PL125795B1 - Process for preparing 3-(1-)4-acyl-(piperazinazomethin)-rifamycins sv and their choline salts - Google Patents

Process for preparing 3-(1-)4-acyl-(piperazinazomethin)-rifamycins sv and their choline salts Download PDF

Info

Publication number
PL125795B1
PL125795B1 PL22195880A PL22195880A PL125795B1 PL 125795 B1 PL125795 B1 PL 125795B1 PL 22195880 A PL22195880 A PL 22195880A PL 22195880 A PL22195880 A PL 22195880A PL 125795 B1 PL125795 B1 PL 125795B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
defined above
group
rifamycin
general formula
Prior art date
Application number
PL22195880A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL221958A1 (en
Inventor
Halina Dahlig
Barbara Gogolimska
Barbara Leszczynska
Krzysztof Niewiadomski
Marek Rzewuski
Original Assignee
Akad Medyczna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akad Medyczna filed Critical Akad Medyczna
Priority to PL22195880A priority Critical patent/PL125795B1/en
Publication of PL221958A1 publication Critical patent/PL221958A1/xx
Publication of PL125795B1 publication Critical patent/PL125795B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 3-/l-/4-acylo/-piperazynoazometino/- ryfamycyn SV i ich soli cholinowych. Sa to zwiazki nowe, nieopisane w literaturze o dzialaniu przeciwbakteryjnym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne ryfamycyny SV o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -/CH2/n-CHmX/3-m/, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, n oznacza liczbe 0,1 lub 2, a m oznacza liczbe 0,1, 2 lub 3, albo R oznacza grupe cykloalkilowa typu adamantanu, albo R oznacza grupe o wzorze 7, w którym n ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, Z ma znaczenie podane wyzej dla Y, lub oznacza grupe -NO2 wzglednie -OH, albo tez R oznacza grupe -/CH2/n-Het, w której n ma wyzej podane znaczenie, a Het oznacza podstawnik pirydylowy, chinolilowy, pirazynylow7, furylowy, izooksazolilowy lub naftyrydylowy.Nowe pochodne ryfamycyny SV o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w sole cholinowe w celu uzyskania w wodzie rozpuszczalnych zwiazków ryfamycyny SV. Jednym z glównych kierun¬ ków poszukiwan nowych, pólsyntetycznych pochodnych ryfamycyny SV jest modyfikacja jej czasteczki w polozeniu 3. Sa to przede wszystkim pochodne ryfamycyny SVi 3-formyloryfamycyny SV.Z dotychczasowych opisanych pochodnych, najwieksze zastosowanie w chemoterapii schorzen infekcyjnych, a zwlaszcza gruzlicy, znalazl produkt kondensacji 4-metylo- 1-aminopiperazyny z 3-formyloryfamycyna SV, znany pod nazwa ryfampicyna, przykladowo opis patentowy polski nr 100574.Zasadnicza wada wszystkich znanych pochodnych ryfamycyny jest ich slaba rozpuszczalnosc w wodzie i plynach fizjologicznych oraz wysoka toksycznosc. Rozpuszczalne w wodzie sole choli¬ nowe niektórych antybiotyków z grupy ryfamycyny znane z opisu patentowego polskiego nr 101698, w którym miedzy innymi, opisano sól cholinowa ryfampicyny wykazujaca wyzszy indeks chemoterapeutyczny od samej ryfampicyny.Dalsze poszukiwania antybiotyków z grupy ryfamycyny SV o szerszym spektrum dzialania przeciwbakteryjnego i mniejszej toksycznosci doprowadzily do otrzymania polaczen typu 3-/1-/4-? 125 795 acylo/-piperazvnoazometinoryfamycyny SV o wzorze ogólnym 1. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, na drodze kondensacji 3-1 «i'inyloryfamycyny SV z l-amino-4-acylopochodnymi piperazyny o wzorze 2.Uzyskane pochodne wykazuja szerszy zakres dzialania oraz wyzsza aktywnosc przeciwbakteryjna niz ryfampic\n:i. a ich sole cholinowe tworza zwiazki rozpuszczalne w wodzie.Wedlug v\Mialazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie na drodze kondensacji 3-formyloryfamycyny SVze zwiazkami o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w eterze dwueiylowym, w temperaturze pokojowej. Niezbedne do kondensacji zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, uzyskuje sie hydrolizujac zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, kwsem mineralnym, zwlaszcza solnym, w temperaturze wrzenia.Zwiazki owzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, mozna takze otrzymac na drodze redukcji zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, solami tytanu (III), zwlaszcza chlorkiem tytanu (III), w mieszaninie etanolu i wody, w temperaturze wrzenia.Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym Rma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji l-/benzylidenoamino/-piperazyny ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chloru. Reakcje te prowadzi sie w rozpuszczalniku organi¬ cznym, zwlaszcza w chloroformie, w obecnosci bezwodnego weglanu sodowego lub potasowego, wzglednie aminy trzeciorzedowej. Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, mozna równie otrzymac w reakcji l-/benzylidenoamino/-piperazyny ze zwiazkami o wzorze ogólnym 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza grupe metylowa lub etylowa. Zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym Ri R imaja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, z chloromrówczanem etylu lub metylu.Wedlug wynalazku sole cholinowe pochodnych 3-/l-/4-acylo/-piperazyno/-azometinoA ryfamycyny Sv o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie dzialajac na odpowiednie ryfamycyny stechiometryczna iloscia choliny, weglanu choliny lub chlorku choliny w srodowisku wodnym lub nizszego alkoholu o 1-3 atomów C w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, a otrzymany produkt wyodrebnia sie z roztworów. Stale sole cholinowe wyodrebnia sie z roztworów na drodze liofilizacji, badz krystalizacji albo przez dodanie innych rozpuszczalników, w których sole te nie rozpuszczaja sie np. eteru etylowego lub n-heksanu.Przeprowadzenie nowych pochodnych 3-/l-/4-acylo/-piperazynoazometinoryfamycyny SV w sole cholinowe, nie zwiekszajac toksycznosci, prowadzi do uzyskania substancji bardzo dobrze rozpuszczalnych w wodzie i w plynach fizjologicznych, co jest korzystne dla ich dzialania przeciw- bakteryjnego. Zgodnie zdanymi literaturowymi sól sodowa ryfamycyny SV po doustnym podaniu myszom wykazuje wartosc DL50 wynoszaca 2120mg/kg, zas ryfampicyna, czyli 3-/l-/4-metyloA piperazynoazometinoAryfamycyna SV wartosc DL50858 mg/kg (Progr. Biol. Pharm.Chem. 1964, 382, Antimicrobiol. Agents. Chemother. 1966, 711). Przykladowo sól cholinowa 3-/1-/4- dwuchloroacetyloApiperazynoazometinoAryfamycyny SV wykazuje w tych samych warunkach wartosc DL50 2250 mg/kg. Moc antybiotyczna, oznaczona wobec ryfampicynyjako standardu, dla wyjsciowej nowej pochodnej ryfamycyny SV wynosi 720j/mg, dla jej soli cholinowej 516j/mg.W tabeli zestawiono dane dotyczace toksycznosci ostrej dla wybranych zwiazków. Oznaczenia DI50 wykonano na myszach po podaniu p. o.Wartosc minimalnego stezenia hamujacego dla nowej pochodnej wskazuja na jej wieksza aktywnosc wobec szczepów bakterii Gram-dodatnich w porównaniu z ryfampicyna. Tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli cholinowych jest niezwykle korzystne tam, gdzie dzieki wprowadze¬ niu do czasteczki zwiazku odpowiedniego podstawnika R ma miejsce poszerzenie zakresu dziala¬ nia, przykladowo 3-/1-/4-/5-nitrofuroilo-2Apiperazyno/-azometino/-ryfamycyna SV okazala sie wysoce aktywna w porównaniu z ryfampicyna wobec paleczek Escherichia coli, paleczek Salmo¬ nella, paleczek Shigella przy jednoczesnie niskiej toksycznosci (DL503500mg/kg).Otrzymywanie nowych pochodnych ryfamycyny SV i ich soli cholinowych ilustruja ponizsze przyklady.125795 3 Tabela DL5o R mg/kg fenyl o-chlorofenyl m-chlorofenyl p-chlorofenyl o-fluorofenyl 5-nitrofuryl 3500 2600 3250 2800 3500 3500 Przyklad I. Ig (0,0041 mola) l-amino-4-/o-chlorobenzoilo/-piperazyny rozpuszczono w 30cm3 eteru dwuetylowego i roztwór ten dodano do 3g (0,0041 mola) 3-formyloryfamycyny SV rozpuszczonej w 250 cm3 eteru dwuetylowego. Calosc pozostawiono w temperaturze pokojowej na 12 godzin a nastepnie odsaczono osad 3-/l-/4-/o-chlorobenzoilo/-piperazyno/-azometino/- ryfamycyny SV o wartosci Rf=0,76 (plytki pokryte zelem krzemionkowym w ukladzie chloroform : metanol = 9:1); Dla wzoru C49H59N4O13CI — obliczono: 62,1% C, 6,3% H, 5,9% N, otrzymano: 61,9% C, 6,3% H, 5,6% N.W powyzej opisany sposób otrzymano: 3-/l-/4-izonikotynoilo/-piperazynoazometino/- ryfamycyne SV o Rf=0,61; — Dla wzoru C48H59N5O13H2O — obliczono: 61,8% C, 6,6% H, 7,5% N, otrzymano: 61,9% C, 7,1% H, 7,0% N. 3-/l-/4-dwuchloroacetylo/-piperazyno/-azometino/-ryfamycyne SV o Rf=0,7; Dla wzoru C44H56N4Oi3Cl2- 1/2H20 — obliczono: 56,9% C, 6,2% H, 6,0% N, otrzymano: 56,8% C, 6,7% H, 6,6% N. 3-/l-/4-/adamantoilo-l/-piperazyno/-azometino/-ryfamycyne SV o Rf=0,88 — Dla wzoru C53H70N4O13 — obliczono: 65,5% C, 7,3% H, 5,8% N, otrzymano: 65,9% C, 7,4% H, 6,3% N. 3-/l-/4-benzoilopiperazyno/-azometino/-ryfamycyne SV o Rf=0,86; Dla wzoru C49H60N4O13 — obliczono: 64,5% C, 6,6% H, 6,1% N, otrzymano: 64,4% C, 6,9% H, 6,3% N. 3-/l-/4-/m-chlorobenzoilo/ -piperazynoAazometino/ -ryfamycyne SV o R, = 0,77; Dla wzoru C49HS9N4O13CI — obliczono: 62,1% C, 6,3% H, 5,9% N, otrzymano: 62,1% C, 6,5% H, 5,8% N. 3-/l-/4-/p-chlorobenzoilo/ -piperazynoAazometino/ -ryfamycyne SV o Rf=0,8; Dla wzoru C49H59N4O14CIH2O — obliczono: 60,9% C, 6,4% H, 5,8% N, otrzymano: 60,3% C, 6,7% H, 6,4%) N.4 125795 3-/l-/4-/o-lluorobenzoilo/ -piperazynoAazometino/ -ryfamycyne SV o Rr=0,73; Dla wzoru C49HJ9N4O13F — obliczono: 63,2% C, 6,4% H, 6,0% N, otrzymano: 63,4% C, 6,8% H, 6,1% N. 3_/|./4-/p-nitrobenzoilo/ -piperazynoAazometinoAryfamycyne SV o R r=0,77; Dla wzoru C49H59N5Oi5-H20 — obliczono: 60,3% C, 6,3% H, 7,2% N, otrzymano: 59,9% C, 6,7% H, 7,1% N. 3-/l-/4-fenyloacetylopiperazyno/-azometino/-ryfamycyne SV o Rf=0,74; Dla wzoru C5oH62N4Oi3X 1/2H20 — obliczono: 64,2% C, 6,8% H, 6,0% N, otrzymano: 64,0% C, 7,3% H, 6,3% N. 3./1-/4-/2-/p-izobutylofenylo ApropionyloApiperazynoAazometinoAryfamycyne SV o Rf=0,76; Dla wzoru C55H72N4O13 — obliczono: 66,2% C, 7,3% H, 5,6% N, otrzymano: 65,7% C, 7,7% H, 5,8% N. 3-/l-/4-/pirazynoilo-2/-piperazyno/-azometinoAryfamycyne SV, o Rf=0,71; Dla wzoru C47H58N60i8XH20 — obliczono: 60,5% C, 6,5% H, 9,0% N, otrzymano: 60,6% C, 6,7% H, 9,0% N. 3-/l-4/5-nitrofuroilo-2/-piperazyno/-azometino/-ryfamycyne SV o Rf=0,71; Dla wzoru C47H57N5O16 — obliczono: 59,5% C, 6,1% H, 7,4% N, otrzymano: 59,5% C, 6,4% H, 7,6% N. 3-/l-/4-/3-/o SVoRr=0,74; Dla wzoru C53H62N5O14 — obliczono: 61,9% C, 6,1% H, 6,8% N, otrzymano: 61,8% C, 6,5% H, 6,5% N. 3-/l-/4-/l-etylo-l,4-dihydro -7-metylo-4-okso-l,8-naftyrydynoilo-3ApiperazynoAazometi- no/ -ryfamycyne SV o Rf=0,72; Dla wzoru C54HmN60uXH20 — obliczono: 62,3% C, 6,6% H, 8,1% N, otrzymano: 61,9% C, 7,0% H, 7,8% N.Przyklad II. Do zawiesiny 9,19g (0,001 mola) 3-/l-/4-dwuchloroacetylo/-piperazynoA azometinoAryfamycyny SV w 100 ml wody dodano przy mieszaniu 60ml wodnego roztworu weglanu choliny zawierajacego 1,34 g (0,005 mola) weglanu choliny. Mieszano w temperaturze pokojowej do rozpuszczenia osadu i odsaczono od sladowych ilosci stalej pozostalosci, a klarowny przesacz poddano liofilizacji. Otrzymano sól cholinowa 3-/l-/4-dwuchloroacetylo/-piperazynoA azometinoAryfamycyny SV o temperaturze topnienia 160-180°C (rozklad); Dla wzoru C49H69Cl2N5Oi4-3H20 (1077) — obliczono: 6,50% N, otrzymano: 6,25% N.125795 5 Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-/l-/4-acylo/ -piperazynoazometino/- ryfamycyny SV i ich soli cholinowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -/CH2/rrCHmX/3-m/, X oznacza atom chlorowca, n oznacza liczbe 0,1 lub 2am oznacza liczbe 0,1, 2 lub 3, albo R oznacza grupe cykloalkilowa typu adamantanu, albo R oznacza grupe o wzorze 7, w którym n ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, Z ma znaczenie podane wyzej dla Y, lub oznacza grupe -NO2 wzglednie -OH, albo tez R oznacza grupe -/CH2/11- Het, w której n ma wyzej podane znaczenie a Het oznacza podstawnik pirydylowy, chinolilowy, pirazynylowy, furylowy, izoksazolilowy lub naftyrydylowy, znamienny tym, ze 3-formylo- ryfamycyny poddaje sie reakcji kondensacji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dwuetylowy, w tempera¬ turze pokojowej, po czym produkt kondensacji przeprowadza sie w sól cholinowa znanymi sposobami.Wzór A H/I-NN-C-R Widr 2 0 u K-C-X WzdrS125 795 O CH=N-N N-C-R i Wzót 4 I r~\ P ON-N N-C-R WzOt5 O O R-C-O-C-O-^ Vizcr6 Z Wzór 7 Pracowni* Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl O- PLThe present invention relates to a process for the preparation of SV 3- (1- (4-acyl) -piperazineazomethino) -rifamycins and their choline salts. These are new compounds, not described in the literature, with antibacterial activity. According to the invention, new rifamycin SV derivatives of the general formula I are prepared, in which R represents a group of the formula - / CH2 / n-CHmX / 3-m /, in which X is a halogen atom, n is the number 0.1 or 2, and m is the number 0.1, 2 or 3, or R is a cycloalkyl group of the adamantane type, or R is a group of formula 7, in which n is as defined above, Y represents a hydrogen atom or a halogen atom, Z is as defined above for Y, or is a group -NO2 or -OH, or also R is a group - / CH2 / n-Het, in which n is as defined above and Het is a pyridyl substituent, quinolyl, pyrazinyl, furyl, isoxazolyl or naphthyridyl. The new rifamycin SV derivatives of general formula I are converted to choline salts to obtain the water-soluble rifamycin SV compounds. One of the main directions of the search for new, semi-synthetic derivatives of SV rifamycin is the modification of its molecule in position 3. These are mainly the derivatives of rifamycin SV and 3-formylorifamycin SV. Among the described derivatives, the greatest application in the chemotherapy of infectious diseases, especially tuberculosis, was found a condensation product of 4-methyl-1-aminopiperazine with 3-formyl rifamycin SV, known as rifampicin, for example Polish patent specification No. 100574 The main disadvantage of all known rifamycin derivatives is their poor solubility in water and physiological fluids and high toxicity. Water-soluble choline salts of some antibiotics from the rifamycin group known from Polish Patent No. 101698, in which, inter alia, the choline salt of rifampicin has been described, showing a higher chemotherapeutic index than rifampicin itself. less toxicity led to connection types 3- / 1- / 4-? 