KR20060111605A - 수용성이 개선된 플로르페니콜 전구약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 동물에게 투여시 생체내에서 플로르페니콜 또는 각각의 플로르페니콜 유사체로 가수분해되는, 수용성이 우수한 플로르페니콜의 포스페이트 에스테르(전구약물) 및 플로르페니콜 유사체를 기술하고 있다.
수용성 플로르페니콜 포스페이트 에스테르, 플로르페니콜 유사체, 세균 감염 치료
Description
본원은 이의 내용 전문이 본원에 참조로 인용된, 2003년 12월 23일자로 출원된 미국 가 특허원(provisional application) 제60/532,227호의 제35 U.S.C. § 119(e)호하에 우선권을 청구하는 비-가 특허원이다.
본 발명은 수용성(water solubility)이 우수한 플로르페니콜 전구약물을 포함하는 플로르페니콜의 포스페이트 에스테르, 및 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르에 관한 것이다.
플로르페니콜은, 다시 클로람페니콜의 유도체인, 티암페니콜의 구조 유사체이다[참조: 미국 특허 제4,235,892호, 미국 특허 제5,352,832호, 이의 내용 전문은 본원에서 참조로 인용됨].
플로르페니콜은 조류, 파충류, 어류, 갑각류 및 포유동물에서 걸리기 쉬운 병원체로 인한 세균 감염의 예방 및 치료시 용도를 포함하여, 많은 그람-음성 및 그람-양성 세균에 대해 활성을 지닌 광범위한 스펙트럼의 항생제이다. 플로르페니콜의 주요 용도중 하나는 만헤미아 해몰리티카(Mannhemia haemolytica), 파스퇴렐라 물토키다(Pasturella multocida) 및/또는 히스토필루스 솜니(Histophilus somni)로서 또한 공지된 해모필루스 솜누스(Haemophilus somnus)에 의해 유발된 소에서의 폐렴 및 관련 호흡기 감염(흔히 소 호흡기 질병 또는 BRD로서 특정하게 언급)의 치료에 있다. 이는 또한 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 및 박테리오이데스 멜라니노게니쿠스(Bacterioides melaninogenicus)에 의해 유발된 축우에서의 포도피부염(pododermatitis); 파스퇴렐라 물토키다(Pasteurella multocida), 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 스트렙토코커스 수이스(Streptococcus suis), 살모넬라 콜레라수이스(Salmonella cholerasuis) 및/또는 마이코플라스마 아종(Mycoplasma spp.)에 의해 유발된 돼지 호흡기병; 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)에 의해 유발된 닭에서의 콜리바실로시스(colibacillosis); 에드와르드시엘라 익탈루리(Edwardsiella ictaluri)에 의해 유발된 메기류에서의 장 폐혈증; 및 아에로모나스 살모니키다(Aeromonas salmonicida)에 의해 유발된 연어에서의 절양증(furunculosis)의 치료시 지적된다. 플로르페니콜에 대해 민감한 다른 속의 세균은 엔테로박터(Enterobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 보르데텔라(Bordetella), 프 로테우스(Proteus) 및 시겔라(Shigella)를 포함한다. 특히, 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 이, 클로아카에(E. cloacae), 에스. 타이푸스(S. typhus) 및 이. 콜라이와 같은 클로람페니콜-내성 균주의 유기체가 플로르페니콜에 대해 민감하다.
플로르페니콜은 경구 또는 비경구적으로 자체 장점으로부터 유리할 수 있는 대상체에게 가장 흔히 투여되며, 비경구 투여는 주로 근육내 또는 정맥내이다. 이의 매우 낮은 수용성(대략 1mg/mL)로 인하여, 유기 용매를 가함으로써 시판 제형에 있어 바람직한 생성물 농도를 달성하여야 한다. 예를 들어, NUFLOR®(미국 및 카나다에서 척추동물-표지된 플로르페니콜 제형)에서는, 유기 용매인 N-메틸피롤리디논, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 플로르페니콜 가용성을 300mg/mL로 제공한다. 불행히도, 비경구 투여되는 경우, 이들 용매는 흔히 현저하게 국재화된 자극을 유발한다. 따라서, 더욱 수용성 형태인 플로르페니콜이 요구되고 있다.
본원의 특정 참조 문헌의 인용은, 이러한 참조가 본 출원에 대한 "선행 분야"로서 이용되는 승인으로 간주되지는 않아야 한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 플로르페니콜 자체보다 수용성이 실질적으로 더욱 큰 수용성 형태의 플로르페니콜을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 수용성 형태의 플로르페니콜은 또한 생체내에서 플로르페니콜로 신속하게 및 효율적으로 전환되는 전구약물이다. 따라서, 본 발명의 하나의 측면은 하기 구조식의 플로르페니콜 포 스페이트 에스테르(예: 플로르페니콜 전구약물)를 제공한다:
본 발명은 또한 이러한 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 염을 제공한다. 이러한 염은 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 안정한 저장에 유용할 수 있다. 바람직하게는 플로르페니콜 포스페이트 에스테르 염은 약제학적으로 허용되는 대이온(counterion)을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 산 및 약제학적으로 허용되는 플로르페니콜 포스페이트 에스테르 염은 다음 화학식 I로서 기술될 수 있다:
상기 화학식 I에서,
M1 + 및 M2 +는 H+ 또는 약제학적으로 허용되는 모노-양이온(mono-cation) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 달리는 M1 + 및 M2 +는 함께 약제학적으로 허용되는 디-양이온(di-cation)일 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, M1 + 및 M2 +는 H+, Na+, NH4 +, 또는 K+중에서 독립적으로 선택된다. 특히, 당해 유형의 양태에서, M1 + 및 M2 +는 각각 H+ 및 Na+이다. 이러한 유형의 다른 특정 양태에서, M1 + 및 M2 +는 둘다 Na+이다. 추가의 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 함께 Ca+2이다. 여전히 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 함께 Mg+2이다.
