CN105111234B - 一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法，具有所用反应原料价格低廉、合成工艺简单、后期纯化简单等优点，步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入氟苯尼考和三氯氧磷，然后将反应瓶放在25～35℃恒温水浴中，搅拌下，加入水至反应液刚好澄清透明，然后用薄层色谱跟踪至氟苯尼考消失后再反应30min，或继续反应1～5小时；将反应液降温至‑20～‑15℃，滴加水进行水解，4℃静置8～12小时，析出晶体后，抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入二氯甲烷，将混合液于4℃放置8～12小时，收集晶体，即为氟苯尼考磷酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)属于氯霉素类动物专用抗生素。在结构上，氟苯尼考以F原子和甲砜基团(CH3SO2-)分别取代了氯霉素的羟基(-OH)和硝基(-N02)。相对于氯霉素而言，氟苯尼考结构发生了变化，药理活性变得更强。它对于耐氯霉素的鼠沙门氏菌属、普通变形杆菌属、埃希杆菌属、克雷伯氏菌属和金色葡萄球菌属等均有效。除此之外，氟苯尼考不会引起剂量依赖性的、可逆性的骨髓生长抑制作用或不可逆性的再生性障碍贫血，因此氟苯尼考在兽医临床使用广泛。
但是，氟苯尼考水溶性差，常影响药物的生物利用度。开发水溶性优良的氟苯尼考在兽药领域一直是研究的热点。研究人员从溶剂入手推出了很多氟苯尼考注射剂及口服专用制剂，这虽在一定程度上改善了其溶解性，但在使用中仍存在生物利用度和顺应性差的问题。
目前，提高氟苯尼考在水中溶解性能的方法大致分为两大类：一是物理方法，利用固体分散体技术、微粉化技术、分子包合物技术、微乳技术等。此类方法助溶效果普遍不理想，溶解度提高倍数小，溶解速度慢，溶出度小，而且成本较高，难以满足工业生产制剂的需求。另一种是化学方法，在氟苯尼考结构中引进亲水基团，制成前体药物，进入动物体经体内在体液或者酶作用下代谢成氟苯尼考原药而发挥疗效。化学方法所得前体药物的水溶性远高于物理方法所得产物的水溶性。
前体药物是指在给药后经体内化学或酶代谢而释放出有药效的代谢物或原药的化合物。前体药物是将原药和载体通过化学键或其他方式连接起来形成酯、盐、醚或酞胺等来合成的，是从结构上修饰改变了原药的理化性质，在体内释放出原药而发挥药效，其疗效比现有的同类药物优或相接近。设计前药的目的在于改善原药的不良药剂学性质，或者改善其在药物动力学上影响药效发挥的因素，或者改善药效学的不足之处等。
磷酸基团作为核酸的组成部分大量存在于机体内，是对动物机体无害的内源性物质，能帮助药物提高水溶性并向细胞内转运。这个特点对一些水溶性较差但又必须经血液途径给药的药物极有效果。目前已经研究出了很多种水溶性好、生物利用度高的含有磷酸基团的磷酸酯前药。如地塞米松磷酸钠、克林霉素磷酸酯、甲硝唑磷酸酯钠，跟原药相比，溶解度和生物利用度均有提高。
为改善氟苯尼考的水溶性，氟苯尼考的前药研究近年来也受到了广泛重视。氟苯尼考分子中具有一个仲羟基，可与多种活性基团反应而得到性能优异的前药。其中氟苯尼考磷酸酯前药受到了人们的关注。如美国先灵普劳有限公司申请的专利(中国专利申请号200480038867.0)就报道了具有优良水溶性的氟苯尼考磷酸酯及其合成方法，该专利选择二叔丁基亚磷酰胺作为反应试剂合成氟苯尼考磷酸酯，合成和纯化处理工艺较为复杂。彭学东等申请的专利(中国申请号201410135637.1)报道了一种水溶性氟苯尼考衍生物即氟苯尼考磷酸二钠的制备方法，以非质子溶剂溶解氟苯尼考，以二烃氧基磷酰卤为磷酰化试剂，在除酸剂和4-二甲氨基吡啶的催化作用下酰化，得到氟苯尼考-烃氧基-磷酸酯；再经水解、成盐，结晶得到氟苯尼考磷酸二钠。这两种方法反应试剂昂贵，合成工艺复杂，后期纯化麻烦，因此寻找更为方便快捷的氟苯尼考磷酸酯的合成方法便显得十分必要。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法，包括以下步骤：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入氟苯尼考和三氯氧磷(二者的比例为：氟苯尼考3g：三氯氧磷3～10ml)，然后将反应瓶放在25～35℃恒温水浴中，在搅拌下，加入适量水(按照30秒一滴的速度)至反应液刚好澄清透明，然后用薄层色谱跟踪至氟苯尼考消失后再反应30min(或继续反应1～5小时)；再将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，向反应瓶缓缓滴加水进行水解(控制反应瓶温度小于-15℃)(此处水的用量为：每3g氟苯尼考用水20～60ml)，立即放入冰箱，4℃静置过夜(8～12小时)，以充分析出晶体，所得晶体即为氟苯尼考磷酸酯。
