CN103923118A

CN103923118A - 一种水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN103923118A
Application number: CN201410135637.1A
Authority: CN
Inventors: 彭学东; 张梅; 赵金召; 弓旻
Original assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-04-08
Filing date: 2014-04-08
Publication date: 2014-07-16

Abstract

本发明提供了一种水溶性氟苯尼考衍生物即氟苯尼考磷酸二钠的制备方法，以非质子溶剂溶解氟苯尼考，以二烃氧基磷酰卤为磷酰化试剂，在除酸剂和4-二甲氨基吡啶的催化作用下酰化，得到氟苯尼考-烃氧基-磷酸酯；再经水解、成盐，结晶得到氟苯尼考磷酸二钠。该方法反应条件温和，反应时间短，磷酰化中间体不需纯化，工艺简单、收率高、质量好，所得氟苯尼考磷酸二钠易溶于水。

Description

一种水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及氟苯尼考水溶性衍生物的合成方法，具体的说是一种氟苯尼考磷酸二钠的合成方法，属于化学医药制备技术领域。

背景技术

氟苯尼考（Florfeniol），又名：氟洛芬，CAS NO. 73231-34-2，分子式为C₁₂H₁₄Cl₂FNO₄S，分子量为358.21。本品为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦。本品在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解，熔点为153℃。该药是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用的广谱抗菌药，属氯霉素类。1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病（邱银生等，1996），我国目前已通过了该药的审批。氟苯尼考可用于敏感细菌所致的猪；鸡及鱼的细菌性疾病，尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著和良好的应用前景。

但是氟苯尼考本身存在水溶性差、生物利用度低的缺点。鉴于此，国内外一些制药公司，从前药开发角度或者晶型剂型改变等方法，解决氟苯尼考的水溶性和生物利用度问题。

（1）CN201310099557.0中报道了一种制备氟苯尼考微晶体的方法，运用反溶剂法制备氟苯尼考微晶体以增加其在水中的溶解度并加快其溶出，其制备方法为：氟苯尼考溶解在甲醇中，在搅拌冰浴条件下，将氟苯尼考甲醇溶液滴加入含稳定剂的水溶液中，通过筛选合适的工艺条件，使氟苯尼考析出得到溶解性能好的氟苯尼考微晶体。

（2）CN201210325291.2中报道了一种氟苯尼考脂质体的制备方法，使用空白脂质体、氟苯尼考药液、NaHCO3溶液，混合振荡摇匀，水浴保温后用冷水降温，制得脂质体。

以上两种方法均是通过物理方法增大氟苯尼考的水溶性，但由于设备要求较高或工艺步骤繁琐，并不适合于大规模的工业化生产。

（3）CN201210083427.3中公开了一种氟苯尼考琥珀酸钠盐的制备方法。以氟苯尼考为原料，三乙胺为催化剂，与丁二酸酐酯化，然后用碳酸氢钠中和，生成氟苯尼考琥珀酸钠盐。

此法从化学结构修饰角度开发出了水溶性氟苯尼考前药，本发明同样通过化学结构修饰得到易溶于水的氟苯尼考磷酸二钠。

发明内容

本发明的目的在于提供一种水溶性氟苯尼考衍生物——氟苯尼考磷酸二钠的制备方法，该方法制得产品易溶于水。

本发明采用如下技术方案：

该氟苯尼考磷酸二钠合成工艺路线按照附图进行，合成方法包括以下步骤：

（1）将氟苯尼考溶于非质子溶剂中，在除酸剂和N,N-二甲氨基吡啶存在下，滴加二烃氧基磷酰卤的溶液，滴加温度为：20-40℃，滴加完毕，于相同温度反应0.5~2小时，加水终止反应后用非极性有机溶剂萃取出产物，蒸干后得到氟苯尼考的磷酸酯；

