиламин (ГОЕА); диэтиламин (ΌΕΑ), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), этилацетат (ЕЮАс); диэтиловый эфир (простой эфир или ЕрО); петролейный эфир (РЕ); грамм(ы) (г); час (ы) (час.), 2-пропанол (ΙΡΑ), изо-бутиловый спирт (ΙΒΑ), масс-спектр (МС или М§); микролитр (ы) (мкл); миллиграмм(ы) (мг); миллилитр(ы) (мл); ммоль (ммоль); минут(ы) (мин); метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ); гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РуВОР); время удерживания (ТК); комнатная температура (КТ или КТ); насыщенный водный раствор хлорида натрия (рассол); трифторуксусная кислота (ТФУК), тетрагидрофуран (ТГФ), флэш-хроматография (ФХ); жидкостная хроматография (ЖХ); жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХМС или ЖХ-МС); сверхкритическая жидкостная хроматография жидкости (8РС), т-бутилоксикарбонил (Вос или ВОС); трифторид диэтиламиносеры (ИА§Т); дихлорметан (ЭХМ), диметилацетамид (ИМА; ИМАС); диметилсульфоксид (ДМСО); 1,3бис(дифенилфосфино)пропан (ΌΡΡΡ); уксусная кислота (НОАс); 3-хлорпероксибензойная кислота (тСРВА); метил (Ме); метанол (МеОН); Ν-бромсукцинамид (ΝΒδ); тонкослойная хроматография (ТСХ); гидрид диизобутилалюминия (ИГВАЕ-Н); Ттах (максимальная температура); никотинамидаденин динуклеотидфосфат (ΝΛΩΡ).
Далее представлены методики получения соединений, используемых в следующих примерах, или соединений, используемых в следующих примерах, которые могут заменить коммерчески недоступные соединения.
Промежуточный продукт 1
5-Оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-Аллил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой, термопарой, барботером для введения азота и обратным холодильником, загружают 5-бромфталид (650 г, 3,0 моль), аллилтри-н-бутилолово (1200 г, 3,6 моль), тетракистрифенилфосфин палладия (100 г, 0,089 моль), хлорид лития (250 г, 5,9 моль) и толуол (8,8 л). В колбе создают вакуум, смесь 3 раза продувают азотом и затем перемешивают при температуре 100°С в течение 4 ч. Смесь медленно охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и упаривают. Полученный твердый продукт очищают колоночной хроматографией (селикагель, элиюрование с градиентом: гептанг-тилацетат, 0^40%), получая 5-аллил-2бензофуран-1 (3Н)-он.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 7,83 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,11-5,18 (м, 2Н), 3,52 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 175,1; 1К=2,9 мин.
Стадия В. 5-(2-Гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
5-Аллил-2-бензофуран-1(3Н)-он (1,53 г, 8,78 ммоль) растворяют в метаноле (30 мл). Для растворения исходного вещества добавляют ТГФ. Полученную смесь охлаждают на бане со смесью сухой лед/ацетон (-78°С) и через реакционную смесь барботируют озон до тех пор, пока смесь не приобретет оранжевую окраску. Для удаления избытка озона через реакционную смесь в течение одной мины пропускают азот. К смеси при температуре -78°С добавляют боргидрид натрия (0,65 г, 2,9 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь упаривают по частям и затем переносят в смесь этилацетата и воды. Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая 5-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 7,77 (м, 1Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н) ; ЖХ/МС: [(М+1)]+= 179,1; 1К=1,4 мин.
Стадия С. 5-Оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 5-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она (0,50 г, 2,8 ммоль) и Εΐ3Ν (0,65 мл, 4,7 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,24 мл, 3,1 ммоль) при 0°С. Спустя 15 мин реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Мд§О4) и упаривают в вакууме. Остаток (ЖХ/МС: [(М+1)]+=257, 2; 1К=0,45 мин) снова растворяют в дихлорметане (5 мл), обрабатывают ИВИ (0,80 мл, 5,3 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Контроль реакционной массы с помощью ТСХ показывает конверсию исходных веществ в олефин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлормета- 18 021008 ном. Объединенные органические слои промывают 1н. Η0. насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (М§§О4) и упаривают в вакууме. Полученный олефин (ЖХ/МС: [(М+1)]+=161,2; 1К=0,86 мин.) растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают метахлорнадбензойной кислотой (0,90 г, 3,7 ммоль) при 0°С. Спустя 3 ч смесь разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§§О4), фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой эпоксид очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: 5^80% ЕЮАс: гексан), получая 5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ) δ 7,84 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,05 (дд, 1=2,6, 3,9 Гц, 1Н), 3,21 (дд, 1=4,3, 5,4 Гц, 1Н), 2,82 (дд, 1=2,4, 5,5 Гц, 1Н); ЖХ/МС: [(М+1)]+=177,1; 1К=0,32 мин.
Промежуточный продукт 2
5-Бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. (3-Бром-2-метилфенил)метанол.
К раствору 3-бром-2-метилбензойной кислоты (35 г, 163 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют комплекс боран-ТГФ (1,0 М, 212 мл, 212 ммоль). Смесь перемешивают в течение 24 ч. ТСХ анализ показывает пятно единственного продукта. Реакцию гасят водой. ТГФ удаляют при пониженном давлении. Полученный твердый продукт растворяют в этилацетате (500 мл), промывают 1н. Η0, раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая (3 -бром-2-метилфенил)метанол.
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия В. 5-Бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу, загруженную (3-бром-2-метилфенил)метанолом (6,0 г, 3 0 ммоль), добавляют 1М раствор трифторацетата талия в ТФУК (16,2 г, 2 9,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ показывает отсутствие исходного материала. Растворитель удаляют в вакууме и остаток выдерживают в высоком вакууме в течение 30 мин для гарантии полного удаления ТФУК. После этого к остатку добавляют хлорид палладия (II) (529 мг, 2,98 ммоль), хлорид лития (2,53 г, 59,7 ммоль), оксид магния (2,41 г, 59,7 ммоль) и МеОН (150 мл). Реакционную смесь дважды продувают СО и оставляют в атмосфере СО при комнатной температуре. Анализ с помощью ЖХ показывает большое пятно продукта через 2 часа. К полученному раствору добавляют этилацетат для осаждения солей. Раствор черного цвета фильтруют через слой целита, промывают ЕЮАс, адсорбируют на силикагель и очищают хроматографией (силикагель), получая 5-бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
!Η ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,37 (с,
3Н).
Промежуточный продукт 3
4- Метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-Этенил-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
5- Бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (598 мг, 4,47 ммоль), винилтрифторборат калия (507 мг, 2,23 ммоль), продукт реакции присоединения РбС12 (άρρί) -СЛ2С12 (182 мг, 0,223 ммоль) и ТФУК (0,622 мл, 4,47 ммоль) добавляют к 10 мл этанола в пробирке для микроволновой обработки объемом 20 мл. Пробирку герметично закрывают и дегазируют, затем нагревают до 140°С и выдерживают при указанной температуре в течение 20 мин. Анализ ЖХ-МС показывает пик, характерный для продукта. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат и упаривают досуха. Сырой продукт очищают МСЖХ хроматографией (колонка: 120 г КеФ-кер; элюирование: 0-80% ЕТОАС/гексан), получая 5-этенил-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ м.д. 7,76 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=11, 17 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=17 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=11 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Η), 2,34 (с, 3Н). ЖХ/МС: М+1=175; 1К=2,42 мин.
Стадия В. 4-Метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
5-Этенил-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (1,46 г, 8,38 ммоль) добавляют к ДХМ (25 мл) при 0°С, затем добавляют тСРВА (2,89 г, 16,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором №282О3, насыщенным водным раствором №·ιΗί'.Ό3 и водным насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Сырой продукт очищают МРЬС хроматографией (колонка: 120 г КеФ-кер,- элюирование с градиентом: 0-80% ЕЮАс/гексан), получая целевой 4-метил-5-оксиран-2- 19 021008 ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ м.д. 7,77 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,12 (с, 1Н), 3,27 (т, 1=4 Гц, 1Н), 2,735 (дд, 1=2,2, 5,5 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н). ЖХ/МС: М+1=191; 1К=2,2 мин.
Промежуточные продукты 3А И 3В (способ 1)
3А. 4-Метил-5-[(28)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он.
3В. 4-Метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Рацемический 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он разделяют в колонке СЫга1Рак® ΛΌН (5x25 см) в условиях сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС) на аппарате препаративной 8РС Вегдег МОШ. Рацемат разбавляют до 50 мг/мл в смеси ДХМ:МеОН (1:1). Разделение проводят с использованием 10% ЕЮН/СО2 (скорость истечения 200 мл/мин., 100 бар = 107 Па, 25°С). Впрыскивания объемом 500 мкл вводят каждые 2,12 мин. Быстрый эпоксид (4-метил-5-[(28)-оксиран-2-ил]-2бензофуран-1(3Н)-он, 3В) элюируют на 5,2 мин., медленный эпоксид (4-метил-5-[(28)-оксиран-2-ил]-2бензофуран-1(3Н)-он, 3А) элюируют на 5,6 мин.
Альтернативно, разделение можно также проводить с использованием в качестве подвижной фазы 8%МеОН/98% СО2 при скорости истечения 100 мл/мин. В этом случае образец получают растворением в метаноле с концентрацией 20 мг/мл и используют впрыск объемом 1 мл. После разделения фракции упаривают на роторном испарителе при температуре бани 40°С. Абсолютную стереохимию каждого энантиомера определяют исходя из рентгеноструктурного анализа кристаллической структуры конечного соединения, полученного с 3В (пример 2А), и с помощью Моккег-эфирного и Тгок1-эфирного ЯМРанализа сложных эфиров с 3В (с использованием трет-бутил-4-[(2К-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-карбоксилата, полученного в соответствии с методикой синтеза промежуточного продукта (К)-8). Оба эпоксидных изомера применяют в данном изобретении.
Промежуточный продукт 3В (способ 2)
4-Метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 3-Гидроксиметил-2-метилфенол.
В КВ в трехгорлую колбу объемом 5л, снабженную верхней мешалкой, загружают ЫаВН4 (87,0 г, 2,30 моль) и ТГФ (3,0 л) и полученную суспензию охлаждают до температуры 10°С. После этого к суспензии небольшими порциями в течение 20 мин добавляют 3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту (175 г, 1,15 моль) (Ттах 17°С). Полученную суспензию с перемешиванием выдерживают в течение дополнительных 45 мин при 10-15°С, затем к суспензии медленно в течение 1,5 ч добавляют ВР3-ОЕ12 (321 мл, 2,53 моль). Суспензию выдерживают при 10-15°С в течение 2 ч, после чего реакция завершается (98,5% конверсия). Суспензию охлаждают до температуры <10°С и медленно гасят добавлением 931 мл МеОН в течение 1,5 ч (выделение газа ). Полученную суспензию выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают до температуры <10°С, затем гасят 1н. НС1 (1,5 л) для получения гомогенного раствора (рН раствора ~1), который выдерживают в течение 30 мин, после чего органические растворители удаляют на роторном испарителе до достижения общего объема реакционной смеси приблизительно 1,8 л (температуру бани устанавливают на уровне 50°С; температура концентрата после роторного испарения составляет ~40°С). Суспензию выдерживают при 45°С в течение 30 мин, затем медленно охлаждают до 15°С. Твердые вещества собирают фильтрацией и промывают охлажденной (15°С) водой (2x300 мл), получая 3-гидроксиметил-2-метилфенол.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,11 (с, 1Н), 6,95 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,93 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,06 (с, 3Н).
Стадия В. 4-Бром-3-гидроксиметил-2-метилфенол.
3-Гидроксиметил-2-метилфенол (113,9 г, 824,0 ммоль) растворяют в смеси ацетонитрила (850 мл) и трифторуксусной кислоты (750,0 мл, 9,735 ммоль) в 3-горлой колбе объемом 5 л в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры -33°С. К смеси в течение 15 мин добавляют Νбромсукцинимид (141 г, 791 ммоль), поддерживая температуру смеси в процессе добавления в интервале от -35 до -33 °С. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 15 мин, в процессе чего температура снижается до -40°С. Охлаждающую баню удаляют и к смеси добавляют карбонат калия (741,0 г, 5,358 ммоль), разбавленный водой до общего объема 1,0 л. Наблюдают выделение газа и повышение температуры до 25°С. К смеси добавляют МТВЕ (1,5 л) и реакционную смесь переносят в делительную воронку. Слои разделяют. Водный слой разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют сначала сме- 20 021008 сью МТВЕ (1 л) + ЕЮАс (500 мл), затем смесью МТВЕ (500 мл) + ЕЮАс (250 мл). Объединенные органические слои промывают водой (240 мл) и сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляют фильтрацией, промывают дополнительным количеством МТВЕ и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют МТВЕ (684 мл, 2 объема) и суспензию нагревают до температуры 40°С для получения гомогенного раствора. Раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляют шесть объемов гептана и суспензию перемешивают в течение в течение ночи. Суспензию фильтруют и кристаллы промывают сначала смесью гептан:МТВЕ (1:1, 500 мл), затем гептаном (500 мл). Твердый продукт сушат в вакууме, получая 4-бром-3-гидроксиметил-2-метилфенол.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,52 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,88 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н).
Стадия С. 5-Гидрокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он.
В 3-горлую колбу объемом 2 л, снабженную мешалкой с верхним приводом, входным отверстием для Ν2 и обратным холодильником, загружают 4-бром-3-гидроксиметил-2-метилфенол (100 г, 4 61 ммоль), СиСN (83,0 г, 921 ммоль) и ДМФА (500 мл). Раствор продувают Ν2 в течение 15 мин, затем нагревают до 145°С для получения гомогенного раствора. Раствор выдерживают при температуре 145°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждают до температуры 95°С. К смеси добавляют 41,5 мл воды (дегазированной Ν2) и полученную смесь выдерживают в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, твердые вещества собирают фильтрацией через 8о1ка Док и осадок на фильтре промывают 50 мл ДМФА. В колбу объемом 3 л, содержащую 1 л ЕЮАс, добавляют ДМФА-фильтрат. На дне колбы образуется осадок. ДМФА/ЕЮАс суспензию фильтруют через 8о1ка Док и осадок на фильтре промывают 250 мл ЕЮАс. Полученный фильтрат промывают 5% насыщенным раствором соли (3x500 мл). Водные слои экстрагируют 500 мл ЕЮАс и объединенные органические слои сушат над Μ§δΌ4, фильтруют и упаривают. Полученный твердый остаток суспендируют в 250 мл МТВЕ при комнатной температуре, затем фильтруют и промывают 100 мл МТВЕ. Твердый продукт сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 5-гидрокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,52 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н).
Стадия Ό. 4-Метил-1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
5-Гидрокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он (46,8 г, 285 ммоль) суспендируют в дихлорметане (935 мл) в круглодонной колбе объемом 2 л, снабженной мешалкой с верхним приводом, в атмосфере азота. К суспензии добавляют триэтиламин (59,5 мл, 427 ммоль) и реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до температуры 3,8°С. К смеси с помощью капельной воронки в течение 50 мин добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (67,4 мл, 399 ммоль), поддерживая температуру <10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение дополительных 15 мин, после чего реакцию гасят водой (200 мл), перемешивают в течение 15 мин ΌΛΚί'Όμ ΚΒ (активированный уголь, 25 г). Двухфазную смесь фильтруют через 8о1ка Дос, промывают дополнительным количеством дихлорметана и переносят в делительную воронку, после чего разбавляют дополнительным количеством воды (300 мл). Слои разделяют и органический слой промывают водой (500 мл) и 10% насыщенным раствором соли (200 мл). Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Твердый продукт оранжевато-красного цвета адсорбируют в силикагель (27,5 г) и элюируют через слой силикагель (271 г) смесью 25% этилацетат/гексаны. Полученный раствор концентрируют в вакууме с кристаллизацией продукта в процессе концентрирования. Суспензию фильтруют, твердый продукт промывают гептаном и сушат в вакууме и в атмосфере азота, получая 4-метил-1-оксо-13-дигидро-изобензофуран-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : δ 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н).
Стадия Е. 5-(1-Бутоксивинил)-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он.
В трехгорлую колбу объемом 1 л загружают 4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (63,0 г, 213 ммоль), ДМФА (315 мл), бутилвиниловый эфир (138 мл, 1063 ммоль) и Е1^ (35,6 мл, 255 ммоль). Раствор продувают Ν2 в течение 20 мин. К раствору добавляют РбЮАсД (1,19 г, 5,32 ммоль) и ΌΡΡΡ (2,41 г, 5,85 ммоль), продувают в течение дополнительных 10 мин и затем нагревают до 80°С. Спустя 1 ч раствор охлаждают до температуры <10°С, гасят 630 мл ЕЮАс, промывают 5 % МН4С1 (2x315 мл), 10% насыщенным раствором соли (2x315 мл), сушат над ΜβδΌ+ фильтруют, упаривают на роторном испарителе и остаток промывают ЕЮАс (3x100 мл) для удаления избытка бутилвинилэфира, получая сырой 5-(1-бутоксивинил)-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он.
'Н ЯМР (400 МГц, ,0Μ^-ά6): δ 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,54 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,27 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,85 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,46-1,37 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Стадия Р. 5-(2-Бромацетил)-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он.
В трехгорлую колбу объемом 1 л, снабженную мешалкой с верхним приводом, добавляют сырой 5(1-бутоксивинил)-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он (55,8 г) и ТГФ (315 мл). Раствор охлаждают до темпе- 21 021008 ратуры <5°С, после чего добавляют воду (79 мл) и раствор выдерживают при температуре <5°С. К смеси порциями добавляют ΝΒδ (41,6 г), поддерживая Ттах=19°С. После этого раствор нагревают до комнатной температуры и выдерживают при указанной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют НВг (48%, 0,241 мл) и выдерживают полученную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч, после чего добавляют 236 мл воды. Водяную баню используют для поддерживания температуры на уровне 20°С. Добавляют еще 315 мл воды (состав растворителя: ТГФ:вода 1:2) и суспензию охлаждают до температуры 15°С. Полученные твердые продукты собирают фильтрацией и промывают охлажденной смесью ТГФ:вода (1:2, 15°С, 150 мл), затем заменяя 100 мл промывной суспензии. Твердый продукт сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 5-(2-бромацетил)-4-метил-3Низобензофуран-1-он.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) : δ 7,99 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, >7,8 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Стадия О. 4-Метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он.
5-(2-Бромацетил)-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он (48,8 г, 181 ммоль) загружают в трехгорлую колбу объемом 5 л, снабженную мешалкой с верхним приводом, термопарой и нагревательной рубашкой. Добавляют 2-пропанол (1,22 л) и затем 610 мл фосфатно-натриевого буфера (рН 7, 0,1М). Буферный раствор (610 мл) загружают колбу Эрленмейера объемом 1,0 л, в колбу Эрленмейера добавляют 2,44 г NΑ^Р и смесь перемешивают до растворения. В колбу Эрленмейера добавляют восстановительный фермент ΚΚΕΌ МШ-20 (2,44 г) (доступен от Собе\15, Шс., 200 РепоЬксо! Опте, Кеб\гооб Сйу, СА 94 063, ^^^.собе\15.сот, тел. 1-650-421-8100) и смесь перемешивают до растворения твердых веществ. Полученный раствор добавляют в круглодонную колбу объемом 5 л, содержимое которой после этого нагревают до 28°С и выдерживают при данной температуре в течение 6 ч, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют триэтиламин (50,2 мл, 360 ммоль). Полученный раствор выдерживают при 40°С в течение 1 ч. Светлый суспензионный раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего добавляют 122 г №С1. Раствор выдерживают при комнатной температуре и затем экстрагируют 1,22 л изопропилацетата (ГРАс). Водный слой снова экстрагируют 400 мл ГРАс и объединенные органические слои промывают 400 мл 20% насыщенного раствора соли, сушат над М§δО4, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Полученный твердый продукт переносят в 100 мл РАс (густая суспензия). К суспензии добавляют гексаны (400 мл), суспензию выдерживают при комнатной температуре, затем фильтруют и промывают смесью гексаныТРАс (1:5, 150 мл). Твердые кристаллы сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 4-метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)он.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,75 (д, >8,1 Гц, 1Н), 7,42 (д, Д=8,1 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,10 (дд, >4,0, 2,8, 1Н), 3,26 (дд, >5,6, 4,0, 1Н), 2,72 (дд, >5,6, 2,8, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 4
1,1-Диметилэтил-4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-карбоксилат.
В пробирку микроволнового реактора объемом 25 мл добавляют 4-метил-5-оксиран-2-ил-2бензофуран-1(3Н)-он (1,2 г, 6,0 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1,7 г, 9,0 ммоль, 1,5 экв.). К смеси добавляют ЕЮН (15 мл). Реакционную смесь нагревают в микроволновом аппарате до 150°С и выдерживают при данной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривают досуха. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, получая 1,1-диметилэтил-4-[2-гидрокси-2(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1 -карбоксилат.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13, δ в м.д.): 7,80 (1Н, с), 7,26 (1Н, с), 5,25 (2Н, с), 5,10 (1Н, 6χ6, >3,0 Гц, >10,8 Гц), 3,50 (4Н, м), 2,73 (2Н, м), 2,53-2,40 (4Н, м), 2,28 (3Н, с, Ме), 1,47 (9Н, с). ЖХ/МС (Ш, т/ζ):
377,1 [М+1]+; 1К=2,1 мин.
Промежуточный продукт 5
Г идрохлорид 5-(1 -фтор-2-пиперазин-1-илэтил-)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-она.
Стадия А. 1,1-Диметилэтил-4-[2-фтор-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-карбоксилат.
1,1-Диметилэтил-4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин- 22 021008
1-карбоксилат (0,500 г, 1,4 6 ммоль) загружают в колбу объемом 2 5 мл, снабженную магнитной мешалкой, и растворяют в ТГФ (4 мл). К раствору добавляют ΌΆδΤ (0,232 мл, 1,76 ммоль) и триэтиламин (0,175 мл, 1,33 ммоль) и смесь перемешивают в течение 45 мин; ЖХ и ТСХ (гексаны/ЕЮАс=1/0,3) показывают, что реакция завершена. Реакционную смесь упаривают досуха, абсорбируют на силикагель и загружают силикагель в колонку с диоксидом кремния. Получают 1,1-диметилэтил-4-[2-фтор-2-(4-метил1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1 -карбоксилат.
Стадия В. Гидрохлорид 5-(1-Фтор-2-пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она.
1,1 -Диметилэтил-4-[2-фтор-2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 карбоксилат (0,18 г) обрабатывают 4М НС1 в диоксане (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь упаривают досуха. ЖХ анализ показывает полное удаление Вос-группы и образование гидрохлорида 5-(1-фтор-2-пиперазин-1-илэтил-)-4-метил-2-бензофуран1(3Н)-она.
Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц), δ 7,744 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,612 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,264-6,167 (м, 1Н), 5,382 (с, 2Н), 3,362-3,309 (м, 2Н), 3,255-3,125 (м, 8Н), 3,078-3,049 (м, 1Н), 2,499 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 6
Г идрохлорид 4-метил-5-[1 -(метилокси)-2-пиперазин-1 -илэтил] -2-бензофуран-1 (3Н)-она.
Стадия А. 1,1 -Диметил-4-[2-фтор-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-2-(метилокси) этил] пиперазин-1 -карбоксилат.
1.1- Диметилэтил-4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро~2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1- карбоксилат (0,10 г, 0,27 ммоль) объединяют в колбе объемом 50 мл с ДМФА (2 мл) и ДХМ (1 мл) и колбу помещают на охлаждающую баню при -20°С. Затем смесь обрабатывают ΝαΗ (0,021 г, 0,53 ммоль), перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют йодметан (0,0414 мл, 0,664 ммоль) при -20°С. Полученную смесь перемешивают в течение еще одного часа, после чего анализ ЖХ и ТСХ (5% МеОН в ДХМ) показывает, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь гасят добавлением МеОН и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток растворяют в ЕЮАс, абсорбируют на силикагель и разделяют колоночной хроматографией (диоксид кремния), получая 1,1-диметилэтил-4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-2(метилокси)этил]пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия В. Гидрохлорид 4-метил-5-[1-метилокси)-2-пиперазин-1-илэтил]-2-бензофуран-1(3Н)-она.
1.1- Диметилэтил-4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-2-(метилокси)этил]пиперазин-1-карбоксилат обрабатывают 4М НС1 в диоксане (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха. Анализ ЖХ показывает полное удаление Вос-группы и образование гидрохлорида 4-метил-5-[1-(метилокси)-2-пиперазин-1-илэтил]2- бензофуран-1(3Н)-она.
Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц), δ 7,747 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,577 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,402-5,388 (м, 2Н), 5,113 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,850 (с, 3Н), 3,496-3,327 (м, 8Н), 3,228-3,140 (м, 3Н), 2,500 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 7
Г идрохлорид 5-[1 -(этилокси)-2-пиперазин-1 -илэтил] -4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она.
Стадия А. 1,1-Диметилэтил-4-[2-(этилокси)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-карбоксилат.
1,1-Диметилэтил-4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-карбоксилат (0,15 г, 0,40 ммоль) загружают в колбу объемом 50 мл и растворяют в ДМФА (1,5 мл) и ДХМ (1,5 мл) и колбу помещают на охлаждающую баню при -30°С. Затем смесь обрабатывают ΝαΗ (0,023 г, 0,99 ммоль), полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего обрабатывают йодметаном (0,080 мл, 0,99 ммоль) при -30°С. Полученную смесь перемешивают в течение дополнительного часа, после чего ЖХ и ТСХ (5% МеОН в ДХМ) показывают, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь гасят добавлением МеОН и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре.
После этого реакционную смесь упаривают досуха, остаток растворяют в ЕЮАс, полученный раствор абсорбируют на силикагель и разделяют колоночной хроматографией (диоксид кремния), получая
1,1 -диметилэтил-4-[2-(этилокси)-2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 карбоксилат.
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц), δ 7,683 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,554 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,200 (с, 2Н), 3,356 (с, 1Н), 2,899-2,810 (м, 5Н), 2,703-2,660 (м, 8Н), 2,253 (м, 2Н), 1,405 (с, 3Н), 1,386 (с, 9Н).
- 23 021008
Стадия В. Гидрохлорид 5-[1-(этилокси)-2-пиперазин-1-илэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она.
1,1 -Диметилэтил-4-[2-(этилокси)-2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-карбоксилат обрабатывают 4М НС1 в диоксане (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха. Анализ ЖХ показывает полное удаление Вос-группы и образование гидрохлорида 5- [1-(этилокси)-2-пиперазин-1-илэтил]-4-метил2-бензофуран-1(3Н)-она. ЖХ-МС (ΙΕ, т/ζ): 305 [Μ+1]+; 1к=0,б9 мин.
Промежуточный продукт 8 о
Хлорид 1-[2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил. трет-Бутил-4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1карбоксилат (800 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) обрабатывают 4н. НС1 в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем упаривают. Продукт сушат с использованием вакуумного насоса высокого вакуума в течение б ч. Зачастую промежуточный продукт превращают в его свободное основание перед применением распределением его между насыщенным водным раствором Ыа2СОз и СНС13-1РА (3:1). ЖХ-МС (ΙΕ, т/ζ): 277,1 [Μ+1]+; Ц=0,4 мин.
Промежуточный продукт (К)-8 (свободное основание)
5-[(1К)-1-Г идрокси-2-пиперазин-1-илэтил] -4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он.
В пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл, загруженную 4-метил-5-[(2К)-оксиран-2ил]-2-бензофуран-1(3Н)-оном (1020 мг, 5,40 ммоль), с магнитной мешалкой добавляют 1-Вос-пиперазин (800 мг, 4,3 ммоль) и ΕΐΟΗ (15 мл). Пробирку герметично закрывают и подвергают смесь микроволновой обработке при 150°С в течение 1 ч. Сырой продукт адсорбируют на силикагель, очищают флэшхроматографией (элюирование с градиентом: гексаны-ЕЮАс с 10% ΕΐΟΗ: 0-100%) и растворитель удаляют, получая трет-бутил-4-[(2Н-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил} пиперазин-1-карбоксилат. ЖХМБ М+1 (вычислено 377,20, найдено 377,13). Полученный продукт обрабатывают неразбавленной ТФУК в течение 15 мин для удаления Вое-группы. После удаления ТФУК при пониженном давлении остаток переносят в водный раствор ЫаНСО3 и экстрагируют СНС13-1РА (3:1). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая 5-[(1К)-1-гидрокси2-пиперазин-1-илэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (Д\1СО-с1, 500 МГц) δ 7,б8 (д, ΐ=8,0 Гц, 1Н), 7,б5 (д, ΐ=8,0 Гц, 1Н), 5,38, 5,35 (АВ система, ΐ=15,4, 1=1б,7, 2Н), 5,0б (дд, 1=3,9 Гц, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,7б (м, 1Н), 2,72 (м, 4Н), 2,42 (м, 4Н), 2,34 (д, ΐ=3,8 Гц, 1Н), 2,32 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н); ЖХ/МС: (ΙΕ, т/ζ) [Μ +Ι]+=277,03.
Промежуточный продукт 9
4,б-Диметил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 3-Бром-2,4-диметилбензойная кислота.
2,4-Диметилбензойную кислоту (7,00 г, 4б,б ммоль) и ΝΒδ (12,4 г, б9,9 ммоль) растворяют в ТФУК (150 мл). Смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение ночи. Анализ ЖХ и ТСХ (гексаны/ΕΐΟАс 1/1) показывает, что реакция прошла полностью. Растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток растворяют в ДХМ, раствор абсорбируют на силикагель и загружают в ΜΡΓ-С колонку (диоксид кремния) для разделения. Целевой продукт выделяют с использованием системы растворителей гексаны/ΕΐΟАс (1/1), получая 3-бром-2,4-диметилбензойную кислоту. Выделяют также нежелательный изомер 5-бром-2,4-диметилбензойной кислоты.
' Н ЯМР (СЦС13, 500 МГц), δ 7,8б8 (д, ΐ=7,5 Гц, 1Н), 7,2 (д, ΐ=7,5 Гц, 1Н), 2,793 (с, 3Н), 2,52б (с, 3Н).
Стадия В. (3-Бром-2,4-диметилфенил)метанол.
3-Бром-2,4-диметилбензойную кислоту (б,50 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывают комплексом боран-тетрагидрофуран (42,б мл, 42,б ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 12 ч. Анализ ЖХ показывает, что реакция прошла полностью. Раствор упаривают досуха, остаток снова растворяют в ДХМ и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Να2δΟ4, фильтруют и упаривают. Полученный (3-бром-2,4-диметилфенил)метанол используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (СЦС13, 500 МГц), δ 7,227 (д, ΐ=7,5 Гц, 1Н), 7,122 (д, ΐ=7,5 Гц, 1Н), 4,730 (м, 2Н), 2,492 (с, 3Н), 2,45б (с, 3Н).
- 24 021008
Стадия С. 5-Бром-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
(3-Бром-2,4-диметилфенил)метанол (2,0 г, 9,3 ммоль) и трифторацетат таллия(Ш) (7,50 г, 14,0 ммоль) загружают в колбу объемом 250 мл с магнитной мешалкой. После этого колбу помещают на охлаждающую баню с температурой 0°С. В колбу медленно добавляют ТФУК (150 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТФУК удаляют при пониженном давлении при 30°С, полученный остаток растворяют в дихлорэтане и раствор упаривают дважды (2х 100 мл). Остаток сушат в высоком вакууме в течение 45 мин. К высушенному остатку добавляют дихлорид палладия (165 мг, 0,930 ммоль), хлорид лития (788 мг, 18,6 ммоль) и хлорид магния (75 0 мг, 18,6 ммоль). Полученную смесь растворяют в МеОН (160 мл). После этого смесь дегазируют и продувают СО (3 раза). Смесь в атмосфере СО перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч; цвет реакционной смеси изменяется от белого до коричневатого. Когда цвет реакционной смеси окончательно изменяется от коричневатого до черного, реакция завершается, как показывает анализ ЖХ и ТСХ (гексаны/ЕЮАс1/0,3). После этого реакционную смесь выливают в колбу Эрленмейера объемом 1 л, содержащую ДХМ (400 мл) и ЕЮАс (400 мл). Раствор пропускают через тонкий слой целита и несколько раз промывают ДХМ до полного удаления органических веществ. Раствор упаривают досуха, остаток снова растворяют в ДХМ, абсорбируют на силигатель и разделяют колоночной хроматографией (диоксидом кремния), получая 5-бром-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он. ЖХ-МС: М+1=242.
Стадия Ό. 5-Этенил-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он. 5-Бром-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)он (375 мг, 1,56 ммоль), винилтрифторборат калия (417 мг, 3,11 ммоль), Рй(йрр1)С12 (127 мг, 0,156 ммоль) и триэтиламин (409 мкл, 3,11 ммоль) объединяют в ЕЮН (10 мл), нагревают до 140°С и выдерживают при указанной температуре в течение 30 мин. Анализ ЖХ и ТСХ (гексаны/ЕЮАс=1/0,3) показывает, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь затем разбавляют ЕЮАс, промывают №С1, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток снова растворяют в дихлорметане, абсорбируют на силикагель, упаривают и остаток загружают в МРЬС колонку (диоксид кремния) для разделения, получая 5-этенил-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (СБС13, 500 МГц), δ 7,626 (с, 1Н), 6,771-6,712 (м, 1Н), 5,746-5,723 (м, 1Н), 5,383-5,346 (м, 1Н), 5,254 (с, 2Н), 2,415 (с, 3Н), 2,349 (с, 3Н).
Стадия Е. 4,6-Диметил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
5-Этенил-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он (150 мг, 0,797 ммоль), тСРВА (275 мг, 1,59 ммоль) объединяют в ДХМ (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают раствором №-1232О3, раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток снова растворяют в ДХМ, абсорбируют на силикагель, упаривают и загружают в колонку с диоксидом кремния для разделения, получая 4,6-диметил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (СБС13, 500 МГц), δ 7,591 (с, 1Н), 7,296 (с, 1Н), 5,252 (с, 2Н) 4,028 (с, 1Н), 3,762-3,749 (м, 1Н), 3,299 (с, 1Н), 2,524 (с, 3Н), 2,423 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 10 о
4-Бром-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 4,5-Дибром-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу с магнитной мешалкой загружают 5-бром-2-бензофуран-1 (3Н)-он (12,0 г, 56,3 ммоль) и ΝΒδ (15 г, 84 ммоль). Затем добавляют трифторметансульфоновую кислоту (50 мл) при 0°С, полученной смеси дают возможность нагреться и перемешивают смесь в течение 2 дней. ТСХ анализ реакционной смеси показывает, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь выливают в лед, органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, водой, сушат над №2ЗО4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток абсорбируют на силикагель и очищают в МРЖХ колонке, получая 4,5-дибром-2бензофуран-1(3Н)-он. ЖХ-МС: М+1=291.
Стадия В. 4-Бром-5-этенил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
4,5-Дибром-2-бензофуран-1(3Н)-он (3,00 г, 10,3 ммоль), винилтрифторборат калия (12,7 г, 20,6 ммоль) и Рй (йрр1)С12 (839 мг, 1,03 ммоль) в ТЕА (2,7 мл) и ЕЮН (15 мл) нагревают до 60°С и выдерживают смесь при указанной температуре в течение 2 ч. Анализ ТСХ показывает, что реакция прошла полностью.
Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (500 мл), промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают (диоксид кремния), получая 4-бром-5-этенил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (СВС13, 500 МГц), 5 7,867 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,768 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,184-7,127 (м, 1Н), 5,957 (д, 1=17,5 Гц, 1Н), 5,643 (д, 1=11 Гц, 1Н), 5,251 (м, 2Н).
Стадия С. 4-Бром-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
- 25 021008
К раствору 4-бром-5-этенил-2-бензофуран-1(3Н)-она (2,00 г, 8,37 ммоль) в ДХМ (20 мл) медленно добавляют тСРВА (2,60 г, 8,37 ммоль) при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 12 ч. Анализ ТСХ и ЖХ показывает, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь промывают водным раствором Να2δ203, ЫаНСОз и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем упаривают досуха. Остаток очищают (силикагель), получая 4-бром5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
1Н ЯМР (СПС13, 500 МГц), δ 7,896 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,547 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,274 (м, 2Н), 4,273 (с, 1Н), 3,314 (с, 1Н), 2,733 (с, 1Н).
Промежуточный продукт 11
4-Хлор-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1 (3Н)-он.
Стадия А. 2-Хлор-3-(гидроксиметил)фенол.
К раствору 2-хлор-3-гидроксибензальдегида (8,10 г, 51,7 ммоль) в МеОН добавляют ЫаВН4 (1,96 г, 51,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. ТСХ показывает четкую конверсию в продукт с более полярным пятном. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (400 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Сырой 2-хлор-3(гидроксиметил)фенол используют далее в стадии В без дополнительной очистки.
Стадия В. 4-Бром-2-хлор-3-(гидроксиметил)фенол.
В колбу с магнитной мешалкой загружают 2-хлор-3-(гидроксиметил)фенол, полученный на стадии А, и добавляют ΝΒδ (10,8 г, 60,5 ммоль) и ТФУК (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. ТСХ показывает, что реакция прошла полностью. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток снова растворяют в ЕЮАс, промывают водой и очищают флэш-хроматографией (силикагель). Пару пространственных изомеров собирают после разделения. В соответствии с данными ЯМР-спектра, менее полярное пятно относится к целевому 4-бром-2-хлор-3-(гидроксиметил)фенолу.
' Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ м.д. 7,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н).
Стадия С. 4-Хлор-5-гидрокси-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу с магнитной мешалкой загружают 4-бром-2-хлор-3-(гидроксиметил)фенолом (2,44 г, 10,3 ммоль) и добавляют СиСN (2,76 г, 30,8 ммоль) и ДМФА (25 мл). Колбу снабжают обратным холодильником и смесь трижды продувают газообразным азотом. Раствор нагревают до 145°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси с помощью шприца добавляют воду (0,555 мл, 30,8 ммоль) и реакционную смесь выдерживают при 100°С в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ДХМ (100 мл) и фильтруют через рыхлый слой целита для удаления твердых продуктов. Фильтрат промывают насыщенным раствором ΝΗ-ОАс. сушат над сульфатом натрия, упаривают и очищают флэш-хроматографией (силикагель). 4Хлор-5-гидрокси-2-бензофуран-1(3Н)-он собирают после удаления растворителей.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ м.д. 9,13 (ушир., 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н).
Стадия Ό. 4-Хлор-5-этенил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К охлажденному раствору 4-хлор-5-гидрокси-2-бензофуран-1(3Н)-она (1,39 г, 7,53 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляют основание Ханига (3,29 мл, 18,8 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (2,54 мл, 15,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 ч. Анализ ТСХ показывает полный расход всех исходных материалов. Реакционную смесь разбавляют гексаном и промывают водой. Раствор сушат сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния). Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая промежуточный трифлат. ЖХ-МС (М+1=317).
