CN101195609A - 5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有良好的抗肿瘤和抗菌活性的5，6－二甲基呫吨酮－4－乙酸(DMXAA)的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂。它由以下通式(I)表示，其中R表示为在1、2、3、7、8有效位置上的最多可达两个的取代基，如低链烷基，卤素，CF3，CN，NO2，NH2，CH2COOH，OR2，OH，NHSO2R2，SR2，CH2CONHR2或NHR2；其中R2代表低链烷基，或含OH，NH2，OCH3的低链烷基。本发明具有工艺路线短、收率高，反应容易控制的优点。本发明可作为良好的抗菌和抗肿瘤药物。

Description

5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂
技术领域
本发明涉及一种药物化合物及其制备方法，具体说是一种具有良好的抗肿瘤和抗菌活性的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂。
背景技术
DMXAA是一种肿瘤血管抑制剂，应用于癌症的治疗，目前它已开始应用于III期临床。Rewcastle等(Rewcastle et a1.；J.Med.Chem.1991，34，217)报道的关于DMXAA的合成方法(工艺路线1)，是以2，3-二甲基苯胺(1)为起始原料，通过羟胺和水合三氯乙醛缩合得到异亚硝基乙酰替苯胺(2)，接着通过酸催化成环得到靛红(3)，接着氧化开环得到2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸(4)，这三步反应总收率为37％。这种方法需要用到有毒的试剂羟胺和水合三氯乙醛，而且这是个多相反应，需要仔细控制反应时间和温度。氨基酸(4)然后在仔细控制的条件下重氮化后得碘化物(5)，再与2-羟基苯乙酸缩合得到2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3，4-二甲基苯甲酸(6)，再成环得到DMXAA，6步过程总收率约为12％。
工艺路线1
Figure S2007100534032D00021
(a)Cl3CCH(OH)2/NH2OH(b)H2SO4(c)H2O2/KOH(d)HNO2/KI
(d)2-羟基苯乙酸/Cu/TDA-1
Atwell等[Atwell et al.；Eur.J.Med.Chem.，2002，37，825]随后报道了一个可供选择的关键中间体(4)的合成路线(工艺路线2)，经由3，4-二甲基苯甲酸直接硝化、浓缩得到含硝基异构体的混合物(9a-9c)比例为1∶8∶2，通过醋酸重结晶除去9a，余下的混合物中9b和9c的比例为3.4∶1。混合物催化氢化，然后转化成钠盐溶液，用醋酸中和得纯4结晶(纯度96％，总收率42％)。上述参考文献中，稍后的关于DMXAA改进的合成方法也被报道。新方法与工艺路线1的方法(32％)相比对4的收率有较大的改进，但分步重结晶限制了它的工业化生产。工艺路线2
(i)f.HNO3；(ii)H2/Pd/C.
Rewcastle等[Rewcastle et al.，Tet.Lett.，2005，46，8719]报道了一种经原始合成改进的第一步反应(从1到异亚硝基乙酰替苯胺2)，经2，2-二乙酰氧基乙酰氯酰化，直接处理得双乙酸盐粗品(1a)，经羟胺得到2(工艺路线2)。相比最开始的合成中[Rewcastle et al.；J.Med.Chem.1991，34，217]的非均相反应54％的收率，在此均相反应中，收率达到83％。工艺路线3
Figure S2007100534032D00031
以上方法存在工艺复杂、收率低、工业化难以控制和污染严重的缺点。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂。
本发明的技术方案是这样实现的：它由以下通式(I)表示：
其中R，表示为在1、2、3、7、8有效位置上的最多可达两个的取代基，如低链烷基，卤素，CF3，CN，NO2，NH2，CH2COOH，OR2，OH，NHSO2R2，SR2，CH2CONHR2或NHR2；其中R2为低链烷基，或含OH，NH2，OCH3的低链烷基。任何两个有效邻位上的两个R基团也可以表示为-CH＝CH-CH＝CH-基团，用来形成一个附加的苯并环或它的盐。
所述的衍生物具体为2，5，6-三甲基呫吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构式如下：
Figure S2007100534032D00041
或
Figure S2007100534032D00042
所述的衍生物又具体为5，6，7-三甲基呫吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构式如下：
Figure S2007100534032D00043
或
所述的衍生物还具体为5，6，8-三甲基呫吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构式如下：
Figure S2007100534032D00045
或
Figure S2007100534032D00046
本发明的制备方法如下(工艺路线4)：
其中：
X代表H，或者在5-8位这些位置最多达到四个的如下的任意取代基团(如结构式V)：R，OR，卤素，NO2，NR2，SR，SO2R，CF3，CN，CO2R，CONHR或COR，其中R单独代表一种C1-6脂肪族基团、C3-6饱和环状取代基团、OH、OMe，、NH2、或NMe2，R2代表低链烷基，或含OH，NH2，OCH3的低链烷基。
Y代表卤素如Cl，Br或I。
Y1代表卤素如Cl，Br或I。
Z代表H，或以下任意组合中的可在以上1-3位(如结构式V)取代的3个或3个以下取代基：R，OR，卤素，NO2，NR2，SR，SO2R，CF3，CN，CO2R，CONHR，或COR，其中R单独代表一种C1-6脂肪族基团或一种C3-6饱和环状取代基团，OH、OMe，、NH2、或NMe2，R2代表低链烷基，或含OH，NH2，OCH3的低链烷基。
X具体代表5，6-diMe、5，6-diOMe、5-Cl、6-Me、5-Cl、或6-OMe；Y具体代表Br；Y1具体代表I；Z具体代表H、2-Me、2-OMe、或2-Cl。
X优选为5，6-diMe；Y优选为Br；Y1优选为I；Z优选为H。
第一步由含有取代基的羧酸和含有取代基的苯酚进行缩合反应，第二步进行脱水环合反应，第三步进行酯化反应，第四步进行水解反应，第五步进行取代反应。在I转化成II的反应中，所用的酚类原料为2，3-二甲基苯酚或2，3，5-三甲基苯酚。在I转化成II的反应中，所用的羧酸为3-溴-2-碘苯甲酸、3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸或2-碘-3，4，5-三甲基苯甲酸。
在I转化成II的反应中，可取代的羧酸与可取代的苯酚的摩尔比为1∶1.8。优选1∶1.07。反应的催化剂为CuCl和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺。
在II转化成III的反应中，脱水环合试剂为硫酸、甲磺酸、多磷酸或多磷酸酯。
在III转化成IV的反应中，催化剂为含钯的试剂和络合物，络合物为1，3-二-(2，6-二异丙苯基)氯化咪唑。
本发明的制备方法也同样适用于如下通式的制备：
Figure S2007100534032D00061
其中R’表示为在1-8的任何有效的位置上的以下任意基团中的最多可达两个的取代基，如低链烷基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、CH2COOH、OR、OH、NHSO2R、SR、CH2CONHR、NHR、OCH3或苯环中-N＝基团取代一个或两个-CH＝基团，R表示烷基。任何两个有效邻位上的两个R’基团也可以表示为-CH＝CH-CH＝CH-基团，用来形成一个附加的苯并环；或它的盐。该制备方法也同样适用于5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成。
本发明是具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂，它包括有效治疗剂量的通式(I)的化合物或/和及其药学上可接受的盐。
Figure S2007100534032D00071
所述的药物制剂的成分中至少包含了一种通式(I)的化合物或/和及其药学上可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体或稀释剂。通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与赋形剂混合，做成可吸收的剂型，如口颊片、片剂、胶囊剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂或膜剂。
中间体III的制备用已知的工艺路线1(Rewcastle et al.；J.Med.Chem.1991，34，217)的方法。带适当取代基团的二卤苯甲酸与带适当取代基团的苯酚缩合，得到带对应取代基团的2-苯氧基苯甲酸(II)，它经脱水得呫吨酮，总收率约为80％。通过用一个乙酸基交换卤素，两种方法可用，一种包括丙二酸二乙酯与芳基卤的结合。(zdemir etal.，Tetradedron Letters，2004，45，5823-5825)
Figure S2007100534032D00072
一种可供选择的方法包括芳基卤和烯丙基醋酸盐之间的交联结合，烯丙基碳酸盐或烯丙基卤化物有被报道(Gomes et al.，J.Org.Chem.，2003，68，1142-1145)，得到芳基烯丙基的骨架。
Figure S2007100534032D00081
FG代表活性基团
得到的呫吨酮-4-乙酸酯和4-烯丙基呫吨酮通过水解或氧化转变成呫吨酮-4-乙酸。
以上本发明制备化合物的过程，以及以各自起始原料制备的例子，在以下的实施例中描述。
我们发现属于通式(I)范畴的呫吨酮-4-乙酸新的衍生物比DMXAA的抗菌和抗肿瘤活性更强，可作为良好的的抗菌和抗肿瘤药物。
通式(I)的呫吨酮-4-乙酸及其它的盐也可由本方法制备。
例如，得到通式(II)所示的取代的邻苯氧基苯甲酸：
Figure S2007100534032D00082
其中R1是H或是通式(I)中定义的R，R3被定义为R1，R1和R3中不超过一个是为H，X是卤原子。
脱水成环得到呫吨酮：
Figure S2007100534032D00091
钯催化的丙二酸二酯的芳基化伴随芳基丙二酸二酯脱羧得公式(VI)表示的呫吨酮-4-乙酸乙酯。
Figure S2007100534032D00092
得到的产物用氢氧化钠水解得所需相应的式(I)化合物呫吨酮-4-乙酸，如果需要，转变成它的碱和盐的形式。
通式(I)的吨酮-4-乙酸及其盐也可由相应的烯丙基呫吨酮经氧化得到。
Figure S2007100534032D00093
相应公式(I)的化合物呫吨酮-4-乙酸如需要可转化为相应的盐。
表1可取代的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的公式(I)
  序号     R1     熔点(C)   分子量
  12     H7-CH3     259-260265-267   282.30296.33
  34     8-CH32-CH3     261-263271-273   296.33296.33
本发明提供一种完全不同于上述合成路线且大大改进了的呫吨酮-4-乙酸的合成方法，特别是DMXAA的合成，起始原料为带适当取代基团的苯甲酸和苯酚。这个路线更短、收率更高，且不用使用毒性试剂；它没有低温或放热反应，多数反应只用水为媒介，使得反应更容易控制和使之较易放大而工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但本发明并不仅限于下述的实施例。
实施例A从3-溴-2-碘苯甲酸开始制备5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的方法(工艺路线5)
Figure S2007100534032D00101
(a)2，3-二甲基苯酚/Cu/TDA-1(b)H2SO4(c)CH2(COOEt)2/Pd(d)NaOH
在上述合成路线中，3-溴-2-碘苯甲酸和2，3-二甲基苯酚在10％摩尔量的CuCl和10％摩尔量的三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)作用下得到苯氧基苯甲酸。苯氧基苯甲酸无需纯化，可用多种试剂(如硫酸，甲磺酸，多磷酸，多磷酸酯)脱水成环得到二甲基呫吨酮。经钯催化丙二酸二酯的芳基化得高收率的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯，水解即得到DMXAA。
3-溴-2-(2，3-二甲基苯酚)-苯甲酸(12)的制备
3-溴-2-碘苯甲酸(11)(2.56g，7.83mmol)溶于KOH溶液(KOH536mg，9.6 mmol；H2O 5mL)。溶液100℃减压浓缩，得到的固体在100℃真空下加热12h得到干燥的钾盐。金属Na(200mg，8.35mmol)溶于100mL MeOH，加入2，3-二甲基苯酚(1.09g，8.35mmol)，溶液减压浓缩至干，在100℃真空下加热12h得到干燥的钠盐。将此钠盐溶于15mL无水二甲基亚砜，加入三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1，1.0mL)。混合物在无水条件下室温搅拌直到均匀。加入CuCl(350mg)和11的钾盐粉末，混合物在85℃搅拌反应4h。冷却至室温，用NaOH溶液冲洗(NaOH 200mg，水100mL)，硅藻土过滤，用1N HCl酸化至pH2-3。收集半固体的沉淀物，水洗，干燥，得到粗品3-溴-2-(2，3-二甲基苯酚)-苯甲酸(12)(2.36g，7.35mmol，75％)，粗品不需进一步处理，可直接用于下一步反应。
4-溴-5，6-二甲基呫吨酮(13)的制备
粗品3-溴-2-(2，3-二甲基苯酚)-苯甲酸(12)(2.36g，7.35mmol)加入搅拌中的硫酸溶液(浓硫酸55mL，水20mL)中。混合物90℃反应30min，冷却至室温，用200mL冰水稀释，有固体析出，过滤，水洗，干燥，用EtOAc/MeOH重结晶，得淡黄色固体4-溴-5，6-二甲基呫吨酮(13)(2.0g，90％)：Mp(EtOAc/MeOH)230-231℃；1H-NMR[(CD3)2SO]δ8.10(dd，J＝7.9，1.6Hz，H1)，7.91(d，J＝8.2Hz，H8)，7.77(dd，J＝7.2，1.5，H3)，7.43(dd，J＝7.6，7.6Hz，H2)，7.26(d，J＝8.0Hz，H7)，2.41(s，3H，-CH3)，2.38(s，3H，-CH3).；13C-NMRδ171.6，153.6，152.1，143.3，136.9，128.0，125.6，125.3，124.5，123.9，120.2，120.0，119.7，20.3，12.4.
5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯(14)的制备
粉状固体4-溴-5，6-二甲基呫吨酮(13)(2.2g，7.25mmol)，1，3-二-(2，6-二异丙苯基)氯化咪唑(Ipr.HCl，60mg，0.15mmol，2％摩尔量)，Pd(OAc)2(35mg，2％摩尔量)，Cs2CO3(4.7g，14.5mmol)，丙二酸二乙酯(1.16g，7.25mmol)，加入20ml二氧六环，80℃加热反应24h，然后冷却至室温，用100ml EtOAc稀释。过滤出黑色的固体沉淀，滤液浓缩，用EtOAc/MeOH重结晶得微黄色固体5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯(14)(2.0g，90％)：Mp(EtOAc/MeOH)209-211℃；1H-NMR[(CD3)2SO]δ8.09(dd，J＝7.9，1.6Hz，H1)，7.90(d，J＝8.1Hz，H8)，7.78(dd，J＝7.2，1.5，H3)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，H2)，7.27(d，J＝8.1Hz，H7)，4.15(m，2H)，3.97(s，2H，-CH2)，2.40(s，3H，-CH3)，2.35(s，3H，-CH3)，2.14(m，3H).13C-NMRδ175.0，171.6，153.6，152.1，143.3，136.9，128.0，125.6，125.3，124.5，123.9，120.2，120.0，119.7，60.2，53.3，20.3，12.4.
5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸钠的制备
在整个制备过程中，5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸要避光保存。5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯(96g，0.311mol)加入350ml甲醇，加入NaOH溶液(NaOH 24.88g，0.622mol；H2O 350ml)。反应混合物逐渐加热直至5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯全部溶解。40℃搅拌，完全水解后，用乙酸酸化得白色沉淀，过滤干燥得到粗品。将粗品加入350ml甲醇，加入NaHCO3溶液(NaHCO3 31.34g，0.373mol；H2O 350ml)。混合物逐渐加热直至5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸全部溶解。旋转蒸发浓缩得到5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸钠粗品，100℃烘箱干燥过夜。5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸钠粗品加入1600ml甲醇中，加热回流1h后，热的反应液用硅藻土过滤。用500ml热的甲醇洗涤硅藻土，滤液合并，减压浓缩直至结晶出现。冷却至室温，反应液冷冻过夜。过滤得到5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸钠结晶，先用300ml冰甲醇洗涤，再用500ml正己烷洗涤。100℃干燥48h，得62g(66％)纯的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸钠。1H-NMR确认产物，HPLC纯度100％。母液浓缩后再用甲醇重结晶，得到5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸钠22g(23％)，HPLC纯度＞98％。
类似的反应用3-溴-2-碘苯甲酸取代(如工艺路线6)或者三甲基色氨酸取代(如工艺路线7和8)，得到取代的2-苯氧基苯甲酸。
以上的粗品酸如实施例A所示用硫酸环合，得到取代的4-溴-呫吨酮，收率90％。
以上化合物如实施例A所示，与丙二酸二乙酯在钯和配基存在下反应，得到取代的呫吨酮-4-乙酸乙酯，水解得到目标化合物。
实施例B
用工艺路线6中的工艺通过3-溴-2-碘苯甲酸制备2，5，6-三甲基呫吨酮-4-乙酸。
工艺路线6：
Figure S2007100534032D00141
(a)2，3-二甲基苯酚/Cu/TDA-1(b)H2SO4(c)CH2(COOEt)2/Pd(d)NaOH
3-溴-2-(2，3-二甲基苯氧基)-5-甲基苯甲酸(16)的制备
如实施例A，以3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸为起始原料制得粗品(16)，收率76％。
4-溴-2，5，6-三甲基呫吨酮(17)的制备
粗品3-溴-2-(2，3-二甲基苯氧基)-5-甲基苯甲酸(16)如实施例A的方法用硫酸处理，用EtOAc/MeOH重结晶得浅黄色固体，收率91％：Mp(EtOAc/MeOH)236-238℃；1H-NMR[(CD3)2SO]δ8.12(s，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，2.55(s，3H)，2.46(s，3H)；13C-NMRδ171.6，153.6，152.1，143.3，136.9，128.0，125.6，125.3，124.5，123.9，120.2，120.0，119.7，21.8，20.3，12.4.
2，5，6-三甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯(18)的制备
精制品4-溴-2，5，6-三甲基呫吨酮(17)(2.3g，7.25mmo1)，1，3-二-(2，6-二异丙苯基)氯化咪唑(Ipr.HCl，60mg，0.15mmol，2mol％)，Pd(OAc)2(35mg，2mol％)，Cs2CO3(4.7g，14.5mmol)，丙二酸二乙酯(1.16g，7.25mmol)，加入20ml二氧六环，80℃加热24h，然后冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释。过滤出黑色的固体沉淀物，滤液浓缩，用EtOAc/MeOH重结晶得到微黄色固体18(2.1g，92％)：Mp(EtOAc/MeOH)209-211℃；1H-NMR[(CD3)2SO]δ8.16(s，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(s，1H)，3.48(m，2H)，2.55(s，3H)，2.46(s，3H)，2.22(m，3H)；13C-NMRδ175.0，171.6，153.6，152.1，143.3，136.9，128.0，125.6，125.3，124.5，123.9，120.2，120.0，119.7，60.1，53.3，22.3，20.3，12.4.
2，5，6-三甲基呫吨酮-4-乙酸钠的制备
与实施例A相似，得2，5，6-三甲基呫吨酮-4-乙酸钠。
实施例C
用工艺路线7中的工艺通过2-碘-3，4，5-三甲基苯甲酸制备5，6，7-三甲基呫吨酮-4-乙酸。
如工艺路线7所示，2-碘-3，4，5-三甲基苯甲酸(通过Suzuki et al，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1971，44，2871报道的方法制备)和2-羟基苯乙酸反应得到2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3，4，5-三甲基苯甲酸，后通过脱水成环得7-MeDMXAA，总收率68％。
工艺路线7：
Figure S2007100534032D00151
(a)2-羟基苯乙酸/Cu/TDA-1(b)H2SO4
2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3，4，5-三甲基苯甲酸(20)的制备
2-碘-3，4，5-三甲基苯甲酸(2.41g，8.3mmol)溶于KOH溶液(KOH536mg，9.6mmol；水5ml)。溶液100℃减压浓缩，得到的固体在100℃真空干燥12h，得干燥的钾盐。金属Na(284mg，12.3mmol)溶于甲醇100ml，加入2-羟基苯乙酸(1.27g，8.35mmol)，溶液减压浓缩，然后在100℃真空干燥12h，得无水二钠盐。将此二钠盐溶于15ml无水二甲基亚砜(DMSO)，并加入三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1，1.0ml)。混合液在无水条件下室温搅拌均匀。加入CuCl(350mg)和2-碘-3，4，5-三甲基苯甲酸钾粉末，反应液在85℃下搅拌反应4h。冷却至室温后，混合液用NaOH溶液(NaOH 200mg；H2O 100ml)稀释，用硅藻土过滤，然后用1N盐酸酸化至pH2-3。固体沉淀物水洗、干燥后，得到粗品(2.3g，73％)。粗品不需进一步纯化，可以直接用于下一步反应中。
5，6，7-三甲基呫吨酮-4-乙酸(21)的制备
粗品20的粉末(2.36g，6.23mmol)加入搅拌中的硫酸溶液(浓硫酸55mL，水20mL)中，90℃反应30min，冷却至室温，用200mL冰水稀释，有固体析出，过滤，水洗，干燥，用EtOAc/MeOH重结晶，得浅黄色固体(1.9g，88％)：Mp(EtOAc/MeOH)265-267℃；1H-NMR[(CD3)2SO]δ12.63(brs，1H，-COOH)，8.09(dd，J＝7.9，1.6Hz，H1)，7.90(s，H8)，7.78(dd，J＝7.2，1.5，H3)，7.40(dd，J＝7.6，7.6Hz，H2)，3.97(s，2H，-CH2)，2.43(s，3H，-CH3)，2.40(s，3H，-CH3)，2.33(s，3H，-CH3).
实施例D
用工艺路线8中的工艺通过3-溴-2-碘苯甲酸制备5，6，8-三甲基呫吨酮-4-乙酸。
工艺路线8
Figure S2007100534032D00171
(a)2，3，5-三甲基苯酚/Cu/TDA-1(b)H2SO4(c)CH2(COOEt)2/Pd(d)NaOH
3-溴-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)苯甲酸(23)的制备
如实施例A，以3-溴-2-碘苯甲酸和2，3，5-三甲基苯酚为起始原料制得粗品，收率70％。
4-溴-5，6，8-三甲基呫吨酮(24)的制备
粗品23如实施例A用硫酸处理后，得浅黄色固体，收率85％：mp(EtOAc/MeOH)230-231℃；1H-NMR[(CD3)2SO]δ8.12(s.1H)，8.06(dd，J＝7.9，1，7Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.49(s，3H)，2.48(s，3H)；13C-NMRδ171.6，153.6，152.1，143.3，136.9，128.0，125.6，125.3，124.5，123.9，120.2，120.0，119.7，20.3，19.4，19.0.
5，6，8-三甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯(25)的制备
精制品24(2.3g，7.25mmol)，1，3-二-(2，6-二异丙苯基)氯化咪唑(Ipr.HCl，60mg，0.15mmol，2mol％)，Pd(OAc)2(35mg，2mol％)，Cs2CO3，(4.7g，14.5mmol)，丙二酸二乙酯(1.16g，7.25mmol)，加入20ml二氧六环，80℃加热24h，冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释。过滤出黑色的固体沉淀，滤液浓缩，用EtOAc/MeOH重结晶得到微黄色固体25(1.8g，85％)：mp(EtOAc/MeOH)209-211℃；1H-NMR[(CD3)2SO]δ8.12(s.1H)，8.06(dd，J＝7.9，1，7Hz，1H)，7.79(，dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，3.98(s，2H)，2.49(s，3H)，2.48(s，3H)，2.44(s，3H)，2.21(m，3H)；13C-NMRδ175.0，171.6，153.6，152.1，143.3，136.9，128.0，125.6，125.3，124.5，123.9，120.2，120.0，119.7，60.5，53.3，20.3，21.0，12.4.
5，6，8-三甲基呫吨酮-4-乙酸钠
与实施例A相似，得5，6，8-三甲基呫吨酮-4-乙酸钠。
实施例E
根据表格II所给数据显示，通式(I)的化合物具有抗癌活性。
化合物细胞毒素的活性可通过以下的方法检测。
克隆38号肿瘤由从Mason Research Inc.获得，并注射进实验鼠体内，通过短期组织化验来评估抗肿瘤效果。将化合物溶于盐水注射液进行腹腔膜单注入，在从1.5倍区间上升到最大耐受剂量的范围内，每个剂量级至少有2个(通常为3个)独立的测定，每次实验使用5只老鼠为一组进行。所有化合物被证实比DMXAA更为有效。
表II
  NO     R     OD     活性
  1     H     30     ++
 234     2-CH37-CH38-CH3     253030     ++++++
OD＝每毫克/千克药物的最小剂量，注入腹腔膜内单个剂量盐水注射液，以达到引用活动的水平。++＝＞90％实验横截面坏死。
表II的结果显示通式(I)的化合物作为抗癌药物是有用的，尤其是针对实体瘤，同时也具有有效的免疫刺激活性。
本发明因此提供了一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐作为药物，尤其是用作肿瘤治疗和部分癌症治疗的药物。

Claims (20)

1.一种5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物，它由以下通式(I)表示：
Figure S2007100534032C00011
其中R，表示为在1、2、3、7、8有效位置上的最多可达两个的取代基，如低链烷基，卤素，CF3，CN，NO2，NH2，CH2COOH，OR2，OH，NHSO2R2，SR2，CH2CONHR2或NHR2；其中R2代表低链烷基，或含OH，NH2，OCH3的低链烷基。
2.根据权利要求1所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物，其特征在于：任何两个有效邻位上的两个R基团表示为-CH＝CH-CH＝CH-基团，用来形成一个附加的苯并环或它的盐。
3.根据权利要求1所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物，其特征在于：所述的衍生物为2，5，6-三甲基呫吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构式如下：
Figure S2007100534032C00012
或
Figure S2007100534032C00013
4.根据权利要求1所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物，其特征在于：所述的衍生物为5，6，7-三甲基呫吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构式如下：
Figure S2007100534032C00021
或
Figure S2007100534032C00022
5.根据权利要求1所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物，其特征在于：所述的衍生物为5，6，8-三甲基呫吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构式如下：
Figure S2007100534032C00023
或
Figure S2007100534032C00024
6.根据权利要求1-5所述的任意一种5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物并包括5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸本身，其特征在于，其制备方法如下：
其中：
X代表H，或者在5-8位这些位置最多达到四个的如下的任意取代基团：R，OR，卤素，NO2，NR2，SR，SO2R，CF3，CN，CO2R，CONHR或COR，其中R单独代表一种C1-6脂肪族基团、C3-6饱和环状取代基团、OH、OMe，、NH2、或NMe2，R2代表低链烷基，或含OH，NH2，OCH3的低链烷基。
Y代表卤素如Cl，Br或I。
Y1代表卤素如Cl，Br或I。
Z代表H，或以下任意组合中的可在以上1-3位取代的3个或3个以下取代基：R，OR，卤素，NO2，NR2，SR，SO2R，CF3，CN，CO2R，CONHR，或COR，其中R单独代表一种C1-6脂肪族基团或一种C3-6饱和环状取代基团，OH、OMe，、NH2、或NMe2，R2代表低链烷基，或含OH，NH2，OCH3的低链烷基。
7.根据权利要求6所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于：X代表5，6-diMe、5，6-diOMe、5-Cl、6-Me、5-Cl、或6-OMe；Y代表Br；Y1代表I；Z代表H、2-Me、2-OMe、或2-Cl。
8.根据权利要求6或7所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于：X为5，6-diMe；Y为Br；Y1为I；Z为H。
9.根据权利要求8所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于：在I转化成II的反应中，所用的酚类原料为2，3-二甲基苯酚或2，3，5-三甲基苯酚。
10.根据权利要求8所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在I转化成II的反应中，所用的羧酸为3-溴-2-碘苯甲酸、3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸或2-碘-3，4，5-三甲基苯甲酸。
11.根据权利要求6或7所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在I转化成II的反应中，含有取代基的羧酸与含有取代基的苯酚的摩尔比为1∶1.8。
12.根据权利要求6或7所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在I转化成II的反应中，反应的催化剂为CuCl和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺。
13.根据权利要求6或7所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在II转化成III的反应中，脱水环合试剂为硫酸、甲磺酸、多磷酸或多磷酸酯。
14.根据权利要求6或7所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在III转化成IV的反应中，催化剂为含钯的试剂和络合物，络合物为1，3-二-(2，6-二异丙苯基)氯化咪唑。
15.根据权利要求6或7所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于：该制备方法也同样适用于如下通式的制备：
Figure S2007100534032C00041
其中R’表示为在1-8的任何有效的位置上的以下任意基团中的最多可达两个的取代基，如低链烷基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、CH2COOH、OR、OH、NHSO2R、SR、CH2CONHR、NHR、OCH3或苯环中-N＝基团取代一个或两个-CH＝基团，R表示烷基。
16.根据权利要求15所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，任何两个有效邻位上的两个R’基团也可以表示为-CH＝CH-CH＝CH-基团，用来形成一个附加的苯并环；或它的盐。
17.根据权利要求15所述的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于：该制备方法也同样适用于5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成。
18.一种具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂，它包括有效治疗剂量的通式(I)的化合物或/和及其药学上可接受的盐。
Figure S2007100534032C00051
19.根据权利要求18所述的具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂，其特征在于：所述的药物制剂的成分中至少包含了一种通式(I)的化合物或/和及其药学上可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体或稀释剂。
20.根据权利要求16或17所述的具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂，其特征在于：通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可与赋形剂混合，做成可吸收的剂型，如口颊片、片剂、胶囊剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂或膜剂。
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