JP2014513116A - 抗菌剤として有用な新規セファロスポリン - Google Patents

抗菌剤として有用な新規セファロスポリン Download PDF

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ゾエティス・エルエルシー
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
Figure 2014513116

の新規セファロスポリン誘導体、それらの類似体、哺乳動物における感染症の処置のためのそれらの使用、それらの新規化合物を含む医薬組成物、およびそれらの化合物の調製方法を提供する。

Description

本発明は、新規セファロスポリン誘導体、それらの類似体、哺乳動物における感染症の処置のためのそれらの使用、それらの新規化合物を含む医薬組成物、およびそれらの化合物の調製方法を提供する。
セファロスポリンは、スペクトルが広く、細菌感染の処置のために一般的に使用される抗菌剤である。第二および第三世代のセファロスポリンに対する耐性の出現および拡大により、現在利用可能な全ての薬剤に対して耐性種が生じる恐れがある。耐性細菌集団が増加しているが、その理由は、広域セファロスポリンの使用を含め、ヒトおよび動物で様々な抗微生物薬が使用されていることの複合化した影響による。動物学的健康、特に食品生産動物に関する分野では、現在、セファロスポリンが様々な感染症の処置に使用される一方で、第二および第三世代のセファロスポリンの使用に対して相当の規制上または社会的な関心がある。これは、耐性を備えた生物、特に大腸菌、サルモネラ菌およびカンピロバクター菌に対する耐性を備えた生物が、食品の混入物としてヒトの健康に影響を与えるという懸念に基づく。したがって、標的病原体に対して抗菌作用があるが目的外の病原体に対しては活性が最小または無いという選択的スペクトルを有し、耐性生物の発生が最小化された代替的新規セファロスポリンが必要とされている。この性質を備えた医薬品または獣医学的製品によれば、ヒト、動物、および環境に与える影響が最小になるであろう。
本発明は、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）およびヒストフィルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ）などの病原体によって引き起こされる、哺乳動物における感染症に対して選択的な新規セファロスポリン誘導体を提供する。
本発明は式Ｉ
Figure 2014513116
［式中、
Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２であるか、または、
Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜８アルキルであるか、または、
Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−ＯＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｎ（Ｒ４）２であるか、または、
Ｒ１およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になって、アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
Ｒ４が、−Ｈまたは−Ｃ１〜１０アルキルであり、
Ｒ５が、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＮＲ４Ｒ４であり、
各場合において、Ｃ１〜１０アルキルが、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されており、
ｎが、１、２、または３である。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、以下も提供する：
薬学的に許容される担体と式Ｉの化合物とを含む医薬組成物、
グラム陰性呼吸器病原体により引き起こされる、哺乳動物における感染症を、必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、制御または処置するための方法、
グラム陰性病原体により引き起こされる、家畜における感染症を、必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、制御または処置するための方法、
マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダおよびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性病原体により引き起こされる、哺乳動物における感染症を処置するための方法、
マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダおよびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性病原体により引き起こされる、ウシおよびブタにおける感染症を処置するための方法、
マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダおよびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性呼吸器病原体により引き起こされるウシ呼吸器疾患を処置するための方法、
マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダおよびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性呼吸器病原体により引き起こされるブタ呼吸器疾患を処置するための方法、ならびに、
本発明の化合物の調製方法。
上記化合物に関して、ならびに本出願全体および特許請求の範囲を通して、以下の用語は、下記に定義する意味を有する。
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを指す。
様々な炭化水素含有部分における炭素原子の含有量は、その部分の炭素原子の最小数と最大数を企図する接頭辞によって示される。つまり、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」まで（両端を含む）の炭素原子で構成される部分を示す。したがって、例えば、Ｃ１〜４アルキルは、炭素原子が１〜４個（両端を含む）のアルキルを指し、Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子が１〜６個（両端を含む）のアルキルを指し、Ｃ１〜８アルキルは、炭素原子が１〜８個（両端を含む）のアルキルを指し、Ｃ１〜１０アルキルは、炭素原子が１〜１０個（両端を含む）のアルキルを指す。
用語アルキルは、直鎖、分岐、および環状の飽和一価炭化水素基を指すが、個々の基への言及は、例えば「プロピル」への言及は直鎖の基のみを包含し、分岐鎖の異性体は「イソプロピル」など、また環状異性体は「シクロプロピルメチル」もしくは「シクロペンチル」などと、具体的に言及される。
用語「アリール」は、５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式の芳香環を指し、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから選択される１〜３個の基で任意選択的に置換される。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族の環式または多環式環系を指す。ヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから選択される１〜３個の基で任意選択的に置換される。典型的なヘテロアリール基としては、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジニル、３−、４−、または５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−，７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが挙げられる。８〜１０個の原子を有する好ましい芳香族縮合複素環式環としては、限定されないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが挙げられる。
用語「哺乳動物」は、家畜および伴侶動物を含むヒトまたは動物を指す。表現「伴侶動物」（単数または複数）は、ペットとして飼われる動物を指す。伴侶動物の例としては、ネコ、イヌ、およびウマが挙げられる。用語「家畜」は、食品または繊維などを生産するためまたは労働のための農業的条件設定下で飼育または飼養された動物を指す。いくつかの実施形態において、家畜は、哺乳動物（例えば、ヒト）による消費に適している。家畜動物の例としては、哺乳動物、例えば、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、ヒツジ（子ヒツジを含む）およびウサギ、ならびに鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、およびシチメンチョウ）が挙げられる。詳細には、本発明の家畜動物は、ウシおよびブタを指す。
疾患を「制御すること」、「処置すること」、または疾患の「処置」という用語には、（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露されたかもしくは疾患の素因がある可能性があるが、未だ疾患の症状／徴候が感受できないまたは表れていない哺乳動物において、疾患の臨床的症状または徴候を発症させないようにすること、（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患またはその臨床的症状／徴候の発症を停止または低減すること、または（３）疾患を和らげること、即ち、疾患またはその臨床的症状／徴候の退縮を生じさせること、が含まれる。
用語「治療的に有効な量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与したとき、そのような疾患の処置を有効にするために十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わる。