본 발명의 여전히 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 H+ 또는 양자화된 아민중에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 각각 H+ 및 식NR1R2R3H+를 포함하는 양자화된 아민이다. 여전히 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 둘다 식 NR1R2R3H+를 포함하는 양자화된 아민이다. 식 NR1R2R3H+를 포함하는 양자화된 아민과 관련하여: R1, R2 및 R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2CH2OH 및 -CH2C(CH2OH)3중에서 독립적으로 선택된다. 달리는, R1은 상기 제공한 바와 같으나, R2 및 R3은 결합하여 5원 또는 6원 환을 형성한다. 당해 유형의 특정 양태에서, 환은 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린이다. 본 발명의 아민 양이온의 예는 다음 식의 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
여전히 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 함께 비스-양자화된 디아민을 형성한다. 본 발명의 비스-양자화된 디아민의 예는 다음 식의 화합물을 포함한다:
여전히 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 각각 H+ 및 이염기성 아미노산의 모노-양이온성 형태를 포함한다. 이러한 유형의 특정 양태에서, 이염기성 아미노산의 모노-양이온성 형태는 다음 2개의 구조식중 하나를 포함한다:
여전히 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 함께 이염기성 아미노산의 디-양이온성 형태를 포함한다. 이러한 유형의 특정 양태에서, 이염기성 아미노산의 디-양이온성 형태는 다음 2개의 구조식중 하나를 포함한다:
본 발명의 여전히 다른 양태에서, M1 + 및 M2 +는 H+, 메글루민, 벤조카인 또는 프로카인 중에서 독립적으로 선택된다. 이러한 유형의 특정 양태에서, M1 + 및 M2 +는 H+인 반면, 다른 것은 메글루민, 벤조카인 또는 프로카인이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 염의 혼합물로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 제형을 제공한다. 이러한 유형의 특정 양태에서, 하나의 염 M1 + 또는 M2 +는 H+인 반면, 다른 것은 특정의 대이온이며, 여기서, 제2의 염의 경우 M1 + 및 M2 +는 둘다 특정의 대이온이다. 관련 양태에서, 제1 염의 M1 + 및 M2 +는 동일한 대이온이나, H+는 아닌 반면, 제2 염의 M1 + 및 M2 +는 또한 동일한 대이온이나, H+도 제1 염의 특정 대이온도 아니다. 추가의 다른 양태에서, 2개 이상의 염의 혼합물로서 화학식 I의 화합물, 및 상이한 염의 대이온 모두를 포함하는 제형이 독립적으로 선택된다. 바람직한 양태에서, 당해 제형중 대이온은 본원에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 항생제 및/또는 항생제의 전구약물로서 유용할 수 있는 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르(클로람페니콜 및 티암페니콜의 포스페이트 에스테르 포함)를 제공한다. 본 발명은 또한 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르의 염, 바람직하게는 본원에 제공된 대이온을 포함하는 염을 제공한다. 하나의 적절한 계열의 플로르페니콜 유사체가 최근에 합성되어 특성화되었다[참조: 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 미국 특허원 제20040082553호, 제WO03/077828호]. 이들 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르 및 이의 염은 제조한 후 미국 특허원 제20040082553호 및 제WO03/077828호의 교시 측면에서 본원에 제공된 교시를 통해 항생제 및/또는 항생제의 전구약물로서 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르는 하기 식을 포함하며, 당해 화합물은 나타낸 상대 입체화학을 지닌 라세메이트이거나, 실질적으로 거울상이성체적으로 순수하고 나타낸 절대 입체화학을 지닌다:
상기식에서,
R2 및 R3은 수소, (1C-4C)알킬, 할로, -CF3, -NH2, -CN 및 N3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R4는 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
여기서, A1은 탄소 또는 질소이고, 환내 탄소 원자는 수소, (1C-4C)알킬, (3C-6C)사이클로알킬, (1C-4C)알킬O-, -CF3, -OH, -CN, 할로, (1C-4C)알킬SO-, (1C-4C)알킬SO2-, NH2SO2-, (1C-4C)알킬NHSO2-, ((1C-4C)알킬)2NSO2-, -NH2, (1C-4C)알킬NH-, ((1C-4C)알킬)2N-, (1C-4C)알킬SO2NH-, (1C-4C)알킬C(O)-, (3C-6C)사이클로알킬C(O)-, (1C-4C)알킬OC(O)-, (1C-4C)알킬C(O)NH-, -C(O)NH2, (1C-4C)알킬NHC(O)- 및 ((1C-4C)알킬)2NC(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환되며, 여기서, 치환체내 어떠한 알킬 그룹도 치환되지 않거나, 할로 및 하이드록시 중에서 선택된 그룹으로 치환될 수 있고;
A2, A3, A4 및 A5는 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립 적으로 선택되며, 단, A1 내지 A5 중 하나 이상은 탄소가 아니고, 환내 질소, 산소 및 황 원자의 총 수는 4를 초과하지 않으며, 환은 방향족이고; 여기서, A1이 탄소이고 환이 산소 또는 황을 함유하지 않는 경우, 질소 원자중 하나는 (1C-4C)알킬, (1C-4C)알킬SO2- 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 임의 치환될 수 있고;
A6, A7, A8, A9 및 A10은 탄소, 질소 및 
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, 이때 A6 내지 A10 중 단지 하나민이 
일 수 있고, A6 내지 A10 중 1, 2 또는 3개의 원자는 질소이며; 여기서, 환내 탄소 원자는 수소, (1C-4C)알킬, (3C-6C)사이클로알킬, (1C-4C)알킬O-, -CF3, -OH, -CN, 할로, (1C-4C)알킬SO-, (1C-4C)알킬SO2-, NH2SO2-, (1C-4C)알킬NHSO2-, ((1C-4C)알킬) 2NSO2-, -NH2, (1C-4C)알킬NH-, ((1C-4C)알킬)2N-, (1C-4C)알킬SO2NH-, (1C-4C)알킬C(O)-, (3C-6C)사이클로알킬C(O)-, (1C-4C)알킬OC(O)-, (1C-4C)알킬C(O)NH-, -C(O)NH2, (1C-4C)알킬NHC(O)-, ((1C-4C)알킬)2NC(O)- 및 -OCH2O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환되며, 여기서, -OCH2O- 치환체를 갖는 산소 원자는 인접한 환 탄소 원자에 결합되고, 여기서, 어떠한 치환체내 어떠한 알킬 그룹도 치환되지 않거나, 할로 및 하이드록시중에서 선택된 그룹으로 치환될 수 있으 며;
R8은 모든 화합물에서 수소이고, 단, R2 및 R3이 둘다 F인 경우, R8은 수소 또는 F이다.
당해 유형의 바람직한 양태에서, 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르는 상응하는 플로르페니콜 유사체의 전구약물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르(예: 플로르페니콜 전구약물)의 모든 형태, 및 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르의 모든 형태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(예: 용매), 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 모든 형태, 및 분리된 및/또는 정제된 형태의 본 발명의 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르의 모든 형태를 제공한다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 속에 본 발명의 플로르페니콜 전구약물(또는 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 플로르페니콜 전구약물의 2개 이상의 염의 혼합물을 포함한다. 관련 양태에서, 약제학적 조성물은 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르의 2개 이상의 염의 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 유기 용매를 포함한다. 당해 유형의 특정 양태에서, 유기 용매는 양쪽성 용매이다. 관련 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 수용액 및 유기 용매의 혼합물이다. 바람직한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 수용액이다. 당해 유형의 양태에서, 수용액의 pH는 pH 3.5 내지 pH 6.5이다. 다른 양태에서, 수용액의 pH는 pH 4.0 내지 pH 6.0이다. 여전히 다른 양태에서, 수용액의 pH는 pH 4.5 내지 pH 5.5이다. 특정 양태에서, 용액의 pH는 pH 4.2 내지 pH 4.8이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 염 형태와 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 산 형태의 혼합물을 포함한다. 하나의 이러한 양태에서, 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 산 형태와 합해진 염기(예: 유리 아민)의 몰 비는 0.6 내지 1.4의 범위이다. 다른 양태에서, 몰 비는 0.8 내지 1.2의 범위이다. 여전히 다른 양태에서, 몰 비는 0.9 내지 1.1의 범위이다.
본 발명에 따른 플로르페니콜 포스페이트 에스테르, 예를 들면, 플로르페니콜 전구약물, 또는 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르, 및/또는 이들 어느 것의 염도 플로르페니콜 전구약물 또는 이의 염, 및/또는 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적- 또는 예방학적 유효량을 세균 감염의 치료 또는 예방이 요구되는 대상체에게 투여함으로써 세균 감염(예를 들면, 상기 나열된 것들)을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여된다. 당해 유형의 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 수용액이다. 하나의 이러한 양태에서, 약제학적 조성물은 대상체에 의해 섭취될 액체, 예를 들면, 음료수내로 도입된 다.
본 발명의 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여된다. 비경구 투여는 근육내 또는 정맥내 주사를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 또한 피하내 주사를 포함할 수 있다.
본 발명의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르(예: 플로르페니콜 전구약물) 및/또는 이의 염, 및 본 발명의 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르 및/또는 이의 염은 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 양태에서, 플로르페니콜 전구약물은 플로르페니콜을 디-3급-부틸포스포르아미디트와 테트라졸의 존재하에 적합한 제1 용매속에서 반응시켜 제1 중간체를 수득함으로써 제조한다. 다음, 산화제를 제2의 적합한 용매속에서 제1 중간체에 가하여 제2 중간체를 수득한다. 제2 중간체를 분리한 후, 제2 중간체를 제3의 적합한 용매속에 용해한다. 다음 제2 중간체를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 산 형태의 플로르페니콜 포스페이트를 수득한다. 후속적으로, 플로르페니콜 포스페이트의 산 형태를 분리할 수 있다. 특정 양태에서, 하나 이상의 제1, 제2 및/또는 제3의 적합한 용매(들)은 비양자성 용매(들)이다.
이어서, 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 분리된 산 형태를 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 디-양이온을 포함하는 염기의 수용액에 가할 수 있다(또는 이와 합할 수 있다). 다음 플로르페니콜 전구약물의 염 형태를 분리하여, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 디-양이온과의 분리된 플로르페니콜 전구약물을 수득할 수 있다.
본 발명의 플로르페니콜 전구약물을 제조하는 방법의 제1 양태에서, 제1의 적합한 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 다른 양태에서, 사용된 산화제는 m-클로로퍼벤조산이다. 여전히 다른 양태에서, 제2의 적합한 용매는 디클로로메탄이다. 특정 양태에서, 제2 중간체의 분리는 섬광 컬럼 크로마토그래피를 포함한다. 여전히 다른 양태에서, 제3의 적합한 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 여전히 다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 양이온은 Na+이다. 여전히 다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 양이온은 양자화된 아민이다. 여전히 다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 디-양이온은 비스-양자화된 디아민이다.
도 1은 랫트 및 소 혈청중 글루타레이트 에스테르와 비교하여 본 발명의 포스페이트 에스테르의 플로르페니콜로의 전환 속도 및 전환 정도의 플롯을 나타낸 것이다(삼각형-소 혈청중 포스페이트 에스테르; 원형-랫트 혈청중 포스페이트 에스테르; 다이아몬드형-소 혈청중 글루타레이트 에스테르; 사각형-랫트 혈청중 글루타레이트 에스테르).
도 2는 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 정맥내 투여 후 송아지 혈장속에서 검출된 플로르페니콜 농도를 그래프적으로 나타낸 것이다. 플롯은 송아지 체중 kg당 대략 10mg의 투여량에서 플로르페니콜 포스페이트 에스테르 전구약물의 정맥내 투여 후 3마리의 송아지 혈청중에서 검출된 플로르페니콜 농도를 나타낸다. 각각의 기호는 상이한 송아지로부터의 데이타를 나타낸다.
도 3은 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 정맥내 투여에 이은 개의 혈장속에서 검출된 플로르페니콜 농도를 그래프적으로 나타낸 것이다. 플롯은 8.3mg/kg의 플로르페니콜 등량 투여량과 동일한, 체중 kg당 대략 11.1mg의 투여량에서 플로르페니콜 포스페이트 에스테르 전구약물의 정맥내 투여에 이은 3마리의 개의 혈장중 플로르페니콜 농도를 나타낸다. 각각의 기호는 상이한 개로부터의 데이타를 나타낸다.
도 4는 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 정맥내 투여에 이은 돼지의 혈장중 플로르페니콜 농도를 그래프적으로 나타낸 것이다. 플롯은 5mg/kg의 플로르페니콜 등량 투여량과 동일한, 체중 kg당 대략 6.7mg의 투여량에서 플로르페니콜 포스페이트 에스테르 전구약물의 정맥내 투여에 이은 3마리의 돼지 혈장속에서 검출된 플로르페니콜 농도를 나타낸다. 각각의 기호는 상이한 돼지로부터의 데이타를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 플로르페니콜의 에스테르화된 형태(예: 플로르페니콜 전구약물) 또는 플로르페니콜 유사체의 에스테르화된 형태를 제공한다. 이러한 에스테르화된 형태는 수중에서 매우 가용성이며 세균 감염을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 플로르페니콜 또는 플로르페니콜 유사체의 수용성 형태를 대상체에 투여하는 경우, 플로르페니콜 또는 플로르페니콜 유사체의 에스테르화된 형태는 유리 플로르페니콜 또는 유리 플로르페니콜 유사체 각각으로 효율적으로 전환된다.
본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여, 다음 용어가 제공된다.
본원에 사용된 것으로서, "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와 함께, 본 발명의 플로르페니콜(이의 염 포함)의 포스페이트 에스테르(예: 플로르페니콜 전구약물)의 제형 또는 본 발명의 플로르페니콜 유사체(이의 염 포함)의 포스페이트 에스테르의 제형을 말한다. 특정 양태에서, 담체는 용매(예: 물)이다.
"부형제"는 활성 성분의 투여를 또한 촉진시키는 약리학적 조성물에 가해진 불활성 물질을 말한다. 제한없이 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 유형, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 야채 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "치료학적-유효량"은, 대상체에서 세균 감염의 증상 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있는 농도의 플로르페니콜(또는 플로르페니콜 유사체)를 제공하기에 충분한 양 및 충분히 신속하게 가수분해될 본 발명의 전구약물의 양을 말한다. 특정 양태에서, 치료학적-유효량은, 대상체에게 투여되는 경우, 대상체에게 플로르페니콜을 (1) 대상체 체내에서 세균 세포의 집단을 감소 및 바람직하게는 제거하고; (2) 세균 세포의 증식을 억제(즉, 지연시키거나 바람직하게는 정지)시키고; (3) 세균 감염의 확산을 억제(즉, 지연, 바람직하게는 정지)하고/하거나 (4) 감염과 연관된 하나 이상의 증상을 완화(바람직하게는 제거)하기에 충분한 혈장 농도로 전달하는 본 발명의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 양을 말한다.