（2）将氟苯尼考的磷酸酯溶解于有机溶剂中，脱除R₁和R₂，再在甲醇中与NaOH成盐，加入丙酮析晶，过滤干燥后得到氟苯尼考磷酸二钠。

其中（1）步骤所述二烃氧基磷酰卤中，X为氯或溴，氯优于溴；R₁与R₂为叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、苄基、苯基，R₁与R₂为相同或不同取代基。为叔丁基或苄基最优。

其中，（1）步骤所述的非极性有机溶剂为二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、异丙醚、石油醚。所述的非极性有机溶剂不与水互溶，但能溶解产物。

其中，（1）步骤所述的非质子溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙睛、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、异丙醚或石油醚。

其中，（1）步骤所述的除酸剂为杂环胺、三烷基胺或无机碱。

其中，（2）步骤所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。

所述（2）步骤脱除R₁和R₂保护基团的方法为：R₁与R₂为叔丁基、三苯基甲基时，用酸水解法脱除；R₁与R₂为2-氰基乙基取代烷基时，用碱水解法脱除；R₁与R₂为苯基时，用金属还原或者催化氢化法脱除。

其中，所述的（1）、（2）步骤在氮气或惰性气体中操作。

该方法以二烷氧基磷酰卤为磷酰化试剂，所用的磷酰化试剂廉价易得，同时在反应中加入催化剂N,N-二甲氨基吡啶，使反应条件温和，反应时间短，操作简单，磷酰化中间体不需纯化，产品收率高、质量好，所得产物水溶性好。

附图说明

附图为氟苯尼考磷酸二钠合成工艺路线。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明，需要注意的是以下实施例所涉及的反应条件和原料目的在于对本发明作更好的说明，而不是对本发明的限制。

实施例1

在氮气保护下，将氟苯尼考3.58g（0.01 mol)，4-二甲氨基吡啶0.06g(0.0005mol)以及二异丙基乙胺1.42g (0.011 mol)溶解于20m1二氯甲烷中，于20 ℃，滴加二-(叔丁氧基）-磷酰氯2.51 g (0.011 mol)以及10ml二氯甲烷的溶液。滴加完毕后，保持该温度搅拌反应，用薄层色谱监控反应进程，至原料点消失，反应时间为0.5小时，将反应液倾入50m1冰水中，分出有机层，水层再用20ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，水洗，干燥，蒸干得到收率为94%油状物氟苯尼考-二-(叔丁氧基）-磷酸酯5. 17g，并将其投入50ml已预先通干燥氯化氢至饱和的甲醇中，室温搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂，将残余物溶解于50ml二氯甲烷中，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物溶解于25ml甲醇中，搅拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，搅拌1小时，缓慢滴加丙酮200ml,过滤，丙酮洗涤固体，减压干燥，得白色粉末状产品3.95g，收率82.7%。

实施例2

在氮气保护下，将氟苯尼考3 .58g (0.01 mol) , 4-二甲氨基吡啶0.06g(0.0005mol)以及二异丙基乙胺1.428 (0.011 mol)溶解于20m1二氯甲烷中，于30℃，滴加二-(2-氰基乙氧基)-磷酰氯2. 45g (0. 011mol)以及10ml二氯甲烷的溶液。滴加完毕后，保持该温度搅拌反应，用薄层色谱监控反应进程，至原料点消失，反应时间为0.8小时，将反应液倾入50m1冰水中，分出有机层，水层再用20m1二氯甲烷萃取一次，合并有机层，水洗，干燥，蒸干得到收率为93%油状物氟苯尼考-二-(2-氰基乙氧基）-磷酸酯6.22g，将其投入25ml甲醇中，搅拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，搅拌1小时，缓慢滴加丙酮200ml,过滤，丙酮洗涤固体，减压干燥，得白色粉末状产品4.09g，收率78%。

实施例3

在氮气保护下，将氟苯尼考3.58g (0.01 mol) , 4-二甲氨基吡啶0.068（0.0005mol)以及二异丙基乙胺1.42g (0.011 mol)溶解于20m1三氯甲烷中，于20℃，滴加二-(三苯基甲氧基)-磷酰氯6.61 g (0.011 mol)以及10ml三氯甲烷的溶液。滴加完毕后，保持该温度搅拌反应，用薄层色谱监控反应进程，至原料点消失，反应时间为0.5小时，将反应液倾入50ml冰水中，分出有机层，水层再用20ml三氯甲烷萃取一次，合并有机层，水洗，干燥，蒸干得到收率为89%油状物氟苯尼考-二-(三苯基甲氧基）-磷酸酯11.09g，并将其投入50ml己预先通干燥氯化氢至饱和的甲醇中，室温搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂，将残余物溶解于50ml二氯甲烷中，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物溶解于25ml甲醇中，搅拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，搅拌1小时，缓慢滴加丙酮200ml，过滤，丙酮洗涤固体，减压干燥，得白色粉末状产品3.44g，收率69.5%。

实施例4

在氮气保护下，将氟苯尼考3.58g (0.01 mol) , 4-二甲氨基吡啶0.06g（0.0005mol)以及二异丙基乙胺1.42g (0.011 mol)溶解于20ml二氯甲烷中，于20℃，滴加二一(苄氧基）磷酰氯2.92g (0.011 mol)以及10mll二氯甲烷的溶液。保持该温度搅拌反应，用薄层色谱监控反应进程，至原料点消失，反应时间为1小时，将反应液倾入50m1冰水中，分出有机层，.水层再用20ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，水洗，干燥，蒸干得到收率为96%油状物氟苯尼考-二-(苄氧基）-磷酸酯6.3g，将其投入25ml甲醇中，加入10% Pd/C 0.04g，室温下通氢气常压搅拌反应24小时，过滤除去催化剂，搅拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH8~10，搅拌1小时，缓慢滴加丙酮200ml，过滤，丙酮洗涤固体，减压干燥，得白色粉末状产品3.98g，收率80.5%。

实施例5

室温下，将实施例1中所得白色粉末0.1g与饮用水1ml加入比色管中，稍用力振荡，于澄明灯下观察，完全溶解澄清。

Claims

1.一种水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：合成了一种水溶性氟苯尼考衍生物，即氟苯尼考磷酸二钠。

2.一种水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：以非质子溶剂溶解氟苯尼考，以二烃氧基磷酰卤为磷酰化试剂，在除酸剂和4-二甲氨基吡啶的催化作用下酰化，加水终止反应，使用非极性有机溶剂萃取产物，蒸干后得到氟苯尼考-烃氧基-磷酸酯；将氟苯尼考-烃氧基-磷酸酯溶于有机溶剂中，用相应方法脱去烃基，再在甲醇中与氢氧化钠成盐，加入丙酮析晶，得到氟苯尼考磷酸二钠。

3.根据权利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：所述非质子溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或异丙醚中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：所述二烃氧基磷酰卤为二烃氧基磷酰氯或二烃氧基磷酰溴。

5.权利要求2、4中所述二烃氧基磷酰卤中两个烃氧基可以相同或不同，所述烃氧基为叔丁氧基、三苯基甲氧基、2-氰基乙氧基、苄氧基、苯氧基。

6.根据权利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：所述除酸为杂环胺、三烷基胺或无机碱中的一种或几种。

7.根据权利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：所述氟苯尼考、磷酰化试剂、除酸剂、4-二甲氨基吡啶摩尔比为1:1.1~2:1.1~2:0.05~0.1，所述非质子溶剂用量为氟苯尼考重量的5~20倍。

8.根据权利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为20~40℃，反应时间为0.5~2h。

9.根据权利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：所述非极性有机溶剂为二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或异丙醚中的一种或几种。

10.根据权利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特征在于：所述用于溶解氟苯尼考-烃氧基-磷酸酯的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或几种。