NO329994B1

NO329994B1 - Deazapuriner, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene og eventuelt et ytterligere terapeutisk middel, samt anvendelse av forbindelsene til tilvikning av et medikament for behandling av en inflammatorisk eller autoimmun lidelse eller proliferativ lidelse

Info

Publication number: NO329994B1
Application number: NO20043290A
Authority: NO
Inventors: Hiromitsu Yokohama; Kenzo Muramoto; Toshihiko Kaneko; Kouichi Kikuchi; Boris M Seletsky; Wanjun Zheng; Ieharu Hishinuma; Motohiro Soejima; Jane Daun; Heather A Davis; Bruce F Decosta; Fabian Gusovsky; Yimin Jiang; Seiichi Kobayshi; Andre Lescarbeau; Xiang-Yi Li; Norihito Ohi; Marc Pesant; Lynda Trembley; Ye Yao
Original assignee: Usspyvee Mark
Priority date: 2002-01-07
Filing date: 2004-08-06
Publication date: 2011-02-07
Also published as: RU2380368C2; AU2009200689A1; CN100503608C; RU2004124054A; BR0306785A; DE60305446D1; AU2003235741B8; US8691814B2; IL191543A0; JP2005524621A; KR20040077707A; KR101108722B1; CA2472479C; NO20043290L; EP1474425B1; KR20100066593A; PT1474425E; ZA200406272B; DE60305446T2; CN1630657A

Description

Oppfinnelsen vedrører deazapuriner, farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene og eventuelt et ytterligere terapeutisk middel, samt anvendelse av forbindelsene til tilvirkning av et medikament for behandling av en inflammatorisk eller autoimmun lidelse eller proliferativ lidelse.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Inflammasjon er en prosess som er et resultat av dilata-sjon og økt permeabilitet i blodkar på stedet for skade eller infeksjon. Kjemokiner og cytokiner frigitt på stedet øker celleoverflateproteinenes ekspresjon på endotelceller, og får sirkulerende leukocytter til å klebe til karveggen og migrere til stedet for skade/infeksjon i vevet. Disse celleoverflate-proteiner kalt "celleadhesjonsmolekyler" medfører interaksjon mellom leukocyttene og endotelcellene, og formidler migrering av leukocytter inn i vevet. I tillegg er

celleadhesjonsmolekyler nødvendige for mange av celle-celle-interaksjonene ved inflammasjons- og immunresponser. Det finnes tre klasser av adhesjonsmolekyler: selektiner, integriner og immunglobulinbeslektede proteiner som kan være uttrykt på leukocytter og endotelceller. Flere av adhesjonsmolekylene, innbefattende E-selektin og ICAM, er indusert av cytokiner som IL-1 og TNF, og deres ekspresjon er formidlet via transkripsjonsfaktoren NF-kB.

Vedvarende eller upassende ekspresjon av adhesjonsmolekyler kan lede til inflammatoriske eller autoimmune forstyrrelser. Overdreven ekspresjon av E-selektin og/eller ICAM kan resultere i kronisk inflammasjon og er forbundet med mange inflammatoriske eller autoimmune forstyrrelser. Inhibitorer for celleadhesjonsmolekyler kan derfor være anvendelige ved behandling av disse sykdommer.

Inflammatoriske og autoimmune sykdommer lar seg ikke godt styre med nåværende terapi, og utvikling av bedre legemidler pågår for fullt. For eksempel er reumatoid artritt en tilstand med kronisk inflammasjon inne i ledd, kjennetegnet ved cartilago og ødeleggelse av ben. Tradisjonelle terapier for inflammatorisk eller autoimmun sykdom, så som reumatoid artritt, innbefatter ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler og salisylater, gullforbindelser, hydroksyklorkin, sulfasalazin, kortikosteroider, orale penicillaminer og cyto-toksiske eller immunsuppressive legemidler. Mange av disse terapier er imidlertid ikke alltid tilstrekkelig effektive og har resultert i alvorlige bivirkninger. Nylig har injiserbare former av TNFa som nøytraliserer proteiner, vist seg vellykket og er markedsført for behandling av reumatoid artritt og Crohns sykdom. En oralt tilgjengelig inhibitor er imidlertid ennå ikke utviklet for disse inflammatoriske eller autoimmune sykdommer.

Det er et klart behov for å identifisere nye klasser av terapeutiske midler for behandling av inflammatoriske eller autoimmune og proliferative sykdommer, fortrinnsvis slike som kan tas oralt og som er uten alvorlige bivirkninger. Det ville også være ønskelig å definere nye klasser av terapeutiske midler for behandling av inflammatoriske eller autoimmune og proliferative forstyrrelser i sin alminnelighet.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Som definert ovenfor, er det fortsatt behov for utvikling av nye terapeutiske midler som er anvendelige for behandling av inflammatoriske eller autoimmune og proliferative sykdommer. Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye forbindelser som har generell formel (I):

og farmasøytiske preparater derav, som beskrevet generelt og i klasser og underklasser, samt anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av medikamenter.

Beskrivelse av bestemte foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen

I erkjennelse av behovet for å finne frem til og definere nye klasser av terapeutiske midler for behandling av reumatoid artritt og andre lidelser (i bestemte utførelsesformer inflammatoriske eller autoimmune og proliferative forstyrrelser), tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse nye deazapuriner og analoger av disse, som beskrevet mer detaljert her, som generelt er anvendelige ved behandling av inflammatoriske eller autoimmune og proliferative forstyrrelser. I bestemte utførelsesformer kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til behandling av sykdommer og lidelser innbefattende, men ikke begrenset til, reumatoid artritt, ulcerøs kolitt/Crohns sykdom, sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), slik som multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, astma, allograftavvisning/"graft versus host disease"

(GVHD), psoriasis, atopisk dermatitt, eksem, urticaria, allergisk rhinitt, myasthenia gravis, diabetes, idiopatisk trombocytopenisk purpura, glomerulonefritt, kardiovaskulær sykdom og cancer.

1) Generell beskrivelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter forbindelser som har generell formel (I) som nærmere definert nedenfor:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av slik ester derav; hvor n er et helt tall fra 0-4; Ri er hydrogen, -NH2, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN eller -NH(C=0)OEt;

R2er hydrogen, -NRaRB, -0RA, Ci-20alkyl, C2-2oalkenyl, Ci_20-haloalkyl, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl, hvor hver RA og RBuavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci_20alkyl, hvor C3_i4-aryl eller C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-2oalkyl, Ci-2oalkoksy og Ci-20-tioalkyl;

hver forekomst av R3er uavhengig hydrogen, halogen, CN, Ci_2oalkyl, Cx^oalkoksy, Ci_2otioalkyl, C3-i0sykloalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl eller -G-Rc,

hvor G er fraværende eller er -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-CH2-,

-CH=CH-, -C=C-, -0- eller (C=0), og

hvor Rcer hydrogen, -NRFRG, -(CH)RFRG, -0RF, -SRF, -S(=0)RF, -S(=0)2RF, Ci_2oalkyl, C2-2oalkenyl, C2-2oalkynyl, C3-iosykloalkyl, C3-iosykloalkenyl, C3_iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl,

hvor hver RF og RGuavhengig av hverandre er hydrogen, Cx^oalkyl, C2-2oalkenyl, C2-2oalkynyl, C3-i0sykloalkyl, C3_i0sykloalkenyl, C3-iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, heteroalifatisk del, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl eller -C(=0)Rz,

hvor Rzer -0H, 0RX, NH2, NHRX, NRxRy, Ci-2oalkyl, Ci-2oheteroalkyl, C3_i4aryl eller C3_i4heteroaryl, og

hvor hver Rx og Ry uavhengig av hverandre er Ci-20-alkyl,

eller hvor RF og RGsammen er en heteroalifatisk del, heterosyklus eller 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl, sykloalkenyl eller sykloalkynyl,

hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci_2oalkyl, og

hvor hver av de foregående C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkyl og Ci-20-alkoksy,

hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heterosyklus, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl eventuelt kan være bundet via en alifatisk eller en heteroalifatisk del,

hvor heterosyklus refererer til en ikke-aromatisk 5-, 6-eller 7-leddet ring eller en bi- eller trisyklisk gruppe som omfatter kondenserte, seksleddete ringer som har mellom én og tre heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, svovel og nitrogen,

hvor alifatisk innbefatter alkyl, og som har 1 til 20 karbonatomer, alkenyl og alkynyl som har 2 til 20 karbonatomer,

og sykloalkyl, sykloalkenyl og sykloalkynyl som har 3 til 20 karbonatomer, og hvor heteroalifatisk refererer til alifatiske deler inneholdende én eller flere oksygen-, svovel-, nitrogen-, fosfor- eller silikonatomer i stedet for karbonatomer,

hvor heteroaryl innbefatter sykliske, aromatiske radikaler som har fra fem til ti ringatomer hvorav én, to eller tre av ringatomene er heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av S, 0 og N, og de gjenstående ringatomer er karbon, og

hvor alifatisk innbefatter alkyl, og som har 1 til 20 karbonatomer, alkenyl og alkynyl som har 2 til 20 karbonatomer, og sykloalkyl, sykloalkenyl og sykloalkynyl som har 3 til 20 karbonatomer, og hvor heteroalifatisk refererer til alifatiske deler inneholdende én eller flere oksygen-, svovel-, nitrogen-, fosfor- eller silikonatomer i stedet for karbonatomer, og

hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heteroalifatisk del, alifatisk del, heterosyklus, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, -CN, Ci-2ohaloalkyl, -CH2CF3, Ci-20alkyl, C2-20alkenyl, Ci_20alkoksy, Ci-2otioalkyl, heteroalif atisk del, heterosyklus, C3-iosykloalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl, Ci-20aminoalkyl, NH2, NHRh, NRhRi, N-0Rh, ORh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh,

hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci-20alkyl, Ci-20alkoksy, Ci_2ohaloalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl,

hvor hver av de foregående alifatiske eller heteroalifatiske deler uavhengig av hverandre kan være sykliske eller asykliske, lineære eller forgrenede, mettede eller umettede.

I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse defineres bestemte klasser med forbindelser som er av spesiell interesse. For eksempel vil én klasse forbindelser av spesiell interesse innbefatte de forbindelser som er substituert to ganger med R3, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor hver R3aog R3buavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, CN, Ci-2oalkyl, Ci_2oalkoksy, Ci-2otioalkyl, C3_iosykloalkyl, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl eller -G-Rc,

hvor G er fraværende eller er -CH2-, -(CH2)2~/-CH=CH-CH2-,

-CH=CH-, -C=C-, -0- eller (C=0), og

hvor Rcer hydrogen, -NRFRG, -(CH)RFRG, -0RF, -SRF, -S(=0)RF, -S(=0)2Rf/Ci_2oalkyl, C2-2oalkenyl, C2-2oalkynyl, C3-iosykloalkyl, C3-iosykloalkenyl, C3_iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl,

hvor hver RF og RGuavhengig av hverandre er hydrogen, Ci_2oalkyl, C2-2oalkenyl, C2-20alkynyl, C3-iosykloalkyl, C3-iosykloalkenyl, C3_iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, heteroalif atisk del, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl eller

-C(=0)Rz,

hvor Rzer -OH, 0RX, NH2, NHRX, NRxRy, Ci-20alkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl, og

hvor hver Rx og Ry uavhengig av hverandre er Ci_2oalkyl,

eller hvor RF og RGsammen er heteroalifatiske deler, heterosyklus eller 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl, sykloalkenyl, eller sykloalkynyl,

hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci_20alkyl, Ci_2oalkoksy, Ci_2ohaloalkyl, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl,

hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci-2oalkyl, og

hvor hver av de foregående C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkyl og Ci_2oalkoksy,

hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heterosyklus, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl eventuelt kan være bundet via en alifatisk eller en heteroalifatisk del,

hvor heterosyklus refererer til en ikke-aromatisk 5-, 6-eller 7-leddet ring eller en bi- eller trisyklisk gruppe som omfatter kondenserte seksleddete ringer som har mellom én og tre heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant oksygen, svovel og nitrogen,

hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heteroalifatisk del, alifatisk del, heterosyklus, C3-i4aryl, C3-14-heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, NO2, -CN, Ci-2ohaloalkyl, -CH2CF3, Ci-2oalkyl, C2-2oalkenyl, Ci-2oalkoksy, Ci-2otioalkyl, heteroalif atisk del, heterosyklus, C3_iosykloalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci_2oaminoalkyl, NH2, NHRh, NRhRi, N-ORh, ORh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh,

hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci_2oalkyl, Ci_2oalkoksy, Ci-2ohaloalkyl, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl,

hvor hver av de foregående alifatiske eller heteroalifatiske delene kan være sykliske eller asykliske, lineære eller forgrenede, mettede eller umettede.