용어 "예방학적-유효량"은 가수분해시, (1) 앞서 투여된 치료학적 유효량의 전구약물 또는 일부 다른 적절한 약물에 의해 달성된 세균 세포 집단의 감소된 수준을 유지하고; (2) 치료학적-유효량의 약물을 투여함에 의해 달성된 세균 세포의 증식의 억제 수준을 유지하며; (3) 치료학적-유효량의 약물에 의해 달성된 감염 확산의 억제 정도를 유지하고/하거나 (4) 하나 이상의 증상들의 완화 수준을 유지하거나, 증상들이 제거되는 경우, 본 발명의 치료학적-유효량의 전구약물(예: 플로르페니콜) 또는 일부 다른 적절한 약물의 투여로 달성된 세균 감염과 연관된 증상의 비-존재를 유지하기 위한 플로르페니콜 또는 상응하는 플로르페니콜 유사체의 충분한 혈장 농도를 제공하는 본 발명의 플로르페니콜의 전구약물 또는 플로르페니콜 유사체의 양을 말한다. 예방학적-유효량은 또한 민감한 유기체내에 감염을 유발하기에 충분한 양으로 세균이 축적되는 것을 억제하기에 충분한 혈장 농도로 플로르페니콜 또는 플로르페니콜 유사체를 전달할, 본 발명의 플로르페니콜 전구약물, 또는 본 발명의 플로르페니콜 유사체 전구약물을 포함하는 조성물의 양을 말한다.
"비양자성 용매"는 산소, 질소 또는 황 원자에 결합된 하나 이상의 수소 원자를 포함하지 않는 유기 용매를 말하며, 상기 수소는 해리되거나 수소 결합시 관여할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "적합한" 용매는, 반응물이 용해될 수 있고 자체로서 반응 혼합물중 하나 이상의 성분과 반응하거나 또는 성분들의 다른 것과의 반응을 방해함으로서 반응에 역으로 관여하지 않는 용매를 말한다. 특정의 제공된 반응의 경우에, 적합한 용매를 선택하는 것은 당해 분야의 숙련가의 능력내에 있으며 과도한 실험없이 달성할 수 있다.
용어 "대상체"는 병원성 세균에 의해 감염될 수 있는 동물 종을 말하며, 특정 양태에서 사람을 포함한다. 적절한 동물 대상체는 또한 야생형의 가축(예: 고기, 우유, 버터, 달걀, 모피, 가죽, 깃털 및/또는 모(wool)를 위해 기르는 가축), 짐 운반용 동물, 연구 동물, 반려 동물에서의 것들, 및 동물원, 야생 환경 및/또는 서커스용/내에서 기르는 것들을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 "대상체"는 "식품 생산" 동물이다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "식품-생산" 동물은 사람 및/또는 기타 동물에 의한 소모용 또는 소비용(예: 낙농우, 산란용 암탉 등)으로 사육된 모든 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 동물의 비-제한적 목록은 조류(닭, 칠면조, 거위, 오리, 타조 등), 소과(예: 축우, 낙농우, 들소), 양(ovine)(예; 염소 또는 양), 돼지(porcine)(예: 수퇘지 또는 돼지), 말과(equine)(예: 말) 등, 및 갑각류 및 송어 또는 연어와 같은 어류를 포함하는 수생 동물, 및 사람 소모용으로 사육되거나 수확되는 기타 종을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "어류"는 어류의 텔레오스티 그룹화(Teleosti grouping), 즉, 경골어류를 포함하나, 이에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 살모니포르메스(Salmoniformes) 목[살모니다에 속(Salmonidae family)] 및 페르키포르메스 목[센트라르치다에(Centrarchidae 속)] 둘다도 텔레오스티 그룹화에 함유된다.
잠재적인 어류 수용체의 예는 살모니다에 속, 세라니다에(Serranidae) 속, 스파리다에(Sparidae) 속, 키츨리다에(Cichlidae) 속, 센트라르치다에(Centrarchidae) 속, 3개-라인 그런트[파라프리스티포마 트릴리네아툼(Parapristipoma trilineatum), 및 청색-눈 플레코스토무스(Blue-Eyed Plecostomus)[플레코스토무스 아종(Plecostomus spp.)]를 포함한다.
살모니다에 속
| 분류명 | 일반명 |
| 코레고누스 클루페아포르미스(Coregonus clupeaformis) | 레이크 화이트피쉬(Lake whitefish) |
| 코레고누스 호이(Coregonus hoyi) | 청어(Bloater) |
| 온코르힌쿠스 케타(Oncorhynchus keta) | 쿰 연어(Chum salmon) |
| 온코르힌쿠스 고르부스챠(Oncorhynchus gorbuscha) | 핑크 연어(Pink salmon) |
| 온코르힌쿠스 키수츠(Oncorhynchus kisutch) | 은 연어(Coho salmon)(silver salmon) |
| 온코르힌쿠스 마소우(Oncorhynchus masou) | 체리 연어(cherry salmon)(masou salmon) |
| 온코르힌쿠스 네르카(Oncorhynchus nerka) | 붉은 연어(Sockeye salmon) |
| 온코르힌쿠스 챠비츠챠(Oncorhynchus tshawytscha) | 키눅 연어(chinook salmon) |
| 프로소피움 킬린드라세움(Prosopium cylindraceum) | 라운드 화이트피쉬(Round whitefish) |
| 온코르힌쿠스 클라르키(Oncorhynchus clarki) | 컷트로우 송어(Cutthroat trout) |
| 온코르힌쿠스 마이키스(Oncorhynchus mykiss) | 레인보우 송어(Rainbow trout) |
| 살모 살라(Salmo salar) | 아틀란트 연어(Atlantic salmon) |
| 살모 트루타(Salmo trutta) | 브라운 송어(Brown trout) |
| 살모 트루타 엑스. 에스. 폰티날리스(Salmo trutta X S. fontinalis) | 타이거-하이브리드-송어(Tiger hybrid-trout) |
| 살벨리누스 알피누스(Salvelinus alpinus) | 아르크틱 차르(Arctic charr) |
| 살벨리누스 콘플루엔투스(Salvelinus confluentus) | 불 송어(Bull trout) |
| 살벨리누스 폰티날리스(Salvelinus fontinalis) | 브룩 송어(Brook trout) |
| 살벨리누스 레우코마에니스(Salvelinus leucomaenis) | 자페니즈 차르(Japanese charr)(white spotted charr) |
| 살벨리누스 말마(Salvelinus malma ) | 돌리 바덴(Dolly varden)(Miyabe charr) |
| 살벨리누스 나마이쿠쉬(Salvelinus namaycush) | 레이크 송어(Lake trout) |
| 타이말루스 타이말루스(Thymallus thymallus) | 그레일링(Grayling) |
세라니다에
(
Serranidae
) 속의 일부 구성원
| 분류명 | 일반명 |
| 센트로프리스티스 옥쿠루스(Centropristis ocyurus | 뱅크 씨 바스(Bank sea bass) |
| 센트로프리스티스 필라델피쿠스(Centropristis philadelphicus) | 록 씨 바스(Rock sea bass) |
| 센트로프리스티스 스트리아타(Centropristis striata) | 블랙 씨 바스(Black sea bass) |