进一步地，还包括以下步骤：上述析出晶体后，用循环水真空泵抽滤，用95％(体积百分数)的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液(体积百分数)在40℃溶解，趁热过滤(除去未溶的杂质，以及避免产品析出)，加入等体积的二氯甲烷(可事先过滤)，将混合液于4℃冰箱放置过夜(8～12小时)，收集晶体，即为氟苯尼考磷酸酯。
优选的，所述氟苯尼考和三氯氧磷的用量关系为：3g氟苯尼考：10ml三氯氧磷。
优选的，所述搅拌为磁力搅拌。
优选的，所述水为蒸馏水。
优选的，所述第一次加入水的速度为滴/30秒。
优选的，通过漏斗加入水。
最优选的，步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和10ml三氯氧磷，升温至25℃，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)至反应液刚好澄清透明，在室温下继续反应1h后，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加20ml蒸馏水水解，立即放入4℃冰箱，于冰箱静置过夜(12小时)，充分析出晶体；将析出的晶体用循环水真空泵抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜(12小时)，收集晶体，即为氟苯尼考磷酸酯。
本发明的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，具有所用反应原料价格低廉、合成工艺简单、后期纯化简单等优点。
附图说明
图1：氟苯尼考3D图与预计产物3D图，其中，A:氟苯尼考球状图；a:氟苯尼考棒状图；B:产物球状图；b:产物棒状图。
图2：氟苯尼考磷酸酯合成原理示意图。
图3：反应装置示意图。
图4：氟苯尼考磷酸酯的合成过程示意图。
图5：产物晶体形状，其中，a图为自然光下，产物晶体；b图为经分散后的产物在显微镜下的形状。
图6：薄层色谱图(TLC)，其中，a：氟苯尼考；b：产物。
图7：氟苯尼考磷酸酯紫外扫描图谱。
图8：氟苯尼考紫外扫描图。
图9：氟苯尼考红外图谱(IR)。
图10：产物红外图谱(IR)。
图11：氟苯尼考质谱图(MS)。
图12：产物质谱图(MS)。
图13：氟苯尼考质谱裂解碎片。
图14：产物质谱裂解碎片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
实验制备氟苯尼考磷酸酯
1.试药
薄层层析硅胶，分析纯，青岛海浪硅胶干燥剂厂；氟苯尼考，浙江润康药业有限公司，含量99.8％；丙酮、二氯甲烷，分析纯，四川华星科技有限责任公司；乙醇、氢氧化钠、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、磷酸、乙酸乙酯、三氯氧磷等均为分析纯，成都市科龙化工试剂厂；乙腈与甲醇，色谱纯，天津市科密欧化学试剂有限公司。
2.仪器
101A-4型电热鼓风干燥箱，上海实验仪器厂；SHZ-D(III)型循环水真空泵，巩义市英峪予华仪器厂；85-2型恒温磁力加热搅拌器，杭州仪表电机有限公司；高效液相色谱仪与FTIR-8400S型傅立叶红外光谱仪，岛津国际贸易上海有限公司；Millipore超纯水系统，密理博中国有限公司；XT4-100B显微熔点测定仪，上海易测仪器有限公司；OlympusCH20BIMF-200生物显微镜与Olympus显微成像系统，日本奥林巴斯株式会社；pHS-25型酸度计，成都方舟科技开发公司。API4000质谱仪，康圣环球。
3.方法
3.1氟苯尼考磷酸酯的合成
3.1.1合成原理
图1为氟苯尼考与预计产物(氟苯尼考磷酸酯)的分子结构3D图，由绘制分子结构ACD_CHEMSKETCH软件模拟绘制。从氟苯尼考球状图A与棒状图a可以看出，氟苯尼考分子含有一个活性仲羟基，这个基团的存在为与三氯氧磷发生反应生成氟苯尼考磷酸酯提供了可能性。图B和图b为产物3D结构的模拟图。
氟苯尼考与三氯氧磷反应生成氟苯尼考磷酸酯的原理为：三氯氧磷经过水化生成物质2或3，再与物质4氟苯尼考反应生成物质5，最后物质5在水的作用下水解成物质6，即氟苯尼考磷酸酯，见图2。整个合成过程中，三氯氧磷作为反应原料和酰化试剂。该试验比在氮气保护下反应操作要求低，比用吡啶、KOH、正丁基锂、N，N-二甲基苯、三乙胺、DMAP、DMF等碱性试药作缚酸剂带入的杂质少，所得产物纯化过程简单，且成本相对较低。
3.1.2反应装置
如图3所示，在通风橱里安装反应装置，烧瓶A为反应瓶，置于水浴锅中，其余烧瓶均为装有40％NaOH水溶液的尾气吸收瓶，由冷凝管无缝连接，B端接一无气气球，用来判断尾气的吸收情况。
3.1.3反应步骤
氟苯尼考磷酸酯合成路线如图4所示。在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和10ml三氯氧磷。然后将反应瓶放在在30℃恒温水浴中，并在磁力搅拌下，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)至刚好澄清透明。并用薄层色谱跟踪至氟苯尼考消失后再反应30min。再将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗向反应瓶缓缓滴加蒸馏水水解(控制反应瓶温度小于-15℃)，立即放入的冰箱静置过夜，充分析出晶体。
3.1.4产物精制
将析出晶体用循环水真空泵抽滤。用95％的丙酮冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得初产品。将初产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜，收集晶体。
3.1.5确定产物晶体形状
直接对3.1.4项下析出的晶体拍照，得到产物的宏观晶体形状。并取少量晶体于载玻片上，用少许80％的丙酮水溶液分散，盖上盖玻片于显微镜下观察，记录产物晶型。
3.2鉴别
3.2.1熔点测定
用显微熔点测定仪测定氟苯尼考与产物的熔点。每组测三次。
3.2.2pH值测定
氟苯尼考pH测定：记录测试时室温。取0.20g氟苯尼考于洁净的烧杯中，加入20ml蒸馏水(物质没有完全溶解，故所测数值是饱和状态下的数值)，过滤后利用酸度计即pH计测定，再用精密pH试纸进行验证。同法测定0.20g氟苯尼考磷酸酯的pH值。
3.2.3溶解性
将氟苯尼考与产物研磨成细粉，在25℃±2℃，用高效液相色谱法测定二者在水中的饱和溶解度。并分别测氟苯尼考、产物在氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、DMF、水中的溶解性，按照中国药典2010凡例第五条操作，每隔5min强力振摇30s；观察30min内的溶解情况，如果不存在目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解。对氟苯尼考和产物的溶解性进行名词术语表述的标准见表1。
表1溶解性
3.2.4紫外分光光度计(UV)鉴别
将氟苯尼考原料药与新合成的产物分别配制成56μg/ml的甲醇溶液，记录200nm～400nm波长范围内紫外分光光度计扫描曲线，确定各物质特征吸收峰和最大吸收波长。
3.2.5红外扫描(IR)鉴别
采用KBr压片法对氟苯尼考和产物进行红外定性鉴别。
3.2.6质谱(MS)鉴别
分别将氟苯尼考与产物放在质谱仪中进行正离子轰击电离，获得EI-MS图谱。
3.2.7薄层色谱(TLC)鉴别
取适量氟苯尼考溶于甲醇中，将适量产物溶于水中，以氯仿：甲醇：乙酸乙酯：蒸馏水＝15:6:15:1做为展开剂。将两样品于同一张硅胶薄层色谱板上展开，碘瓶中显色。记录谱图。
4.结果分析
4.1氟苯尼考磷酸酯合成的最佳工艺
在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和10ml三氯氧磷。升温至室温，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)。室温下(25℃)发生反应1h后待反应完成后，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加20ml蒸馏水水解，立即放入的4℃冰箱，于冰箱静置过夜(12小时)，充分析出晶体。将析出晶体用循环水真空泵抽滤。用95％的丙酮冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品。将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜(12小时)，收集晶体，称得质量。
4.2理化性质
经少许80％的丙酮水溶液分散的产物在显微镜下的晶形与自然光下的晶形形状大致相同，均呈白色针状晶体，见图5。产物的熔点为147.8～149.5℃，与氟苯尼考的熔点153.2～153.7℃有细微差异，但是差异不大。产物10mg/ml的前药水溶液pH值为1.6，而饱和氟苯尼考的pH值为5.2。产物的pH值较氟苯尼考小，呈酸性，表明氟苯尼考与三氯氧磷合成反应可能成功，使其分子中含有磷酸基团结构而显酸性。二者的溶解性差异见表2。产物与原药在水和丙酮中的溶解性有显著的差异性。通过HPLC对溶解度测定，产物在水中的溶解度高达695.997±0.210mg/ml；与氟苯尼考的溶解度1.335±0.030mg/ml相比较，提高了520倍。由此可见表明二者的理化性质发生了巨大改变，结果进一步表明反应生成了新的化合物。
表2氟苯尼考与产物间的溶解性差异
注：a：氟苯尼考水中溶解度为1.335±0.030mg/ml；b：产物在水中的溶解度为695.997±0.210mg/ml。
4.3薄层色谱(TLC)鉴别
图6薄层图谱显示，在同样的薄层色谱条件下，原药(a)的甲醇溶液和产物(b)的水溶液均显示单一的圆形斑点，二者的Rf值明显不同，氟苯尼考Rf值为0.63，产物Rf值为0.08。薄层色谱结果表明原药已经发生反应，且有较为纯净的物质生成。
4.4紫外分光光度计(UV)鉴别
由图7和图8可知，氟苯尼考磷酸酯紫外扫描结果类同。在200～400nm范围内，氟苯尼考磷酸酯吸收峰波长有三个，分别为：224、266、273nm；氟苯尼考吸收峰波长有三个，分别为：224、266、272nm。因此可以确定二者的结构相似。在270～350nm间仅出现一个弱的吸收峰，这个峰很可能是含有孤电子对的未共轭发色团，例如>C＝O的nπ*跃迁引起的。在200～300间有一个强吸收峰，说明至少有两个相同或不同的发色团共轭，例如苯环。这表明新物质可能同样含有苯环、-OH、-X及>C＝O结构。
4.5红外扫描(IR)鉴别
用软件IRSolution对氟苯尼考和产物的红外光谱进行分析，氟苯尼考(见图9)与产物(图10)的主体结构是类似的。
产物在1768.60cm-1处存在羰基伸缩振动峰(-C＝O)；在3346.27cm-1处存在氮氢(N-H)伸缩振动峰，在1539cm-1处为N-H弯曲振动峰和1286cm-1存在C-N伸缩振动峰，表明产物中保留了仲酰胺基团。在1608.52cm-1与1465.80cm-1处显示有苯环骨架伸缩振动峰；苯环1，4取代结构在810.05cm-1有所体现，这表明产物同时保留了氟苯尼考结构中的苯环对位取代结构。与此同时，出现了磷酸酯吸收特征峰。在1205.43cm-1出现O＝P伸缩振动峰，1037.63cm-1的吸收峰为P与脂肪族的C形成的单键P-O-C不对称伸缩振动峰，在933.48cm-1为P-O-C对称伸缩振动峰，与文献报导的大致相同。这表明产物在氟苯尼考的结构上多出了磷酸基团。氟苯尼考在3450.41cm-1有-OH振动峰，而产物在3523.70cm-1也有-OH振动峰意味着合成物分子中依然含有-OH，但是前者为氟苯尼考仲羟基振动峰，后者为产物磷酸基团中羟基振动峰。此外，在2700～2200cm-1区域有宽峰，为磷酸分子中-OH的氢键伸缩振动峰，其氢键作用比-COOH还强。这些官能团的特征吸收峰与文献中的理论值相符。IR结果显示，产物保留了氟苯尼考的苯环1，4取代结构、酰胺基结构，同时增加有磷酸酯结构。据此可以判定产物为氟苯尼考磷酸酯，合成试验成功。
4.6质谱(MS)鉴别
氟苯尼考的质谱图见图11，显示其分子量为356.0，与预测的分子量(C12H14Cl2FNO4S，358.241，由ACD_CHEMSKETCH软件计算)相接近。由质谱图可知，氟苯尼考裂解的主要碎片质荷比(M/Z)为(按强度从高到低的顺序排列)：184、338、219、151、358、119，图13为氟苯尼考裂解可能存在的碎片离子示意图。一些亚稳定离子峰的存在说明具有m/z356.0—m/z336—m/z319的裂解。
经质谱仪测得产物分子量为437.5(见图12)，与预计的分子质量(C12H16Cl2FNO7SP，438.194，由ACD_CHEMSKETCH软件计算得到)大致相同。由图可知产物存在的分子离子峰很低，表明产物在此质谱条件下极其不稳定。产物裂解的主要的片质荷比(M/Z)分别为(按强度从高到低的顺序排列)：157、101、176、179、137、319、241、417、358、117。一些亚稳定离子峰的存在说明具有m/z437.5—m/z417—m/z319与m/z437.5—m/z358—m/z 338—m/z 319的裂解。图14为产物裂解可能存在的碎片示意图。在产物的质谱片段中，我们能明显看到存在氟苯尼考的分子碎片(M/Z≈358)以及氟苯尼考分子的裂解碎片(M/Z≈157、117)，且产物的分子质量刚好比氟苯尼考多一个磷酸基团的量，这表明合成物为氟苯尼考磷酸酯。
5.结论
我们通过对比产物与氟苯尼考的熔点、pH值、溶解性、薄层色谱及高效液相色谱图，发现产物的理化性质发生了改变，尤其是水溶性大大提高。我们又利用紫外吸收光谱(UV)确定了合成物质最大吸收峰的位置、强度和形状与氟苯尼考同，这表明新物质可能同样含有苯环、-OH、-X及C＝O结构。利用红外吸收光谱法(IR)对两者进行对比表征，结果显示产物结构中保留了氟苯尼考的苯环1，4取代结构、酰胺基结构，同时增加有磷酸酯功能团结构。对比二者质谱图(MS)并分析分子离子及碎片离子，发现产物的碎片离子中含有氟苯尼考相应的质谱碎片离子。同时发现质谱图显示产物的分子量为438，在原药(分子量358)的基础上刚好增加一个磷酸的量(磷酸分子量98)并少了一分子的水量(水分子量18)。总之，本试验表征的内容证实成功地合成了与氟苯尼考理化性质全然不同的目标产物——氟苯尼考磷酸酯。
实施例1 制备氟苯尼考磷酸酯
步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和10ml三氯氧磷，升温至25℃，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)至反应液刚好澄清透明，在室温下继续反应1h后，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加20ml蒸馏水水解，立即放入4℃冰箱，于冰箱静置过夜(12小时)，充分析出晶体；将析出的晶体用循环水真空泵抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜(12小时)，收集得晶体1.9g，即为氟苯尼考磷酸酯。
实施例2 制备氟苯尼考磷酸酯
步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和10ml三氯氧磷，升温至25℃，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)至反应液刚好澄清透明，然后用薄层色谱跟踪至氟苯尼考消失后再反应30min，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加20ml蒸馏水水解，立即放入4℃冰箱，于冰箱静置过夜(12小时)，充分析出晶体；将析出的晶体用循环水真空泵抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜(12小时)，收集得晶体2.2g，即为氟苯尼考磷酸酯。
实施例3 制备氟苯尼考磷酸酯
步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和5ml三氯氧磷，升温至35℃，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)至反应液刚好澄清透明，在室温下继续反应5h后，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加30ml蒸馏水水解，立即放入4℃冰箱，于冰箱静置过夜(12小时)，充分析出晶体；将析出的晶体用循环水真空泵抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜(12小时)，收集得晶体1.3g，即为氟苯尼考磷酸酯。
实施例4 制备氟苯尼考磷酸酯
步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和3ml三氯氧磷，升温至30℃，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)至反应液刚好澄清透明，在室温下继续反应3h后，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加40ml蒸馏水水解，立即放入4℃冰箱，于冰箱静置过夜(12小时)，充分析出晶体；将析出的晶体用循环水真空泵抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜(12小时)，收集得晶体1.1g，即为氟苯尼考磷酸酯。
实施例5 制备氟苯尼考磷酸酯
步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和8ml三氯氧磷，升温至25℃，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)至反应液刚好澄清透明，在室温下继续反应3h后，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加60ml蒸馏水水解，立即放入4℃冰箱，于冰箱静置过夜(12小时)，充分析出晶体；将析出的晶体用循环水真空泵抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜(12小时)，收集得晶体1.6g，即为氟苯尼考磷酸酯。
实施例6 制备氟苯尼考磷酸酯
步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和10ml三氯氧磷，升温至30℃，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水(30秒一滴)至反应液刚好澄清透明，在室温下继续反应2h后，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加50ml蒸馏水水解，立即放入4℃冰箱，于冰箱静置过夜(12小时)，充分析出晶体；将析出的晶体用循环水真空泵抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置过夜(12小时)，收集得晶体2.12g，即为氟苯尼考磷酸酯。
上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (8)
1.一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入氟苯尼考和三氯氧磷，然后将反应瓶放在25～35℃恒温水浴中，在搅拌下，加入水至反应液刚好澄清透明，然后用薄层色谱跟踪至氟苯尼考消失后再反应30min，或继续反应1～5小时；再将反应液降温至-20～-15℃，滴加水进行水解，4℃静置8～12小时，所得晶体即为氟苯尼考磷酸酯；
所述氟苯尼考和三氯氧磷的用量关系为：氟苯尼考3g：三氯氧磷3～10ml；
所述第一次加入水的速度为滴/30秒。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，其特征在于：还包括以下步骤：析出晶体后，抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体在40℃下干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入二氯甲烷，将混合液于4℃放置8～12小时，收集晶体，即为氟苯尼考磷酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，其特征在于：所述搅拌为磁力搅拌。
4.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，其特征在于：所述水为蒸馏水。
5.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，其特征在于：通过漏斗加入水。
6.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，其特征在于：水解时，水的用量为：每3g氟苯尼考用水20～60ml。
7.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，其特征在于：水解时，控制反应瓶温度小于-15℃。
8.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，其特征在于：步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和10ml三氯氧磷，升温至25℃，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入蒸馏水至反应液刚好澄清透明，加入水的速度为30秒一滴，在室温下继续反应1h后，将反应液冰盐浴降温至-20～-15℃，通过漏斗缓缓向反应瓶滴加20ml蒸馏水水解，立即放入4℃冰箱，于冰箱静置12小时，充分析出晶体；将析出的晶体用循环水真空泵抽滤，用95％的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40℃的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90％的丙酮水溶液在40℃溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4℃冰箱放置12小时，收集晶体，即为氟苯尼考磷酸酯。
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