CN102786509B - 2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类结构新颖的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物，其通式结构如图所示；同时，本发明还提供了制备该类衍生物的方法，通过对2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的羧基部位进行多种结构修饰改造制备而得，与现有2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸或其衍生物相比，利用本发明所制得的部分衍生物对多种肿瘤细胞有抑制作用，尤其是对肺癌和白血病的肿瘤细胞抑制率较高，化合物抗肿瘤活性显著。本发明设计合理，制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，反应条件温和，产物的收率高，利于工业化规模生产。

Description

2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种呫吨酮类化合物的衍生物及其制备方法，具体涉及一种2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
呫吨酮类化合物根据其母核的不同取代基显示出广泛的生物活性，包括抗菌、抗病毒、抗高血压、抗氧化、抗血栓、抗肿瘤等活性。呫吨酮类化合物发挥生物活性的作用靶点也因本身结构差异表现迥然不同，靶点包括多种酶，离子通道、受体蛋白等。最近几十年，药物化学工作者广泛关注不同结构的呫吨酮类化合物，以期得到具有抗癌活性的新药。
在这些呫吨酮类化合物中，最负盛望的当属Vadimezan，该化合物的化学名称为2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸，分子式为C17H14O4，分子量为282.29，结构式为：
Vadimezan是一种血管内皮细胞增殖抑制剂，Baguley，B.C.研究小组发现该化合物具有优异的抗癌活性，作用靶点为肿瘤血管，可对肿瘤血管产生破坏作用(《LancetOncology》，2003，4，141、《NatureReviewsCancer》，2005，5，4234、《Cancer》，2010，116，1859)。相比较微管蛋白结合剂CA-4P、AVE8062、ZD6126、TZT1027、Oxi4503等，Vadimezan更能破坏已生成的肿瘤血管，彻底切断通过血管的肿瘤细胞营养供给通道，而不仅仅是抑制肿瘤新生血管。
Wilson，W.R.和Siim，B.G.在专利公开号为US7863321的美国专利中，公开了还可与其它多种抗癌药物联合用药，如卡铂、吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、阿霉素、伊立替康等，均可起到协同促进作用。临床研究方面，McKeage，M.J.、Reck，M.和Jameson，M.B.等人则在Vadimezan与卡铂、紫杉醇的联合用药对于治疗晚期非小细胞肺癌NSCLC的II期临床结果显示，该治疗方案能有效延缓肿瘤恶化，延长患者生命(《LungCancer》，2009，65，192.)。此外，Wang，L.C.S.、Ching，L.M.和Paxton，J.W.等人发现，Vadimezan还可以与非甾体抗炎药联用，提高其抗肿瘤血管作用，大大延缓肿瘤生长(《InvestigationalNewDrugs》，2009，27，280.)。目前，该小分子化合物已进入到III期临床试验(《ExpertOpiniononInvestigationalDrugs》，2010，19，295.)。
现有专利中，公开号为EP0278176的欧洲专利是Vadimezan的基础物质结构专利，公开了如下通式结构及其制备方法：
即主要通过对Vadimezan在母核上进行不同取代位的取代基改造形成一系列衍生物，并未涉及对Vadimezan苯环上的羧基基团进行改造；公开号为CN101195609A的中国专利也提供了由具有抗肿瘤活性的Vadimezan化合物制备的衍生物及其制剂，衍生物的通式结构(I)如下：
其中，R”表示为在1、2、3、7、8有效位置上的2个的取代基，也并未涉及在羧基部位的修饰改造，而且合成工艺路线复杂、收率低且难以工业化规模生产。
此外，通过CA结构查新发现，涉及仅在Vadimezan的羧基部位修饰改造、已公开的Vadimezan衍生物主要有四个：①CA登录号为1035912-44-7、②CA登录号为1070196-50-7、③CA登录号为1070196-53-0、④CA登录号为162070-60-2，化合物结构分别如下：
其中结构①CA登录号为1035912-44-7(即2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸甲酯)与本发明所涉及的Vadimezan衍生物结构类似。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构新颖的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物，通过对2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸羧基部位的取代修饰，合成并筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物，具有如下结构通式：
其中：
R为O(CH2)mR1、NHR2、NH(CH2)nR2、NHNHC(S)NHR3、NHNH2、NHNHC(O)R3、
R1为CH3、←HC＝CH2、←C≡CH、C3-6环烷基、
R2为CH3、C3-6环烷基、卤代吡啶基、COOR4、
R3为C1-6烷基、C1-6烯基、
其中取代基团X、Y、Z为H、卤素、COOR4、CF3、NO2、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷烃基、C3-6环烷基、氨基、CN、(CO)R5、NR6R7、C(O)NR8R9、(CH2)pR2、S(O)2NR6R7中的一种；
R4为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、NO2或氨基；
R5、R6、R7、R8、R9为H、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m为7～17的自然数，n为1～17的自然数，p为1～17的自然数。
优选的衍生物是通式结构中R1为CH3、←HC＝CH2、←C≡CH、C3-6环烷基或R2为CH3、C3-6环烷基、卤代吡啶基、COOR4或R3为C1-6烷基、C1-6烯基或R4为H或C1-6烷基，其中取代基团X、Y、Z为H、卤素、COOR4、CF3、NO2、OH、OCH3中的一种；
m为7～17的自然数；n为1～17的自然数。
更优选的衍生物是通式结构中R为NH(CH2)nR2，其中R2为CH3或取代基团X、Y、Z为H、卤素中的一种，n为1～17的自然数。
更优选的衍生物是通式结构中R为其中取代基团X、Y、Z为H、卤素、CF3、NO2、OH、OCH3中的一种。
更优选的衍生物主要选自如下化合物：
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-丙基乙酰胺，其结构式为：
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-苯基乙酰胺，其结构式为：
N-(4-氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺，其结构式为：
N-(3-氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺，其结构式为：
N′-(5-氯-2-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼，其结构式为：
除上述五个更有选的化合物外，本发明中的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸衍生物，还选自如下优选化合物：
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸庚酯；2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸十八酯；2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸烯丙酯；2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸炔丙酯；2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸苯甲酯；2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸-(4-氯苯甲)酯；2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-丁基乙酰胺；N-(3，4-二氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺；N-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺；N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺；N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺；N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺；2-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)乙酸乙酯；3-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)丙酸乙酯；4-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)苯甲酸乙酯；2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(2-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(4-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(3，4-二羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(4-羟基-3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(3-羟基-4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；N′-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼；4-烯丙基-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)氨基硫脲；(R)-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)-4-(1-苯基)氨基硫脲；(S)-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)-4-(1-苯基)氨基硫脲；(E)-N′-3-己烯酰-N-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼。
此外，除上述34个优选化合物外，本发明中的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸衍生物，还包括如下结构，均可利用下述制备方法同理制得：
本发明还提供了一种制备如上述结构通式所示的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物的方法，包括如下化学反应：
(1)反应式A：
将2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸与醇在甲苯溶剂中回流，经催化剂酯化反应得到衍生物Ia，反应至回流温度，反应时间为2～10小时；
催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、二环己基碳二亚胺(DCC)、二苯胺三氟甲磺酸盐(DPAT)中的一种或几种；
(2)反应式B：
将2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸与芳胺或烷胺在有机溶剂加热，经酰胺化反应试剂反应得到衍生物Ib，反应温度为50～70℃，反应时间为4～24小时；
有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)中的一种，所述的酰胺化反应试剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或几种；
(3)反应式C：
将利用反应式A制得的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸乙酯与水合肼在无水乙醇中回流反应，得到衍生物Ic即2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸酰肼；衍生物Ic再与醛在乙醇溶液中经缩合反应得到衍生物Id，反应温度为80℃，反应时间为2～12小时；
(4)反应式D：
将利用反应式C制得的衍生物Ic与异硫氰酸酯在乙醇溶液中回流反应，得到衍生物Ie，反应温度为80℃，反应时间为6～12小时；
(5)反应式E：
将利用反应式C制得的衍生物Ic与羧酸在有机溶剂加热，经酰胺化反应试剂反应得到衍生物If，反应温度为50～60℃，反应时间为4～24小时；
有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)中的一种，所述的酰胺化反应试剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或几种；
上述反应式A、反应式B、反应式C、反应式D和反应式E中的R1为CH3、←HC＝CH2、←C≡CH、C3-6环烷基、R2为CH3、C3-6环烷基、卤代吡啶基、COOR4、R3为C1-6烷基、C1-6烯基、 R4为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、NO2或氨基，R5、R6、R7、R8、R9为H、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基；
其中取代基团X、Y、Z为H、卤素、COOR4、CF3、NO2、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷烃基、C3-6环烷基、氨基、CN、(CO)R5、NR6R7、C(O)NR8R9、(CH2)pR2、S(O)2NR6R7中的一种；
m为7～17的自然数，n为1～17的自然数，p为1～17的自然数。
反应式A中优选的催化剂为二苯胺三氟甲磺酸盐。
反应式B中优选的有机溶剂为二甲基甲酰胺，酰胺化反应试剂为二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑。
反应式E中优选的有机溶剂为二甲基甲酰胺，酰胺化反应试剂为二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑。
本发明制备得到的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。通过体外筛选发现它们对多种肿瘤细胞株，包括人子宫内膜癌Ishikawa、人肺癌A549、人绒毛膜癌Bewo、人子宫颈癌HeLa和Siha、人乳腺癌MCF-7、人白血病HL-60、人肝癌BEL-7402、人肺癌NCI-460、人胃腺癌BGC-823等均具有抗肿瘤细胞增生活性。同时如本发明背景技术所述，在体外筛选中对与本发明技术方案中结构类似的Vadimezan衍生物2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸甲酯(结构①CA登录号为1035912-44-7)进行体外试验对照，体外试验表明该化合物没有抗肿瘤活性，其对Ishikawa、A549、Bewo、HeLa、Siha、MCF-7、HL-60、BEL-7402、NCI-460和BGC-823的IC50均大于100μM。
本发明具有如下优点：
本发明以具有抗肿瘤活性的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸为先导化合物，对其羧基部位进行多种结构修饰改造，得到一系列结构新颖的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸衍生物，与现有Vadimezan或其衍生物2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸甲酯等相比，利用本发明所制得的部分衍生物对多种肿瘤细胞有抑制作用，尤其是对肺癌和白血病的肿瘤细胞抑制率较高，化合物抗肿瘤活性显著。
本发明设计合理，制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，反应条件温和，产物的收率高，利于工业化规模生产。
具体实施方式
本发明结合实施例做进一步说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1
反应式A：
(1)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸庚酯(Ia-1)的制备
将2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸(141mg，0.5mmol)、正庚醇(16mg，1.0mmol)和催化剂二苯胺三氟甲磺酸盐(DPAT，32mg，0.1mmol)在甲苯溶剂(15mL)中加热回流，TLC跟踪反应至终点，反应时间为2～10小时；减压旋蒸去除溶剂得到粗品，再将粗品用无水乙醇重结晶得白色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸庚酯(Ia-1)：Ia-1质量为167mg，收率87.8％；mp：68-69℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：2949，1716，1650，1597，1411，1333，1230，766；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.29(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.64(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.0Hz，1H，Ar-H3)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.11(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，3.99(s，2H，Ar-CH2)，2.45(s，6H，2×Ar-CH3)，1.59-1.56(m，2H，OCH2 CH 2 )，1.21-1.19(m，6H，CH 2 CH 2 CH 2 CH2CH3)，1.13-1.12(m，2H，CH 2 CH3)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)；EI-MSm/z(％)：380(M+，25)，282(16)，239(18)，238(100)，237(27)，209(11)；EI-高分辨质谱(C24H28O4)：测定值M+380.1972(计算值380.1988)。
(2)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸十八酯(Ia-2)的制备
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸十八酯的制备方法同(1)，以正十八醇(270mg，1.0mmol)为原料反应，TLC跟踪反应至终点，得浅褐色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸十八酯(Ia-2)：Ia-2质量为197mg，收率73.7％；mp：57-59℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：2917，2849，1731，1602，1413，1336，1230，1182，760；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.28(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.64(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，Ar-H3)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H7)，4.11(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，3.99(s，2H，Ar-CH2)，2.45(s，6H，2×Ar-CH3)，1.59-1.55(m，2H，OCH2 CH 2 )，1.35-1.14(m，30H，(CH 2 ) 15 CH3)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)；EI-MSm/z(％)：534(M+，25)，283(34)，238(100)，237(21)，225(14)；EI-高分辨质谱(C35H50O4)：测定值M+534.3720(计算值534.3709)。
(3)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸烯丙酯(Ia-3)的制备
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸烯丙酯的制备方法同(1)，以烯丙醇(58mg，1.0mmol)为原料反应，TLC跟踪反应至终点，得浅褐色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸烯丙酯(Ia-3)：Ia-3质量为93mg，收率57.7％；mp：125-128℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3081，2966，1734，1646，1602，1412，1333，1230，1175，761；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.29(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.65(dd，J1＝1.3Hz，J2＝7.3Hz，1H，Ar-H3)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H2)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H7)，5.89(ddt，J1＝6.0Hz，J2＝10.5Hz，J3＝17.0Hz，1H，CH＝CH2)，5.27(dq，J1＝1.3Hz，J2＝17.0Hz，1H，CH＝CHH)，5.20(dq，J1＝1.3Hz，J2＝10.5Hz，1H，CH＝CHH)，4.64(dt，J1＝1.3Hz，J2＝6.0Hz，2H，OCH2)，4.03(s，2H，Ar-CH2)，2.45(s，3H，Ar-CH3)，2.44(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：322(M+，72)，281(68)，254(18)，253(100)，238(18)，237(93)，209(42)，165(31)；元素分析(C20H18O4)：测定值：C，74.55；H，5.62％；计算值：C，74.52；H，5.63％。
(4)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸炔丙酯(Ia-4)的制备
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸炔丙酯的制备方法同(1)，以炔丙醇(56mg，1.0mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得浅黄色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸炔丙酯(Ia-4)：Ia-4质量为78mg，收率48.7％；mp：146-148℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3223，2950，1739，1647，1602，1412，1332，1154，768；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.30(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.65(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，Ar-H3)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.74(d，J＝2.5Hz，2H，OCH2)，4.05(s，2H，Ar-CH2)，2.46(s，6H，2×Ar-CH3)，2.44(t，J＝2.5Hz，1H，CH)；EI-MSm/z(％)：320(M+，100)，305(23)，281(17)，253(63)，238(20)，237(99)，209(44)，165(31)；元素分析(C20H16O4)：测定值：C，74.81；H，5.06％；计算值：C，74.99；H，5.03％。
(5)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸苯甲酯(Ia-5)的制备
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸苯甲酯的制备方法同(1)，以苯甲醇(108mg，1.0mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸苯甲酯(Ia-5)：Ia-5质量为152mg，收率81.7％；mp：118-120℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：1735，1652，1604，1411，1333，1172，765；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.29(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.64(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，Ar-H3)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H2)，7.23-7.21(m，5H，Ar′)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H7)，5.15(s，2H，OCH2)，4.03(s，2H，Ar-CH2)，2.41(s，3H，Ar-CH3)，2.26(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：372(M+，56)，282(24)，281(100)，253(54)，237(100)，209(36)，165(26)，91(28)；元素分析(C24H20O4)：测定值：C，77.37；H，5.43％；计算值：C，77.40；H，5.41％。
(6)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸-(4-氯苯甲)酯(Ia-6)的制备
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸-(4-氯苯甲)酯的制备方法同(1)，以对氯苯甲醇(143mg，1.0mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸-(4-氯苯甲)酯(Ia-6)：Ia-6质量为54mg，收率26.6％；mp：125-127℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：1742，1648，1604，1412，1330，1169，769；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.30(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.63(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.0Hz，1H，Ar-H3)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，7.15-7.11(m，4H，Ar′)，5.09(s，2H，OCH2)，4.02(s，2H，Ar-CH2)，2.42(s，3H，Ar-CH3)，2.19(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：406/408(M+，29/11)，282(24)，281(100)，253(39)，238(16)，237(71)，209(22)，165(16)；EI-高分辨质谱(C24H19 35ClO4)：测定值M+406.0981(计算值406.0972)。
实施例2
反应式B：
(7)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-丙基乙酰胺(Ib-1)的制备
将2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸(141mg，0.5mmol)、正丙胺(36mg，0.6mmol)、酰胺化反应试剂二环己基碳二亚胺(DCC，124mg，0.6mmol)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt，81mg，0.6mmol)和在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，20mL)溶剂中加热，TLC跟踪反应至终点，反应时间为4～24h；反应液冷却至室温过夜析出二环己基脲(DCU)，滤除DCU后将母液倾入到冰水中析出白色固体，过滤即得粗品，再用无水乙醇重结晶得白色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-丙基乙酰胺(Ib-1)：Ib-1质量为105mg，收率64.9％；mp：187-188℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3292，2962，1653，1602，1413，1332，1212，763；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.69(d，J＝6.0Hz，1H，Ar-H3)，7.38(t，J＝7.0Hz，1H，Ar-H2)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，5.53(br，1H，NH)，3.95(s，2H，Ar-CH2)，3.23-3.19(m，2H，NHCH 2 )，2.47(s，6H，2×Ar-CH3)，1.47-1.43(m，2H，CH 2 CH3)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H，CH2 CH 3 )；EI-MSm/z(％)：323(M+，29)，239(18)，238(100)，237(11)，223(18)，209(11)，195(11)，165(9)；元素分析(C20H21NO3)：测定值：C，74.39；H，6.61；N，4.29％；计算值：C，74.28；H，6.55；N，4.33％。
(8)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-丁基乙酰胺(Ib-2)的制备
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-丁基乙酰胺的制备方法同(7)，以正丁胺(44mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-丁基乙酰胺(Ib-2)：Ib-2质量为56mg，收率33.2％；mp：201-204℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3293，2929，1654，1601，1412，1335，1210，761；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.31(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.68(dd，J1＝1.3Hz，J2＝7.3Hz，1H，Ar-H3)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，5.47(br，1H，NH)，3.94(s，2H，Ar-CH2)，3.26-3.22(m，2H，NHCH 2 )，2.48(s，6H，2×Ar-CH3)，1.42-1.36(m，2H，CH 2 CH2CH3)，1.22-1.15(m，2H，CH2 CH 2 CH3)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H，CH2 CH 3 )；EI-MSm/z(％)：337(M+，29)，239(18)，238(100)，237(12)，223(14)，209(10)，195(9)；元素分析(C21H23NO3)：测定值：C，74.82；H，7.04；N，4.12％；计算值：C，74.75；H，6.87；N，4.15％。
(9)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-苯基乙酰胺(Ib-3)的制备
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-苯基乙酰胺的制备方法同(7)，以苯胺(56mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-苯基乙酰胺(Ib-3)：Ib-3质量为143mg，收率80.0％；mp：227-231℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3282，1657，1602，1443，1413，1327，765；氢谱1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ：10.42(s，1H，NH)，8.11(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.83(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.0Hz，1H，Ar-H3)，7.62(dd，J1＝1.0Hz，J2＝8.5Hz，2H，Ar-H2′andAr-H6′)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H2)，7.33-7.28(m，1H+2H，Ar-H7+Ar-H3′andAr-H5′)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H4′)，4.13(s，2H，Ar-CH2)，2.39(s，3H，Ar-CH3)，2.35(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：357(M+，43)，264(21)，239(18)，238(100)，227(28)，209(28)，208(16)，165(26)；元素分析(C23H19NO3)：测定值：C，77.21；H，5.44；N，3.87％；计算值：C，77.29；H，5.36；N，3.92％。
(10)N-(4-氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-4)的制备
N-(4-氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺的制备方法同(7)，以对氯苯胺(77mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体N-(4-氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-4)：Ib-4质量为86mg，收率43.9％；mp：＞260℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3275，1655，1597，1492，1399，1334，1230，1091，762；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.28(dd，J1＝1.3Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H，Ar-H3)，7.43-7.36(m，1H+2H，Ar-H2+Ar-H2′andAr-H6′)，7.26-7.24(m，2H，Ar-H3′andAr-H5′)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.07(s，2H，Ar-CH2)，2.43(s，3H，Ar-CH3)，2.42(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：391/393(M+，48/16)，265(25)，264(86)，238(100)，237(89)，209(51)，208(33)，194(19)；元素分析(C23H18ClNO3)：测定值：C，70.43；H，4.63；N，3.59％；计算值：C，70.50；H，4.63；N，3.57％。
(11)N-(3-氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-5)的制备
N-(3-氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺的制备方法同(7)，以间氯苯胺(77mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体N-(3-氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-5)：Ib-5质量为109mg，收率55.7％；mp：＞260℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3280，1655，1595，1414，1334，1229，763；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.27(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.71(d，J＝6.5Hz，1H，Ar-H3)，7.62(s，1H，Ar-H2′)，7.46(br，1H，NH)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H2)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H5′)，7.22-7.19(m，1H+1H，Ar-H7+Ar-H6′)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H4′)，4.07(s，2H，Ar-CH2)，2.43(s，3H，Ar-CH3)，2.41(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：391/393(M+，45/14)，265(21)，264(98)，238(100)，237(71)，209(40)，208(23)，165(30)；元素分析(C23H18ClNO3)：测定值：C，77.27；H，5.54；N，3.46％；计算值：C，70.50；H，4.63；N，3.57％。
(12)N-(3，4-二氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-6)的制备
N-(3，4-二氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺的制备方法同(7)，以3，4-二氯苯胺(97mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得米白色固体N-(3，4-二氯苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-6)：Ib-6质量为125mg，收率58.6％；mp：216-220℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3322，3232，2928，1652，1601，1477，1412，1384，1332，1229，764；氢谱1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：8.28(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H8)，7.76(s，1H，Ar′)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H，Ar-H3)，7.39-7.32(m*，1H+2H+1H，Ar-H2+Ar′+NH)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H7)，4.00(s，2H，Ar-CH2)，2.45(s，3H，Ar-CH3)，2.44(s，3H，Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：425(M+，16)，282(48)，264(65)，251(28)，237(100)，223(9)，209(18)，165(34)；元素分析(C23H17Cl2NO3)：测定值：C，64.92；H，3.59；N，3.35％；计算值：C，64.80；H，4.02；N，3.29％。
(13)N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-7)的制备
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺的制备方法同(7)，以3-氯-4-氟苯胺(87mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-7)：Ib-7质量为81mg，收率39.6％；mp：＞260℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3244，1655，1603，1501，1384，1230，765；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.26(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.71-7.67(m，1H+1H，Ar-H3+Ar′)，7.44(br，1H，NH)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.28-7.25(m，1H，Ar′)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H，Ar′)，4.07(s，2H，Ar-CH2)，2.44(s，3H，Ar-CH3)，2.41(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：409/411(M+，35/11)，265(27)，264(100)，238(59)，237(75)，209(37)，208(27)，165(29)；元素分析(C23H17ClFNO3)：测定值：C，67.16；H，4.14；N，3.36％；计算值：C，67.40；H，4.18；N，3.42％。
(14)N-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-8)的制备
N-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺的制备方法同(7)，以间三氟甲基对硝基苯胺(124mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得黄色固体N-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-8)：Ib-8质量为68mg，收率28.9％；mp：110-113℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3483，3373，2928，1626，1609，1492，1329，1262，1149，1039；氢谱1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：8.28(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.09(s，1H，Ar′)，8.07(d*，J＝8.0Hz，1H+1H，Ar-H8+NH)，8.04-8.03(m，2H，Ar′)，7.66(d，J＝6.4Hz，1H，Ar-H3)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H2)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H7)，4.03(s，2H，Ar-CH2)，2.43(s，3H，Ar-CH3)，2.42(s，3H，Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：470(M+，10)，440(3)，367(7)，282(51)，264(13)，237(100)，208(11)，165(20)；EI-高分辨质谱(C24H17F3N2O5)：测定值M+470.1103(计算值470.1090)。
(15)N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-9)的制备
N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺的制备方法同(7)，以5-氯-2-氨基吡啶(77mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得米白色固体N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-9)：Ib-9质量为60mg，收率34.7％；mp：179-182℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3254，2927，1654，1601，1493，1413，1333，1228，763；氢谱1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：8.27(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H，Ar′)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H，Ar′)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H8)，7.81(br，1H，NH)，7.68-7.64(m*，1H+1H，Ar-H3+Ar′)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H2)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H7)，4.03(s，2H，Ar-CH2)，2.43(s，3H，Ar-CH3)，2.42(s，3H，Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：392(M+，3)，309(3)，296(20)，282(60)，264(12)，237(100)，209(15)，165(26)；EI-高分辨质谱(C22H17 35ClN2O3)：测定值M+392.0926(计算值392.0928)。
(16)N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-10)的制备
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺的制备方法同(7)，以5-溴-2-氨基吡啶(104mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得浅褐色固体N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-10)：Ib-10质量为36mg，收率16.5％；mp：172-175℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3324，2927，1654，1601，1493，1412，1332，1228，763；氢谱1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：8.25(d，J＝2.0Hz，1H，Ar′)，8.22(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H，Ar′)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.82(br，1H，NH)，7.77(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H，Ar′)，7.64(d，J＝6.4Hz，1H，Ar-H3)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H2)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.00(s，2H，Ar-CH2)，2.41(s，3H，Ar-CH3)，2.40(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：436/438(M+，2/2)，296(13)，282(3)，264(4)，237(29)，224(6)，209(3)，165(5)；EI-高分辨质谱(C22H17 79BrN2O3)：测定值M+436.0429(计算值436.0423)。
(17)N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-11)的制备
N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺的制备方法同(7)，以香兰胺(92mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体N-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺(Ib-11)：Ib-11质量为109mg，收率52.0％；mp：244-247℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3507，3283，2925，1653，1631，1601，1515，1276，1209，763；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.31(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H8)，7.69(d，J＝6.5Hz，1H，Ar-H3)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H，Ar′)，6.61(d，J＝7.5Hz，1H，Ar′)，6.58(s，1H，Ar′)，5.77(br，1H，OH)，5.49(s，1H，NH)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H，CH 2 NH)，3.97(s，2H，Ar-CH2)，3.62(s，3H，OCH3)，2.44(s，3H，Ar-CH3)，2.31(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：417(M+，57)，281(20)，238(97)，209(14)，165(19)，152(17)，137(100)，122(19)；EI-高分辨质谱(C25H23NO5)：测定值M+417.1568(计算值417.1576)。
(18)2-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)乙酸乙酯(Ib-12)的制备
2-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)乙酸乙酯的制备方法同(7)，以甘氨酸乙酯(62mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体2-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)乙酸乙酯(Ib-12)：Ib-12质量为177mg，收率96.5％；mp：132-134℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3297，2928，1750，1654，1601，1412，1213，763；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.15(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.67(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，Ar-H3)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H7)，6.49(br，1H，NH)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H，OCH 2 CH3)，4.04(d，J＝6.0Hz，2H，NHCH 2 )，3.94(s，2H，Ar-CH2)，2.40(s，3H，Ar-CH3)，2.38(s，3H，Ar-CH3)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H，CH2 CH 3 )；EI-MSm/z(％)：367(M+，35)，296(11)，264(29)，238(94)，224(35)，209(7)，195(6)，165(14)；EI-高分辨质谱(C21H21NO5)：测定值M+367.1416(计算值367.1420)。
(19)3-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)丙酸乙酯(Ib-13)的制备
3-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)丙酸乙酯的制备方法同(7)，以β-丙氨酸乙酯(70mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体3-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)丙酸乙酯(Ib-13)：Ib-13质量为176mg，收率92.4％；mp：120-123℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3290，2927，1727，1662，1640，1414，1213，766；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.30(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.65(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，Ar-H3)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H7)，6.16(br，1H，NH)，3.90(s，2H，Ar-CH2)，3.82(q，J＝72Hz，2H，OCH 2 CH3)，3.52-3.45(m，2H，NHCH 2 )，2.453(s*，6H，2×Ar-CH3)，2.449(t*，J＝6.8Hz，2H，NHCH2 CH 2 )，1.07(t，J＝7.3Hz，3H，CH2 CH 3 )*overlap；EI-MSm/z(％)：381(M+，28)，367(4)，336(5)，264(10)，238(100)，223(5)，209(5)，195(4)；EI-高分辨质谱(C22H23NO5)：测定值M+381.1566(计算值381.1576)。
(20)4-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)苯甲酸乙酯(Ib-14)的制备
4-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)苯甲酸乙酯的制备方法同(7)，以对氨基苯甲酸乙酯(99mg，0.6mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体4-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)苯甲酸乙酯(Ib-14)：Ib-14质量为170mg，收率79.3％；mp：271-273℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3238，1716，1668，1654，1596，1530，1406，1268，1175，1099，763；氢谱1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：8.29(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H，Ar′)，7.73(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.5Hz，1H，Ar-H3)，7.63(br，1H，NH)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H，Ar′)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H2)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H7)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H，OCH 2 CH3)，4.11(s，2H，Ar-CH2)，2.44(s，3H，Ar-CH3)，2.42(s，3H，Ar-CH3)，1.38(t，J＝6.8Hz，3H，CH2 CH 3 )；EI-MSm/z(％)：429(M+，86)，384(15)，264(57)，238(100)，209(12)，192(11)，165(52)，120(21)；ESI-MS：430.2[M+H]+，452.2[M+Na]+；EI-高分辨质谱(C26H23NO5)：测定值M+429.1561(计算值429.1576)。
实施例3
反应式C：
(21)2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Ic)的制备
将利用反应式A制得的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸乙酯(155mg，0.5mmol)、与85％水合肼(2.3mL)在无水乙醇(10mL)中混合加热，回流反应，可继续适量添加水合肼使反应充分，TLC跟踪反应至终点，反应时间为2～10小时。经冷却后过滤即得白色固体2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Ic)：Ic质量为140mg，收率94.6％；mp：239-241℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3290，3063，2915，1654，1639，1618，1602，1413，1332，1228，758；氢谱1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ：9.34(s，1H，NHNH2)，8.08(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.77(d，J＝6.5Hz，1H，Ar-H3)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.27(s，2H，NHNH 2 )，3.82(s，2H，Ar-CH2)，2.450(s，3H，Ar-CH3)，2.446(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：296(M+，53)，265(72)，237(100)，209(10)，194(6)，178(6)，165(17)，152(4)；元素分析(C17H16N2O3)：测定值：C，68.83；H，5.38；N，9.61％；计算值：C，68.91；H，5.44；N，9.45％。
(22)N′-(2-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-1)的制备
将上述(21)中制得的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼Ic(44mg，0.15mmol)与水杨醛(20mg，0.165mmol)在无水乙醇(20mL)中加热，回流反应，TLC跟踪反应至终点，反应时间为2～12小时；反应结束后冷却，过滤得到粗品，将粗品干燥后用无水乙醇重结晶即得白色固体N′-(2-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-1)：Id-1质量为59mg，收率99.2％；mp：247-249℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3247，3031，1688，1639，1620，1490，1414，1273，1226，752；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.03and11.54(boths，total1H，NH)，11.10and10.12(boths，total1H，OH)，8.47and8.37(boths，total1H，N＝CH)，8.11and8.09(bothd，J＝8.8Hz，total1H，Ar-H1)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.84and7.83(bothd，J＝6.5Hz，total1H，Ar-H3)，7.69and7.54(bothd，J＝7.6Hz，total1H，Ar′)，7.45and7.43(botht，J＝7.6Hz，total1H，Ar-H2)，7.30-7.23(m*，1H+1H，Ar-H7+Ar′)，6.91and6.77(botht，J＝7.5Hz，total2H，Ar′)，4.40and4.03(boths，total2H，Ar-CH2)，2.44，2.40，2.39and2.33(alls，total6H，2×Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：400(M+，28)，296(11)，281(9)，265(30)，238(100)，209(15)，194(9)，165(28)；元素分析(C24H20O2N4)：测定值：C，71.86；H，4.97；N，7.11％；计算值：C，71.99；H，5.03；N，7.00％。
(23)N′-(4-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-2)的制备
N′-(4-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以对羟基苯甲醛(20mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得浅褐色固体N′-(4-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-2)：Id-2质量为31mg，收率52.1％；mp：259-262℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3360，2964，1676，1638，1604，1496，1413，1228，762；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.59and11.38(boths，total1H，NH)，9.90and9.87(boths，total1H，OH)，8.16and7.97(boths，total1H，N＝CH)，8.10and8.08(bothdd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，total1H，Ar-H1)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H3)，7.53and7.52(bothd，J＝8.4Hz，total2H，Ar′)，7.43and7.42(botht，J＝7.6Hz，total1H，Ar-H2)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，6.82and6.77(bothd，J＝8.8Hz，total2H，Ar′)，4.39and3.98(boths，total2H，Ar-CH2)，2.44，2.41，2.40and2.33(alls，total6H，2×Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：400(M+，26)，281(14)，265(21)，237(100)，209(15)，194(9)，165(30)，136(25)；EI-高分辨质谱(C24H20N2O4)：测定值M+400.1425(计算值400.1423)。
(24)N′-(3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-3)的制备
N′-(3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以间甲氧基苯甲醛(22mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得浅黄色固体N′-(3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-3)：Id-3质量为50mg，收率81.2％；mp：240-241℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3182，3077，2966，1667，1599，1409，1269，764；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.81and11.62(boths，total1H，NH)，8.25and8.05(boths，total1H，N＝CH)，8.10and8.09(bothdd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，total1H，Ar-H1)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.84(d，J＝6.8Hz，1H，Ar-H3)，7.44and7.43(botht，J＝7.2Hz，total1H，Ar-H2)，7.38-7.26(m*，1H+3H，Ar-H7+Ar′)，7.01-6.97(m，1H，Ar′)，4.44and4.02(boths，total2H，Ar-CH2)，3.79and3.77(boths，total3H，CH3O)，2.41，2.40and2.33(alls，total6H，2×Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：414(M+，36)，281(28)，265(29)，237(100)，209(11)，194(6)，165(16)，150(14)；元素分析(C25H22O2N4)：测定值：C，72.56；H，5.27；N，6.81％；计算值：C，72.45；H，5.35；N，6.76％。
(25)N′-(4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-4)的制备
N′-(4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以对甲氧基苯甲醛(22mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体N′-(4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-4)：Id-4质量为53mg，收率86.1％；mp：＞260℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3075，2968，1669，1648，1384，1246，1173，764；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.21and8.02(boths，total1H，N＝CH)，8.11and8.09(bothdd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，total1H，Ar-H1)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H8)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H3)，7.65and7.64(bothd，J＝8.8Hz，total2H，Ar′)，7.44and7.43(botht，J＝7.6Hz，total1H，Ar-H2)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H7)，7.01-6.94(bothd，J＝8.8Hz，total2H，Ar′)，4.42and4.00(boths，total2H，Ar-CH2)，3.80and3.79(boths，total3H，CH3O)，2.41，2.40and2.34(alls，total6H，2×Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：414(M+，26)，281(21)，264(18)，237(100)，209(13)，165(25)，150(50)，134(19)；元素分析(C25H22N2O4)：测定值：C，72.27；H，5.46；N，6.82％；计算值：C，72.45；H，5.35；N，6.76％。
(26)N′-(5-氯-2-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-5)的制备
N′-(5-氯-2-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以5-氯水杨醛(26mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得浅黄色固体N′-(5-氯-2-羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-5)：Id-5质量为51mg，收率79.0％；mp：257-260℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3188，2959，1673，1630，1410，1341，1230，763；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.12and11.62(boths，total1H，NH)，11.14and10.42(boths，total1H，OH)，8.44and8.31(boths，total1H，N＝CH)，8.10and8.08(bothdd，J1＝2.0Hz，J2＝8.2Hz，total1H，Ar-H1)，7.92and7.91(bothd，J＝8.0Hz，total1H，Ar-H8)，7.83and7.81(bothd，J＝6.8Hz，total1H，Ar-H3)，7.69and7.64(bothd，J＝2.6Hz，total1H，Ar′)，7.44and7.42(botht，J＝8.0Hz，total1H，Ar-H2)，7.31-7.23(m*，1H+1H，Ar-H7+Ar′)，6.93-6.90(m，1H，Ar′)，4.40and4.02(boths，total2H，Ar-CH2)，2.39，2.38，2.36and2.31(alls，total6H，2×Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：434/436(M+，14/5)，368(20)，296(28)，265(51)，237(100)，209(13)，194(10)，165(21)；元素分析(C24H19ClN2O4)：测定值：C，66.23；H，4.36；N，6.41％；计算值：C，66.29；H，4.40；N，6.44％。
(27)N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-6)的制备
N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以3，4，5-三甲氧基苯甲醛(32mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-6)：Id-6质量为66mg，收率93.7％；mp：＞260℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3199，3014，2941，1660，1577，1416，1329，1234，1129，762；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.20and8.00(boths，total1H，N＝CH)，8.12and8.10(bothd，J＝8.0Hz，total1H，Ar-H1)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H8)，7.85and7.83(bothd，J＝6.8Hz，total1H，Ar-H3)，7.45and7.44(botht，J＝8.0Hz，total1H，Ar-H2)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H7)，7.03and7.02(boths，total2H，Ar′)，4.45and4.02(boths，total2H，Ar-CH2)，3.81，3.79and3.69(alls，total9H，3×OCH3)，2.42，2.41，2.34and2.33(alls，total6H，2×Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：474(M+，89)，368(32)，265(17)，237(100)，209(26)，193(92)，178(29)，165(24)；元素分析(C27H26N2O6)：测定值：C，68.56；H，5.47；N，6.11％；计算值：C，68.34；H，5.52；N，5.90％。
(28)N′-(3，4-二羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-7)的制备
N′-(3，4-二羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以3，4-二羟基苯甲醛(23mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得浅黄色固体N′-(3，4-二羟基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-7)：Id-7质量为43mg，收率69.5％；mp：＞260℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3480，3246，2965，1666，1601，1444，1284，762；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.56and11.34(boths，total1H，NH)，9.41，9.38，9.26and9.19(alls，total2H，2×OH)，8.11-8.06(m*，total1H，Ar-H1)，8.08and7.91(boths，total1H，N＝CH)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.83and7.81(bothd，J＝7.2Hz，total1H，Ar-H3)，7.43and7.42(botht，J＝7.6Hz，total1H，Ar-H2)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H7)，7.22and7.20(bothd，J＝2.0Hz，total1H，Ar′)，6.94and6.92(bothdd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，total1H，Ar′)，6.78and6.76(bothd，J＝8.0Hz，1H，Ar′)，4.38and3.96(boths，total2H，Ar-CH2)，2.39，2.38and2.30(alls，total6H，2×Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：416(M+，16)，368(5)，282(8)，265(20)，237(60)，209(10)，165(19)，152(18)；EI-高分辨质谱(C24H20N2O5)：测定值M+416.1384(计算值416.1372)。
(29)N′-(4-羟基-3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-8)的制备
N′-(4-羟基-3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以香兰素(25mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体N′-(4-羟基-3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-8)：Id-8质量为49mg，收率76.7％；mp：230-232℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3440，3041，1650，1601，1512，1413，1384，1273，763；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.63and11.40(boths，total1H，NH)，9.52and9.49(boths，total1H，OH)，8.15and7.96(boths，total1H，N＝CH)，8.09and8.08(bothdd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，total1H，Ar-H1)，7.92and7.91(bothd，J＝8.0Hz，total1H，Ar-H8)，7.82and7.81(bothdd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，total1H，Ar-H3)，7.43and7.42(botht，J＝7.6Hz，total1H，Ar-H2)，7.29-7.26(m*，1H+1H，Ar-H7+Ar′)，7.10and7.08(bothdd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，total1H，Ar′)，6.83and6.80(bothd，J＝8.4Hz，total1H，Ar′)，4.40and3.97(boths，total2H，Ar-CH2)，3.79and3.78(boths，total3H，OCH3)，2.39，2.38and2.31(alls，total6H，2×Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：430(M+，35)，282(17)，265(13)，237(100)，209(14)，194(9)，165(43)，149(22)；元素分析(C25H22N2O5)：测定值：C，69.91；H，5.19；N，6.58％；计算值：C，69.76；H，5.15；N，6.51％。
(30)N′-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-9)的制备
N′-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以2-硝基香兰素(33mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得浅黄色固体N′-(4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-9)：Id-9质量为68mg，收率96.3％；mp：＞260℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3184，2949，1684，1634，1603，1528，1307，1229，756；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.62and10.98(boths，total1H，NH)，9.73(s，1H，OH)，8.13and7.91(boths，total1H，N＝CH)，8.10(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，1H，Ar-H1)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H8)，7.80(d，J＝7.2Hz，total1H，Ar-H3)，7.45-7.38(m*，1H+1H，Ar-H2+Ar′)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H，Ar′)，4.24and3.98(boths，total2H，Ar-CH2)，3.85and3.83(boths，total3H，OCH3)，2.45，2.41，2.33and2.31(alls，total6H，2×Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：475(M+，12)，281(4)，265(19)，237(100)，209(11)，194(7)，178(6)，165(21)；元素分析(C25H21N3O7)：测定值：C，63.32；H，4.46；N，8.62％；计算值：C，63.15；H，4.45；N，8.84％。
(31)N′-(3-羟基-4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-10)的制备
N′-(3-羟基-4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以异香兰素(25mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得浅黄色固体N′-(3-羟基-4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-10)：Id-10质量为37mg，收率57.9％；mp：259-262℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3289，3080，2952，1673，1644，1602，1412，1276，1213，764；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.62and11.42(boths，total1H，NH)，9.26and9.21(boths，total1H，OH)，8.12and7.95(boths，total1H，N＝CH)，8.08(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.83and7.81(bothd，J＝7.6Hz，total1H，Ar-H3)，7.43and7.42(botht，J＝8.0Hz，total1H，Ar-H2)，7.27-7.22(m*，1H+1H，Ar-H7+Ar′)，7.06and7.04(bothdd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，total1H，Ar′)，6.96and6.94(bothd，J＝8.0Hz，total1H，Ar′)，4.40and3.97(boths，total2H，Ar-CH2)，3.81and3.80(boths，total3H，OCH3)，2.42，2.39，2.37and2.30(alls，total6H，2×Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：430(M+，31)，282(23)，265(15)，237(100)，209(13)，194(8)，165(41)，149(20)；EI-高分辨质谱(C25H22N2O5)：测定值M+430.1541(计算值430.1529)。
(32)N′-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-11)的制备
N′-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼的制备方法同(22)，以洋茉莉醛(25mg，0.165mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体N′-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-甲烯基)-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(Id-11)：Id-11质量为58mg，收率91.2％；mp：250-253℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3204，3040，2908，1670，1654，1451，1260，1036，760；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.71and11.48(boths，total1H，NH)，8.18and7.98(boths，total1H，N＝CH)，8.10and8.08(bothd，J＝8.0Hz，total1H，Ar-H1)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H8)，7.82(d，J＝6.8Hz，1H，Ar-H3)，7.44and7.42(botht，J＝7.2Hz，total1H，Ar-H2)，7.33-7.26(m*，1H+1H，Ar-H7+Ar′)，7.15and7.13(bothd，J＝8.0Hz，total1H，Ar′)，6.98and6.94(bothd，J＝8.0Hz，total1H，Ar′)，6.07and6.06(boths，total2H，OCH2O)，4.40and3.98(boths，total2H，Ar-CH2)，2.40，2.38and2.31(alls，total6H，2×Ar-CH3)*overlap；EI-MSm/z(％)：428(M+，55)，281(17)，264(20)，237(100)，209(11)，194(6)，164(42)，147(17)；元素分析(C25H20N2O5)：测定值：C，69.87；H，4.66；N，6.62％；计算值：C，70.08；H，4.71；N，6.54％。
实施例4
反应式D：
(33)4-烯丙基-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)氨基硫脲(Ie-1)的制备
将上述(21)中制得的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼Ic(59mg，0.2mmol)和异硫氰酸烯丙酯(20mg，0.2mmol)在无水乙醇(10mL)中加热回流，TLC跟踪反应至终点，反应时间为6～12小时；反应结束后冷却、过滤得到固体，经干燥后用无水乙醇重结晶得白色固体4-烯丙基-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)氨基硫脲(Ie-1)：Ie-1质量为19mg，收率24.1％；mp：167-170℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3250，3068，2973，1698，1644，1601，1542，1494，1414，1336，1215，763；氢谱1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ：10.11(brs，1H，C(O)NHNH)，9.39(s，1H，C(O)NHNH)，8.13(brs，1H，C(S)NH)，8.10(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H，Ar-H3)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H2)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H7)，5.87-5.79(m，1H，CH2 CH＝CH2)，5.14(dd，J1＝1.5Hz，J2＝17.5Hz，1H，＝CHH，cis)，5.06(dd，J1＝1.0Hz，J2＝10.0Hz，1H，＝CHH，trans)，4.13-4.09(brs，2H，CH 2 CH＝CH2)，3.97(s，1H，Ar-CHH)，3.96(s，1H，Ar-CHH)，2.48(s，3H，Ar-CH3)，2.46(s，3H，Ar-CH3)；EI-MSm/z(％)：384([M-C+H]+，3)，368(3)，353(2)，339(1)，296(14)，265(21)，256(15)，237(36)；ESI-高分辨质谱(C21H21N3O3S-H)：测定值[M-H]-394.1229(计算值394.1225)。
(34)(R)-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)-4-(1-苯基)氨基硫脲(Ie-2)的制备
(R)-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)-4-(1-苯基)氨基硫脲的制备方法同(33)，以(R)-异硫氰酸甲基苄酯(33mg，0.2mmol)原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体(R)-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)-4-(1-苯基)氨基硫脲(Ie-2)：Ie-2质量为35mg，收率38.3％；mp：229-232℃；(c0.1，EtOH)；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3242，3027，2974，1681，1647，1602，1537，1414，1216，760；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.13(br，1H，C(O)NHNH)，9.37(s，1H，C(O)NHNH)，8.08(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H，Ar-H1)，8.06(brs，1H，C(S)NH)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H8)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H3)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H2)，7.32-7.28(m，1H+4H，Ar-H7+Ar′)，7.22(t，J＝6.8Hz，1H，Ar′)，5.64-5.60(m，1H，CHCH3)，3.96(s，2H，Ar-CH2)，2.44(s，3H，Ar-CH3)，2.42(s，3H，Ar-CH3)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H，CHCH 3 )；EI-MSm/z(％)：459(M+，1)，338(5)，321(2)，305(2)，296(77)，265(100)，237(100)，209(17)；ESI-高分辨质谱(C26H25N3O3S-H)：测定值[M-H]-458.1546(计算值458.1538)。
(35)(S)-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)-4-(1-苯基)氨基硫脲(Ie-3)的制备
(S)-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)-4-(1-苯基)氨基硫脲的制备方法同(33)，以(S)-异硫氰酸甲基苄酯(33mg，0.2mmol)为原料，TLC跟踪反应至终点，得白色固体(S)-1-(2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰)-4-(1-苯基)氨基硫脲(Ie-3)：Ie-3质量为38mg，收率41.5％；mp：230-234℃；(c0.1，EtOH)；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3244，3027，2975，1682，1648，1602，1537，1414，1216，759；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.13(br，1H，C(O)NHNH)，9.37(s，1H，C(O)NHNH)，8.08(dd*，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H+1H，Ar-H1+C(S)NH)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.82(d，J＝6.8Hz，1H，Ar-H3)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H2)，7.32-7.27(m，1H+4H，Ar-H7+Ar′)，7.22(t，J＝6.8Hz，1H，Ar′)，5.64-5.60(m，1H，CHCH3)，3.96(s，2H，Ar-CH2)，2.44(s，3H，Ar-CH3)，2.42(s，3H，Ar-CH3)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H，CHCH 3 )*overlap；EI-MSm/z(％)：382([M-C6H5]+，1)，368(10)，353(1)，340(1)，296(49)，265(70)，237(100)，209(11)；ESI-高分辨质谱(C26H25N3O3S-H)：测定值[M-H]-458.1543(计算值458.1538)。
实施例5
反应式E：
(36)(E)-N′-3-己烯酰-N-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(If)的制备
将上述(21)中制得的2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼Ic(44.4mg，0.15mmol)、(E)-3-己烯酸(17mg，0.15mmol)、酰胺化反应试剂二环己基碳二亚胺(DCC，37.1mg，0.18mmol)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt，24.3mg，0.18mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，15mL)溶剂中加热，TLC跟踪反应至终点，反应时间为4～24小时，反应液冷却过夜析出DCU；滤除DCU后，母液倾入到冰水中析出固体；将粗品过滤并用无水乙醇重结晶得米白色固体(E)-N′-3-己烯酰-N-2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼(If)：If质量为34.0mg，收率57.8％；mp：172-176℃；红外谱IRvmax(KBr)/cm-1：3326，2963，1657，1602，1492，1413，1229，763；氢谱1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.15(br，1H，NH)，9.85(br，1H，NH)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H1)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H8)，7.81(d，J＝6.8Hz，1H，Ar-H3)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H，Ar-H2)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，5.60-5.51(m，1H，CH＝CHCH2CH3)，5.46-5.38(m，1H，CH＝CHCH2CH3)，3.90(s，2H，Ar-CH2)，2.84(d，J＝6.4Hz，2H，COCH2)，2.44(s，3H，Ar-CH3)，2.41(s，3H，Ar-CH3)，1.98-1.93(m，2H，CH 2 CH3)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H，CH2 CH 3 )；EI-MSm/z(％)：392(M+，21)，296(27)，265(63)，237(100)，209(13)，194(8)，178(8)，165(26)；EI-高分辨质谱(C23H24N2O4)：测定值M+392.1742(计算值392.1736)。
实施例6
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用试验
1.样品准备
每1mg样品用20μLDMSO溶解，取2μL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2.培养基配制和细胞培养
2.1培养基的配制
每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活小牛血清。
2.2细胞的培养
将人癌细胞株(人子宫内膜癌Ishikawa、人肺癌A549、人绒毛膜癌Bewo、人子宫颈癌HeLa和Siha、人乳腺癌MCF-7、人白血病HL-60、人肝癌BEL-7402、人肺癌NCI-460、人胃腺癌BGC-823，购自中科院上海生命科学研究院)接种于DMEM培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5天传代。
3.抗癌活性测试
将人癌细胞株用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的不同浓度的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入10μL/孔MTT(5mg/mL，购自Sigma)，置37℃孵育3h。每孔加入150μLDMSO，用振荡器振荡，完全溶解后用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含相同浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算所测样品在不同浓度下对体外癌细胞株的抑制率(％)，及样品对癌细胞生长的半数致死浓度(IC50)。
4.实验结果
所得化合物进行了体外抗癌活性筛选，癌细胞株包括：人子宫内膜癌Ishikawa、人肺癌A549、人绒毛膜癌Bewo、人子宫颈癌HeLa和Siha、人乳腺癌MCF-7、人白血病HL-60、人肝癌BEL-7402、人肺癌NCI-460、人胃腺癌BGC-823，其中活性最好的化合物Ib-4、Ib-5、Id-5对人肺癌A549的IC50分别达到9.39μM、10.82μM、11.52μM，与阳性对照样CA-4相比，显示出更高的抑制肿瘤细胞增生活性；化合物Ib-3和Id-5对HL-60的IC50分别达到4.56μM、20.83μM，均优于DDP。它们对各种癌细胞的体外抑制作用结果(为三次测试的平均值)参见表1。
表1所合成的部分Vadimezan衍生物对不同癌细胞的体外抑制作用(IC50μM)
a“nt”表示未测定IC50值；
b“化合物Q”表示2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸甲酯。
实施例7
2-(5，6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸的衍生物的体内抑制作用试验
供试样品：化合物Vadimezan、Ib-1、Ib-3用PVP溶液混悬，并配制相应的对照溶剂。实验动物：ICR小鼠，雄性，18～22g，39只；由浙江省实验动物中心提供，饲养于临床药理动物实验室，室温25℃，自由摄食饮水。S180瘤株：浙江省医学科学研究院提供，每7～9天腹腔传代一次。造模：取S180小鼠荷瘤动物腹水，用生理盐水稀释至107/mL，按每只动物2×106接种于右腋下。分组：动物随机分为4组，对照组11只，其余各7只。给药剂量：根据预实验结果，采用化合物Vadimezan30mg/kg，其余化合物给药剂量均为200mg/kg，阴性对照采用相应溶剂；给药途径：灌胃；给药体积：0.1mL/10g；给药次数：造模后第2天起灌胃给药，连续给药6天，共给药6次。观察时间：造模后连续观察7天。第7天实验结束，处死动物，取肿瘤，称重，拍照。统计方法：SPSS10.0统计软件包，单因素方差分析法。
结果表明，化合物Ib-1、Ib-3有一定的体内抑制活性，其中化合物Ib-1在200mg/kg给药剂量下对小鼠S180移植瘤的体内抑制率达到25.75％。
表2部分化合物对小鼠S180移植瘤的体内抑制作用
*p＜0.05vscontrol；
**p＜0.01vscontrol。

Claims (8)

1.化合物：
Ib-3：2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-N-苯基乙酰胺，
Ib-4：N-(4-氯苯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺，
Ib-5：N-(3-氯苯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺，
Ib-6：N-(3,4-二氯苯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺，
Ib-7：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺，
Ib-8：N-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺，
Ib-9：N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰胺，
Ib-12：2-(2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)乙酸乙酯，
Ib-13：3-(2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)丙酸乙酯，
Ib-14：4-(2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)乙酰胺基)苯甲酸乙酯，
Id-1：N'-(2-羟基苯甲烯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼，
Id-2：N'-(4-羟基苯甲烯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼，
Id-3：N'-(3-甲氧基苯甲烯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼，
Id-4：N'-(4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼，
Id-5：N'-(5-氯-2-羟基苯甲烯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼，
Id-6：N'-(3,4,5-三甲氧基苯甲烯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼，
Id-10：N'-(3-羟基-4-甲氧基苯甲烯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼，
Id-11：N'-(苯并[d][1,3]二氧五环-5-甲烯基)-2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酰肼。
2.权利要求1所述的化合物Ib-3、Ib-4、Ib-5、Ib-6、Ib-7、Ib-12、Ib-13、Ib-14、Id-1、Id-2、Id-3、Id-5、Id-6、Id-10、Id-11在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为人肺癌A549。
3.权利要求1所述的化合物Ib-12、Id-4、Id-5在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为人子宫内膜癌Ishikawa。
4.权利要求1所述的化合物Ib-4、Ib-5、Ib-13、Ib-14、Id-1、Id-2、Id-3、Id-5在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为人绒毛膜癌Bewo。
5.权利要求1所述的化合物Ib-5、Ib-6、Ib-7、Id-5在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为人子宫颈癌Hela。
6.权利要求1所述的化合物Ib-4、Ib-5、Ib-6、Ib-7、Ib-8、Ib-13在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为人子宫颈癌Siha。
7.权利要求1所述的化合物Ib-9、Ib-12、Ib-13在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为人乳腺癌MCF-7。
8.权利要求1所述的化合物Ib-3、Ib-4、Ib-5、Ib-6、Ib-7、Ib-8、Ib-9、Ib-13、Ib-14、Id-1、Id-5在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为人白血病HL-60。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214217A (zh) * 2020-12-16 2021-08-06 大连理工大学 一类近红外呫吨类荧光化合物及制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170141542A (ko) * 2016-06-15 2017-12-26 국립암센터 위암을 예방 및 치료하는 rhoa 억제제의 약학적 조성물
CN107445970B (zh) * 2017-07-06 2020-02-07 广州药本君安医药科技股份有限公司 一种DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物及其制备方法与用途
WO2021200824A1 (ja) * 2020-03-30 2021-10-07 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 新規キサンテノン誘導体
CN113292543B (zh) * 2020-12-16 2022-09-20 大连理工大学 一类具有靶向功能的近红外荧光化合物及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281620A (en) * 1986-12-23 1994-01-25 Cancer Research Campaign Technology Limited Compounds having antitumor and antibacterial properties
CN101195609A (zh) * 2007-09-28 2008-06-11 武汉远大制药集团有限公司 5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂
CN101596187A (zh) * 2001-09-03 2009-12-09 癌症研究科技有限公司 抗癌组合

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2061518T3 (es) * 1986-12-23 1994-12-16 Warner Lambert Co Compuestos que tienen propiedades antitumorales y antibacterianas.
FR2914640B1 (fr) * 2007-04-04 2012-11-16 Centre Nat Rech Scient Iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de polymerisation de la tubuline

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281620A (en) * 1986-12-23 1994-01-25 Cancer Research Campaign Technology Limited Compounds having antitumor and antibacterial properties
CN101596187A (zh) * 2001-09-03 2009-12-09 癌症研究科技有限公司 抗癌组合
CN101195609A (zh) * 2007-09-28 2008-06-11 武汉远大制药集团有限公司 5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214217A (zh) * 2020-12-16 2021-08-06 大连理工大学 一类近红外呫吨类荧光化合物及制备方法

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