| 디플렉트룸 비비타툼(Diplectrum bivittatum) | 드와르프 샌드페르취(Dwarf sandperch) |
| 디플렉트룸 포르모숨(Diplectrum formosum) | 샌드 페르취(Sand perch) |
| 에피네펠루스 플라보림바투스(Epinephelus flavolimbatus) | 옐로우지 그로우퍼(Yellowedge grouper) |
| 에피네펠루스 모리오(Epinephelus morio) | 레드 그로우퍼(Red grouper) |
| 세라누스 포에베(Serranus phoebe) | 태틀러(Tattler) |
| 세라누스 토르투가룸(Serranus tortugarum) | 쵸크 바스(Chalk bass) |
스파리다에
속의 일부 구성원
| 분류명 | 일반명 |
| 아르코사르구스 프로바토케팔루스(Archosargus probatocephalus) | 쉽스헤드(Sheepshead) |
| 아르코사르구스 롬보이달리스(Archosargus rhomboidalis) | 씨 브림(Sea bream) |
| 칼라무스 펜냐(Calamus penna) | 쉽스헤드 포르기(Sheepshead porgy) |
| 라고돈 롬보이데스(Lagodon rhomboides) | 핀피쉬(Pinfish) |
| 파그루스 마이저(Pagrus Major) | 레드 씨 브림(Red Sea bream) |
| 스파루스 아우라타(Sparus aurata) | 길테드 씨 브림(Gilthead Sea bream) |
| 스테노토무스 크리솝스(Stenotomus chrysops) | 스쿱(Scup) |
키츨리다에
속의 일부 구성원
| 분류명 | 일반명 |
| 아에퀴덴스 라티프론스(Aequidens latifrons) | 블루 아카라(Blue acara) |
| 키츨리소마 니그로파스키아툼(Cichlisoma nigrofasciatum) | 콩고 키츨리드(Congo cichlid) |
| 크레니치클라 아종(Crenichichla sp.) | 파이크 키츨리드(Pike cichlid) |
| 프테로필룸 스칼라레(Pterophyllum scalare) | 앤젤 피쉬(Angel fish) |
| 틸라피아 모쌈비카(Tilapia mossambica) | 모잠비크 마우쓰 브리더(Mozambique mouth breeder) |
| 오레오크로미스 아종(Oreochromis spp.) | 틸라피아(Tilapia) |
| 사로테로돈 아우레아(Sarotherodon aurea) | 골든 틸라피아(Golden Tilapia) |
센트라르키다에
속의 일부 구성원
| 분류명 | 일반명 |
| 암블로플리테스 루페스트리스(Ambloplites rupestris) | 록 바쓰(Rock bass) |
| 센트라르쿠스 마크로프테루스(Centrarchus macropterus) | 플라이어(Flier) |
| 엘라소마 에버글라데이(Elassoma evergladei) | 에버글라데스 피그미 선피쉬(Everglades pigmy sunfish) |
| 엘라소마 오케페노키(Elassoma okefenokee) | 오케페노키 피그미 선피쉬(Okefenokee pigmy sunfish) |
| 엘라소마 조나툼(Elassoma zonatum) | 반데드 피그미 선피쉬(Banded pigmy sunfish) |
| 에네아칸투스 글로리오수스(Enneacanthus gloriosus) | 블루스포티드 선피쉬(Bluespotted sunfish) |
| 엔네아칸투스 오베수스(Enneacanthus obesus) | 밴디드 선피쉬(Banded sunfish) |
| 레포미스 아우리투스(Lepomis auritus) | 레드브리스트 선피쉬(Redbreast sunfish) |
| 레포미스 시아넬루스(Lepomis cyanellus) | 그린 선피쉬(Green sunfish) |
| 레포미스 시아넬루스 엑스. 엘. 기보수스(Lepomis cyanellus X L. gibbosus) | 그린 엑스 펌프킨시드(Green x pumpkinseed) |
| 레포미스 기보수스(Lepomis gibbosus) | 펌프킨시드(Pumpkinseed) |
| 레포미스 굴로수스(Lepomis gulosus) | 와르모쓰(Warmouth) |
| 레포미스 휴밀리스(Lepomis humilis) | 오렌지-스폿티드 선피쉬(Orange-spotted sunfish) |
| 레포미스 마크로치루스(Lepomis macrochirus) | 블루길(Bluegill) |
| 레포미스 메갈로티스(Lepomis megalotis) | 롱기어 선피쉬(Longear sunfish) |
| 마이크로프테루스 쿠사에(Micropterus coosae) | 쇼알 바쓰(Shoal bass) |
| 마이크로프테루스 돌로미에우이(Micropterus dolomieui) | 스몰마우쓰 바쓰(Smallmouth bass) |
| 마이크로프테루스 푼크툴라투스(Micropterus punctulatus) | 스포티드 바쓰(Spotted bass) |
| 마이크로프테루스 살모이데스(Micropterus salmoides) | 라지마우쓰 바쓰(Largemouth bass) |
| 포목시스 안눌라리스(Pomoxis annularis) | 화이트 크라피에(White crappie) |
| 포목시스 니그로마쿨라투스(Pomoxis nigromaculatus) | 블랙 크라피에(Black crappie) |
다른 양태에서, 대상체는 반려동물이다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "반려" 동물은 집고양이(고양이과), 개(개과), 토끼 종, 말(말과), 설치류(예: 기니아 피그, 다람쥐, 랫트, 마우스, 저빌쥐 및 햄스터), 영장류(예: 원숭이) 및 조류[비둘기(pigeon, dove), 앵무새, 잉꼬새, 사랑앵무새(macaw), 카나리아 등]을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
유대류(예: 캉가루), 파충류(예: 바다거북), 엽조, 백조, 주금류 및 기타 경제적으로 중요한 사육 동물을 포함하는 다른 동물도 또한 본 발명의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르로부터 유리한 것으로 고려된다.
앞서 나타낸 바와 같이, 플로르페니콜은 수중에서 난용성, 즉 대략 1mg/mL이다. 그러나, 상업적 제형에서는, 300mg/mL 이상의 농도가 흔이 요구된다. 이러한 농도를 달성하기 위하여, 플로르페니콜이 용이하게 용해되는 유기 용매가 제형속에서 사용된다. 불행하게도, 많은 이러한 용매는 플로르페니콜-함유 조성물을 바람직한 투여 유형인, 주사에 의해 대상체에 투여하는 경우 때때로 매우 심각한 자극을 유발한다. 본 발명은, 수용성이 개선되고, 더우기 플로르페니콜의 효과적이고 효율적인 생체내 전달에 사용할 수 있는 플로르페니콜 전구약물을 제공함으로써 당해 문제점에 대한 해결책을 제공한다. 그러나, 이러한 목적 달성은 자명하지 않은 것으로 입증되었다.
예를 들어, 플로르페니콜의 글루타레이트 에스테르와 같은 많은 가능한 플로르페니콜 전구약물은 매우 수용성, 즉, 수백 mg/ml이다. 그러나, 이들 많은 전구약물은 혈청속에서 플로르페니콜을 용이하게 전달하지 않으므로 생체내에서 이러한 농도를 유지하는 것으로 예측되지 않는다. 예를 들어, 도 1은 플로르페니콜의 글루타레이트 에스테르중 단지 6%만이 소 혈청중에서 플로르페니콜로 역가수분해되었으며 접촉한지 4시간 후에 단지 약 3%만이 랫트 혈청속에 존재함을 나타낸다.
매우 놀랍게도, 본 발명의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르는 수중에서 매우 탁월한 가용성, 즉 600mg/mL 이상을 나타낼 뿐 아니라, 플로르페니콜을 효과적으로 및 실질적인 양으로 전환시킴이 밝혀졌다. 이러한 사실은 또한 도 1에 나타나 있는데, 여기서, 랫트 혈청 및 소 혈청중에서 수 시간에 걸쳐서, 플로르페니콜 포스페이트의 나트륨 염이 각각 대략 40% 및 60% 정도로 전환됨을 알 수 있다. 시험관내 이러한 전환 정도는 생체내에서 치료학적으로 효과적인 전환의 우수한 지시인자로서 당해 분야의 숙련가에 의해 고려될 수 있다. 예측하는 바와 같이, 플로르페니콜의 실질적인 농도는 본 발명의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르를 소, 개 및 돼지에서 정맥내 투여한 후 혈장속에서 검출되었다(참조: 도 2 내지 도 4).
본 발명의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르, 예를 들어, 플로르페니콜 전구약물 및/또는 이의 염(또는 플로르페니콜 유사체의 포스페이트 에스테르 및/또는 이의 염)은 경구를 포함하는 어떠한 통상의 수단, 또는 주사에 의해 대상체에게 투여할 수 있다.
주사로 투여하는 경우 완제 수용액(aqueous ready-to-use solution)속에 플로르페니콜 전구약물을 포함시키는 것이 바람직하다. 용액중 플로르페니콜 전구약물의 최대 안정성 및 반감기를 달성하기 위하여, 바람직하게는 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 산 형태와 결합되는 염기(예: 유리 아민)의 몰 비를 이의 수용액속에서 0.6 내지 1.4의 범위로 유지시킨다. 이러한 몰비를 수용액속에서 0.8 내지 1.2의 범위로 유지시키는 것이 더욱 바람직하다. 심지어 당해 몰 비를 수용액속에서 0.9 내지 1.1 범위로 유지시키는 것이 더욱 바람직하다. 특정 양태에서, 용액의 pH는 대략 pH 4.5로 유지되어야 한다.
본 발명은 본 발명의 예시로서 제공되는 다음의 비-제한적 실시예를 참조로 더욱 잘 이해될 것이다. 다음 실시예는 본 발명의 양태를 더욱 상세히 나열하기 위해 제시되며 본 발명의 광범위한 범위를 제한하는 것으로서 고려되어서는 안된다.
플로르페니콜 포스페이트 에스테르, 이나트륨 염의 합성
실시예 1: [1R, 2S-1-(4-메탄설포닐페닐)-2-(2,2-디클로로아세틸아미노)-3-플루오로프로필]-디-3급-부틸 포스페이트 (1)
질소하에 무수 테트라하이드로푸란(THF, 70 mL)중 플로르페니콜 (14.32 g, 40 mmol) 및 테트라졸(3.96 g, 56 mmol)의 용액에 N,N-디에틸 디-3급-부틸 포스포 르아미디트(12.8 mL, 46 mmol)를 적가하였다. 수득되는 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하면, 이 동안 미세 침전물이 형성되었다. 교반을 추가로 22.5 시간 동안 지속한 후, 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 디클로로메탄(60mL)중 m-클로로퍼벤조산(75%, 12 g)의 용액을 적가하였다. 수득되는 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고 3개의 100 mL 부분의 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 이후에 유기 층을 무수 황산나트륨위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 검을 수득하고, 이를 실리카 겔 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.61g의 화합물 1을 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz): δ8.92 (d, 1H, J=9.2), 7.91 (d, 2H, J=8.5), 7.62 (d, 2H, J=8.5), 6.48 (s, 1H), 5.52 (dd, 1H, J=8.5, 3.2), 4.7-4.32 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
ESMS (괄호안에 나타낸 비교적 다량의 네가티브 유형): m/z 208.80 (100), 491.66 (90), 493.54 (70). 547.68 (30), 549.51 (25, M+).
HPLC: tR 11.2분. 순도 96.6% (컬럼: ACE 5 C18, 4.6x150 mm; 이동상 0.1% 수성 H3PO4/CH3CN 구배).
실시예 2: [1R, 2S-1-(4-메탄설포닐페닐)-2-(2,2-디클로로아세틸아미노(-3-플루오로프로필]포스페이트 (2)
질소하에 무수 디클로로메탄(150 mL)중 화합물 1(12.75 g, 23.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(15 mL)을 가하고 당해 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에 용액을 진공하에 농축시켜 검을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 9.97g의 화합물 2를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6 DMSO, 400 mHz): δ8.81 (d,1 H, J=9.0), 7.87 (d, 2H, J=8.4), 7.63 (d, 2H, J=8.4), 6.43 (s,1H), 5.58 (dd, 1H, J=9.6, 2.0), 4.80-4.3 (m, 3H), 3.18 (s, 3H).
ESMS (괄호안에 나타낸 비교적 다량의 네가티브 유형): m/z 435.55 (100), 437.45 (75).
HPLC: tR 9.1분, 순도 91.9% (컬럼: ACE 5 C18, 4.6x150 mm, 이동상 0.1% H3PO4/CH3CN 구배).
실시예 3: [1R,2S-1-(4-메탄설포닐페닐)-2-(2,2-디클로로아세틸아미노)-3-플루오로프로필]포스페이트 이나트륨 염(3)
산 화합물 2(9.97 g, 22.8 mmol)를 수성 중탄산나트륨(3.82 g, 45mL의 물중 45.5 mmol)의 수용액에 일부씩 가하였다. 수득되는 용액을 용출제로서 물을 사용하는 HP-20 수지 컬럼을 통해 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 동결건조시켜 8.81g의 화합물 3을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (D2O, 400 mHz): δ 7.75 (d, 1H J=7.1), 7.57 (d, 2H, J=7.1), 6.03 (s, 1H), 5.30 (br d, 1H, J-9.7), 4.75 (ddd, 1H, J=45.5, 9.0, 4.3), 4.47 (dt, 1H, J=47, 9.0), 4.33 (br m, 1h), 3.07 (s, 3H).
ESMS (괄호안에 나타낸 비교적 다량의 네가티브 유형): m/z 435.60 (100), 437.49 (70).
HPLC: tR 9.2분, 순도 97.3% (컬럼: ACE 5 Ca8, 4.6x150 mm, 이동상: 0.1% H3PO4/CH3CN 구배).
실시예 4: 혈청속에서 플로르페니콜 포스페이트의 플로르페니콜로의 전환
플로르페니콜 포스페이트를 37℃에서 랫트 또는 소 혈청의 0.1M 포스페이트(KH2PO4) 완충된 매질속에 용해시킬 수 있다. 이후에, 100μL의 플로르페니콜 포스페이트-함유 매질을 0, 0.5, 1, 2, 3 및 4시간 후에 제거하고, 100μL의 아세토니트릴(CH3CN)과 혼합하고 컬럼 크로마토그래피(Zorbax C8 컬럼 4.6x15 cm, 용출제: 0.1% H3PO4/CH3CN)로 분석하여 전구약물의 플로르페니콜로의 전환율을 측정하였다.
실시예 5: 혈청속에서 플로르페니콜 글루타레이트의 플로르페니콜로의 전환
플로르페니콜 포스페이트를 37℃에서 랫트 또는 소 혈청의 0.1M 포스페이트(KH2PO4) 완충된 매질속에 용해시킬 수 있다. 이후에, 100μL의 플로르페니콜 글루타레이트-함유 매질을 0, 0.5, 1, 2, 3 및 4시간 후에 제거하고, 100μL의 아세토니트릴(CH3CN)과 혼합하고 컬럼 크로마토그래피(Zorbax C8 컬럼 4.6x15 cm, 용출제: 0.1% H3PO4/CH3CN)로 분석하여 전구약물의 플로르페니콜로의 전환율을 측정하였 다.