En annen klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser som har strukturen:

hvor hver R3aog R3buavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, CN, Ci-2oalkyl, Ci-2oalkoksy, Ci_2otioalkyl, C3_iosyklo-alkyl, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl eller -G-Rc,

hvor G er fraværende eller er -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-CH2-,

-CH=CH-, -C=C-, -0- eller (C=0), og

hvor Rcer hydrogen, -NRFRG, -(CH)RFRG, -0RF, -SRF, -S(=0)RF, -S(=0)2RF, Ci_2oalkyl, C2.20alkenyl, C2-20alkynyl, C3_i0sykloalkyl, C3-iosykloalkenyl, C3_iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl,

hvor hver RF og RGuavhengig av hverandre er hydrogen, Ci_20alkyl, C2_20alkenyl, C2_20alkynyl, C3-i0sykloalkyl, C3-iosykloalkenyl, C3-iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, heteroalif atisk del, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl, eller

-C(=0)Rz,

hvor R2er -OH, 0RX, NH2, NHRX, NRxRy, Ci_20alkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl, og

hvor hver Rx og Ry uavhengig av hverandre er Ci_20alkyl,

eller hvor RF og RGsammen er heteroalifatiske deler, heterosyklus eller 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl, sykloalkenyl eller sykloalkynyl,

hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci_20alkyl, og

hvor hver av de foregående C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkyl og Ci-2oalkoksy,

hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heterosyklus, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl eventuelt kan være bundet via en alifatisk eller heteroalifatisk del,

hvor heterosyklus refererer til en ikke-aromatisk 5-, 6-eller 7-leddet ring eller en bi- eller trisyklisk gruppe som omfatter kondenserte seksleddete ringer som har mellom én og

tre heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, svovel og nitrogen,

hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heteroalifatisk del, alifatisk del, heterosyklus, C3-i4aryl, C3-14-heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, NO2, -CN, Ci_2ohaloalkyl,

-CH2CF3, Ci_20alkyl, C2-2oalkenyl, d-20alkoksy, Ci-2otioalkyl, heteroalif atisk del, heterosyklus, C3_iosykloalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl, Ci-2oaminoalkyl, NH2, NHRh, NRhRi, N-ORh, ORh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh, hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRKRL, C^oalkyl, Ci-20alkoksy, Ci_2ohaloalkyl, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl, hvor hver av de foregående alifatiske eller heteroalifatiske deler uavhengig av hverandre kan være sykliske eller asykliske, lineære eller forgrenede, mettede eller umettede. En annen klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3aer -CH2NRfRg/og R3ber hydrogen, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, RF 0g Rg er som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her. En annen klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3ber -CH2NRFRG, og R3aer hydrogen, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, Rf og Rg er som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her. En annen klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3c er -CH2NRFRG, og R3der hydrogen, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, RF og Rg er som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her. En annen klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3aer - (CH=CH) qCH2 (CH2) rNRFRG, og R3ber hydrogen, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor hver q og r uavhengig av hverandre er 0 eller 1, og Ri, R2, RF og RGer som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her.

En annen klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3aer hydrogen, og R3ber - (CH=CH) qCH2 (CH2) rNRFRG, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor hver q og r uavhengig av hverandre er 0 eller 1, og Ri, R2, RF og RGer som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her. En annen klasse forbindelser av spesiell interesse innbefatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3a er -(C=0)NRfRg, og R3ber hydrogen, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, RF 0g Rg er som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her. En annen klasse forbindelser av spesiell interesse innbefatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3ber -(C=0)NRFRG, og R3aer hydrogen, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, Rf og Rg er som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her. En annen klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3aer -CH2S (=0)mNRFRG, og R3ber hydrogen, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor

Ri og R2er som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her,

m er 0, 1 eller 2;

RF er en Ci-20alkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3_i0sykloalkyl, C3-i0sykloalkenyl, C3-iosykloalkynyl, C3-i4aryl, eller C3_i4heteroaryl,

hvor hver av de foregående C3-iosykloalkyl, C3_iosykloalkenyl, C3-iosykloalkynyl, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, NH2, -CN, Ci-20haloalkyl, Ci_20alkyl, C2-20alkenyl, C1_20alkoksy, Ci_20tioalkyl, Ci-2oheteroalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl og Ci_20aminoalkyl.

En annen klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser som har strukturformelen (I), hvor R3aer

-CH20RF, og R3ber hydrogen, og hvor forbindelsen har strukturen:

hvor

Ri og R2er som definert generelt ovenfor og i klasser og underklasser her; og

RF er hydrogen, en oksygenbeskyttende gruppe, Ci_2oalkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3_iosykloalkyl, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl; hvor hver av de foregående C3-iosykloalkyl, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl kan være bundet via en Ci-6alkyl; og

hvor hver av de foregående C3-iosykloalkyl, C3_i4aryl eller C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, NO2, NH2, -CN, Ci_2ohaloalkyl, Ci_2oalkyl, C2-2oalkenyl, Ci-2oalkoksy, Ci-2ohetero-alkyl, Ci_2otioalkyl og Ci_2oaminoalkyl.

Et antall viktige underklasser av hver av de forannevnte klasser må nevnes separat. Disse underklasser innbefatter underklasser av de forannevnte klasser, hvor: i) Ri er NH2;

ii) Ri er hydrogen;

iii) Ri er NHMe;

i v) Ri er NHAc;

v) R2er NH2, OH, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkenyl, og alkyl-og alkenylgruppene kan eventuelt være substituert med halogen eller hydroksyl;

vi) R2er Ci-C2-alkyl;

vii) R2er metyl;

viii) R2er hydrogen;

ix) én av RF og RGer hydrogen eller lavere alkyl, og den andre er en alkyl-, heteroalkyl-, aryl-, heteroaryl-, alkylaryl- eller alkylheteroarylgruppe, og hver gang den forekommer, er den uavhengig av de andre eventuelt substituert med ett eller flere av halogen, alkoksy, tioalkyl eller substituert eller usubstituert alkyl, heteroalkyl, aryl eller heteroaryl, eller RF og RGer sammen en 6-leddet, substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe;

x) én av RF og RGer hydrogen eller lavere alkyl, og den andre er en aryl-, heteroaryl-, alkylaryl- eller alkylheteroarylgruppe, og hver gang den forekommer, er den uavhengig av de andre eventuelt substituert med ett eller flere av halogen, alkoksy, tioalkyl eller substituert eller usubstituert alkyl, heteroalkyl, aryl eller heteroaryl, eller RF og RGer sammen en

6-leddet, substituert eller usubstituert, syklisk eller hetere— syklisk gruppe;

xi) én av RF og RGer hydrogen eller lavere alkyl, og den andre er fenyl, pyridyl, (alkyl)fenyl eller (alkyl)pyridyl,

eventuelt substituert med ett eller flere forekommende halogen, trifluormetoksy, metoksy, trifluormetyl, metyltio eller substituert eller usubstituert lavere alkyl, lavere heteroalkyl, aryl eller heteroaryl;

xii) én av RF og RGer hydrogen eller lavere alkyl, og den andre er en syklisk eller asyklisk, lineær eller forgrenet, alifatisk gruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere av substituert eller usubstituert aryl, heteroaryl, amid, alkoksy, hydroksyl, tioalkyl, tiol, acyl eller amino;

xiii) RF er alkyl, sykloalkyl, heteroalkyl, sykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl eller alkylheteroaryl, og hver gang den forekommer, er den uavhengig av de andre eventuelt substituert med ett eller flere av halogen, alkoksy, tioalkyl eller substituert eller usubstituert alkyl, heteroalkyl, aryl eller heteroaryl; og/eller

xiv) RF er hydrogen, en beskyttelsesgruppe eller alkyl, sykloalkyl, heteroalkyl, sykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl eller alkylheteroaryl, og hver gang den forekommer, er den uavhengig av de andre eventuelt substituert med ett eller flere av halogen, alkoksy, tioalkyl eller substituert eller usubstituert alkyl, heteroalkyl, aryl eller heteroaryl.

Som leseren vil forstå, innbefatter forbindelser av spesiell interesse blant annet de forbindelser som har attri-buttene i én eller flere av de forannevnte underklasser. Noen av disse underklasser skal illustreres med de følgende sorter forbindelser:

I) Forbindelser med formelen ( og farmasøytisk akseptable derivater derav):

hvor Ri og R2er som definert generisk og i klasser og underklasser her, G er CH2eller -(C=0), og én av RGog RF er hydrogen eller lavere alkyl, og den andre er en alkyl-, heteroalkyl-, aryl-, heteroaryl-, alkylaryl- eller alkylheteroarylgruppe, og hver gang den forekommer, er den uavhengig av de andre eventuelt substituert med ett eller flere av halogen, alkoksy, tioalkyl eller substituert eller usubstituert alkyl, heteroalkyl, aryl eller heteroaryl, eller RF og RGer sammen en 3-8-leddet, substituert eller usubstituert, syklisk eller heterosyklisk gruppe.

I bestemte utførelsesformer er én av RF og RG hydrogen eller lavere alkyl, og den andre er en aryl-, heteroaryl-, alkylaryl- eller alkylheteroarylgruppe, og hver gang den forekommer, er den uavhengig av de andre eventuelt substituert med ett eller flere av halogen, alkoksy, tioalkyl eller substituert eller usubstituert alkyl, heteroalkyl, aryl eller heteroaryl, eller RF og RGer sammen en 3-8-leddet, substituert eller usubstituert, syklisk eller heterosyklisk gruppe.

I bestemte andre utførelsesformer er én av RF og RGhydrogen eller lavere alkyl, og den andre er fenyl, pyridyl, (alkyl)fenyl eller (alkyl)pyridyl, eventuelt substituert én eller flere ganger med halogen, trifluormetoksy, metoksy, trifluormetyl, metyltio eller substituert eller usubstituert lavere alkyl, lavere heteroalkyl, aryl eller heteroaryl.

I ytterligere utførelsesformer er én av RF og RGhydrogen eller lavere alkyl, og den andre er en syklisk eller asyklisk, lineær eller forgrenet, alifatisk gruppe som eventuelt er substituert med én eller flere substituerte eller usubstituerte aryl-, heteroaryl-, amid-, alkoksy-, hydroksyl-, tioalkyl-, tiol-, acyl- eller aminogrupper.

II) Forbindelser med formelen ( og farmasøytisk akseptable derivater derav):

hvor Ri og R2er som definert generisk og i klasser og underklasser her, G er CH2eller -(C=0), og X er 0, S, C=0, S=0, C=CR4R5, NR4eller CR4R5, og hver gang R4og R5forekommer, er de uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, halogen, cyan, -én ai-i-fat±s~k eller heteroalif atisk gruppe,'en aryl- eller heteroarylgruppe, eller er -C(=0)Rz,

hvor Rzer Ci_2oalkyl, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl;

og hver av de forannevnte alifatiske eller heteroalifatiske grupper kan uavhengig av hverandre være substituert eller usubstituert, syklisk eller asyklisk, lineær eller forgrenet, og hver av de forannevnte aryl eller heteroarylgrupper kan uavhengig av hverandre være substituert eller usubstituert.

III) Forbindelser med formelen ( og farmasøytisk akseptable

derivater derav):

IV) Forbindelser med formelen ( og farmasøytisk akseptable derivater derav):

hvor Ri og R2er som definert generisk og i klasser og underklasser her, G er CH2eller -(C=0), og X er 0, S, C=0, S=0, C=CR4R5, NR4eller CR4Rs, og hver gang R4og R5forekommer, er de uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, halogen, cyan, en alifatisk eller heteroalifatisk gruppe, en aryl- eller heteroarylgruppe, eller er -C(=0)Rz,

hvor Rzer Ci-20alkyl, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl;

V) Forbindelser med formelen ( og farmasøytisk akseptable derivater derav):

I bestemte utførelsesformer er én av RF og RGhydrogen eller lavere alkyl, og den andre er en aryl-, heteroaryl-, alkylaryl- eller alkylheteroarylgruppe, og hver gang den forekommer, er den uavhengig av de andre eventuelt substituert med ett eller flere av halogen, alkoksy, tioalkyl eller substituert eller usubstituert alkyl, heteroalkyl, aryl eller heteroaryl, eller RF og RGer sammen en 3-8-leddet, substituert eller usubstituert, syklisk eller heterosyklisk gruppe.

VI) Forbindelser med formelen ( og farmasøytisk akseptable derivater derav):

hvor Ri og R2er som definert generisk og i klasser og underklasser her, G er CH2eller -(C=0), og X er 0, S, C=0, S=0, C=CR4R5, NR4eller CR4R5, og hver gang R4og R5forekommer, er de uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, halogen, cyan, en alifatisk eller heteroalifatisk gruppe, en aryl- eller heteroarylgruppe, eller er -C(=0)R2,

hvor Rzer Ci-2oalkyl, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl;

VII) Forbindelser med formelen ( og farmasøytisk akseptable derivater derav):

hvor Rf, Ri og R2er som definert generisk og i klasser og underklasser her, p er et helt tall fra 0 til 3, s er et helt tall fra 0 til 4, A, B, D, E, og K, hver gang den forekommer, er uavhengig av de andre fraværende, 0, S, C=0, S=0, C=CR4Rs, NR4eller CR4Rs, og hver gang R4og R5forekommer, er de uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, halogen, cyan, -0RX, -SRX, -NRxRy, en alifatisk eller heteroalifatisk gruppe, en aryl- eller heteroarylgruppe, eller -C(=0)Rz,

hvor R2er Ci-2oalkyl, heteroalif atisk del og

hvor A og B, B og D, D og E, E og K og hvilke som helst to nabogrupper til K kan være tilknyttet med en enkeltbinding

eller dobbeltbinding etter hva valensen tillater, og hver gang Rx og Ry forekommer, er de uavhengig av hverandre hydrogen, en beskyttende gruppe, en alifatisk eller heteroalifatisk gruppe, en aryl-, heteroaryl-, alifataryl-, heteroalifataryl-, alifat-heteroaryl- eller heteroalifatheteroarylgruppe;

og hver av de forannevnte alifatiske eller heteroalifatiske grupper kan uavhengig av hverandre være substituert eller usubstituert, syklisk eller asyklisk, lineær eller forgrenet, mettet eller umettet, og hver av de forannevnte aryl-, heteroaryl-, alifataryl-, heteroalifataryl-, alifatheteroaryl-eller heteroalifatheteroarylgrupper kan uavhengig av hverandre være substituert eller usubstituert.