125 795 acyl / -piperazinazomethinorifamycin SV of the general formula 1. The present invention produces new compounds of the general formula I, in which R is as defined above, by the condensation of 3-1-i'inyl rifamycin SV from l-amino-4- Piperazine acyl derivatives of formula 2 The obtained derivatives show a wider range of activity and higher antibacterial activity than rifampic \ n: i. and their choline salts form water-soluble compounds. According to v \ Moth compounds of the general formula 1, in which R is as defined above, are obtained by condensation of 3-formylrifamycin SV with compounds of general formula 2, in which R is as defined above , in an organic solvent, especially diethyl ether, at room temperature. The compounds of the general formula 2 necessary for the condensation, in which R is as defined above, are obtained by hydrolyzing compounds of the general formula 4, in which R is as defined above, with a mineral acid, especially salt, at boiling point. Compounds in general formula 2, in wherein R is as defined above can also be obtained by reducing the compounds of the general formula V in which R is as defined above with titanium (III) salts, in particular titanium (III) chloride, in a mixture of ethanol and water at reflux temperature. Compounds of general formula IV in which Rma is as defined above are prepared by reacting 1- (benzylideneamino) -piperazine with compounds of general formula III in which R is as defined above and X is chlorine. The reactions are carried out in an organic solvent, in particular chloroform, in the presence of anhydrous sodium or potassium carbonate or a tertiary amine. Compounds of general formula IV in which R is as defined above can also be obtained by reacting 1- (benzylideneamino) -piperazine with compounds of general formula 6 in which R is as defined above and Ri is methyl or ethyl. Compounds of general formula 6 in which R 1 and R and R and the above meanings are obtained by reacting compounds of general formula 3 in which R is as defined above and X is hydroxy, with ethyl or methyl chloroformate. According to the invention, choline salts of derivatives are obtained. Rifamycin Sv 3- (1- (4-acyl) -piperazine) -azometinoA of the general formula I, in which R is as defined above, is obtained by treating the corresponding rifamycins with a stoichiometric amount of choline, choline carbonate or choline chloride in an aqueous or lower environment of alcohol having 1-3 C atoms at room temperature or elevated temperature, and the obtained product is isolated from the solutions. Solid choline salts are isolated from solutions by lyophilization or crystallization, or by adding other solvents in which these salts do not dissolve, e.g. diethyl ether or n-hexane. Conversion of new 3- (1- (4-acyl) -piperazine azomethinorifamycin derivatives) SV to choline salts, without increasing the toxicity, leads to the obtaining of substances that are very soluble in water and physiological fluids, which is favorable for their antimicrobial effect. According to literature reports, rifamycin SV sodium after oral administration to mice has a DL50 value of 2120 mg / kg, while rifampicin, i.e. 3- / 1- / 4-methylA piperazine azomethino Arifamycin SV, has a DL50 value of 858 mg / kg (Progr. Biol. Pharm.Chem. 1964, 382, Antimicrobiol. Agents. Chemother. 1966, 711). For example, 3- (1- / 4-dichloroacetyl-apiperazine azomethino-arifamycin SV choline salt has a DL 50 of 2250 mg / kg under the same conditions). The antibiotic potency, measured against rifampicin as standard, for the starting novel derivative of SV rifamycin is 720 I / mg, for its choline salt 516 I / mg. Acute toxicity data for selected compounds are summarized in the table. DI50 determinations were performed on mice after administration of p. O. The value of the minimum inhibitory concentration for the new derivative indicates its greater activity against gram-positive bacteria compared to rifampicin. The formation of water-soluble choline salts is extremely advantageous where, by introducing a suitable R substituent into the molecule, a broadening of the range of action takes place, for example 3- (1- (4-) 5-nitrofuroyl-2-apiperazine (azomethino)). rifamycin SV has shown to be highly active compared to rifampicin against Escherichia coli, Salmonella, and Shigella with a low toxicity (DL503500 mg / kg). The preparation of new SV rifamycin derivatives and their choline salts is illustrated by the following examples. mg / kg phenyl o-chlorophenyl m-chlorophenyl p-chlorophenyl o-fluorophenyl 5-nitrofuryl 3500 2600 3250 2800 3500 3500 Example I. Ig (0.0041 mol) l-amino-4- (o-chlorobenzoyl) -piperazine was dissolved in 30 cm3 of diethyl ether and this solution is added to 3 g (0.0041 mol) of 3-formyl rifamycin SV dissolved in 250 cm3 of diethyl ether. The whole was left at room temperature for 12 hours and then the precipitate of 3- (1- (4- (o-chlorobenzoyl) -piperazine / -azomethino) -rifamycin SV with Rf = 0.76 (plates coated with silica gel in the chloroform system: methanol = 9: 1); For the formula C49H59N4O13Cl - calculated: 62.1% C, 6.3% H, 5.9% N, found: 61.9% C, 6.3% H, 5.6% NW, the above described method was obtained: 3- (1- (4-isonicotinoyl) -piperazineazomethino) - rifamycin SV with Rf = 0.61; - For the formula C48H59N5O13H2O - calculated: 61.8% C, 6.6% H, 7.5% N, found: 61.9% C, 7.1% H, 7.0% N. 3- / 1- (4-dichloroacetyl) -piperazine (azomethino) -rifamycin SV with Rf = 0.7; For the formula C44H56N4Oi3Cl2- 1 / 2H20 - calculated: 56.9% C, 6.2% H, 6.0% N, found: 56.8% C, 6.7% H, 6.6% N. 3- / 1- / 4- / adamanoyl-1 / -piperazine / -azometino / -rifamycin SV with Rf = 0.88 - For formula C53H70N4O13 - calculated: 65.5% C, 7.3% H, 5.8% N found: 65.9% C, 7.4% H, 6.3% N. 3- (1- (4-benzoyl-piperazine) -azometino / -rifamycin SV with Rf = 0.86; For the formula C49H60N4O13 - calculated: 64.5% C, 6.6% H, 6.1% N, found: 64.4% C, 6.9% H, 6.3% N. 3- (1-) 4- (m-chlorobenzoyl) -piperazine-Azometino / -rifamycin SV with R f = 0.77; For the formula C49HS9N4O13Cl - calculated: 62.1% C, 6.3% H, 5.9% N, found: 62.1% C, 6.5% H, 5.8% N. 3- / 1- / 4- (p-chlorobenzoyl) -piperazine-Azometino / -rifamycin SV with Rf = 0.8; For the formula C49H59N4O14ClH2O - calculated: 60.9% C, 6.4% H, 5.8% N, found: 60.3% C, 6.7% H, 6.4%) N 4 125795 3- / 1- (4- (o-1,1luorobenzoyl) -piperazine-Azometino / -rifamycin SV with R f = 0.73; For the formula C49HJ9N4O13F - calculated: 63.2% C, 6.4% H, 6.0% N, found: 63.4% C, 6.8% H, 6.1% N. 3_ / | ./4 - (p-nitrobenzoyl) -piperazineAazometino-Arifamycin SV with R r = 0.77; For the formula C49H59N5Oi5-H20 - calculated: 60.3% C, 6.3% H, 7.2% N, found: 59.9% C, 6.7% H, 7.1% N. 3- / l - (4-phenylacetylpiperazine (azomethino) rifamycin SV with R f = 0.74; For the formula C5oH62N4Oi3X 1 / 2H20 - calculated: 64.2% C, 6.8% H, 6.0% N, found: 64.0% C, 7.3% H, 6.3% N. 3. / 1- (4- (2-) p-isobutylphenyl ApropionylApiperazineAazometinoAryifamycin SV with Rf = 0.76; For the formula C55H72N4O13 - calculated: 66.2% C, 7.3% H, 5.6% N, found: 65.7% C, 7.7% H, 5.8% N. 3- (1-) 4- (pyrazinoyl-2) -piperazine / -azometino-arifamycin SV, Rf = 0.71; For the formula C47H58N60i8XH20 - calculated: 60.5% C, 6.5% H, 9.0% N, found: 60.6% C, 6.7% H, 9.0% N. 3- / 1-4 (5-nitrofuroyl-2) -piperazine (azomethino) -rifamycin SV with R f = 0.71; For the formula C47H57N5O16 - calculated: 59.5% C, 6.1% H, 7.4% N, found: 59.5% C, 6.4% H, 7.6% N. 3- (1-) 4- / 3- / o SVoRr = 0.74; For the formula C53H62N5O14 - calculated: 61.9% C, 6.1% H, 6.8% N, found: 61.8% C, 6.5% H, 6.5% N. 3- (1-) 4- (l-ethyl-l, 4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridinoyl-3-apiperazine-azomethino / rifamycin SV with Rf = 0.72; For the formula C54HmN60uXH20 - Calculated: 62.3% C, 6.6% H, 8.1% N, found: 61.9% C, 7.0% H, 7.8% N. Example II. To a suspension of 9.19 g (0.001 mol) of 3- (1- (4-dichloroacetyl) -piperazineA azomethino-arifamycin SV in 100 ml of water was added 60 ml of an aqueous solution of choline carbonate containing 1.34 g (0.005 mol) of choline carbonate. Stir at room temperature until the precipitate dissolves and remove any traces of solid residue, and the clear filtrate is lyophilized. 3- (1- (4-dichloroacetyl) -piperazineA azomethino-arifamycin SV choline salt with a melting point of 160-180 ° C (decomposition) was obtained; For the formula C49H69Cl2N5Oi4-3H20 (1077) - the following was calculated: 6.50% N, obtained: 6.25% N.125795 5 Patent claim Method for obtaining new 3- (1- / 4-acyl) -piperazineazomethino / -rifamycin SV derivatives and their choline salts of the general formula I, in which R is a group of the formula - (CH2) rrCHmX (3-m), X is a halogen atom, n is 0.1 or 2 and m is 0.1, 2 or 3, or R is a cycloalkyl group of the adamantane type, or R is a group of formula 7 in which n is as defined above, Y is a hydrogen or halogen atom, Z is as defined above for Y, or is -NO2 or -OH, or R also represents the group - / CH2 / 11-Het, in which n is as defined above and Het is a pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, furyl, isoxazolyl or naphthyridyl substituent, characterized in that the 3-formylrifamycin is subjected to a condensation reaction with compounds of formula general 2, in which R is as defined above, in an organic solvent such as diethyl ether, in at room temperature, and then the condensation product is converted into the choline salt by known methods. Formula AH / I-NN-CR Formula 2 0 u KCX Wzdr S125 795 O CH = NN NCR and Formula 4 I rnnNNNNNN NCR Calt5 OO RCOCO- ^ Vizcr6 Z Pattern 7 * Printing studios UP PRL. Mintage 100 copies Price PLN 100 O-PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-/l-/4-acylo/ -piperazynoazometino/- ryfamycyny SV i ich soli cholinowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -/CH2/rrCHmX/3-m/, X oznacza atom chlorowca, n oznacza liczbe 0,1 lub 2am oznacza liczbe 0,1, 2 lub 3, albo R oznacza grupe cykloalkilowa typu adamantanu, albo R oznacza grupe o wzorze 7, w którym n ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, Z ma znaczenie podane wyzej dla Y, lub oznacza grupe -NO2 wzglednie -OH, albo tez R oznacza grupe -/CH2/11- Het, w której n ma wyzej podane znaczenie a Het oznacza podstawnik pirydylowy, chinolilowy, pirazynylowy, furylowy, izoksazolilowy lub naftyrydylowy, znamienny tym, ze 3-formylo- ryfamycyny poddaje sie reakcji kondensacji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dwuetylowy, w tempera¬ turze pokojowej, po czym produkt kondensacji przeprowadza sie w sól cholinowa znanymi sposobami. Wzór A H/I-NN-C-R Widr 2 0 u K-C-X WzdrS125 795 O CH=N-N N-C-R i Wzót 4 I r~\ P ON-N N-C-R WzOt5 O O R-C-O-C-O-^ Vizcr6 Z Wzór 7 Pracowni* Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl O- PL1. Claim The method for the preparation of new 3- (1- (4-acyl) -piperazineazomethino) -rifamycin derivatives SV and their choline salts of the general formula I, in which R represents the group of the formula - (CH2 / rrCHmX / 3-m) , X is a halogen atom, n is 0.1 or 2 and m is 0.1, 2 or 3, or R is a cycloalkyl group of the adamantane type, or R is a group of formula 7, where n is as defined above, Y is hydrogen or halogen atom, Z is as defined above for Y, or is the group -NO2 or -OH, or also R is the group - / CH2 / 11-Het, in which n is as defined above and Het is pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, furyl, isoxazolyl or naphthyridyl, characterized in that the 3-formylrifamycins are condensed with compounds of general formula II in which R is as defined above, in an organic solvent such as diethyl ether at room temperature after which the condensation product is converted into the choline salt this by known methods. Formula A H / I-NN-C-R Widr 2 0 u K-C-X Wzdr S125 795 O CH = N-N N-C-R i Wzót 4 I r ~ \ P ON-N N-C-R WzOt5 O O R-C-O-C-O- ^ Vizcr6 Z Formula 7 * Printing workshop UP PRL Mintage 100 copies. Price PLN 100 O- PL
PL22195880A 1980-02-12 1980-02-12 Process for preparing 3-(1-)4-acyl-(piperazinazomethin)-rifamycins sv and their choline salts PL125795B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL22195880A PL125795B1 (en) 1980-02-12 1980-02-12 Process for preparing 3-(1-)4-acyl-(piperazinazomethin)-rifamycins sv and their choline salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL22195880A PL125795B1 (en) 1980-02-12 1980-02-12 Process for preparing 3-(1-)4-acyl-(piperazinazomethin)-rifamycins sv and their choline salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL221958A1 PL221958A1 (en) 1981-10-16
PL125795B1 true PL125795B1 (en) 1983-06-30

Family

ID=20001303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL22195880A PL125795B1 (en) 1980-02-12 1980-02-12 Process for preparing 3-(1-)4-acyl-(piperazinazomethin)-rifamycins sv and their choline salts

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL125795B1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008480A3 (en) * 2006-07-12 2008-03-13 Cumbre Pharmaceuticals Inc Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008480A3 (en) * 2006-07-12 2008-03-13 Cumbre Pharmaceuticals Inc Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL221958A1 (en) 1981-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI791511B (en) apoptosis inducer
KR870000441B1 (en) Process for preparing 7- amino 1- cyclopropyl -4- oxo -1,4 - dihydro - naphthridine -3- carboxylic acids
JP2002509921A (en) Cyclin-dependent kinase inhibitors
US3956262A (en) Triazenoimidazoles
SI9200204A (en) Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their production
EP0163190B1 (en) Beta-lactam antibiotics, process for their preparation and their use as medicaments on growth stimulators in animal-raising or as anti-oxidants
US4002754A (en) Substituted piperazinyliminorifamycins
EP0054512A2 (en) Cephalosporin esters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4189479A (en) Cephalosporin esters
PL125795B1 (en) Process for preparing 3-(1-)4-acyl-(piperazinazomethin)-rifamycins sv and their choline salts
US3288792A (en) Method of preparing 2, 4-diamino-6-alkylpyrido (2, 3-d) pyrimidines
PL126531B1 (en) Method for producing new n-substituted derivatives of aziridine-2-carboxylic acid
DE2636962C2 (en)
KR0178957B1 (en) Penem compounds
KR100696422B1 (en) Cephalosporines having cyclic aminoguanidine substituents as antibiotics
US4652644A (en) Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives
JPS6049634B2 (en) Method for producing quinoxaline-1,4-dioxide derivative
EP0026811A1 (en) Cephalosporin derivatives
FI83877C (en) Process for the Preparation of a New Therapeutically Useful 7- (3-Chloro-isoxazol-5-yl) -acetamido-3- (1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-ceph -3-em-4-carboxylic acid
JP2000514832A (en) Antibacterial substituted 7-acylamino-3- (methylhydrazono) methylcephalosporins and intermediates
EP0160910A2 (en) 7-Deazapurine derivatives and their production
US4289775A (en) Penicillins
US3898219A (en) ({60 -Cyanamino) acetamidocephalosporins
NZ197089A (en) -6-(m-(pyrazolecarboxamido)phenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazoles
IE47929B1 (en) Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids