CN104557891B - 槲皮素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种槲皮素的衍生物及其制备方法和应用，该制备方法首先用二氯二苯基甲烷保护槲皮素邻二酚羟基，并结合苄基保护基，得到选择性保护的槲皮素衍生物，再分别单独与硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、烯丙基溴、对甲苯磺酰氯和乙酸酐进行反应，生成相应的槲皮素衍生物。所制备的衍生化合物都表现出优于槲皮素的抑制NRK‑49F增殖活性。其中，甲基和对甲苯磺酰基复合取代的槲皮素衍生物20a‑1、14a‑2和23d‑1表现出更加优良的抑制NRK‑49F增殖活性，抑制率分别达到86.33%、78.04%、75.91%。可见，目前得到的槲皮素衍生化产物对肾成纤维细胞NRK‑49F增殖有明显的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备和用途技术领域，具体涉及一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
槲皮素（Quercetin）是多酚羟基黄酮醇类化合物，化学结构如下：
其特征结构是除含有色酮的基本结构外，含有五个酚羟基。槲皮素有着广泛的药理作用和生物活性，且表现温和、毒副作用小，具有相当高的药用价值。槲皮素是极强的天然抗氧化剂，有扩张冠状血管、降血压、保护心肌缺血、抗血小板聚集的作用，同时也是抗癌、抗菌、抗过敏、抗病毒及镇痛的活性化合物。尽管如此，槲皮素的药理活性相对较弱，且生物利用度很低，限制了它在临床实践中的应用。如何筛选药理活性更强、生物利用度更高的衍生物，是我们面临的挑战。
槲皮素中羟基位置的不同导致其酸碱性和氧化性不同，从而使得其衍生物具有多样性。槲皮素的糖苷化反应研究相对较多，其中以3-位羟基选择性糖苷化反应居多。Bouktaib等人（Bouktaib M;Lebrun S;Atmani A;Rolando C.Hemisynthesis of all theO-monomethylated analogues of quercetin including the major metabolites，through selective protection of phenolic functions.Tetrahedron.2002，58，10001-10009.）对槲皮素选择性保护进行研究，他们利用了溴化苄选择性保护羟基和二氯二苯基甲烷选择性保护邻二酚羟基，将两者相结合得到多个具有区域选择性保护的槲皮素化合物。Calias等（Calias P;Galanopoulos T;Maxwell M;Khayat A;Graves D;Antoniades HN;d'Alarcao M.Synthesis of inositol2-phosphate-quercetinconjugates.Carbohyd.Res.1996，292，83-90.）将水溶性的肌醇-2-磷酸酯通过丁二酸二酯桥连到槲皮素3-位和5-位羟基上，合成了两个水溶性增强的槲皮素衍生物。佘乾等人（佘戟，莫丽儿，康铁邦，宋芝娟，梁念慈.槲皮素水溶性衍生物的制备及生物活性.中国药物化学杂志.1998，8（4），287-289.）在力求保持槲皮素活性结构5-OH和4′-OH的情况下，通过对槲皮素硫酸酯化，合成出槲皮素-7-硫酸酯钠和槲皮素-7，4′-二硫酸酯二钠二种水溶性化合物。Mulholland（9.Mulholland P J;Ferry D R;Anderson D;Hussain S A;Young A M;Cook J E;Hodgkin E;Seymour L W;Kerr D J.Pre-clinical and clinical study ofQCl2，a water-soluble，pro-drug of quercetin.Ann.Oncol.2001，12，245-248.）将槲皮素与N-羧基甘氨酸反应，得到3′-O-N-羧甲基甲酰胺基槲皮素，此化合物水溶性提高，药效有一定增强，被视作是新型的水溶性抗癌新药。Biasutto等（Biasutto L;Marotta E;DeMarchi U;Zoratti M;Paradisi C.Ester-Based Precursors to Increase theBioavailability of Quercetin.J.Med.Chem.2007，50，241-253.）以槲皮素为原料，在EDC/DMAP作用下合成了一系列的槲皮素-3′-氨基酸酯盐酸盐。于姝燕等（于姝燕，杨跃，郑永胜，郭举，吴成龙，罗娟，田之悦，成丽.槲皮素-3'-氨基酸酯盐酸盐的合成工艺研究.化学研究与应用.2008，20（5），631-635.）人通过改进合成工艺使槲皮素-3′-氨基酸酯盐酸盐的产率提高到43%-49%。由苄基保护槲皮素化合物出发，与Boc保护的α-氨基酸反应成酯，脱保护后得到目标产物。Iwase（Iwase Y;Takemura Y;Ju-ichi M;Mukainaka T;Ichiishi E;Ito C;Furukawa H;Yano M;Tokuda H;Nishino H.Inhibitory effect of flavonoidderivatives on Epstein–Barr virus activation and two-stage carcinogenesis ofskin tumors.Cancer Lett.2001，173，105-109.）为了筛选潜在的抗肿瘤分子，以槲皮素为原料合成了5个烷基化产物。Torre等（Torre M D L;Rodrigues A G P;Tome A C;Silva AM S;Cavaleiro J A S.Fullerene-flavonoid dyads.Tetrahedron.2004，60，3581-3592.）合成了3个槲皮素的富勒烯衍生物。槲皮素与稀土及其它金属离子配位后，其抗氧化、抗癌活性和抗病毒活性均有增强。
槲皮素的化学合成研究有以槲皮素为原料进行的，也有部分是以槲皮素的糖苷衍生物芦丁为原料，尤其是3-位取代反应。槲皮素直接参与反应得到的多是多取代共存的混合产物，所以选择性保护槲皮素的反应是槲皮素结构修饰的重要步骤，但是未见系统的研究。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种槲皮素衍生物，以使其满足使用要求。本发明的另一目的是提供一种上述槲皮素衍生物的制备方法。本发明还有一目的是提供一种上述槲皮素衍生物的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种槲皮素衍生物，结构通式如下：
式中：R1、R2、R3、R4、R5选自下列取代基：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
所述的槲皮素衍生物，具体结构包括：
一种制备所述的槲皮素衍生物的方法：首先用二氯二苯基甲烷保护槲皮素邻二酚羟基，并结合苄基保护基，得到选择性保护的槲皮素衍生物，再分别单独与硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、烯丙基溴、对甲苯磺酰氯和乙酸酐进行反应，生成相应的槲皮素衍生物。
所述的槲皮素类衍生物在制备用于治疗抗肾纤维化药物中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明所制备的衍生化合物都表现出优于槲皮素的抑制NRK-49F增殖活性。其中，甲基和对甲苯磺酰基复合取代的槲皮素衍生物20a-1、14a-2和23d-1表现出更加优良的抑制NRK-49F增殖活性，抑制率分别达到86.33%、78.04%、75.91%。可见，目前得到的槲皮素衍生化产物对肾成纤维细胞NRK-49F有明显的抑制增殖活性。同时，上述化合物对大鼠RMC的病理性增生有明显抑制作用。
具体实施方法
下面结合具体实施例对本发明最进一步的说明。
实施例1五取代槲皮素和四取代槲皮素的合成
化合物2a：槲皮素1（500mg，1.65mmol）溶于15mLDMF中，加入醋酸酐（1.25mL，13.24mmol），三乙胺（2.76mL，20mmol），反应体系室温下搅拌反应3h，TLC检测原料反应完全消失。将反应液倾倒入冰水中，析出白色固体，悬浊液过滤得到粗产品，粗产品用甲醇重结晶得到白色化合物2a，产率83%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.75–7.66（m，2H），7.39–7.31（m，2H），6.88（d，J=1.9Hz，1H），2.43（s，3H），2.34（s，6H），2.34（s，6H）。MS-ESI（m/z）：[M+H]+：513.10。
化合物2b：槲皮素1（300mg，1.00mmol）溶于10mLDMF中，加入醋酸酐（0.37mL，4.00mmol），三乙胺（0.83mL，6.00mmol），反应体系室温下反应5h，TLC检测原料反应完全消失。将反应液倾倒入冰水中，析出白色固体，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后得到化合物2a和2b的混合物。柱层析（PE：EtOAc=2.5：1）得到化合物2b，产率55%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.11（s，1H），7.78–7.72（m，2H），7.37（d，J=8.5Hz，1H），6.86（d，J=1.8Hz，1H），6.61（d，J=1.8Hz，1H），2.38（s，3H），2.34（s，9H）；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：471.10。
化合物3a：槲皮素1（200mg，0.66mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（503mg，3.64mmol），Me2SO4（0.35mL，3.64mmol），反应体系于60℃搅拌反应5h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干后得到粗产品，粗产品用乙酸乙酯重结晶得黄色固体化合物3a，产率80%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.70-7.64（m，2H），6.94（d，J=9.1Hz，1H），6.47（d，J=2.2Hz，1H），6.31（d，J=2.2Hz，1H），3.92（s，9H），3.87（s，3H），3.83（s，3H）；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：373.10。
化合物3b：槲皮素1（200mg，0.66mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（375mg，2.71mmol），0℃下滴入Me2SO4（0.25mL，2.65mmol），反应5min后置于60℃下继续搅拌3h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干后得到粗产品，柱层析得化合物3b，产率74%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.65（s，1H），7.78–7.65（m，2H），6.99（d，J=8.7Hz，1H），6.45（s，1H），6.36（s，1H），3.97（s，6H），3.88（s，3H），3.86（s，3H）。
化合物4：槲皮素1（200mg，0.66mmol）溶于10mL乙腈，加入三乙胺（460μL，3.31mmol），TsCl（442mg，2.32mmol），反应体系于60℃下搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液中加入30mL水后用乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后柱层析得化合物4，产率60%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.00（s，1H），7.82–7.65（m，11H），7.41–7.29（m，8H），6.84（d，J=1.9Hz，1H），6.41（d，J=1.9Hz，1H），2.48（s，9H），2.45（s，3H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）δ176.65，161.80，157.43，155.43，154.99，146.30，146.19，146.17，143.95，141.41，132.98，131.98，131.93，131.84，131.77，130.21，129.97，129.87，128.61，128.55，128.44，128.35，128.23，124.92，124.40，109.59，106.23，101.84，21.84，21.82，21.74；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：918.95。
化合物2a-1：化合物2a（200mg，0.39mmol）溶于10mL二氯甲烷中，-15℃（冰与丙酮浴）下逐滴滴入咪唑的二氯甲烷溶液中（50mg咪唑溶于5mL二氯甲烷中），滴加完毕后，升至室温反应2h，TLC检测原料始终有剩余。将反应溶液加入到50mL二氯甲烷中，用3M盐酸溶液洗涤（3×100mL），有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后得到2a和2a-1的混合物，柱层析（CH2Cl2：EtOAc=10：1）得化合物2a-1，产率45%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm11.33（s，1H），7.83–7.77（m，2H），7.49（d，J=8.8Hz，1H），6.92（d，J=2.2Hz，1H），6.63（d，J=2.2Hz，1H），2.31（s，6H），2.29（s，3H），2.28（s，3H）。
化合物2b-1：化合物2b（200mg，0.42mmol）溶于10mL二氯甲烷中，-15℃（冰与丙酮浴）下逐滴滴入咪唑的二氯甲烷溶液中（58mg咪唑溶于5mL二氯甲烷中），滴加完毕后，升至室温反应2h，TLC检测原料始终有剩余。将反应溶液加入到50mL二氯甲烷中，用3M盐酸溶液洗涤（3×100mL），有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后得到2b和2b-1的混合物。柱层析（CH2Cl2：EtOAc=15：1）得带有少量杂质的化合物2b-1，产率40%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm12.02（s，1H），11.11（s，1H），7.85–7.79（m，2H），7.53–7.48（m，1H），6.52（d，J=2.0Hz，1H），6.28（d，J=2.0Hz，1H），2.38–2.26（m，9H）。
实施例2选择性保护槲皮素化合物的合成
化合物5：槲皮素1（302mg，1.00mmol）溶于20mL二苯醚，加入二氯二苯基甲烷（300μL，1.50mmol），反应体系于175℃下搅拌反应0.5h，TLC检测原料基本消失。反应溶液冷却至室温后，加入50mL石油醚后析出暗红色固体，过滤得到粗产品，粗产品柱层析（PE：EtOAc=4：1）得化合物5，产率86%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm12.38（s，1H），10.84（s，1H），9.66（s，1H），7.86–7.77（m，2H），7.61–7.50（m，4H），7.49–7.39（m，6H），7.20（d，J=8.3Hz，1H），6.47（d，J=2.0Hz，1H），6.19（d，J=2.0Hz，1H）。
化合物6：化合物5（932mg，2.00mmol）溶于30mL丙酮，加入K2CO3（1.38g，10.00mmol），BnBr（0.95mL，8.00mmol），反应体系于室温下搅拌过夜，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得到化合物6和7的混合物，柱层析（PE：EtOAc=1：1）得化合物6，产率15%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.65–7.57（m，6H），7.54（dd，J=8.3，1.4Hz，1H），7.50（s，1H），7.48–7.35（m，13H），7.35–7.28（m，3H），7.14（m，3H），6.90（d，J=8.3Hz，1H），6.56（d，J=1.8Hz，1H），6.47（d，J=1.8Hz，1H），5.29（s，2H），5.08（s，2H），5.08（s，2H）。
化合物7：化合物5（116.5mg，0.25mmol）溶于6mLDMF，加入K2CO3（103.6mg，0.74mmol），BnCl（29μL，0.50mmol），反应体系于室温下搅拌过夜，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得到粗产品，粗产品用甲醇重结晶纯化得化合物7，产率85%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.64-7.54（m，5H），7.50（d，J=1.7Hz，1H），7.47–7.32（m，11H），7.31-7.28（m，1H），7.22-7.12（m，3H），6.92（d，J=8.3Hz，1H），6.49（d，J=2.2Hz，1H），6.45（d，J=2.2Hz，1H），5.13（s，2H），5.04（s，2H）。
化合物8：化合物5（116.5mg，0.25mmol）溶于3mLDMF，加入K2CO3（51.8mg，0.37mmol），BnCl（14.5μL，0.25mmol），反应体系于室温下搅拌过夜，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤出去无机盐，滤液旋干得到化合物7和8的混合物，柱层析（PE：EtOAc=6：1）得化合物8，产率30%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm12.62（s，1H），10.91（s，1H），7.61–7.51（m，6H），7.51–7.40（m，6H），7.32–7.11（m，6H），6.45（s，1H），6.22（s，1H），5.00（s，2H）。
化合物9：化合物7（400mg，0.62mmol）溶于50mLHAc/H2O（4：1）混合溶液，反应体系在130℃下回流反应7h，TLC检测原料完全消失。反应溶液中加入50mL水后乙酸乙酯（3x50mL）萃取，有机相经饱和碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗涤后，无硫酸钠干燥。旋干溶液后甲醇重结晶纯化得化合物9，产率52%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm12.71（s，1H），9.77（s，1H），9.38（s，1H），7.53（d，J=2.1Hz，1H），7.49–7.27（m，11H），6.85（d，J=8.5Hz，1H），6.78（d，J=2.1Hz，1H），6.45（d，J=2.1Hz，1H），5.22（s，2H），5.00（s，2H）；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：483.05。
化合物10：槲皮素1（500mg，1.66mmol）溶于20mLDMF中，加入K2CO3（714mg，5.17mmol），BnBr（0.62mL，5.81mmol），N2保护，反应体系于0℃下反应2h后升至室温，搅拌过夜，TLC检测原料完全消失。反应溶液液中加入150mL水后乙酸乙酯（3×100mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后得到化合物10和11的混合物，柱层析（PE：CH2Cl2=1.5：1）得化合物，产率35%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.71（d，J=1.9Hz，1H），7.55（dd，J=8.6，1.9Hz，1H），7.50–7.32（m，15H），7.32–7.27（m，3H），7.25–7.21（m，2H），6.97（d，J=8.6Hz，1H），6.47（d，J=2.1Hz，1H），6.44（d，J=1.8Hz，1H），5.25（s，2H），5.13（s，2H），5.04（s，2H），5.00（s，2H）。
化合物11：柱层析（PE：CH2Cl2=1：1）得化合物11，产率45%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.65–7.60（m，2H），7.47–7.32（m，11H），7.27（m，4H），6.96（d，J=9.2Hz，1H），6.50（d，J=2.2Hz，1H），6.44（d，J=2.2Hz，1H），5.20（s，2H），5.13（s，2H），5.07（s，2H）。
实施例3中间体5衍生化反应中化合物的合成
化合物12a：化合物5（600mg，1.29mmol）溶于20mL丙酮，加入K2CO3（1.4g，10mmol），Me2SO4（0.61mL，6.44mmol），反应体系于60℃搅拌反应3h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得到粗产物，粗产物柱层析（PE：EtOAc=1：2）得化合物12a，产率75%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.72-7.66（m，2H），7.64–7.56（m，4H），7.44–7.36（m，6H），6.99（d，J=8.3Hz，1H），6.47（d，J=2.2Hz，1H），6.33（d，J=2.2Hz，1H），3.95（s，3H），3.88（s，3H），3.88（s，3H）。
化合物12b：化合物5（200mg，0.43mmol）溶于15mL丙酮，加入K2CO3（326mg，2.36mmol），硫酸二乙酯（186μL，2.14mmol），反应体系于60℃下搅拌反应4h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得到12b和14b的混合物，柱层析得化合物12b，产率40%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.78–7.67（m，2H），7.67–7.54（m，4H），7.47-7.33（m，6H），6.97（d，J=8.2Hz，1H），6.44（d，J=1.4Hz，1H），6.32（s，1H），4.20–4.03（m，6H），1.55（t，J=6.9Hz，3H），1.46（t，J=6.9Hz，3H），1.33（t，J=7.0Hz，3H）。
化合物12c：化合物5（200mg，0.43mmol）溶于15mL丙酮，加入K2CO3（326mg，2.36mmol），烯丙基溴（185μL，2.14mmol），反应体系于60℃下搅拌反应4h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得到12c和14c的混合物，柱层析得化合物12c，产率35%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.75-7.65（m，2H），7.60（s，4H），7.39（s，6H），6.97（d，J=8.2Hz，1H），6.48（s，1H），6.37（s，1H），6.25–5.88（m，3H），5.67（d，J=16.7Hz，1H），5.54–5.21（m，4H），5.14（d，J=10.6Hz，1H），4.81–4.46（m，6H）。
化合物12d：化合物5（200mg，0.43mmol）溶于15mL乙腈，加入K2CO3（356mg，2.57mmol），TsCl（327mg，1.72mmol），反应体系于60℃下搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应液中加入30mL水后乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后柱层析（PE：EtOAc=2：1）得化合物12d，产率82%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.88（d，J=7.9Hz，2H），7.76（d，J=8.0Hz，2H），7.68-7.55（m，6H），7.50-7.36（m，8H），7.36-7.27（m，5H），6.98（d，J=7.9Hz，2H），6.91（s，1H），6.80（d，J=8.2Hz，1H），2.47（s，3H），2.44（s，3H），2.19（s，3H）；13CNMR（75MHz，CDCl3）δ169.08，157.07，156.17，152.07，149.93，147.64，147.37，146.50，145.71，145.01，139.58，130.26，129.64，129.38，129.19，128.94，128.37，128.26，126.00，124.51，122.11，114.74，110.87，108.60，108.42，21.73，21.37。
化合物12e：化合物5（56.5mg，0.12mmol）溶于8mLDMF中，移入三乙胺（101μL，0.73mmol），醋酸酐（46μL，0.48mmol），反应体系室温下反应5h，TLC检测原料反应完全消失。将反应液倾倒入冰水中，析出白色固体，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液得粗产品，粗产品甲醇重结晶纯化得化合物12e，产率80%。产物表征：1HNMR（400MHz，CDCl3）δppm7.61–7.56（m，4H），7.42–7.37（m，7H），7.36（d，J=1.7Hz，1H），7.30（d，J=2.2Hz，1H），6.98（d，J=8.3Hz，1H），6.85（d，J=2.2Hz，1H），2.42（s，3H），2.34（s，3H），2.32（s，3H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）δ170.06，169.26，167.84，167.81，156.80，155.19，154.07，150.33，149.80，147.69，139.55，133.33，129.43，128.39，126.21，123.55，123.07，118.22，114.69，113.66，108.88，108.75，108.27，21.13，21.04，20.64。
化合物13a：化合物12a（200mg）溶于15mLHAc/H2O（4：1）混合溶剂中，体系于130℃下回流反应7h，反应结束后，反应液中加入50mL水后用乙酸乙酯（3x50mL）萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后甲醇重结晶纯化得化合物13a，产率20%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm9.62（s，1H），9.27（s，1H），7.54（d，J=2.2Hz，1H），7.41（dd，J=8.5，2.2Hz，1H），6.87（d，J=8.5Hz，1H），6.71（d，J=2.2Hz，1H），6.44（d，J=2.2Hz，1H），3.86（s，3H），3.81（s，3H），3.71（s，3H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）δ177.34，168.80，165.51，163.31，157.33，153.22，150.38，145.20，126.37，125.19，120.83，120.48，113.66，101.04，98.02，64.37，61.30，61.15；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：345.00。
化合物14a：化合物5（600mg，1.29mmol）溶于20mL丙酮，加入K2CO3（1.4g，10mmol），Me2SO4（0.61mL，6.44mmol），反应体系于60℃下搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干的粗产品，柱层析（PE：EtOAc=10：1）得化合物14a，产率75%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.62（s，1H），7.72（dd，J=8.3，1.8Hz，1H），7.67（d，J=1.6Hz，1H），7.64–7.56（m，4H），7.45–7.36（m，6H），7.01（d，J=8.3Hz，1H），6.42（d，J=2.2Hz，1H），6.35（d，J=2.2Hz，1H），3.86（s，6H）。
化合物14b：化合物12b的反应产物经过柱层析得化合物14b，产率30%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.64（s，1H），7.75（d，J=8.3Hz，1H），7.69（s，1H），7.61（d，J=3.8Hz，4H），7.41（d，J=3.8Hz，6H），7.00（d，J=8.3Hz，1H），6.40（s，1H），6.33（s，1H），4.09（dd，J=13.7，6.8Hz，4H），1.45（t，J=6.8Hz，3H），1.35（t，J=7.0Hz，3H）。
化合物14c：化合物12c的反应产物经过柱层析得化合物14c，产率25%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.60（s，1H），7.73（d，J=8.4Hz，1H），7.67（s，1H），7.60（d，J=3.8Hz，4H），7.41（d，J=3.6Hz，6H），6.99（d，J=8.3Hz，1H），6.43（s，1H），6.37（s，1H），6.15–5.84（m，2H），5.44（d，J=17.3Hz，1H），5.38–5.25（m，2H），5.19（d，J=10.8Hz，1H），4.59（t，J=6.5Hz，4H）。
化合物14e：化合物5（100mg，0.21mmol）溶于10mLDMF中，加入醋酸酐（61μL，0.64mmol），Et3N（50μL，1.07mmol），反应体系室温下反应4h，TLC检测原料完全消失。反应溶液中加入20mL水后乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液，柱层析得化合物14e，产率45%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.19（s，1H），7.63–7.54（m，4H），7.49–7.36（m，8H），7.00（d，J=8.3Hz，1H），6.82（d，J=2.0Hz，1H），6.58（d，J=2.0Hz，1H），2.36（s，3H），2.34（s，3H）；13CNMR（75MHz，CDCl3）δ176.12，168.15，167.69，161.59，156.96，156.04，155.80，150.04，147.69，139.38，129.39，128.32，126.13，123.76，122.80，108.73，108.29，105.23，100.93，21.10，20.48；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：551.05。
化合物15a：化合物14a（100mg）溶于15mLHAc/H2O（4：1）混合溶剂中，体系于130℃下回流反应5h，反应结束后，反应液中加入30mL水后用乙酸乙酯（3x30mL）萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后甲醇重结晶纯化得化合物15a，产率35%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm12.69（s，1H），9.80（s，1H），9.39（s，1H），7.58（d，J=2.1Hz，1H），7.47（dd，J=8.5，2.1Hz，1H），6.90（d，J=8.5Hz，1H），6.69（d，J=2.2Hz，1H），6.35（d，J=2.2Hz，1H），3.85（s，3H），3.79（s，3H）；13CNMR（75MHz，DMSO-d6）δ178.39，165.42，161.29，156.60，156.31，149.19，145.62，138.21，129.95，121.00，116.07，115.89，105.50，98.06，92.53，60.01，56.39；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：331.00。
化合物14a-1：化合物14a（100mg，0.21mmol）溶于10mL乙腈，加入K2CO3（101mg，0.73mmol），TsCl（120mg，0.63mmol），反应体系于60℃下搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，旋干溶液得粗产品，粗产品甲醇重结晶纯化14a-1，产率85%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm8.00（d，J=8.2Hz，2H），7.70–7.57（m，6H），7.45–7.37（m，6H），7.33（d，J=8.1Hz，2H），6.99（d，J=8.3Hz，1H），6.85（d，J=2.4Hz，1H），6.82（d，J=2.2Hz，1H），3.89（s，3H），3.77（s，3H），2.43（s，3H）。
化合物14a-2：化合物14a-1（80mg）溶于10mLHAc/H2O（4：1）混合溶剂中，体系于130℃下回流反应5h，反应结束后，反应液中加入30mL水后用乙酸乙酯（3x30mL）萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后甲醇重结晶纯化得化合物14a-2，产率30%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm9.73（s，1H），9.32（s，1H），7.77（d，J=8.3Hz，2H），7.54（d，J=2.1Hz，1H），7.43（d，J=8.3Hz，3H），7.23（d，J=2.3Hz，1H），6.88（d，J=8.5Hz，1H），6.58（d，J=2.4Hz，1H），3.86（s，3H），3.62（s，3H），2.37（s，3H）；13CNMR（101MHz，DMSO-d6）δ170.75，162.13，157.08，153.31，148.41，146.83，145.67，145.19，139.76，131.81，129.81，129.56，128.54，120.64，120.24，115.61，115.40，111.30，108.59，100.30，59.18，56.43，21.09；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：483.00。
实施例4中间体7衍生反应中化合物的合成
化合物16a：化合物7（200mg，0.31mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（171mg，1.24mmol），Me2SO4（73μL，0.77mmol），反应体系于60℃搅拌反应5h，TLC检测原料少量剩余。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干后甲醇重结晶纯化得化合物16a，产率90%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.63–7.55（m，5H），7.53（d，J=1.6Hz，1H），7.48–7.32（m，13H），7.21–7.13（m，3H），6.90（d，J=8.3Hz，1H），6.56（d，J=2.2Hz，1H），6.43（d，J=2.2Hz，1H），5.13（s，2H），5.05（s，2H），3.96（s，3H）。
化合物16c：化合物7（140mg，0.22mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（105mg，0.76mmol），烯丙基溴（56μL，0.65mmol），反应体系于60℃搅拌反应5h，TLC检测原料部分剩余。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得粗产品，柱层析（PE：EtOAc=5：1）得化合物16c，产率55%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.64–7.58（m，3H），7.55（d，J=8.9Hz，1H），7.51（s，1H），7.48–7.28（m，14H），7.17（s，3H），6.90（d，J=8.2Hz，1H），6.56（s，1H），6.44（s，1H），6.22–6.04（m，1H），5.66（d，J=17.3Hz，1H），5.36（d，J=10.8Hz，1H），5.12（s，2H），5.06（s，2H），4.70（s，2H）。
化合物16d：化合物7（323mg，0.5mmol）溶于15mL乙腈，加入K2CO3（276mg，2.00mmol），TsCl（190mg，1.00mmol），反应体系于60℃下搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液中加入30mL水后用乙酸乙酯（3x30mL）萃取，
有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液得粗产品，柱层析（PE：EtOAc=3：1）得化合物16d，产率90%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm8.00（s，1H），7.98（s，1H），7.63–7.56（m，5H），7.45（m，16H），7.32（m，3H），6.94（d，J=2.4Hz，1H），6.89（d，J=2.8Hz，1H），6.87（d，J=3.0Hz，1H），5.10（s，2H），4.94（s，2H），2.40（s，3H）。
化合物16e：化合物7（50mg，0.08mmol）溶于4mLDMF中，加入三乙胺（48μL，0.35mmol），乙酰氯（16μL，0.23mmol），反应室温搅拌过夜，TLC检测原料消失。反应溶液中加入15mL水后乙酸乙酯（3x15mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后得粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物16e，产率85%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.59（m，4H），7.47（dd，J=8.3，1.7Hz，1H），7.44–7.37（m，12H），7.23–7.18（m，2H），7.15–7.04（m，3H），6.88（d，J=8.3Hz，1H），6.85（d，J=2.4Hz，1H），6.68（d，J=2.4Hz，1H），5.13（s，2H），4.99（s，2H），2.49（s，3H）。
化合物17a：化合物16a（200mg）溶于15mLHAc/H2O（4：1）混合溶剂中，体系于130℃下回流反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液中加入50mL水后乙酸乙酯（3x50mL）萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后得粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物17a，产率35%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm9.66（s，1H），9.25（s，1H），7.49（d，J=7.9Hz，3H），7.37（m，9H），6.83（d，J=8.0Hz，2H），6.57（d，J=1.5Hz，1H），5.23（s，2H），4.92（s，2H），3.84（s，3H）；13CNMR（75MHz，DMSO-d6）δ172.56，162.98，160.73，158.44，153.32，148.34，145.46，138.95，137.45，136.53，128.89，128.71，128.48，128.32，121.57，120.68，115.84，115.79，108.93，96.78，94.01，73.05，70.32，56.49；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：497.10。
化合物17d：化合物16d（90mg）溶于15mLHAc/H2O（4：1）混合溶剂中，体系于130℃下回流反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液中加入30mL水后乙酸乙酯（3x30mL）萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后得粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物17d，产率50%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.95（d，J=8.3Hz，1H），7.51–7.38（m，6H），7.32–7.27（m，2H），7.19（d，J=8.2Hz，1H），7.02–6.91（m，5H），6.79（t，J=7.3Hz，2H），6.70（d，J=7.1Hz，1H），5.18（s，2H），4.50（s，2H），2.35（s，3H）；13CNMR（101MHz，DMSO-d6）δ170.83，161.18，157.03，154.18，148.36，146.96，145.67，145.08，138.32，136.68，135.63，131.88，129.82，128.58，128.38，128.27，128.12，127.99，127.90，120.70，120.56，115.65，115.39，111.45，109.17，101.35，72.71，70.43，21.10；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：637.10。
化合物18a：化合物16a（100mg）溶于20mLTHF/EtOH（1：1）混合溶剂中，加入17mg10%Pd/C，抽真空后换为H2氛围，反应体系于45℃下强力搅拌反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去Pd/C，旋干溶液后得粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物18a。产物65%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm10.74（s，1H），8.92（s，1H），7.78（s，1H），7.74（d，J=8.4Hz，1H），7.55（s，4H），7.44（s，6H），7.18（d，J=8.3Hz，1H），6.50（s，1H），6.34（s，1H），3.80（s，3H）；13CNMR（75MHz，DMSO-d6）δ171.34，162.99，160.91，158.35，147.44，147.06，141.18，139.84，138.09，129.83，128.97，126.15，125.91122.46，117.24，109.21，107.68，105.53，96.28，95.18，56.33；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：481.05。
化合物18d：化合物16d（100mg）溶于7mLTHF/EtOH（1：1）混合溶剂中，加入15mg10%Pd/C，抽真空后换为H2氛围，反应体系于40℃下强力搅拌反应7h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去Pd/C，旋干溶液得粗产品，柱层析（PE：EtOAc=3：1）得化合物18d。产物70%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm11.17（s，1H），9.42（s，1H），7.89-7.83（m，2H），7.82–7.74（m，2H），7.60-7.51（m，4H），7.51–7.38（m，8H），7.20（d，J=8.4Hz，1H），6.94（d，J=1.9Hz，1H），6.42（d，J=1.9Hz，1H），2.40（s，3H）；13CNMR（101MHz，DMSO-d6）δ170.13，161.24，156.95，147.37，147.01，146.67，145.60，142.52，139.40，138.01，132.27，129.96，129.47，128.60，128.31，125.75，125.18，122.62，116.95，108.83，108.43，107.54，101.93，21.16；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：621.05。
化合物19a：化合物25a（100mg）溶于15mLTHF/EtOH（1：1）混合溶剂中，加入10mg10%Pd/C，抽真空后换为H2氛围，反应体系于45℃下强力搅拌反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去Pd/C，旋干溶液得粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物19a，产率30%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm10.68（s，1H），9.44（s，1H），9.23（s，1H），8.61（s，1H），7.61（s，1H），7.47（d，J=7.9Hz，1H），6.86（d，J=8.3Hz，1H），6.44（s，1H），6.34（s，1H），3.82（s，3H）；13CNMR（75MHz，DMSO-d6）δ171.30，162.80，160.88，158.29，147.30，145.41，142.22，137.44，122.63，119.50，115.96，114.84，105.47，96.19，94.95，56.31；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：317.00。
化合物19d：化合物25d（900mg）溶于50mLTHF/EtOH（1：1）混合溶剂中，加入90mg10%Pd/C，抽真空后换为H2氛围，反应体系于40℃下强力搅拌过夜，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去Pd/C，旋干溶液后得到粗产品，粗产品甲醇重结晶纯化得化合物19d，产率40%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm11.14（s，1H），9.52（s，1H），9.27（s，1H），9.11（s，1H），7.89–7.81（m，2H），7.64（s，1H），7.53–7.38（m，4H），6.86（s，2H），6.42（s，1H），2.41（s，3H）；13CNMR（101MHz，DMSO-d6）δ169.97，161.05，156.87，147.33，147.02，145.57，145.03，143.57，137.40，132.32，129.95，128.31，121.88，119.46，115.56，114.80，108.40，108.13，21.16；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：456.90。
化合物20a：化合物17a（120mg，0.24mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（168mg，1.22mmol），TsCl（138mg，0.72mmol），反应体系于60℃下搅拌反应4h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干后得粗产品，乙醚洗涤除去TsCl得化合物17a，产率90%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.94-7.88（m，2H），7.65（d，J=8.3Hz，4H），7.50–7.33（m，7H），7.33-7.27（m，5H），7.26-7.20（m，3H），6.57（d，J=2.1Hz，1H），6.46（d，J=2.1Hz，1H），5.15（s，2H），5.14（s，2H），3.98（s，3H），2.45（s，3H），2.44（s，3H）。
化合物20a-1：化合物20a（160mg）溶于20mLTHF/EtOH（1：1）混合溶液中，加入20mg10%Pd/C，抽真空后换为H2氛围，反应体系于45℃下强力搅拌反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去Pd/C，旋干溶液得到粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物20a-1，产率35%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm10.82（s，1H），9.46（s，1H），8.11（dd，J=8.9，2.1Hz，1H），7.87（d，J=2.0Hz，1H），7.70-7.61（m，4H），7.50–7.42（m，4H），7.39（d，J=8.9Hz，1H），6.41（d，J=1.9Hz，1H），6.36（d，J=1.7Hz，1H），3.82（s，3H），2.42（s，3H），2.41（s，3H）；13CNMR（75MHz，DMSO-d6）δ171.35，163.41，161.06，158.32，146.64，141.03，140.85，139.74，138.53，131.86，131.54，130.64，128.61，128.55，126.98，124.83，122.44，105.61，96.42，95.01，56.38，21.58；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：625.00。
化合物20b：化合物17a（100mg，0.20mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（153mg，1.11mmol），硫酸二乙酯（87μL，1.00mmol），反应体系于60℃搅拌反应4h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得化合物20b和20c的混合物，柱层析（CH2Cl2：EtOAc=15：1）得化合物20b，产率30%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.68（s，1H），7.59（d，J=8.8Hz，1H），7.50–7.37（m，7H），7.32–7.27（m，3H），6.92（d，J=8.5Hz，1H），6.59（s，1H），6.44（s，1H），5.15（s，2H），5.09（s，2H），4.17（q，J=7.0Hz，2H），3.97（s，3H），3.87（q，J=6.9Hz，2H），1.50（t，J=7.0Hz，3H），1.36（t，J=6.9Hz，3H）。
化合物20c：柱层析（CH2Cl2：EtOAc=10：1）得化合物20c，产率25%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.67（dd，J=8.6，2.0Hz，1H），7.63（d，J=2.0Hz，1H），7.51-7.36（m，7H），7.33–7.27（m，3H），6.86（d，J=8.5Hz，1H），6.59（d，J=2.0Hz，1H），6.44（d，J=1.9Hz，1H），5.14（s，2H），5.08（s，2H），4.19（q，J=7.0Hz，2H），3.97（s，3H），1.50（t，J=7.0Hz，3H）。
实施例5中间体8的衍生化反应化合物的合成
化合物21a：化合物8（556mg，1.84mmol）溶于10mL丙酮中，加入K2CO3（174mg，9.20mmol），Me2SO4（95μL，7.36mmol），反应体系于60℃搅拌反应3h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得到21a和21b的混合物，柱层析（PE：CH2Cl2=1：1）得化合物21a，产率65%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.64–7.56（m，5H），7.54（s，1H），7.46–7.38（m，6H），7.38–7.33（m，2H），7.21–7.13（m，3H），6.90（d，J=8.3Hz，1H），6.48（s，1H），6.36（s，1H），5.05（s，2H），3.98（s，3H），3.89（s，3H）。
化合物21b：柱层析（PE：CH2Cl2=1：1）得化合物21b，产率15%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.69（s，1H），7.64–7.55（m，5H），7.51（d，J=1.5Hz，1H），7.47–7.37（m，6H），7.32-7.28（m，2H），7.21–7.10（m，3H），6.92（d，J=8.3Hz，1H），6.41（d，J=2.1Hz，1H），6.37（d，J=2.1Hz，1H），5.04（s，2H），3.87（s，3H）。
化合物21a-1：化合物8a（70mg）溶于10mLHAc/H2O（4：1）混合溶剂中，体系于130℃下回流反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液中加入30mL水后乙酸乙酯（3x30mL）萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和，经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后得粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物8a-1，产率15%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm9.59（s，1H），9.25（s，1H），7.51（s，1H），7.45–7.36（m，3H），7.36–7.25（m，3H），6.83（d，J=8.5Hz，1H），6.72（s，1H），6.47（s，1H），4.93（s，2H），3.87（s，3H），3.84（s，3H）；13CNMR（101MHz，DMSO-d6）δ172.18，163.59，160.32，158.12，152.88，147.93，145.06，138.53，137.06，128.32，128.09，127.86，121.19，120.29，115.45，115.39，108.41，95.87，92.80，72.65，56.08，55.93；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：419.05。
实施例6中间体9的衍生化反应化合物的合成
化合物22a：化合物9（300mg，0.62mmol）溶于15mL丙酮，加入K2CO3（688mg，4.98mmol），Me2SO4（0.30mL，3.11mmol），反应体系于60℃搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。混合溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得粗产品，柱层析（PE：EtOAc=1：1）得化合物21a，产率85%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.66（d，J=2.0Hz，1H），7.61（dd，J=8.5，2.0Hz，1H），7.47–7.34（m，7H），7.30–7.24（m，3H），6.91（d，J=8.6Hz，1H），6.57（d，J=2.1Hz，1H），6.40（d，J=1.9Hz，1H），5.13（s，2H），5.08（s，2H），3.93（s，6H），3.67（s，3H）。
化合物22c：化合物9（100mg，0.207mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（230mg，1.66mmol），烯丙基溴（90μL，1.04mmol），反应体系于60℃搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得22c和24c的混合物，柱层析得化合物22c，产率15%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.68（d，J=2.0Hz，1H），7.58（dd，J=8.6，2.1Hz，1H），7.48–7.31（m，8H），7.28（m，2H），6.92（d，J=8.7Hz，1H），6.57（d，J=2.2Hz，1H），6.42（d，J=2.2Hz，1H），6.20-5.90（m，3H），5.65（dd，J=17.3，1.5Hz，1H），5.45（dd，J=17.3，1.5Hz，1H），5.38–5.29（m，3H），5.22（dd，J=10.5，1.4Hz，1H），5.12（s，2H），5.10（s，2H），4.67（dd，J=7.4，3.4Hz，4H），4.36（d，J=5.3Hz，2H）。
化合物24c：柱层析得化合物24c，产率45%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.66（d，J=2.1Hz，1H），7.61（dd，J=8.6，2.1Hz，1H），7.47–7.33（m，7H），7.32–7.27（m，3H），6.94（d，J=8.6Hz，1H），6.50（d，J=2.2Hz，1H），6.44（d，J=2.2Hz，1H），6.18–5.92（m，2H），5.45（dt，J=14.0，3.5Hz，1H），5.35（ddd，J=10.4，3.3，1.5Hz，2H），5.25（dd，J=10.5，1.4Hz，1H），5.13（s，2H），5.08（s，2H），4.69（d，J=5.2Hz，2H），4.41（d，J=5.3Hz，2H）。
化合物22d：化合物9（300mg，0.622mmol）溶于15mL乙腈，加入K2CO3（688mg，4.98mmol），TsCl（593mg，3.11mmol），反应体系于60℃下搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得粗产品，柱层析（PE：EtOAc=1：1）得化合物得22d，产率89%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.99（s，1H），7.96（s，1H），7.84（d，J=2.0Hz，1H），7.81（dd，J=8.6，2.2Hz，1H），7.67（d，J=1.5Hz，2H），7.64（d，J=1.5Hz，2H），7.46–7.36（m，5H），7.36-7.26（m，6H），7.25–7.20（m，5H），6.94（d，J=2.4Hz，1H），6.89（d，J=2.4Hz，1H），5.14（s，2H），5.04（s，2H），2.46（s，3H），2.45（s，3H），2.41（s，3H）；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：945.00。
化合物23a：化合物22a（300mg）溶于20mLTHF/EtOH（1：1）混合溶液中，加入30mg10%Pd/C，抽真空后换为H2氛围，反应体系于45℃下强力搅拌反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去Pd/C，旋干溶液得到粗产品，粗产品经甲醇重结晶后得化合物23a。产物45%。产物表征：1HNMR（300MHz，DMSO-d6）δppm10.70（s，1H），8.80（s，1H），7.73（d，J=10.3Hz，2H），7.10（d，J=8.4Hz，1H），6.53（s，1H），6.35（s，1H），3.82（s，9H）；13CNMR（75MHz，DMSO-d6）δ171.31，162.90，160.88，158.34，150.13，148.76，141.61，137.90，124.03，120.87，111.88，110.71，105.49，96.21，95.20，56.29，55.89；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：345.05。
化合物23d：化合物22d（400mg）溶于30mLTHF/EtOH（1：1）混合溶剂中，加入20mg10%Pd/C，抽真空后换为H2氛围，反应体系于45℃下强力搅拌反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去Pd/C，旋干溶液得粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物23d。产物40%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.99（d，J=8.6Hz，1H），7.95–7.86（m，3H），7.68（t，J=7.3Hz，4H），7.37–7.27（m，7H），6.77（s，1H），6.67（s，1H），2.44（s，6H），2.40（s，3H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）δ170.60，160.97，157.38，147.65，146.10，146.06，145.91，141.91，141.42，140.06，138.60，132.43，132.05，131.93，130.57，129.96，129.92，129.81，128.84，128.63，128.57，126.95，124.42，123.01，109.73，108.63，102.39，21.81，21.77；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：764.95。
化合物24a：化合物9（200mg，0.41mmol）溶于15mLDMF中，加入K2CO3（69mg，0.50mmol），MeI（26μL，0.41mmol），N2氛围保护，反应体系于室温下搅拌过夜，TLC检测原料少量残留。反应液中加入50mL水后用乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液得混合物，柱层析（PE：EtOAc=10：1）得化合物24a，产率35%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.67-7.61（m，2H），7.47–7.32（m，7H），7.32–7.27（m，3H），6.94（d，J=9.1Hz，1H），6.53（d，J=2.2Hz，1H），6.45（d，J=2.2Hz，1H），5.14（s，2H），5.08（s，2H），3.96（s，2H），3.71（s，3H）。
化合物24b：化合物9（100mg，0.21mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（158mg，1.14mmol），硫酸二乙酯（90μL，1.04mmol），反应体系于60℃搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得混合物，柱层析（CH2Cl2：PE=1：1）得化合物24b，产率30%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.71（s，1H），7.64（s，1H），7.61（d，J=8.6Hz，1H），7.47–7.32（m，7H），7.32–7.27（m，3H），6.93（d，J=8.4Hz，1H），6.52（d，J=1.2Hz，1H），6.45（d，J=1.1Hz，1H），5.14（s，2H），5.08（s，2H），4.18（q，J=6.8Hz，2H），3.90（q，J=6.8Hz，2H），1.51（t，J=6.9Hz，3H），1.38（t，J=7.0Hz，3H）。
化合物25c：化合物24c（100mg）溶于20mLTHF/EtOH（1：1）混合溶液中，加入10mg10%Pd/C，抽真空后换为H2氛围，反应体系于45℃下强力搅拌反应7h，TLC检测原料消失。反应溶液过滤除去Pd/C，旋干溶液得到粗产品，粗产品经甲醇重结晶后得化合物25c，产率50%。产物表征：1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm12.43（s，1H），10.77（s，1H），9.49（s，1H），7.79–7.75（m，2H），7.13（d，J=9.3Hz，1H），6.48（d，J=2.0Hz，1H），6.20（d，J=2.0Hz，1H），4.01（dt，J=10.1，6.5Hz，4H），1.83–1.69（m，4H），1.01（td，J=7.4，1.8Hz，6H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）δ181.17，169.21，165.92，161.42，155.52，153.17，151.37，141.39，128.53，126.79，118.43，118.24，108.29，103.45，98.83，75.42，74.93，27.41，27.28，15.63，15.59。
化合物26a：化合物9（200mg，0.41mmol）溶于15mLDMF中，加入K2CO3（69mg，0.50mmol），MeI（26μL，0.41mmol），N2氛围保护，反应体系于室温下搅拌反应过夜，TLC检测原料少量残留。反应液中加入50mL水后乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液得混合物，柱层析（PE：EtOAc=6：1）得化合物26a，产率25%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.70（s，1H），7.66（dd，J=8.5，2.0Hz，1H），7.60（d，J=1.4Hz，1H），7.45–7.35（m，7H），7.32–7.27（m，3H），6.89（d，J=8.6Hz，1H），6.51（d，J=2.0Hz，1H），6.44（d，J=2.1Hz，1H），5.14（s，2H），5.07（s，2H），3.98（s，3H）。
化合物23d-1：化合物23d（50mg，0.06mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（50mg，0.36mmol），Me2SO4（30μL，0.20mmol），反应体系于60℃搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干后得到粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物23d-1，产率88%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm8.04–7.94（m，4H），7.72–7.62（m，4H），7.42–7.28（m，7H），6.84（s，2H），3.91（s，3H），3.81（s，3H），2.47（s，6H），2.44（s，3H）；13CNMR（101MHz，CDCl3）δ171.96，163.03，157.48，150.37，147.87，145.98，145.94，145.44，142.51，142.20，141.27，132.77，132.17，132.13，130.31，129.85，129.62，129.05，128.55，127.56，124.33，124.30，109.25，99.81，60.15，56.24，29.70，21.82，21.76；MS-ESI（m/z）：[M+H]+：793.00。
实施例7中间体11的衍生化反应化合物的合成
化合物27a：化合物10（200mg，0.30mmol）溶于15mLDMF中，加入K2CO3（84mg，0.56mmol），MeI（30μL，1.16mmol），N2氛围保护，反应体系于室温下搅拌反应过夜，TLC检测原料部分残留。反应液中加入50mL水后乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液得粗产品，柱层析（PE：EtOAc=1：1）得化合物27a，产率65%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.76（d，J=1.9Hz，1H），7.57（dd，J=8.6，2.0Hz，1H），7.49–7.31（m，20H），6.97（d，J=8.6Hz，1H），6.53（d，J=2.1Hz，1H），6.43（d，J=2.0Hz，1H），5.24（s，2H），5.14（s，2H），5.08（s，2H），4.97（s，2H），3.96（s，3H）。
化合物27b：化合物10（200mg，0.30mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（156mg，1.06mmol），硫酸二乙酯（80μL，0.91mmol），反应体系于60℃搅拌反应4h，TLC检测原料有残留。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得混合物，柱层析（CH2Cl2：EtOAc=15：1）得化合物27b，产率35%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.75（d，J=1.7Hz，1H），7.56（dd，J=8.6，1.7Hz，1H），7.49–7.30（m，18H），7.26–7.18（m，2H），6.95（d，J=8.5Hz，1H），6.52（d，J=1.9Hz，1H），6.42（d，J=1.7Hz，1H），5.23（s，2H），5.13（s，2H），5.09（s，2H），4.93（s，2H），4.17（q，J=6.9Hz，2H），1.57（t，J=6.9Hz，3H）。
化合物27c：化合物10（200mg，0.30mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（158mg，1.06mmol），烯丙基溴（80μL，0.94mmol），反应体系于60℃搅拌反应4h，TLC检测原料有残留。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得混合物，柱层析得化合物27c，产率15%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7.75（s，1H），7.55（dd，J=8.6，1.7Hz，1H），7.50–7.29（m，18H），7.25–7.21（m，2H），6.95（d，J=8.6Hz，1H），6.53（d，J=2.0Hz，1H），6.42（d，J=1.9Hz，1H），6.13（ddd，J=15.4，10.1，4.8Hz，1H），5.66（d，J=17.3Hz，1H），5.36（dd，J=10.6，1.1Hz，1H），5.23（s，2H），5.12（s，2H），5.09（s，2H），4.95（s，2H），4.73–4.65（m，2H）。
化合物27d：化合物10（240mg，0.36mmol）溶于10mL乙腈，加入K2CO3（250mg，1.81mmol），TsCl（207mg，1.09mmol），反应体系于60℃下搅拌反应3h，TLC检测原料完全消失。反应液中加入20mL水后乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液，乙醚洗涤除去TsCl得化合物27d，产率88%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm8.00（s，1H），7.97（s，1H），7.67（d，J=1.9Hz，1H），7.52–7.43（m，5H），7.42–7.19（m，18H），6.93（m，2H），6.86（d，J=2.4Hz，1H），5.23（s，2H），5.12（s，2H），4.95（s，4H），2.40（s，3H）。
实施例8中间体11的衍生化反应化合物的合成
化合物28a：化合物11（300mg，0.52mmol）溶于10mL丙酮，加入K2CO3（580g，4.20mmol），Me2SO4（0.25mL，2.62mmol），反应体系于60℃搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液过滤除去无机盐，滤液旋干得粗产品，粗产品经甲醇重结晶纯化得化合物28a，产率91%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.68（d，J=2.0Hz，1H），7.52（dd，J=8.6，2.0Hz，1H），7.48–7.30（m，13H），7.27（s，1H），7.25（s，1H），6.92（d，J=8.6Hz，1H），6.56（d，J=2.2Hz，1H），6.40（d，J=2.1Hz，1H），5.22（s，2H），5.12（s，2H），5.06（s，2H），3.93（s，3H），3.68（s，3H）。
化合物28b：化合物11（200mg，0.35mmol）溶于15mLDMF中，加入K2CO3（58mg，0.42mmol），MeI（22μL，0.35mmol），N2氛围保护，反应体系于室温下搅拌反应过夜，TLC检测原料部分残留。反应液中加入50mL水后乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液得混合物，薄层层析板分离纯化得化合物28b，产率35%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm12.71（s，1H），7.64（d，J=2.0Hz，1H），7.54（dd，J=8.6，2.0Hz，1H），7.50–7.30（m，12H），7.27（m，3H），6.94（d，J=8.6Hz，1H），6.51（d，J=2.2Hz，1H），6.45（d，J=2.2Hz，1H），5.25（s，2H），5.14（s，2H），5.07（s，2H），3.73（s，3H）。
化合物28c：化合物11（170mg，0.30mmol）溶于10mL乙腈，加入K2CO3（246mg，1.76mmol），TsCl（227mg，1.20mmol），反应体系于60℃下搅拌反应5h，TLC检测原料完全消失。反应溶液中加入20mL水后乙酸乙酯（3x20mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。旋干溶液后乙醚洗涤除去TsCl得化合物28c，产率94%。产物表征：1HNMR（300MHz，CDCl3）δppm7.97（d，J=8.3Hz，2H），7.86（dd，J=8.7，2.2Hz，1H），7.83（d，J=2.1Hz，1H），7.70（d，J=8.3Hz，2H），7.46–7.35（m，8H），7.35-7.27m，6H），7.26–7.21（m，3H），7.11（d，J=8.1Hz，2H），6.93（d，J=2.4Hz，1H），6.89（t，J=5.5Hz，2H），5.14（s，2H），4.99（s，2H），4.95（s，2H），2.40（s，3H），2.37（s，3H）。
实施例9槲皮素及其衍生物的抗肾纤维化活性分析
1）样品液配制
分别取槲皮素和槲皮素衍生物（实施例1-8制备）样品溶于二甲基亚砜（DMSO）中，配成浓度10μM样品液，备用。
2）细胞增殖抑制实验
培养对数期肾成纤维细胞（NRK-49F），取状态良好的细胞制成细胞悬液，细胞浓度为104/mL。取细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔。在恒温5%CO2培养箱中，37℃培养4h后，细胞贴壁加样品液，100μL/孔。孔内试验时，每份样品液的三个剂量组各设三个平行孔，另加空白实验，培养72h。结束实验后，将浓度为5mg/mL的MTT加入96孔板中，20μL/孔，继续培养4h，结束培养后吸取培养液，按每孔150μL加入DMSO，振荡5min使结晶溶解后，在570nm波长下用酶标仪测定各孔OD值并计算细胞增殖抑制率。细胞增值抑制率由下列公式得出：
3）统计分析
每组实验重复3-5次，两组实验的显著性用双尾T检验法计算。P值小于或等于0.05为两组结果有显著性差异。
4）结果
将槲皮素以及制备的全部槲皮素衍生化合物以药物浓度10微摩尔（μM），利用MTT方法对其抑制肾成纤维细胞NRK-49F增殖的活性进行评价，结果见表1。
表1槲皮素衍生物抑制肾成纤维细胞NRK-49F增殖的活性
| 化合物 | 抑制率（%） | 化合物 | 抑制率（%） | 化合物 | 抑制率（%） |
| 1 | 18.92±1.12* | 14a | 39.67±7.85* | 21a-1 | 37.57±2.06** |
| 2a | 34.25±2.13** | 14a-1 | 56.13±3.45** | 21b | 33.87±0.56** |
| 2a-1 | 20.42±2.03 | 14a-2 | 78.04±1.90** | 22a | 35.22±1.45** |
| 2b | 30.87±1.78** | 14b | 32.17±0.36** | 22c | 45.18±0.79** |
| 3a | 48.80±1.76** | 14c | 42.89±1.70** | 22d | 25.30±0.56** |
| 3b | 62.12±8.95** | 14e | 48.80±5.34* | 23a | 52.71±3.26** |
| 4 | 29.23±0.44** | 15a | 55.29±0.53** | 23d | 46.99±3.44** |
| 5 | 33.92±7.05* | 16a | 38.79±5.86* | 23d-1 | 75.91±2.39** |
| 6 | 28.41±1.44** | 16c | 32.86±0.64** | 24a | 62.34±2.61** |
| 7 | 29.13±0.95** | 16d | 28.54±2.14** | 24b | 60.37±0.14** |
| 8 | -2.62±0.09 | 17a | 42.49±1.90** | 24c | 34.49±0.63** |
| 9 | 66.97±2.22** | 17d | 46.32±2.51** | 25c | 24.12±0.48** |
| 10 | 55.82±3.53** | 18a | 71.86±0.29** | 26a | 50.51±2.35** |
| 11 | 34.25±0.50** | 18d | 51.22±2.57** | 27a | 44.81±2.41** |
| 12a | 52.30±3.59** | 19a | 28.94±2.90** | 27b | 28.07±1.02** |
| 12b | 37.88±0.91** | 19d | 33.81±0.06** | 27c | 36.45±0.22** |
| 12c | -2.57±0.13 | 20a-1 | 86.33±0.93** | 27d | 36.16±1.24** |
| 12d | 20.73±1.31** | 20b | 28.72±0.46** | 28b | 42.68±4.10** |
| 12e | 58.43±8.59** | 20c | 43.12±2.29** | Control | 0.00±0.57 |
| 13a | 48.82±3.19** | 21a | 41.66±1.88** |
表中，数据为均值±S.D.，n=3.与对照组（100%）相比有意差*p<0.05.**p<0.01。
从表1的结果可以看出：所制备的衍生化合物都表现出优于槲皮素的抑制NRK-49F增殖活性。其中，甲基和对甲苯磺酰基复合取代的槲皮素衍生物20a-1、14a-2和23d-1表现出更加优良的抑制NRK-49F增殖活性，抑制率分别达到86.33%、78.04%、75.91%。可见，目前得到的槲皮素衍生化产物对肾成纤维细胞NRK-49F有明显的抑制增殖活性。
实施例10槲皮素及其衍生物的对大鼠肾系膜细胞增生的抑制作用.
实验原料：RMC细胞（大鼠肾小球系膜细胞，rat mesangial cell）
10%细胞培养液：DEME+10%小牛胚胎血清
15%细胞培养液：DNME+15%小牛胚胎血清
PBS溶液：0.1mol/L磷酸缓冲生理盐水（PBS）
胰酶溶液、凝血酶溶液、3H同位素：
样品储备液：样品溶于甲醇中。
实验方法：从液氮中取出RMC细胞，37℃水浴复融；加15%的培养液8mL，离心（3分钟，1300rpm，4℃）；取沉淀细胞，加15%的培养液8ml吹打混匀，置细胞培养瓶中培养48小时。换10%培养液，观察细胞生长情况。
培养瓶倒置于废液缸上傾出培养液后，加0.6mL胰酶和0.6mLPBS溶液，润湿细胞贴壁面，再将废液倒掉。在显微镜下观察后，加入16mL15%的培养液，吹打均匀，分装至两个培养瓶内，每个瓶内8mL。观察细胞生长情况。
细胞培养48小时后，取培养瓶，胰酶消化后，加8mL10%的细胞培养液后，吹打均匀，细胞记数。
用10%的细胞培养液稀释成3×104的浓度，铺板，每孔加100uL，再加20uL的凝血酶溶液（空白对照组不加），培养2天。
每孔加样品储备液的以10%细胞培养液稀释的样品供试液10uL（最终浓度均为2umol/L），培养24小时。
每孔加10uL3H同位素稀释液（10%的细胞培养液10倍），再培养16h左右。
将孔中原有液体吸出，加20uL胰酶消化细胞，再加100uL10%培养液。冲洗，抽膜。由液体闪烁计测定。
结果显示，各成分对大鼠肾系膜细胞病理性增生均有一定的抑制作用，除化合物1、8、12c、12d、16d、19a、19d、20b、22d、24c、25c、27b外，其他化合物对肾系膜细胞增生的抑制作用均超过50%。
Claims (3)
1.一种槲皮素的衍生物，其特征在于，结构式如下：
2.一种槲皮素的衍生物，其特征在于，结构式如下：
3.权利要求1或2所述的槲皮素的衍生物在制备用于治疗肝、肾、肺纤维化疾病药物中的应用。
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