I bestemte eksemplifiserte utførelsesformer representerer

en substituert eller usubstituert fenyl-, pyridyl- eller furanylgruppe. I visse andre utførelsesformer representerer en substituert eller usubstituert, mettet eller umettet 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl- eller sykloheteroalkylgruppe. I bestemte eksemplifiserte utførelses-former representerer substituert eller usubstituert syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl. I bestemte eksemplifiserte utførelsesformer representerer

substituert eller usubstituert bisyklisk,

alifatisk gruppe.

I bestemte eksemplifiserte utførelsesformer er RF hydrogen eller lavere alkyl. I bestemte utførelsesformer er RF hydrogen eller metyl.

Det vil også forstås at for hver av undergruppene I-VII beskrevet ovenfor, er forskjellige andre underklasser av spesiell interesse, innbefattende, men ikke begrenset til, de klasser som er beskrevet ovenfor i i)-xiv) og klasser, underklasser og typer av forbindelser beskrevet ovenfor og i eksemplene her.

Noen av de forannevnte forbindelser kan omfatte ett eller flere asymmetriske sentre, og de kan således eksistere i forskjellige isomere former, f.eks. stereoisomerer og/eller diastereomerer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen og farma-søytiske preparater derav kan således være i form av en indi-viduell enantiomer, diastereomer eller geometrisk isomer, eller de kan være i form av en blanding av stereoisomerer. I bestemte utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen enantio-rene forbindelser. I bestemte andre utførelsesformer tilveiebringes en blanding av stereoisomerer eller diastereomerer.

I tillegg kan oppfinnelsen innbefatte hvilke som helst og alle tautomerer av de forannevnte forbindelser. Oppfinnelsen er ikke begrenset til de tautomere strukturer avbildet her. Kun som et eksempel er beskrevne og avbildede forbindelser generelt: som også kan være beskrevet og avildet som:

Videre kan bestemte forbindelser, slik som beskrevet her, ha én eller flere dobbeltbindinger og kan eksistere enten som Z- eller E-isomeren, så sant annet ikke er angitt. Oppfinnelsen omfatter i tillegg forbindelsene som individuelle isomerer som i det vesentlige er fri for andre isomerer, og alternativt som blandinger av forskjellige isomerer, f.eks. racemiske blandinger av stereoisomerer. I tillegg til de ovenfor nevnte forbindelser per se innbefatter denne oppfinnelsen også farma-søytisk akseptable derivater av disse forbindelser og preparater som omfatter én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser eller additiver.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved krystallisasjon av forbindelsen med formel (I) under forskjellige betingelser og kan eksistere som én polymorf eller en kombinasjon av polymorfer av en forbindelse med generell formel (I), som utgjør en del av denne oppfinnelsen. For eksempel kan forskjellige polymorfer bli identifisert og/eller fremstilt ved å anvende forskjellige løsningsmidler eller løsningsmiddel-blandinger for rekrystallisasjon, ved å utføre krystallisa-sjoner ved forskjellige temperaturer, eller ved å anvende forskjellige avkjølingsmåter fra svært hurtig til svært sakte avkjøling under krystallisasjonene. Polymorfer kan også bli oppnådd ved å oppvarme eller smelte forbindelsen, fulgt av gradvis eller hurtig avkjøling. Tilstedeværelse av polymorfer kan bestemmes med NMR-spektroskopi med fast sonde, IR-spektroskopi, differensiell skanningskalorimetri, pulverrøntgen-diffraktogram og/eller andre teknikker. Således innbefatter den foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge oppfinnelsen, samt derivater, tautomere former, stereoisomerer, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater av disse, og farmasøytisk akseptable preparater som inneholder disse.

2) Forbindelser og definisjoner

Som diskutert ovenfor, tilveiebringes med oppfinnelsen nye forbindelser med en rekke biologiske egenskaper. Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen har biologiske aktiviteter som er relevant for behandling av inflammatoriske eller autoiimmune forstyrrelser og/eller proliferative forstyrrelser. I bestemte utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige for behandling av reumatoid artritt, ulcerøs kolitt/Crohns sykdom, sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), slik som multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, astma, allo-graftavvisning/"graft versus host disease" (GVHD), psoriasis, atopisk dermatitt, eksem, urticaria, allergisk rhinitt, myasthenia gravis, diabetes, idiopatisk trombocytopenisk purpura, glomerulonefritt, kardiovaskulær sykdom og cancer.

Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen innbefatter de som er spesifikt angitt ovenfor og beskrevet her, og som er illustrert delvis med forskjellige klasser, underslekter og arter beskrevet andre steder her.

I tillegg tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og fremgangsmåter for behandling av en pasient ved å anvende disse forbindelser, farmasøytiske preparater derav, eller hvilke som helst av disse i kombinasjon med ett eller flere ytterligere terapeutiske midler. Frasen "farma-søytisk akseptabelt derivat" anvendt her, betegner alle farma-søytisk akseptable salter, estere eller salter av slike estere, av slike forbindelser eller ethvert addukt eller derivat som ved administrasjon til en pasient er i stand til å gi (direkte eller indirekte) en forbindelse som på annen måte er beskrevet her, eller en metabolitt eller rest av denne. Farmasøytisk akseptable derivater innbefatter således blant annet prodrug. Et prodrug er et derivat av en forbindelse, vanligvis med signifikant redusert farmakologisk aktivitet, som inneholder en ekstra gruppe som er utsatt for å bli fjernet in vivo og derved gi utgangsmolekylet som den farmakologisk aktive forbindelse. Et eksempel på et prodrug er en ester som kløyves in vivo og gir en forbindelse av interesse. Prodrug av forskjellige forbindelser og materialer og fremgangsmåter for å derivatisere utgangsforbindelsene for å danne prodrug, er kjent og kan tilpasses den foreliggende oppfinnelse. Bestemte eksempler på farmasøytiske preparater og farmasøytisk akseptable derivater vil bli diskutert mer detaljert nedenfor.

Bestemte forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse og definisjoner av spesifikke funksjonelle grupper er også beskrevet mer detaljert nedenfor. For formålene med denne oppfinnelsen er kjemiske grunnstoffer identifisert i henhold til grunnstoffenes periodiske system på innsiden av permen i CAS-versjonen, Handbook of Chemistry and Physics, 75. utg., og spesifikke funksjonelle grupper er generelt definert som beskrevet der. I tillegg er generelle prinsipper innen organisk kjemi, samt spesifikke funksjonelle grupper og deres reaktivi-tet, beskrevet i "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, Universi-ty Science Books, Sausalito, 1999, idet hele innholdet i denne innlemmes her gjennom henvisning. Videre vil en person med ordinære kunnskaper i faget forstå at det ved syntetiserings-metodene beskrevet her anvendes forskjellige beskyttende grupper. Med betegnelsen "beskyttende gruppe" anvendt her, menes at en bestemt funksjonell gruppe, f.eks. 0, S eller N, er midlertidig blokkert slik at en reaksjon kan utføres selektivt på et annet reaktivt sted på en multifunksjonell forbindelse. I foretrukne utførelsesformer vil en beskyttende gruppe reagere selektivt med godt utbytte og gi et beskyttet substrat som er stabilt ved de planlagte reaksjoner. Den beskyttende gruppe må kunne fjernes selektivt i godt utbytte med lett tilgjengelige, fortrinnsvis ikke-toksiske reagenser som ikke angriper de andre funksjonelle grupper. Den beskyttende gruppe danner et lett separerbart derivat (mer foretrukket uten dannelse av nye stereogene sentre). Den beskyttende gruppe har et minimum med ytterligere funksjonalitet for å unngå ytterligere reaksjons-punkter. Som nærmere angitt her, kan oksygen-, svovel-, nitrogen- og karbonbeskyttende grupper bli anvendt. For eksempel benyttes i bestemte utførelsesformer, som nærmere angitt her, bestemte eksemplifiserte oksygenbeskyttende grupper. Disse oksygenbeskyttende grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, metyletere, substituerte metyletere (f.eks. MOM (metoksymetyleter), MTM (metyltiometyleter), BOM (benzyl-oksymetyleter), PMBM (p-metoksybenzyloksymetyleter), for å nevne noen få), substituerte etyletere, substituerte benzyl-etere, silyletere (f.eks. TMS (trimetylsilyleter), TES (trietylsilyleter), TIPS (triisopropylsilyleter), TBDMS (t- butyldimetylsilyleter), tribenzylsilyleter, TBDPS (t-butyl-difenylsilyleter), for å nevne noen få), estere (f.eks. formiat, acetat, benzoat (Bz), trifluoracetat, dikloracetat, for å nevne noen få), karbonater, sykliske acetaler og ketaler. I bestemte andre eksemplifiserte utførelsesformer benyttes nitrogenbeskyttende grupper. Disse nitrogenbeskyttende grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, karbamater (innbefattende metyl-, etyl- og substituerte etylkarbamater (f.eks. Troe), for å nevne noen få), amider, sykliske imidderivater, N-alkyl- og N-arylaminer, iminderivater og enaminderivater, for å nevne noen få. Bestemte andre eksemplifiserte beskyttende grupper er nærmere angitt her, men'imidlertid vil det forstås at den foreliggende oppfinnelse ikke er ment å være begrenset til disse beskyttende grupper, snarere kan en rekke ytterligere ekvivalente beskyttende grupper lett bli identifisert ved å anvende kriteriene ovenfor, og de er anvendt i den foreliggende oppfinnelse. I tillegg er en rekke beskyttende grupper beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg., Greene, T.W. og Wuts, P.G., red. John Wiley&Sons, New York, 1999, idet hele innholdet i denne innlemmes her gjennom henvisning.

Det vil forstås at forbindelsene beskrevet her, kan være substituert med hvilket som helst antall substituenter eller funksjonelle grupper. Generelt vil betegnelsen "substituert", om det foran denne står "eventuelt" eller ikke, og substituenter omfattet av formlene i denne oppfinnelsen, angi at hydrogenradikaler i en gitt struktur er byttet ut med radikalet av en spesifisert substituent. Når mer enn én stilling i en gitt struktur kan være substituert med mer enn én substituent valgt fra en spesifisert gruppe, kan substituentene enten være like eller forskjellige i hver stilling. Som anvendt her, er betegnelsen "substituert" ment å innbefatte alle tillatelige organiske forbindelser som substituenter. I et bredt aspekt innbefatter tillatelige substituenter asykliske og sykliske, forgrenede og uforgrenede, karbosykliske og heterosykliske, aromatiske og ikke-aromatiske substituenter som er organiske forbindelser. For formålene med denne oppfinnelsen kan heteroatomer, slik som nitrogen, ha hydrogensubstituenter og/eller tillatelige substituenter som er organiske forbindelser beskrevet her, og som tilfredsstiller heteroatomenes valenser. Videre er denne oppfinnelsen ikke ment å være begrenset på noen som helst måte til tillatelige substituenter som er organiske forbindelser. Kombinasjoner av substituenter og variabler tatt i betraktning i denne oppfinnelsen er fortrinnsvis slike som resulterer i dannelsen av stabile forbindelser som er anvendelige ved behandling av f.eks. inflammatoriske eller autoimmune og proliferative forstyrrelser innbefattende, men ikke begrenset til, reumatoid artritt, psoriasis, astma og cancer. Betegnelsen "stabil" anvendt her, henviser fortrinnsvis til forbindelser som har tilstrekkelig stabilitet til å tillate tilvirkning og som opprettholder integriteten i en tilstrekkelig tidsperiode til å bli detektert og fortrinnsvis i en tilstrekkelig tidsperiode til å være anvendelig for formålene nærmere beskrevet her.

Betegnelsen "alifatisk" anvendt her, innbefatter både mettede og umettede, rettkjedede (dvs. uforgrenede), forgrenede, sykliske og polysykliske, alifatiske hydrokarboner som eventuelt er substituert med én eller flere funksjonelle grupper. Slik en gjennomsnittsfagmann på området vil forstå, er "alifatisk" ment å innbefatte, men ikke være begrenset til, alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl-, sykloalkenyl- og sykloalkynylgrupper. Som anvendt her, vil således betegnelsen "alkyl" innbefatte rettkjedede, forgrenede og sykliske alkylgrupper. Analogt vil også dette gjelde for andre generiske betegnelser, slik som "alkenyl", "alkynyl" og lignende. Som anvendt her, vil betegnelsene "alkyl", "alkenyl", "alkynyl" og lignende også innbefatte både substituerte og usubstituerte grupper. I bestemte utførelsesformer anvendes "lavere alkyl", slik det er benyttet her, til å angi de alkylgrupper (sykliske, asykliske, substituerte, usubstituerte, forgrenede eller uforgrenede) som har 1-6 karbonatomer.

I bestemte utførelsesformer vil alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene benyttet i oppfinnelsen, inneholde 1-20 alifatiske karbonatomer. I bestemte andre utførelsesformer vil alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene benyttet i oppfinnelsen inneholde 1-10 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer vil alkyl-, alkenyl-, og alkynylgruppene benyttet i oppfinnelsen, inneholde 1-8 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer vil alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene benyttet i oppfinnelsen, inneholde 1-6 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer vil alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene benyttet i oppfinnelsen, inneholde 1-4 karbonatomer. Illustrerende alifatiske grupper vil således innbefatte, men ikke være begrenset til, f.eks. grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, syklopropyl, -CH2~syklopropyl, allyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, syklobutyl, -CH2-syklobutyl, n-pentyl, sek.-pentyl, isopentyl, tert.-pentyl, syklopentyl, -CH2-syklopentyl-n, heksyl, sek.-heksyl, sykloheksyl, -CH2-sykloheksyl og lignende, som igjen kan bære én eller flere substituenter. Alkenylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til, f.eks. etenyl, propenyl, butenyl, l-metyl-2-buten-l-yl og lignende. Representative alkynylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til, etynyl, 2-propynyl (propargyl), 1-propynyl og lignende.

Betegnelsen "alkoksy" (eller "alkyloksy") eller "tioalkyl" anvendt her, betegner en alkylgruppe som definert foran, bundet til utgangsmolekylet gjennom et oksygenatom eller et svovel-atom. I bestemte utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-20 alifatiske karbonatomer. I bestemte andre utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-10 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer vil alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene benyttet i oppfinnelsen, inneholde 1-8 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-6 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-4 alifatiske karbonatomer. Eksempler på alkoksy innbefatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert.-butoksy, neopentoksy og n-heksoksy. Eksempler på tioalkyl innbefatter, men er ikke begrenset til, metyltio, etyltio, propyl-tio, isopropyltio, n-butyltio og lignende.

Betegnelsen "alkylamino" henviser til en gruppe som har strukturen -NHR', hvor R' er alkyl som definert her. Betegnelsen "aminoalkyl" henviser til en gruppe som har strukturen NH2R'-, hvor R' er alkyl som definert her. I bestemte utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-20 alifatiske karbonatomer. I bestemte andre utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-10 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer vil alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene benyttet i oppfinnelsen, inneholde 1-8 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-6 alifatiske karbonatomer. I ytterligere andre utførelses-former inneholder alkylgruppen 1-4 alifatiske karbonatomer. Eksempler på alkylamino innbefatter, men er ikke begrenset til, metylamino, etylamino, isopropylamino og lignende.

Noen eksempler på de ovenfor beskrevne alifatiske (og andre) grupper som substituenter i forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl, alkoksy, aryloksy, heteroalkoksy, heteroaryloksy, alkyltio, aryltio, heteroalkyltio, heteroaryltio, F, Cl, Br, I, -OH, -N02, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CHCI2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -C(0)Rx, -C02(Rx), -CON(Rx)2, -OC(0)Rx, -OC02Rx, -OCON-(Rx)2, -N(RX)2/ -S(0)2Rx, -NRx(CO)Rx,' hvor Rx hver gang den forekommer uavhengig av de andre innbefatter, uten å være begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl eller alkylheteroaryl, hvor hvilke som helst av de alifatiske, heteroalifatiske, alkylaryl- eller alkylheteroarylsubstituenter beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller uforgrenede, sykliske eller asykliske, og hvor hvilke som helst av aryl-eller heteroarylsubstituentene beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte. Ytterligere eksempler på generelt anvendelige substituenter er illustrert i de spesifikke utførelsesformer vist i eksemplene som er beskrevet her.

Generelt vil betegnelsene "aryl" og "heteroaryl" anvendt her, henvise til stabile mono- eller polysykliske, heterosykliske, polysykliske og polyheterosykliske, umettede grupper som fortrinnsvis har 3-14 karbonatomer, og hver av disse kan være substituert eller usubstituert. Det vil forstås at aryl-og heteroarylgrupper, som definert her, kan være bundet via en alifatisk eller heteroalifatisk gruppe, eller en alkyl- eller heteroalkylgruppe, og således innbefatte gruppene -(alifatisk)-aryl, -(heteroalifatisk)aryl, -(alifatisk)heteroaryl, -(heteroalifatisk)heteroaryl, -(alkyl)aryl, -(heteroalkyl)aryl, -(heteroalkyl)aryl og -(heteroalkyl)heteroaryl. Slik de anvendes her, vil således frasene "aryl eller heteroaryl" og "aryl, heteroaryl, -(alifatisk)aryl, -(heteroalifatisk)aryl, -(alifatisk)heteroaryl, -(heteroalifatisk)heteroaryl, -(alkyl)-aryl, -(heteroalkyl)aryl, -(heteroalkyl)aryl og -(heteroalkyl)-heteroaryl" anvendes om hverandre. Substituenter innbefatter, men er ikke begrenset til, hvilke som helst av de forannevnte substituenter, dvs. substituentene angitt for alifatiske grupper, eller for andre grupper beskrevet her, som resulterer i dannelse av en stabil forbindelse. I bestemte utførelses-former ifølge den foreliggende oppfinnelse henviser "aryl" til et mono- eller bisyklisk, karbosyklisk ringsystem som har én eller to aromatiske ringer innbefattet, men ikke begrenset til, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl og lignende. I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse henviser betegnelsen "heteroaryl", slik den anvendes her, til et syklisk, aromatisk radikal som har fra 5 til 10 ringatomer, hvorav ett ringatom er valgt blant S, 0 og N. 0, 1 eller 2 ringatomer er ytterligere heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt blant S, 0 og N, og de gjenværende ringatomer er karbon. Radikalet er bundet til resten av molekylet via hvilket som helst av ringatomene, slik som f.eks. pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksa-zolyl, isooksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tiofenyl, furanyl, kinolinyl, isokinolinyl og lignende. Det vil forstås at aryl- og heteroarylgruppene (innbefattende bisykliske arylgrupper) kan være usubstituerte eller substituerte, hvor substitusjonen innbefatter å bytte ut ett, to eller tre av hydrogenatomene på gruppen, uavhengig av hverandre, med hvilken som helst av de følgende grupper som innbefatter, men ikke er begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl, alkoksy, aryloksy, heteroalkoksy, heteroaryloksy, alkyltio, aryltio, heteroalkyltio, heteroaryltio, F, Cl, Br, I, -OH, -N02, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CHCI2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -C(0)Rx, -C02(Rx), -CON(Rx)2/-OC(0)Rx, -OC02Rx, -OCON-(Rx)2^-N(RX)2/ -S(0)2Rx, -NRx(CO)Rx, hvor Rx hver gang den forekommer uavhengig av de andre innbefatter, uten å være begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl eller alkylheteroaryl, hvor hvilke som helst av de alifatiske, heteroalifatiske, alkylaryl- eller alkylheteroarylsubstituenter beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller uforgrenede, sykliske eller asykliske, og hvor hvilke som helst av aryl-eller heteroarylsubstituentene beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte. Ytterligere eksempler på generelt anvendelige substituenter er illustrert i de spesifikke utførelsesformer vist i eksemplene som er beskrevet her. Betegnelsen "sykloalkyl", slik den anvendes her, henviser spesifikt til grupper som har 3-7, fortrinnsvis 3-10, karbonatomer. Egnede sykloalkyler innbefatter, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende, og som i tilfellet andre alifatiske, heteroalifatiske eller heterosykliske grupper eventuelt kan være substituert med substituenter innbefattende, men ikke begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl, alkoksy, aryloksy, heteroalkoksy, heteroaryloksy, alkyltio, aryltio, heteroalkyltio, heteroaryltio, F, Cl, Br, I, -OH, -N02, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CHC12, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -C(0)Rx, -C02(Rx), -CON(Rx)2, -OC(0)Rx, -OC02Rx, -0C0N(Rx)2, -N(RX)2, -S(0)2Rx, -NRX-(C0)Rx, hvor Rx hver gang den forekommer uavhengig av de andre innbefatter, uten å være begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl eller alkylheteroaryl, hvor hvilke som helst av de alifatiske, heteroalifatiske, alkylaryl- eller alkylheteroarylsubstituenter beskrevet ovenfor og her,'kan være substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller uforgrenede, sykliske eller asykliske, og hvor hvilke som helst av aryl- eller heteroarylsubstituentene beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte. Ytterligere eksempler på generelt anvendelige substituenter er illustrert i de spesifikke utførelsesformer vist i eksemplene som er beskrevet her. Betegnelsen "heteroalifatisk", slik den anvendes her, henviser til alifatiske grupper som inneholder ett eller flere oksygen-, svovel-, nitrogen-, fosfor- eller silisiumatomer, f.eks. i stedet for karbonatomer. Heteroalifatiske grupper kan være forgrenede, uforgrenede, sykliske eller asykliske og innbefatter mettede og umettede, heterosykliske forbindelser, slik som morfolino, pyrrolidinyl etc. I bestemte utførelsesformer er heteroalifatiske grupper substituert ved uavhengig å erstatte ett eller flere av hydrogenatomene på gruppen med én eller flere grupper som innbefatter, men ikke er begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl, alkoksy, aryloksy, heteroalkoksy, heteroaryloksy, alkyltio, aryltio,'heteroalkyltio, heteroaryltio, F, Cl, Br, I, -OH, -N02, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CHC12, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -C(0)Rx, -C02 (Rx) , -CON(Rx)2, -OC(0)Rx, -OC02Rx, -OCON(Rx)2, -N(RX)2, -S(0)2Rx, -NRx(CO)Rx, hvor Rx hver gang den forekommer uavhengig av de andre innbefatter, uten å være begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl eller alkylheteroaryl, hvor hvilke som helst av de alifatiske, heteroalifatiske, alkylaryl- eller alkylheteroarylsubstituenter beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller uforgrenede, sykliske eller asykliske, og hvor hvilke som helst av aryl- eller heteroarylsubstituentene beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte. Ytterligere eksempler på generelt anvendelige substituenter er illustrert i de spesifikke utførelsesformer vist i eksemplene som er beskrevet her.

Betegnelsene "halo" og "halogen", slik de anvendes her, henviser til et atom valgt blant fluor, klor, brom og jod.

Betegnelsen "haloalkyl" angir en alkylgruppe, som definert ovenfor, som har 1, 2 eller 3 halogenatomer som er bundet til gruppen. Dette kan eksemplifiseres med slike grupper som klor-metyl, brometyl, trifluormetyl og lignende.

Betegnelsen "heterosykloalkyl" eller "heterosyklisk", slik som anvendt her, henviser til en ikke-aromatisk 5-, 6- eller 7-leddet ring eller en polysyklisk gruppe som kan være, men ikke er begrenset til, en bi- eller trisyklisk gruppe som omfatter kondenserte 6-leddede ringer som har mellom 1 og 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, hvor (i) hver 5-leddet ring har 0-1 dobbeltbinding, og hver 6-leddet ring har 0-2 dobbeltbindinger, (ii) nitrogen- og svovel-heteroatomene kan eventuelt være oksiderte, (iii) nitrogen-heteroatomet kan eventuelt være kvaternisert, og (iv) hvilke som helst av de ovennevnte heterosykliske ringer kan være kondensert til en benzenring. Representative heterosykliske forbindelser innbefatter, men er ikke begrenset til, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazoli-dinyl, piperidinyl, piperazinyl, oksazolidinyl, isoksazoli-dinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, isotiazolidinyl og tetrahydro-furyl. I bestemte utførelsesformer er det benyttet en "substituert heterosykloalkylgruppe eller heterosyklisk gruppe", som slik det er anvendt her, henviser til en heterosykloalkylgruppe eller heterosyklisk gruppe, som definert ovenfor, substituert ved uavhengig å bytte ut ett, to eller tre av hydrogenatomene på gruppen med, uten å være begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkylheteroaryl, alkoksy, aryloksy, heteroalkoksy, heteroaryloksy, alkyltio, aryltio, heteroalkyltio, heteroaryltio, F, Cl, Br, I, -OH, -N02, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CHCI2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -C(0)Rx, -C02(Rx), -CON(Rx)2, -OC(0)Rx, -OC02Rx, -OCON-(Rxh/ -N(RX)2, -S(0)2Rx, -NRx(C0)Rx, hvor Rx hver gang den forekommer uavhengig av de andre innbefatter, uten å være begrenset til, alifatiske eller heteroalifatiske grupper, aryl, heteroaryl, alkylaryl eller alkylheteroaryl, hvor hvilke som helst av de alifatiske, heteroalifatiske, alkylaryl- eller alkylheteroarylsubstituenter beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller uforgrenede, sykliske eller asykliske, og hvor hvilke som helst av aryl-eller heteroarylsubstituentene beskrevet ovenfor og her, kan være substituerte eller usubstituerte. Ytterligere eksempler på generelt anvendelige substituenter er illustrert i de spesifikke utførelsesformer vist i eksemplene som er beskrevet her.

3) Anvendelser ved forskning, formulering og administrasjon

I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli analysert ved hvilke som helst av tilgjengelige analyser kjent i faget for å identifisere forbindelser som har en forutbestemt biologisk aktivitet. For eksempel kan analysen være cellebasert eller ikke-cellebasert, in vivo eller in vitro, i format med høy eller lav gjennom-strømning etc. I bestemte eksemplifiserte utførelsesformer testes forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved hjelp av analyser for å identifisere de forbindelser som har antiproliferativ/anticanceraktivitet, inhiberende aktivitet mot signalgivende inflammatoriske cytokiner, inhiberende aktivitet mot adhesjon av molekyler med ekspresjon og/eller antiinflammatorisk virkning.

Med ett aspekt av oppfinnelsen vil således forbindelser som er av spesiell interesse, innbefatte dem som: viser aktivitet generelt som inhibitorer for å hindre adhesjon av molekyler med ekspresjon på endotelcelleoverflaten ved stimulering med inflammatoriske cytokiner;

viser aktivitet som inhibitorer mot signalgivende

inflammatoriske cytokiner,

viser en antiinflammatorisk virkning på egnede cellelinjer holdt in vitro, eller i dyrestudier hvor det anvendes en vitenskapelig akseptabel modell;

viser en antiproliferativ virkning og/eller anti-cancervirkning på egnede cellelinjer holdt in vitro, eller i dyrestudier hvor det anvende en vitenskapelig akseptabel modell; og

viser en gunstig terapeutisk profil (f.eks. sikker-het, effektivitet og stabilitet).