В трифлат вносят магнитную мешалку, добавляют винилтрифторборат калия (1,33 г, 9,90 ммоль), РйС12(йрр!) (0,243 г, 0,332 ммоль), триэтиламин (1,89 мл, 13,3 ммоль) и изопропанол (50 мл). Смесь трижды продувают азотом, нагревают до 60°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч. После этого ТСХ показывает, что реакция прошла полностью. Большую часть растворителя удаляют в вакууме. Сырой остаток разбавляют ЕЮАс (200 мл), промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, адсорбируют на силикагель и очищают флэш-хроматографией, получая 4-хлор-5этенил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,82 (д, 1=8-0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=11, 17,5 Гц, 1Н), 5,97 (д, 1=17,5 Гц, 1Н), 5,65 (д, 1=11 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н).
Стадия Е. 4-Хлор-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 4-хлор-5-этенил-2-бензофуран-1(3Н)-она (1,1 г, 5,7 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляют тСРВА (1,9 г, 8,5 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ТСХ и ЖХ показывает образование целевого продукта и наличие некоторого количества непро- 26 021008 реагировавшего исходного материала. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (200 мл), промывают водным раствором №282О3 и №2СО3, сушат над сульфатом натрия, упаривают и очищают флэшхроматографией (силикагель), получая 4-хлор-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,86 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,33 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 12 (рацемат и разделенные энантиомеры)
6-Метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он. Смесь 5-бром-2-бензофуран-1(3Н)-она (15,0 г, 70,4 ммоль), аллил-трибутилолова (25,6 г, 77,5 ммоль), ЫС1 (11,8 г, 282 ммоль) и Р4(РРИ3)4 (1,2 г, 10 ммоль) в 100 мл толуола нагревают в атмосфере Ν2 до 90-100°С и выдерживают в указанных условиях в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 250 мл ЕЮАс и фильтруют. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным №28О4 и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью колонки (ДХМ/петролейный эфир=1:5), получая 5-проп-2ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия В. 5-(2-Гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Через раствор 5-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (13,5 г, 45,2 ммоль) в 200 мл смеси ДХМ/МеОН (об./об. =1:1) при -78°С в течение 30 мин барботируют О3, затем в течение 15 мин при -78°С барботируют Ν2. К смеси добавляют 20 мл Ме28, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в МеОН (100 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К раствору порциями добавляют NаВΗ4 (5,90 г, 155 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, затем гасят лимонной кислотой (водн.) и трижды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают NаΗСО3 (водн.) и насыщенным раствором соли, сушат над безводным №ь5О.-| и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (ЕЮАс/петролейный эфир=1:5), получая 5-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,86 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,92-3,98 (м, 2Н), 3,01 (т, 1=6,4 Гц, 2Н).
Стадия С. 5-(2-Гидроксиэтил)-6-йод-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К охлажденному (0°С) раствору 5-(2-гидроксиэтил-2-бензофуран-1(3Н)-она (9,00 г, 50,6 ммоль) в 100 мл Т1ОН добавляют ΝΙδ (12,5 г, 55,6 ммоль), смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч и затем выливают в смесь лед-вода (500 мл). Раствор трижды экстрагируют 500 мл ЕЮАс и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (ЕЮАс/петролейный эфир = 1:5), получая целевой 5-(2-гидроксиэтил)-6-йод-2-бензофуран1(3Н)-он (6 г) и изомерный побочный продукт 5-(2-гидроксиэтил)-4-йод-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,84 (д, 1=7,8 Гц3 1Н), 7,46 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,93 (кв., 1=6,3 Гц, 2Н), 3,16 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,45 (т, 1=5,5 Гц, 1Н).
Стадия Ό. 5-(2-Гидроксиэтил)-6-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу с магнитной мешалкой загружают 5-(2-гидроксиэтил)-6-йод-2-бензофуран-1(3Н)-он (6,00 г, 19,7 ммоль), добавляют Р42(4Ьа)3 (452 мг, 0,493 ммоль), РРИ3 (1 г, 4 ммоль) и ЯМР (50 мл). Смесь продувают Ν2 и нагревают до 50°С в течение 10 мин, затем добавляют Си1 (375 мг, 1,97 ммоль). Смесь выдерживают при указанной температуре в течение дополнительных 10 мин, к смеси добавляют δ^Ε^Ε (5,30 г, 29,6 ммоль), полученную смесь нагревают до 120°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют насыщенным раствором ИН4С1 (200 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,72 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 3,93 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Стадия Е. 2-(6-Метил-1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этилметансульфонат.
К раствору 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (1,20 г, 6,25 ммоль) и ТЕА (2,5 г, 25 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляют МзС1 (1,40 г, 12,5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, затем промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат и упаривают досуха. Полученный 2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этилметансульфонат используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Р. 5-Этенил-6-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К смеси 2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил) этилметансульфоната (2,00 г, 7,41 ммоль) и ТЕА (5 мл) в ДХМ (50 мл) при 0°С медленно добавляют ЭВИ (5 мл). Смесь перемешивают при
- 27 021008 комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют 50 мл ДХМ, трижды промывают 2н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат и упаривают досуха. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 5-этенил-6-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия О. 6-Метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 5-этенил-б-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (1,00 г, 5,75 ммоль) в 50 мл ДХМ медленно добавляют тСРВА (3,50 г, 17,4 ммоль) в 50 мл ДХМ при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 дней. Смесь промывают водным раствором Ыа28О3 до тех пор, пока Ы-индикаторная бумага не изменит цвет. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния), получая 6-метил-5оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он. ЖХ-МС М+1 (вычислено 191, найдено 191).
Энантиомеры продукта разделяют хиральной ВЭЖХ (колонка: СЫга1рак АЭ-Н, 250*4,6 мм Σ.Ό., 5ит; подвижная фаза: метанол 15% в МеСЫ).
Изомер А: ЖХ-[МС М+1] 191.
Изомер В: ЖХ-[МС М+1] 191.
Промежуточный продукт 13
4-(Метилокси)-5 -оксиран-2-ил-2-бензофуран-1 -(3Н)-он.
Стадия А. (3-Бром-2-метоксифенил)метанол.
В круглодонной колбе объемом 250 мл 3-бром-2-метоксибензойную кислоту (4,0 г, 17 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (100 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. К полученному раствору по каплям добавляют комплекс боран/ТГФ (1н., 17,3 мл, 17,3 ммоль). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию гасят добавлением водного раствора хлорида аммония и смесь упаривают. Остаток разбавляют Е!ОАс, промывают 1н. НС1, затем водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли и водой. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ТЕ, т/ζ): 200,95 [М+1-ОН]+; !К=2,27 мин.
Стадия В. 5-Бром-4-метокси-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу, загруженную (3-бром-2-метоксифенил)метанол (3,0 г, 14 ммоль, 1,0 экв.) добавляют трифторацетат таллия (10,0 г, 18,4 ммоль, 1,3 экв.). К полученной смеси добавляют трифторуксусную кислоту (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем упаривают. Избыток ТФУК удаляют с использованием высокого вакуума. К остатку добавляют хлорид палладия (24 5 мг, 1,3 8 ммоль, 0,1 экв.), оксид магния (1,10 г, 27,6 ммоль, 2,0 экв.) и метанол (35 мл). Реакционную смесь продувают оксидом углерода три раза и перемешивают в атмосфере СО при комнатной температуре в течение 2 ч. К полученному раствору добавляют этилацетат. Смесь фильтруют через рыхлый слой целита и промывают Е!ОАс. Фильтрат упаривают и загружают в колонку с силикагелем. Фракции, содержащие 5-бром-4-метокси-2-бензофуран-1(3Н)-он, упаривают.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13, δ в м.д.): 7,72 (1Н, ароматический, д, 1=8,0 Гц), 7,49 (1Н, ароматический, д, 1=8,0 Гц), 5,44 (2Н, с, СН2 лактон), 4,00 (3Н, с, Ме). ЖХ-МС (Ш, т/ζ): 244,8 [М+1]+; !К=2,67 мин.
Стадия С. 4-Метокси-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляют 5-бром-4-метокси-2-бензофуран-1(3Н)-он (430 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.), трифтор(винил)борат калия (474 г, 3,5 ммоль, 2,0 экв.), комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (144 мг, 0,2 ммоль, 0,1 экв.) и триэтиламин (493 мкл, 3,5 ммоль, 2,0 экв.). К полученной смеси добавляют этанол (12 мл). Колбу дегазируют и заполняют газообразным азотом. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь затем разбавляют Е!ОАс, фильтруют через рыхлый слой целита и промывают насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и очищают колоночной флэш-хроматографией (Ью!аде, системы растворителя: 0-50% Е!ОАс/гексан). Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и упаривают, получая 4-метокси-5-винил-2бензофуран-1 (3Н)-он.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13,) δ в м.д.: 7,62 (1Н, ароматический, д, 1=7,9 Гц), 7,55 (1Н, ароматический, д, 1=7,9 Гц), 7,02 (1Н,-СН=СН2, дхд, 1=11,3 Гц, 1=17,8 Гц), 5,79 (1Н, -СН=СН2, д, 1=17,7 Гц), 5,24 (1Н, -СН=СН2, д, 1=11,3 Гц), 5,39 (2Н, СН2-О-, с), 3,88 (3Н, Ме, с).
Стадия Ό. 4-Метокси-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
4-Метокси-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он (120 мг, 0,63 ммоль, 1,0 экв.) загружают в круглодонную колбу объемом 100 мл и растворяют в дихлорметане (5 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С и порциями добавляют 3-хлорнадбензойную кислоту (327 мг, 1,89 ммоль, 2,0 экв.). После этого смесь продувают Ν2 и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К полученному раствору добавляют воду (5 мл). Сырой продукт экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают на- 28 021008 сыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным №28О4, фильтруют, упаривают и очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан/ЕЮАс 0-50%). Получают целевой продукт.
’Н ЯМР (500 МГц, СЭСк δ в м.д.): 7,56 (1Н, ароматический, д, 1=7,6 Гц), 7,31 (1Н, ароматический, д, 1=7,6 Гц), 5,50 (2Н, м, СН2 лактон), 4,23 (1Н, м), 4,02 (3Н, с, Ме), 3,22 (1Н, м), 2,72 (1Н, м).
Промежуточный продукт 14
2-(4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пропаналь.
Стадия А. 4-Метил-5-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 5-бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (980 мг, 4,3 ммоль), аллил-трибутилолова (1,7 г, 5,2 ммоль), ЫС1 (550 мг, 12,9 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,1 г) в безводном толуоле кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), получая 4-метил-5-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)он.
Стадия В. (4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)уксусная кислота.
К раствору 4-метил-5-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (2,10 г, 11,2 ммоль) в СС14 (50 мл), ацетонитриле (50 мл) и воде (75 мл) добавляют периодат натрия (12 г, 55,8 ммоль) и гидрат оксида рутения (210 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляют 100 мл ДХМ и 100 мл воды. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), получая (4-метил-1оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)уксусную кислоту.
Стадия С. 1,1 -Диметилэтил-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -ил)ацетат.
К раствору (4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил) уксусной кислоты (100 мг, 0,48 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) по каплям при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют 1,1-диметилэтил-ЫХ-бис-(1метилэтил)имидокарбамат (485 мг, 2,0 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Смесь фильтруют, фильтрат промывают 2н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,1-диметилэтил-(4метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетат.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЙ) δ м.д. 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадия Ό. 1,1-Диметилэтил-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пропаноат.
Раствор 1,1-диметилэтил-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетата (770 мг, 3,1 ммоль) в 30 мл безводного ТГФ охлаждают до температуры -78°С. К реакционной смеси при -78°С по каплям добавляют ΝηΗΜΩδ (4,0 ммоль). После добавления смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч и после этого по каплям при -78°С добавляют СН31 (462 мг, 3,20 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят раствором ЫН4С1 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,1 -диметилэтил-2 -(4-метил- 1-оксо-1,3 -дигидро-2-бензо фуран-5 -ил)пропаноат.
’Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,80 (дд, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 1,40 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
Стадия Е. 2-(4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пропановая кислота.
К раствору 1,1-диметилэтил-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пропаноата (400 мг, 1,4 ммоль) в 10 мл безводного ДХМ по каплям при комнатной температуре добавляют ТФУК (2,5 мл). После этого смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, получая сырую 2(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пропановую кислоту, которую используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Р. 5-(2-Гидрокси-1-метилэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 2- (4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пропановой кислоты (300 мг, 1,4 ммоль) в 18 мл безводного ТГФ по каплям при 0°С добавляют ВН3-ТГФ (2 мл, 2 ммоль). После этого смесь медленно нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 3 ч. Далее смесь гасят добавлением МеОН и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 5-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
’Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,77 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,36-3,42 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,27 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия С. 2-(4-Метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5-ил)пропаналь.
5-(2-Гидрокси-1-метилэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (161 мг, 0,781 ммоль, 1,0 экв. ) раство- 29 021008 ряют в ДХМ (6 мл). К полученному раствору добавляют периодинан Десса-Мартина (397 мг, 0,937 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют ДХМ (10 ΜΙ), Να3δ303 (6 мл) и Н2О (6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего образуются два слоя. Нижний слой отделяют и промывают водным раствором ΝαΗίΌ,, насыщенным раствором соли и водой, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха. Сырой продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСк δ в м.д.): 9,70 (1Н, с, СНО), 7,79 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 5,28 (2Н, с), 3,27 (1Н, м), 2,32 (3Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7,2 Гц).
Промежуточный продукт 15
4-Метил-5-(1-метил-2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. трет-Бутил-4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пропил] пиперазин-1 карбоксилат.
В круглодонной колбе объемом 100 мл 2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)пропаналь (100 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.) и Вос-пиперазин (91 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ДХМ (10 мл). К полученному раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (208 мг, 0,98 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого реакционную смесь разбавляют ДХМ (10 мл), промывают водным бикарбонатом, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Μ§§04, фильтруют и упаривают. Указанный в заголовке продукт получают после очистки остатка колоночной флэш-хроматографией (5% МеОН/ДХМ). ЖХ-МС (ГЕ, т/ζ): 375,41 [Μ+1]+; ΐκ=2,47 мин.
Стадия В. 4-Метил-5-( 1 -метил-2-пиперазин-1 -илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он. трет-Бутил-4-[2-(4-метил-1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)пропил]пиперазин-1 -карбоксилат (160 мг, 0,43 ммоль) перемешивают в ТФУК (3 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривают в течение ночи в высоком вакууме с использованием насоса высокого вакуума, получая целевой продукт, который может быть превращен в его свободное основание распределением между органическим растворителем и насыщенным раствором ΝαΗίΌ3. ЖХ-МС (ТЕ, т/ζ): 275,38 [Μ+1]+; ΐκ=0,38 мин.
Промежуточный продукт 16
Гидрохлорид 5-(2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она.
Стадия А. 5-(1,3-Диоксолан-2-илметил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, снабженную магнитной мешалкой, ПгсЧопс клапаном, термопарой, обратным холодильником и нагревательной рубашкой, загружают тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (500 мг, 1,72 ммоль), ацетат палладия (II) (250 мг, 1,1 ммоль) и 5-бром-2бензофуран-1(3Н)-он (100 г, 469 ммоль). В колбу добавляют ДМФА (1,88 л) и смесь три раза дегазируют, чередуя создание вакуума и продувку газообразным азотом. С помощью канюли к смеси добавляют коммерчески доступный раствор бром-(1,3-диоксолан-2-илметил)цинка (1,033 л, 516 ммоль) и смесь снова дегазируют три раза. Затем смесь нагревают до 85°С и выдерживают при указанной температуре в течение 5 ч. Анализ ВЭЖХ-МС показывает, что реакция не завершена. Смесь перемешивают при температуре 85°С в течение дополнительных 5 ч. После этого смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры в течение ночи. К смеси добавляют 2-метилтетрагидрофуран (2 л) и насыщенный раствор соли и смесь перемешивают в течение 5 мин. Слои разделяют и водный слой снова экстрагируют 2метилтетрагидрофураном. Органические слои объединяют, трижды промывают насыщенным раствором соли (4 л каждый раз), сушат над Μ§§04, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (картридж: 1,5 кг диоксида кремния; элюирование с градиентом: 0-20% этилацетат в дихлорметане), получая 5-(1,3-диоксолан-2-илметил)-2-бензофуран-1(3Н)-он. МС: т/ζ 221 (М+1)+.
Стадия В. (1-Оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегид.
5-(1,3-Диоксолан-2-илметил)-2-бензофуран-1(3Н)-он (61 г, 280 ммоль) объединяют с водой (2,2 л) в круглодонной колбе объемом 5 л, снабженной насадкой Кляйзена, термопарой, магнитной мешалкой и барботером для введения азота. К смеси добавляют водный раствор НС1 (2Μ, 1,14 л, 2,29 моль), полученную смесь нагревают до 40°С и выдерживают при указанной температуре в течение 8 ч. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь трижды экстрагируют 2 л этилацетата. Объединенные органические слои упаривают, получая (1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацеталь- 30 021008 дегид. МС: т/ζ 177 (М+1)+.
Стадия С. 1,1-Диметилэтил-4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-карбоксилат.
В трехгорлую колбу объемом 5 л, снабженную барботером для введения газообразного азота, термопарой и магнитной мешалкой, загружают (1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегид (46,1 г, 262 ммоль) и дихлорметан (1л). К смеси добавляют 1-Вос-пиперазин (48,7 г, 262 ммоль) в 1 л дихлорметана и смесь перемешивают в течение 5 мин. К смеси порциями добавляют триацетоксиборгидрид натрия (111 г, 523 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют воду (1л) и смесь перемешивают в течение 10 мин. После уменьшения выделения газа органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (1 л). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Сырой продукт очищают МРЬС (силикагель, элюирование с градиентом 0-100%: от 5% метанол/ДХМ (растворитель А) до чистого ДХМ (растворитель В)), получая 1,1-диметилэтил-4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1карбоксилат.
Стадия Ό. Гидрохлорид 5-(2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она.
К смеси 1,1-диметилэтил-4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-карбоксилата (120 г, 347 ммоль) и диоксана (800 мл) добавляют 4н. Η0 в диоксане (87,0 мл, 347 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают и хранят в вакууме в течение ночи, получая гидрохлорид 5-(2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)она. Продукт может использоваться сам по себе или подвергаться превращению в свободное основание распределением между органическим растворителем и насыщенным раствором Ν;·ιΗί'.Ό3. МС: т/ζ 247 (М+1)+.
Промежуточный продукт 17
Гидрохлорид 4-метил-5-(2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она.
Стадия А. 4-Метил-5-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу загружают 5-бром-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (320 мг, 1,409 ммоль), магнитную мешалку, затем добавляют аллилтри-н-бутилолово (0,655 мл, 2,11 ммоль), Рб(РРй3)4 (244 мг, 0,211 ммоль), хлорид лития (179 мг, 4,23 ммоль) и толуол (15 мл). Реакционную смесь продувают азотом 2 раза, затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Продукт выделяют хроматографией (силикагель), получая 4-метил-5-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия В. (4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегид.
Раствор олефина, полученного в предыдущей стадии (220 мг, 1,2 ммоль), в МеОН (20 мл) охлаждают до температуры -78°С. Через полученный раствор барботируют озон до тех пор, пока реакционная смесь не приобретет голубую окраску. Для удаления избытка озона через раствор барботируют газообразный азот, затем добавляют ΌΜ8 (0,870 мл, 11,7 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией, получая (4-метил1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегид.
1Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ м.д. 9,78 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н).
Стадия С. 1,1-Диметилэтил-4-(2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1карбоксилат.
К раствору (4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегида (160 мг, 0,84 ммоль) и 1Вос-пиперазина (234 мг, 1,26 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют Ν;·ιί'.’ΝΒΗ3 (149 мг, 2,52 ммоль) и несколько капель уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. ТСХ показывает хорошее протекание реакции и ее завершение. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл), промывают водным раствором Ν;·ιΗί'.Ό3 и насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4, адсорбируют на силикагель и очищают МРЬС. 1,1-Диметилэтил-4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-карбоксилат собирают после удаления растворителей. ЖХМС: т/ζ 361 (М+1)+.
Стадия Ό. Гидрохлорид 4-метил-5-(2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
1,1-Диметилэтил-4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1карбоксилат (245 мг) обрабатывают 4н. раствором Η0 в диоксане и ход реакции отслеживают до полного ее завершения. Смесь упаривают, получая гидрохлорид 4-метил-5-(2-пиперазин-1-илэтил)-2бензофуран-1(3Н)-она. Гидрохлорид может быть превращен в свободное основание, когда это необходимо, распределением между органическим растворителем (ЕЮАс, ДХМ или 30% ГРА/ОТОз) и насыщенным раствором Ыа2СО3.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ м.д. 12,4 (ушир., 1Н), 9,80 (ушир., 2Н), 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,53 (д,
- 31 021008
1=7,5 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 3,64-3,27 (м, 10Н).
Промежуточный продукт 18
N0'
2-(Метилокси)-4-(2-оксоэтил)бензонитрил.
Стадия А. Этил-(3 -метокси-4-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}фенил)ацетат.
Этил-(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетат (12 г, 57 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (200 мл). К раствору добавляют 4-диметиламинопиридин (0,70 г, 0,10 экв.) и затем триэтиламин (9,6 мл, 69 ммоль). После этого раствор охлаждают до -78°С на бане со смесью сухого льдя и ацетона, помещая раствор в атмосферу азота. К смеси медленно добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (9,6 мл, 57 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (200 мл) и промывают водой (2x100 мл). Органический слой сушат над М§§О4, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, получая этил-(3-метокси4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил)ацетат, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/МС [(М+1)-СО2Е1]+=269,0; 1к=3,5 мин.
Стадия В. Этил-(4-циано-3-метоксифенил)ацетат.
Этил-(3-метокси-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил)ацетат (16,6 г) растворяют в безводном диметилформамиде (100 мл). Добавляют цианид цинка (3,4 г, 29 ммоль) и смесь продувают газообразным азотом. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,6 г, 4,9 ммоль), реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой (200 мл), добавляют этилацетат (400 мл) и смесь фильтруют для удаления любых твердых веществ. Фильтрат переносят в делительную воронку и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. После этого объединенные органические слои фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении и избыток диметилформамида удаляют упариванием в вакууме при 65°С в течение 1,5 ч, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают хроматографией (силикагель; этилацетат/гексаны 2:3), получая этил-(4-циано-3-метоксифенил)ацетат.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф), δ 7,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,0 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,10 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,89 (8; 3Н), 3,78 (с, 2Н), 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); ЖХ-МС (М+1)+=220,17; 1К=1,36 мин.
Стадия С. 4-(2-Гидроксиэтил)-2-метоксибензонитрил.
ΜΒΗ4 (1,7 мл, 3,4 ммоль, 2М в ТГФ) добавляют к перемешиваемому раствору этил-(4-циано-3метоксифенил)ацетата (0,50 г, 2,4 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляют воду (15 мл) и полученный раствор эктрагируют дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои сушат над М§§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: Е1ОАс:гексаны от 7:3 до 1:1), получая 4-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензонитрил.
!Н ЯМР (500 МГц, СОСГ) δ 7,52 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 6,91 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,88 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н),
3,92 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,93 (т, 2Н, 1=6,4 Гц); ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 178,3; 1К=2,1 мин.
Стадия Ό. 2-Метокси-4-(2-оксоэтил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензонитрил (1,5 г, 8,5 ммоль) в сухом СШСТ (30 мл) при 0°С одной порцией добавляют периодинан Десса-Мартина (3,6 г, 8,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и гасят смесью (1:1) насыщенного раствора №282О3 (40 мл) и насыщенного раствора НаИСО3 (40 мл). Полученную смесь разбавляют СШСТ (70 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и упаривают в вакууме, получая 2-метокси-4-(2оксоэтил)бензонитрил. Остаток используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 9,77 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,86 (дд, 1Н, 1=1,1 Гц), 6,79 (с, 1Н),
3,92 (с, 3Н), 3,76 (С, 2Н) ; ЖХ/МС: [(М+1)]+=176,26; 1К=1,98 мин.
Промежуточный продукт 18 (способ 2)
2-(Метилокси)-4-(2-оксоэтил)бензонитрил.
Стадия А. 2-(метилокси)-4-проп-2-ен-1-илбензонитрил В колбу объемом 50 мл с магнитной мешалкой добавляют 2-метокси-4-бромбензонитрил (0,30 г, 1,4 ммоль), тетракистрифенилфосфинапалладий (82 мг, 0,071 ммоль), аллилтри-н-бутилолово (0,877 мл, 2,83 ммоль) и хлорид лития (0,120 г, 2,83 ммоль). Полученную смесь растворяют в безводном толуоле (16 мл); колбу помещают на масляную баню и смесь нагревают до 130°С; анализ ЖХ и ТСХ (гексаны/ЕЮАс=1/0,3) показывает, что реакция прошла полностью. Масляную баню удаляют и смесь охлаждают до комнатной температуры. В колбу выливают ЕЮАс (40 мл), смесь переносят в делительную воронку и промывают водным раствором №С1. Органическую
- 32 021008 фазу сушат над №-ь5О4. фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в ДХМ и абсорбируют на силикагель. Силикагель загружают в колонку (диоксид кремния) для разделения (гексаны/ЕЮАс 1/0,3), получая 2-(метилокси)-4-проп-2-ен-1-илбензонитрил. ЖХ-МС (ΙΕ, т/ζ) : 174 [М+1]+; 1К=2,10 мин.
Стадия В. 2-(Метилокси)-4-(2-оксоэтил)бензонитрил.
В колбу объемом 25 мл с магнитной мешалкой добавляют 2-(метилокси)-4-проп-2-ен-1илбензонитрил (0,150 г, 0,866 ммоль) и МеОН (8 мл). Колбу помещают на охлаждающую баню с температурой -78°С. Через смесь в колбе в течение примерно 10 мин барботируют озон, затем к смеси добавляют диметилсульфид (1,5 мл, 0,024 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч; ЖХ показывает, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь упаривают досуха, получая 2-(метилокси)-4-(2-оксоэтил)бензонитрил. ЖХ-МС (ΙΕ, т/ζ): 176 [М+1]+; 1К=1,49 мин.
Промежуточный продукт 19 МеО... ,Ме
2-(Метилокси)-4-(2-оксопропил)бензонитрил.
Стадия А. 4-(2-Гидроксипропил)-2-метоксибензонитрил.
К перемешиваемому раствору 2-метокси-4-(2-оксоэтил)бензонитрила (1,5 г, 8,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляют 2,8 мл (8,5 ммоль) 3,0М раствора бромида метилмагния в ТГФ. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 12 ч. После этого реакцию гасят добавлением 10 мл 1н. соляной кислоты и смесь экстрагируют дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой остаток очищают на диоксиде кремния (элюирование: 30% ЕЮАс/гексаны), получая 4-(2-гидроксипропил)-2-метоксибензонитрил.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,47 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,85 (дд, 1Н, 1=3,4 Гц), 6,82 (с, 1Н), 4,05 (м, 1Н),
3,93 (д, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,25 (д, 2Н, 1=6,1 Гц); ЖХ-МС: [(М+1) ]+=192,30; 1К=2,39 мин.
Стадия В. 2-Метокси-4-(2-оксопропил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-(2-гидроксипропил)-2-метоксибензонитрила (1,5 г, 7,6 ммоль) в сухом СН2С12 (30 мл) при 0°С одной порцией добавляют периодинан Десса-Мартина (4,2 г, 9,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и гасят смесью (1:1) насыщенного водного раствора №282О3 (20 мл) и насыщенного водного раствора Ν;ιΗί'Ό3, (20 мл). Полученную смесь разбавляют СН2С12 (50 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН2С12 (2x50 мл).
Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и упаривают в вакууме, получая 2-метокси-4-(2-оксопропил)бензонитрил. Сырой остаток используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,55 (дд, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,87 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,83 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 2,25 (С, 3Н); ЖХ-МС: [(М+1)]+=190,32; 1К=2,31 мин.
Промежуточный продукт 20 МеО
2-(Метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрил.
Стадия А. 4-Формил-2-метоксифенилтрифторметансульфонат.
К раствору ванилина (20,0 г, 131 ммоль) в ДМФА (200 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (36 г, 263 ммоль) и 4-нитрофенилтрифторметансульфонат (54,0 г, 197 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляют ЕЮАс (600 мл) и органический слой промывают три раза водой, сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (элюирование с градиентом: этилацетат/гексаны 1:9^-3:7), получая 4-формил-2метоксифенилтрифторметансульфонат.
Ή ЯМР (СИС13, 500 МГц) δ 10,02 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н); ЖХ-МС (1Е, т/ζ) 284,98 [М+1]+; 1К=3,31 мин.
Стадия В. 4-Формил-2-метоксибензонитрил.
Смесь 4-формил-2-метоксифенилтрифторметансульфоната (37,0 г, 130 ммоль), цианида цинка (61,0 г, 521 ммоль) и тетракистрифенилфосфинапалладия(0) (22,6 г, 19,5 ммоль) в ДМФА (300 мл) перемешивают при 110°С в течение 8 ч. В реакционную смесь добавляют ЕЮАс и органический слой дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюирование: этилацетат/гексаны 3:7), получая 4-формил-2-метоксибензонитрил.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ 10,08 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 4,06 (с, 3Н); ЖХ/МС (1Е, т/ζ) 162,07 [М+1]+.
Стадия С. 2-Метокси-4-(оксиран-2-ил)бензонитрил.
К охлажденному раствору ΝαΗ (0,16 г, 3,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) по каплям добавляют раствор йо- 33 021008 дида триметилсульфония (0,91 г, 4,5 ммоль) в ДМСО (20 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в атмосфере Ν2 в течение 20 мин. К смеси добавляют раствор 4-формил-2метоксибензонитрила (0,60 г, 3,7 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч, затем дают возможность смеси медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь при данной температуре в течение 12 ч. ТСХ показывает полный расход исходного вещества (элюирование: 25% этилацетат/гексаны). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию гасят добавлением по каплям воды. Смесь экстрагируют этилацетатом (2x70 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (М§8О4) и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюирование: 10-30% ЕЮАс-гексаны), получая 2-метокси-4-(оксиран-2-ил)бензонитрил.
'II ЯМР (СБС1з, 500 МГц) δ 7,57 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=1,1 Гц, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,94-3,92 (м, 1Н), 3,22 (дд, 1=0 5,2, Гц, 1=4,1 Гц, 1Н), 2,77 (1=2,5 Гц, 1Н); ЖХ/МС ЦЕ, т/ζ) 176,33 [М+1]+; 0=2,55 мин.
Промежуточный продукт 21 Ме
4-(1-Метил-2-оксоэтил)-2-(метилокси)бензонитрил.
Стадия А. Этил-2-(4-циано-3-метоксифенил)пропаноат.
К суспензионному раствору №-)Н (0,18 г, 4,6 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (50 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляют раствор этил-(4-циано-3-метоксифенил) ацетата (1,0 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при указанной температуре. После этого смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Смесь снова охлаждают до 0°С. К смеси добавляют метилйодид (0,28 мл, 4,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют 1М соляной кислотой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель: гексан/ЕЮАс 15/1), получая этил-2-(4-циано-3-метоксифенил)пропаноат.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСО) δ 7,53 (д, 1Н, 1=8 Гц), 6,98 (д, 1Н, 1=8 Гц), 6,95 (с, 1Н), 4,17 5 (кв., 2Н, 1=3,4 Гц), 3,97 (с, 3Н), 3,76 (кв., 1Н, 1=9,1 Гц), 1,53 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,25 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); ЖХМС: [(М+1)]+=234,28; 1К=3,12 мин.
Стадия В. 4-(1-Гидроксипропан-2-ил)-2-метоксибензонитрил ЫВН4 (0,55 мл, 1,1 ммоль, 2М в ТГФ) добавляют к перемешиваемому раствору этил-2-(4-циано-3-метоксифенил) пропаноата (0,17 г, 0,73 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 12 ч. К раствору добавляют воду (15 мл) и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои сушат над М§8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении.
Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: ЕЮАс-Гексаны 7:3^-1:1), получая 4-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксибензонитрил.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСО) δ 7,49 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,88 (дд, 1Н, 1=1,4 Гц), 6,83 (с, 1Н), 5 3,92 (с, 3Н), 3,72 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,97 (кв., 1Н, 1=6,8 Гц), 1,28 (д, 3Н, 1=6,9 Гц); ЖХМС: [(М+1)]+=192,32; 1К=2,32 мин.
Стадия С. 2-Метокси-4-(1-оксопропан-2-ил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксибензонитрила (0,12 г, 0,63 ммоль) в сухом СН2С12 (30 мл) при 0°С одной порцией добавляют периодинан Десса-Мартина (0,35 г, 0,82 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и гасят смесью (1:1) насыщенного раствора №282О3 (20 мл) и насыщенного раствора №-1НСО3 (20 мл). Полученную смесь разбавляют СН2С12 (50 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и упаривают в вакууме, получая сырой 2-метокси-4-(1-оксопропан-2-ил)бензонитрил. Сырой остаток используют в последующих реакциях без дополнительной очистки. ЖХМС: [(М+1)]+ = 190,32; 1К=2,47 мин.
Промежуточный продукт 22 Ме Ме
МеО, .. Ул
4-(1,1 -Диметил-2-оксоэтил)-2-(метилокси)бензонитрил.
Стадия А. Этил-(3 -метокси-4-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}фенил)ацетат. Этил-(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетат (12,0 г, 57,1 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (200 мл). К раствору добавляют 4-диметиламинопиридин (0,70 г, 0,10 экв.) и затем триэтиламин (9,55 мл, 68,5 ммоль). Раствор в атмосфере азота охлаждают на бане со смесью сухого льда и ацетона. К раствору медленно добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (9,60 мл, 57,1 ммоль) и реакционной
- 34 021008 смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном (200 мл) и промывают водой (2х 100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, получая сырой этил-(3метокси-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил)ацетат. ЖХ/МС |(М+1)-СО2Е1|'=269, 0; 1К=3,5 мин.
Стадия В. Этил-(4-циано-3-метоксифенил)ацетат.
Сырой этил-(3-метокси-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил)ацетат (16,61 г) растворяют в безводном диметилформамиде (100 мл). К раствору добавляют цианид цинка (3,42 г, 2 9,1 ммоль) и раствор продувают газообразным азотом. К раствору добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,61 г, 4,85 ммоль), реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 ч. После этого реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, смесь разбавляют водой (200 мл) и добавляют этилацетат (400 мл). Объединенные слои фильтруют для удаления любых твердых веществ, фильтрат переносят в делительную воронку и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х 100 мл), органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Сухие органические слои фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, и избыточный диметилформамид удаляют выпариванием в вакууме при 65°С в течение 1,5 ч, получая сырое соединение, указанное в заглавии (20 г). Сырой продукт очищают хроматографией (силикагель; элюирование: этилацетат/гексаны 2:3), получая этил-(4-циано-3-метоксифенил) ацетат.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6), δ 7,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,0 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,10 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); ЖХ/МС (М+1)+=220,17; 1К=1,36 мин.
Стадия С. Этил 2-(4-циано-3-метоксифенил)-2-метилпропаноат.
К суспензионному раствору NаН (0,365 г, 9,12 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (50 мл) при °С в атмосфере Ν2 по каплям добавляют раствор этил-(4-циано-3-метоксифенил) ацетата (1,0 г, 4,56 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при указанной температуре. Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. После этого смесь снова охлаждают до °С. К смеси добавляют метилйодид (0,570 мл, 9,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют 1М соляной кислотой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюирование:гексан/Е1ОАс 15/1), получая этил-2-(4-циано-3-метоксифенил)-2-метилпропаноат.
!Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 7,54 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,02 (дд, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 4,17 (кв., 2Н, 1=7,2 Гц), 3,96 (с, 3Н), 1,61 (с, 6Н), 1,23 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); ЖХМС: [(М+1)]=248,33; 1К=3,28 мин.
Стадия Ό. 4-(1-Гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-метоксибензонитрил.
ЫВН4 (0,485 мл, 0,971 ммоль, 2М в ТГФ) добавляют к перемешиваемому раствору этил-2-(4-циано3-метоксифенил)-2-метилпропаноата (0,160 г, 0,647 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 12 ч. К раствору добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2х50 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: ЕЮАсгексаны, от 7:3 до 1:1), получая неразделимую смесь, содержащую, главным образом, 4-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)-2-метоксибензонитрил.
!Н ЯМР (500 МГц, СЕС1;) δ 7,55 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,88 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,02 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 1,38 (с, 6Н); ЖХМС: [(М-Н)]+=206,35; 1К=2,65 мин.
Стадия Е. 2-Метокси-4-(2-метил-1-оксопропан-2-ил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-метоксибензонитрила (0,120 г, 0,585 ммоль) в сухом СН2С12 (30 мл) при 0°С одной порцией добавляют периодинан Десса-Мартина (0,322 г, 0,760 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и реакцию гасят смесью (1:1) насыщенного раствора №282О3 (20 мл) и насыщенного раствора NаНСО3 (20 мл). Полученную смесь разбавляют СН2С12 (50 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН2С12 (2х50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и упаривают в вакууме, получая сырой альдегид. Сырой остаток используют в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: [(М-Н)]+= 204; 1К=2,95 мин.
Промежуточный продукт 23
Р
5-Фтор-2-(метилокси)-4-(2-оксоэтил)бензонитрил.
Стадия А. ди-трет-Бутил-(4-циано-2-фтор-5-метоксифенил)пропандиоат.
Суспензию NаН (60% в минеральном масле, 0,33 г, 8,3 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) перемешивают и охлаждают до 0°С и добавляют ди-трет-бутилмалонат (1,5 г, 7,1 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем добавляют 4,5-дифтор-2-метоксибензонитрил (1,0 г, 5,9
- 35 021008 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 ч с перемешиванием, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь ледяной воды (100 мл) и АсОЕ1 (100 мл). Слои разделяют, органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над №28О4 и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель; элиюрование с градиентом: ЕЮАс/гексаны. 0^10%), получая ди-трет-бутил (4-циано-5-фтор-2метоксифенил)пропандиоат. ЖХМС: |(М+1)-1-Ви, СО2-1-Вн|'=210 ,1; 1К=2,2 мин.
Стадия В. (4-Циано-2-фтор-5-метоксифенил)уксусная кислота.
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляют к раствору ди-трет-бутил-(4-циано-5-фтор-2метоксифенил)пропандиоата (1,3 г, 28 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают ЕьО (10 мл) для инициирования кристаллизации. Кристаллы собирают фильтрацией, получая (4-циано-2-фтор-5-метоксифенил)уксусную кислоту.
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 7,44 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н); ЖХ/МС: [(М+1)]=210,1; 0=0,62 мин.
Стадия С. Метил-(4-циано-2-фтор-5-метоксифенил) ацетат.
К раствору (4-циано-2-фтор-5-метоксифенил)уксусной кислоты (5,0 г, 24 ммоль) в метаноле (50 мл) при 0°С по каплям добавляют тионилхлорид (2,3 мл, 31 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч, затем упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме, получая метил-(4-циано-2-фтор-5-метоксифенил)ацетат.
Ή ЯМР (500 МГц, С1ШО12) δ 7,35 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,81 (с, 2Н).
Стадия Ό. 5-Фтор-4-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензонитрил.
К раствору метил-(4-циано-2-фтор-5-метоксифенил)ацетата (5,0 г, 22 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавляют боргидрид лития (14,6 мл, 2 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч, затем разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и упаривают. Очистка колоночной хроматографией (силикагель; элюирование с градиентом: ЕЮАс/гексан, 50^ 100%), получая 5-фтор-4-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензонитрил.
Ή ЯМР (500 МГц, С1ШО12) δ 7,19 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,21 (ушир.с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,82 (м, 2Н), 2,92 (М, 2Н); ЖХ/МС: [(М+1)]+=196,2; Ш=0,58 мин.
Стадия Е. 5-Фтор-2-метокси-4-(2-оксоэтил)бензонитрил.
К раствору 5-фтор-4-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензонитрила (175 мг, 0,900 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (0,53 г, 1,2 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем разбавляют насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором №282О3 и перемешивают в течение 30 мин. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и упаривают, получая указанный в заголовке альдегид, который используют в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 24 МеО
Р
5-Фтор-2-метокси-4-оксиран-2-илбензонитрил.
К раствору 5-фтор-4-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензонитрила (0,68 г, 3,5 ммоль) и Βί3Ν (0,82 мл, 5,9 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,33 мл, 4,2 ммоль) при 0°С. Спустя 15 мин реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Мд§О4) и упаривают в вакууме. Остаток снова растворяют в дихлорметане (5 мл), раствор обрабатывают ΌΒυ (0,79 мл, 5,2 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. ТСХ анализ показывает конверсию в олефин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Мд§О4) и упаривают в вакууме. Полученный олефин растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают мета-хлорнадбензойной кислотой (0,72 г, 4,2 ммоль) при 0°С. Спустя 3 ч смесь разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (дважды). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой эпоксид очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюирование с градиентом: ЕЮАс: гексан, 5^80%), получая 5-фтор-2-метокси-4-оксиран-2-илбензонитрил.
Ή ЯМР (500 МГц, С1ШО12) δ 7,32 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,27 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н); ЖХ/МС: [(М+1) ] +=194 , 1; Ш=0,58 мин.
- 36 021008
Промежуточный продукт 25
(2-Хлор-4-циано-3-метоксифенил)этиленоксид.
Стадия А. трет-Бутилметил-(К^)-2-(2-хлор-4-циано-3-фторфенил)малонат.
трет-Бутилметилмалонат (7,5 г, 43 ммоль) в ДМФА (50 мл) охлаждают на ледяной бане, затем к раствору порциями в течение 5 мин добавляют МН (60% в минеральном масле, 1,0 г, 42 ммоль), наблюдая выделение водорода. Суспензии дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин, в процессе чего суспензия превращается в раствор. К раствору добавляют 3-хлор-2,4дифторбензонитрил (5,0 г, 28,8 ммоль) в форме твердого вещества, реакционную смесь нагревают до 90°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ (15% этилацетат/гексаны) показывает присутствие в смеси некоторого количества исходного вещества, но большую часть составляет продукт при немного более низком Кр. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром и гасят, выливают в воду, содержащую 2н. НС1. Смесь дважды экстрагируют эфиром и эфирные слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт переносят в смесь (1:1) метанол:дихлорметан (50 мл) и добавляют 2М триметилсилилдиазометан в эфире до тех пор, пока желтая окраска не сохранится до повторой этерификации любой кислотой. Избыток диазометана гасят уксусной кислотой и смесь снова упаривают. Смесь, содержащую продукт, разделяют флэш-хроматографией (элиюрование: этилацетат/гексаны, 510%, затем 10-20%), сначала некоторое количество выделенного исходного вещества, затем смесь продукта и изомерного трет-бутил, метил(К^)-2-(2-хлор-6-циано-3-фторфенил)малоната, согласно ЯМР (900 мг), затем чистый указанный в заглавии изомер.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,46 (с, 9Н), 3,79 (с, 3Н), 5,15 (с, 1Н), 7,448 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=6,0, 8,2, 1Н).
Стадия В. Метил-(2-хлор-4-циано-3-фторфенил)ацетат.
Раствор трет-бутил,метил-(К^)-2-(2-хлор-4-циано-3-фторфенил)малоната (4,80 г, 14,6 ммоль) в смеси (1:1) ТФУК:дихлорметан (50:50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и после этого упаривают в вакууме. Остаток переносят в метанол и кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока ВЭЖХ/МС и ТСХ не показывают полное декарбоксилирование. Смесь снова упаривают и остаток очищают флэш-хроматографией (10-40% этилацетат/гексаны), получая чистый изомер указанного в заглавии соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСН) δ м.д. 3,73 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 7,234 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=6,1, 8,0 Гц, 1Н).
Стадия С. Метил-(2-хлор-4-циано-3-метоксифенил)ацетат.
Раствор метил-(2-хлор-4-циано-3-фторфенил)ацетата (1,40 г, 6,15 ммоль) в метаноле (30 мл) загружают в две пробирки для микроволновой обработки (М^М) объемом 20 мл. В каждую ММ пробирку добавляют карбонат калия (2x850 мг). Каждую пробирку выдерживают в микроволновом аппарате при 130°С в течение 60 мин, после чего ВЭЖХ/МС показывает отсутствие исходного вещества и полный гидролиз исходного веществ в кислоту. Большую часть метанола удаляют в вакууме и остаток разбавляют водой, подкисляют 2М НС1 и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт переносят в смесь (1:1) метанол:дихлорметан (50 мл) и к полученной смеси добавляют 2М триметилсилилдиазометан до тех пор, пока желтая окраска не сохранится до повторной этерификации кислоты. Избыток диазометана гасят уксусной кислотой и смесь упаривают. Остаток очищают флэшхроматографией (элюирование с градиентом: ДХМ/гексаны, от 40% до 100% ДХМ), получая указанное в заглавии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 3,73 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 7,139 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,468 (д, 1=8,0, 1Н).
Стадия Ό. 2-(2-Хлор-4-циано-3-метоксифенил)этанол.
К раствору метил-(2-хлор-4-циано-3-метоксифенил)ацетата (700 мг, 2,92 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют 2М боргидрид лития (1,46 мл, 2,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и госят, выливая в воду, содержащую 2н. НС1. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом, органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученную смесь разделяют флэш-хроматографией (элиюрование с градиентом: этилацетат/гексаны, 10-40%), получая указанный в заголовке продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 3,10 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 7,175 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
- 37 021008
Стадия Е. 2-(2-Хлор-4-циано-3-метоксифенил)этилметансульфонат.
Раствор 2-(2-хлор-4-циано-3-метоксифенил)этанола (205 мг, 0,9б9 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,84б мл, 4,84 ммоль) и пиридина (0,078 мл, 0,9б9 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывают мезилхлоридом (0,110 мл, 1,417 ммоль), который добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем разбавляют ДХМ, дважды промывают водной лимонной кислотой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Остаток очищают флэш-хроматографией (20-50% этилацетат/гексаны), получая указанный в заглавии промежуточный продукт.
'II ЯМР (500 МГц9 СОС13) δ м.д. 3,00 (с, 3Н), 3,30 (т, .) б,б Гц, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 4,50 (т, .) б,б Гц, 2Н), 7,189 (д, ΐ=8,0 Гц, 1Н), 7,508 (д, ΐ=8,0 Гц, 1Н).
Стадия Р. (2-Хлор-4-циано-3-метоксифенил)этилен.
Раствор 2-(2-хлор-4-циано-3-метоксифенил)этилметансульфоната (207 мг, 0,714 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывают ΌΒυ (0,538 мл, 3,57 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 40°С. ТСХ (50% этилацетат/гексаны) показывает полное превращение исходных веществ в продукт с более выраженной УФ-линией. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и водным раствором лимонной кислоты и смесь дважды экстрагируют ДХМ. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Очистка остатка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: этилацетат/гексаны, 5-20%) приводит к получению указанного в заголовке промежуточного продукта.
'II ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 4,09 (с, 3Н), 5,59 (д, ΐ=11 Гц, 1Н), 5,87 (д, ΐ=17,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, ΐ=11, 17,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
Стадия О. (2-Хлор-4-циано-3-метоксифенил)этиленоксид.
Раствор (2-хлор-4-циано-3-метоксифенил)этилена (120 мг, 0,б20 ммоль) в ДХМ (б мл) обрабатывают 85% т-СРВА (208 мг, 0,930 ммоль) и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разбавляют ДХМ и перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия, содержащим некоторое количество бисульфита натрия. Смесь дважды экстрагируют ДХМ и органические слои промывают еще одной порцией насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая сырой указанный в заголовке эпоксид.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 2,б8 (дд, ί=2,ό, 5,8 Гц, 1Н), 3,28 (дд, ΐ=4,1, 5,5 Гц, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 4,24 (дд, ΐ=2,5, 3,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, ΐ=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, ΐ=8,0 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 2б
(2-Хлор-4-циано-5-метоксифенил)этиленоксид.
Стадия А. ди-трет-Бутил-2-(2-хлор-4-циано-5-фторфенил)малонат.
К гидриду натрия (б0% в минеральном масле, 3,75 г, 94 ммоль) в атмосфере азота добавляют сухой ДМФА (150 мл) и полученную суспензию охлаждают на ледяной бане. К суспензии с помощью шприца в течение 15 мин по каплям добавляют ди-трет-бутилмалонат (8,1 г, 37,5 ммоль), наблюдая выделение водорода. Суспензию перемешивают в течение 30 мин, после чего в течение 15 мин по каплям добавляют 5-хлор-2,4-дифторбензонитрил (5,0 г, 28,8 ммоль) в ДМФА (10 мл), реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 12 ч, когда ТСХ (15% этилацетат/гексаны) показывает, что большую часть реакционной смеси составляет продукт. Реакционную смесь разбавляют эфиром и гасят, выливая в воду, содержащую водный раствор хлорида аммония. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом, органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (элюирование с градиентом: этилацетат/гексаны, 2-10%), получая указанное в заголовке соединение. ЯМР показывает смесь (примерно б:1) продукта и изомерного ди-трет-бутил-2-(4-хлор-2-циано-5-фторфенил)малоната.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 1,4б (с, 18Н), 5,05 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, ί=ό,0, 1Н) (основной изомер) и 1,4б (с, 18Н), 4,95 (с, 1Н), 7,б3 (д, Л=8,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=б,0, 1Н) (второстепенный изомер).
Стадия В. Метил-(2-хлор-4-циано-5-фторфенил)ацетат.
Раствор ди-трет-бутил-2-(2-хлор-4-циано-5-фторфенил)малоната (9,10 г, 24,б ммоль) в смеси (1:2) ТФУК:дихлорметан (25:50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривают в вакууме, получая твердое вещество (5,05 г) после повторного выпаривания толуола. Аликвоту 4 г твердого продукта переносят в смесь (1:1) метанол:дихлорметан (50 мл) и к раствору добавляют 2М триметилсилилдиазометан в эфире до тех пор, пока раствор не приобретет стойкую желтую окраску. Избыток диазометана гасят уксусной кислотой и смесь упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: этилацетат/гексаны с 5% ДХМ для растворимости, 5-15%) для отделения от изомера 4-хлор-2-циано-5-фторфенила с более высоким значением Кг и небольшой примеси изомера указанного в заголовке соединения.
- 38 021008
Повторяют очистку флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: ДХМ/гексаны, 50-100%) получая чистое соединение, указанное в заголовке, согласно ЯМР.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 3,72 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 7,21 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=5,8 Гц,
1Н).
Стадия С. Метил-(2-хлор-4-циано-5-метоксифенил)ацетат.
Раствор метил-(2-хлор-4-циано-5-фторфенил)ацетата (1,40 г, 6,15 ммоль) в метаноле (30 мл) распределяют в две пробирки для микроволновой обработки объемом 20 мл. В каждую пробирку добавляют карбонат калия (2x850 мг). Каждую пробирку обрабатывают в микроволновом аппарате при 130°С в течение 60 мин, после чего ВЭЖХ/МС показывает, что исходное вещество отсутствует и весь продукт гидролизован до кислоты. Большую часть метанола удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой, подкисляют 2М НС1 и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт переносят в смесь (1:1) метанол:дихлорметан (50 мл) и к полученной смеси добавляют 2М триметилсилилдиазометан в эфире до тех пор, пока добавляют желтая окраска не сохраняется до повторной этерификации кислотой. Избыток диазометана гасят уксусной кислотой и смесь упаривают. Флэш-хроматография (элюирование с градиентом: от 40% ДХМ/гексаны до 100% ДХМ) приводит к получению метил-(2-хлор-4-циано-5метоксифенил)ацетата.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 3,73 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 7,139 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,468 (д, 1=8,0, 1Н).
Стадия И. 2-(2-Хлор-4-циано-5-метоксифенил)этанол.
К раствору метил-(2-хлор-4-циано-5-метоксифенил)ацетата (200 мг, 0,835 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют 2М боргидрид лития (0,835 мл, 1,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и гасят, выливают в воду, содержащую 2н. НС1. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом и органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученную смесь разделяют МРЬС (40+З; элиюрование с градиентом: этилацетат/гексаны, 20-60%), получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 3,04 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,93 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 6,927 (с, 1Н), 7,536 (с, 1Н).
Стадия Е. 2-(2-Хлор-4-циано-5-метоксифенил)этилметансульфонат.
Раствор 2-(2-хлор-4-циано-5-метоксифенил)этанола (205 мг, 0,969 ммоль), ИРЕА (0,846 мл, 4,84 ммоль) и пиридина (0,0780 мл, 0,969 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывают мезилхлоридом (0,110 мл, 1,42 ммоль), добавляя его по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем разбавляют ДХМ и дважды промывают водн. лимонной кислотой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очистка остатка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: этилацетат/гексаны, 2050%) приводит к получению указанного в заголовке промежуточного продукта.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13) δ м.д. 2,99 (с, 3Н), 3,24 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,49 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,962 (с, 1Н), 7,563 (с, 1Н).
Стадия Р. (2-Хлор-4-циано-5-метоксифенил)этилен.
Раствор 2-(2-хлор-4-циано-5-метоксифенил)этилметансульфоната (274 мг, 0,945 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывают ИВИ (0,712 мл, 4,73 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч при 50°С, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ (элюирование: 50% этилацетат/гексаны) показывает полную конверсию исходных веществ в продукт реакции с более интенсивной УФ-линией. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и водным раствором лимонной кислоты и дважды экстрагируют ДХМ. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Очистка остатка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: этилацетат/гексаны, 10-20%) приводит к получению указанного в заголовке промежуточного продукта.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13) δ м.д. 3,98 (с, 3Н), 5,59 (д, 1=11 Гц, 1Н), 5,86 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=11, 17,4 Гц, 1Н), 7,115 (с, 1Н), 7,557 (с, 1Н) .
Стадия О: (2-хлор-4-циано-5-метоксифенил)этиленоксид.
Раствор (2-хлор-4-циано-5-метоксифенил)этилена (130 мг, 0,671 ммоль) в ДХМ (6 мл) обрабатывают 85% т-СРВА (226 мг, 1,10 ммоль), смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего добавляют еще одну порцию т-СРВА (115 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч, затем разбавляют ДХМ и перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия, содержащего некоторое количество бисульфита натрия. Полученную смесь дважды экстрагируют ДХМ и органические слои промывают еще одной порцией бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая сырой эпоксид, указанный в заголовке.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13) δ м.д. 2,67 (дд, 1=2,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 1=4,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 4,22 (дд, 1=2,5, 3,9 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,564 (с, 1Н).
Промежуточный продукт 27
- 39 021008
6-Фтор-2-метил-3-оксиран-2-илбензонитрил.
Стадия А. 3-Бром-6-фтор-2-метилбензонитрил.
К охлажденному (0°С) раствору 2-фтор-6-метилбензонитрила (5,0 г, 3 7 ммоль) в 100 мл концентрированной Н28О4 добавляют ΝΒ8 (6,93 г, 3 8,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 ч и выливают в ледяную воду (1 л). Раствор трижды экстрагируют Е!ОАс (200 мл) и объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.
Остаток очищают флеш-хроматографией (силикагель), получая 3-бром-6-фтор-2-метилбензонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,71-7,74 (м, 1Н), 6,95 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,62 (с, 3Н).
Стадия В. 3-этенил-6-фтор-2-метилбензонитрил.
Смесь 3-бром-6-фтор-2-метилбензонитрила (8,8 г, 41 ммоль), тибутил (винил) олова (14,3 г, 45,2 ммоль), ЫС1 (5,20 г, 123 ммоль) и Рб(РРй3)4 (2,3 г, 2,0 ммоль) в толуоле (200 мл) нагревают до 100-110°С в атмосфере Ν2 и перемешивают в указанных условиях в течение ночи. Смесь упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией, получая 3-этенил-6-фтор-2-метилбензонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 7,54-7,58 (м, 1Н), 6,95 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,73-6,81 (м, 1Н), 5,54 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,34 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н).
Стадия С. 6-Фтор-2-метил-3-оксиран-2-илбензонитрил.
К охлажденному (0°С) раствору 3-этенил-6-фтор-2-метилбензонитрила (6,05 г, 37,6 ммоль) в 200 мл ДХМ добавляют т-СРВА (15,30 г, чистота 85%, 75,16 ммоль). После этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и разбавляют ДХМ (300 мл), промывают насыщенным раствором Ыа28О3 (4x300 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 6-фтор-2-метил-3-оксиран-2илбензонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,02 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1=3,1 Гц, 1Н), 3,163,19 (м, 1Н), 2,60-2,62 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 28
3-Метил-2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрил.
Стадия А. 4-Бром-2-фтор-3-метилбензонитрил.
К раствору ЭРА (12,1 г, 0,120 ммоль) в 20 мл сухого ТГФ по каплям в атмосфере Аг при -78°С добавляют 2, 5М п-ВиЫ (44 мл, 0,11 ммоль) и затем реакционной смеси дают возможность нагреться до 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч, раствор в атмосфере Аг по каплям при -78°С добавляют к раствору 4-бром-2-фторбензонитрила (20 г, 0,1 ммоль) в 200 мл сухого ТГФ, полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего одно порцией добавляют ΜеI (15,6 г, 0,110 ммоль), и смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Реакцию гасят добавлением водного раствора ЫН4С1 и экстрагируют Е!ОАс (200 млх3). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и упаривают до масла коричневого цвета, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель), получая 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрил.
Стадия В. 4-Бром-3-метил-2-(метилокси)бензонитрил.
Натрий (3,00 г, 130 ммоль) добавляют порциями к 80 мл метанола и смесь перемешивают в течение 20 мин до полного растворения натрия. После этого добавляют 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрил (8,00 г, 37,3 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждают. Реакционную смесь выливают в смесь лед/вода (300 мл) и полученный осадок собирают фильтрацией. Полученный твердый осадок сушат при пониженном давлении при 40°С, получая 4-бром-3-метил-2(метилокси)бензонитрил.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Стадия С. 4-Этенил-3-метил-2-(метилокси)бензонитрил.
Смесь 4-бром-3-метил-2-(метилокси)бензонитрила (8,10 г, 35,8 ммоль), винилтрифторбората калия (6,24 г, 46,6 ммоль) и РбС12 (бррГ)2 (0,55 г, 0,70 ммоль) в 160 мл Е!ОН и 40 мл ТЕА кипятят с обратным холодильником в атмосфере Аг в течение 4 ч. Смесь упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (РЕ:Е!ОАс=20:1), получая 4-этенил-3-метил-2-(метилокси)бензонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 5,70 (д, 1=17,6 Гц, 1Н), 5,45 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н).
Стадия Ό. 3-Метил-2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрил.
- 40 021008
Смесь 4-этенил-3-метил-2-(метилокси)бензонитрил (3,90 г, 22,5 ммоль) и т-СРВА (85%, 11,7 г, 67,6 ммоль) в 300 мл ДХМ перемешивают при комнатной температуре в течение 120 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и промывают последовательно насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл), насыщенным раствором Να2δΟ3 (50 мл), 5 % ΝαΟΗ (50 мл х2) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным Ν;·ι2δΟ.·ι и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (РЕ:ЕЮАс=20:1), получая 3-метил-2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрил.
'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,95-3,97 (м, 4Н), 3,173,19 (м, 1Н), 2,60-2,62 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 29 МеО мс^^Н-<1о
Ме
5-метил-2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрил.
Стадия А. 4-Гидрокси-5-метокси-2-метилбензальдегид.
К раствору 2-метокси-5-метилфенола (50,0 г, 362 ммоль) в СН2С12 (1000 мл) при -5°С медленно с помощью шприца добавляют хлорид титана (IV) (80,0 мл, 724 ммоль) (в процессе добавления температуру смеси поддерживают на уровне ниже 0°С) и дихлорметилметиловый эфир (52,9 мл, 593 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего смесь выливают в ледяную воду. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают ЕЮАс и Εΐ2Ο, получая 4-гидрокси-5-метокси2-метилбензальдегид.
'II ЯМР (СПС13) δ 10,22 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н); ЖХ/МС: (ГЕ, ίη/ζ) (Μ+1)+=167,0; ίκ=2,06 мин.
Стадия В. 4-Формил-2-метокси-5-метилфенилтрифторметансульфонат.
К раствору 4-гидрокси-5-метокси-2-метилбензальдегида (20,0 г, 122 ммоль) в ДМФА (200 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (33,3 г, 241 ммоль) и 4-нитрофенилтрифторметансульфонат (49,0 г, 181 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляют ЕЮАс (600 мл) и органический слой промывают три раза водой, сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: этилацетат/гексаны, 1:9^-3:7), получая 4-формил-2-метокси-5-метилфенилтрифторметансульфонат.
'II ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ 10,34 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н); ЖХ/МС: (Ш, т/ζ) [Μ+1]+=298,97; ίκ=3,44 мин.
Стадия С. 4-Формил-2-метокси-5-метилбензонитрил.
Смесь 4-формил-2-метокси-5-метилфенил трифторметансульфоната (35,0 г, 117 ммоль), цианида цинка (55,1 г, 469 ммоль) и тетракистрифенилфосфина палладия(0) (20,34 г, 17,60 ммоль) в ДМФА (300 мл) перемешивают при 110°С в атмосфере азота в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляют ЕЮАс и органический слой промывают два раза водой, сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 3:7), получая 4-формил-2-метокси-5метилбензонитрил.
'Н ЯМР (СИСЕ 500 МГц) х 10,39 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н); ЖХ/МС: (Ш, т/ζ) [Μ+1]+=176,06; ίκ=2,71 мин.
Стадия Ό. 2-Метокси-5-метил-4-(оксиран-2-ил)бензонитрил.
К охлажденному раствору ΝαΗ (1,20 г, 30,0 ммоль) в ТГФ (300 мл) по каплям добавляют раствор йодида триметилсульфония (8,74 г, 42,8 ммоль) в ДМСО (80 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в атмосфере Ν2 в течение 20 мин. К смеси добавляют раствор 4-формил-2-метокси-5метилбензонитрила (5,00 г, 28,5 ммоль) в ТГФ (60 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч, затем медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ показывает расход исходного вещества (элюирование: 25% этилацетат/гексаны). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят добавлением по каплям воды. Смесь экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат (Μ§δΟ4) и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюирование с градиентом: ЕЮАс-гексаны, 10-30%), получая 2-метокси-5-метил-4-(оксиран-2-ил)бензонитрил.
'Н ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ 7,35 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,01 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,25 (с, 1Н), 2,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н); ЖХ/МС: (Ш, т/ζ) [Μ+1]+-190, 0; ίκ=2,85 мин.
Промежуточный продукт 30
2-Фтор-4-оксиран-2-илбензонитрил.
- 41 021008
Стадия А. {4-Циано-3-фторфенил)уксусная кислота.
Раствор сухого диизопропиламина (16,5 г, 163 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) в атмосфере азота охлаждают с помощью охлаждающей бани со смесью сухой лед/ацетон с температурой -78°С и к раствору медленно добавляют н-бутиллитий (2,50 М в гексане, 65,2 мл). Полученный раствор нагревают до температуры окружающей среды в течение 10 мин и затем снова охлаждают до -78°С. К смеси добавляют НМРА (30,0 мл, 168 ммоль) и затем раствор 2-фтор-4-метилбензонитрила (20,0 г, 148 ммоль) в 50 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч, через раствор при -78°С в течение 20 мин барботируют СО2 и после этого смесь медленно нагревают до 0°С. Затем добавляют 1н. НС1 до достижения рН 2 и экстрагируют ЕЮАс. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая (4-циано-3-трифторфенил)уксусную кислоту.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,19-7,21 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н).
Стадия В. 2-Фтор-4-(2-гидроксиэтил)бензонитрил.
Раствор (4-циано-3-фторфенил)уксусной кислоты (25,6 г, 143 ммоль) в 150 мл сухого ТГФ охлаждают смесью лед/вода и к раствору медленно добавляют ΒΗ3,/Μο2δ (10 М, 15,7 мл, 157 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят МеОН и упаривают досуха. Остаток распределяют между водой и ЕЮАс. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая 2фтор-4-(2-гидроксиэтил)бензонитрил.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,52-7,56 (м, 1Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 3,89 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1=6,3 Гц, 2Н).
Стадия С. 2-(4-Циано-3-фторфенил)этил метансульфонат.
К раствору 2-фтор-4-(2-гидроксиэтил)бензонитрила (22,5 г, 136 ммоль) и ΜδΟ (23,3 г, 205 ммоль) в 200 мл сухого ДХМ по каплям добавляют ТЕА (27,5 г, 273 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в 300 мл ЕЮАс и промывают 1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Να3δ03 и упаривают, получая сырой 2-(4-циано-3-фторфенил) этилметансульфонат . МС т/ζ 244 (М+1)+.
Стадия Ό. 4-Этенил-2-фторбензонитрил.
Раствор 2-(4-циано-3-фторфенил)этилметансульфонат (35,0 г, 144 ммоль) и триэтиламина (50 мл) в ДХМ (200 мл) по каплям при 0°С добавляют ΌΒυ (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют ДХМ, промывают 1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 4-этенил-2-фторбензонитрил.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,53-7,57 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 6,64-6,71 (м, 1Н), 5,48-5,90 (м,
2Н).
Стадия Е. 2-Фтор-4-оксиран-2-илбензонитрил.
К раствору 4-этенил-2-фторбензонитрила (18,0 г, 122 ммоль) в 200 мл ДХМ медленно частями добавляют тСРВА (74,8 г, 367,347 ммоль) при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают водным раствором №2803 до тех пор, пока Ы-бумага не изменит цвет. Органические слои промывают насыщенным раствором соли и затем упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 2-фтор-4-оксиран-2-илбензонитрил.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 1,59-162 (м, 1Н), 7,12-7,22 (м, 2Н), 3,89-3,91 (м, 1Н), 3,20-3,22 (м, 1Н), 2,72-2,74 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 31
ΟΝ
-Формил-2,3 -дигидро -1Н -инден-4 -карбонитрил.
Стадия А. 1-Оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
К раствору 4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (1,00 г, 4,74 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют ΖηΌΝ)2 (556 мг, 4,74 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (77 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при микроволновом облучении при 165°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, получая 1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4карбонитрил.
Стадия В. (1Е)-1-[(метилокси)метилиден] -2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
Натрийбис(триметилсилил)амид (2 мл, 4 ммоль, 2М в ТГФ) добавляют к перемешиваемой суспензии хлорид (метоксиметил)трифенилфосфония (1,47 г, 4,29 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при 0°С в течение 35 мин и раствор 1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрила (450 мг, 2,86 ммоль) в ТГФ (10 мл)добавляют в течение 10 мин. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют воду и смесь распределяют между ЕЮАс и насыщен- 42 021008 ным раствором соли. Органический слой сушат и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ТСХ (РЕ:ЕЮАс=10:1), получая (1Е)-1-[(метилокси)метилиден]-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ м.д. 8,00 (д, 1=8,3 Гц, 0,4Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 0,6Н), 7,30-7,40 (м, 1Н), 7,18-7,22 (м, 1Н), 6,70 (с, 0,6Н), 6,22 (с, 0,4Н), 3,72 (с, 3Н), 3,15 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,70-2,82 (м, 2Н).
Стадия С. 1-Формил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
Раствор (1Е)-1-[(метилокси)метилиден]-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (250 мг, 1,05 ммоль) в ДХМ (5 мл) по каплям при -78°С в атмосфере Ν2 добавляют ВВг3. После этого смесь перемешивают при указанной температуре в течение 3 ч. Смесь выливают в ледяной насыщенный раствор NаΗСО3 и экстрагируют ДХМ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над Ν;·ι2δΌ4. Растворитель удаляют в вакууме, получая сырой 1-формил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (150 мг, сырой), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ м.д. 9,72 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 2,42-2,58 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 32
1-(Пиперазин-1-илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрил.
Стадия А. 2-(2-Бромфенил)этанол.
Раствор (2-бромфенил)уксусной кислоты (100 г, 0,46 ммоль) в сухом ТГФ (2 л) небольшими порциями добавляют ΝαΒΗ4 (29 г, 0,77 моль). Смесь охлаждают до 0°С и к смеси по каплям в течение 1 ч добавляют ВР^ЕкЮ (123 мл, 0,77 моль). Смеси дают возможность нагреться до 25°С и смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и осторожно гасят водным раствором гидроксида натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат и упаривают, получая 2- (2-бромфенил)этанол.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 3,88 (с, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,03 (т, 1=6,8 Гц, 2Н).
Стадия В. Метил-5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксилат.
ТЮ14 (76 г, 0,4 моль) в течение 10 мин добавляют к охлажденной на ледяной бане смеси 2-(2бромфенил)этанола (20 г, 0,1 моль) и этил-бис(этилокси)ацетата (21,1 г, 0,120 моль) в 120 мл ίΉ3ΝΌ2. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь лед/водная 1н. НС1. Смесь экстрагируют ДХМ и снова промывают 1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), получая метил-5 -бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -карбоксилат.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,16-4,26 (м, 3Н), 3,95-4,01 (м, 1Н), 3,46-3,63 (м, 1Н), 2,99-3,03 (м, 1Н), 1,24 (т, 1=8,0 Гц, 3Н).
Стадия С. 5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновая кислота.
К раствору метил-5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксилата (12,1 г, 42,4 ммоль) в 200 мл смеси МеОН/ТГФ/Н2О (2/2/1) добавляют ЬЮН-НЮ (5,34 г, 0,127 моль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворители удаляют в вакууме, к остатку добавляют 100 мл воды и смесь экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют 4н. НС1 до рН-4-5 в ледяной бане и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая 5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1карбоновую кислоту.
'II ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,19-4,25 (м, 1Н), 3,95-4,00 (м, 1Н), 2,80 (т, 1=6,0 Гц, 2Н).
Стадия Ό. 5-Бром-Н-метил-Н-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксамид.
Смесь 5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновой кислоты (9,10 г, 35,4 ммоль) и СШ (4,14 г, 42,5 ммоль) и 200 мл сухого ДХМ перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют Ό,Ν-диметилгидроксиламин (5,99 г, 42,5 ммоль).
Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), получая 5-бром-Ы-метил-Н-(метилокси)-3,4-дигидро1Н-изохромен-1-карбоксамид.
' Н ЯМР (400М Гц, СОСГ) δ 7,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1=8,Ό Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 4,23-4,28 (м, 1Н), 3,87-3,92 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 2,71-2,87 (м, 2Н).
Стадия Е. 5-Бром-3,4-дигидрокси-1Н-изохромен-1-карбальдегид.
Раствор 5-бром-Ы-метил-Н-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксамида (3,0 г, 10 ммоль) в 60 мл безводного ТГФ охлаждают до температуры -30°С и затем добавляют ОГВАД-Н (20
- 43 021008 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -30°С в течение 1 ч. Реакцию гасят водой, экстрагируют ДХМ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Сырой 5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегид используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Р. 1,1 -Диметилэтил-4-[(5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил] пиперазин-1 карбоксилат.
Раствор 5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегида (1,62 г, 6,72 ммоль), амина (1,25 г, 6,72 ммоль) и NаВΗ(ОАс)з (7,12 г, 33,6 ммоль) в 50 мл безводного ДХМ перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к 50 мл ДХМ и смесь промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель), получая 1,1-диметилэтил-4-[(5-бром-3,4дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,15-4,21 (м, 1Н), 3,71-3,77 (м, 1Н), 3,48-3,49 (м, 4Н), 3,36 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,76-2,81 (м, 2Н), 2,50-2,54 (м, 4Н), 2,41 (с, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадия О. 1,1 -Диметилэтил-4-[(5-циано-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил] пиперазин-1 карбоксилат.
Раствор 1,1 -диметилэтил-4-[(5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил)метил] пиперазин-1 карбоксилата (210 мг, 0,51 ммоль), Р4(РРИ3)4 (118 мг, 0,100 ммоль) и Ζη(ΕΝ)2 (120 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл безводного ДМФА нагревают до 120°С в атмосфере Ν2 и выдерживают в указанных условиях в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,1-диметилэтил-4-[(5-циано-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия Н. 1 -(Пиперазин-1 -илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5 -карбонитрил.
Раствор 1,1 -диметилэтил-4-[(5-циано-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил] пиперазин-1 карбоксилата (150 мг, 0,42 ммоль) в 10 мл ДХМ объединяют с 5 мл 4н. НС1/диоксан и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляют в вакууме, получая 1(пиперазин-1-илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрил.
'II ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8, Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,114,17 (м, 1Н), 3,82-3,88 (м, 9Н), 3,55-3,61 (м, 2Н), 2,87-2,99 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 33
сы
1-Формил-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрил.
Стадия А. 2-(2-Бромфенил)этанол.
Раствор (2-бромфенил)уксусной кислоты (100 г, 0,46 ммоль) в сухом ТГФ (2 л) небольшими порциями объединяют с NаВΗ4 (29 г, 0,77 моль). Смесь охлаждают до 0°С и к смеси по каплям в течение 1 ч добавляют ВРуЕьО (123 мл, 0,770 моль). Смеси дают возможность нагреться до 25°С и смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и осторожно гасят водным раствором гидроксида натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат и упаривают, получая 2-(2-бромфенил)этанол.
'II ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 3,88 (с, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,03 (т, 1=6,8 Гц, 2Н).
Стадия В. 5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновая кислота.
Раствор 2-(2-бромфенил)этанола (40 г, 0,2 моль) и глиоксиловой кислоты (16 г, 0,22 моль) в 100 мл трифторуксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют испарением. К остатку добавляют воду и гидроксид аммония до достижения рН выше 7. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром и значение рН водного слоя доводят до прмерно 3 с помощью 1М НС1, после чего раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и упаривают. Остаток без очистки представляет собой 5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновую кислоту.
'II ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 7,52 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,33 (с, 1Н), 4,27-4,33 (м, 1Н), 3,99-4,06 (м, 1Н), 2,87-2,89 (м, 2Н).
Стадия С. (5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метанол.
Раствор 5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновой кислоты (0,500 г, 1,94 ммоль) в 1 мл ТГФ объединяют с ВН3-ТГФ (3,88 мл, 3,88 ммоль), добавляя по каплям при 0°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч. Реакцию гасят водой и водным раствором гидроксида натрия (1н., 2 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат и упаривают, получая (5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метанол.
- 44 021008 ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,41 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 4,75-4,77 (м, 1Н), 3,88-3,92 (м, 1Н), 3,73-3,79 (ίη, 2Н), 2,71-2,86 (м, 2Н).
Стадия Ό. 1-(Гидроксиметил)-3,4-дигидрокси-1Н-изохромен-5-карбонитрил.
Смесь (5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метанол (390 мг, 1,6 ммоль), Ζη(ΟΝ)2 (113 мг, 0,960 ммоль), ТМЕЭА (0,37 мг), ксантфосы (χηηΐρΐιοί^) (4,6 мг) и Рб(бЬа)3 (2,6 мг) в безводном ДМФА подвергают микроволновой обработке в течение 10 мин при 100°С. Реакцию гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и упаривают. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая 1-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрил.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭСВ) δ: 7,49-7,50 (м, 1Н), 7,24-7,48 (м, 2Н), 4,76-4,78 (м, 1Н), 4,17-4,22 (м, 1Н), 3,76-3,95 (м, 3Н), 3,01-3,09 (м, 1Н), 2,89-2,95 (м, 1Н).
Стадия Е. 1-Формил-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрил.
В раствор 1-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрила (0,16 г, 0,85 ммоль) в 4 мл ДХМ одной порцией при 0°С добавляют реагент Десса-Мартина (0,72 г, 1,7 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получая 1-формил-3,4-дигидро-1Низохромен-5-карбонитрил.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,71 (с, 1Н), 7,93-7,95 (м, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,03-4,09 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 34 оме
-{(6-Бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил]метил}пиперазин.
Стадия А. 2-[3-Бром-4-(метилокси)фенил]этанол.
К раствору [3-бром-4-(метилокси)фенил]уксусной кислоты (10,0 г, 40,8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) по каплям при 0°С добавляют ВН3-(СН3)2§ (5,3 мл, 53 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывают МеОН до прекращения выделения газа и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой и ЕЮАс. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и упаривают, получая сырой 2[3-бром-4-(метилокси)фенил]этанол, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Метил-6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -карбоксилат.
К охлажденной на ледяной бане смеси 2-[3-бром-4-(метилокси)фенил]этанола (9,5 г, 41 ммоль) и этил-бис (этилокси) ацетата (8,7 г, 48 ммоль) в 60 мл СН^О2 добавляют ТЮ14 (31,2 г, 169 ммоль) в течение 20 мин. Смесь перемешивают в течение 10 мин, ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в смесь лед/водная 1н. НС1. Смесь экстрагируют ДХМ и промывают 1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая метил-6-бром-7-(метилокси)-3,4дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксилат.
Стадия С. 6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновая кислота.
К раствору 6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксилата (12 г, 38 ммоль) в 50 мл МеОН/ТГФ/Н2О (2/2/1) добавляют НОН-Н2О (4,79 г, 114 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды и смесь экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют 4н. НС1 до рН 3 в ледяной бане и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая 6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1карбоновую кислоту.
Стадия Ό. 6-Бром-Ы-метил-Н,7-бис(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -карбоксамид.
Смесь 6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновой кислоты (5,9 г, 21 ммоль) и Ста (4,0 г, 25 ммоль) в 60 мл сухого ДХМ перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем добавляют О,№диметилгидроксиламин (2,4 г, 25 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией, получая 6-бром-Ы-метил-Н,7-бис(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -карбоксамид.
Стадия Е. 6-Бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегид.
Раствор 6-бром-Ы-метил-Н,7-бис(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксамида (800 мг, 2.4 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ охлаждают до -78°С и затем добавляют ПГОАЬ-Н (4,8 мл, 4,8 ммоль, 1М). Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасят водой и экстрагируют ДХМ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Полученный 6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегид используют в следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
- 45 021008
Стадия Р. 1,1 -Диметилэтил-4-{ [6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору 6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегида (700 мг, 2,6 ммоль) в 20 мл ДХМ добавляют 1,1-диметилэтилпиперазин-1-карбоксилат (481 мг, 2,60 ммоль) и ЫаВЩОАс^ (2,7 г, 12 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Ыа28О4 и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,1-диметилэтил-4-{[6-бром-7(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил]метил}пиперазин-1 -карбоксилат.
Стадия О. 1-{[6-Бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил}пиперазин.
К раствору 1,1-диметилэтил-4-{[6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,34 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют 5 мл ТФУК и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривают и полученный 1-{[6-бром-7(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил}пиперазин используют в последующих стадиях синтеза без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 35
5-Фтор-1 -(пиперазин-1 -илметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
Стадия А. 3-(2-Бром-3-фторфенил)пропановая кислота.
В колбу, загруженную 2-бром-1-(бромметил)-3-фторбензолом (2,0 г, 7,5 ммоль) с магнитной мешалкой, добавляют диметилмалонат (20,0 мл, 174 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С на ледяной бане. К полученному раствору осторожно, небольшими порциями добавляют гидрид натрия (0,597 г, 14,9 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Реакцию гасят ΝΗ.·|0, экстрагируют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и упаривают. Остаток растворяют в уксусной кислоте (50 мл). К полученному раствору добавляют Η0 (50 мл, 330 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Анализ ЖХ показывает образование целевой кислоты. Большую часть растворителя удаляют на роторном испарителе. Оставшийся раствор разбавляют 50 мл воды и экстрагируют эфиром (50 мл х3). Экстракты объединяют и промывают 1н NаОΗ (50 мл х2). В этом момент вся кислота находится в водном растворе в виде соли. Водные фракции объединяют, подкисляют и снова экстрагируют ДХМ (100 мл х2). Экстракты объединяют, сушат над Ыа28О4 и упаривают, получая 3-(2-бром-3-фторфенил)пропановую кислоту.
Стадия В. 4-Бром-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.
В колбу загружают РРА (20 мл) и магнитную мешалку и нагревают содержимое до 90°С. В колбу добавляют 3-(2-бром-3-фторфенил) пропановую кислоту (2,0 г). Реакционную смесь нагревают до 100°С и все твердые вещества медленно растворяются. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, в результате чего образуется рыхлый твердый осадок. Твердый продукт собирают фильтрацией, получая 4бром-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он. ЖХ-МС М+1 (вычислено 229, найдено 229).
Стадия С. 5-Фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
В пробирку для микроволновой обработки с магнитной мешалкой загружают 4-бром-5-фтор-2,3дигидро-1Н-инден-1-он (500 мг, 2,2 ммоль), затем Рб2(бЬа)3 (40,0 мг, 0,044 ммоль), 8-рйо§ (45 мг, 0,11 ммоль), цианид цинка (333 мг, 2,84 ммоль), ДМФА (15 мл) и воду (0,15 мл). Пробирку герметично закрывают и трижды продувают азотом. После этого реакционную смесь затем обрабатывают при 175°С в течение 3 мин в микроволновом реакторе. ТСХ показывает образование целевого продукта с небольшим количеством диметиланилинового аддукта. Полученную сырую смесь разбавляют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, адсорбируют на силикагель и очищают МРЬС. После удаления растворителя собирают 5-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил. ЖХ-МС М+1 (вычислено 176,05, найдено 276,17).
Стадия Ό. 5-Фтор-1-метилиден-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
Бромид метилтрифенилфосфина (816 мг, 2,28 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и помещают на охлаждающую баню при -20°С. После этого смесь обрабатывают н-бутиллитием (913 мкл, 2,28 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин при -20°С. Затем к смеси с помощью канюли добавляют 5-фтор-1-оксо2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (200 мг, 1,14 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 20 мин при -20°С; ЖХ и ТСХ (гексаны/ЕЮАс=1/0,3) показывает, что реакция прошла наполовину. К смеси приливают ΝΗ40 и раствор переносят в делительную воронку, разбавляют ЕЮАс, промывают ΝΗ40, ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток абсорбируют на силикагель и разделают колоночной хроматографией (диоксид кремния; элюирование: гексаны/ЕЮАс 1/0,3), получая 5-фтор-1-метилиден-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил. ЖХ-МС (БЕ, т/ζ): 174 [М+1]+; 1К=2,10 мин.
Стадия Е. 5-Фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
- 46 021008
5-Фтор-1-метилиден-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (100 мг, 0,577 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С обрабатывают борантетрагидрофураном (1 М, 0,751 мл, 0,751 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре; ЖХ анализ показывает расход исходного вещества. К смеси добавляют смесь пероксида водорода (0,083 мл, 0,81 ммоль) и 2М №ЮН (0,404 мл, 0,808 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. ЖХ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток абсорбируют на силикагель и загружают в колонку (диоксид кремния; элюирование: гексаны/ЕЮАс 1/1), получая указанный в заголовке 5-фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-карбонитрил.
Стадия Р. 1,1-Диметилэтил-4-[(4-циано-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метил]пиперазин-1карбоксилат.
5-Фтор-1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (0,055 г, 0,29 ммоль) в ДХМ (4 мл) загружают в колбу с магнитной мешалкой; колбу помещают на охлаждающую баню при 0°С. Затем к смеси добавляют периодинан Десса-Мартина (0,183 г, 0,431 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч; ЖХ анализ показывает завершение реакции. К смеси добавляют ДХМ (10 мл) и водный раствор Ыа282О3 (10 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют ДХМ, промывают №С1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха; полученный органический остаток (0,060 г, 0,13 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл). К полученному раствору добавляют трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (0,118 г, 0,634 ммоль), цианоборгидрид натрия (0,199 г, 3,17 ммоль) и несколько капель АсОН. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере Ν2. ЖХ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха, снова растворяют в ЕЮАс, промывают Ν;·ιΗίΌ3, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток абсорбируют в силикагель и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; элюирование: 5% ДХМ в МеОН), получая целевой 1,1-диметилэтил-4-[(4-циано-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат. ЖХ-МС (1Е, т/ζ) : 360 [М+1]+; 1К=2,55 мин.
Стадия О. 5-Фтор-1-(пиперазин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.
К раствору 1,1-диметилэтил-4-[(4-циано-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метил]пиперазин-1карбоксилата (0,060 г) в ДХМ (2 мл) добавляют 4н. НС1 (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляют на роторном испарителе и остаток снова растворяют в водном растворе ЫаНСО3. Раствор дважды экстрагируют ГОА-СНС^ (3:1) (50 мл каждый). Экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая 5-фтор-1(пиперазин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил. ЖХ-МС (1Е, т/ζ): 260 [М+1]+.
Промежуточный продукт 36
6-(Пиперазин-1-илметил)-1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено [4,5-с]фуран-3-он.
Стадия А. Метил-3-бром-2-бут-3-ен-1-илбензоат.
В колбу, загруженную свежеприготовленным ЬЭА (42 ммоль) из и-ВиЫ и 1-Гг2нН по каплям добавляют раствор 3-бром-2-метилбензойной кислоты (3,0 г, 14 ммоль) при -78°С. Реакционная смесь приобретает красную окраску. Смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего по каплям к реакционной смеси добавляют аллилбромид (8,4 г, 70 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до 0°С. Реакцию гасят добавлением 1н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс (100 мл х 2). Экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая масло светложелтого цвета. Масло растворяют в толуоле (30 мл) и метаноле (10 мл) и обрабатывают избытком ТМ§диазометана (10 мл, 2,0 М в эфире). Избыток ТМ§-диазометана гасят уксусной кислотой, после чего ТСХ показывает, что реакция завершена. Смесь упаривают, и сырой продукт очищают хроматографией (силикагель), получая метил 3-бром-2-бут-3-ен-1-илбензоат.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,78 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 5,12 (д, 17 Гц, 1Н), 5,04 (д, 1=Ю Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н).
Стадия В. Метил-1-метилиден-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбоксилат.
В пробирку для микроволновой обработки загружают метил-3-бром-2-бут-3-ен-1-илбензоат (800 мг, 3,0 ммоль), магнитную мешалку и добавляют ацетат палладия(11) (67 мг, 0,30 ммоль), трифенилфосфин (310 мг, 1,19 ммоль), карбонат калия (2,46 г, 18,0 ммоль) и ацетонитрил (20 мл). Реакционную пробирку герметично закрывают, раствор три раза продувают азотом и выдерживают в микроволновом аппарате при 120°С в течение 10 мин. ТСХ показывает большое голубое пятно справа ниже пятна исходного вещества (8М). Продукт выделяют хроматографией (силикагель). ЖХ-МС М+1 (вычислено 189, найдено 189).
Стадия С. 2,3-Дигидрокси-1Н-инден-1,4-диилдиметанол.
К раствору метил 1-метилиден-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбоксилата (1,4 г, 7,4 ммоль) в ТГФ (15
- 47 021008 мл) добавляют комплекс боран-ТГФ (1,0 М, 9,7 мл, 9,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 2н. гидроксид натрия (7,5 мл, 15 ммоль) и 30% пероксид водорода (1,7 мл, 15 ммоль). После этого смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. ЖХ анализ показывает, что реакция прошла полностью в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют ΝΉ4Ο, разбавляют водой, экстрагируют ЕЮАс, сушат над сульфатом натрия и очищают хроматографией (силикагель). Промежуточный гидроксиэфир (1,1 г) собирают после удаления растворителей. К раствору гидроксиэфира (750 мг, 3,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют ОГОЛЬ-Н (18 мл, 18 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и затем медленно нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (30 мл) и обрабатывают сегнетовой солью (Козсйейе'з зай). Органический слой отделяют с использованием делительной воронки, сушат над сульфатом натрия и сырой продукт очищают хроматографией (силикагель), получая 2,3-дигидро-1Н-инден-1,4-диилдиметанол.
!Н ЯМР (500 МГц, СПС1;) δ ррга 7,25-7,30 (м, 3Н)3 4,72 (с, 3Н), 3,85 (м, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н).
Стадия Ό. 6-(Гидроксиметил)-1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено [4,5-с]фуран-3-он.
В колбу загружают 2,3-дигидро-1Н-инден-1,4-диилдиметанол (210 мг, 1,2 ммоль) и магнитную мешалку и добавляют трифторацетат таллия (770 мг, 1,4 ммоль) и ТФУК (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 16 ч. ЖХ показывает отсутствие исходного вещества. Летучие растворители удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в ДХМ и дважды упаривают для азеотропного удаления всей ТФУК. После выдерживания остатка в высоком вакууме в течение 20 мин в колбу добавляют хлорид палладия (21 мг, 0,18 ммоль), хлорид лития (75 мг, 1,8 ммоль), оксид магния (190 мг, 4,7 ммоль) и МеОН (10 мл). Смесь обрабатывают в атмосфере СО в течение 2 ч. К смеси добавляют ДХМ и ЕЮАс для осаждения всех неорганических веществ. Сырой раствор фильтруют через слой целита, фильтрат собирают, адсорбируют на силикагель и очищают МРЬС, получая 6-(гидроксиметил)-1,6,7,8-тетрагидро-3Ниндено[4,5-с]фуран-3-он.
!Н ЯМР (500 МГц, СПСЪ) δ м.д. 7,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 3,91 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,85 (дд, 1=6,О5 3,5 Гц, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н).
Стадия Е. 3-Оксо-3,6,7,8-тетрагидро-1Н-индено[4,5-с]фуран-6-карбальдегид.
К раствору 6-(гидроксиметил)-1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено [4,5-с] фуран-3-она (55 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют периодата Десса-Мартина (171 мг, 0,400 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. ЖХ анализ показывает образование целевого продукта и наличие небольшого количества исходного вещества. Раствор разбавляют ДХМ (30 мл) и к полученному раствору добавляют №282О3 (10% водн. раствор, 15 мл) для удаления избытка реагента ДессаМартина. Смесь перемешивают до тех пор, пока не образуется два отдельных слоя. Нижний слой ДХМ собирают, промывают водным №2СО3, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая 3-оксо3,6,7,8-тетрагидро-1Н-индено[4,5-с]фуран-6-карбальдегид. ЖХ-МС (ТЕ, т/ζ): 203 [М+1]+; 1К=0,58 мин.
Стадия Р. 1,1-Диметилэтил-4-[(3-оксо-3,6,7,8-тетрагидро-1Н-индено[4,5-с]фуран-6-ил)метил] пиперазин-1-карбоксилат.
К 3-оксо-3,6,7,8-тетрагидро-1Н-индено[4,5-с]фуран-6-карбальдегиду, полученному выше, добавляют 1-Вос-пиперазин (110 мг, 0,59 ммоль), NаСNСН3 (186 мг, 3,0 ммоль), МеОН (6 мл) и три капли уксусной кислоты. После этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ анализ показывает, что реакция прошла полностью. Сырой раствор упаривают досуха, растворяют в ЕЮАс (50 мл), промывают NаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают флэшхроматографией (силикагель), получая 1,1-диметилэтил-4-[(3-оксо-3,6,1,8-тетрагидро-1Н-индено[4,5с]фуран-6-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат. ЖХ-МС (ТЕ, т/ζ) : 373 [М+1]+; 1К=2,51 мин.
Стадия С. 6-(Пиперазин-1-илметил)-1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено[4,5-с1фуран-3-он.
К раствору исходного вещества (§М) (0,050 г) в ДХМ (2 мл) добавляют 4н. НС1 (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители удаляют на роторном испарителе и остаток растворяют в водном растворе NаНСО3. Раствор дважды экстрагируют ГРА-СНС13 (3:1) (50 мл каждый). Экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая 6-(пиперазин-1-илметил)-1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено[4,5-с]фуран-3-он. ЖХ-МС (ТЕ, т/ζ): 273 [М+1]+.
Промежуточный продукт 37А и 37В
5-[2-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-{1-Гидрокси-2[8-(фенилметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этил}-4-метил-2бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (1,0 г, 3,7 ммоль) и 8-(фенилметил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан (748 мг, 3.68 ммоль) в 2 мл ДМСО подвергают микроволновой обработке
- 48 021008 (150°С) в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой (50 мл), экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над №^О4, затем упаривают. Остаток очищают ТСХ (МеОН/ДХМ=1:15), получая 5-{1гидрокси-2-[8-(фенилметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этил}-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Изомеры разделяют с помощью хиральной δРС хроматографии, получая два отдельных изомера, изомер А и изомер В, с одинаковым значением МС т/ζ 393 (М+1)+.
Стадия В. 5-[2-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору изомера А, полученного на стадии А (230 мг, 0,585 ммоль), в 50 мл ЕЮАс добавляют 100 мг Рб/С и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ-1:15), получая один изомер (37А) 5-[2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-гидроксиэтил]-4метил-2-бензофуран-1(3Н)-она. МС т/ζ 303 (М+1)+.
К раствору изомера В, полученного на стадии А (210 мг, 0,536 ммоль), в 50 мл ЕЮАс добавляют 100 мг Рб/С в атмосфере Аг и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ 1:15), получая второй изомер (37В) 5-[2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил)-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она. МС т/ζ 303 (М+1)+.
Промежуточный продукт 38 (и разделенные изомеры)
5-[2-(2,5-Диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)-1-гидроксиэтил1-4-метил-2-бензофуран-1(3Н')-он.
Стадия А. 1,1-Диметилэтил-5-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]2,5 -диазабицикло [2.2.2] октан-2 -карбоксилат.
Смесь 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (700 мг, 3,68 ммоль) и 1,1-диметилэтил-2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (748 мг, 3,68 ммоль) в 2 мл ДМСО выдерживают в аппарате для микроволновой обработки (150°С) в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №^О4 и затем упаривают. Остаток очищают ТСХ (МеОН/ДХМ=1:15), получая 1,1-диметилэтил-5-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил]-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат в виде смеси 4 изомеров, которую разделяют хиральной δРС хроматографией, получая четыре хиральных изомера или смеси изомеров А, В, С и Ό с одинаковыми значениями МС т/ζ 403 (М+1)+.
Стадия В. 5-[2-(2,5-Диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору изомеров А, В, С и Ό, полученных на стадии А, описанной выше, (150-190 мг) в 5 мл ДХМ добавляют 5 мл ТФУК, полученную смесь перемешивают в течение 2 ч и упаривают. Остатки растворяют в 20 мл СН3СК и добавляют 500 мг №-ьСО3,. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и после этого фильтруют. Фильтрат упаривают, получая соответствующие свободные амины отдельных изомеров 5-[2-(2,5-диазабицикло [2.2.2]окт-2-ил)-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран1(3Н)-он (38А, 38В, 38С и 38Ό) с одинаковыми значениямие МС т/ζ 303 (М+1)+.
Промежуточный продукт 39
5-[2-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. Фенилметил-5-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилат.
Смесь 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (700 мг, 3,68 ммоль) и фенилметил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (74 8 мг, 3,68 ммоль) в 2 мл ДМСО обрабатывают в микроволновом аппарате (150°С) в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, смесь разбавляют водой (50 мл), экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №^О4 и затем упаривают. Остаток очищают ТСХ (МеОН/ ДХМ=1:15), получая рацемический продукт (950 мг), который разделяют хиральной δРС хроматографией, получая две изомерные смеси фенилметил-5-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата - изомеры А и изомеры В с одинаковыми значениями МС т/ζ 423 (М+1)+.
Стадия В. 5-[2-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Раствор изомеров А фенилметил-5-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (340 мг, 0,804 ммоль) в 50 мл ЕЮАс добавляют 100 мг Рб/С в атмосфере Аг и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в
- 49 021008 атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ 1:15), получая изомер А 5-[2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он. МС т/ζ 289 (М+1)+.
Раствор изомеров В фенилметил-5-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (470 мг, 1,114 ммоль) в 50 мл ЕЮАс добавляют 100 мг Рб/С в атмосфере Аг и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ=1:15), получая изомеры В 5-[2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она. МС т/ζ 289 (М+1)+.
Промежуточный продукт 40
5-(Бромацетил)-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-Ацетил-4,б-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл с магнитной мешалкой добавляют 4,6диметил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (полученного в примере синтеза промежуточного продукта 9, 1,0 г, 4,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,240 г, 0,207 ммоль) и трибутил(1этоксивинил)олово (2,20 г, 6,22 ммоль); к смеси добавляют безводный толуол (18 мл), пробирку закрывают, дегизируют и продувают Ν2. Пробирку помещают на масляную баню, смесь нагревают до 110°С и выдерживают при указанной температуре в течение 12 ч; ЖХ показывает образование некоторого количества продукта. Масляную баню удаляют и смесь охлаждают до комнатной температуры. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении и остаток обрабатывают 4М НС1 (10 мл); полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч; ЖХ анализ показывает завершение реакции. Раствор упаривают досуха и остаток снова растворяют в ДХМ, абсорбируют в силикагель и затем загружают в колонку (диоксид кремния; гексаны/ЕЮАс 1/1), получая 5-ацетил-4,6-диметил-2-бензофуран1(3Н)-он.
'Н ЯМР (СБС1з, 500 МГц), δ 7,645 (с, 1Н), 5,271 (с, 2Н), 2,558 (с, 3Н), 2,393 (с, 3Н), 2,623 (с, 3Н). ЖХ-МС (ГЕ, т/ζ): 205 [М+1]+; 0=3,08 мин.
Стадия В. 5-(Бромацетил)-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 5-ацетил-4,б-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-она (370 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют дибромид меди (II) (486 мг, 2,20 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. ТСХ показывает образование целевого продукта. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл), промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают флэш-хроматографией (силикагель). 5-(Бромацетил)-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)он собирают после удаления растворителя.
'Н ЯМР (СПС13, 500 МГц), δ 7,671 (с, 1Н), 5,286 (с, 2Н), 4,314 (с, 2Н), 2,414 (с, 3Н), 2,288 (с, 3Н). Промежуточный продукт 41
ΟΝ
4-Метокси-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил.
Стадия А. 5-Бром-2-хлор-4-метоксипиридин.
К раствору 2-хлор-4-метоксипиридина (10,0 г, 69,7 ммоль) в 50 мл серной кислоты при 0°С добавляют Νβ8. Реакционную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч, затем нагревают до 60°С и перемешивают при указанной температуре в течение 5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 1н. №ЮН (рН 7), разбавляют водой (50 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органические слои промывают водой (2x50 мл), насыщенным раствором №-1НСО3, насыщенным раствором соли, сушат над Мд28О4 и упаривают, получая масло, которой очищают хроматографией (элиюрование с градиентом: ЕЮАс/гексаны, 0-25%), получая указанное в заголовке соединение.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6), δ 8,4 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н); ЖХ/МС (М+1) +=223, 81; 0=2,75 мин.
Стадия В. 6-Хлор-4-метоксипиридин-3-карбонитрил.
Раствор 5-бром-2-хлор-4-метоксипиридина (5,0 г, 22,48 ммоль) в ДМФА (80 мл) продувают азотом в течение 15 мин. После этого к раствору последовательно добавляют Ζη(ΟΝ)2 (3,96 г, 33,7 ммоль) и Рб(РЬ3Р)4 (2,60 г, 2,25 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при 95°С в течение 12 ч в атмо- 50 021008 сфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют для удаления твердых неорганических веществ. Растворитель (ДМФА) выпаривают, получая сырой остаток в виде масла, которое очищают на силикагеле (элюирование с градиентом: этилацетат/гексаны, 0-30%), указанное в заголовке соединение.
!Η ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф), δ 8,69 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 4,04 (с, 3Н) ; ЖХ/МС (М+1) +=168, 96; 1К=2,05 мин.
Стадия С. 6-Этенил-4-метоксипиридин-3-карбонитрил.
В пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл загружают 6-хлор-4-метоксипиридин-3карбонитрил (200,0 мг, 1,2 ммоль), комплекс бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), с дихлорметаном (97,0 мг, 0,12 ммоль), винилтрифторборат калия (318,0 мг, 2,37 ммоль), триэтиламин (0,33 мл, 2,37 ммоль) и ЕΐОΗ (6 мл). В пробирке для микроволновой обработки создают вакуум и заполняют пробирку газообразным азотом (повторяют два раза), после чего смесь подвергают микроволновой обработке при 140°С. Спустя 1 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над На28О4. Экстракты упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (§Ю2; элюирование с градиентом: ЕЮАс/гексаны, 0-30%). Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф), δ 8,65 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,83 (дд, 1=10,7 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,70 (д, 1=10,6 Гц, 1Н) 4,05 (с, 3Н) ; ЖХ/МС (М+1) +=161, 03; 1К=1,67 мин.
Стадия Ό. 6-(2-Бром-1-гидроксиэтил)-4-метоксипиридин-3-карбонитрил.
Раствор 6-этенил-4-метоксипиридин-3-карбонитрила (80,0 мг, 0,499 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) обрабатывают Ν-бромсукцинимидом (89,0 мг, 0,499 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в И2О (8 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором №С1 (1x30 мл) и сушат над На28О4. Выпаривание растворителя приводит к получению масла, которое очищают колоночной хроматографией (§Ю2; элюирование с градиентом: ЕЮАс/гексаны, 030%), получая 6-(2-бром-1-гидроксиэтил)-4-метоксипиридин-3-карбонитрил.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф), δ 8,65 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,05 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,85 (дд, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 1=6,1 Гц, 1Н) ; ЖХ/МС (М+1)+=240, 89; 1К=1,31 мин.
Стадия Е. 4-Метокси-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил.
Раствор 6-(2-бром-1-гидроксиэтил)-4-метоксипиридин-3-карбонитрил (74,0 мг, 0,288 ммоль) в безводном метаноле (7 мл) обрабатывают карбонатом натрия (61,0 мг, 0,576 ммоль, 2,0 экв.), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в ЕЮАс (30 мл) и промывают водой и насыщенным раствором соли. После сушки над №28О4 органический слой упаривают и остаток очищают хроматографией (§Ю2; элюирование с градиентом: ЕЮАс/гексаны, 10-45%), получая 4-метокси-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф), δ 8,64 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,08 (дд, 1=2,6 Гц, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,26 (дд, 1=4,6 Гц, 1=5,4 Гц, 1Н), 2,87 (дд, 1=2,2 Гц, 1=2,4 Гц, 1Н); ЖХ/МС (М+1)+=177,11; 1К=1,68 мин.
Промежуточный продукт 42
ΟΝ
6-(Оксиран-2 -ил) -пиридин-3 -карбонитрил.
Стадия А. 6-Этенилпиридин-3-карбонитрил.
К раствору 6-бромпиридин-3-карбонитрила (2,0 г, 10,9 ммоль), в ЕЮИ (70 мл) при перемешивании добавляют комплекс бис [(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,892 мг, 0,10 ммоль), винилтрифторбората калия (2,93 г, 21,9 ммоль), триэтиламин (3,0 мл, 21,9 ммоль) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником до завершения реакции, которую устанавливают с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой (1-2 ч) и ТСХ (элюирование: 10% этилацетат в гексанах), после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над М§§О4. Экстракты упаривают и очищают колоночной хроматографией (§Ю2; элюирование: ЕЮАс/гексаны, 0-20%). Выпаривание растворителя приводит к получению 6-этенилпиридин-3карбонитрила.
1Н ЯМР (500 МГц, СПСЦ), δ 8,85 (с, 1Н), 7,94-7,93 (м, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=10,8, Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=17,4 Гц, 1Н); ЖХ/МС (М+1)+=131,06.
Стадия В. 6-(Оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил.
Раствор 6-этенилпиридин-3-карбонитрила (0,742 г, 5,70 ммоль) в смеси (2:1) Η2О:ΐ-ΒиОΗ (30 мл) обрабатывают Ν-бромсукцинимидом, добавляя его порциями в течение 5 мин (1,07 г, 5,99 ммоль), и по- 51 021008 лученную смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч. После охлаждения до 5°С реакционную смесь подщелачивают, добавляя по каплям раствор гидроксида натрия (0,684 г в 5 мл Н20, 17,1 ммоль), и смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь выливают в Н2О (10 мл) и экстрагируют Е!ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором ЫаС1 (1x30 мл) и сушат над Мд8О4. Выпаривание растворителя и очистка остатка хроматографией (8гО2; элюирование: Е!ОАс/гексаны, 0-30%) приводит к получению 6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрила.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13), δ 8,87 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 4,08 (дд, 1=2,6 Гц, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н) ; ЖХ/МС (М+1)+=147, 09.
Разделение эпоксидов (препаративная 8РС, 160 мл/мин, 10% МеОН в 8С СО2, АЭ-Н) приводит к получению изомера А [(М+1)+ = 147,09] и изомера В [(М+1)+=147, 09].
Промежуточный продукт 43 νΡ
4-Метил-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил.
4-Метил-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил получают способом, аналогичным описанному для синтеза промежуточного продукта 42, исходя из 6-хлор-4-метилпиридин-3-карбонитрила. ЖХ/МС (М+1)+=161,13.
Промежуточный продукт 44
ΟΝ
5-Метил-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил.
5-Метил-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил получают способом, аналогичным описанному для синтеза промежуточного продукта 42, исходя из 6-хлор-5-метилпиридин-3-карбонитрила.
ЖХ/МС (М+1)+=161,10.
Промежуточный продукт 45
2-Метил-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил.
2-Метил-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил способом, аналогичным описанному для синтеза промежуточного продукта 42, исходя из 6-хлор-2-метилпиридин-3-карбонитрила. ЖХ/МС (М+1)+= 161,16.
Промежуточный продукт 46
5-хлор-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил.
5-Хлор-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил получают способом, аналогичным описанному для синтеза промежуточного продукта 42, исходя из 5,6-дихлорпиридин-3-карбонитрила. ЖХ/МС (М+1)+=180,99.
Промежуточный продукт 47
4-Циклопропил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-Бром-4-йод-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К охлажденному (0°С) раствору 5-бром-2-бензофуран-1(3Н)-она (50 г, 0,235 моль) в трифторметансульфоновой кислоте (400 мл) добавляют Ν-йодсукцинимид (55,5 г, 0,247 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в ледяную воду (2 л), фильтруют и фильтрат экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и упаривают, получая 5-бром-4-йод-2-бензофуран-1(3Н)-он.
- 52 021008
Стадия В. 5-Бром-4-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 5-бром-4-йод-2-бензофуран-1(3Н)-она (1 г, 2,95 ммоль), винилтрифторбората калия (474 мг, 3,54 ммоль) и Рй(йрр1)С12 (200 мг) в 20 мл ТЕА и 20 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. ТСХ показывает, что реакция прошла полностью. Большую часть растворителя удаляют и остаток растворяют в ЕЮАс (100 мл). Раствор промывают 0,1н. НС1, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая 5бром-4-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия С. 5-Бром-4-циклопропил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К охлажденной (0°С) смеси 5-бром-4-винил-2-бензофуран-1(3Н)-она (2,2 г, 9,21 моль) и Рй(ОАс)2 (100 мг) в ЕЮАс (50 мл) медленно добавляют раствор СН2Н2 в эфире (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят уксусной кислотой, фильтруют, фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и упаривают, получая 5-бром-4циклопропил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия Ό. 4-Циклопропил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 5-бром-4-циклопропил-2-бензофуран-1(3Н)-он (760 мг, 3,004 ммоль), винилтрифторбората калия (805 мг, 6,008 ммоль) и Рй(йрр1)С12 (100 мг) в 20 мл ТЕА и 20 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 8 ч. Когда ТСХ показывает, что реакция прошла полностью, большую часть растворителя удаляют и остаток растворяют в ЕЮАс (100 мл). Раствор промывают 0,1н. НС1, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученное масло очищают колоночной хроматографией, получая 4-циклопропил-5винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,74 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 5,81 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,50 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 1,84-1,90 (м, 1Н), 1,04-1,09 (м, 2Н), 0,61-0,65 (м, 2Н).
Стадия Е. 4-Циклопропил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 4-циклопропил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-она (440 мг, 2,2 ммоль) в 50 мл ДХМ медленно добавляют тСРВА (1,14 г, 6,6 ммоль) в 50 мл ДХМ при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь промывают водным раствором №-ь8О3 до тех пор, пока ΚΙ-бумага не будет изменять цвет. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и затем упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 4-циклопропил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,77 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,43,4,45 (м, 1Н), 3,26-3,28 (м, 1Н), 2,68-2,70 (м, 1Н), 1,94-2,01 (м, 1Н), 1,08-1,12 (м, 2Н), 0,65-0,75 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 48
4-Этил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-Бром-4-этил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 5-бром-4-винил-2-бензофуран-1(3Н)-она (2,0 г, 8,37 ммоль) и Рй/С (400 мг) в 50 мл МеОН перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм=101325 Па) в течение ночи, и затем фильтруют. Фильтрат упаривают. Полученное масло очищают колоночной хроматографией, получая 5бром-4-этил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,76 (кв., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Стадия В. 4-Этил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 5-бром-4-этил-2-бензофуран-1(3Н)-она (1,81 г, 7,51 ммоль), винилтрифторбората калия (1,21 г, 9,01 ммоль) и Рй(йрр1)С12 (200 мг) в 20 мл ТЕА и 20 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи и затем упаривают. Полученное масло очищают колоночной хроматографией, получая 4-этил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 5,82 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,51 (д, 1=1 1,0 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,69 (кв., 1=7,4 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Стадия С. 4-Этил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Раствор 4-этил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-она (1,1 г, 5,85 ммоль) в 50 мл ДХМ медленно добавляют тСРВА (3,60 г, 85% чистоты, 17,6 ммоль) в 50 мл ДХМ при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 дней. Смесь промывают водным раствором №-ь8О3 до тех пор, пока ΚΙ-бумага не изменит цвет. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 4-этил-5-оксиран-2-ил-2бензофуран-1(3Н)-он.
- 53 021008 'ΐΐ ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,75 (д, 1=8,б Гц, 1Н), 7,41 (д, ΐ=7,8 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,11-4,13 (м, 1Н), 3,23-3,25 (м, 1Н), 2,75-2,82 (м, 2Н), 2,70-2,72 (м, 1Н), 1,27 (т, ΐ=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 49
4,7-Диметил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 3-Бром-2,5-диметилбензойная кислота.
Раствор 2,5-диметилбензойной кислоты (20 г, 133 ммоль) в 100 мл концентрированной серной кислоты охлаждают до температуры 0°С и затем добавляют Ν-бромсукцинимид (24 г, 139 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1,5 ч. Смесь выливают в смесь лед/вода, экстрагируют ΕΐΟΑ^ промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая 3-бром-2,5диметилбензойную кислоту.
' Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ м.д. 7,73 (с, 1Н), 7,б0 (с, 1Н), 2,бб (с, 3Н), 2,343 (с, 3Н).
Стадия В. (3-Бром-2,5-диметилфенил)метанол.
К раствору 3-бром-2,5-диметилбензойной кислоты (3,5 г, 15 ммоль) в безводном ТГФ добавляют комплекс борана и ТГФ (1,0 М, 25 мл, 25 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасят добавлением МеОН и упаривают, получая (3бром-2,5-диметилфенил)метанол.
Стадия С. 5-Бром-4,7-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору (3-бром-2,5-диметилфенил)метанола (1,б г, 7,4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) добавляют Т1(ООСР3)3 (4 г, 7,4 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь упаривают при атмосферном давлении. Полученный твердый остаток, ЫС1 (0,б г, 14,9 ммоль), Μ^ (0,б г, 14,9 ммоль) и РйС12 (0,13 г, 0,74 ммоль) в МеОН перемешивают в атмосфере СО при 1 МПа в течение ночи. К смеси добавляют ΕΐΟΑс и смесь фильтруют. Органическую фазу упаривают, получая 5-бром-4,7-диметил-2-бензофуран1(3Н)-он.
Стадия Ό. 4,7-Диметил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 5-бром-4,7-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-она (0,7 г, 2,9 ммоль), винилтрифторбората калия (0,544 г, 4 ммоль) и Ρά(άρρΓ)2Ο2 (0,07 г) в 20 мл ΕΐΟΗ и 20 мл ΤΕΑ кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Смесь упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией получая 4,7-диметил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ м.д. 7,30 (с, 1Н), б,85-б,92 (м, 1Н), 5,70 (д, >17,3 Гц, 1Н), 5,40 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,б4 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Стадия Е. 4,7-Диметил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 4,7-диметил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-она (0,4 г, 2,1 ммоль) в б0 мл ДХМ медленно добавляют тСРВА (85%, 0,7 г, 4,2 ммоль) при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь промывают последовательно насыщенным раствором NаΗСΟ3, водным раствором №-1ЯО3, 5% №ЮН и насыщенным раствором соли. Смесь упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией, получая 4,7-диметил-5-оксиран-2-ил2-бензофуран-1(3Н)-он в виде твердого белого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ м.д. 7,07 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,9б-3,98 (м, 1Н), 3,14-3,1б (м, 1Н), 2,б12,б3 (м, 1Н), 2,5б (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 50
4-Фтор-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-Бром-4-фтор-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Раствор и-ВиЫ (40 мл, 100 ммоль) по каплям добавляют к раствору диизопропиламина (10,б г, 105 ммоль) в 150 мл ТГФ при -70°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин и затем снова охлаждают до -70°С. К смеси по каплям добавляют раствор 4-бром-3-фторбензойной кислоты (10 г, 45,7 ммоль, в 50 мл ТГФ). Полученную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч, после чего через смесь барботируют газообразный СН2О (полученный нагреванием 5,1 г параформальдегида до 200°С). Полученную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч, затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение дополнительных 2 ч. Газообразный НС1 барботируют через суспензию в течение 15 мин с получением прозрачного раство- 54 021008 ра. Смесь разбавляют 1 л ЕЮАс и промывают последовательно водой, насыщенным раствором №2С03 и насыщенным раствором соли, сушат над безводным №2304 и упаривают, получая 5-бром-4-фтор-2бензофуран-1(3Н)-он в виде твердого белого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н).
Стадия В. 4-Фтор-5-винил-3Н-изобензофуран-1-он.
Смесь 5-бром-4-фтор-2-бензофуран-1(3Н)-она (5,0 г, 21,6 ммоль), винилтрифторбората калия (4,4 г, 32,5 ммоль) и Рй(брр1)С12 (500 мг) в 100 мл ТЕА и 100 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 4 ч и затем упаривают. Полученное масло очищают колоночной хроматографией, получая 4-фтор-5-винил-3Н-изобензофуран-1-он.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,67-7,68 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 1Н), 6,00 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,60 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н).
Стадия С. 4-Фтор-5-оксиранил-3Н-изобензофуран-1-он.
К раствору 4-фтор-5-винил-3Н-изобензофуран-1-она (4,0 г, 17,3 ммоль) в 10 0 мл ДХМ медленно добавляют тСРВА (6,0 г, 85% чистота, 34,6 ммоль) в 50 мл ДХМ при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь промывают водным раствором №2803 до тех пор, пока Ы-бумага не изменит цвет. Органические слои промывают насыщенным раствором соли и затем упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 4-фтор-5-оксиранил-3Низобензофуран-1-он.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,37-7,40 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,21-4,22 (м, 1Н), 3,25-3,27 (м, 1Н), 2,80-2,82 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 51
7-Фтор-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 2,4-Дибром-6-фторбензойная кислота.
Раствор η-ВиЫ (20 мл, 50,0 ммоль) по каплям добавляют к раствору диизопропиламина (5,6 г, 55,0 ммоль) в 200 мл ТГФ при -70°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин и затем снова охлаждают до -70°С. К полученной смеси по каплям добавляют раствор 1,3-дибром-5-фторбензол (12,7 г, 50,0 ммоль, в 50 мл ТГФ). Полученную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 2 ч, затем выливают в свежий сухой лед и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 1 л эфира и дважды промывают водой. Объединенные водные слои промывают эфиром, затем подкисляют соляной кислотой до рН 2 и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс-слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным №2304 и упаривают, получая 2,4-дибром-6-фторбензойную кислоту в виде твердого белого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ м.д. 7,85 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
Стадия В. 5-бром-7-фтор-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Раствор η-ВиЫ (36,7 мл, 91,6 ммоль) по каплям добавляют к раствору 2,4-дибром-6-фторбензойной кислоты (13,0 г, 43,6 ммоль, в 200 мл ТГФ) при -70°С. Полученный раствор перемешивают в течение 15 мин, после чего при -70°С через смесь барботируют газообразный СН2О (полученный нагревом 5,1 г параформальдегида до 200°С). Суспензию перемешивают в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Газообразный НС1 барботируют через суспензию в течение 15 мин с получением прозрачного раствора. Смесь разбавляют 1 л ЕЮАс и промывают последовательно водой, насыщенным раствором №2С03 и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным №2804 и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (РЕ:ЕЮАс=5:1), получая 5-бром-7-фтор-2-бензофуран-1(3Н)-он в виде твердого белого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,46 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н).
Стадия С. 7-фтор-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он Смесь 5-бром-7-фтор-2-бензофуран-1(3Н)-она (4,6 г, 20,0 ммоль), винилтрифторбората калия (2,9 г, 22 ммоль) и Рй (йрр1)2С12 (0,5 г) в 40 мл ЕЮН и 40 мл ТЕА кипятят с обратным холодильником в атмосфере Аг в течение 4 ч. Смесь упаривают, остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: РЕ:ЕЮАс=20:1), получая 7-фтор-5-винил-2бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,23 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,70-6,77 (м, 1Н), 5,89 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,51 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н).
Стадия Ό. 7-Фтор-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
тСРВА (85%, 9,9 г, 48,9 ммоль) добавляют к раствору 7-фтор-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-она (2,9 г, 16,3 ммоль) в 300 мл ДХМ при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего охлаждают до 0°С. Смесь промывают последовательно насыщенным раствором NаΗСО3 (50 мл), водным раствором №2803 (50 мл х2), 5% №ЮН (50 мл) и насыщенным раствором соли, затем упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: ДХМ), получая 7-фтор-5-оксиран- 55 021008
2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он в виде твердого белого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7,20 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,94-3,96 (м, 1Н),
3,21-3,24 (м, 1Н), 2,75-2,77 (м, 1Н); МС т/ζ 195 (М+1)+.
Промежуточный продукт 52
7-Фтор-4-метил-5 -оксиран-2-ил-2-бензофуран-1 (3Н)-он.
Стадия А. 3-Бром-5-фтор-2-метилбензойная кислота.
К охлажденному (0°С) раствору 5-фтор-2-метилбензойной кислоты (20 г, 130 ммоль) в конц. серной кислоте (200 мл) небольшими порциями добавляют Ν-бромссукцинимид (24,3 г, 136 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 ч, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем смесь медленно выливают в ледяную воду (2 л) и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и упаривают, получая 3-бром-5-фтор-2-метилбензойную кислоту, которую используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. (3-Бром-5-фтор-2-метилфенил)метанол.
К охлажденному (0°С) раствору 3-бром-5-фтор-2-метилбензойной кислоты (3 г, 12,9 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) медленно добавляют комплекс борана и ТГФ (25,8 мл, 1М в ТГФ, 25,8 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию гасят МеОН и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая (3-бром-5-фтор-2-метилфенил)метанол.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,25 (дд, 1=8,6 Гц, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,6 Гц, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Стадия С. 5-Бром-7-фтор-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он.
К раствору (3-бром-5-фтор-2-метилфенил)метанола (1,7 г, 7,76 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) добавляют Т1(СР3СОО)3 (4,2 г, 7,76 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривают досуха. Остаток растворяют в МеОН (50 мл). К смеси добавляют РйС12 (137 мг, 0,776 ммоль), ЫС1 (652 мг, 15,5 ммоль) и МдО (652 мг, 15,5 ммоль). Полученную смесь выдерживают в атмосфере СО (50 фунтов на кв. дюйм=344738 Па) при комнатной температуре в течение ночи, и затем фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией, получая 5-бром-7-фтор-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он.
Стадия Ό. 7-Фтор-4-метил-5-винил-3Н-изобензофуран-1-он.
Смесь 5-бром-7-фтор-4-метил-3Н-изобензофуран-1-она (0,6 г, 2,45 ммоль), винилтрифторбората калия (492 мг, 3,67 ммоль) и Рй(йррТ)С12 (100 мг) в 20 мл ТЕА и 20 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 4 ч и затем упаривают. Полученное масло очищают препаративной ТСХ, получая 7-фтор-4-метил-5-винил-3Н-изобензофуран-1 -он.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,26 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,89-6,97 (м, 1Н), 5,80 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,60 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н).
Стадия Е. 7-Фтор-4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Раствор 7-фтор-4-метил-5-винил-3Н-изобензофуран-1-она (420 мг, 1,71 ммоль) в 10 мл ДХМ медленно добавляют тСРВА (741 мг, 85% чистота, 3,43 ммоль) в 10 мл ДХМ при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь промывают водным раствором №-ьЗО3 до тех пор, пока ΚΣ-бумага не изменит цвет. Органические слои промывают насыщенным раствором соли и затем упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 7-фтор-4-метил-5оксиранил-3Н-изобензофуран-1-он. Энантиомеры продукта разделяют с помощью ЗРС (колонка: СЫга1рак АО-Н 250x4,6 мм Σ.Ό., 5 мкм; подвижная фаза: метанол (0,05% ИЕА) в СО2 от 5 до 40%; скорость истечения: 2,35 мл/мин.; длина волны: 220 нм). МС т/ζ 209 (М+1)+.
Промежуточный продукт 53
6-Циклопропил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. 5-(2-Гидроксиэтил)-6-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу объемом 500 мл с магнитной мешалкой добавляют 5-(2-гидроксиэтил)-6-йод-2-бензофуран1(3Н)-он (5 г, 16,4 ммоль), винилтрифторборат калия (3,3 г, 24,7 ммоль), Рй(йрр1)С12 (0,6 г, 0,822 ммоль) и ТЕА (2,3 мл). После этого смесь растворяют в ЕЮН (50 мл) и нагревают до 100°С на силиконовой масляной бане и выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч; ТСХ показывает, что реакция прошла полностью. Смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают ЕЮАс (150 мл), выливают
- 56 021008 в делительную воронку и промывают насыщенным раствором соли (2x100 мл). Органический слой отделяют, сушат (№^О4), фильтруют и упаривают досуха. Полученный органический остаток растворяют в ДХМ, абсорбируют в силикагель и очищают МРЬС (элюирование: гексаны/ЕЮАс 1/1), получая 5-(2гидроксиэтил)-6-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
'Н ЯМР ^ОО МГц, СЭС13) δ 8,03 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,023-7,08 (м, 1Н), 5,79 (д, 1=17 Гц, 1Н), 5,47 (д, 1=Н Гц, 1Н), 5,31-5,36 (м, 3Н), 3,91-3,94 (м, 2Н), 3,08-3,11 (м, 2Н).
Стадия В. 6-Циклопропил-5-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружают 5-(2-гидроксиэтил)-6-винил-2бензофуран-1(3Н)-он (0,9 г, 4,41 ммоль), и диацетат палладия (0,049 г, 0,220 ммоль) и затем в течение 20 мин свежеприготовленный диазометан (3,7 г, 88 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в изолированной окружающей среде в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель упаривают досуха, растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа^О4), фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ТС1) δ 7,56 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н) 5,28-5,32 (м, 3Н), 3,97-4,03 (м, 3Н), 3,23-3,26 (м, 2Н), 1,81-1,73 (м, 4Н) ; ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 219.
Стадия С. 6-Циклопропил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружают 6-циклопропил-5-(2-гидроксиэтил)-2бензофуран-1(3Н)-он, (0,5 г, 2,29 ммоль), ТЕА (20 мл) и дихлорметан (25 мл). Колбу помещают на охлаждающую баню с температурой °С и смесь медленно обрабатывают метансульфонилхлоридом (6,5 мл, 83 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин. ТСХ (гексаны/ЕЮАс=1/1) показывает завершение реакции. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (№^О4) и упаривают в вакууме. Остаток (ЖХ/МС: [(М+1)]+=297; !К=1,01 мин.) растворяют в дихлорметане (25 мл) и обрабатывают ΌΒυ (0,7 мл, 4,72 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. ТСХ анализ показывает конверсию в олефин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (№^О4) и упаривают в вакууме. Полученный продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ό. 6-Циклопропил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
6-Циклопропил-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он (0,45 г, 2,25 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и раствор обрабатывают мета-хлорнадбензойной кислотой (1 г, 6,3 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 12 ч. ТСХ показывает завершение реакции; смесь разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (х2). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№^О4), фильтруют и упаривают в вакууме. Эпоксид очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюирование: гексаны/ЕЮАс=1/1), получая 6-циклопропил-5оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он. Оксиран дополнительно разделяют в хиральной колонке, получая два изомера:
Оксиран А - 'ΐ I ЯМР (500 МГц, СО3С1) δ 7,63 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 5,29-5,33 (м, 2Н), 4,21-4,42 (м, 1Н), 3,16-3,34 (м, 1Н), 2,71-2,72 (м, 1Н) 2,09-2,11 (м, 1Н), 1,07-1,14 (м, 2Н), 0,76-0,88 (м, 2Н).
Оксиран В - 'ΐ I ЯМР (500 МГц, СО3С1) δ 7,63 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 5,29-5,30 (м, 2Н), 4,412-4,42 (м, 1Н), 3,31-3,33 (м, 1Н), 2,71-2,72 (м, 1Н), 2,09-2,12 (м, 1Н), 1,07-1,60 (м, 2Н), 0,76-0,87 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 54
7-Метокси-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Стадия А. Метил-4-аллил-2-формил-6-метоксибензоат.
В колбу, содержащую 5-аллил-2-гидрокси-3-метоксибензальдегид (5,0 г, 26,0 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфонимид добавляют ДХМ (75 мл). Смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают Е^ (4 мл) и перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (№-ЦО4) и упаривают. Остаток в колбе обрабатывают άρρί (0,18 г, 0,45 ммоль), Р4ОАс2 (0,1 г, 0,44 ммоль) и Е1^ (8 мл, 56 ммоль) и затем добавляют ДМФА (45 мл) и МеОН (30 мл). Реакционную смесь затем дегизаруют и продувают СО 3 раза и перемешивают в атмосфере СО в течение 6 ч при 70°С. После того как ЖХ показывает полный расход исходного вещества, раствор упаривают досуха. Органический остаток очищают МРЬС (гексаны/Е1;ОАс=1/0,2) получая метил-4-аллил-2-формил-6-метоксибензоат. ЖХ/МС: [(М+1)+] =236.
Стадия В. 5-Аллил-7-метокси-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В колбу загружают метил-4-аллил-2-формил-6-метоксибензоат (0,77 г, 1 ммоль) и затем добавляют
- 57 021008 боргидрид натрия (0,36 г, 9,33 ммоль); смесь затем растворяют в МеОН (10 мл) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. ЖХ показывает завершение реакции. Смесь разбавляют ЕЮАс (150 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2х 100 мл). Органический слой отделяют, сушат (Να2δΟ4), фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают ΜΡΕ-С (гексаны/ЕЮАс=1/0,5), получая 5-аллил-7-метокси-2-бензофуран-1 (3Н)-он. ЖХ/МС: [(М+1)]+=: 205.
Стадия С. (7-Метокси-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегид.
В колбу загружают раствор 5-аллил-7-метокси-2-ил-2-бензофуран-1 (3Н)-она (0,24 г, 1,18 ммоль) в МеОН (10 мл), раствор охлаждают до -78°С и в течение 10 мин через раствор барботируют озон, после чего к смеси добавляют диметилсульфид (5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. ЖХ показывает, что реакция прошла полностью. Смесь разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют ЕЮАс (х2). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Να2δΟ4), фильтруют и упаривают в вакууме, получая (7-метокси-1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегид. ЖХ/МС: [(М+1)]+=207.
Стадия Ό. 5-(2-Гидроксиэтил)-7-метокси-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Раствор (7-метокси-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегида (0,12 г, 0,58 ммоль) обрабатывают боргидридом натрия (0,05 г, 1,45 ммоль) и метанолом (10 мл); полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор упаривают досуха, растворяют в ЕЮАс и промывают водой, сушат (Να2δΟ4), фильтруют и упаривают в вакууме, получая 5-(2-гидроксиэтил)-7метокси-2-бензофуран-1(3Н)-он. жХ/МС: [(М+1)]+=209.
Стадия Е. 7-Метокси-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Раствор 5-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-2-бензофуран-1(3Н)-она в дихлорметане охлаждают до 0°С и медленно обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,11 мл, 1,4 ммоль) и ТЕА (0,2 мл, 1,44 ммоль). Полученную смесь затем перемешивают в течение 20 мин.
ТСХ (гексаны/ЕЮАс=1/1) показывает завершение реакции. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Να2δΟ4) и упаривают в вакууме. К остатку (ЖХ/МС: [(М+1)]+=287; Ц=0,81 мин) (0,16 г, 0,56 ммоль) добавляют ΌΒυ (0,19 мл, 1,26 ммоль) и дихлорметан (2 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч. ТСХ анализ показывает конверсию в олефин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат (Να2δΟ4) и упаривают досуха. Полученное масло используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Р. 7-Метокси-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 7-метокси-5-винил-2-бензофуран-1(3Н)-она в ДХМ (5 мл) добавляют метахлорнадбензойную кислоту (0,18 г, 1,05 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение 12 ч. ТСХ показывает завершение реакции; смесь разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют ДХМ (х2). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Να2δΟ4), фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный эпоксид очищают колоночной хроматографией (силикагель,- элюирование: гексаны/ЕЮАс=1/1), получая 7-метокси-5-оксиран-2-ил-2бензофуран-1(3Н)-он. ЖХ/МС: [(М+1)]+=207.
Промежуточный продукт 55 о, 1 I Л
5-[2-(Пиперазин-1-ил)этил]-2,1,3-бензоксадиазол.
Стадия А. 5-(Проп-2-ен-1-ил)-2,1,3-бензоксадиазол
5-Бром-2,1,3-бензоксадиазол (10 г, 50,3 ммоль) растворяют в толуоле (300 мл) и обрабатывают хлоридом лития (6,39 г, 151 ммоль), Рб(РЬ3Р)4 (2,90 г, 2,51 ммоль) и аллилтрибутиловом (18,66 мл, 60,3 ммоль). Смесь дегазируют и кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Реакционная смесь становится черной. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (колонка: 120 г ^СГО РсШ-Зср; элюирование с градиентом: этилацетат/гексан, 0-10%), получая 5-(проп-2-ен-1-ил)-2,1,3-бензоксадиазол.
Стадия В. 5-[2-(Пиперазин-1-ил)этил]-2,1,3-бензоксадиазол
5-(Проп-2-ен-1-ил)-2,1,3-бензоксадиазол (480, 3,0 ммоль) растворяют в ДХМ и охлаждают до -78°С.
- 58 021008
Через реакционную смесь барботируют озон до тех пор, пока смесь не приобретет синеватый оттенок, затем барботируют азот для удаления избытка озона. К смеси добавляют Вос-пиперазин (558 мг, 3,0 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (2541 мг, 11,99 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 1н. NаОΗ и дважды экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над Μ§δΌ4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией (колонка: 40 г КебГкер), получая трет-бутил-4-[2-(2,1,3бензоксадиазол-5-ил)этил]пиперазин-1-карбоксилат, который растворяют в диоксане и обрабатывают 7 мл 4М НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток переносят в этилацетат и раствор подщелачивают добавлением 1н №ГОН. Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над Να2δΌ.4 и упаривают досуха. Остаток очищают ΜΡΓ-С хроматографией (элюирование: 5% (1 NΗ4ОΗ:10 ΜеОΗ) в 95% ДХМ), получая 5-[2-(пиперазин-1-ил)этил]-2,1,3-бензоксадиазол.
' Н ЯМР (600 МГц, СССП : δ 7,72 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,92 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,65 (т, 1=7,6 Гц, 1Н). ЖХ/МС: М+1=233.
Промежуточный продукт 56
-(Оксиран-2 -ил) -2,1,3-бензоксадиазол. Стадия А. 5-Этенил-2,1,3-бензоксадиазол
5-Бром-2,1,3-бензоксадиазол (5,5 г, 27,6 ммоль), винилфторборат калия (7,40 г, 55,3 ммоль) и аддукт РбС12 (бррГ)-СН2С12 (1,088 г, 1,332 ммоль) суспендируют в этаноле (75 мл), затем добавляют ТЕА (7,70 мл, 55,3 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Ν;·ι2δΌ4. фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией (колонка: силикагель ШСГО Кеб1-8ер, 330 г, - элюирование: 20% ЕТОАс/гексан), получая 5-этенил-2,1,3бензоксадиазол.
'Н ЯМР (600 МГц, СЭС13): δ м.д. 7,81 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=10,9 Гц, 0,5Н), 6,80 (д, 1=10,9 Гц, 0,5Н), 5,94 (д, 1=17,5 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=11 Гц, 1Н).
Стадия В. 5-(Оксиран-2-ил)-2,1,3-бензоксадиазол ¢0¼
5-Этенил-2,1,3-бензоксадиазол (2,82 г, 19,30 ммоль) растворяют в ДХМ (100 мл), к раствору добавляют тСрВА (9,99 г, 57,9 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь промывают 10% водным раствором Ν;-ιδ2Ό3 (1x25 мл), 1н. NаОΗ (1x25 мл) и затем насыщенным раствором соли (1x25 мл) и сушат над Ν;-ι2δΌ4. Смесь фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают ΜΡΓ-С (колонка: 120 г ШСЮ КебГкер; элюирование с градиентом: ЕЮАс/гексан, 0%-100%), получая 5-(оксиран2-ил)-2,1,3-бензоксадиазол.
'Н ЯМР (600 МГц, СОС13): δ м.д. 7,83 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,98 (т, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,24 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 2,84 (дд, 1=5,2 Гц, 1=2,5 Гц, 1Н).
Промежуточные продукты 57А и 57В
Стадия А. трет-Бутил-4-[2-(5-циано-4-метокси-2-пиридил)-2-гидроксиэтил]пиперазин-1-карбоксилат
В Пирекс-сосуд Пирекса (Ругех) объемом 20 мл загружают магнитную мешалку, затем 4-метокси-6(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрил (1,68 г, 9,54 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (2,66 г, 14,3 ммоль) и ЕЮН (10 мл). Затем сосуд вносят в микроволновый реактор и смесь подвергают микроволновому облучению при 150°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюирование с градиентом: МеОН/дихлорметан, 1-10%), получая продукт в виде смеси изомеров. ЖХ/МС: (ГЕ, т/ζ) 307,09 [(Μ+1) - 1-Ви]+.
Полученную смесь дополнительно разделяют на энантиомеры, используя δРС-ВЭЖХ (колонка:
- 59 021008
21x250 мм, СЫга1рак АБ-Н; элюирование: 0% МеОН/СО2 + 0,2% ГОА; скорость истечения 70 мл/мин., 100 бар = 107 Па, 50 мг/мл в (1:1 МеОН:МеС^, 4°С, 220 нм, Тйг=200).
Энантиомер А элюируют на примерно 4,56 мин, энантиомер В элюируют примерно 5,72 мин.
Изомер А: аналитическая хиральная ВЭЖХ (колонка: 4,6x250 мм, СЫга1рак АБ-Н; элюирование: 15% МеОН (0,2%IВЛ)/СО2, 2,4 мл/мин.): 1К=4,56 мин. ЖХ/МС: (ГО, т/ζ) 1К=2,25 мин; [(Μ+1)-ΐВи]+=307,07.
Изомер В: аналитическая хиральная ВЭЖХ (колонка: 4,6x250 мм, СЫга1рак АБ-Н со1итп; элюирование: 15% МеОН (0,2% ГОЛ)/СО2, 2,4 мл/мин.): 1К=5,72 мин. ЖХ/МС: (ГО, т/ζ) 1К=2,25 мин.; [(М+1) - IВи]+=307,07.
Стадия В. 6-(1-Г идрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-4-метоксипиридин-3-карбонитрил
Энантиомер А трет-бутил-4-[2-(5-циано-4-метокси-2-пиридил)-2-гидрокси-этил]пиперазин-1карбоксилат (1,30 г, 3,59 ммоль) растворяют в 5 мл ТФУК и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривают до 1/4 исходного объема и разбавляют 10 мл диэтилового эфира. Осадок собирают фильтрацией и сушат в высоком вакууме, получая аминную ТФУ-соль. Полученный промежуточный продукт разбавляют 5% водным раствором бикарбоната натрия и к раствору добавляют 10н. №ОН для достижения значения рН экстракции выше 10. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт. ЖХ/МС: (ТЕ, т/ζ) 1К=0,39 мин.; [М+1]+=263,12.
Энантиомер В трет-бутил-4-[2-(5-циано-4-метокси-2-пиридил)-2-гидроксиэтил]пиперазин-1карбоксилата (1,0 г, 2,76 ммоль) растворяют в 5 мл ТФУК и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривают до % исходного объема и разбавляют 10 мл диэтилового эфира. Осадок собирают фильтрацией и сушат в высоком вакууме, получая аминную ТФУ-соль. Полученный промежуточный продукт разбавляют 5% водным раствором бикарбоната натрия и добавляют 10н №ОН для достижения значения рН экстракции выше 10. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт. ЖХ/МС: (ГО, т/ζ) 1К=0,62 мин.; [М+1]+=263,09.
Пример 1
6-({4-[2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)8,9-дигидрокси-1Н-фуро [3,4-Т]изохромен-3 (6Н)-он.
Стадия А. 5-Бром-4-йод-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 5-бром-2-бензофуран-1(3Н)-она (5,00 г, 23,5 ммоль) при 0°С в ТЕОН (100 мл) добавляют ΝΣ8 (5,55 г, 24,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи; ЖХ анализ реакционной смеси показывает завершение реакции. Реакционную смесь медленно выливают в ледяную воду (1 л) с перемешиванием. После этого к раствору добавляют ЕЮАс (500 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2χ200 мл). Объединенные органические слои промывают водой (500 мл), насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над №28О4, фильтруют, упаривают досуха; остаток абсорбируют в силикагель и разделяют с помощью систем растворителей (гексаны/ЕЮАс=1/1), получая 5-бром-4-йод-2-бензофуран-1(3Н]он.
’Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 7,80 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н).
Стадия В. 5-Бром-4-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 5-бром-4-йод-2-бензофуран-1(3Н)-она (2,42 г, 7,13 ммоль), аллилтрибутилолова (2,36 г, 7,13 ммоль), ЫС1 (1,50 г, 35,7 ммоль) и Рб(РРй3)4 (200 г, 0,173 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают до 90100°С в атмосфере Ν2 и выдерживают в указанных условиях в течение ночи; когда ЖХ показывает, что реакция прошла полностью, к раствору приливают ЕЮАс (100 мл) и смесь промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха, абсорбируют на силикагель и затем разделяют колоночной хроматографией (силикагел), получая 5-бром-4-проп-2-ен-1ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
’Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 7,795 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,680 (д, 1=8 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 5,938-5,925 (м, 1Н), 5,302 (с, 2Н), 5,192-5,172 (м, 1Н), 5,075-5,041 (м, 1Н), 3,611-3,599 (м, 2Н).
Стадия С. 5-Бром-4-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
В раствор 5-бром-4-проп-2-ен-1-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (1,27 г, 5,02 ммоль) в МеОН (50 мл) и ДХМ (50 мл) барботируют О3 при -78°С до тех пор, пока раствор не приобритет голубую окраску; избы- 60 021008 ток озона удаляют в высоком вакууме. После того как раствор станет бесцветным, в реакционную смесь добавляют ЫаВН4 (0,8 г, 20 ммоль) и затем перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин; ЖХ и ТСХ показывают, что реакция прошла полностью; растворитель удаляют в высоком вакууме, остаток затем снова растворяют в Е!ОАс и раствор промывают водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха. Органический остаток абсорбируют на силикагель и разделяют колоночной хроматографией, получая 5-бром-4-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,7 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,5 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,94 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,98 (т, 1=6,3 Гц, 2Н).
Стадия Ό. 5-Этенил-4-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Смесь 5-бром-4-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она (0,460 г, 1,78 ммоль), трибутил(винил) олово (0,676 г, 2,13 ммоль), ЫС1 (0,224 г, 5,33 ммоль) и Рб (РРй3)4 (0,10 г, 0,087 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают до 100-110°С в атмосфере Ν2 и выдерживают в указанных условиях в течение ночи; когда ТСХ показывает, что реакция прошла полностью, в раствор выливают Е!ОАс (100 мл) и полученную смесь промывают насыщенным раствором соли, водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток абсорбируют на силикагель и разделяют колоночной хроматографией, получая 5-этенил-4-(2гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 7,74 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 5,795,84 (м, 1Н), 5,50-5,53 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,86 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,93 (т, 1=6,3 Гц, 2Н).
Стадия Е. 4-(2-Гидроксиэтил)-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
5- Этенил-4-(2-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он (1,2 г, 5,9 ммоль) добавляют в колбу с магнитной мешалкой. После этого в колбу добавляют дихлорметан (20 мл). Колбу помещают на охлаждающую баню с температурой 0°С; в колбу выливают тСРВА (1,5 г, 8,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи; ЖХ и ТСХ (гексаны/Е!ОАс=1/1) показывают, что реакция прошла полностью. Раствор обрабатывают дихлорметаном и промывают ЫаНСО3, Ыа282О3 и водой, органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха, остаток обрабатывают АсОН (20 мл) и перемешивают в течение ночи; ЖХ показывает образование циклизованного продукта. Растворитель удаляют, полученный остаток абсорбируют на силикагель и разделяют колоночной хроматографией (элиюрование : гексаны/Е!ОАс=1/1), получая 6-(гидроксиметил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-Г]изохромен-3 (6Н)-он.
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 7,807 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,337 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,279 (с, 2Н), 4,985 (с, 1Н), 4,302-4,302 (м, 1Н), 4,183-4,084 (м, 2Н), 3,954-3,912 (м, 2Н), 3,006-2,944 (м, 1Н), 2,717-2,686 (м, 1Н), 2,179-2,172 (м, 2Н).
Стадия Р. (3-Оксо-3,6,8,9-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-Г]изохромен-6-ил)метил-4-метилбензолсульфонат.
6- (Гидроксиметил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-Г]изохромен-3(6Н)-он в ДХМ (10 мл) обрабатывают птолуолсульфонилхлоридом (0,40 г, 2,3 ммоль); к смеси добавляют пиридин (2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ (гексаны/Е!ОАс=1/0,5) и ЖХ показывают полный расход исходного вещества и образование целевого продукта. Реакционную смесь обрабатывают дихлорметаном и промывают ЫаС1, водой и сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают досуха, остаток абсорбируют в силикагель и очищают, пропуская через силикагель с помощью системы растворителей (гексаны/Е1;ОАс=1/0, 5) и получая (3-оксо-3,6,8,9-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-Г]изохромен-6ил)метил-4-метилбензолсульфонат.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 7,781 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,727 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,367 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,257 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,206 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,253 (с, 2Н), 5,110 (с, 1Н), 4,481-4,452 (м, 2Н), 4,419-4,385 (м, 2Н), 4,196-4,153 (м, 2Н), 2,495 (с, 3Н).
Стадия О. 6-((4-[2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}метил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-Г]изохромен-3(6Н)-он.
В пробирку для микроволновой обработки объемом 5 мл добавляют (3-оксо-3,6,8,9-тетрагидро-1Нфуро[3,4-Г]изохромен-6-ил) метил-4-метилбензолсульфонат (50 мг, 0,13 ммоль), свободное основание, полученное промывкой водным раствором бикарбоната хлорида 1-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ия (55 мг, 0,20 ммоль), и магнитную мешалку; смесь растворяют в ацетонитриле (2,5 мл). Пробирку закрывают, дегазируют и продувают Ν2. После этого смесь подвергают микроволновой оработке при 120°С в течение 1 ч; ЖХ показывает образование целевого продукта. Раствор упаривают досуха, растворяют в МеОН (3,5 мл), фильтруют и затем подвергают масснаправленной ВЭЖХ для очистки, получая 6-({4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-Г]изохромен-3(6Н)-он в виде смеси изомеров, который могли быть частично разделены в условиях очистки. ЖХ-МС (ГЕ, т/ζ) : 478 [М+1]+.
- 61 021008
Пример 1а и 1В
и разделенные изомеры 1а и 1В (6§)-6-({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}метил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-£]изохромен-3(6Н)-он и (6К)-6-({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}метил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-£]изохромен-3(6Н)-он.
(6§)-6-({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}метил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-1]изохромен-3(6Н)-он и (6К)-6-({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-1]изохромен3(6Н)-он в виде двух раздельных изомеров получают в соответствии с методикой примера 1 (смесь изомеров) с тем отличием, что 4-метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он используют в качестве эпоксидного реагента и конечную смесь двух изомеров разделяют с использованием §РС хроматографии с О1-Н колонкой.
Пример 2
о
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис-(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он).
В пробирку для микроволновой обработки загружают 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)он (194 мг, 1,00 ммоль) и пиперазин (40 мг, 0,46 ммоль) и добавляют магнитную мешалку и ЕЮН (4 мл). Пробирку герметично закрывают, и смесь подвергают микроволновой обработке при 150°С в течение 90 мин. Сырой продукт адсорбируют в силикагель и очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: МеОН-ДХМ, 0-7%). После удаления растворителей собирают 5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1гидроксиэтан-2,1-диил)]бис-(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ м.д. 7,79 (с, 4Н), 5,25 (с, 4Н), 5,10 (дд, 1=10,5, 3,0 Гц, 2Н), 4,01 (ушир., 2Н), 2,90 (ушир., 4Н), 2,69-2,50 (м, 6Н), 2,44 (дд, 1=10,5, 13 Гц, 2Н), 2,29 (с, 6Н), ЖХМС М+1 (вычислено 467, найдено 467).
Три изомера 5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран1(3Н)-она) разделяют на аналитической 1А колонке (5и) с элюированием сначала К,К-изомера (пример 2А) на 17,4 мин., К,§-изомера (пример 2С) на 21,0 мин. и наконец δ,δ-изомера (пример 2В) на 22,6 мин.
Пример 2А
5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он).
Способ 1. В пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл загружают 4-метил-5-[(2К)оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он (972 мг, 5,11 ммоль) и пиперазин (200 мг, 2,3 ммоль) и затем вносят магнитную мешалку и добавляют ЕЮН (16 мл). Пробирку герметично закрывают и выдерживают в микроволновом аппарате при 150°С в течение 90 мин. Сырой продукт адсорбируют на силикагель и очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: МеОН-ДХМ, 0-7%). После удаления растворителей собирают 5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис [(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2бензофуран-1(3Н)-он).
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ м.д. 7,80 (с, 4Н), 5,25 (с, 4Н), 5,11 (д, 1=10,5 Гц, 2Н), 4,00 (ушир., 2Н), 2,90 (ушир., 4Н)3 2,69-2,50 (м, 6Н), 2,44 (т, 1=11 Гц, 2Н), 2,29 (с, 6Н); ЖХ-МС М+1 (вычислено 467, найдено 467).
Способ 2. Пиперазин (4,51 г, 52,4 ммоль) и 4-метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он (20,0 г, 105 ммоль) загружают в атмосфере азота в трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником. В колбу добавляют толуол (80,0 мл, 751 ммоль) и Ν,Νдиметилацетамид (80 мл, 854 ммоль) с получением суспензии. Реакционную смесь нагревают до 110°С, смесь становится гомогенной при 25°С. Смесь перемешивают в течение 4,5 ч при 110°С, после чего повышают температуру до 115°С для стимулирования реакции. Смесь перемешивают в течение 48 ч и ох- 62 021008 лаждают до комнатной температуры. При охлаждении происходит кристаллизация. С помощью капельной воронки к смеси добавляют воду (45 мл), в результате чего образуется густая взвесь. Суспензию фильтруют и твердый продукт промывают смесью водаГОМА (4:1, 60 мл), затем водой (2х35 мл). Твердый продукт сушат на воронке в вакууме с продувкой азотом до постоянной массы. Выделяют 5,5'{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он).
1Н ЯМР (500 МГц, СПСЬ) δ м.д. 7,80 (с, 4Н), 5,25 (с, 4Н), 5,11 (д, 1=11 Гц, 2Н), 4,30-3,51 (ушир., 2Н), 2,90 (ушир., 4Н), 2,69-2,50 (м, 6Н), 2,44 (т, 1=11 Гц, 2Н), 2,30 (с, 6Н).
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой амины и, следовательно, могут превращаться в различные соли посредством обработки любой из ряда кислот. Например, соединение примера 2А может подвергаться превращению в некоторые различные солевые формы, как показано в представленных далее типичных примерах. Данные примеры являются выборчными примерами и не должны рассматриваться как исчерпывающий перечень; ряд дополнительных солей могут быть получены аналогичным образом с использованием других солей.
Пример 2А-1 (ди-ΗΟ соль): дигидрохлори 5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она).
В колбу грушевидной формы объемом 250 мл загружают свободное основание (1,2 г, 2,6 ммоль), вносят магнитную мешалку и добавляют ДХМ. Раствор перемешивают до полного растворения всех твердых веществ. К полученному раствору добавляют 4н. Η0 в диоксане (2,6 мл, 4,0 экв.) и смесь перемешивают в течение дополнительных 15 мин. Растворитель удаляют на роторном испарителе, и продукт сушат в высоком вакууме, полученном с помощью насоса для получения высокого вакуума, до постоянной массы. Продукт, как определено, представляет собой дигидрохлорид 5,5'-{пиперазин-1,4диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она).
Пример 2А-2 (Η0 соль): гидрохлорид 5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она).
В ампулу объемом 20 мл загружают свободное основание (160 мг, 0,34 ммоль), вносят магнитную мешалку и добавляют 0,1М Η0 в РА. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревают до 40°С и перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный продукт выдерживают в высоком вакууме, полученном с помощью наноса для получения высокого вакуума, в течение 16 ч. Продукт соответствует гидрохлориду 5,5'{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она).
Пример 2А-3 (моногидрат ди-ИС1 соли): гидрат дигидрохлорида 5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)1- гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она).
В колбу загружают свободное основание (1,0 г, 2,1 ммоль), вносят магнитную мешалку и добавляют 1н. ИС1 (50 мл). Смесь перемешивают до полного растворения всех твердых веществ. Растворитель удаляют на роторном испарителе, и полученный продукт оставляют в высоком вакууме, полученном с помощью насоса для получения высокого вакуума, в течение 16 ч. Продукт, как определено, представляет собой гидрат дигидрохлорида 5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4метил-2-бензофуран-1(3Н)-она).
Пример 2А-4 (Щ8О4 соль): сульфат 5,5'е-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1диил]}бис(4-мтил-2-бензофуран-1(3Н)-она)(соль).
В колбу объемом 100 мл загружают раствор свободного основания (154 мг, 0,330 ммоль) в смеси ДМФА:МеОН (3:1, 20 мл), в колбу вносят магнитную мешалку и добавляют 0,1М Щ8О4 (3,3 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревают до 40°С и перемешивают при указанной температуре в течение 2 ч. В это время образуется большое количество твердого осадка. Растворитель удаляют в вакууме, и твердый белых остаток выдерживают в высоком вакууме в течение 16 ч, получая сульфат 5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил2- бензофуран-1(3Н)-она) (соль).
Пример 2В
О
5,5'-{Пиперазин-1,4-диилбис[(18)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он).
В пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл загружают 4-метил-5-[(28)-оксиран-2ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он (980 мг, 5,15 ммоль) и пиперазин (200 мг, 2,3 ммоль), магнитную мешалку и Β1ΌΗ (16 мл). Пробирку герметично закрывают и выдерживают в микроволновом аппарате при 150°С в течение 90 мин. Сырой продукт адсорбируют в силикагель и очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: МеОН-ДХМ, 0-7%). После удаления растворителей собирают 5,5'-{пиперазин-1,4диилбис [(18)-1 -гидроксиэтан-2,1 -диил] }бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он)(560 мг).
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ м.д. 7,80 (с, 4Н), 5,25 (с, 4Н), 5,11 (д, 1=11 Гц, 2Н), 4,30-3,51 (ушир.,
- 63 021008
2Н), 2,90 (ушир., 4Н), 2,69-2,50 (м, 6Н), 2,44 (т, 1=11 Гц, 2Н), 2,30 (с, 6Н); ЖХ-МС М+1 (вычислено 467, найдено 467).
Пример 2С
5-((1К)-1-гидрокси-2-{4-[ДО)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5-ил)) этил]пиперазин-1-ил}этил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он.
В пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл загружают 5-[(1К)-1-гидрокси-2пиперазин-1-илэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (166 мг, 0,600 ммоль), магнитную мешалку и добавляют 4-метил-5-[(2δ)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-он (171 мг, 0,900 ммоль) и этанол (10 мл). Смесь выдерживают в микроволновом аппарате при 150°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждают и в пробирку добавляют ДХМ (5 мл). Смеси дают возможность осаждаться при комнатной температуре в течение ночи. В это время образуется большое количество твердого осадка, который собирают фильтрацией. Анализ хиральной ВЭЖХ показывает, что полученный продукт содержит 95% чистого 5((1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2δ)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5-ил))этил]пиперазин- 1-ил} этил) -4 -метил-2 - бензофур ан- 1(3Н)-он.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,74 (с, 4Н), 5,43 (м, 4Н), 6,60-5,80 (ушир., 2Н), 5,33 (с, 2Н), 3,40 (ушир., 8Н), 3,09 (ушир., 4Н), 2,32 (с, 6Н); ЖХМС М+1 (вычислено 467, найдено 467).
Пример 3
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1 -гидроксиэтан-2,1 -диил)] бис(6-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он).
Взаимодействие проводят в соответствии с общей методикой раскрытия эпоксида, как показано в примере 2, исходя из 6-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она. 5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(6-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он) очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ м.д. 7,77 (с, 2Н), 7,67 (с, 2Н), 5,27 (с, 4Н), 5,07 (м, 2Н), 4,30-3,70 (ушир., 2Н), 2,95-2,80 (м, 3Н), 2,65-2,50 (м, 5Н), 2,42 (с, 6Н), 2,37 (м, 2Н); ЖХМС М+1 (вычислено 467, найдено 467).
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-бром-2-бензофуран-1(3Н)-он). Взаимодействие проводят в соответствии с общей методикой раскрытия эпоксида, как показано в примере 2, исходя из 4-бром-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она. 5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-бром-2-бензофуран-1(3Н)-он), смесь трех изомеров, очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХМС М+1 (вычислено 597, найдено 597).
Пример 5
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-хлор-2-бензофуран-1(3Н)-он. Взаимодействие проводят в соответствии с общей методикой раскрытия эпоксида, как показано в примере 2, исходя из 4-хлор-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она. Очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой приводит к получению 5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4хлор-2-бензофуран-1(3Н)-она. ЖХМС М+1 (вычислено 507, найдено 507).
- 64 021008
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(2-бензофуран-1(3Н)-он).
Взаимодействие проводят в соответствии с общей методикой раскрытия эпоксида, как показано в примере 2, исходя из 5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она. Очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой приводит к получению 5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(2бензофуран-1(3Н)-она).
!Н ЯМР (500 МГц, С1ХОП) диастереомер А: δ 7,78 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,40 (с, 4Н), 4,84 (м, 2Н), 2,41-2,69 (наложение м'с, 12Н); диастереомер В: 57,78 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,30 (с, 4Н), 4,03 (м, 2Н), 2,41-2,69 (наложение м'с, 12Н); ЖХ/МС: [(М+1)]+=438,5.
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис[4-(метилокси)-2-бензофуран-1(3Н)-он. Взаимодействие проводят в соответствии с общей методикой раскрытия эпоксида, как показано в примере 2, исходя из 4-(метилокси)-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она, (при 130°С в течение 60 мин). Очистка препаративной ТСХ приводит к получению 5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан2,1 -диил)]бис[4-(метилокси)-2-бензофуран-1 (3Н)-она].
1Н ЯМР (500 МГц, СГОСЬ), δ в м.д.: 7,88 (2Н, ароматический, д, 1=7,6 Гц), 7,64 (2Н, ароматический, д, 1=7,6 Гц), 5,48 (4Н, с), 5,14 (2Н, м), 3,96 (6Н, с), 3,0-2,1 (12 Н, м). ЖХ-МС (Ш, т/ζ): 499,02 [М+1]+.
Пример 8
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он). Взаимодействие проводят в соответствии с общей методикой раскрытия эпоксида, как показано в примере 2 (при 160°С в течение 60 мин). Сырой продукт очищают масс-направленной препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт, 5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4,6диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он).
ЖХ-МС (ГЕ, т/ζ): 495 [М+1]+.
Пример 9 (и разделенные изомеры)
5,5'-[(2-Метилпиперазин-1,4-диил)бис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)он).
Смесь 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (700 мг, 3,684 ммоль) и 2-метилпиперазина (184 мг, 1,842 ммоль) в 2 мл ДМСО подвергают микроволновой обработке (150°С) в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой (50 мл), экстрагируют ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и затем упаривают. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая два продукта (пик 1 и пик 2). Каждый продукт дополнительно разделяют §РС хиральной хроматографией, получая три хиральных изомера для каждого (из 8 изомеров получают шесть: два могут представлять собой смеси 2 изомеров).
Изомер А: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 7,76 (с, 4Н), 5,20 (с, 4Н), 5,00-5,16 (м, 2Н), 2,30-3,30 (м, 11Н), 2,26 (с, 6Н), 1,16-1,18 (м, 3Н). МС т/е 481 (М+1)+.
Изомер В: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 7,78 (с,с, 4Н), 5,24 (с, 4Н), 5,06-5,15 (м, 2Н), 3,02-3,26 (м, 2Н), 2,28-2,82 (м, 9Н), 2,26 (с, 6Н), 1,16-1,18 (м, 3Н). МС т/е 481 (М+1)+.
Изомер С: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ м.д. 7,78 (с, 4Н), 5,24 (с, 4Н), 5,09-5,12 (м, 2Н), 3,22-3,28 (м, 1Н), 3,12-3,18 (м, 1Н), 2,72-2,80 (м, 3Н), 2,35-2,68 (м, 6Н), 2,28 (с, 6Н), 1,13 (д, 1=6,3 Гц, 3Н). МС т/е 481 (М+1)+.
Изомер Ό: !Н ЯМР (400 МГц, С1ХОП) δ м.д. 7,68-7,74 (м, 4Н), 5,32 (с, 4Н), 5,18-5,24 (м, 2Н), 2,50- 65 021008
3,38 (м, 11Н), 2,32 (с,с, 6Н), 1,04 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МС т/е 481 (М+1)+.
Изомер Е: 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7,68-7,76 (м, 4Н), 5.34 (с, 4Н), 5,18-5,24 (м, 2Н), 2,502,96 (м, 1 1Н), 2,32 (с,с, 6Н), 1,02 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МС т/е 481 (М+1)+.
Изомер Р: 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7,70-7,80 (м, 4Н),
5.35 (с, 4Н), 5,20-5,30 (м, 2Н), 2,50-3,35 (м, 11Н), 2,33 (с,с, 6Н), 1,22 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). МС т/е 481 (М+1)+.
Пример 10 (три разделенных изомера)
5,5'-[1,4-Диазепан-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он). Взаимодействие проводят в соответствии с общей методикой раскрытия эпоксида, как показано в примере 2 (при 150°С в течение 60 мин), исходя из 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 1,4-диазепана. Очистка препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ=1:15) приводит к получению 5,5'- [1,4диазепан-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она). Полученную смесь изомеров затем разделяют на три чистых диастереомера 8РС хиральной хроматографией.
Изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7,76 (с, 4Н), 5,22 (с, 4Н), 4,98-5,00 (м, 2Н), 2,98-3,04 (м,
4Н), 2,78-2,84 (м, 6Н), 2,38-2,44 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,92-1,98 (м, 2Н); МС т/е 481 (М+1)+
Изомер 2: 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7,78 (с, 4Н), 5,23 (с, 4Н), 4,98-5,02 (м, 2Н), 2,97-3,05 (м,
4Н), 2,78-2,85 (м, 6Н), 2,36-2,45 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 1,90-1,97 (м, 2Н); МС т/е 481 (М+1)+.
Изомер 3: 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7,72 (с, 4Н), 5,20 (с, 4Н), 4,92-4,96 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м,
4Н), 2,70-2,82 (м, 6Н), 2,32-2,38 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,82-1,94 (м, 2Н); МС т/е 481 (М+1)+.
Пример 11
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-фторэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он)5,5'[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он) (28 мг, 0,060 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (5 мл). Раствор охлаждают до 0°С. К раствору добавляют ЭА8Т (17 мкл, 0,13 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию гасят добавлением водного раствора ΝΠ^Ο. Смесь разбавляют ДХМ, промывают водным раствором бикарбоната, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, получая указанный в заголовке продукт.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13, δ в М.Д.): 7,79 (2Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 5,93 (2Н, м), 5,26 (4Н, с), 4,02,5 (м), 2,30 (6Н, с); ЖХ-МС (Ш, т/ζ): 471,1 [М+1]+.
Пример 12
5-(1-Гидрокси-2-(4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
4-Метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (60 мг, 0,31 ммоль, 1,2 ммоль) и 4-метил-5-(2пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он (68 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) суспендируют в этаноле (5 мл) в пробирке для микроволновой обработки. Пробирку закрывают, дегазируют в вакууме и продувают газообразным азотом. Смесь подвергают микроволновой обработке при 150°С в течение 30 мин. После этого смесь упаривают и очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: МеОН/ДХМ, 0-10%).
'Н ЯМР (500 МГц, СЭСЦ^ в м.д.): 7,80 (2Н, ушир.с), 7,70 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 5,25 (4Н, ушир.с), 5,10 (1Н, дд, 1=3,1 Гц, 1=10,6 Гц), 3,0-2,4 (14Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,29 (3Н, с); ЖХ-МС (Ш, т/ζ): 451,4 [М+1]+.
- 66 021008
5-(1-Гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-4-метил2-бензофуран-1(3Н)-он.
5-(1-Гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-4-метил2-бензофуран-1(3Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 4метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 5-(2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13, δ в м.д.): 7,80 (2Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 5,25 (4Н, ушир.с), 5,10 (1Н, дд, 1=3,1 Гц, 1=10,6 Гц), 3,0-2,4 (14Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,29 (3Н, с); ЖХ-МС (1Е, т/ζ): 437 А [М+1]+.
Пример 14
о
5-((1К)-1 -гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидро-2-бензофуран-5 -ил)этил] пиперазин-1 ил } этил) -4-метил-2 -бензофуран- 1(3Н)-он.
5-((1К)-1-Гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}этил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 4-метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-она и 4-метил-5-(2-пиперазин-1илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13, δ в м.д.): 7,79 (2Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 5,25 (4Н, ушир.с), 5,10 (1Н, дд, 1=2,8 Гц, 1=10,2 Гц), 3,0-2,4 (14Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,28 (3Н, с); ЖХ-МС (1Е, т/ζ): 451,53 [М+1]+.
Пример 15
о
5-((18)-1-Гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил } этил) -4-метил-2 -бензофуран- 1(3Н)-он.
5-((18)-1-Гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} этил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 4-метил-5-[(28)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-она и 4-метил-5-(2-пиперазин-1-илэтил)-2бензофуран-1(3Н)-она.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13, δ в м.д.): 7,79 (2Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 5,25 (4Н, ушир.с), 5,10 (1Н, дд, 1=2,8 Гц, 1=10,2 Гц), 3,0-2,4 (14Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,28 (3Н, с); ЖХ-МС (1Е, т/ζ): 451,52 [М+1]+.
Пример 16
-(2-{4-[2-Г идрокси-2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 -ил} -1 метилэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
-(2-{4-[2-Г идрокси-2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 -ил} -1 метилэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (58 мг, 0,31 ммоль, 1,2 ммоль) и 4-метил5-(1-метил-2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13, δ в м.д): 7,78 (4Н, ушир.с), 7,34 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 5,25 (2Н, с), 5,23 (2Н, с), 5,06 (2Н, м), 3,4-2,3 (м), 2,30 (3Н, с), 2,26 (3Н, с); ЖХ-МС (1Е, т/ζ): 465,40 [М+1]+.
Пример 17
о
- 67 021008
5-[2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1(метилокси)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Гидрохлорид 4-метил-5-[1-(метилокси)-2-пиперазин-1-илэтил]-2-бензофуран-1(3Н)-она (40 мг, 0,14 ммоль), 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (79 мг, 0,41 ммоль) загружают в пробирку для микроволновой обработки объемом 5 мл с магнитной мешалкой; к смеси добавляют Е1:ОΗ (2 мл) и ТГФ (0,5 мл). Пробирку закрывают, дегазируют и продувают Ν2. Пробирку помещают в микроволновый реактор и смесь подвергают микроволновой обработке при 120°С в течение 1 ч; ЖХ показывает завершение реакции. Раствор упаривают досуха, растворяют в МеОН (3,5 мл), фильтруют и затем очищают масснаправленной ВЭЖХ, получая 5-[2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил]пиперазин-1-ил}-1-(метилокси)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он. ЖХ-МС ЦЕ, т/ζ): 481 [М+1] +.
Примеры 18 и 19
Пример 18. 5-(1-(Этилокси)-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил] пиперазин-1-ил}этил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он.
Пример 19. 5-(1-Фтор-2-(4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил] пиперазин-1-ил}этил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он.
4-Метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (75 мг, 0,394 ммоль, 1,2 ммоль) и 5-(1-фтор-2пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (90 мг, 0,323 ммоль, 1,0 экв.) суспендируют в этаноле (30 мл). Смесь подвергают микроволновой обработке при 150°С в течение 30 мин. Смесь упаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: МеОН/ДХМ, 0-10%) целевой продукт, 5-(1-фтор-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он, а также побочный продукт, 5-(1-(этилокси)-2-{4[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-4-метил-2бензофуран-1 (3Н)-он.
Пример 19.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСй, δ в м.д): 7,81 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,79 (2Н, ушир.с), 7,63 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 5,96 (1Н, дд, 1=8,0 Гц, 1=48,3 Гц), 5,27 (2Н, с), 5,25 (2Н, с), 5,09 (1Н, м), 3,00-2,36 (м), 2,31 (3Н, с), 2,28 (3Н, с); ЖХ-МС (Ш, т/ζ) : 469,1 [М+1]+.
Пример 18.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13, δ в м.д.): 7,76 (2Н, д, 1=5,5 Гц), 7,75 (4Н, м), 7,61 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 5,24 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 5,06 (1Н, м), 4,83 (1Н, м), 3,35 (2Н, м), 2,8-2,2 (18Н, м), 1,19 (3Н, м). ЖХ-МС (Ш, т/ζ): 495,1 [М+1]+.
6-({4- [2-Г идрокси-2-(4-метил-1 -оксо- 1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -ил)этил] пиперазин-1 -ил} метил)1,6,7,8-тетрагидро-ЗН-индено[4,5-с]фуран-3-он.
6-(Пиперазин-1-илметил)-1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено[4,5-с]фуран-3-он (40 мг, 0,15 ммоль) и 4метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (55 мг, 0,29 ммоль) добавляют в пробирку для микроволновой обработки с магнитной мешалкой; к смеси добавляют ЕίОΗ (2,5 мл). Пробирку закрывают, дегазируют и продувают Ν2. Пробирку помещают в микроволновой реактор и смесь подвергают микроволновой обработке при 150°С в течение 30 мин; ЖХ показывает образование целевого продукта. Раствор упаривают досуха, растворяют в МеОН (3,5 мл), фильтруют и затем очищают масс-направленной ВЭЖХ, получая 6-({4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)-1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено[4,5-с]фуран-3-он. ЖХ-МС 0Е, т/ζ): 463 [М+1]+.
Пример 21
4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2- 68 021008 (метилокси)бензонитрил.
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 5-(2пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она и 2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрила.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6), δ 7,84 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,6 (д, >7,7 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,54 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,18 (д, >8,0 Гц, 1Н), 5,4 (с, 2Н), 5,26 (д, >8,0 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,82 (ушир.с, 4Н), 3,42 (ушир.с, 4Н), 3,25 (ушир.с, 4Н); ЖХ/МС (М+1) +=422,33.
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил-2-(метилокси)-4оксиран-2-илбензонитрил.
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил-2-(метилокси)-4оксиран-2-илбензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 4метил-5 -(1 -метил-2-пиперазин-1 -илэтил)-2-бензофуран-1 (3Н)-она и 2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрил.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6), δ 7,76 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (д, >8,0 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,27 (д, >9,8 Гц, 1Н), 4,40 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,853,43 (м, 8Н), 3,38-3,22 (м, 6Н), 2,33 (с, 3Н); ЖХ/МС (М+1)+=436, 40.
отдельных изомера 4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил-2(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрила получают ЗРС хиральной хроматографией (колонка: 4,6x150 мм, СЫга1Се1 О1-Н, 2,5 мл/мин, 100 бар = 107 Па, 30% МеОН + ΣВАIСΟ2, 35°С). Характеристики изомера 1 (более быстрое элюирование хиральной ВЭЖХ) и изомера 2 (более медленное элюирование хиральной ВЭЖХ) представлены ниже.
Изомер 1: !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6), δ 7,65 (д, >7,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, >7,7 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,08 (д, >7,8 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,29 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,77 (ушир.с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,87 (т, >7,6 Гц, >8,0 Гц, 2Н), 2,40-2,38 (м, 12Н), 2,25 (с, 3Н); ЖХ/МС (М+1)+=436,53.
Изомер 2: !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6), δ 7,65 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, >7,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,08 (д, Σ=7,7 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,29 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,76 (ушир.с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,87 (т, >7,5 Гц, >8,0 Гц, 2Н), 2,55-2,38 (м, 12Н), 2,25 (с, 3Н); ЖХ/МС (М+1)+=436,50.
Пример 23
5-Фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2(метилокси)бензонитрил.
5-Фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 5-(2пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она и 5-фтор-2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрила.
ЖХ/МС (М+1)+=440,54.
Пример 24
5-Фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил.
5-Фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 4-метил-5-(1-метил-2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-она и 5-фтор-2-(метилокси)-4оксиран-2-илбензонитрила. ЖХ/МС (М+1)+=454,55.
Пример 25 (все четыре разделенных изомера)
5,5'-[3,8-Диазабицикло[3.2.11октан-3,8-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2бензофуран-1(3Н)-он).
- 69 021008
Смесь изомера (37А) 5-[2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (53 мг, 0,175 ммоль) и 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (57 мг, 0,210 ммоль) в 2 мл ДМСО подвергают микроволновой обработке (150°С) в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να2304 и затем упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ=1:15) и затем разделяют ЗРС хиральной хроматографией, получая два отдельных изомера А и В 5,5'-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диилбис(1гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она).
Изомер А: ' Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,78 (д, 1=3 1 Гц, 4Н), 5,24 (с, 4Н), 5,05-5,10 (м, 2Н), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,26 (ушир.с, 1Н), 3,00-3,05 (м, 1Н), 2,55-2,85 (м, 5Н), 2,30-2,42 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,85-2,01 (м, 4Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Изомер В: 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,78 (с, 4Н), 5,22 (с, 4Н), 4,95-5,06 (м, 2Н), 3,42 (ушир.с, 1Н), 3,20 (ушир.с, 1Н), 2,96-3,00 (м, 1Н), 2,64-2,72 (м, 3Н), 2,48-2,58 (м, 2Н), 2,26-2,38 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,90-2,00 (м, 4Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Смесь изомера (37В) 5-[2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (45 мг, 0,149 ммоль) и 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (57 мг, 0,210 ммоль) в 2 мл ДМСО подвергают микроволновой обработке (150°С) в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να2304 и затем упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ=1:15) и затем разделяют ЗРС хиральной хроматографией, получая два отдельных изомера С и И 5,5'-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диилбис(1гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она).
Изомер С: ' Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,78 (с, 4Н), 5,24 (с, 4Н), 5,05-5,10 (м, 2Н), 3,52 (ушир.с, 1Н), 3,00-3,04 (м, 1Н), 2,62-2,74 (м, 4Н), 2,34-2,44 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,14-2,26 (м, 2Н), 1,962,04 (м, 4Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Изомер И: ' Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,76 (с, 4Н), 5,22 (с, 4Н), 5,06-5,12 (м, 2Н), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,42 (ушир.с, 1Н), 3,00-3,05 (м, 1Н), 2,58-2,88 (м, 5Н), 2,32-2,44 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,90-2,02 (м, 4Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Пример 26 (все 8 разделенных изомера)
5,5'-[2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)3-бис(4-метил-2бензофуран-1(3Н)-он).
В четырех отдельных реакциях изомеры А-Ό 5-[2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)-1-гидроксиэтил]4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (примерно 100 мг, 0,33 ммоль) и 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран1(3Н)-она (95 мг, 0,50 ммоль) в 2 мл ДМСО подвергают микроволновой обработке (150°С) в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смеси разбавляют водой (20 мл), экстрагируют ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №2З04, затем упаривают. Остатки очищают препаративной ТСХ (МеОН/ДХМ=1:15), получая 5,5'-[2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она) в виде 4 смесей двух изомеров, которые разделяют хиральной ЗРС хроматографией, получая из каждой смеси два отдельных изомера (всего восемь).
Изомер А: Ίΐ ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,68-7,72 (м, 4Н), 5,15 (с, 4Н), 5,09-5,13 (м, 2Н), 3,603,66 (м, 2Н), 2,96 (с, 2Н), 2,86-2,90 (м, 2Н), 2,75-2,77 (м, 2Н), 2,47-2,61 (м, 4Н), 2,23 (с, 6Н), 1,93-2,03 (м, 2Н), 1,66-1,73 (м, 2Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Изомер В: ΊI ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,68-7,72 (м, 4Н), 5,18 (с, 4Н), 4,95-5,01 (м, 2Н), 3,383,44 (м, 1Н), 3,07-3,18 (м, 2Н), 2,76-2,91 (м, 4Н), 2,67-2,69 (м, 1Н), 2,41-2,52 (м, 2Н), 2,24 (д, 1=9,7 Гц, 6Н), 1,94-2,07 (м, 4Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Изомер С: 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,68-7,72 (м, 4Н), 5,15 (с, 4Н), 4,90-4,93 (м, 2Н), 3,043,07 (м, 2Н), 2,92-2,95 (м, 4Н), 2,81-2,85 (м, 2Н), 2,40-2,45 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 1,97-2,06 (м, 2Н), 1,69-1,75 (м, 2Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Изомер И: 'II ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,68-7,72 (м, 4Н), 5,18 (с, 4Н), 4,86-4,93 (м, 2Н), 3,283,31 (м, 1Н), 3,13-3,15 (м, 1Н), 2,97-2,99 (м, 1Н), 2,80-2,87 (м, 2Н), 2,63-2,71 (м, 3Н), 2,32-2,44 (м, 2Н), 2,23 (д, 1=9,5 Гц, 6Н), 1,87-2,00 (м, 2Н), 1,61-1,73 (м, 2Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Изомер Е: ' Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,68-7,72 (м, 4Н), 5,15 (с, 4Н), 4,88-4,93 (м, 2Н), 3,04-3,07 (м, 2Н), 2,80-2,95 (м, 4Н), 2,66-2,72 (м, 2Н), 2,40-2,45 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 1,97-2,06 (м, 2Н), 1,66-1,77 (м, 2Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
- 70 021008
Изомер Р: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,б8-7,72 (м, 4Н), 5,15 (с, 4Н), 5,00-5,07 (м, 2Н), 3,48-3,51 (м, 1Н), 3,11-3,33 (м, 3Н), 2,83-2,99 (м, 4Н), 2,48-2,57 (м, 2Н), 2,23 (д, 1=б,4 Гц, бН), 1,89-2,00 (м, 2Н), 1,б4-1,79 (м, 2Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Изомер О: 'ΐΐ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,б8-7,72 (м, 4Н), 5,18 (с, 4Н), 4,93-4,9б (м, 2Н), 3,383,41 (м, 2Н), 2,84-2,88 (м, 2Н), 2,71-2,73 (м, 2Н), 2,37-2,42 (м, 2Н), 2,22 (с, бН), 1,90-2,00 (м, 2Н), 1,б0-1,бб (м, 2Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Изомер Н: 'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,б8-7,72 (м, 4Н), 5,15 (с, 4Н), 4,91-4,98 (м, 2Н), 3,353,38 (м, 1Н), 3,14-3,17 (м, 2Н), 2,81-2,90 (м, 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,бб-2,б8 (м, 1Н), 2,37-2,49 (м, 2Н), 2,23 (д, 1=10,1 Гц, бН), 1,90-2,б0 (м, 2Н), 1,б1-1,73 (м, 2Н). МС т/ζ 493 (М+1)+.
Пример 27
5,5'-[2,5-Диазабицикло[2.2.1]гептан-2,5-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он).
В раздельных реакторах изомеры А и В 5,5'-[2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2,5-диилбис(1гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она) (80 мг-250 мг, 0,33 ммоль) и 4-метил-5оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (1,5 экв.) в 2 мл ДМСО подвергают микроволновой обработке (150°С) в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют ΕΐΟΑс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над №-^О+ затем упаривают. Остаток очищают ТСХ (МеОН/ДХМ=1:15), получая 5, 5'-[2 , 5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2,5=диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он) в виде смесей изомеров, который разделяют хиральной δРС хроматографией, получая из каждой смеси три отдельных изомера.
Изомер А: МС т/ζ 479 (М+1)+.
Изомер В: Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,б8-7,74 (м, 4Н), 5,18 (с, 4Н), 4,02-5,18 (м, 2Н), 3,б03,бб (м, 2Н), 2,90-3,28 (м, бН), 2,50-2,б0 (м, 2Н), 2,2б (с, бН), 1,52-1,б0 (м, 2Н). МС т/ζ 479 (М+1)+.
Изомер С: 'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,б8-7,72 (м, 4Н), 5,18-5,20 (м, 4Н), 5,04-5,12 (м, 2Н), 2,500-3,70 (м, 10Н), 2,24-2,28 (м, бН), 1,50-1,б5 (м, 2Н). МС т/ζ 479 (М+1)+.
Изомер Ό: Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,б8-7,72 (м, 4Н), 5,14-5,20 (с, 4Н), 4,78-4,82 (м, 1Н), 3,9б-4,00 (м, 1Н), 3,б8-3,82 (м, 2Н), 3,14-3,30 (м, 2Н), 2,35-3,00 (м, бН), 2,18 (с,с, бН), 1,54-1,74 (м, 2Н). МС т/ζ 479 (М+1)+.
Изомер Е: ' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,72-7,80 (м, 4Н), 5,22 (с, 4Н), 4,90-5,00 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 2,б4-2,78 (м, бН), 2,2б (с, бН), 1,74-1,78 (м, 2Н). МС т/ζ 479 (М+1)+.
Изомер Р: ' Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ м.д. 7,б8-7,74 (м, 4Н), 5,18 (с, 4Н), 5,00-5,12 (м, 2Н), 3,б2-3,74 (м, 2Н), 3,14-3,40 (м, 2Н), 2,50-2,8б (м, бН), 2,2б (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,82-1,9б (м, 2Н). МС т/ζ 479 (М+1)+.
б-фтор-3-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-метилбензонитрил.
б-Фтор-2-метил-3-оксиран-2-илбензонитрил (б9,2 мг, 0,391 ммоль), 5-(1-гидрокси-2-пиперазин-1илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он (54,0 мг, 0,195 ммоль) растворяют в ΕΐΟΗ (5 мл) и затем подвергают микроволновой обработке при 150°С в течение 1 ч. Этанол выпаривают и остаток очищают масснаправленной ВЭЖХ, получая б-фтор-3-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-метилбензонитрил.
ΊI ЯМР (500 МГц, ДМСО4): δ м.д. 7,83 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,38 (т, ά=8,5 Гц, 1Н), 5,35-5,43 (кв., 2Н), 5,28 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,1б (т, 1=б Гц, 1Н), 3,1б-3,41 (ушир., 7Н), 3,0б-3,07 (м, 5Н), 2,55 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н). ЖХ-МС: М+1=454.
- 71 021008
5-Хлор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил.
Раствор (2-хлор-4-циано-5-метоксифенил)этиленоксид (45,50 мг, 0,22 ммоль) и 5-(1-гидрокси-2пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он (0,50 мг, 0,18 ммоль) в ДМСО (2,00 мл) подвергают микроволновой обработке при 150°С в течение 1 ч.
Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли и ЕЮАс, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органические слои сушат над №-ЦО4 и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая чистый продут в виде смеси изомеров, которую разделяют херальной препаративной ВЭЖХ, получая 4 разделенные изомера 5-хлор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-(метилокси) бензонитрила.
Изомер 1: 'II ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,78 (с, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 5,085,11 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,81-2,89 (м, 6Н), 2,53-2,58 (м, 6Н), 2,28 (с, 3Н); МС га/е 486 (МН+1)+.
Изомер 2: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,79 (с, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,095,11 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,82-2,89 (м, 6Н), 2,55-2,61 (м, 6Н), 2,29 (с, 3Н); МС га/е 486 (МН+1)+.
Изомер 3: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,79 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,12 (д, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,95-2,32 (м, 12Н), 2,29 (с, 3Н); МС т/е 486 (М+1)+.
Изомер 4: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,78 (с, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 5,095,11 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,82-2,89 (м, 6Н), 2,55-2,61 (м, 6Н), 2,28 (с, 3Н); МС т/е 486 (МН+1)+.
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1 -ил}этил)-5 -метил-2-(метилокси)бензонитрил.
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}этил)-5-метил-2-(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 2С и 28-29, исходя из 5-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 5метил-2-(метилокси)- 4-оксиран-2-илбензонитрила. ЖХ/МС (М+1)+=466,02.
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил.
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 2С и 28-29, исходя из 5-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 2-(метилокси)4- оксиран-2-илбензонитрила.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-46), δ 7,77 (ушир.с, 1Н), 7,74 (ушир.с, 2Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,19 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,48 (ушир.с, 1Н), 5,58 (ушир.с, 1Н), 5,42 (дд, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,26 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92-3,76 (м, 5Н), 3,75-3,42 (м, 4Н), 3,40-3,21 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н); ЖХ-МС (М+1)+ = 452,35.
отдельных изомера 4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран5- ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрила получают хиральной δРС хроматографией (колонка: 4,6x250 мм, СЫга1Се1 О1-Н, 2,4 мл/мин, 100 бар = 107 Па; элюирование с градиентом: 4-40% ΜеОΗ:ΜеСN/СО2 при 35°С); изомер 1: !К=7,049 мин, изомер 2: !К=7,308 мин, изомер 3: !К=7,740 мин, изомер 4: 1К=7,869 мин.
5-Фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 -ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил.
5-Фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 2С и 28-29, исходя из 5-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 5фтор-2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрила. ЖХ/МС (М+1)+=470,56.
- 72 021008
Пример 33
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}этил)-3-метил-2-(метилокси)бензонитрил.
4-(1-Гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}этил)-3-метил-2-(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 2С и 28-29, исходя из 5-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 3метил-2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрила.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6), δ 7,72 (м, 3Н), 7,46 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,60 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,46 (ушир.с, 1Н), 5,42 (дд, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,12-3,73 (м, 4Н), 3,65-3,45 (м, 4Н), 3,42-3,22 (м, 5Н), 2,37 (с, 3Н),
2,32 (с, 3Н); ЖХ/МС (М+1)+=466,02.
2-Фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)бензонитрил.
2-Фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 2С и 2829, исходя из 5-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 2-фтор-4-оксиран2-илбензонитрила.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6), δ 7,98 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,60 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,56 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 3,95-3,42 (м, 6Н), 3,403,18 (м, 6Н), 2,36 (с, 3Н); ЖХ/МС (М+1)+=440,02.
4-(2-{4-[2-Фтор-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2(метилокси)бензонитрил.
Гидрохлорид 5-(1-фтор-2-пиперазин-1-илэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (30 мг, 0,11 ммоль), 2-(метилокси)-4-(2-оксоэтил)бензонитрил (37 мг, 0,22 ммоль), цианоборгидрид натрия (67 мг, 1,078 ммоль) загружают в колбу объемом 25 мл с магнитной мешалкой; в колбу добавляют МеОН (3 мл) и несколько капель АсОН. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч; ЖХ показывает, что реакция прошла полностью. Раствор упаривают досуха, снова растворяют в ЕЮАс (15 мл) и промывают водным раствором NаΗСОз и водным раствором КаС1. Органическую фазу сушат над №^О+ фильтруют и упаривают досуха. Остаток снова растворяют в МеОН (3,5 мл), фильтруют и очищают масснаправленной ВЭЖХ для выделения целевого продукта. ЖХ-МС (ЕЕ, т/ζ): 450 [М+1]+.
4-(2-{4-[2-(4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-2-(метилокси)этил]пиперазин-1-ил} этил)-2-(метилокси)бензонитрил.
Гидрохлорид 4-метил-5-[1-(метилокси)-2-пиперазин-1-илэтил]-2-бензофуран-1(3Н)-она (50 мг, 0,17 ммоль), 2-(метилокси)-4-(2-оксоэтил)бензонитрил (60 мг, 0,34 ммоль), цианоборгидрид натрия (108 мг, 1,72 ммоль) и магнитную мешалку загружают в колбу объемом 25 мл, к смеси добавляют несколько капель АсОН. Полученную смесь затем растворяют в МеОН (3 мл) и перемешивают в течение 12 ч; анализ ЖХ показывает, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь обрабатывают ЕЮАс (20 мл) и промывают водным раствором NаΗСОз и водным раствором №С1. Органическую фазу затем сушат над №^О4, фильтруют и упаривают досуха; полученный остаток растворяют в МеОН (3,5 мл), фильтруют и
- 73 021008 очищают масс-направленной ВЭЖХ для получения целевого продукта. ЖХ-МС (ТЕ, т/ζ): 481 [М+1]+.
4-(2-{4-[2-(Этилокси)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} этил)-2-(метилокси)бензонитрил.
Гидрохлорид 5-[1-(этилокси)-2-пиперазин-1-илэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (50 мг, 0,16 ммоль), 2-(метилокси)-4-(2-оксоэтил)бензонитрил (40 мг, 0,23 ммоль), цианоборгидрид натрия (14 мг, 1,7 ммоль) и магнитную мешалку загружают в колбу объемом 25 мл и к смеси добавляют несколько капель АсОН.
Полученную смесь затем растворяют в МеОН (3 мл) и перемешивают в течение 12 ч, анализ ЖХ показывает, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь обрабатывают ЕЮАс (20 мл) и промывают водным раствором NаΗСОз и водным раствором №С1. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и упаривают досуха; полученный остаток затем растворяют в МеОН (3,5 мл), фильтруют и очищают масс-направленной ВЭЖХ, получая целевой продукт. ЖХ-МС (ЕЕ, т/ζ): 464 [М+1]+.
4-(2-{4-[2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил)-2-(метилокси)бензонитрил.
К 2-метокси-4-(1-оксопропан-2-ил)бензонитрилу (0,020 г, 0,106 ммоль) добавляют дихлорметан (15 мл) и гидрохлорид 5-[1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (0,037 г, 0,116 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и триэтиламине (0,029 мл, 0,211 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,112 г, 0,529 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасят водой (5 мл) и органические слои экстрагируют ЕЮАс (2x40 мл). Объединенные органические слои промывают водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (М§§О4), фильтруют и упаривают, получая маслянистый остаток, который очищают масс-направленной ВЭЖХ с последующим упариванием и сушкой чистой фракции, которую затем превращают в НС1-соль растиранием в 1М НС1 в диэтиловом эфире (0,50 мл, 2 ч). Упаривание и сушка в вакууме приводят к получению 4-(2-{4-[2гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-2(метилокси)бензонитрила.
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф), 6 7,75 (ушир.с, 1Н), 7,73 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,53 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,41 (дд, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,95-2,65 (м, 9Н), 3,55-3,25 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,32 (ушир.с, 3Н); ЖХ/МС (М+1)+=450,53.
4-(2-{(4-[2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}пропил)-2-(метилокси)бензонитрил.
4-(2-{4-[2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}пропил)-2-(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 38, исходя из гидрохлорида 5-[1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 2метокси-4-(2-оксопропил)бензонитрила. ЖХ/МС (М+1)+=450, 57.
5-({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил } ацетил) -4,6 -диметил-2 -бензо фуран- 1(3Н)-он
- 74 021008
В пробирку для микроволновой обработки объемом 5 мл добавляют 5-(бромацетил)-4,6-диметил-2бензофуран-1(3Н)-он (0,220 г, 0,777 ммоль), хлорид 1-[((2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ия (0,215 г, 0,777 ммоль) и магнитную мешалку; смесь растворяют в ТГФ (2 мл). Пробирку закрывают, дегазируют и продувают Ν2. После этого пробирку помещают на масляную баню, нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 12 ч; ЖХ показывает образование целевого продукта. Раствор упаривают досуха, растворяют в МеОН (3,6 мл), фильтруют и затем подвергают очистке масс-направленной ВЭЖХ, получая 5-({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил1 -оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1 -ил}ацетил)-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)он. ЖХ-МС (Ш, т/ζ): 479 [Μ+1]+.
4-(1-Фтор-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5-илэтил]пиперазин-1-ил}этил)-2(метилокси)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 11, исходя из 4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2(метилокси)бензонитрила.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6), δ 7,80 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,49 (ушир.с, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,11 (ушир.с, 2Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,45 (ушир.с, 8Н); ЖХ/МС (М+1)+=424,31.
Пример 42
1- (4-Нитрофенил)-2-{4-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперазин-1-ил}этанон.
Стадия А. Гидрохлорид 1-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперазина.
Триэтиламин (22,6 мл, 161 ммоль)добавляют к перемешиваемому раствору ВОС-пиперазина (10,0 г, 53,7 ммоль) и 4-нитрофенетилбромида (12,4 г, 53,7 ммоль) в 100 мл ДМФА, затем смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в воду и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают три раза водой, три раза 0,1н. НС1, снова водой и, наконец, насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Μ§δΌ4, фильтруют, большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении и добавляют гексан. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают гексаном, получая Вос-защищенный промежуточный продукт. Анализ ЖХ-МС показывает М+Н 336 и М-55 280 для главного пика при 2,4 мин. Промежуточный продукт обрабатывают 4н. НС1 в диоксане (АШпсЬ), получая гидрохлорид 1-[2-(4нитрофенил)этил]пиперазина.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ м.д. 9,80 (ушир., 1Н), 8,21 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,23,8 (м, 12Н); ЖХ-МС: М+1=236.
Стадия В. 1-(4-Нитрофенил)-2-{4-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперазин-1-ил}этанон.
2- Бром-1-(4-нитрофенил)этанон (269 мг, 1,10 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида 1-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперазина (200 мг, 0,736 ммоль), затем добавляют основания Ханига и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор МН4С1 и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Μ§δΌ4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ (5% МеОН/ДХМ), получая 1-(4нитрофенил)-2-{4-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперазин-1-ил}этанон.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСУ) : δ м.д. 8,32 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,19 (д, 1=8,5 Гц, 2Н, 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,31 (с, 4Н), 2,86 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,45 (ушир., 4Н); ЖХ-МС: М+1=399,4.
1-(4 -Нитро фенил) -2-{4-[2-(4 -нитро фенил)этил] пиперазин-1 -ил)этано л.
Боргидрид натрия (8,0 мг, 0,21 ммоль) добавляют к 1-(4-нитрофенил)-2-{4-[2-(4-нитрофенил)этил] пиперазин-1-ил}этанон (20 мг, 0,050 ммоль) в этаноле (1 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют дважды ЕЮАс, дважды насыщенным раствором соли, затем сушат над Μ§δΌ4 и упаривают досуха. Сырой про- 75 021008 дукт очищают препаративной ТСХ (5% (10% ЯН4ОН в МеОН) : 95% ДХМ), получая 1-(4-нитрофенил)-2 -{4 -[2-(4-нитрофенил)этил]пиперазин-1-ил}этанол. ЖХ-МС: М+1= 401.
1-[2-Фтор-2-(4-нитрофенил)этил]-4-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперазин.
ИА§Т (6,6 мкл, 0,050 ммоль) добавляют к 1-(4-нитрофенил)-2-{4-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперазин1-ил}этанолу (10 мг, 0,025 ммоль) в ДХМ (1 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляют 1н ЫаОН и смесь дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают досуха. Сырой продукт очищают масс-направленной препаративной ВЭЖХ, получая 1-[2-фтор-2-(4-нитрофенил)этил]-4-[2-(4нитрофенил)этил)пиперазин. ЖХ-МС: М+1=403.
2,2'-Пиперазин-1,4-диилбис [ 1 -(4-нитрофенил)этанол].
Стадия А. 2,2'-Пиперазин-1,4-диилбис[1-(4-нитрофенил)этанон].
2-Бром-1-(4-нитрофенил)этанон (3,117 г, 12,77 ммоль) добавляют к раствору пиперазина (0,500 г, 5,80 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (4,06 мл, 23,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1/2 ч. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, затем фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают 1^?^’ (колонка: 120 г КеЛ-кер; элиюрование с градиентом: 0-5% МеОН/ДХМ) получая 2,2'-пиперазин1,4-диилбис[1-(4-нитрофенил)этанон] (1,9 г, 79%). ЖХ-МС: М+1=413.
Стадия В. 2,2'-Пиперазин-1,4-диилбис[1-(4-нитрофенил)этанол].
№1ВН-| (303 мг, 8,15 ммоль) добавляют к раствору 2,2'-пиперазин-1,4-диилбис[1-(4-нитрофенил) этанон](400 мг, 0,970 ммоль) в 25 мл этанола при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают препаративной ТСХ (5% метанол в ДХМ), получая 2,2'-пиперазин-1,4-диилбис[1-(4-нитрофенил)этанол].
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ м.д. 8,25 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 7,69 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 5,19 (д, 1=10 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,56-3,59 (ушир., 6Н), 3,37 (д, 1=13 Гц, 2Н), 3,28 (т, 1=13 Гц, 2Н). ЖХ-МС: М+1=417.
Пример 46
1,4-бис [2 -Фтор -2-(4 -нитро фенил)этил] пиперазин.
ИА§Т (464 мг, 2,88 ммоль) добавляют к 2,2'-пиперазин-1,4-диилбис[1-(4-нитрофенил)этанолу] (из примера 44, 300 мг, 0,720 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в охлажденную воду и дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают досуха. Сырой продукт очищают препаративной ТСХ (5% (10% NН4ОН в МеОН): 95% ДХМ), получая 1,4-бис[2-фтор-2-(4нитрофенил)этил]пиперазин.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) : δ м.д. 8,29 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 6,17 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,07 (д, 1=9 Гц, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,25 (д, 1=14,5 Гц, 2Н), 3,03-3,20 (м, 8Н). ЖХ-МС: М+1=421.
Пример 47
1,1 '-(Пиперазин-1,4-диилдиметандиил)бис(3,4-дигидро-1Н-изохромен-5 -карбонитрил).
Стадия А. 1-[(5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил]пиперазин.
Раствор 1,1-диметилэтил-4-[(5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилат (480 мг, 1,2 ммоль) в 10 мл ДХМ объединяют с 10 мл 4н НС1/диоксан и полученную смесь переме- 76 021008 шивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляют в вакууме, получая 1-[(5-бром3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил]пиперазин.
!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,34 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,23-4,29 (м, 1Н), 3,92-3,95 (м, 1Н), 3,85-3,90 (м, 1Н), 3,84 (ушир.с, 4Н), 3,64-3,71 (м, 6Н), 3,58-3,61 (м, 1Н).
Стадия В. 1,4-бис [(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил)метил] пиперазин.
К раствору 1-[(5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил]пиперазина (160 мг, 0,52 ммоль) в ДХМ/МеОН (1:1, 5 мл) добавляют □[ЕА (134 мг, 1,03 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем к смеси добавляют АсОН (62 мг, 1,03 ммоль), №СИВН3 (65 мг, 1,03 ммоль) и 5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегид (125 мг, 0,516 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,4-бис[(5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен1-ил)метил]пиперазин.
Стадия С. 1,1'-(Пиперазин-1,4-диилдиметандиил)бис(3,4-дигидрокси-1Н-изохромен-5-карбонитрил).
Раствор 1,4-бис [{5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил)метил]пиперазина (130 мг, 0,24 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (56 мг, 0,050 ммоль) и Ζи(СN)2 (85 мг, 0,73 ммоль) в 5 мл безводного ДМФА нагревают до 120°С в атмосфере Ν2 и выдерживают в указанных условиях в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,1'-(пиперазин-1,4диилдиметандиил)бис(3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрил).
!Н ЯМР (400МГц, МеОЭ) δ: 7,64 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,39 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,13 (д, 1=8,О Гц, 2Н), 4,22-4,27 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 3,20-3,25 (м, 10Н), 3,10-3,12 (м, 2Н), 2,92-3,08 (м, 2Н).
1-({4-[2-(1-Оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)-3,4-дигидро-1Низохромен-5-карбонитрил.
Смесь 1-формил-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрила (65 мг, 0,35 ммоль), гидрохлорида 5(2-пиперазин-1-илэтил)-2-бензофуран-1 (3Н)-она (100 мг, 0,35 ммоль), ^IΕЛ (45 мг, 0,35 ммоль), АсОН (21 мг, 0,35 ммоль) в 3 мл ДХМ перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляют NаΒН(ОАс)3 (440 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат над безводным №28О4, затем упаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая 1-({4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этилпиперазин-1-ил}метил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-5-карбонитрил.
!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,68-7,69 (м, 1Н), 7,60-7,61 (м, 1Н), 7,48-7,50 (м, 3Н), 7,47-7,49 (м, 1Н),
5,32 (с, 2Н), 5,18-5,19 (м, 1Н), 4,20-4,22 (м, 1Н), 3,79-4,02 (м, 1Н), 3,30-3,55 (м, 12Н), 2,80-3,21 (м, 4Н). МС: т/ζ 418 (М+1)+.
Пример 49
о
1-({4-[2-(4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил.
Стадия А. Метил-(2-гидроксифенил)ацетат.
К раствору (2-гидроксифенил)уксусной кислоты (11 г, 72,3 ммоль) в 100 мл МеОН добавляют 8ОС12 (17,2 г, 144,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая метил-(2гидроксифенил)ацетат.
Стадия В. Метил-(3-бром-2-гидроксифенил)ацетат.
К раствору метил-(2-гидроксифенил)ацетата (14,0 г, 84,3 ммоль) в 100 мл ДХМ добавляют диизопропиламин (1,70 г, 16,8 ммоль) и ΝΒδ (15 г, 84,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при температу- 77 021008 ре 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 1н. НС1, экстрагируют ДХМ и упаривают, получая сырой метил-(3-бром-2-гидроксифенил)ацетат.
Стадия С. Метил-[3-бром-2-(метлиокси)фенил]ацетат.
К раствору метил-(3-бром-2-гидроксифенил)ацетата (18,7 г, 76,3 ммоль) в 200 мл ДМФА добавляют Κ^Ο3 (52,7 г, 382 ммоль), ΜеI (14,0 мл, 22 9 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляют ЕЮАс и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая метил-[3-бром2-(метилокси)фенил]ацетат.
Стадия Ό. 2-[3-Бром-2-(метилокси)фенил]этанол.
К раствору метил-[3-бром-2-(метилокси)фенил]ацетата (8,20 г, 31,7 ммоль) в 200 мл сухого ТГФ в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляют ЫВН4 (32 мл, 63,32 ммоль, 2М в ТГФ). Спустя 1,5 ч реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор выливают в ЕЮАс/1Н НС1 раствор и слои разделяют. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором ΝαΧΌ’, и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Να2δΟ.4 и упаривают, получая 2-[3-бром-2-(метилокси)фенил]этанол.
Стадия Е. Метил-6-бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксилат.
Бром-2-(метилокси)фенил]этанол (6 г, 26,0 ммоль) и этилбис (этилокси) ацетат (5,50 г, 31,1 ммоль) в 60 мл перемешивают в течение 10 мин, ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в смесь лед/водная 1н. НС1. Полученную смесь экстрагируют ДХМ и снова промывают 1н. НС1, затем насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая метил-6бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксилат.
Стадия Р. 6-Бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновая кислота.
К раствору метил-6-бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксилата (650 мг, 2,06 ммоль) в 20 мл МеОН/ТГФ/Н2О (2/2/1) добавляют ЬЮН-НЮ (347 мг, 8,25 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют 4н. НС1 до рН 3 на ледяной бане и экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая 6-бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Низохромен-1-карбоновую кислоту.
Стадия О. 6-Бром-Н-метил-М,5-бис(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -карбоксамид.
Смесь 6-бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоновой кислоты (600 мг, 2,08 ммоль) и СЮ! (475 мг, 2,93 ммоль) в 20 мл сухого ДХМ перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем добавляют О,Ы-диметил-гидроксиламин (285 мг, 2,93 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают препаративной ТСХ, получая 6бром-Ы-метил-Х,5-бис(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксамид.
Стадия Н. 6-Бром-5 -(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -карбальдегид.
Раствор 6-бром-Ы-метил-Х,5-бис(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбоксамида (300 мг, 0,9 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ охлаждают до температуры -30°С и затем к раствору добавляют ΌΕ ВАЕ-Н (1,3 мл, 1,3 ммоль, 1М) добавляют. Смесь перемешивают при температуре -30°С в течение 2 ч. Реакцию гасят водой и смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Сырой 6-бром-5-(метилокси)-3,4дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегид используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия I. 1,1-Диметилэтил-4-{[6-бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил} пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору 6-бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегид (230 мг, 0,85 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляют 1,1-диметилэтилпиперазин-1-карбоксилат (189 мг, 1,02 ммоль) и ХаВНЮЛсу, (720 мг, 3,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Να2δΟ.4 и упаривают.
Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,1-диметилэтил-4-{[6-бром-5-(метилокси)-3,4дигидро-1Н-изохромен-1-ил]-метил}пиперазин-1-карбоксилат).
Стадия I. 1,1 -Диметилэтил-4-{ [6-циано-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил-3 -метил} пиперазин-1-карбоксилат.
Раствор 1,1 -диметилэтил-4-{ [6-бром-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил]метил} пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,11 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (20 мг) и Ζη(ΕΝ)2 (26 мг, 0,23 ммоль) в 5 мл безводного ДМФА нагревают до 110°С в атмосфере Ν2 и выдерживают в указанных условиях в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют ЕЮАс, промывают водой и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,1-диметилэтил-4-{[6-циано-5-(метилокси)-3,4-дигидро1Н-изохромен-1 -ил] метил}пиперазин-1 -карбоксилат).
- 78 021008
Стадия К. 5-(Метилокси)-1-(пиперазин-1-илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-канбонитрил.
К раствору 1,1-диметилэтил-4-{[6-циано-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил} пиперазин-1-карбоксилата (30 мг, 0,08 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют 5 мл ТФУК, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривают. Полученный сырой 5(метилокси)-1-(пиперазин-1-илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил сразу используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ь. 1-{(4-[2-(4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)-5(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил.
К раствору 5-(метилокси)-1 -(пиперазин-1 -илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрила (0,04 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют (4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегид (со стадии В, промежуточный продукт 17, 11 мг, 0,06 ммоль) и ЫаВН(ОАс)3 (34 мг, 0.16 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь разбавляют ДХМ и смесь промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Ыа28О4 и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1-({4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)-5-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 7,62 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,80-4,90 (м, 1Н), 4,08-4,13 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,60-3,67 (м, 1Н), 2,492,79 (м, 16Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 50
ОМе
ОМе
1,1 '-(Пиперазин-1,4-диилдиметандиил)бис [7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6карбонитрил].
Стадия А. 1,4-бис{[6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил}пиперазин.
К раствору 1-{[6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил] метил}пиперазина (100 мг, 0,3 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют 6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-карбальдегид (81 мг, 0,30 ммоль) и ЫаВН(ОАс)3 (127 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Ыа28О4 и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая
1,4-бис{ [6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил]метил}пиперазин.
Стадия В. 1,1'-(Пиперазин-1,4-диилдиметандиил)бис [7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6карбонитрил].
Раствор 1,4-бис{[6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил}пиперазина (30 мг, 0,05 ммоль), Рб(РРй3)4 (10 мг) и 2п(СЫ)2 (58 мг, 0,10 ммоль) в 8 мл безводного ДМФА нагревают до 110°С в атмосфере Ν2 и выдерживают в указанных условиях в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют Е!ОАс, промывают водой и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ м.д. 7,22 (с, 2Н), 6,94 (с, 2Н), 4,11-4,02 (м, 2Н), 3,71 (с, 6Н), 3,59 (с, 4Н), 2,51-2,89 (м, 14Н).
Пример 51
МеО
1-({4-[2-(4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил.
Стадия А. 1,1-Диметилэтил-4-{[6-циано-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил} пиперазин-1-карбоксилат.
Раствор 1,1 -диметилэтил-4-{ [6-бром-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил]метил} пиперазин-1-карбоксилата (350 мг, 0,79 ммоль), Рб(РРйк)4 (180 мг, 0,15 ммоль) и 2п(СЫ)2 (187 мг, 1,60 ммоль) в 10 мл безводного ДМФА нагревают до 110°С в атмосфере Ν2 и выдерживают в указанных условиях в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют Е!ОАс, промывают водой и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 1,1-диметилэтил-4-{[6-циано-7(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1 -ил]метил}пиперазин-1 -карбоксилат.
Стадия В. 7-(Метилокси)-1-(пиперазин-1 -илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил.
- 79 021008
К раствору 1,1-диметилэтил-4-{[6-циано-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-1-ил]метил} пиперазин-1-карбоксилата (270 мг, 0,697 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют 5 мл ТФУК и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают, получая 7-(метилокси)-1(пиперазин-1-илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил. Остаток сразу используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. 1 -({4-[2-(4-Метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -ил)этил]пиперазин-1 -ил}метил)-7(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил.
К раствору 7-(метилокси)-1-(пиперазин-1-илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил (50 мг, 0,18 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют (4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетальдегид (со стадии В, промежуточный продукт 17, 33 мг, 0,18 ммоль) и NаВН(ОАс)3 (100 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным №28О4 и упаривают. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7,65 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,14-5,17 (м, 1Н), 4,14-4,19 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,74-3,80 (м, 1Н), 3,46-3,50 (м, 1Н), 3,31-3,35 (м, 2Н), 3,04-3,27 (м, 10Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 2,68-2,74 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н); МС т/е 462 (М+1)+.
6-(1-Г идрокси-2-(4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1 -оксо-1,3 -дигидрокси-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 -ил}этил)-4-метоксипиридин-3 -карбонитрил.
В пробирку для микроволновой обработки загружают 4-метокси-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3карбонитрил (20,0 мг, 0,114 ммоль), 5-[1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)он (37,6 мг, 0,136 ммоль, в форме свободного основания) и ЕЮН (3,0 мл). Смесь подвергают микроволновой обработке в течение 30 мин при 150°С. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают масснаправленной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (ТФУ соль). Полученный продукт обрабатывают 1М НС1 в диэтиловом эфире (1 мл), получая конечный продукт в форме НС1 соли.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6), δ 8,79 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 5,41 (дд, 1=5,9 Гц, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,99 (ушир.с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,99-3,42 (м, 8Н), 3,05-2,99 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н); ЖХ/МС: ЦЕ, т/ζ) [(М+1)]+=453, 11.
6-[(18)-1-Гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5ил)этил] пиперазин-1 -ил}этил] -4 -метоксипиридин-3 -карбонитрил и
6-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил] пиперазин-1 -ил}этил] -4 -метоксипиридин-3 -карбонитрил.
6-[(18)-1-Гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5ил)этил]пиперазин-1-ил}этил]-4-метоксипиридин-3-карбонитрил и 6-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил]-4-метоксипиридин3-карбонитрил каждый в отдельности получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2С, исходя из 4-метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-она и изомера А или изомера В 6-[1гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метоксипиридин-3-карбонитрила.
52А: ЖХ/МС: ЦЕ, т/ζ) [(М +1)]+=453.
52В: ЖХ/МС: ЦЕ, т/ζ) [(М +1)]+=453.
Пример 53
- 80 021008
5-({4-[(28)-2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} ацетил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он.
К раствору оксалилхлорида (71 мкл, 0,82 ммоль) в ДХМ (30 мл) по каплям добавляют ДМСО (120 мкл, 1,6 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют раствор 5,5'{пиперазин-1,4-диилбис [(18)-1 -гидроксиэтан-2,1 -диил] }бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она) (3 80 мг, 0,82 ммоль) в ДХМ. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 20 мин, после чего в реакционную смесь добавляют ТЕА (570 мкл, 4,1 ммоль). Реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры. ТСХ анализ показывают два новых пятна выше пятна исходного вещества. ЖХ анализ подтверждает образование монокетона, а также дикетона. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и очищают флэшхроматографией. Указанное в заголовке соединение собирают после удаления растворителя.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 7,83 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,79-7,76 (м, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 5,08 (дд, 1=11, 2,5 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 2,86 (ушир., 2Н), 2,70 (ушир., 4Н), 2,62-2,51 (м, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,452,39 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н); ЖХМС М+1 (вычислено 465,19, найдено 465,35).
Пример 54
5-(1-гидрокси-2-(4-[(28)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 -ил}-1-метилэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
К раствору 5-({4-[(28)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}ацетил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она (50 мг, 0,108 ммоль) в ТГФ (2 мл) в колбе объемом 25 мл добавляют метиллитий (2 мг, 0,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин; ЖХ анализ показывает образование целевого продукта. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в МеОН (3,5 мл), раствор фильтруют и затем очищают масс-направленной ВЭЖХ, получая 5-(1гидрокси-2-{4-[(28)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}1-метилэтил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он. ЖХ-МС (Ш, т/ζ): 481 [М+1]+.
Пример 55
5-Фтор-1-((4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил } метил) -2,3 -дигидро -1Н -инден-4 -карбо нитрил.
В пробирку для микроволновой обработки загружают 5-фтор-1-(пиперазин-1-илметил)-2,3-дигидро1Н-инден-4-карбонитрил (60 мг, 0,23 ммоль), 4-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-он (88 мг, 0,46 ммоль) и магнитную мешалку; к смеси добавляют ΒΐОΗ (2,5 мл). Пробирку герметично закрывают, дегазируют и продувают Ν2. После этого пробирку помещают в микроволновый реактор, и смесь подвергают микроволновой обработке при 120°С в течение 1 ч; ЖХ показывает образование некоторого количества целевого продукта. Пробирку снова помещают в микроволновый реактор, и смесь снова подвергают микроволновой обработке при 150°С в течение 30 мин; ЖХ показывает образование большего количества продукта. Раствор упаривают досуха, снова растворяют в ДХМ (20 мл) и затем абсорбируют в силикагель. Силикагель загружают в колонку (диоксид кремния, элюирование: 10% МеОН в ДХМ), после разделения получают 5-фтор-1-({4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}метил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил. ЖХ-МС (Ш, т/ζ): 450 [М+1]+.
Пример 56
4-(2-{4-[2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1,1диметилэтил)-2-(метилокси)бензонитрил.
4-(2-{4-[2-Гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1,1диметилэтил)-2-(метилокси)бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 38. ЖХ/МС (М+1) +=464,56.
- 81 021008
6-(1-Гидрокси-2-{4-[((2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил)пиридин-3-карбонитрил.
В пробирку для микроволновой обработки загружают изомер В 6- (оксиран-2-ил)пиридин-3карбонитрила (330 мг, 2,26 ммоль), 5-[(1К)-1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран1(3Н)-он (686 мг, 2,48 ммоль, в форме свободного основания) и ЕЮН (7.0 мл). Смесь подвергают микроволновой обработке в течение 60 мин при 140°С. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают МРЬС (силикагель; элюирование с градиентом: 0^ 10% СН2СН2:МеОН), получая 6-(1-гидрокси-2-{4[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)пиридин3-карбонитрил в качестве единственного изомера. Далее продукт обрабатывают 1М НС1 в диэтиловым эфиром, получая конечный продукт в форме НС1 соли.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6), δ 8,92 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1=1,9 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,68-7,63 (м, 3Н), 5,48 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,37 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 5,20 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 2,64 (дд, 1=4,1, 1Н), 2,55-2,41 (м, 8Н), 2,33 (дд, 1=3,7 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н); ЖХ/МС: (Ш, т/ζ) [(М+1)]+=423,04. (57А).
Изомер, соответствующий инверсии бензильного гидроксильного стереоцентра, получают аналогичным образом из изомера А 6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрила (57В): ЖХ/МС: [(М+1)]+=423.
Примеры 58А и 58В
6-(1-Гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидрокси-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил)-4-метилпиридин-3-карбонитрил.
В пробирку для микроволновой обработки загружают 4-метил-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3карбонитрил (40 мг, 0,25 ммоль), 5-[(1К)-1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран1(3Н)-он (69 мг, 0,25 ммоль, в форме свободного основания) и ЕЮН (3,0 мл). Смесь подвергают микроволновой обработке в течение 60 мин при 140°С. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают хиральной препаративной δΡС (О1 колонка; элюирование: 30% МеОН (0,1% ОЕА)/СО2), получая 6-(1гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}этил)-4-метилпиридин-3-карбонитрил в виде индивидуальных изомеров. Далее продукты обрабатывают 1М НС1 в диэтиловом эфире, получая конечные продукты в форме НС1-солей.
Изомер А (58А) : ЖХ/МС: (РЕ, т/ζ) [(М+1)]+=437, 07 (пик 1 из хиральной ВЭЖХ).
Изомер В (58В): ЖХ/МС: (Ш, т/ζ) [(М+1)]+=437, 07 (пик 2 из хиральной ВЭЖХ).
6-(1-Гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-5-метилпиридин-3-карбонитрил.
6-(1-Гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-5-метилпиридин-3-карбонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из 5-[(1К)-1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 5метил-6-(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрила.
Изомер А: ЖХ/МС: (Ш, т/ζ) [(М+1)]+=437,06.
Изомер В: ЖХ/МС: (Ш, т/ζ) [(М+1)]+=437,06.
6-[1-Гидрокси-2-[4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил] этил] -2-метилпиридин-3 -карбонитрил.
6-[1-Гидрокси-2-[4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил]этил]-2-метилпиридин-3-карбонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из 5-[(1К)-1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 2-метил-6(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрила.
Изомер А (60А) : ЖХ/МС: (^Е, т/ζ) [(М+1)]+=437,08 (пик 1 из хиральной ВЭЖХ).
- 82 021008
Изомер В (60В): ЖХ/МС: (1Е, т/ζ) [(М+1)]+=437,07 (пик 2 из хиральной ВЭЖХ).
5-Хлор-6-[1-гидрокси-2-[4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил1этил]пиридин-3-карбонитрил.
5-Хлор-6-[1-гидрокси-2-[4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил1этил]пиридин-3-карбонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из 5-[(1К)-1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н) -она и 5-хлор-6(оксиран-2-ил)пиридин-3-карбонитрила.
Изомер А: ЖХ/МС: (1Е, т/ζ) [(М+1)]+=457,17.
Изомер В: ЖХ/МС: (1Е, т/ζ) [(М+1)]+=457,15.
4-[1-Гидрокси-2-[4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил]этил]бензонитрил.
4-[1-Гидрокси-2-[4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил]этил]бензонитрил получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 2С и 28-29, исходя из
5-[(1К)-1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 4-(оксиран-2-ил)бензонитрила.
ЖХ/МС: (1Е, т/ζ) [(М+1)]+=422,07.
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-фтор-2-бензофуран-1(3Н)-он). 5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-фтор-2-бензофуран-1(3Н)-он) получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, исходя из 4-фтор-5-оксиранил-3Низобензофуран-1-она и пиперазина. Изомеры продукта получают посредством §РС разделения (колонка: С1йга1се1 О1-Н 100x4,6 мм Ι.Ό., 5 мкм; подвижная фаза: 40% изопропанол (0,05% ИЕА) в СО2; скорость истечения: 4,5 мл/мин.; длина волны: 220 нм).
Изомер А: 'Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 7,83-7,86 (м, 2Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,42-5,46 (м, 6Н), 3,03-3,35 (м, 12Н).
Изомер В: Ή ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 7,86-7,89 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,45-5,48 (м, 6Н), 3,13-3,33 (м, 12Н).
Изомер С: 'Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 7,86-7,89 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,43-5,48 (м, 6Н), 3,05-3,26 (м, 12Н).
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(7-фтор-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)он).
5,5'-[Пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(7-фтор-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он) получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, исходя из 7-фтор-4-метил-5-оксиран-2-ил2-бензофуран-1(3Н)-она и пиперазина.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 7,47 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 5,34-5,44 (м, 6Н), 3,51-3,58 (м, 8Н), 3,17- 83 021008
3,19 (м, 4Н), 2,31 (с, 6Н).
5-[(1К)-1-Гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил] -4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он.
5-[(1К)-1-Гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 58, исходя из 5-[(1К)-1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и изомера В 6-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (65В).
!Η ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,64-7,76 (м, 4Н), 5,36-5,43 (м, 4Н), 2,48-2,51 (м, 16Н) 10Н), 2,43 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н); ЖХ/МС: [(М+1)]+=467; 1К=1,99 мин.
Также получают продукт из изомера А 6-метил-5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она (65А): ЖХ/МС: [(М+1)]+=467.
5-(2-{4-[2-(2,1,3-Бензоксадиазол-5-ил)этил]пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)он.
5-(2-{4-[2-(2,1,3-Бензоксадиазол-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 5-[2-(пиперазин-1-ил)этил]2,1,3-бензоксадиазола и 5-оксиран-2-ил-2-бензофуран-1(3Н)-она. ЖХ/МС: [(М+1)]+=409.
Пример 67
5-[(1К)-2-{4-[2-(2,1,3-Бензоксадиазол-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил]-4-метил-2бензофуран-1(3Н)-он.
5-[(1К)-2-{4-[2-(2,1,3-Бензоксадиазол-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил]-4-метил-2бензофуран-1(3Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 12, исходя из 5-[2(пиперазин-1-ил)этил]-2,1,3-бензоксадиазола и 4-метил-5-[(2К)-оксиран-2-ил]-2-бензофуран-1(3Н)-она. ЖХ/МС: [(М+1)]+=423.
Примеры 68А и 68В
5-[(1К)-2-{4-[(2§)-2-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил]4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он и
5-[(1К)-2-{4-[(2§)-2-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил]4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он.
Указанные в заголовке соединения получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 57-58, исходя из 5-[(1К)-1-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-она и 5(оксиран-2-ил)-2,1,3-бензоксадиазола. Полученные два диастереомера разделяют препаративной §РС (колонка: СЫгасе1 ОЕ 30x200 мм, элюирование: 70 мл/мин 30% метанол (0,2% ПЕА)/СО2, 35°С, 100 бар = 107 Па).
Для изомеров А и В время удерживания составляет 7,07 и 8,24 мин, соответственно.
Изомер А-ТФУ соль: !Н ЯМР (500 МГц, С1)О1Е) : δ м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,84 (д,
1=8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,52 (дд, 1=9,75 Гц, 3,7 Гц, 1Н), 5,38 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 5,24 (дд, 1=9,5 Гц, 3,05 Гц, 1Н), 3,68 (ушир., 4Н), 3,63 (ушир., 4Н), 3,27-3,41 (м, 4Н), 2,4 (с, 3Н).
- 84 021008
ЖХ/МС: М+1=439.
Изомер В: ’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) : δ м.д. 7,96 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,64 (кв., 2Н), 7,60 (дд, 1=7,75 Гц, 0,75 Гц, 1Н), 5,35 (д, 1=4 Гц, 2Н), 5,01-5,03 (м, 1Н), 4,79-4,82 (м, 1Н), 2,31-2,55 (м, 12Н), 2,22 (с, 3Н). ЖХ/МС: М+1=439.
В представленной далее таблице приведены дополнительные примеры соединений, которые были получены способами, аналогичными описанным в примерах выше, с использованием промежуточных продуктов, которые являются известными соединениями или синтез которых описан выше. Стереохимия показана, когда это указано. В некоторых случаях продукты получают в виде смесей изомеров, которые в некоторых случаях разделены.
Таблица 1
ПРИМЕР 69 О -¾ о ЖХ/МС: [(М+1)]+~48к
с( тага.
у он
ПРИМЕР 70 О О
сА
Изомер А бн Ό. он / АА- ЖХ/МС: [(М+1)Г = 481
71 кА ν°
Изомер в \\ о
ПРИМЕР 72 Изомер А 73 Изомер В О ОН 9 ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 467.
с 9 а он '•Ν'''', кА
-А О
ПРИМЕР 74 9 9 Р Ά он ν'> кА он 9 ϋ О ЖХ/МС: [(М+1))+ = 471.
ПРИМЕР 75 о б 9 Р А он Ν^ кА он 9 9 О ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 471.
ПРИМЕР 76 Изомер А 77 Изомер В ? г он ν', кА ОН 9 ь О ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 519
ПРИМЕР 78 £ ? Γ- ΟΗ кА он 9 к О ЖХ/МС: [(М+ПГ-495
ПРИМЕР 79 Изомер А 80 Изомер В А он Ν-та кА он 9 -\θ ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 495
- 85 021008
ПРИМЕР 81 А ОН ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 475
он
X Р 7 О
ПРИМЕР 82 О о2 9 он он 7 О ЖХ/МС: [(М+1)]4· = 483.
ПРИМЕР 83 Изомер А 84 Изомер В О с( 9 он он /а ί ЖХ/МС: [(М+1)]+ - 493.
ПРИМЕР 85 9 о 9 он он ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 453.
ПРИМЕР 86 £ о он он φι ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 479
ПРИМЕР 87 Изомер А 88 Изомер В О О 9 он он V 4 9 ЖХ/МС: [(М+1)]+ = 493.
Для количественного определения функционального ингибирования КОМК канала соединениями согласно настоящему изобретению могут использоваться несколько биологических испытаний. Одним из основных биологических испытаний, которое может применяться, является функциональный анализ оттока 86КЬ+, с помощью которого определяется способность КОМК испускать 86КЬ+ в отсутствие или в присутствии испытываемого соединения. В контрольных условиях в клетки загружают 86КЬ+ и инкубируют их в питательной среде, свободной от КЬ+, демонстрируя отток изотопа в зависимости от времени со скоростью, которая зависит от числа функциональных каналов. Когда клетки инкубируют в присутствии ингибитора канала, отток 86КЬ+ снижается зависимым от концентрации образом, и значения ΣС50 ингибирования соединений могут быть точно определены. Это биологическое испытание проводится с клеточными линиями, экспрессирующими КОМК каналы человека, крысы или собаки, и может проводиться в 96- или 384-луночном формате. Важно то, что биологические испытания оттока 86КЬ+ каналов человека, крысы и собаки могут выполняться в присутствии до 100% сыворотки и, следовательно, позволяют точно определить влияние белкового связывания на ингибиторную активность испытываемых соединений. В другом биологическом испытании функции КОМК используется способность таллия проникать через открытые КОМК каналы и увеличивать флюоресценцию красителя, предварительного введенного в клетки. В контрольных условиях клетки с введенной краской, подвергнутые воздействию питательной среды, содержащей таллий, показывают зависимое от времени повышение флуоресценции, скорость которого зависит от числа функциональных каналов. Когда клетки инкубируются в присутствии ингибитора канала, повышение флюоресценции уменьшается зависимом от концентрации образом, и могут быть точно определены значения ΣС50 ингибирования. Данное биологическое испытание проводится с клеточными линиями, экспрессирующими КОМК каналы человека или крысы, и может проводиться в 384луночном формате. Еще одно биологическое испытание для оценки соединений согласно настоящему изобретению и оценки механизма действия соединений формулы I основано на изменении электрического тока, который генерируется, когда калий проходит через канал. В этих электрофизиологических экс- 86 021008 периментах используются три различных платформы: 1опШогкз, ^ΡаΐсР или ручной пэтч-кламп - в зависимости от используемой методики эксперимента. 1опШогкз работает в 384-луночном формате и позволяет точно определить значения 1С50 ингибирования. Примеры соединений согласно изобретению (упомянутые выше) проявили активности в концентрации по меньшей мере 1 мкМ или ниже в одном или нескольких из трех испытаний, описанных в данном изобретении.
Биологическое испытание с определением 86КЬ+ оттока
Культура клеток. СНО-ЭИРК-клетки, стабильно экспрессирующие РКОМК1 (ΚίΓ1.1) выращивают в 10% СО увлажненном инкубаторе при 37°С в среде Дульбекко, модифицированной по способу Искова (1зсоуе'з МоЛйеб Ои1Ьессо'з МеЛиш - 1МОМ) (О&со 12440), снабженной НТ 8ирр1ешеп1, смесью пинициллин/стрептомицин/глютамин, О418 (500 мкг/мл) и 10% РВ8. Клетки высевают на планшеты (81еп1е и Т1ззие СиРиге Тгеа1еТ Ρаска^ά Си1ΐи^ΡIаΐе АЪРе Орацие М1сгор1а1ез) в концентрации 5,0Е5 - 7,0Е5 клеток/мл - Ρе^к^ηΕ1ше^ 6005680 (96-луночный); Согтпд 3707 (384 луночный) в полной среде, содержащей 1,5 цСРмл КиЫбшт-86. Клетки выдерживают в 10% СО2 инкубаторе при 37°С в течение ночи. В день эксперимента среду удаляют и клетки промывают аналитическим буфером с низким содержанием К (1о^ К аззау Ьийег). 86КЬ+ отток инициируют после добавления аналитического буфера с добавлением и без добавления испытываемого соединения с последующим выдерживанием в течение 35 мин при комнатной температуре. КОМК-чувствительный компонент оттока определяется в присутствии 10 мМ ВаС^. Аналитический буфер удаляют и переносят на планшет и клетки солюбилизируют в присутствии 8Ώ8. Определяют радиоактивность, связанную с опытным и клеточным планшетом.
Стадии методики исследования
1. Удаление клеточной среды и промывка клеток опытным буфером с низким содержанием К (126,9 мМ №С1, 4,6 мМ КС1, 2 мМ СаСЕ, 1 мМ М§СЕ, 10 мМ Нерез/№ОН; рН 7,4):
200 мкл для 96-луночного планшета; 70 мкл для 384-луночного планшета.
2. Добавление опытного буфера (121,5 мМ КаС1, 10 мМ КС1, 2 мМ СаС12, 1 мМ МдС12, 10 мМ Нерез/№ОН; рН 7,4) с испытываемым соединением и без испытываемого соединения к клеткам:
100 мкл для 96-луночного планшета; 50 мкл для 384-луночного планшета.
3. Инкубирование при температуре окружающей среды (22-24°С) в течение 35 мин.
4. Удаление опытного буфера и добавление его в 96- или 384-луночный планшет, содержащий М1сгозст!-20:
96-лучночный планшет: 100 мкл буфера, 170 мкл Мюго8ст1 20 (для ТорСоип!);
384-луночный планшет: 20 мкл буфера, 50 мкл ОрбрЫазе (для МюгоЬих).
5. Полное удаление оставшегося опытного буфера из клеточного планшета.
6. Солюбилизация клеток 1% 8Ώ8; добавление Мюго8ст1 или ОрбрРазе:
96-луночный планшет: 30 мкл 8Ώ8, 170 мкл Мюго8ст1 20 (для ТорСоип!);
384-луночный планшет: 20 мкл 8Ώ8, 50 мкл ОрбрЫазе (для МюгоЬих).
7. Герметизация клеточного планшета и планшета с супернатантом и выполнение подсчета и вычислений.
Данные для вычислений. Радиоактивность, связанную с опытным планшетом, нормализуют до общей радиоактивности (опытный планшет + клеточный планшет) для получения % оттока в каждых условиях. В каждом эксперименте % оттока в присутствии 10 мМ ВаСЬ вычитают для получения 86КЬ+ оттока для КОМК-чувствительного компонента. В отсутствие испытываемого соединения этот показатель соответствует 100% контрольному оттоку. Значение 1С50 представляет собой концентрацию соединения, при которой наблюдается 50% ингибирование КОМК оттока. Обычно в исследование включают контрольное соединение для гарантирования того, что в результате эксперимента получены результаты, не противоречащие предыдущим измерениям, хотя контроль не требуется для получения результатов для испытываемых соединений. Контрольным может быть любое соединение формулы I согласно настоящему изобретению, предпочтительно со значением 1С50 менее 1 мкМ в данном испытании. Альтернативно, контрольным может быть другое соединение (не соответствующее формуле I), со значением 1С50 в данном опыте менее 1 мкМ. Типичные примеры данных, полученных для соединений настоящего изобретения с использованием опыта определения 86КЬ+ оттока, представлены ниже в табл. 2.
Таблица 2
- 87 021008
Биологическое испытание с определением притока таллия
Культура клеток. НЕК293 клетки, стабильно экспрессирующие 1ΚΌΜΚ (1Κ1Γ1.1), выращивают при 37°С в 10% СО2 увлажненном инкубаторе в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, снабженной заменимыми аминокислотами, смесью пенициллин/стрептомицин/глютамин, 0418 (500 мкг/мл) и ΡΒδ. При достижении слияния >80% среду аспирируют из колбы и промывают 10 мл ΡΒδ, не содержащей кальция/магния. Добавляют 5 мл 1х трипсина (получен в Са/Μ§-свободном ΡΒδ) в Т-225 колбу и снова возвращают в 37°С/СО2 инкубатор на 2-3 мин. Для отделения клеток колбу слегка встряхивают рукой. Клетки полностью растирают и затем переносят клетки в 25 мл полной среды. Среду центрифугируют при 1500 об./мин в течение 6 мин с последующим повторным суспендированием в полной ростовой среде и определяют концентрацию клеток. При типичном повторном посеве 4Е6 клетки/Т-225 колба >80% слияния достигается через 4 дня. При идеальных условиях роста и подходящей для применения культуре ткани данная клеточная линия стабильна для 40-45 пассажей.
Компоненты Ηιι.χΌΚ набора Опуйгодеп Р10017):
ΠιιχΌΚ™ реагент (компонент А);
опытный буфер Ρ1υχΌΚ™ (компонент В) - 10x концентрат;
Ρο№е^^οаά™ концентрат (компонет С) - 100 x концентрат;
ΡΐΌ^ηίαά (компонет Ό) - лиофилизованный образец выдерживается при -20°С, растворим в воде, 100x после солюбилизации в 1 мл воды, хранится при 4°С;
Πιι.χΌΚ™ - буфер, не содержащий хлорида (компонент Е) 5Х концентрат;
сульфат калия (Κ2δΌ4) - концентрат (компонент Р) -125 мМ в воде, хранится при 4°С;
сульфат таллия (Τ12δΌ4) - концентрат (компонент О) - 50 мМ в воде, хранится при 4°С;
ДМСО (диметилсульфоксид, компонент Н) - 1 мл (100%).
Получение реагентов
Рабочие растворы ΠιιχΌΚ:
1000Х Πιι.χΌΚ'™ реагент: для воспроизведения в пузырьке компонента А в 100 мкл ДМСО, лунка для смешения, хранятся аликвоты 10 мкл при -20°С;
IX ΠιιχΌΚ™ опытный буфер: компонент В 10-кратного разбавления водой, доведение рН до 7,4 с Ηереδ/NаОΗ, фильтруется и хранится при 4°С;
Ρ^οЬеηес^ά/опытный буфер: 100 мл ^Ρ^χΌΕ™ опытный буфер, 1 мл восстановленного компонента Ό, хранится при 4°С;
буфер загрузки (на микропланшет): 10 мкл 1000xΡ1иχОΚ™ реагент, 100 мкл компонента С, 10 мл Ρ^οЬеηес^ά/опытный буфер;
соединение в буфере (на микропланшет: 20 мл смеси Ρ^οЬеηес^ά/опытный буфер, 0,3 мМ уабаина (10 мМ уабаина в воде могут храниться в бутыли из темно-желтого стекла/алюминиевой фольге при комнатной температуре), испытываемое соединение;
IX Ρ1иχОΚ™СЫο^^άе-Ρ^ее буфер (не содержит хлорида), получение IX рабочего раствора в воде, может храниться при комнатной температуре стимулирующий буфер (стимулятор) (получен в 5Х конечной концентрации в IX Ρ1иχОΚ™СЫο^^άе-Ρ^ее буфере): 7,5 мМ сульфата таллия и 0,75 мМ сульфата калия (получен в конечной опытной концентрации 3 мМ таллия/0,3 мМ калия, хранится при 4°С, когда не используется. Если стерилен, годен для применения в течение нескольких месяцев.
Методика анализа:
биологическое испытание с использованием функционального проникновения таллия в ΚΌΜΚ каналы проводят в 384 лунках с использованием инструмента РЕШЕ-ТеКа. НЕ1<-Н1<1Г 1.1 клетки высевают в Ρο1у-^-^у8^ηе микропланшеты и выдерживают в 37°С-10%СО2 инкубаторе в течение ночи. В день эксперимента ростовую среду заменяют Πιι.χΌΚ™ реагент-загружающим буфером и выдерживают, защищая от света, при температуре окружающей среды (23-25°С) в течение 90 мин. Загружающий буфер заменяют опытным буфером содержащим или не содержащим испытываемое соединение (аззау Ьийег ± 1ез1 сотроипб) и выдерживают в течение 30 мин при температуре окружающей среды, когда стимулятор таллия/калия добавляют в микропланшет.
Стадии методики исследования:
1. Высев НЕ1<-Н1<1г1.1 клеток (50 мкл с плотностью 20000 клеток/лунка) в 384-луночные микропланшеты с ΡΌΡ покрытием.
2. Предоставление возможности клеткам адгезировать в течение ночи в увлажненном 37°С/10%СО2 инкубаторе.
3. Полное удаление ростовой среды клеток из микропланшета и замена ее 25 мкл загрузочного буфера.
4. Выдерживание микропланшета при комнатной температуре и защита от света в течение 90 мин.
5. Удаление загрузочного буфера и замена его 25 мкл смесью 1ж опытный буфер ± испытываемое соединение.
6. Выдерживание микропланшета при комнатной температуре и защита от света в течение 30 мин.
- 88 021008
7. Использование РЫРК-Те1га 384: добавление на микропланшет стимулирующего (таллий/калий) раствора и контроль флуоресценции. Возбуждение = 400 нм, эмиссия = 460 и 580 нм.
Сбор данных в течение ~10 мин.
Расчет данных: интенсивность флуоресценции лунок, содержащих 3 мкМ стандартного контрольного Κ0ΜΚ ингибитора согласно настоящему изобретению, используют для определения Κ0ΜΚчувствительного компонента к проникновению таллия. Флуоресценция в соединениях согласно настоящему изобретению нормализована до контрольных величин для получения % изменения флуоресценции. Значения Κ.'50 представляют собой концентрацию соединения, при которой наблюдается 50% ингибирование сигнала таллия, прошедшего через Κ0ΜΚ.
Стандартное испытание. Обычно контрольное соединение включается в анализ для подтверждения того, что в результате эксперимента получены результаты, не противоречащие предыдущим измерениям, хотя контроль не требуется для получения результатов для испытываемых соединений. Контрольным может быть любое соединение формулы I согласно настоящему изобретению, предпочтительно со значением Ю50 менее 1 мкМ в данном испытании. Альтернативно, контрольным может быть другое соединение (не соответствующее формуле I), со значением Κ\0 в данном опыте менее 1 мкМ.
Типичные примеры данных, полученных для соединений настоящего изобретения с использование опыта проникновения таллия, представлены ниже в табл. 3.
Таблица 3
ПРИМЕР 1С50 в опыте притока таллия (мкМ)
2А 0,006
2В 0,02 9
2С 0,011
5 0,013
12 0,006
20 0,007
22 (изомер 2) 0,018
24 0,026
52 0,086
55 0,015
Электрофизиологическое биологическое испытание Блокаду Κίτ 1.1 (Κ0ΜΚ1) токов проверяют с помощью вольт-клампа цельных клеток (НатШ е1. а1.
Рйиедегз АгсНАе: 391: 85-100 (1981) ), используя !оп\Уогк5 Циайго автоматизированную платформу (Μο^π[αΓ Ое\асе5, Зиηηуνа1е, СА). Клетки яичника китайского хомяка, стабильно экспрессирующие Κγγ1.1 каналы, выдерживают в Т-75 колбах в среде культуры клеток в инкубаторе с увлажненным 10% С02 при 37°С. Перед экспериментом Κίτ1.1 экспрессию индуцируют выдерживанием клеток в течение ночи в 1 мМ бутирате натрия. В день эксперимента клетки диссоциируют в 2,5 мл Уегзепе (Пп'Пгодеп 15040-066) в течение приблизительно 6 мин при 37°С и суспендируют в 10 мл раствора, содержащего (мМ): 150 №С1, 10 1<С1, 2,7 СаС12, 0,5 Μ§Ο2, 5 НЕРЕЗ, рН 7,4. После центрифугирования клеточный пеллет снова суспендируют в приблизительно 4,0 мл раствора и помещают в аппарат Шп \Уогк: Интрацеллюлярный раствор состоит из (ωΜ) : 80 глюконата К, 40 КС1, 20 ΚΡ, 3,2 Μ§Ο2, 3 БОТА, 5 Нерез, рН 7,4. Электрический доступ к цитоплазме достигается прободением в 0,13 мг/мл амфотерицина В в течение 4 мин. Амфотерицин В (ЗЦта А-4888) получают в форме 40 мг/мл раствора в ДМСО. Записи величин напряжения и тока выполняются с использованием Шп ^огкз НТ системы программного обеспечения/аппаратных средств. Токи фиксируют при 1 кГц. Никакой коррекции контактной разности потенциалов в жидкостях не используют. Проверочный импульс, состоящий из 100 миллисекундной стадии от потенциала удерживания 0 милливольт до -70 мВ, с последующим 100 мс линейным возрастанием напряжения от -70 мВ до +70 мВ, применяют перед и после 6 мин инкубирования соединения. Испытываемые соединения растворяют в ДМСО и помещают в ванны в форме растворов в конечной концентрации (х3) и размещают в 96-луночные полипропиленовые микропланшеты. Амплитуды тока определяют, используя программное обеспечение [опХУогк: Для определения эффективности соединения фракционный блок в течение стадии 0 напряжения рассчитывают в Μ^с^ο5οй Ехсе1 (Μ^с^050Й, Кейтопй, СА), и кривые доза-эффект получают с помощью реакции, дозы были оснащены !дог Рго 4.0 (^аνеΜеΐ^^с5, [аке 0з'№едо, 0К). Обычно в опыте используется контрольное соединение для подтверждения того, что в опыте получены результаты, не противоречащие полученным ранее, хотя контроль не требуется для получения результатов для испытываемых соединений. Контрольным может быть любое соединение формулы I согласно настоящему изобретению, предпочтительно со значением Κ.'50 менее 1 мкМ в данном
- 89 021008 испытании. Альтернативно, контрольным может быть другое соединение (не соответствующее формуле I) со значением 1С50 в данном опыте менее 1 мкМ.
Типичные примеры данных, полученных для соединений настоящего изобретения с использованием электрофизиологического биологического испытания, представлены ниже в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Биологическое испытание диуреза у крыс
Методика эксперимента оценки диуретической эффективности соединений согласно настоящему изобретению у δρι^ι^-ΟηλγΕ}' (δΌ) крыс:
1. Взрослых самцов δΌ крыс акклиматизируют в едином помещении в клетках для изучения метаболизма в течение по меньшей мере трех дней (3) перед их использованием в диутерическом скрининге. Крысы обеспечиваются свободным доступом к корму и воде.
2. Для большинства исследований методика будет включать удаление кормушек и бутылей с водой из клеток для исследования метаболизма за 1-2 ч до начала диуретического скрининга. Крысам будет вводиться доза соединения (см. ниже) и спустя 30 мин перорально вводиться вода или солевой раствор (18 мл/кг) для стимулирования опорожнения с последующим помещением их в клетку для изучения метаболизма, где в течение последующих 4 ч собирается моча.
Для выбранных исследований может потребоваться воздержание от пищи, если необходимо большее количество солевого раствора/воды, чем описано выше. Для данных исследований будет вводиться солевой раствор или вода в количестве до 27 мг/кг.
3. После периода воздержания от пищи (обычно 1-2 ч, но иногда в течение ночи) животных удаляют из клеток и временно размещают в садках из обувных коробок для дозировки. Соединение или разбавитель дозируется в 70% РЕО200 или смеси 1ш\уПог:Т\уссп (в зависимости от физических свойств соединения) в количестве 1 мл/кг, перорально.
4. 30 мин периоды между введением соединения и введением воды/солевого раствора могут быть изменены в зависимости от биодоступности испытываемого соединения.
5. От каждого животного собирают мочу в течение 4 ч при комнатной температуре.
6. Объем мочи, собранной от каждого животного, измеряют и записывают. Мочу центрифугируют, аликвотируют и замораживают (-20°С) до проведения анализа.
7. От обработанных животных может быть получена кровь (150-200 мкл) посредством забора крови из яремной вены для определения уровней содержания соединений в плазме.
Примечание: крысы могут повторно использоваться для испытаний с другими соединениями после содержания в течение 1 недели в клетках для изучения метаболизма. Данные=Среднее значение/зст. Полученные данные исследуют путем дисперсионного анализа (АNОVА) и сравнением Дуннетта (Όιιηпсй'з сотрапзоп) данных, полученных для крыс, обработанных соединением, и крыс, получивших разбавитель. Известный диуретик, гидрохлортиазид, вводимый перорально в дозе 10 или 25 мг/кг, может использоваться в качестве положительного контроля в данной модели.
Соединения примеров 2А, 2С, 31 (смесь 4 изомеров), 34, 52А, 52В, 57А и 65А испытывают с использованием модели диуреза δΌ крыс. Результаты показали, что при пероральном введении дозы 1 мг или 3 мг/кг наблюдается от приблизительно 2 до приблизительно 9-кратное изменение, то есть увеличение, объема мочи относительно контрольной группы, получавшей разбавитель.
Биологическое испытание с использованием крыс с вызванной гипертензией (8роп1апеои«1у Нурег1епмуе Ка1-8НК)
Крысы с вызванной гипертезией (зройапсоизЦ ИурсПсгМус га! - δΗΚ) проявляют возрастную гипертензию, при которой не нужно вводить экзогенных средств для повышения кровяного давления и не требуется введение пищи с высоким содержание соли. Таким образом, это напоминает гипертоническую болезнь человека и дает возможность оценить зависимую от дозы способность новых средств в их спо- 90 021008 собности снижать кровяное давление.
Методики экспериментов для оценки эффективности способности снижения кровяного давления соединений согласно настоящему изобретению у крыс со спонтанной гипертензией ^НК).
Крысам с самопроизвольной гипертензией ^НК, самцы, возраста 6 месяцев, СЬаг1ез Рлмег) имплантируют телеметрическое устройство Όδ! ТА11РА-С40 (Эа1а δс^еηсе8, Ыс., δί. Раи1, МЦ) под анастезией (изофлюран или кетамин/метомидин). Катетер телеметрического устройства вставляют в нисходящую аорту через бедренную артерию, а телеметрическое устройство имплантируют подкожно в левую боковую область. До начала любых исследований животным дают возможность восстановиться после хирургической операции в течение 14 дней. Кровяное давление, частоту сердечных сокращений и сигналы активности находящихся в сознании, свободно перемещающихся крыс регистрируют непрерывно в течение 30 секунд каждые 10 мин. НСΤΖ (25 мг/кг/день, ПО) вводят в качестве контрольного диуретического средства в дозе, обеспечивающей приблизительно максимальную эффективность у δНК. Эффективность снижения кровяного давления соединений согласно настоящему изобретению по сравнению с контрольным разбавителем оценивают после единственного кормления с помощью зонда каждый день при типичной продолжительности от трех до четырнадцати дней. Данные собирают в виде средних величин, полученных для каждого часа, и изменения в кровяном давлении вычисляют, вычитая исходные контрольные данные введения разбавителя из полученных данных. Соединения примеров 2А, 52А, 52В, 57А, 58А, 58В, 60А, 65А и 65В оценивают при ПО суточном дозировании 3 мг/кг или 10 мг/кг, и результаты показывают, что типичное суточное (24 ч) снижение среднего систолического кровяного давления находится в интервале от 8 мм рт.ст. до 32 мм рт.ст. в последний день исследования.
Несмотря на то что изобретение было описано со ссылкой на некоторые конкретные варианты осуществления изобретения, множество альтернативных вариантов осуществления будет очевидно для специалистов области техники из тех рекомендаций, которые описаны в данном изобретении. Перечисление или описание определенного соединения в формуле изобретения (т.е. видов) без конкретного определения стереоконфигурации или с определением стереоконфигурации не для всех хиральных центров предназначены для охвата рацемата, рацемических смесей, каждого отдельного энантиомера, диастереоизомерной смеси и каждого отдельного диастереомера соединения, когда такие формы возможны вследствие наличия одного или нескольких асимметричных центров. Все патенты, заявки на патенты и публикации, процитированные в данном описании, включены в описание во всей полноте в виде ссылки.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение структурной формулы I
    Ζ2 выбран из группы, включающей и его фармацевтически приемлемые соли, где представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей
    Ζ1 представляет собой
    X выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОС]-3 алкил, -Р, оксо, ЦН2 и -СН3;
    Υ выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОС’и алкил, -Р, оксо, ЫН2 и -СН3;
    X1 и Υ1, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н и -СН3;
    Υ2 представляет собой -О-;
    при условии, что, когда X представляет собой оксогруппу, тогда X1 отсутствует, и когда Υ представляет собой оксогруппу, тогда Υ1 отсутствует;
    а также при условии, что, когда Ζ2 не представляет собой ζ2-νί или ζ2-νίίί, тогда по меньшей мере один из X и Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ОЦ-3алкил, -Р и оксогруппу;
    К1 и К2, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н, -галоген, -С3-С6циклоалкил, -ОК8, -8К8, -8ОК8, -8О2К8, -(СН2)пОК8 и С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р;
    один из К4а и К4Ь выбран из группы, включающей -СЫ и -ЫО2, а другой представляет собой КГ;
    К5 и К6, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н, -С1-6алкил, -С3-6циклоалкил, -СР3,
    -СНР2, -СН2Р и -СН2ОН;
    К7 выбран из группы, включающей -Н, -СН3,
    Ь
    -СР3, -СНР2, -СН2Р и -СН2ОН;
    К выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ь) галоген, (с) -С1-б алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (б) -С3-6циклоалкил, (е) -ОС!-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (Г) -ОК8, (д) -СО2С!-6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (й) -(СН2)пОК8, (ί) -8К8, (]) -8ОК8, (к) -8О2К8, (1) -ЫНСОК8 и (т) -ЫН8О2К8;
    Кс и Кб, каждый независимо, выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ь) галоген, (с) -С1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (б) -С3-6циклоалкил, (е) -ОЦ-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (Г) -ОК8, (д) -СО2-С!-6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (й) -(СН2)пОК8, (ί) -8К8, (]) -8ОК8, (к) -8О2К8, (1) -ЫНСОК8 и (т) -ЫН8О2К8;
    КГ выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ь) галоген, (с) -С1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (б) -С3-6циклоалкил, (е) -ОС!-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (ί) -ОК8, (д) -СО2-С!-6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (й) -(СН2)пОК8, (ί) -8К8, (]) -8ОК8, (к) -8О2К8, (1) -ЫНСОК8 и (т) -ЫН8О2К8;
    п представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3; и
    К8 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей -Н, -С3-6циклоалкил и -С1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р.
  2. 2. Соединение по п.1, где Ζ2 выбран из группы, включающей
    X выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОЦ-3алкил, -Р, оксо, ЫН2 и -СН3;
    Υ выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -ОС!-3алкил, -Р, оксо, ЫН2 и -СН3;
    XI и Υ1, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н и -СН3;
    Υ2 представляет собой -О-;
    при условии, что, когда X представляет собой оксогруппу, тогда X1 отсутствует, и когда Υ представляет собой оксогруппу, тогда Υ1 отсутствует;
    а также при условии, что по меньшей мере один из X и Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ОС1-3алкил, -Р и оксо, и его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.2, где выбран из группы, включающей и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.2 структурной формулы VIII
    - 92 021008 и его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение по п.4, где X выбран из -Н, -ОН, -Р и -СН3 и Υ, когда присутствует, выбран из -Н, -ОН, -Р и -СН3 при условии, что, когда Ζ2 представляет собой ζ2-Ι, ζ2-ίί, ζ2-ίίί или ζ2-ίν, тогда по меньшей мере один из X и Υ выбран из -ОН и -Р, и когда Ζ2 представляет собой ζ2-ν или ζ2-νίί, тогда X выбран из -ОН и -Р, и его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение по п.5, где Ζ2 выбран из группы, включающей ζ2-ί, ζ2-ίί, ζ2-ίν, ζ2-ν и ζ2-νί, и его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение по п.б, где К1 и К2, когда К2 присутствует, каждый независимо, выбран из группы, включающей (а) -Н, (Ь) -Р, (с) -С1, (ά) -Вг, (е) -С1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (Γ) циклопропил, (д) -ОС1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 -Р, (й) -(СН2)П-ОН, и его фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Соеднение по п.7, где один из К4а и К4Ь, когда присутствует, представляет собой -ΟΝ, а другой представляет собой Кг, и его фармацевтически приемлемые соли.
  9. 9. Соединение по п.8, где Кг, когда присутствует, выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОСН3 и -Р, и его фармацевтически приемлемые соли.
  10. 10. Соединение по п.9, где К5 и Кб, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н и -СН3, и его фармацевтически приемлемые соли.
  11. 11. Соединение по п.10, где Кс и Κά, когда Κά присутствует, каждый независимо, выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -ОСН3, и КЬ, когда присутствует, выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -Р, и его фармацевтически приемлемые соли.
  12. 12. Соединение по п.1 структурной формулы УШ и его фармацевтически приемлемые соли, где Ζ2 выбран из ζ2-νί и ζ2-νίίί;
    X выбран из группы, включающей -Н, -СН3, -ОС1-3алкил, -Р, оксогруппу, ХН2 и -СН3;
    XI выбран из группы, включающей -Н и -СН3; или Ζ2 выбран из ζ2-ίχ и ζ2-χ и по меньшей мере один из X и Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ОС1-3алкил, -Р и оксогруппу, а другой выбран из -Н, -ОН, -ОС1-3алкил, -Р, оксо, ХН2 и -СН3.
  13. 13. Соединение по п.2 структурной формулы УШа и его фармацевтически приемлемые соли, где К1 выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -ОСН3; Кс выбран из группы, включающей -Н и -СН3;
    Ζ2 выбран из группы, включающей
    К2 выбран из группы, включающей -Н, -СН3 и -ОСН3; Κά выбран из группы, включающей -Н и -СН3; и К4Ь выбран из группы, включающей -Н, -ОСН3 и -Р.
  14. 14. Соединение по п.2 структурной формулы X
    - 93 021008 и его фармацевтически приемлемые соли, где
    X выбран из
    К7
    К1 выбран из -Н и -СН3;
    Кс выбран из -Н и -СН3 и Ζ2 выбран из ζ2-ίί, ζ2-ίν, ζ3-νί.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    6-({4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)8,9-дигидро-1Н-фуро [3,4-ί| изохромен-3 (6Н)-он;
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(18)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5-((1К)-1-гидрокси-2-{4-[(28)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(6-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-бром-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-хлор-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис[4-(метилокси)-2-бензофуран-1(3Н)-он];
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[(2-метилпиперазин-1,4-диил)бис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)он);
    5,5'-[1,4-диазепан-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-фторэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;)
    5-(1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-(1-гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-4-метил2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-((1К)-1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} этил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он;
    5-((18)-1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} этил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он;
    5-(2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил) -4 -метил-2 -бензо фуран- 1(3Н)-он;
    5-[2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1(метилокси)этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-(1-(этилокси)-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 -ил}этил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он;
    5- (1-фтор-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил } этил) -4 -метил-2 -бензофуран-1(3Н)-он;
    6- ({4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено[4,5-с]фуран-3-он;
    4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил;
    4- (1-гидрокси-2-4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил])-2-(метилокси)-4-оксиран-2-илбензонитрил;
    5- фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2(метилокси)бензонитрил;
    - 94 021008
    5- фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил;
    5,5'-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2,5-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    6- фтор-3-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-метилбензонитрил;
    5-хлор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил;
    4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1 -ил}этил)-5 -метил-2-(метилокси)бензонитрил;
    4- (1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил;
    5- фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-(метилокси)бензонитрил;
    4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1- ил}этил)-3-метил-2-(метилокси)бензонитрил;
    2-фтор-4-(1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)бензонитрил;
    4-(2-{4-[2-фтор-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2(метилокси)бензонитрил;
    4-(2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-2-(метилокси)этил]пиперазин-1-ил} этил)-2-(метилокси) бензонитрил;
    4-(2-{4-[2-(этилокси)-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)2- (метилокси)бензонитрил;
    4-(2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил)-2-(метилокси)бензонитрил;
    4- (2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}пропил)-2-(метилокси)бензонитрил;
    5- ({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} ацетил) -4,6 -диметил-2 -бензо фуран- 1(3Н)-он;
    4- (1-фтор-2-{4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2-(метилокси) бензонитрил;
    1-({4-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)-3,4-дигидро-1Низохромен-5-карбонитрил;
    1-({4-[2-(4 -метил- 1-оксо-1,3 -дигидро -2 -бензо фуран-5 -ил)этил] пиперазин- 1-ил} метил)-5 -(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил;
    1-({4-[2-(4 -метил- 1-оксо-1,3 -дигидро -2 -бензо фуран-5 -ил)этил] пиперазин- 1-ил} метил) -7 -(метилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохромен-6-карбонитрил;
    6- (1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин1-ил}этил)-4-метоксипиридин-3-карбонитрил;
    5- ({4-[(28)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} ацетил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-(1-гидрокси-2-{4-[(28)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1 -метилэтил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он;
    5- фтор-1-({4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} метил) -2,3 -дигидро -1Н -инден-4 -карбонитрил;
    4- (2-{4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил-}1,1диметилэтил)-2-(метилокси)бензонитрил;
    6- (1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)пиридин-3-карбонитрил;
    6-(1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин- 1-ил} этил) -4 -метилпиридин-3 -карбонитрил;
    6-(1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-5-метилпиридин-3 -карбонитрил;
    6-[1-гидрокси-2-[4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил] этил] -2-метилпиридин-3 -карбонитрил;
    5- хлор-6-[1-гидрокси-2-[4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1 -ил] этил] пиридин-3 -карбонитрил;
    - 95 021008
    4- [1-гидрокси-2-[4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-3Н-изобензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил] этил]бензонитрил;
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-фтор-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(7-фтор-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5- [(1К)-1-гидрокси-2-{4-[2-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-(2-{4-[2-(2,1,3-бензоксадиол-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил)-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-[(1К)-2-{4-[2-(2,1,3-бензоксадиол-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-[(1К)-2-{4-[(28)-2-(2,1,3-бензоксадиол-5-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил]-4метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-[(1К)-2-{4-[(2К)-2-(2,1,3-бензоксадиол-5-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин-1-ил}-1-гидроксиэтил]-4метил-2-бензофуран-1(3Н)-он и их фармацевтически приемлемые соли.
  16. 16. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей о
    о о
    - 96 021008 и их фармацевтически приемлемые соли.
  17. 17. Соединение по п.1, выбраное из группы, включающей
    ^)-6-({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}метил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-1]изохромен-3(6Н)-он;
    (6К)-6-({4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1ил}метил)-8,9-дигидро-1Н-фуро[3,4-1]изохромен-3(6Н)-он;
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(Ш)-1-гидроксиэтан-2,1-диил]}бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5-((1К)-1-гидрокси-2-{4-[^)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил)-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5,5'-[пиперазин-1,4-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(6-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    5-((1К)-1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} этил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он;
    5- ((Ш)-1-гидрокси-2-{4-[2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил} этил)-4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он;
    6- ({4-[2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}метил)1,6,7,8-тетрагидро-3Н-индено[4,5-с]фуран-3-он;
    5,5'-[2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2,5-диилбис(1-гидроксиэтан-2,1-диил)]бис(4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он);
    6-[(Ш)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]-4-метоксипиридин-3-карбонитрил;
    6-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]-4-метоксипиридин-3-карбонитрил;
    6-[(Ш)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1 -ил}этил] пиридин-3 -карбонитрил;
    - 97 021008
    6-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]пиридин-3-карбонитрил;
    6-[(1§)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]-4-метилпиридин-3-карбонитрил;
    6-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]-4-метилпиридин-3-карбонитрил;
    6-[(1§)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]-2-метилпиридин-3-карбонитрил;
    6-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]-2-метилпиридин-3-карбонитрил;
    5-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он;
    5-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2§)-2-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он и
    5-(1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4-метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-4,6-диметил-2-бензофуран-1(3Н)-он и их фармацевтически приемлемые соли.
  18. 18. Соединение по п.1, которое представляет собой 5,5'-{пиперазин-1,4-диилбис[(1К)-1-гидроксиэтан-2,1 -диил] }бис(4-метил-2-бензофуран-1 (3Н)-он) о
    о или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-[(1§)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил]пиридин-3 -карбонитрил и его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил]пиридин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-[(1К)-1-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-1,3дигидро-2-бензофуран-5-ил)этилпиперазин-1-ил}этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2§)-2-гидрокси-2-(6метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил]-4-метил-2-бензофуран-1(3Н)он
    - 98 021008 или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-[(1К)-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -ил)этил]пиперазин-1 -ил}этил] -4-метоксипиридин-3 -карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-[(Щ-1-гидрокси-2-{4-[(2К)-2-гидрокси-2-(4метил-1-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -ил)этил]пиперазин-1 -ил}этил] -4-метоксипиридин-3 -карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемый носитель и необязательно дополнительный активный агент, выбранный из группы, включающей антигипертензивные средства, противоатеросклеротические средства, такие как липидмодифицирующие соединения, противодиабетические средства и/или средства от ожирения, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антагонисты альдостерона, ингибиторы ренинов, ингибиторы ренина с небольшими молекулами, антагонисты рецепторов эндотелина, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов, диуретики, симпатолитики, бета-адренергические блокаторы, альфа-адренергические блокаторы, центральные альфаадренергические агонисты, периферические вазодилататоры, гиполипидемические лекарственные средства; агонисты ниациновых рецепторов, частичные агонисты ниациновых рецепторов; лекарственные средства, вызывающие изменение метаболизма, включая инсулинактивирующие средства и родственные соединения для лечения сахарного диабета, такие как бигуаниды, меглитиниды, сульфонилмочевины глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, дипептидильные пептидазные ингибиторы, алкалоиды спорыньи, комбинированные препараты, такие как ЗАИЦМЕТ®, лекарственные препараты для инъекции при сахарном диабете.
  26. 26. Способ ингибирования КОМК, включающий введение соединения по любому из пп.1-24 в количестве, эффективном для ингибирования КОМК, пациенту, нуждающемуся в этом.
  27. 27. Способ вызывания диуреза и/или натрийуреза, включающий введение соединения по любому из пп.1-24 в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в этом.
  28. 28. Способ лечения гипертензии, включающий введение соединения по любому из пп.1-24 в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в этом.
  29. 29. Способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение соединения по любому из пп.1-24 в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в этом.
  30. 30. Способ лечения одного или нескольких расстройств, выбранных из группы, включающей цирроз печени, хроническую почечную недостаточность и нефротический синдром, включающий введение соединения по любому из пп.1-24 в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в этом.
  31. 31. Фармацевтическая композиция по п.25, где дополнительный активный агент представляет собой лозартан, валсартан, кандесартан, олмесартан или телмесартан, и которая необязательно дополнительно содержит гидрохлортиазид.
  32. 32. Способ по п.28, который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества лозартана, валсартана, кандесартана, олмесартана или телмесартана и необязательно гидрохлортиазида.
  33. 33. Способ по п.29, который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества лозартана, валсартана, кандесартана, олмесартана или телмесартана и необязательно гидрохлортиазида.
  34. 34. Способ по п.26, где пациент имеет одно или несколько расстройств из гипертензии, сердечной недостаточности, почечной неостаточности, нефротического синдрома и цирроза печени.
  35. 35. Фармацевтическая композиция по п.25, где дополнительный активный агент представляет собой
    - 99 021008 ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор ангиотензиновых рецепторов, и необязательно дополнительно содержит бета-адренергический блокатор.
  36. 36. Фармацевтическая композиция по п.35, где ингибитор ангиотензин-превращающего фермента представляет собой алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл или трандолаприл, блокатор ангиотензиновых рецепторов представляет собой лозартан, валсартан, кандесартан, олмесартан или телмесартан и необязательный бета-адренергический блокатор представляет собой пропранолол, атенолол, бисопролол, карведилол, метопролол или метопролола тартрат.
EA201171361A 2009-05-06 2010-04-29 Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек EA021008B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17584709P 2009-05-06 2009-05-06
PCT/US2010/032872 WO2010129379A1 (en) 2009-05-06 2010-04-29 Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171361A1 EA201171361A1 (ru) 2012-05-30
EA021008B1 true EA021008B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=42244955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171361A EA021008B1 (ru) 2009-05-06 2010-04-29 Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8673920B2 (ru)
EP (1) EP2427444B1 (ru)
JP (2) JP5092068B2 (ru)
KR (1) KR101373902B1 (ru)
CN (1) CN102459216B (ru)
AR (1) AR076836A1 (ru)
AU (1) AU2010246269C1 (ru)
BR (1) BRPI1014050A2 (ru)
CA (1) CA2759399C (ru)
CL (1) CL2011002761A1 (ru)
CO (1) CO6460758A2 (ru)
CR (1) CR20110578A (ru)
EA (1) EA021008B1 (ru)
EC (1) ECSP11011444A (ru)
ES (1) ES2561654T3 (ru)
GE (1) GEP20146055B (ru)
GT (1) GT201100278A (ru)
HN (1) HN2011002933A (ru)
IL (1) IL215836A0 (ru)
MA (1) MA33342B1 (ru)
MX (1) MX337570B (ru)
MY (1) MY157525A (ru)
NI (1) NI201100193A (ru)
NZ (1) NZ596229A (ru)
PE (1) PE20120346A1 (ru)
SG (1) SG175841A1 (ru)
TN (1) TN2011000540A1 (ru)
TW (1) TWI408135B (ru)
UA (1) UA106611C2 (ru)
WO (1) WO2010129379A1 (ru)
ZA (1) ZA201108070B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073882B2 (en) 2010-10-27 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012058134A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
JP2014513116A (ja) 2011-05-02 2014-05-29 ゾエティス・エルエルシー 抗菌剤として有用な新規セファロスポリン
BR112014003801A2 (pt) * 2011-08-19 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, métodos para a inibição de romk, para a provocação de diurese, natriurese ou ambas, e para o tratamento ou a profilaxia de um ou mais distúrbios
WO2013039802A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999991B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999990B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013066717A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773351B1 (en) * 2011-10-31 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9206199B2 (en) 2011-12-16 2015-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US20150045564A1 (en) * 2012-01-03 2015-02-12 Council Of Scientific & Industrial Research Cu-MEDIATED ANNULATION FOR THE EFFECTIVE SYNTHESIS OF 3-SUBSTITUTED PHTHALIDES
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
WO2014015495A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014085210A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2934533B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9604998B2 (en) 2013-02-18 2017-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2968288B1 (en) 2013-03-15 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3027625B1 (en) 2013-07-31 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure
US9951052B2 (en) 2013-10-31 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015095097A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015096035A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2015103756A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
KR20160001316A (ko) 2014-06-27 2016-01-06 조선대학교산학협력단 3ｄ 조영기술을 이용한 환자 맞춤형 임플란트 모형제작방법
WO2016008064A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
US10364234B2 (en) * 2014-12-08 2019-07-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyridinecarboxamide derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical uses thereof
CN105693706B (zh) * 2014-12-10 2019-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3250204B1 (en) 2015-01-29 2019-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
CN109311874B (zh) 2016-04-20 2021-07-30 百时美施贵宝公司 经取代的二环杂环化合物
TW201742866A (zh) * 2016-06-07 2017-12-16 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的可藥用鹽
WO2018023072A2 (en) * 2016-07-29 2018-02-01 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions and uses thereof
CN106432214B (zh) * 2016-08-09 2019-05-07 成都拿盛科技有限公司 一种制备romk通道抑制剂中间体的方法
AU2017362870A1 (en) 2016-11-03 2019-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as ROMK channel inhibitors
AU2018275552B2 (en) 2017-06-01 2022-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted nitrogen containing compounds
WO2019016115A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 BASF Agro B.V. PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED ARYLE KETONES
TWI685492B (zh) * 2017-12-06 2020-02-21 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的晶型及其製備方法
CN109879863B (zh) * 2017-12-06 2020-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB949088A (en) * 1961-06-26 1964-02-12 Lepetit Spa Diazabicyclo-octane derivatives
EP0175376A2 (en) * 1984-09-21 1986-03-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Xanthone derivatives and process for producing the same
US4579863A (en) * 1983-12-06 1986-04-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2988551A (en) 1954-07-30 1961-06-13 Union Chimique Belge Sa Piperazine derivatives
US3435002A (en) 1967-05-15 1969-03-25 Gen Electric Polyamide acid resins and polyimides therefrom
GB1575310A (en) 1976-11-16 1980-09-17 Anphar Sa Piperidine derivatives
FR2522325B1 (fr) 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NL8202636A (nl) 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
US5145885A (en) 1983-08-15 1992-09-08 Ciba-Geigy Corporation Photopolymerizable compositions containing aminoaryl ketone photoinitiators
DE3471486D1 (de) 1983-08-15 1988-06-30 Ciba Geigy Ag Photocurable compositions
JPS6176476A (ja) * 1984-09-21 1986-04-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd キサントン誘導体
GB8603120D0 (en) 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
JPH0745471B2 (ja) * 1986-12-04 1995-05-17 参天製薬株式会社 ピペラジン誘導体
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
FR2673182A1 (fr) 1991-02-22 1992-08-28 Univ Caen Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
ES2151930T3 (es) 1993-07-28 2001-01-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nuevos derivados de 1,4-(difenilalquil)piperazina.
KR960007560A (ko) * 1994-08-16 1996-03-22 김정규 신규한 아민 유도체, 그의 제조방법 및 항부정맥제로서의 용도
US5614526A (en) 1995-06-09 1997-03-25 Hoffmann-La Roche Inc. Use of phenoxy-piperzine derivatives
ATE209192T1 (de) 1996-05-20 2001-12-15 Teijin Ltd Cyclischer diarylalkyl diaminederivate als antogoniste von chemokinerezeptoren
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
JPH10203986A (ja) 1997-01-22 1998-08-04 Mitsubishi Chem Corp 眼疾患用薬剤
EP1165082A4 (en) 1999-03-03 2002-06-12 Merck & Co Inc PRENYLE PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
EP1094063A1 (en) 1999-10-18 2001-04-25 Applied Research Systems ARS Holding N.V. 9-(Piperazinylalkyl)carbazoles as Bax-modulators
ES2281434T3 (es) 2000-08-14 2007-10-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pirazoles sustituidos.
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CN1172919C (zh) 2002-06-03 2004-10-27 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
GB0220214D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novo Pharmaceuticals De Ltd Compounds and their use
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
WO2004037817A1 (ja) 2002-10-25 2004-05-06 Mitsubishi Pharma Corporation Ｎ−オキシド化合物
JPWO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2006-03-16 アステラス製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
WO2004087646A2 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin -1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid) -2- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
ATE361296T1 (de) 2003-04-03 2007-05-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-((phenyl)-amid) 2-((phenyl)-amid) derivate als koagulationsfaktor xa inhibitoren zur behandlung von thrombosen
DE10329457A1 (de) 2003-04-03 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Ethinylprolinderivate
DE502004001289D1 (de) 2003-06-18 2006-10-05 Merck Patent Gmbh PYRROLIDIN-1,2-DICARBONSÄURE-1-i(4-ETHINYL-PHENYL)-AMIDö-2-i(PHENYL)-AMIDö DERIVATE ALS INHIBITOREN DER KOAGULATIONSFAKTOREN XA UND VIIA ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOSEN
JP2007502287A (ja) 2003-08-13 2007-02-08 アムジェン インコーポレイテッド メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
WO2006098342A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Astellas Pharma Inc. Piperazinyl compounds
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
EP1939175B1 (en) 2005-09-27 2017-03-01 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonamide derivative having pgd2 receptor antagonistic activity
CN101426777A (zh) 2005-12-21 2009-05-06 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的苯氧基哌啶及其类似物
WO2008147864A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
CN102112453A (zh) 2008-06-13 2011-06-29 生态有限公司 新的钾通道阻断剂及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB949088A (en) * 1961-06-26 1964-02-12 Lepetit Spa Diazabicyclo-octane derivatives
US4579863A (en) * 1983-12-06 1986-04-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
EP0175376A2 (en) * 1984-09-21 1986-03-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Xanthone derivatives and process for producing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEWIS L.L ET AL.: "High-throughput screening reveals a small-molecule inhibitor of the renal outer medullary potassium channel and Kir7.1" MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 76, no. 5, 1 September 2009 (2009-09-01), pages 1094-1103, XP009135107 USA cited in the application figure 6 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140142115A1 (en) 2014-05-22
ECSP11011444A (es) 2011-12-30
CO6460758A2 (es) 2012-06-15
EA201171361A1 (ru) 2012-05-30
JP5092068B2 (ja) 2012-12-05
SG175841A1 (en) 2011-12-29
NZ596229A (en) 2013-12-20
AR076836A1 (es) 2011-07-13
AU2010246269B2 (en) 2013-09-26
TW201043615A (en) 2010-12-16
PE20120346A1 (es) 2012-05-06
UA106611C2 (ru) 2014-09-25
CN102459216B (zh) 2015-01-28
US20100286123A1 (en) 2010-11-11
KR20120011069A (ko) 2012-02-06
WO2010129379A1 (en) 2010-11-11
GT201100278A (es) 2015-05-20
MX337570B (es) 2016-03-10
GEP20146055B (en) 2014-03-10
MX2011011741A (es) 2011-11-29
ZA201108070B (en) 2015-06-24
KR101373902B1 (ko) 2014-03-18
ES2561654T3 (es) 2016-02-29
AU2010246269C1 (en) 2014-02-20
MA33342B1 (fr) 2012-06-01
BRPI1014050A2 (pt) 2020-07-28
JP5795755B2 (ja) 2015-10-14
NI201100193A (es) 2012-01-11
TN2011000540A1 (en) 2013-05-24
IL215836A0 (en) 2012-01-31
AU2010246269A1 (en) 2011-11-24
CN102459216A (zh) 2012-05-16
EP2427444A1 (en) 2012-03-14
CR20110578A (es) 2012-01-09
EP2427444B1 (en) 2015-12-16
JP2012526118A (ja) 2012-10-25
CL2011002761A1 (es) 2012-04-09
TWI408135B (zh) 2013-09-11
CA2759399A1 (en) 2010-11-11
JP2013014607A (ja) 2013-01-24
MY157525A (en) 2016-06-15
CA2759399C (en) 2013-11-26
US9018211B2 (en) 2015-04-28
HN2011002933A (es) 2014-09-08
US8673920B2 (en) 2014-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021008B1 (ru) Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек
KR20100072077A (ko) 치환된 ｎ­페닐­비피롤리딘 카복스아미드 및 이의 치료적 용도
US8383814B2 (en) Substituted tetrahydropyran spiro pyrrolidinone and piperidinone, preparation and therapeutic use thereof
EP2569297A1 (en) Substituted n-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US20130065919A1 (en) Substituted n-alkyl and n-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US8859588B2 (en) Substituted N-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof
EP2569296A1 (en) Substituted n-phenyl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU