CN108530456B - 一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明发现了一种二氧杂环己二烯并[2,3‑b]吲哚类衍生物及其制备方法，所述的二氧杂环己二烯并[2,3‑b]吲哚类衍生物具有如下结构通式：；R1为‑COOH、‑NO3等取代基，R2为‑CH3、‑Cl、‑Br等取代基，R3为‑F或‑Cl。该类化合物可用于开发治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等的药物。

Description

一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物及其制备方法。
背景技术
四氢咔唑类化合物（THCs)是一类具有多种药理活性的生物碱，例如利血平，阿马碱，他达拉非，四氢哈尔明碱，松香烃等含有该骨架片段。对反应条件进行大量筛选，THCs可以在冰浴条件下发生氧化偶联反应。该反应具有操作简单，反应速率快，原子经济性好，底物普遍性好等诸多优点。
本发明是通过以2,3,4,9-四氢-1H-咔唑类衍生物为起始原料，将原料溶解于溶剂中，在冰浴条件下加入酞菁铁 ，乙酸，甲磺酸和过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应，监测反应完毕后，将溶剂分离纯化，可获得目标产物二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物，本发明有制备方法简单、反应条件温和、能耗低、种类多、收率高、产品纯度高和实用性强。该类骨架结构首次合成，具有显著的抗肿瘤活性，有望开发成治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物及其制备方法和应用，所得化合物能够抑制MCF-7细胞、A549细胞的生长，具有一定的药理活性，制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，且反应收率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物，其结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
R1为-COOH、-NO3、-CN、-COPh等取代基，R2为-H、-OCH3、-t-Bu、-CH3、-Cl、-Br等取代基，R3为-H、-F或-Cl。
二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的制备方法如下：
将原料2,3,4,9-四氢-1H-咔唑类衍生物溶解于溶剂中，加入3,4-二羟基苯甲酸、4-硝基苯-1,2-二醇、3,4-二羟基苯腈、3,4-二羟基二苯甲酮中的一种，在冰浴条件下加入酞菁铁，乙酸，甲磺酸和过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应，监测反应完毕后，将溶剂分离纯化，得到二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物，反应收率一般在60%以上，个别产率可到达95%以上。
所述2,3,4,9-四氢-1H-咔唑类衍生物的结构具有如下通式：
R1为-H、-OCH3、-t-Bu、-CH3、-Cl、-Br等取代基， R2为-H、-F或-Cl。
所得的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物对MCF-7细胞株以及A549细胞株有一定的抑制活性，对A549细胞株的IC50值可达到10 μM；具有用于制备抗癌药物的前景。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明的合成方法简单，通过常用试剂反应即可得到目标产物；实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件；反应时间短且收率一般可达到70%以上，部分化合物的收率可达到95%以上。
（2）所设计合成的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的分子量较小，一般在500以下，且生物实验证实该类化合物具有一定得抗癌活性，因此所得的目标产物具有用于制备抗癌药物的前景。
具体实施例
实施例1；化合物1的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE003
将86mg的S1溶于的乙腈中，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇。该反应体系在同条件下搅拌反应15分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释，再用20 mL饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc = 3:1）纯化粗产物，得到146 mg的化合物1，反应收率为91%；产物室温下为黄色油状物。
物理状态: 黄色油状物；熔点：96.9-100.4℃
TLC: Rf= 0.50 (PE/EtOAc = 2:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 – 7.53 (m,1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 – 7.09 (m, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H),6.77 – 6.71 (m, 2H), 2.29 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.19 – 2.12 (m, 1H), 1.82 –1.58 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.69, 148.17, 146.17, 140.94, 131.98,129.25, 124.28, 122.40, 121.95, 120.66, 119.40, 116.48, 111.58, 95.38, 81.52,37.29, 31.28, 23.20, 20.23.
HRMS (ESI):calcd for C19H17NO4 [M + H]+ m/z 324.1230, found.
实施例2；化合物2的制备
Figure 290596DEST_PATH_IMAGE004
将101 mg的S2溶于乙腈，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇。该反应体系在同条件下搅拌反应5分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc = 2:1）纯化粗产物，得到101 mg的化合物2，反应收率为57%，产物室温下为白色固体。
物理状态：白色固体；熔点：149.6-151.9℃
TLC: Rf= 0.63 (PE/EtOAc = 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (d, J =14.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.82 – 1.64 (m, 4H), 1.58 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.34, 154.50, 148.13, 140.87, 139.61,133.33, 124.31, 121.91, 119.36, 116.49, 114.34, 112.21, 108.84, 95.97, 81.65,55.79, 37.39, 31.23, 23.26, 20.19.
HRMS (ESI):calcd for C20H20N2O5 [M + H]+ m/z 354.1336, found.
实施例3；化合物3的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE005
将93 mg的S3溶于乙腈，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7 mg的酞菁铁，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc= 2:1）纯化粗产物，得到93 mg的化合物3，反应收率为55%，产物室温下为白色固体。
物理状态：白色固体；熔点：149.5-150.8℃
oil
TLC: Rf= 0.46 (PE/EtOAc = 2:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.5Hz, 1H), 2.23 (s, 4H), 2.17 – 2.10 (m, 1H), 1.82 – 1.55 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.71, 148.18, 143.81, 141.01, 132.10,130.06, 129.66, 124.25, 123.01, 121.98, 119.39, 116.51, 111.43, 95.60, 81.55,37.31, 31.35, 23.23, 20.92, 20.30.
HRMS (ESI):calcd for C20H19N2O4 [M + H]+ m/z 338.1387, found.
实施例4；化合物4的制备
Figure 476857DEST_PATH_IMAGE006
将103 mg的S4溶于乙腈，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc = 2:1）纯化粗产物，得到158 mg的化合物4，反应收率为89%，产物室温下为白色固体。
物理状态：白色固体；熔点：112.2-115.1℃
TLC: Rf= 0.44 (PE/EtOAc = 2:1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.25 – 2.07 (m, 2H), 1.76 – 1.41 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 167.08, 147.47, 146.58, 140.78, 133.98,129.42, 123.93, 123.89, 123.02, 122.44, 118.47, 116.63, 112.72, 95.95, 81.76,36.97, 30.98, 23.10, 20.26.
HRMS (ESI):calcd for C19H16ClN2O4 [M + H]+ m/z 358.0841, found.
实施例5；化合物5的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE007
将120 mg的S5溶于乙腈，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc = 2:1）纯化粗产物，得到185 mg的化合物5，反应收率为95%，产物室温下为白色固体。
物理状态：白色固体；熔点：108.1-109.8℃
TLC: Rf= 0.52 (PE/EtOAc = 1:1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 –2.13 (m, 2H), 1.76 – 1.41 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 167.03, 147.17, 143.60, 140.54, 135.43,128.83, 124.16, 124.05, 123.55, 121.54, 118.53, 116.78, 115.95, 95.34, 82.04,36.90, 30.33, 22.93, 20.09.
HRMS (ESI):calcd for C19H15Cl2N2O4 [M + H]+ m/z 392.0451, found.
实施例6；化合物6的制备
Figure 449230DEST_PATH_IMAGE008
将125 mg的S6溶于乙腈，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁 ，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc = 2:1）纯化粗产物，得到127 mg的化合物6，反应收率为64%，产物室温下为白色固体。
物理状态：白色固体；熔点：149.1-150.2℃
TLC: Rf= 0.65 (PE/EtOAc = 1:1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.24 (s, 3H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.24 – 2.07(m, 2H), 1.78 – 1.42 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 167.09, 147.44, 147.00, 140.78, 134.46,132.26, 125.12, 123.95, 123.90, 118.49, 116.64, 113.33, 110.44, 95.81, 81.73,37.00, 30.96, 23.10, 20.27.
HRMS (ESI):calcd for C19H16BrN2O4 [M + H]+ m/z 402.0335, found.
实施例7；化合物7的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE009
将114 mg的S7溶于乙腈，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁 ，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc= 4:1）纯化粗产物，得到115 mg的化合物7，反应收率为61%，产物室温下为白色固体。
物理状态：白色固体；熔点：oil
TLC: Rf= 0.53 (PE/EtOAc = 2:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.56 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.86 – 1.56 (m,6H), 1.25 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.84, 147.92, 143.89, 143.66, 141.21,131.83, 126.05, 124.08, 122.07, 119.29, 119.24, 116.71, 110.99, 95.40, 81.74,37.36, 34.41, 31.65, 31.46, 23.24, 20.34.
HRMS (ESI):calcd for C23H25NO4 [M + H]+ m/z 380.1852, found.
实施例8；化合物8的制备
Figure 873390DEST_PATH_IMAGE010
将103 mg的S8溶于乙腈，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁 ，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc= 4:1）纯化粗产物，得到169 mg的化合物8，反应收率为95%，产物室温下为白色固体。
物理状态：白色固体；熔点：174.6-175.9℃
TLC: Rf= 0.54 (PE/EtOAc = 2:1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.19 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 1.78 – 1.44 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 167.07, 147.38, 144.39, 140.82, 134.01,129.48, 123.98, 123.87, 121.09, 120.95, 118.39, 116.71, 115.47, 95.36, 82.20,37.13, 30.51, 23.04, 20.23.
HRMS (ESI):calcd for C19H16ClNO4 [M + H]+ m/z 358.0841, found.
实施例9；化合物9的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE011
将94.6 mg的S9溶于乙腈，加入154 mg的3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁 ，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。通过硅胶色谱法（PE/EtOAc = 4:1）纯化粗产物，得到169 mg的化合物9，反应收率为92%，产物室温下为白色固体。
物理状态：白色固体；熔点：167.8-169.1℃
TLC: Rf= 0.54 (PE/EtOAc = 2:1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (s, 1H), 7.43 – 7.32 (m, 2H), 7.06 –6.95 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.25 – 2.13(m, 2H), 1.78 – 1.47 (m, 6H).
13C NMR (101 MH z, DMSO-d 6) δ 167.08, 150.19, 147.79, 147.41, 140.88,135.60, 135.56, 134.19, 134.06, 123.96, 123.85, 120.58, 120.52, 118.40,116.66, 116.49, 95.88, 82.00, 81.97, 36.95, 30.87, 23.07, 20.29.
HRMS (ESI):calcd for C19H16FNO4 [M + H]+ m/z 342.1136, found.
实施例10；化合物10的制备
Figure 493856DEST_PATH_IMAGE012
将86 mg的S10溶于乙腈，加入135 mg的4-硝基苯-1,2-二醇，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁 ，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂PE/EtOAc = 8:1，得到91 mg的化合物10，反应收率为56%；产物室温下为黄色油状物。
物理状态：黄色油状物；熔点：138.8-139.7℃
TLC: Rf= 0.61 (PE/EtOAc = 4:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.23 – 7.12 (m, 2H), 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.48(s, 1H), 2.33 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88 – 1.61(m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.21, 146.00, 141.33, 141.02, 131.28,129.53, 122.33, 120.80, 117.85, 116.38, 113.30, 111.65, 96.07, 81.99, 37.18,31.32, 23.12, 20.17.
HRMS (ESI):calcd for C18H16N2O4 [M + H]+ m/z 325.1144, found.
实施例11；化合物11的制备
将93 mg的S11溶于乙腈，加入135 mg的3,4-二羟基苯腈，在冰浴条件下加入7 mg的酞菁铁 ，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂PE/EtOAc = 8:1，得到188 mg的化合物11，反应收率为56%；产物室温下为浅黄色油状物。
物理状态：浅黄色油状物；熔点：138.5-139.4℃
TLC: Rf= 0.55 (PE/EtOAc = 4:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81– 6.61 (m, 4H), 4.26 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.13(d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.82 – 1.54 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.53, 147.32, 141.56, 139.52, 132.80,126.08, 120.93, 119.06, 117.49, 114.40, 112.27, 108.88, 103.80, 96.17, 81.98,55.80, 37.14, 31.29, 23.18, 20.19.
HRMS (ESI):calcd for C20H18N2O3 [M + H]+ m/z 334.1317, found.
实施例12；化合物12的制备
Figure 665949DEST_PATH_IMAGE014
将93 mg的S12溶于乙腈，加入214 mg的3,4-二羟基二苯甲酮，在冰浴条件下加入7mg的酞菁铁 ，30 mg的乙酸，4.8 mg的甲磺酸和135 mg的过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应5 分钟后，监测反应完全后，用20 mL的乙酸乙酯稀释和20 mL的H2O萃取，然后将合并的有机层用20 mL的饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，经过过滤、旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂PE/EtOAc = 8:1，得到246mg的化合物12，反应收率为62%，产物室温下为浅黄色油状物。
物理状态：白色固体；熔点：144.3-145.9℃
TLC: Rf= 0.55 (PE/EtOAc = 4:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 – 7.53 (m,2H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47(s, 1H), 2.28 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.89 – 1.75 (m,3H), 1.72 – 1.56 (m, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.39, 147.38, 143.94, 141.15, 138.28,132.06, 131.82, 130.49, 129.96, 129.73, 128.17, 124.69, 123.03, 119.46,116.28, 111.45, 95.48, 81.60, 37.13, 31.49, 23.21, 20.96, 20.40.
HRMS (ESI):calcd for C26H23NO3 [M + H]+ m/z397.1678, found.
生物活性测试：
以人乳腺癌细胞系MCF-7细胞、人肺癌细胞系A549细胞为测试细胞系（细胞购自中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心）。
1. 细胞培养方法：
①取出液氮中冻存的MCF-7细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入15 mL离心管中，加5 mL DMEM完全培养液，轻轻吹打均匀，置于离心机中，3000 rpm离心5 min，弃去上清液，加入2 mL DMEM完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加6 mLDMEM完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
②取出液氮中冻存的A549细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入15 mL离心管中，加5 mL RPMI 1640完全培养液，轻轻吹打均匀，置于离心机中，3000 rpm离心5 min，弃去上清液，加入2 mL RPMI 1640完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加6 mL RPMI 1640完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
2. 细胞毒性实验：将MCF-7或A549细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，培养24 h后，更换培养液为新鲜血清培养液，分别加入5μM的实施例中的化合物，孵育72h后，吸弃孔中溶液，用PBS洗涤3遍，加入新鲜培养液180 μL，同时每孔加入20 μL MTT溶液（5 mg/mL），继续在37℃、5% CO2（相对湿度90%）培养箱中培养4 h后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μl DMSO，避光振荡10 min使结晶物充分溶解。以酶标仪检测570nm处的吸收度（A），按照以下公式计算：细胞存活率%=（试验组平均A值/空白对照组平均A值）×100%。
结果显示，在5μM 时，存活率降低至50%以下。表1为不同化合物在5μM 时的细胞存活率。
表1 不同化合物在5μM 时的细胞存活率
Figure DEST_PATH_IMAGE015
Figure 412320DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE017
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (6)

1.一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物，其特征在于：具有如下结构通式：
Figure 163387DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1为-COOH，R2为-OCH3，R3为-H；或R1为-COOH，R2为-CH3，R3为-H；或R1为-COOH，R2为-Cl，R3为-Cl；或R1为-COOH，R2为-H，R3为-Cl。
2.一种如权利要求1所述的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于：将原料2,3,4,9-四氢-1H-咔唑类衍生物溶解于溶剂中，加入3,4-二羟基苯甲酸，在冰浴条件下加入酞菁铁，乙酸，甲磺酸和过氧化叔丁醇，在同条件下搅拌反应，监测反应完毕后，将溶剂分离纯化，得到所述二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物；
所述2,3,4,9-四氢-1H-咔唑类衍生物的结构通式为
Figure 487053DEST_PATH_IMAGE004
，其中，R1为-OCH3，R2为-H；或R1为-CH3，R2为-H；或R1为-Cl，R2为-Cl；或R1为-H，R2为-Cl。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈。
4.一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的应用，其特征在于：所述的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物在制备治疗乳腺癌、肺癌药物中的应用；所述的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的结构为：
Figure 345418DEST_PATH_IMAGE002
，其中，R1为-COOH，R2为-Cl，R3为-Cl；或R1为-COOH，R2为-H，R3为-Cl。
5.一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的应用，其特征在于：所述的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物在制备治疗乳腺癌药物中的应用；所述的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的结构为：
Figure 209469DEST_PATH_IMAGE002
，其中，R1为-COOH，R2为-CH3，R3为-H。
6.一种二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的应用，其特征在于：所述的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物在制备治疗肺癌药物中的应用；所述的二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物的结构为：
Figure 630699DEST_PATH_IMAGE002
，其中，R1为-COOH，R2为-OCH3，R3为-H。
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Divergent Oxidative Couplings between Indoles and 2,3-Dihydroxybenzoic Acid Derivatives for the Biomimetic Synthesis of Voacalgine A and Bipleiophylline;Natacha Denizot等;《Synthesis》;20180206;第50卷;第4229-4242页 *
Voacalgines A-E, new indole alkaloids from Voacanga grandifolia;Yusuke Hirasawa等;《Tetrahedron》;20171105;第69卷;第10869-10875页 *

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