用語「薬学的に許容される」は、哺乳動物、伴侶動物、または家畜動物における使用に適することを意味する。
用語「プロドラッグ」とは、分子（即ち、本発明の式Ｉの化合物）の生体可逆的な誘導体を指す。プロドラッグは、薬物の溶解性、親油性および生体内分布を変化させ得る。これらの重要な特性を意図的に変更することによって、吸収性の向上、作用開始時間の最適化、初回通過代謝の減少、水溶性ＩＶ型製剤の開発、および、標的化送達の達成が可能になり得る。さらに、プロドラッグは、経皮送達の改善、風味のマスク化、注射時の痛みの減少、安定性の改善などに有用である。ファルマコフォア自体が送達性の低さの原因である状況において、プロドラッグは、活性の高い化合物を送達可能にするために使用し得る数少ない手段の１つである。本発明の範囲には、当業者に既知の標準的手法によって調製し得る式Ｉの化合物のプロドラッグの全てが含まれる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ，ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ，ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅｓ”，Ｋｒｉｓｅ ＪＰ，Ｓｔｅｌｌａ ＶＪ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：（２）２８７−３１０ ＭＡＹ ２２ １９９６；“Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ｔｏ Ｏｐｔｉｍｉｚｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”．Ｈｙｏ−Ｋｙｕｎｇ Ｈａｎ ａｎｄ Ｇｏｒｄｏｎ Ａｍｉｄｏｎ．ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉ ２０００；２（１）ａｒｔｉｃｌｅ ６；“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｌ．Ｐｒｏｋａｉ ａｎｄ Ｋ．Ｐｒｏｋａｉ−Ｔａｔｒａｉ，Ｃｈａｐｔｅｒ １２ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，ＩＮ，１９９９；“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｆｌｅｉｓｈｅｒ Ｄ，Ｂｏｎｇ Ｒ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＢＨ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：（２）１１５−１３０ ＭＡＹ ２２ １９９６、または“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ，ｎｏｎ−ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｗｉｔｈ ｏｘａａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ”，．Ｃｒｏｏｋｓ，Ｐｅｔｅｒ Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｃｙｎｋｏｗｓｋｉ，Ｔａｄｅｕｓｚ；Ｃｙｎｋｏｗｓｋａ，Ｇｒａｚｙｎａ；Ｇｕｏ，Ｈｏｎｇ；Ａｓｈｔｏｎ，Ｐａｕｌ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０００），６５ｐｐに記載の方法に従って調製し得る。
同じ分子式を有する化合物であるが、分子内原子の結合の性質もしくは順序、または分子内原子の空間的配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。
本明細書に記載の化合物の全ての異性体（例えば、ｃｉｓ−、ｔｒａｎｓ−、エナンチオマーまたはジアステレオマー）が単独でまたは任意の混合物として本記載化合物の範囲に含まれる。エナンチオマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体およびそれらの混合物を含むこれらの形態の全てが、本記載化合物に含まれる。
詳細には，本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、または−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルであるか、Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−ＯＣ１〜８アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、または−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４または−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４または−ＳＯ２Ｒ６で置換されたメチルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３で置換されたメチルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキルまたは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで置換された−ＮＨＣ１〜６アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、またはＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＯＣ１〜６アルキル、ＳＨ、ＳＣ１〜４アルキル、Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ３が、ＨまたはＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＨもしくはＳＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、または−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいは、Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−ＯＣ１〜８アルキルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３が、ＨまたはＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＨもしくはＳＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、または−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３が、ＨまたはＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＨもしくはＳＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３で置換されたメチルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］の化合物である。
詳細には、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３で置換されたメチルであり、Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３が、Ｈまたはメチルである］の化合物である。
本発明の例としては、
１）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛４−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
３）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛５−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
４）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
５）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
６）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛４−［（アセチルスルファニル）メチル］−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
７）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
８）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（５−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
９）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（４−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］（プロピル）アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１０）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］（メチル）アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１１）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（３−｛［（メチルスルファニル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１２）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１３）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛３−［プロパン−２−イル（スルファニルアセチル）アミノ］ベンジル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１４）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛２，３−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１５）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛２，４−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１６）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１７）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１８）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−メトキシ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
１９）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２０）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（５−｛［２−（アセチルスルファニル）エチル］スルファモイル｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２１）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［２−（アセチルスルファニル）エチル］（エチル）スルファモイル｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２２）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メトキシ−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２３）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２４）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メチル−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２５）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−（ジメチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２６）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−メトキシ−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
２７）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−メチル−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；または
２８）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
が挙げられる。
以下の反応スキームは、本発明の化合物の一般的合成手順を例示するものである。全ての出発物質は、これらのスキームに記載されている手順によってまたは当業者に既知の手順によって調製される。
Figure 2014513116
スキームＩに示されるように、構造（２）の化合物は、アリールブロミド（１）から、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、適切な有機リチウム試薬（例えば、ブチルリチウム）および適切なアルキルスズクロリド（例えば、トリブチルスズクロリド）の存在下、−７８℃から室温の間の温度で、数時間かけて調製し得る。この反応において、Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りである。Ｙは、Ｃ１〜８アルキルである。構造（４）の化合物は、Ｓｔｉｌｌｅカップリング法を使用して、適切なスタンナン（２）と構造（３）の化合物（ＥＰ０４１６４１０に記載の方法に従って調製）とを、適切なパラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム）および適切なホスフィンリガンド（例えば、トリス（２−フリル）ホスフィン）の存在下、還流までの高温で、適切な双極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはＮ−メチル−２−ピロリドン）中、反応させることによって、合成することができる。保護基は、任意の適切な基、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ｐａｒａ−メトキシベンジルエーテル、ｐａｒａ−ニトロ（ｎｉｔｏｒ）ベンジルエーテル、またはトリフェニルメチルであり得る。
構造（５）の化合物は、構造（４）の化合物から、適切なメシル化試薬（例えば、メシルクロリド）の添加によって、適切なヒンダード塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）または２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ））中、−７８℃から室温の間の温度で、数時間かけて調製し得る。
構造（６）の化合物は、構造（５）の化合物から、適切な求核剤を使用するＳ−アルキル化とその後の保護基Ｐの除去によって合成し得る。この反応において、Ｘは、ＳＲ４またはＳ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４である。したがって、構造（５）の化合物と、適切な求核剤（例えば、チオ酢酸）とを、適切なヒンダード塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）の存在下、適切な極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、またはアセトニトリル）中で、０℃から室温の間の温度で、数時間反応させ得る。保護基Ｐは、続いて、当業者に既知の手法によって除去し得る。例えば、保護基Ｐが、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはｐａｒａ−メトキシベンジルエーテルであるとき、適切な脱保護条件としては、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃から室温の間の温度で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と数時間反応させることが挙げられる。
スキームＩＩは、本発明の化合物を調製するための代替的方法を例示する。
Figure 2014513116
この反応において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、先に定義した通りである。Ｐは、当業者に既知の適切な保護基である。スキームＩＩに示されるように、構造（７）の化合物は、対応する市販のフェニルアミンを、適切な求電子剤（例えば、メチルヨージドまたはメタンスルホニルクロリド）を使用して、適切な金属水素化物または有機リチウム塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはブチルリチウム）の存在下で、極性プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、−７８℃から室温の範囲の温度で、Ｎ−アルキル化することによって調製し得る。
構造（８）の化合物（ここで、Ｒ４は水素である）は、構造（７）の化合物から、適切なパラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）の存在下、適切な非極性溶媒（例えば、トルエン）中、室温から還流の範囲の温度で、数時間、適切なスタンニル試薬（例えば、ビストリブチルスズ）と反応させることによって調製し得る。あるいは、アミン部分の水素は、構造（８）を、カルボン酸誘導体（例えば、市販のアセチルチオグリコール酸）で、カップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）および適切なヒンダード塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）の存在下、適切な極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中、０℃から還流の間の温度で数時間かけて縮合することによって、さらに置換することができる。
Ｓｔｉｌｌｅカップリング法を使用して、適切なスタンナン（８）と、構造（３）の化合物（ＥＰ０４１６４１０に記載の方法に従って調製し得る）とを、適切なパラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）および適切なホスフィンリガンド（例えば、トリス（２−フリル）ホスフィン）の存在下、還流までの高温で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、または双極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン））中、反応させることによって、構造（９）の化合物が得られる。
本発明の構造（１０）の化合物は、式（９）の化合物（式中、Ｐは適切な保護基である）から、当業者に既知の手法で脱保護することによって調製し得る。例えば、保護基Ｐが、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ｐａｒａ−メトキシベンジルエーテル、ｐａｒａ−ニトロベンジルエーテル、またはトリフェニルメチルであるとき、適切な脱保護条件としては、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃から室温の間の温度で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と数時間反応させることが挙げられる。
スキームＩＩＩは、本発明の化合物を調製するための別の代替的方法を例示する。
Figure 2014513116
スキームＩＩＩに示されるように、構造（１２）の化合物は、市販の化合物（１１）と、適切なアミン誘導体（例えば、エタノールアミン）とを、適切な極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ）中、−７８℃から還流の範囲の温度で、数時間反応させることで調製し得る。得られたスルホンアミドは、次いで、適切なパラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）の存在下、適切な非極性溶媒（例えば、トルエン）中、室温から還流の範囲の温度で、数時間、適切なスタンニル試薬（例えば、ビストリブチルスズ）と反応させる。続いて、適切なメシル化試薬（例えば、メシルクロリド）の添加を、適切なヒンダード塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）または２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中、−７８℃から室温の間の温度で、数時間行うことで、メタンスルホニル化合物（１３）が得られる。
構造（１４）の化合物は、構造（１３）の化合物から、適切な求核剤を使用するＳ−アルキル化によって調製し得る。したがって、構造（１４）の化合物と、適切な求核剤（例えば、チオ酢酸）とを、適切なヒンダード塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）の存在下、適切な極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル）中、０℃から室温の間の温度で、数時間反応させ得る。スキームＩＩに記載の手法に従い、Ｓｔｉｌｌｅカップリング法および脱保護条件を使用することで、本発明の化合物（１５）が得られる。
さらに、多くの化合物が、一般に保護基の誘導体化により望ましくない副反応を避けることが必要となる反応性官能基を有している。例えば、アルコール、酸基、アミンなどの官能基は、一般に、分子の他の部位で反応が行われている間は保護されており、その後、望ましい化学的変換に従って保護基が除去される。そのような保護基の使用は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているような有機化学合成の標準的な方法に従うことができる。したがって、例えば、以下のような保護基を使用して、適切なアミノ、ヒドロキシル、および他の関連する反応性の基を保護し得る：カルボン酸アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル）、アルコキシカルボニル基（例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、β−ヨードエトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ））、ならびにトリチル、テトラヒドロピラニルなどの基。ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびベンジルも全て使用し得る。保護基は、目的とする合成反応が完了した後、当業者に既知の手法によって、除去し得る。例えば、ＢＯＣ基は酸分解で、トリチル基は酸分解または水素化分解で、ＴＢＤＭＳはフッ素イオンによる処理で、ＴＣＥＣは亜鉛による処理で、除去することができる。
薬学的塩
式Ｉの化合物は、そのままの形態で使用してもよく、塩として使用してもよい。安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成することが所望される場合、薬学的に許容される塩として化合物を投与することが適切であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩としては、そのアセテート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、ビカルボネート／カルボネート、ビスルフェート／スルフェート、ボレート、カンシレート、シトレート、エジシレート、エトグルタレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、グリセロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンゼート、ヒドロクロリド／クロリド、ヒドロブロミド／ブロミド、ヒドロヨージド／ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレート、マレエート、マロネート、メシレート、メチルスルフェート、ナフチレート、２−ナプシレート、ニコチネート、ニトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート／ヒドロゲンホスフェート／ジヒドロゲンホスフェート、サッカレート、ステアレート、スクシネート、タートレート、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当業者に周知の方法、例えば、慣用的混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥法、または噴霧乾燥によって、製造し得る。
本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に処理することを促進する１つまたは複数の薬学的に許容される担体（賦形剤および佐剤を含む）を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択する投与経路に応じて変わる。薬学的に許容される賦形剤および担体は、一般的に当業者に公知であり、したがって、本発明に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
本発明の製剤は、短時間作用型、速放型、長時間作用型、徐放型、または制御放出型であるように設計し得る。詳細には、本発明の製剤は、徐放型であり得る。このように、医薬製剤は、制御放出または徐放を目的として製剤化もし得る。
投薬
本発明における使用に適した医薬組成物としては、意図する目的、即ち、感染症の制御または処置を達成するために十分な量で有効成分を含有する組成物が挙げられる。より詳細には、治療的に有効な量は、感染症の症状／徴候を予防、軽減もしくは緩和するため、または処置される対象の生存期間を延ばすために有効な化合物の量を意味する。
医薬組成物およびその単位剤形における有効成分（即ち、本発明の化合物）の量は、投与様式、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、広範に変動または調整し得る。治療的に有効な量を決定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的に、有効成分の量は、組成物の０．０１〜９９重量％の間の範囲である。
一般的に、有効成分の治療的に有効な投薬量は、約０．１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。投薬は、各対象の要件および感染症の重症度に応じて変動し得ることが理解されるべきである。
所望の用量は、単回用量で、または適当な投与間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２、３、４またはそれより多い部分用量（sub-dose）として都合よく提供することができる。また、投与される初回投薬量を、所望の血漿濃度に迅速に到達させるために、上記の上限を超えて増加させ得ることも理解されるべきである。他方、初回投薬量は、最適量より少なくてもよく、一日用量は、処置の過程における具体的な状況に応じて漸増させてもよい。所望される場合には、一日用量を、投与（例えば１日あたり２〜４回）に応じた複数回用量に分割してもよい。
医学的および獣医学的使用
本発明の化合物は、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍ．ｈａｅｍ．）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏ）、およびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性呼吸器病原体によってウシで引き起こされるウシ呼吸器疾患感染症の処置に対する新規セファロスポリン抗菌剤であって、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ．）、サルモネラ菌およびカンピロバクター菌などの人獣共通病原体に対して相対的に抗菌活性が低いセファロスポリン抗菌剤を提供する。
抗菌アッセイ
本発明の化合物を、１まとまりのグラム陰性生物およびグラム陽性生物に対して、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍ０７−Ａ８、Ｖｏｌ．２９ Ｎｏ．２ Ｒｅｐｌａｃｅｓ Ｍ０７−Ａ７ Ｖｏｌ．２６ Ｎｏ．２．に記載の工業的標準技術を使用して試験した。評価結果を表１に示す。データは、ＢＲＤ病原体Ｍ．ｈａｅｍ．およびＰ．ｍｕｌｔｏに対して非常に良好な抗菌活性、および大腸菌に対する活性は最小であることを示している。第５列目は、Ｐ．ｍｕｌｔｏに対する大腸菌の選択性の差を示す。これらの単離体に対する活性を、市販のヒト用のセフェピム健康薬品に対する活性（同じパネルでスクリーニングされたもの）と比較すると、本発明の例示化合物は、大腸菌に対して２００倍を上回る選択性を示す。
Figure 2014513116
本発明の化合物の合成を、以下の実施例により、さらに例証する。実施例で利用される出発物質および様々な中間体は、商業的供給源から入手し得るか、市販の有機化合物から当業者に周知の方法を使用して容易に調製し得る。
（実施例）
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
ステップ１ ［２−メチル−３−（トリブチルスタンナニル）フェニル］メタノールの調製
Figure 2014513116
ブチルリチウム（６５．５ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１５．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴下により添加する。１時間後、−７８℃で、トリブチルスズクロリド（４５．０ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間かけて室温に上げ、次いで１２時間、撹拌する。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）を、０℃で添加する。室温に温めた後、混合物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、標題の化合物を油状物として得て、この油状物を、純ヘプタンから３０％酢酸エチル／ヘプタン（２０．５ｇ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Figure 2014513116
ステップ２ ４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
Figure 2014513116
トリス（２−フリル）ホスフィン（３５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（ＥＰ０４１６４１０に記載、５．００ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（７５ｍＬ）に添加し、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、次いで［２−メチル−３−（トリブチルスタンナニル）フェニル］メタノール（３．７０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、ステップ１）を加え、混合物を、７５℃に２４時間かけて加熱する。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物を得る。この粗材料を、３０％酢酸エチル／ヘプタンから純酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、固体を得る（３．１６ｇ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（２−メチル−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ベンジル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
Figure 2014513116
メタンスルホニルクロリド（０．４０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（２．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２６．１ｍＬ）氷冷溶液に加える。０℃で１６時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して標題の化合物を固体（２．７６ｇ）として得て、次のステップでさらに精製せずに使用する：ｍ／ｚ（ＣＩ）８１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートの調製
Figure 2014513116
チオ酢酸（０．４７ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（２．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加する。１．５時間撹拌した後、酢酸エチルを添加する。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、標題の化合物を残渣として得て、この残渣を純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製して固体を得る：（２．３ｇ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）７９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５ （６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ステップ４の生成物（２．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加える。３時間後、反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、溶媒を減圧下で除去し、得られた油を、純水から純ＭｅＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物を薄黄色固体として得る（７５０ｍｇ）。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛４−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ１〜５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノールを中間体として使用して、標題の化合物を得る。（３１ｍｇ）
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛５−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ１〜５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−４−メチルベンジルアルコールを中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ１〜５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、（３−ブロモ−２，４−ジメチルフェニル）メタノール（ＷＯ１０１２９３７９に記載）を中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ２〜５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、実施例５のステップ３の生成物を中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
ステップ１ （５−ブロモ−４，６−ジメチルベンゼン−１，３−ジイル）ジメタンジイルジアセテートの調製
Figure 2014513116
酢酸ナトリウム（３３．６ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−１，５−ビス（クロロメチル）−２，４−ジメチルベンゼン（ＷＯ０８１５１２８８に記載、５４．８ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を、８０℃に１６時間かけて加熱する。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加する。スラリーを濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空内で、４５℃で４８時間かけて乾燥させ、固体を得る（６１．４ｇ）。
Figure 2014513116
ステップ２ （５−ブロモ−４，６−ジメチルベンゼン−１，３−ジイル）ジメタノールの調製
Figure 2014513116
水酸化カリウム（２４．１ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を、（５−ブロモ−４，６−ジメチルベンゼン−１，３−ジイル）ジメタンジイルジアセテート（６１．４ｇ、１８６．４ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（３００ｍＬ）混合物に添加し、混合物を５０℃に１時間かけて加熱する。溶媒を減圧下で除去し、固体を水（６００ｍＬ）および３Ｎ塩酸（１７５ｍＬ）で希釈する。混合物を１０分撹拌し、沈殿物を濾過し、真空内で一晩乾燥させて、固体を得る（４２．９ｇ）。
Figure 2014513116
ステップ３ ［３−ブロモ−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，４−ジメチルフェニル］メタノールの調製
Figure 2014513116
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．１５ｇ、４０８．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．１５ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、（５−ブロモ−４，６−ジメチルベンゼン−１，３−ジイル）ジメタノール（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、混合物を１６時間撹拌する。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１４００ｍＬ）で抽出する。有機物を１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、湿った固体を得る。固体をヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得る（３．７５ｇ）。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛４−［（アセチルスルファニル）メチル］−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ１〜５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）メタノールを中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ２および５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、実施例７のステップ２の生成物を中間体として使用して、標題の化合物を得る。（５８ｍｇ）
Figure 2014513116
ステップ１ ２−メチル−３−（トリブチルスタンナニル）アニリンの調製
Figure 2014513116
２−アミノ−６−ブロモトルエン（市販品、１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ビストリブチルスズ（３．８６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応バイアル中で一緒に混合し、１２０℃で８時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、得られた黒色油を、純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題の化合物を透明の油として得る：（２．５１ｇ）ｍ／ｚ（ＣＩ）３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ Ｓ−（２−｛［２−メチル−３−（トリブチルスタンナニル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）エタンチオエートの調製
Figure 2014513116
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．２０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．４３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、２−メチル−３−（トリブチルスタンナニル）アニリン（２．５１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）および市販のアセチルチオグリコール酸（０．９４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（３１．７ｍＬ）溶液に０℃で添加し、反応混合物を２時間、撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを使用してさらに精製し、油状残渣を得る：（２．４９ｇ）ｍ／ｚ（ＣＩ）５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（５−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例７の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−４−メチルアニリンの生成物を出発物質として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（４−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］（プロピル）アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例７の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンゼンアミンを使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］（メチル）アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例７の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−Ｎ−メチルアニリンを使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（３−｛［（メチルスルファニル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例７の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、３−（トリブチルスタンナニル）アニリン（ＷＯ８９０７０９７に記載）および市販の（メチルチオ）酢酸を使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例７の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、３−（トリブチルスタンナニル）アニリン（ＷＯ０７１２４４３５に記載）および市販のアセチルチオグリコール酸を使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛３−［プロパン−２−イル（スルファニルアセチル）アミノ］ベンジル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ２および５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、実施例１３のステップ２の生成物を中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
ステップ１ Ｓ−（２−オキソ−２−｛［３−（トリブチルスタンナニル）フェニル］アミノ｝エチル）エタンチオエートの調製
Figure 2014513116
実施例７のステップ２の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、３−（トリブチルスタンナニル）アニリン（ＷＯ０７１２４４３５に記載）および市販のアセチルチオグリコール酸を使用して、標題の化合物を得る：（１．０３ｇ）ｍ／ｚ（ＣＩ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−スルファニル−Ｎ−［３−（トリブチルスタンナニル）フェニル］アセトアミドの調製
Figure 2014513116
水酸化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ステップ１の生成物（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とイソプロピルブロミド（１１３μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）との混合物を含有するＤＭＦ（１ｍＬ）に添加する。室温で一晩撹拌した後、混合物をブラインと酢酸エチルとに分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して油状物を得る。この粗生成物を、純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製して、標題の化合物を油状残渣として得る（１５０ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛２，３−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ２および５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、実施例１４のステップ２の生成物を中間体として使用して、標題の化合物を得る：（５０ｍｇ）：
Figure 2014513116
ステップ１ Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2014513116
メタンスルホニルクロリド（１．１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４，５−ジメチルアニリン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．４ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（４０ｍＬ）に０℃で添加する。混合物を室温に温めた後、３時間撹拌する。水を添加し、混合物を６ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得て、この残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を得る：（１．５ｇ）
Figure 2014513116
ステップ２ Ｎ−［３，４−ジメチル−５−（トリブチルスタンナニル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
Figure 2014513116
実施例７のステップ１の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、（実施例１４の）ステップ１の生成物を使用して、標題の化合物を得る：（０．８ｇ）ｍ／ｚ（ＣＩ）４８６［Ｍ−Ｈ］。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛２，４−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１４の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリンを中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１４の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＷＯ０６０１５８２９に記載）を中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１４の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販のＮ−（３−ブロモフェニル）メタンスルホンアミドを中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−メトキシ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１４の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−５−メトキシアニリンを使用して、標題の化合物を得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＣＩ）５９７（［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１４の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−５−メチルアニリンを使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（５−｛［２−（アセチルスルファニル）エチル］スルファモイル｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ２〜５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、実施例２０のステップ２の生成物を中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
ステップ１ ３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2014513116
エタノールアミン（３．６７ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を、市販の３−ブロモ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１３．５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で添加する。１時間撹拌後、混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題の化合物を得る：（１２．５ｇ）ｍ／ｚ（ＣＩ）２９５［Ｍ＋１］＋。
ステップ２ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−（トリブチルスタンナニル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2014513116
実施例７のステップ１の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、実施例２０のステップ１の生成物を中間体として使用して、標題の化合物を得る：（０．７２ｇ）ｍ／ｚ（ＣＩ）５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［２−（アセチルスルファニル）エチル］（エチル）スルファモイル｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例２０の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモベンゼンスルホニルクロリドおよび市販の２−（エチルアミノ）エタノール使用して、標題の化合物を得る。（２３０ｍｇ）
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メトキシ−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１４の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ０５０７３２４４に記載）を中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１４の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メチル−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１４の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−Ｎ−４−ジメチルベンゼンスルホンアミドを中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−（ジメチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例２０の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−メトキシ−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例２０の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−５−メトキシベンゼンスルホニルクロリドおよび市販のＮ−メチルアミンを使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−メチル−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例２０の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、市販の３−ブロモ−Ｎ，５−ジメチルベンゼンスルホンアミドを中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
Figure 2014513116
実施例１のステップ２および５の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、実施例２７のステップ２の生成物を中間体として使用して、標題の化合物を得る。
Figure 2014513116
ステップ１ トリブチル［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］スタンナンの調製
Figure 2014513116
実施例７のステップ１の一般的手順に従い、重大な変更はしないが、１−ブロモ−２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（ＷＯ０８０３０４６６に記載）を中間体として使用して、標題の化合物を得る：（４．９ｇ）ｍ／ｚ（ＣＩ）４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (23)

  1. 式Ｉ
    Figure 2014513116
     ［式中、
    Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２であるか、または、
    Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜８アルキルであるか、または、
    Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−ＯＣ１〜８アルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３が、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｎ（Ｒ４）２であるか、または、
    Ｒ１およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になって、アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
    Ｒ４が、−Ｈまたは−Ｃ１〜１０アルキルであり、
    Ｒ５が、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１０アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＮＲ４Ｒ４であり、
    各場合において、Ｃ１〜１０アルキルが、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されており、
    ｎが、１、２、もしくは３である］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、または−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−ＯＣ１〜８アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、または−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４または−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４または−ＳＯ２Ｒ６で置換されたメチルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が−ＳＨ、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３で置換されたメチルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで置換された−ＮＨＣ１〜６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、またはＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＮＯ２、ＯＣ１〜６アルキル、ＳＨ、ＳＣ１〜４アルキル、Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、Ｈ、またはＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＨもしくはＳＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、または−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいは、
    Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−ＯＣ１〜８アルキルであり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、またはＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＨもしくはＳＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、または−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくは−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルであり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ３が、ＨまたはＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＨもしくはＳＣ１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、または−ＳＯ２Ｒ６で置換された−Ｃ１〜４アルキルであり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３で置換されたメチルであり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３で置換されたメチルであり、Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
  17. １）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛４−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ３）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛５−［（アセチルスルファニル）メチル］−２−メチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ４）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ５）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ６）（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛４−［（アセチルスルファニル）メチル］−２，６−ジメチルベンジル｝−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ７）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ８）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（５−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ９）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（４−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］（プロピル）アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １０）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］（メチル）アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １１）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（３−｛［（メチルスルファニル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １２）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［（アセチルスルファニル）アセチル］アミノ｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １３）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛３−［プロパン−２−イル（スルファニルアセチル）アミノ］ベンジル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １４）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛２，３−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １５）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛２，４−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １６）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １７）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １８）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−メトキシ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    １９）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛３−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２０）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（５−｛［２−（アセチルスルファニル）エチル］スルファモイル｝−２−メチルベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２１）（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−｛［２−（アセチルスルファニル）エチル］（エチル）スルファモイル｝ベンジル）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２２）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メトキシ−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２３）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２４）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メチル−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２５）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−（ジメチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２６）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−メトキシ−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；
    ２７）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［３−メチル−５−（メチルスルファモイル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸；または
    ２８）（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンジル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸。
    である、請求項１に記載の化合物。
  18. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  19. グラム陰性病原体により引き起こされる、家畜における感染症を、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、制御または処置するための方法。
  20. マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダおよびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性病原体により引き起こされる、哺乳動物における感染症を、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、処置するための方法。
  21. マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダおよびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性病原体により引き起こされる、ウシおよびブタにおける感染症を、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、処置するための方法。
  22. マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダおよびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性呼吸器病原体により引き起こされるウシ呼吸器疾患を、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、処置するための方法。
  23. マンヘミア・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダおよびヒストフィルス・ソムニなどのグラム陰性呼吸器病原体により引き起こされるブタ呼吸器疾患を、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、処置するための方法。
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