실시예 6: 플로르페니콜의 포스페이트 에스테르 전구약물의 수용성의 측정
고체 포스페이트 에스테르 전구약물(나트륨 염)의 연속적인 분취량을 교반하면서 물에 가하였다. 고 점도로 인해 혼합이 어려워질 때까지 첨가를 계속하면, 전구약물 모두가 용액속에 존재하였다. 당해 용액의 분취량(용적은 공지됨)을 공지된 양의 물로 희석시키고 HPLC로 분석하여 원래의 농도를 측정하였으며, 이는 700 mg/mL 이상인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7: 수용액속에서 포스페이트 전구약물의 안정성
수용액속에서 비교적 안정하였지만, 연장된 기간에 걸쳐 플로르페니콜의 포스페이트 에스테르(화학식 I의 화합물)는 서서히 분해되면서 유리 플로르페니콜을 방출하고 사이클릭 포스페이트 디에스테르를 형성하였다. 사이클릭 디에스테르의 형성은 불소의 포스페이트 음이온 치환을 통애 이루어졌으며 상응하는 모노-음이온보다 더욱 친핵성인 포스페이트 디-음이온의 참여를 필요로 한다. 따라서, 사이클릭 디에스테르의 형성율은 용액의 pH 또는 더욱 일반적으로는 포스페이트 이온화도에 크게 의존한다. 플로르페니콜 포스페이트 전구약물의 비스 나트륨 염 용액을 가열함으로써 전구약물의 거의 대부분의 양이 사이클릭 디에스테르로 전환된다. 전구약물 수용액의 만족스러운 안정성은, 1 당량의 수산화나트륨 또는 에탄올아민에 근접한 양을 플로르페니콜 포스페이트 전구약물의 농축 수용액에 가하여 pH 범위를 대략 pH 4.5 내지 pH 5.5의 범위에 이르도록 하는 경우에 달성될 수 있다. 그러나, 심지어 이러한 pH의 작은 변화도 형성된 사이클릭 포스페이트 디에스테르 의 양의 현저한 차이를 초래한다.
| pH | 화합물 A % | 화합물 B % | 화합물 C % |
| 4.54 | 94.40 | 0.17 | 1.02 |
| 4.95 | 93.38 | 0.37 | 1.01 |
| 5.53 | 93.06 | 1.41 | 0.93 |
| 300mg/mL의 활성 플로르페니콜을 함유하는 포스페이트 산 형태중 플로르페니콜의 포스페이트 에스테르의 수용액을 질소하에 40℃에서 30일 동안 가열하였다. 전구약물 산의 초기 HPLC 순도는 현저한 양의 사이클릭 포스페이트 B 및 유리 플로르페니콜 C 없이 98.3%였다. | |||
에탄올아민을 사용하여 용액의 pH를 조절하는 경우에 유사한 결과가 수득되었다:
| pH | 화합물 A % | 화합물 B % | 화합물 C % |
| 4.48 | 93.43 | 0.18 | 0.92 |
| 5.03 | 95.83 | 0.58 | 0.86 |
| 5.51 | 93.83 | 1.25 | 0.70 |
| 300mg/mL의 활성 플로르페니콜을 함유하는 전구약물 포스페이트 산의 수용액을 질소하에 40℃에서 30일 동안 가열하였다. 전구약물 산의 초기 HPLC 순도는 현저한 양의 사이클릭 포스페이트 B 및 유리 플로르페니콜 C 없이 98.3%였다. | |||
플로르페니콜 포스페이트 전구약물은 pH 4 이하, 또는 중성, 또는 보다 높은 pH 범위에서 거의 안정하지 않다. 또한, 증가된 이온 강도는 용액중 플로르페니콜 포스페이트 전구약물의 수성 안정성을 감소시킨다.
실시예 8: 축우에서 플로르페니콜 포스페이트의 플로르페니콜로의 전환
플로르페니콜 포스페이트를 수중에 대략 600mg/mL의 농도로 용해하였다. 이후에 용액을 체중 69 내지 121kg의 송아지 3마리에 정맥내 주사하여 대략 10mg/송아지 체중 kg의 투여량을 제공하였다. 혈장 샘플을 약물 투여 후 수집하여 HPLC-MS/MS에 의해 플로르페니콜의 농도를 분석하였다. 혈장 플로르페니콜 농도는 처리후 신속하게 증가하였다(도 2). 이들 데이타는, 전구 약물이 축우에서 플로르페니콜로 신속하게 분해됨을 입증한다.
실시예 9: 개에서 플로르페니콜 포스페이트의 플로르페니콜로의 전환
플로르페니콜 포스페이트를 수중에 대략 200mg/mL의 농도로 용해하였다. 이후에 당해 용액을 체중 9 내지 15kg의 개 3마리에게 정맥내 주사하여 대략 11mg/개 체중 kg의 투여량을 제공하였다. 혈장 샘플을 약물 투여 후 수집하고 HPLC-MS/MS에 의해 플로르페니콜의 농도를 분석하였다. 혈장 플로르페니콜 농도는 처리 후 신속하게 증가하였다(도 3). 이들 데이타는, 전구약물이 개에서 플로르페니콜로 신속히 분해됨을 입증한다.
실시예 10: 돼지에서 플로르페니콜 포스페이트의 플로르페니콜로의 전환
플로르페니콜 포스페이트를 수중에 대략 300mg/mL의 농도로 용해하였다. 이후에 용액을 체중이 10 내지 15kg인 돼지 3마리에 정맥내 주사하여 대략 6.7mg/돼지 체중 kg의 투여량을 제공하였다. 혈장 샘플을 약물 투여후 수집하고 플로르페니콜의 농도에 대해 분석하였다. 혈장 플로르페니콜 농도는 처리 후 신속하게 증 가하였다(도 4). 이들 데이타는, 전구약물이 돼지에서 플로르페니콜로 신속하게 분해됨을 입증한다.
본 발명의 많은 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것으로서 이의 취지 및 영역에 벗어남이 없이 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 특정 양태는 단지 예로써 제공되며, 본 발명은 첨부된 청구의 범위가 부여하는 등량체의 전체 영역과 함께 청구의 범위의 측면으로만 한정된다.
Claims (32)
- 하기 식의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르 및 이의 염:
- 제1항에 있어서, 하기 식의 플로르페니콜 전구약물인 플로르페니콜 포스페이트 에스테르:
상기식에서,M1 + 및 M2 +는 H+ 또는 약제학적으로 허용되는 모노-양이온이거나, 또는 함께 약제학적으로 허용되는 디-양이온이다. - 제2항에 있어서, M1 + 및 M2 +가 H+, Na+, NH4 + 및 K+로 이루어진 그룹 중에서 독 립적으로 선택되는 플로르페니콜 전구약물.
- 제3항에 있어서, M1 + 또는 M2 +가 H+이고, H+가 아닌 M1 + 또는 M2 +가 Na+인 플로르페니콜 전구약물.
- 제3항에 있어서, M1 + 및 M2 +가 둘다 Na+인 플로르페니콜 전구약물.
- 제2항에 있어서, M1 + 및 M2 +가 H+ 및 양자화된 아민으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 플로르페니콜 전구약물.
- 제6항에 있어서, 양자화된 아민이 NR1R2R3H+이고, 여기서, R1, R2, 및 R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2CH2OH 및 -CH2C(CH2OH)3중에서 독립적으로 선택되는 플로르페니콜 전구약물.
- 제7항에 있어서, 양자화된 아민이 하기 구조식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 플로르페니콜 전구약물:
- 제8항에 있어서, 양자화된 아민이 하기 구조식의 화합물인 플로르페니콜 전구약물:
- 제7항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2CH2OH 또는 -CH2C(CH2OH)3이고; R2 및 R3가 결합하여 5원 또는 6원 환을 형성하는 플로르페니콜 전구약물.
- 제10항에 있어서, 5원 또는 6원 환이 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 플로르페니콜 전구약물.
- 제2항에 있어서, M1 + 및 M2 +가 각각 H+ 및 이염기성 아미노산의 모노-양이온 형태를 포함하는 플로르페니콜 전구약물.
- 제2항에 있어서, M1 + 및 M2 +가 H+ , 메글루민, 벤조카인 또는 프로카인 중에서 독립적으로 선택되는 플로르페니콜 전구약물.
- 제2항에 있어서, M1 + 및 M2 +가 함께 Ca+2, Mg+2, 비스-양자화된 디아민, 및 이염기성 아미노산의 디-양이온 형태로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 플로르페니콜 전구약물.
- 약제학적으로 허용되는 담체중에 제2항에 따른 플로르페니콜 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 수용액인 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 플로르페니콜 전구약물의 2개 이상의 염의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 수용액의 pH가 pH 3.5 내지 pH 6.5인 약제학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 수용액의 pH가 pH 4.0 내지 pH 6인 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 수용액의 pH가 pH 4.5 내지 pH 5.5인 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 플로르페니콜 포스페이트 에스테르가 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 염 형태 및 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 산 형태의 혼합물이고; 여기서 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 산 형태와 결합하는 염기의 몰 비가 0.6 내지 1.4의 범위인 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 몰 비가 0.8 내지 1.2의 범위인 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 몰 비가 0.9 내지 1.1의 범위인 약제학적 조성물.
- 나타낸 상대 입체화학을 지닌 라세메이트이거나, 실질적으로 거울상이성체적으로 순수하고 나타낸 절대 입체화학을 지니는, 하기 식의 화합물, 또는 이의 염:
상기식에서,R2 및 R3은 수소, (1C-4C)알킬, 할로, -CF3, -NH2, -CN 및 N3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R4는 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
여기서, A1은 탄소 또는 질소이고, 환내 탄소 원자는 수소, (1C-4C)알킬, (3C-6C)사이클로알킬, (1C-4C)알킬O-, -CF3, -OH, -CN, 할로, (1C-4C)알킬SO-, (1C-4C)알킬SO2-, NH2SO2-, (1C-4C)알킬NHSO2-, ((1C-4C)알킬)2NSO2-, -NH2, (1C-4C)알킬NH-, ((1C-4C)알킬)2N-, (1C-4C)알킬SO2NH-, (1C-4C)알킬C(O)-, (3C-6C)사이클로알 킬C(O)-, (1C-4C)알킬OC(O)-, (1C-4C)알킬C(O)NH-, -C(O)NH2, (1C-4C)알킬NHC(O)- 및 ((1C-4C)알킬)2NC(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환되며, 여기서, 치환체내 어떠한 알킬 그룹도 치환되지 않거나, 할로 및 하이드록시 중에서 선택된 그룹으로 치환될 수 있고;A2, A3, A4 및 A5는 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, A1 내지 A5 중 하나 이상은 탄소가 아니고, 환내 질소, 산소 및 황 원자의 총 수는 4를 초과하지 않으며, 환은 방향족이고; 여기서, A1이 탄소이고 환이 산소 또는 황을 함유하지 않는 경우, 질소 원자중 하나는 (1C-4C)알킬, (1C-4C)알킬SO2- 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 임의 치환될 수 있고;A6, A7, A8, A9 및 A10은 탄소, 질소 및로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, 이때 A6 내지 A10중 단지 하나만이
일 수 있고, A6 내지 A10 중 1, 2 또는 3개의 원자는 질소이며; 여기서, 환내 탄소 원자는 수소, (1C-4C)알킬, (3C-6C)사이클로알킬, (1C-4C)알킬O-, -CF3, -OH, -CN, 할로, (1C-4C)알킬SO-, (1C-4C)알킬SO2-, NH2SO2-, (1C-4C)알킬NHSO2-, ((1C-4C)알킬) 2NSO2-, -NH2, (1C-4C)알킬NH-, ((1C-4C)알킬)2N-, (1C-4C)알킬SO2NH-, (1C-4C)알킬 C(O)-, (3C-6C)사이클로알킬C(O)-, (1C-4C)알킬OC(O)-, (1C-4C)알킬C(O)NH-, -C(O)NH2, (1C-4C)알킬NHC(O)-, ((1C-4C)알킬)2NC(O)- 및 -OCH2O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환되며, 여기서, -OCH2O- 치환체를 갖는 산소 원자는 인접한 환 탄소 원자에 결합되고, 여기서, 어떠한 치환체내 어떠한 알킬 그룹도 치환되지 않거나, 할로 및 하이드록시중에서 선택된 그룹으로 치환될 수 있으며;
R8은 모든 화합물에서 수소이고, 단, R2 및 R3이 둘다 F인 경우, R8은 수소 또는 F이다. - 약제학적으로 허용되는 담체중에 제24항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료학적- 또는 예방학적 유효량의 제15항에 따른 약제학적 조성물을 세균 감염을 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상체에게 투여함을 포함하여, 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제26항에 있어서, 약제학적 조성물을 경구 또는 비경구적으로 투여하는 방법.
- (a) 플로르페니콜을 제1의 적합한 용매 중에서 테트라졸의 존재하에 디-3급-부틸포스포르아미디트와 반응시켜 제1의 중간체를 수득하는 단계;(b) 제1의 중간체에 제2의 적합한 용매 중에서 산화제를 가하여 제2의 중간체를 수득하는 단계;(c) 제2의 중간체를 분리하는 단계;(d) 제2의 중간체를 제3의 적합한 용매에 용해하는 단계; 및(e) 제2의 중간체를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 산 형태를 수득하는 단계를 포함하여, 하기 구조식의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 산 형태를 합성하는 방법:
- 제28항에 있어서, 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 산 형태를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제29항에 따른 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 분리된 산 형태를 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 디-양이온(di-cation)을 포함하는 염기의 수용액과 결합시켜 양이온 또는 디-양이온의 염으로서 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 형태를 수득함을 포함하여, 하기 식의 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 염 형태를 합성하는 방법:
상기식에서,M1 + 및 M2 +는 약제학적으로 허용되는 모노-양이온이거나, 함께는 약제학적으로 허용되는 디-양이온이다. - 제30항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 디-양이온이 각각 양자화된 아민 또는 비스-양자화된 디아민인 방법.
- 제30항에 있어서, 플로르페니콜 포스페이트 에스테르의 염 형태를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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