Som diskutert ovenfor, viser bestemte forbindelser beskrevet her generell aktivitet som inhibitorer mot celleadhesjonsmolekyler på endotelceller (E-selektin og ICAM) og transkripsjonsaktivitet indusert med signalgivende inflammatorisk cytokin. Nærmere bestemt viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen immunmodulerende aktivitet, og med oppfinnelsen til veiebringes således videre en fremgangsmåte for å behandle en inflammatorisk eller autoimmun forstyrrelse eller en proliferativ forstyrrelse. Fremgangsmåten innebærer å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen, eller et farma-søytisk akseptabelt derivat derav, til en pasient (innbefattende, men ikke begrenset til, et menneske eller dyr) som har behov. I bestemte utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige for behandling av reumatoid artritt, ulcerøs kolitt/Crohns sykdom, sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), slik som multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, astma, allograftavvisning/"graft versus host disease"

I bestemte utførelsesformer innebærer fremgangsmåten å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, til en pasient

(innbefattende, men ikke begrenset til, et menneske eller dyr)

som har behov. I bestemte utførelsesformer tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen (eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav), en bærer eller et fortynningsmiddel og eventuelt et ytterligere terapeutisk middel.

Farmasøytiske preparater

Som diskutert ovenfor, tilveiebringes med denne oppfinnelsen nye forbindelser som har biologiske egenskaper som er anvendelige for behandling av inflammatoriske og proliferative forstyrrelser, innbefattende, men ikke begrenset til, reumatoid artritt, ulcerøs kolitt/Crohns sykdom, sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), slik som multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, astma, allograftavvisning/"graft versus host disease" (GVHD), psoriasis, atopisk dermatitt, eksem, urticaria, allergisk rhinitt, myasthenia gravis, diabetes, idiopatisk trombocytopenisk purpura, glomerulonefritt, kardiovaskulær sykdom og cancer.

I henhold til et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes farmasøytiske preparater som omfatter hvilke som helst av forbindelsene beskrevet her (eller et prodrug, et farmasøytisk akseptabelt salt eller et annet farma-søytisk akseptabelt derivat derav), og som eventuelt omfatter en farmasøytiske akseptabel bærer. I bestemte utførelsesformer omfatter disse preparater eventuelt også ett eller flere ytterligere terapeutiske midler. Alternativt kan en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen bli administrert til en pasient ved behov, i kombinasjon med administrasjon av ett eller flere andre terapeutiske midler. For eksempel kan ytterligere terapeutiske midler for felles administrasjon eller innlemmelse i et farmasøytisk preparat, sammen med en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen, være et antiinflammatorisk middel (f.eks. et middel for behandling av reumatoid artritt eller psoriasis), eller cytotoksisk middel eller anticancermiddel godkjent for behandling av cancer, som nærmere diskutert her, eller de kan være hvilke som helst av flere midler som underkastes godkjenning av "Food and Drug Administration", og som til slutt vil oppnå godkjenning for anvendelse ved behandling av en immunlidelse eller cancer. Det vil også være underforstått at visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i fri form for behandling eller, når det er hensiktsmessig, som et farmasøytisk akseptabelt derivat derav. I henhold til den foreliggende oppfinnelse innbefatter et farma-søytisk akseptabelt derivat, men er ikke begrenset til, farma-søytisk akseptable salter, estere, salter av slike estere eller et prodrug eller et annet addukt eller derivat av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen, som ved administrasjon til en pasient med behov for behandling er i stand til å tilveiebringe, direkte eller indirekte, en forbindelse som for øvrig beskrevet her, eller en metabolitt1 eller et residu derav.

Som anvendt her, henviser betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" til de salter som innen rammen for sunn medisinsk bedømmelse er egnet for anvendelse i kontakt med vev hos mennesker og lavere dyr uten unødvendig toksisitet, irri-tasjon, allergisk respons og lignende, og som er i overensstemmelse med et fornuftig forhold mellom fordel og risiko. Farmasøytisk akseptable salter av aminer, karboksylsyrer og andre typer forbindelser er vel kjent i faget. For eksempel beskriver S.M. Berge et al. farmasøytisk akseptable salter i detalj i J. Pharmaceutical Sciences, 55:1-19 (1977), som innlemmes her gjennom henvisning. Saltene kan fremstilles in situ under den avsluttende isolasjon og rensing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller separat ved å omsette en fri base-eller fri syrefunksjon med et egnet reagens, som beskrevet generelt nedenfor. For eksempel kan en fri basefunksjon omsettes med en egnet syre. Videre kan, når forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer en sur gruppe, egnede farmasøytisk akseptable salter derav innbefatte metallsalter, slik som alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumsalter, og jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsium- eller magnesiumsalter. Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syre-addisjonssalter er aminogruppesalter dannet med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrogenbromsyre, fosforsyre, svovelsyre og perklorsyre, eller med organiske syrer, slik som eddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre eller malonsyre, eller ved å anvende andre fremgangsmåter som er kjent i faget, slik som ionebytting. Andre farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter som adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat; benzoat, bisulfat, borat, butyrat, kamferat, kamfersulfonat, sitrat, syklopentan-propionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glukoheptonat, glyserolfosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydrogenjodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, laurylsulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, suksinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat og lignende. Representative alkali- eller jordalkalimetallsalter innbefatter natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium og lignende. Andre farmasøytisk akseptable salter innbefatter, når det er hensiktsmessig, ikke-toksiske ammonium-, kvaternære ammonium- og aminkationer dannet ved å anvende motioner, slik som halogenid, hydroksid, karboksylat, sulfat, fosfat, nitrat, lavere alkylsulfonat og arylsulfonat.

I tillegg vil betegnelsen "farmasøytisk akseptabel ester" anvendt her, henvise til estere som hydrolyserer in vivo, og innbefatter slike som nedbrytes lett i menneskekroppen og etterlater utgangsforbindelsen eller et salt derav. Egnede estergrupper innbefatter f.eks. slike som er dannet med farma-søytisk akseptable alifatiske karboksylsyrer, særlig alkan-, alken-, sykloalkan- og alkandisyrer, hvor hver alkyl- eller alkenylgruppe med fordel ikke har mer enn 6 karbonatomer. Eksempler på bestemte estere innbefatter formiater, acetater, propionater, butyrater, akrylater og etylsuksinater.

Videre anvendes her betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt prodrug" for å henvise til slike prodrug av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som innen rammen for sunn medisinsk bedømmelse er egnet for anvendelse i kontakt med vev hos mennesker og lavere dyr uten unødvendig toksisitet, irrita-sjon, allergisk respons og lignende, i overensstemmelse med et fornuftig forhold mellom fordel og risiko, og er effektive for tiltenkt bruk samt, når det er mulig, zwitterioniske former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Betegnelsen "prodrug" henviser til forbindelser som hurtig omdannes in vivo og gir ut-gangsf orbindelsen med formelen ovenfor, f.eks. ved hydrolyse i blod. En grundig diskusjon er gitt i T. Higuchi og V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", bind 14 i serien A.C.S. Symposium, og i Edward B. Roche, red., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, som begge innlemmes her gjennom henvisning.

Som beskrevet ovenfor, omfatter de farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse i tillegg en farma-søytisk akseptabel bærer som, slik den anvendes her, innbefatter hvilke som helst av alle løsningsmidler, fortynningsmidler eller andre væskebærere, dispersjons- eller suspen-sjonshjelpemidler, overflateaktive midler, isotoniske midler, fortykningsmidler eller emulgeringsmidler, konserveringsmidler, faste bindemidler, smøremidler og lignende, som er egnet for den bestemte ønskede doseringsform. I Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utgave, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) beskrives forskjellige bærere anvendt ved formulering av farmasøytiske preparater, samt kjente teknikker for fremstilling av slike. I den utstrek-ning at et konvensjonelt bærermedium ikke er inkompatibelt med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, slik som å gi uønskede biologiske virkninger eller for øvrig innvirke på en ødeleg-gende måte på hvilke som helst andre komponenter i det farma-søytiske preparat, er anvendelsen ment å ligge innen rammen for denne oppfinnelsen. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere innbefatter, men er ikke begrenset til, sukkere, slik som laktose, glukose og sukrose; stivelser, slik som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og derivater derav, slik som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverformig tragant; malt; gelatin; talkum; eksipienser, slik som kakaosmør og stikkpillevoks; oljer, slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, saflorolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og soyabønneolje; glykoler, slik som propylenglykol; estere, slik som etyloleat og etyl-laurat; agar; bufringsmidler, slik som magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid; alginsyre; pyrogenfritt vann; isotonisk saltvann; Ringers løsning; etylalkohol og fosfatbuffer-løsninger, samt andre ikke-toksiske kompatible smøremidler, slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat; samt farge-midler, slippmidler, beleggingsmidler, søtgjøringsmidler, smaksstoffer og luktstoffer, og det kan også være til stede konserveringsmidler og antioksidanter, i henhold til bedøm-melsen hos den som foretar formuleringen.

Anvendelser og formuleringer av forbindelser ifølge oppfinnelsen

Som beskrevet mer detaljert her, tilveiebringes generelt med den foreliggende oppfinnelse forbindelser som er anvendelige for behandling av inflammatoriske eller autoimmune forstyrrelser og behandling av proliferative forstyrrelser. Uten å ville være bundet av noen bestemt teori, har mer generelt forbindelsene ifølge oppfinnelsen vist seg å inhibere adhesjon av molekyler med ekspresjon, slik som E-selektin og ICAM-1, på endotelcelleoverflaten indusert ved stimulering med inflammatoriske cytokiner. Slike celleoverflatemolekyler spiller en kritisk rolle for inflammatorisk celleinfiltrasjon og celle-celleinteraksjoner når det gjelder inflammatoriske responser og immunresponser. Forbindelsene reduserer også aktiviteten av transkripsjonsfaktoren NF-kB og inhiberer transkripsjonsaktiviteten i signalveien for inflammatoriske cytokiner, som regulerer mange gener, slik som IL-la og TNFa, involvert i patologien av flere inflammatoriske sykdommer. Mer generelt antyder identifikasjon av NF-kB som en nøkkelfaktor i patogenese av inflammasjon at målrettede terapeutiske midler mot NF-kB kan være effektive for inflammatoriske og immune lidelser (se generelt "NF-kB in Defense and Disease", J. Clin. Ivestig., 2001, 107, 7).

Som nærmere angitt i eksemplifiseringen her vedrørende analyser for å bestemme forbindelsenes evne til å inhibere cytokinindusert ekspresjon av adhesjonsmolekyler på endotelceller, vil bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen (generelt når én av de forekommende R3er hydrogen, og den andre forekommende R3er en gruppe som beskrevet generelt her) vise IC50-verdier (E-selektin og ICAM-1) på mindre enn 1 (iM. I andre utførelsesformer viser eksemplifiserte forbindelser IC50-verdier på mindre enn 10 jxM.

Som diskutert ovenfor, viser forbindelser ifølge oppfinnelsen immunmodulerende aktivitet, og viser aktivitet for inhibering av vekst av tumorceller. Som slike er forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig anvendelige for behandling av sykdommer og lidelser som innbefatter, men ikke er begrenset til, reumatoid artritt, ulcerøs kolitt/Crohns sykdom, sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), slik som multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, astma, allograftavvisning/"graft versus host disease" (GVHD), psoriasis, atopisk dermatitt, eksem, urticaria, allergisk rhinitt, myasthenia gravis, diabetes, idiopatisk trombocytopenisk purpura, glomerulonefritt, kardiovaskulær sykdom og cancer.

Som beskrevet ovenfor, tilveiebringes således med et annet aspekt av oppfinnelsen fremgangsmåter for behandling av inflammatoriske eller autoimmune og proliferative forstyrrelser, hvor fremgangsmåtene omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), som beskrevet her, til en pasient som behøver slik behandling. I bestemte utførelses-former er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige for behandling av reumatoid artritt, ulcerøs kolitt/Crohns sykdom, sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), slik som multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, astma, allograft-avvisning/"graft versus host disease" (GVHD), psoriasis, atopisk dermatitt, eksem, urticaria, allergisk rhinitt, myasthenia gravis, diabetes, idiopatisk trombocytopenisk purpura, glomerulonefritt, kardiovaskulær sykdom og cancer.

Det vil forstås at forbindelsene og preparatene i henhold til fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli administrert ved å anvende enhver mengde og enhver administra-sjonsrute som er effektiv for behandling av inflammatoriske eller autoimmune og proliferative forstyrrelser. Uttrykket "effektiv mengde" anvendt her, henviser således til mengde av midlet som er tilstrekkelig til å drepe eller inhibere vekst av tumorceller, eller det henviser til en mengde som er tilstrekkelig til å redusere virkningene av en inflammatorisk eller autoimmun respons eller forstyrrelse. Den nøyaktige påkrevde mengde vil variere fra pasient til pasient, avhengig av art, alder og generell tilstand hos pasienten, hvor alvorlig infeksjonen er, det bestemte terapeutiske middel, administra-sjonsmåten og lignende. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres fortrinnsvis i form av en enhetsdose for lettere administrasjon og jevnere dosering. Uttrykket "i form av en enhetsdose" anvendt her, henviser til en fysisk atskilt enhet av terapeutisk middel som er passende for pasienten som skal behandles. Det er imidlertid underforstått at den totale daglige anvendelse av forbindelsene og preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil bli bestemt av behandlende lege innen rammen for sunn medisinsk bedømmelse. Det spesifikke, terapeutisk effektive doseringsnivå for en bestemt pasient eller organisme vil avhenge av forskjellige faktorer, innbefattende lidelsen som skal behandles og hvor alvorlig lidelsen er, aktiviteten hos den spesifikke forbindelse som benyttes, den spesifikke sammensetning som benyttes, pasientens alder, kroppsvekt, generelle helse, kjønn og diett, administrasjons-tiden, administrasjonsveien, ekskresjonshastigheten for den spesifikke forbindelse som benyttes, behandlingens varighet, legemidler anvendt i kombinasjon eller sammen med den spesifikke forbindelse som benyttes og lignende faktorer som er vel kjent på det medisinske området (se f.eks. Goodman og Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10. utgave, A. Gilman, J. Hardman og L. Limbird, red., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, som innlemmes her i sin helhet gjennom henvisning).

Etter formulering med en passende, farmasøytisk akseptabel bærer i en ønsket dosering kan så de farmasøytiske preparater ifølge denne oppfinnelsen bli administrert til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt, intracisternalt, intra-vaginalt, intraperitonealt, topisk (som pulvere, salver eller drops), bukkalt eller som en oral- eller nasalspray eller lignende, avhengig av alvorligheten av infeksjonen som skal behandles. I bestemte utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert i doseringsnivåer på ca.

0,001 mg/kg til ca. 50 mg/kg, fra ca. 0,01 mg/kg til ca.

25 mg/kg eller fra ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg kroppsvekt hos pasienten pr. døgn, eller én eller flere ganger pr. døgn, for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning. Det vil forstås at doseringer som er mindre enn 0,001 mg/kg eller større enn 50 mg/kg (f.eks. 50-100 mg/kg) kan bli administrert til en pasient. I bestemte utførelsesformer administreres forbindelsene oralt eller parenteralt.

Flytende doseringsformer for oral administrasjon innbefatter, men er ikke begrenset til, farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til de aktive forbindelser kan de flytende doseringsformer inneholde inerte fortynningsmidler som er vanlig brukt i faget, slik som f.eks. vann eller andre løsningsmidler, oppløseliggjørende midler og emulgatorer, slik som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylen-glykol, dimetylformamid, oljer (særlig bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, hvetekim-, oliven-, ricinus- og sesamolje), glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan, og blandinger derav. Foruten inerte fortynningsmidler kan de orale preparater også innbefatte hjelpestoffer, slik som fuktemidler, emulgatorer og suspensjonsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og duftstoffer.

Injiserbare preparater, f.eks. sterile, injiserbare, vandige eller oljebaserte suspensjoner, kan bli formulert i henhold til kjent teknikk ved å anvende egnede dispersjons-midler eller fuktemidler og suspensjonsmidler. Den sterile, injiserbare tilberedning kan også være en steril, injiserbar oppløsning, suspensjon eller emulsjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks. en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærere og løsningsmidler som kan benyttes, er vann, Ringers løsning, U.S.P. og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg er sterile fettoljer konvensjonelt benyttet som et løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver upåvirkelig fettolje benyttes, innbefattende syntetiske mono-eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer, slik som oljesyre, anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.

De injiserbare formuleringer kan bli sterilisert, f.eks. ved filtrering gjennom et bakterietett filter, eller ved å innlemme steriliserende midler i form av sterile, faste preparater som kan oppløses eller dispergeres i sterilt vann eller annet sterilt, injiserbart medium før bruk.

For å forlenge virkningen av et medikament er det ofte ønskelig å forsinke absorpsjonen av medikamentet fra subkutan eller intramuskulær injeksjon. Dette kan oppnås ved å anvende en flytende suspensjon eller et krystallinsk eller amorft materiale med dårlig vannløselighet. Legemidlets absorpsjonshastighet vil så avhenge av oppløsningshastigheten, som i sin tur kan avhenge av krystallstørrelsen og krystall-formen. Alternativt kan forsinket absorpsjon av en parenteralt administrert legemiddelform oppnås ved å oppløse eller suspendere legemidlet i en oljebærer. Injiserbare depotformer fremstilles ved å danne matrikser med mikroinnkapsling av legemidlet i bionedbrytbare polymerer, slik som polylaktid-polyglykolid. Avhengig av forholdet mellom legemiddel og polymer og hvordan den bestemte benyttede polymer oppfører seg, kan legemidlets frigivelseshastighet bli regulert. Eksempler på andre bionedbrytbare polymerer innbefatter polyortoestere og polyanhydrider. Depotinjiserbare formuleringer fremstilles også ved å innelukke legemidlet i liposomer eller mikroemulsjoner som er kompatible med kroppsvevet.

Preparater for rektal eller vaginal administrasjon er fortrinnsvis stikkpiller som kan fremstilles ved å blande forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen med egnede ikke-irriterende eksipienser eller bærere, slik som kakaosmør, polyetylenglykol eller en stikkpillevoks som er fast ved romtemperatur, men flytende ved kroppstemperatur, og derfor smelter i rektum eller vaginalhulrommet og frigjør den aktive forbindelse.

Faste doseringsformer for oral administrasjon innbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer er den aktive forbindelse blandet med minst én inert, farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer, slik som natriumsitrat eller dikalsiumfosfat, og/eller a) fyllstoffer eller ekstendere, slik som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og silisiumsyre, b) bindemidler, slik som f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinyl-pyrrolidinon, sukrose og akasie, c) fuktighetsbevarende midler, slik som glyserol, d) desintegrerende midler, slik som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, alginsyre, visse silikater og natriumkarbonat, e) midler som forsinker oppløsning, slik som parafin, f) absorpsjonsakseleratorer, slik som kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler, slik som f.eks. cetylalkohol og glyserolmonostearat, h) absorbenter, slik som kaolin og bentonittleire, og i) smøremidler, slik som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav. I tilfellet kapsler, tabletter og piller kan doseringsformen også omfatte bufringsmidler.

Faste blandinger av en tilsvarende type kan også benyttes som fyllstoffer i fylte myke og harde gelatinkapsler ved å anvende slike eksipienser som laktose eller melkesukker, samt høymolekylære polyetylenglykoler og lignende. De faste doseringsformene av tabletter, drasjeer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med overtrekk og skall, slik som enteriske overtrekk og andre overtrekk som er vel kjent innen farmasøytisk formuleringsteknikk. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også ha en slik sammensetning at bare den aktive ingrediens frigjøres, eller fortrinnsvis i en bestemt del av fordøyelseskanalen, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på materialer som kan anvendes for inneslutning, innbefatter polymere substanser og vokser. Faste blandinger av tilsvarende type kan også benyttes som fyllstoffer i fylte myke og harde gelatinkapsler ved å anvende slike eksipienser som laktose eller melkesukker, samt høy-molekylære polyetylenglykoler og lignende.

De aktive forbindelser kan også være i en mikroinnkapslet form med én eller flere eksipienser, som nevnt ovenfor. De faste doseringsformene av tabletter, drasjeer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med overtrekk og skall, slik som enteriske overtrekk, frigivelsesregulerende overtrekk og andre overtrekk som er vel kjent innen farmasøytisk formuleringsteknikk. I slike faste doseringsformer kan den aktive forbindelse være blandet med minst ett inert fortynningsmiddel, slik som sukrose, laktose og stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, som ved vanlig praksis, ytterligere substanser som er forskjellige fra inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler og andre hjelpemidler for tablettering, slik som magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. I tilfellet kapsler, tabletter og piller kan doseringsformen også omfatte bufringsmidler. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også ha en slik sammensetning at bare den aktive ingrediens frigjøres, eller fortrinnsvis i en bestemt del av fordøyelseskanalen, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på materialer som kan anvendes for inneslutning, innbefatter polymere substanser og vokser.

Doseringsformer for topisk eller transdermal administrasjon av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen innbefatter salver, pastaer, kremer, lotions, geler, pulvere, oppløsninger, sprayer, inhalasjonsmidler og plastre. Den aktive komponent blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt nødvendige konserveringsmidler eller buffere som kan være påkrevd. Oftalmiske formuleringer, øredråper og øyedråper er også ment å ligge innen rammen for denne oppfinnelsen. I tillegg er det med den foreliggende oppfinnelse tatt i betraktning anvendelse av transdermale plastre som har den ekstra fordel at det tilveiebringes en regulert avlevering av en forbindelse til kroppen. Slike doseringsformer fremstilles ved å oppløse eller dispergere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsforsterkere kan også anvendes for å øke strømmen av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan reguleres ved enten å tilveiebringe en hastighetsregulerende membran eller ved å dispergere forbindelsen i en polymermatriks eller gel.

Det er også tatt i betraktning at forbindelsene og de farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli formulert og benyttet i kombinasjonsterapier, det vil si at forbindelsene og de farmasøytiske preparater kan bli formulert eller administrert samtidig med, før eller etter én eller flere andre ønskede terapeutiske eller medisinske prosedyrer. Den bestemte kombinasjon av terapier (terapeutiske midler eller prosedyrer) som benyttes i et kombinasjonsregime, vil ta i betraktning forenligheten med de ønskede terapeutiske midler og/eller prosedyrer og den ønskede terapeutiske virkning som skal oppnås. Det er også tatt i betraktning at de benyttede terapier kan oppnå en ønsket virkning for den samme lidelse (f.eks. kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen bli administrert samtidig med et annet antiinflammatorisk middel eller anticancermiddel), eller det kan oppnås forskjellige virkninger (f.eks. regulering av mulige uheldige virkninger).

For eksempel kan andre terapier eller anticancermidler anvendt i kombinasjon med forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatte kirurgi, strålebehandling (i kun noen få eksempler, y-bestråling, nøytronstrålebehandling, elektron-strålebehandling, protonterapi, brakyterapi og systemiske radioaktive isotoper, for å nevne noen få), endokrin terapi, biologiske responsmodifiserende midler (interferoner, inter-leukiner og tumornekrosefaktor (TNF), for å nevne noen få), hypertermi og kryoterapi, midler for å motvirke mulige uheldige virkninger (f.eks. antiemetika), og andre anerkjente kjemo- terapeutiske legemidler, innbefattende, men ikke begrenset til, alkylerende legemidler (mekloretamin, klorambucil, syklo-fosfamid, melfalan, ifosfamid), antimetabolitter (metotreksat), purinantagoniser og pyrimidinantagonister (6-merkaptopurin, 5-fluoruracil, cytarabil, gemcitabin), spindelgifter (vinblastin, vinkristin, vinorelbin, paklitaxel), podofyllotoksiner (etoposid, irinotekan, topotekan), antibiotika (doksorubicin, bleomycin, mitomycin), nitrosoureaer (karmustin, lomustin), uorganiske ioner (cisplatin, karboplatin), enzymer (asparaginase) og hormoner (tamoksifen, leuprolid, flutamid og megestrol), for å nevne noen få. For en mer omfattende diskusjon av oppdaterte cancerterapier, se http://www.nci.nih.gov/, en liste over FDA-godkjente onkologi-legemidler på http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, og The Merck Manual, 17. utgave, 1999, idet hele innholdet i disse innlemmes her gjennom henvisning.

I bestemte utførelsesformer kan de farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse også omfatte én eller flere ytterligere terapeutisk aktive ingredienser (f.eks. kjemoterapeutika og/eller palliativ). For formålene med oppfinnelsen henviser betegnelsen "palliativ" til behandling som er fokusert på å mildne symptomene ved en sykdom og/eller bivirkninger av et terapeutisk regime, men uten å være kurativ. For eksempel innbefatter palliative behandling smertestillende midler, medikasjoner mot oppkast og legemidler mot kvalme. I tillegg kan både kjemoterapi, strålebehandling og kirurgi bli anvendt palliativt (det vil si for å redusere symptomer uten å ta sikte på kurering, f.eks. for å krympe tumorer og redusere trykk, blødninger, smerte og andre cancersymptomer).

Behandlingssett

Andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse angår et sett for hensiktsmessig og effektiv utførelse av fremgangsmåtene i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Generelt vil en farmasøytisk pakke eller et farmasøytisk sett omfatte én eller flere beholdere som er fylt med én eller flere av ingrediensene i de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen. Slike sett er særlig egnet for administrering av faste orale former, slik som tabletter eller kapsler. Et slikt sett innbefatter fortrinnsvis et antall enhetsdoser, og kan også innbefatte et brett hvor doseringene er orientert i den rekkefølge de er ment å bli brukt. Om ønsket kan det tilveiebringes et huskehjelpemiddel, f.eks. i form av tall, bokstaver eller andre markeringer, eller med en innlagt kalender hvor det er angitt de dager på behandlingsplanen da doseringene kan bli administrert. For å tilveiebringe et sett hvor dosene tas hver dag kan det alternativt være inkludert placebodoser, eller kalsium som diettsupplement, enten i form av doser som er like eller forskjellige fra de farmasøytiske preparater. Eventuelt kan det sammen med slike beholdere være informasjon i den form som er foreskrevet av en offentlig myndighet som regulerer tilvirkning, bruk eller salg av farmasøytiske produkter, hvor informasjonen angir godkjennelse vedrørende tilvirkning, bruk eller salg for human administrasjon.

Ekvivalenter

De representative eksempler som følger, er ment å hjelpe til med å illustrere oppfinnelsen, og er ikke ment, og må heller ikke tolkes, som en begrensning av rammen for oppfinnelsen. Forskjellige modifikasjoner av oppfinnelsen og mange ytterligere utførelsesformer av denne, i tillegg til dem vist og beskrevet her, vil bli åpenbare for fagfolk på området i lys av det fullstendige innhold i dette dokument, innbefattende eksemplene som følger og henvisningene til den angitte vitenskapelige litteratur og patentlitteratur. Det er videre ment at innholdet i de angitte referanser er innlemmet her gjennom henvisning som en hjelp til å illustrere teknikkens stand.

De følgende eksempler inneholder viktig ytterligere informasjon, eksemplifiseringer og retningslinjer som kan tilpasses praktiseringen av denne oppfinnelsen i de forskjellige utførelsesformer av denne og ekvivalentene til denne.

Eksemplifisering

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen og fremstillingen av disse vil forstås bedre ved hjelp av eksemplene som illustrerer noen av prosessene for fremstilling av disse forbindelser eller anvendelse av forbindelsene. Det er imidlertid ment at disse eksempler ikke skal begrense oppfinnelsen. Variasjoner innen oppfinnelsen, kjent nå eller utviklet videre, er ment å falle innen rammen for den foreliggende oppfinnelse slik den er beskrevet her og er angitt i kravene nedenfor.

I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan enhver tilgjengelig teknikk anvendes til å lage eller fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller preparater som inneholder disse. For eksempel kan forskjellige syntetiseringsmetoder med løsningsfase, slik som dem diskutert nærmere nedenfor, bli anvendt. Alternativt eller i tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli fremstilt ved å anvende hvilke som helst av forskjellige kombinasjonsteknikker, parallellsyntetiseringer og/eller syntesemetoder i fast fase, som er kjent i faget.

Som beskrevet nedenfor, vil det forstås at forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til fremgangsmåtene beskrevet her. Utgangsmaterialene og reagensene anvendt ved fremstilling av disse forbindelser, er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører, slik som Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er vel kjent av en person med ordinære kunnskaper i faget ved å følge prosedyrene beskrevet i slike referanser som Fieser og Fieser, 1991, "Reagents for Organic Synthesis", bind 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd, 1989, "Chemistry of Carbon Compounds", bind 1-5 med suppleringer, Elsevier Science Publishers, 1989, "Organic Reactions", bind 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; mars 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5. utgave, John Wiley and Sons, New York, NY; og Larock, 1989, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers. Disse retningslinjer er kun en illustrasjon på noen fremgangsmåter som kan benyttes for syntetisering av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, og forskjellige modifikasjoner av disse retningslinjer kan gjøres og vil bli foreslått av en person med ordinære kunnskaper i faget, når det tas hensyn til denne beskrivelsen.

Utgangsmaterialene, mellomproduktene og forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli isolert og renset ved å anvende konvensjonelle teknikker, innbefattende filtrering, destillasjon, krystallisasjon, kromatografi og lignende. De kan blikarakterisert vedå anvende konvensjonelle metoder, innbefattende fysiske konstanter og spektraldata.

1) Eksemplifiserte forbindelser

Bestemte eksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen er listet opp nedenfor og blir henvist til med det angitte nummer på forbindelsen.

i

2) Forsøksprosedyrer

Som beskrevet ovenfor, tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse nye dezapuriner som har formelen (I) beskrevet ovenfor og i bestemte klasser og underklasser her. Synteti-seringen av flere eksemplifiserte forbindelser er beskrevet i detalj nedenfor. Det vil forstås at fremgangsmåtene beskrevet her kan anvendes for hver forbindelse beskrevet her, og ekvivalenter til disse. I tillegg er bestemte reagenser og utgangsmaterialer vel kjent av fagfolk på området. Selv om det i de følgende eksempler beskrives bestemte eksemplifiserte forbindelser, vil det forstås at anvendelse av alternative utgangsmaterialer lett vil gi andre analoge forbindelser som er omfattet av oppfinnelsen.

Generelle reaksjonsprosedyrer

Så sant annet ikke er nevnt spesifikt, ble reaksjons-blandingene omrørt ved å anvende en magnetdrevet rørestav. En inert atmosfære henviser til enten tørt argon eller tørt nitrogen. Reaksjoner ble overvåket enten med tynnsjiktkromatografi eller med protonkjernemagnetisk resonans av en hensiktsmessig opparbeidet prøve av reaksjonsblandingen.

Generelle prosedyrer for opparbeiding

Så sant annet ikke er spesifikt nevnt, ble reaksjons-blandingene avkjølt til romtemperatur eller lavere, og deretter ble om nødvendig reaksjonen stanset med enten vann eller en mettet vannløsning av ammoniumklorid eller natriumbikarbonat. Ønskede produkter ble ekstrahert ve<i>d fordeling mellom vann og et egnet vannublandbart løsningsmiddel (f.eks. etylacetat, diklormetan, dietyleter). De ønskede produktholdige ekstrakter ble vasket hensiktsmessig med vann, fulgt av en mettet salt-løsning. I tilfeller hvor den produktholdige ekstrakt ble antatt å inneholde rester av oksidanter, ble ekstrakten vasket med en 10 % oppløsning av natriumsulfitt i en mettet vann-løsning av natriumbikarbonat før den forannevnte prosedyre med vasking. I tilfeller hvor den produktholdige ekstrakt ble antatt å inneholde rester av syrer>ble ekstrakten vasket med en mettet vannløsning av natriumbikarbonat før den forannevnte prosedyre med vasking (unntatt i de tilfeller hvor selve det ønskede produkt hadde sur karakter). I tilfeller hvor den produktholdige ekstrakt ble antatt å inneholde rester av baser, ble ekstrakten vasket med en 10 % vannløsning av sitronsyre før den forannevnte prosedyre med vasking (unntatt i de tilfeller hvor selve det ønskede produkt hadde basiskarakter). Etter vasking ble de ønskede produktholdige ekstrakter tørket over vannfritt natriumsulfat eller magnesiumsulfat og deretter filtrert. Råproduktene ble så isolert ved å fjerne løsnings-midler ved rotasjonsfordampning under redusert trykk, ved en hensiktsmessig temperatur (generelt lavere enn 45 °C) .

Generelle prosedyrer for rensing

Så sant annet ikke er spesifikt nevnt, henviser kromato-grafisk rensing til flashkolonnekromatografi på silikagel ved å anvende ett enkelt løsningsmiddel eller et blandet løsnings-middel som elueringsmiddel. Hensiktsmessig rensede eluater som inneholdt det ønskede produkt, ble kombinert og konsentrert under redusert trykk ved en passende temperatur (generelt lavere enn 45 °C) inntil konstant vekt.

i

Eksperimentelt for bestemte eksemplifiserte forbindelser

I bestemte utførelsesformer ble forbindelser 1 og 2 fremstilt i henhold til prosedyren hos Temple, C, Smithy, B.H., Montgomery, J.A., J Org. Chem., 1973, 38, 613-5.

Tørr HC1 (gass) ble boblet gjennom en 2 M oppløsning av nitril (R2-CN) i etyleter som inneholdt 1 molekvivalent etanol, ved -10 °C i 1-2 timer. Etter ytterligere omrøring fra 1 time til over natten ved romtemperatur ble nitrogen boblet gjennom for å spyle bort overskudd av HCl-gass og eter. Den gjenværende oppslemming eller suspensjon ble filtrert, vasket med eter tre ganger og så tørket under vakuum, hvilket ga det korresponderende etylimidathydrogenklorid.

En blanding av 1 (1 mmol) og etylimidathydrogenkloridet (1,1 mmol) i 5 ml etanol ble varmet ved 65-70 °C inntil reaksjonen var ferdig (fra 1,5 timer til over natten). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 20 ml vann, omrørt i 30 minutter, filtrert og vasket med vann. Kaken ble samlet opp og tørket under vakuum, hvilket ga det ønskede produkt 3.

En oppløsning av 3 (1 mmol) i 2,8 ml 57 % HI (vandig, 20 mmol) ble varmet under refluks inntil reaksjonen var fullstendig (12-20 timer). Blandingen ble avkjølt til 0 °C, fortynnet sakte med 5 N NaOH-løsning (19 mmol) og deretter med 1 ml mettet NaHCC>3 til pH-9. Den resulterende blanding ble ekstrahert med enten etylacetat eller en blanding av etylacetat og THF inntil ekstraksjonen var fullstendig. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt 4 i fri form. Vasking av produktet med etylacetat resulterte i bedre renhet, dersom det var nødvendig i bestemte tilfeller. HI-monosaltformen av 4 ble oppnådd etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, filtrering, vasking med vann og tørking av det oppsamlede gule, faste stoff underE høyvakuum.

En blanding av 1 (300 mg,'1,3 mmol) og tetraetylorto-karbonat (2,6 mmol) i 10 ml eddiksyre ble omrørt ved romtemperatur over natten, og reaksjonen var da fullstendig. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert vakuum, og residuet ble fortynnet med mettet NaHCC>3, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga et brunaktig, fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i 24 ml l:l-løsning av H20-MeOH som inneholdt 1,2 g KOH, og ble varmet under refluks i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (10 % MeOH-EtOAc), hvilket ga 5 (45 mg, 16 %).

En oppløsning av 1 (203 mg, 0,88 mmol) i trifluoreddiksyre (2 ml) ble varmet ved 70 °C i 12 timer, avkjølt til romtemperatur, konsentrert, og residuet ble fortynnet med mettet NaHC03(10 ml) og EtOAc (10 ml). Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 4 x 10 ml EtOAc, og' det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og' konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff. Dette gule, fast stoff ble blandet med 3 ml polyfosforsyre, varmet ved 200 °C i 3 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omhyggelig hurtig blandet med mettet NaHC03(80 ml) og ekstrahert med 4 x 20 ml EtOAc. Det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga et brunaktig, gult, fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i 5 ml 57 % HI-løsning og varmet ved 110 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen omhyggelig helt i mettet NaHC03(60 ml) som inneholdt 3 ml 1 N NaOH og ekstrahert med 4 x 20 ml EtOAc. Det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (50-100 % EtOAc-heksaner), hvilket ga det ønskede produkt 6 (132 mg, 46 % for tre trinn).

En blanding av metylindol-5-karboksylat (27 g, 155 mmol) (eller det korresponderende 4-, 6- og 7-karboksylat), di-t-butyldikarbonat (40 g, 1,2 ekv.), Et3N (26 ml, 1,2 ekv.) og DMAP (0,1 g, 0,005 ekv.) i THF (165 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette til reaksjonsblandingen mettet NaHC03(350 ml). Det fraskilte vannlag ble ekstrahert én gang med EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (5 % og 10 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 7 (42 g, 100 %). Til en oppløsning av 7 (42 g,i152 mmol) i diklormetan (400 ml) ved -78 °C ble det tilsatt en 1 M oppløsning av DIBAL-H i toluen (460 ml, 3,0 ekv.) i løpet av en periode på 30 minutter. Kjølebadet ble byttet ut med et på -40 °C, reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til -30 °C, og TLC viste at reaksjonen var ferdig. Reaksjonen ble stanset ved forsiktig tilsetning av MeOH (57 ml, 9,0 ekv.) og vann (19 ml, 9,0 ekv.), fortynnet med EtOAc (150 ml) og deretter varmet til romtemperatur. Den resulterende suspensjonsblanding ble filtrert gjennom celite og vasket med EtOAc inntil det ikke lenger kunne påvises noe produkt. Filtratet ble konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (15 % og 30 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 8 (29 g, 75 %) .

Metansulfonylklorid (10,1 ml, 1,2 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av 8 (27,0 g, 109 mmol, 1,0 ekv.) og diisopropyletylamin (57 ml, 3,0 ekv.) i diklormetan (250 ml) ved 0 °C i l løpet av 5 minutter. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble det tilsatt morfolin (14,3 ml, 1,5 ekv. eller syklisk eller asyklisk R'R''NH) til reaksjonsblandingen, og det ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt i mettet NaHC03(100 ml) og vann (20 ml), og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 4 x 50 ml EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (15 % til 40 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 9 (34,0 g, 99 %).

Metode A<1>

Til en oppløsning av diisopropylamin (17,0 ml, 1,2 ekv.) i THF (350 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi (2,5 M i heksaner, 48,6 ml, 1,2 ekv.) i løpet av en periode på 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet til romtemperatur etter at kjølebadet var fjernet. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -78 °C, og en oppløsning av 9 (32 g, 101 mmol) i THF (120 ml) ble ført inn ved hjelp av kanyle i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt og varmet til -20 °C i løpet av 15 minutter, og deretter ble Bu3SnCl (31,5 ml, 1,15 ekv.) tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til romtemperatur og så helt i mettet NH4C1 (300 ml) . Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 3 x 100 ml EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med vakuumkromatografi (5 % til 50 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 10 (55 g, 89 %).

Metode B

Også denne reaksjonen ble utført ved å følge samme prosedyre som anvendt ved fremstilling av 15 fra 14.

Forbindelse 11 ble fremstilt av indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester i et utbytte på 86 i % ved å følge samme prosedyre som ved fremstilling av 10 fra 9.

Forbindelse 12 ble fremstilt av mono- eller disubstituert indol ved å følge samme prosedyre som ved fremstilling av 7 og 10.

i

En blanding av 4 (0,4 mmol, 1,0 ekv. eller 2, 5 eller 6), 10 (1,6 ekv. eller 11 eller 12) og [ (C6H5) 3P] 4Pd (0,1 ekv.) i avgasset DMF (1 ml) under nitrogen med eller uten K2CO3

(1,0 ekv.) ble varmet ved 110 °C i 18-28 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under høyvakuum. Residuet ble fortynnet med mettet NaHC03(10 ml) og EtOAc. Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med EtOAc gjentatte ganger inntil det ikke kunne påvises noe produkt. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med kromatografi (5 % eller,10 % MeOH-EtOAc), hvilket ga det ønskede produkt 13.

Til en blanding av 8 (5-hydroksymetylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester sorti et eksempel, 24,4 g, 98,8 mmol), Et3N (41 ml, 3 ekv.) og DMAP (1,2 g, 0,1 ekv.) i diklormetan (185 ml) ble det tilsatt TBSCI (23,1 g, 1,5 ekv.) ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette mettet NaHC03(200 ml), og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med vakuumkromatografi (3 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 14 (5-tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester) som en fargeløs olje (33,9 g, 95 %).

Til en oppløsning av 14 (5-tert.-butyldimetylsilanyloksy-metylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et eksempel, 33,5 g, 92,7 mmol) i THF (650 ml) under -72 °C ble det tilsatt t-BuLi (63 ml, 1,7 M i pentan, 1,2 ekv.) dråpevis i løpet av en periode på 45 minutter, og omrøringen fortsatte i ytterligere 40 minutter. Den resulterende brune oppløsning ble kortvarig varmet til -60 °C og så igjen avkjølt til under -72 °C. Bu3SnCl (31,6 ml, 1,3 ekv.) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved -40 °C i 15 minutter. Reaksjonen ble stanset ved -35 °C med mettet NaHC03(250 ml), og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x 150 ml EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med vakuumkromatografi (heksaner), hvilket ga 15 (5-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)-2-tributyl-stannylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester) som en fargeløs olje (60,6 g, 100 %).

En oppløsning av 15 (5-(tert.-butyldimetylsilanyloksy-metyl) -2-tributylstannylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et eksempel, 60,6 g, 3,0 ekv.) i DMF (100 ml) ble tilsatt i fire porsjoner i løpet av en periode på 24 timer til en opp-løsning av 4 (R2= Me, 8,51 g, 31,0 mmol), Pd(Ph3P)4(3,2 g, 0,09 ekv.) og Et3N (26 ml, 3,0 ekv.) i DM F (100 ml) med eller uten K2C03(1,0 ekv.) ved 110 °C under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 20 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble fortynnet med mettet NaHC03(300 ml) og EtOAc (300 ml), filtrert og vasket med EtOAc for å bli kvitt mørkegrått slam. Vannfasen som var separert fra filtratet, ble ekstrahert med 6 x 200 ml EtOAc inntil det ikke kunne påvises noe ønsket produkt med TLC. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble fortynnet med EtOAc, og den resulterende suspensjon ble filtrert, vasket med EtOAc og 2 x MeOH, hvilket ga 16 (4,27 g). Filtratet ble konsentrert, og gjenværende produkt ble renset med kromatografi (0-5 % MeOH-EtOAc), hvilket ga ytterligere 16 (2,59 g). Produktene ble.kombinert og ga 16 (7-[5-(tert.-butyldimetylsilanyloksymetyl)-lH-indol-2-yl]-2-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylamin) som et grønnaktig, grått, fast stoff (6,86 g, 54 %).

En oppløsning av tBuOK i THF (1,66 M, 96,3 ml, 9,5 ekv.) ble tilsatt til en blanding av 16 (7-[5-(tert.-butyl-dimetylsilanyloksymetyl) -lH-indol-2-yl]-2-metyl-3H-imidazo- [4,5- b]pyridin-5-ylamin som et eksempel, 6,86 g, 16,8 mmol) og di-tert.-butyldikarbonat (39 ml, 10 ekv.) i THF (1,1 L) ved under - 28 °C i løpet av en periode på 40 minutter. Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonen stanset ved å tilsette mettet NaHC03(300 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x 150 ml EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med vakuumkromatografi (10-20 % EtOAc/heksaner), hvilket ga et di-Boc-beskyttet mellomprodukt .

Det di-Boc-beskyttede mellomprodukt ble så oppløst i 55 ml THF som inneholdt Et3N (55 ml), DIBOC (22,5 g, 6,0 ekv.) og DMAP (0,21 g, 0,1 ekv.) og varmet ved 65 °C i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert, og produktet ble renset med vakuumkromatografi (10 % EtOAc-heksaner), hvilket ga tetra-Boc-beskyttet mellomprodukt.

Det tetra-Boc-beskyttede mellomprodukt ble deretter oppløst i en oppløsning av HF og pyridin i THF (0,89 M, 5,3 ekv., løsningen av HF og pyridin ble fremstilt ved å blande 10 g med 70 % HF og pyridin, 52,5 ml pyridin og 330 ml THF) og omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Reaksjonen ble deretter forsiktig stanset ved å tilsette til reaksjonsblandingen mettet NaHC03(250 ml), og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x 50 ml EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble vasket med saltlake (50 ml), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med vakuumkromatografi (10-50 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 17 (5-di-(tert.-butoksykarbonyl)amino-7-(1-tert.-butoksykarbonyl-5-hydroksylmetyl-lH-indol-2-yl)-2-metylimidazo[4,5-b]pyridin-3-karboksylsyre-tert.-butylester, 5,64 g, 48 % for tre trinn) som et lysegult, fast stoff.

Metylsulfonylklorid (0,14 ml, 1,5 ekv.) ble tilsatt til en blanding av 17 (5-di-(tert.-butoksykarbonyl)amino-7-(1-tert.-butoksykarbonyl-5-hydroksylmetyl-lH-indol-2-yl)-2-metylimidazo-[4,5-b]pyridin-3-karboksylsyre-tert.-butylester som et eksempel, 830 mg, 1,2 mmol) og diisopropyletylamin (2,08 ml, 10 ekv.) i diklormetan (10 ml) ved 0 °C, og den resulterende blanding ble omrørt og varmet til romtemperatur. Etter omrøring i 7 timer ved romtemperatur ble blandingen holdt ved 0 °C i 2 døgn, varmet til romtemperatur og konsentrert til halve volumet. Produktet ble deretter renset med kromatografi (20 % til 30 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 18 (5-di-(tert.-butoksykarbonyl)amino-7-(1-tert.-butoksykarbonyl-5-klormetyl-lH-indol-2-yl)-2-metylimidazo-[4,5-b]pyridin-3- karboksylsyre-tert.-butylester, 770 mg, 90 %).

En blanding av 17 (5-di-(tert.-butoksykarbonyl)amino-7-(1-tert.-butoksykarbonyl-5-hydroksylmetyl-lH-indol-2-yl)-2-metyl-imidazo [4 , 5-b] pyridin-3-karboksylsyre-tert . -butylester som et eksempel, 122 mg, 0,18 mmol) og Dess-Martin-perjodinan (223 mg, 3,0 ekv.) i diklormetan (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble fortynnet med dietyleter (60 ml), omrørt i 20 minutter, filtrert gjennom celite og vasket med dietyleter. Filtratet ble vasket med mettet NaHC03(20 ml) som inneholdt Na2S203(500 mg), og vannfasen ble så ekstrahert med 2 x 25 ml dietyleter. Det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (10-30 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 19 (5-di-(tert.-butoksykarbonyl)amino-7-(1-tert.-butoksykarbonyl-5-formyl-lH-indol-2-yl)-2-metylimidazo[4,5-b]pyridin-3-karboksylsyre-tert.-butylester, 117 mg, 96 %).

En oppløsning av KMn04(436 mg, 2 ekv.) og KH2PO4(563 mg, 3 ekv.) i vann (15 ml) ble tilsatt til en løsning av 19 (5-di-(tert.-butoksykarbonyl)amino-7-(1-tert.-butoksykarbonyl-5-formyl-lH-indol-2-yl)-2-metylimidazo[4,5-b]pyridin-3-karboksylsyre-tert.-butylester som et eksempel, 958 mg, 1,38 mmol) i tBuOH (10 ml) ved romtemperatur i løpet av 3 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (20 ml), filtrert gjennom celite og vasket med EtOAc. Filtratet ble fortynnet med saltlake (60 ml), vann (40 ml) og EtOAc (200 ml). Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc. Det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (30-100 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 20 (2-(3-tert.-butylkarbonyl-5-di-(tert.-butylkarbonyl)amino-2-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)indol-1,5-karboksylsyre-1-tert.-butylester, 678 mg, 69 %).

En blanding av (mono- eller di-)substituert benzylklorid (eller -bromid) eller brommetylnaftalen eller klormetylpyridin-hydrogenklorid (20 mmol) og metylamin (22 ml, 40 % i vann 10 ekv.) i MeOH (18 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1-5 døgn inntil reaksjonen var ferdig. Etter konsentrering ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet NaHC03(50 ml), ekstrahert med EtOAc inntil det ikke kunne påvises noe produkt. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga produktet 21.

Aminer 22-26 ble fremstilt ved å følge en modifisert utførelse beskrevet i offentliggjort PCT-søknad nr. WO 01/00610 Al.

Metansulfonylklorid (0,80 ml, 1,2 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av 2-(etylfenylamino)etanol (1,43 g, 8,65 mmol) og diisopropyletylamin (3,0 ml, 2,0 ekv.) i diklormetan (10 ml) ved 0 °C, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter. En ammoniakkløsning (20 ml, 2 M i MeOH) ble så tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 døgn og så konsentrert. Residuet ble fortynnet med en HCl-løsning (7 ml, 1 N) og vasket med 3 x EtOAc. Vannfasen ble behandlet med en NaOH-løsning (15 ml, 1 N) og ekstrahert én gang med EtOAc. Ekstrakten ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga produktet 27.

Til en oppløsning av 2-benzyloksypropan-l,3-diol (5,0 g, 27,4 mmol) i 5:1 THF-DMF (200 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaH (1,5 g, 2,3 ekv.), fulgt av metyljodid (5,1 ml, 3,0 ekv.). Den resulterende hvite oppslemmingsblanding ble omrørt ved romtemperatur over helgen. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette til reaksjonsblandingen mettet NH4C1, deretter ble den ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (50 % EtOAc/-heksaner), hvilket ga (2-metoksy-l-metoksymetyl-2-etoksymetyl)-benzen (5,6 g, 97 %).

En blanding av (2-metoksy-l-metoksymetyl-2-etoksymetyl)-benzen (5,5 g) og Pd(0H)2(0,4 g) i MeOH (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur under hydrogengass inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, hvilket ga 1,3-dimetoksypropan-2-ol (3,0 g, 96 %).

Metansulfonylklorid (0,61 ml, 2,0 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av 1,3-dimetoksypropan-2-ol (0,50 g, 4,14 mmol) og trietylamin (2,3 ml, 4,0 ekv.) i diklormetan (2 ml) ved 0 °C, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHCC-3, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet og NaN3(0,80 g, 3,0 ekv.) ble oppløst i DMSO (10 ml) og varmet ved 90 °C over helgen. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga azidmellom-produkt (320 mg, 48 %).

En blanding av azidmellomproduktet (320 mg) og Pd(0H)2i MeOH (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur under hydrogengass i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, hvilket ga 28 (150 mg, 63 %).

En blanding av etylfenylamin (4,15 ml, 33 mmol), allyl-bromid (4,3 ml, 1,5 ekv.) og K2C03(9,1 g, 2,0 ekv.) i aceton (50 ml) ble varmet under refluks over natten. Etter avkjøling til

i

romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (50 ml) og EtOAc (100 ml). Den fraskilte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (10 % EtOAc/heksaner) , hvilket ga allyletylfenylamin (5,32 g, 100 %) .

En oppløsning av 0s04(7,8 ml, 0,1 M i vann, 0,03 ekv.) ble tilsatt til en blanding av allyletylfenylamin (4,10 g, 25,3 mmol) og NMO (5,92 g, 2,0 ekv.) i 9:1 acetonvann (40 ml) ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med mettet NaHC03(80 ml), mettet Na2S203(20 ml) og 1:1 Et20-heksaner (100 ml). Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 2 x 30 ml EtOAc, og den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (30 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 3-(etylfenylamino)propan-1,2-diol (4,25 g, 86 %).

Metansulfonylklorid (2,5 ml, 1,5 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(etylfenylamino)propan-1,2-diol (4,22 g,

21,6 mmol) og trietylamin (9,03 ml, 3,0 ekv.) i diklormetan

(20 ml) ved -30 til -35 °C, og den resulterende blanding ble om-rørt og varmet til 0 °C. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03(30 ml), og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 2 x 20 ml CH2C12og 20 ml EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i MeOH

(30 ml) og behandlet med NaOMe (2,3 g, 2,0 ekv.) ved 65-70 °C i

3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med mettet NaHC03(50 ml) og ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (10 % EtOAc/heksaner), hvilket ga etyloksiranylmetylfenylamin (1,72 g, 45 %) .

En oppløsning av etyloksiranylmetylfenylamin (1,72 g, 9,65 mmol) og NaOMe (1,04 g, 2,0 ekv.) i MeOH (8 ml) ble oppvarmet under refluks over helgen. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med mettet NaHC03(20 ml) og ekstrahert med 3 x 20 ml EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (30 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 1-(etylfenylamino)-3-metoksy-propan-2-ol (1,95 g, 97 %) .

En oppløsning av 1-(etylfenylamino)-3-metoksypropan-2-ol (1,95 g, 9,32 mmol) og NMO (2,18 g, 2,0 ekv.) i diklormetan (15 ml) ble behandlet med TPAP (150 mg, 0,05 ekv.) ved romtemperatur inntil reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet NaHC03(50 ml) og ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, og produktet ble renset med kromatografi (10-15 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 1-(etylfenylamino)-3-metoksypropan-2-on (0,98 mg, 51 %).

En blanding av 1-(etylfenylamino)-3-metoksypropan-2-on (17 mg, 0,08 mmol), hydroksylaminhydrogenklorid (30 mg) og pyridin (0,3 ml) i MeOH (0,4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i THF (0,8 ml) og behandlet med litiumaluminiumhydrid (0,3 ml, 1 M i THF) ved romtemperatur over natten. Opparbeidelse og rensing med kromatografi 2 M NH3 i MeOH:CH2Cl2i forholdet 5:95) ga 29 som en lysegul olje.

Forbindelse 30 ble fremstilt av 3-fenoksypropan-1,2-diol i totalt 21 % utbytte ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av 29 fra 3-(etylfenylamino)propan-1,2-diol.

En blanding av 3-(brompropyl)benzen eller brommetylsykloheksan (1 M, 1,0 ekv.) i MeOH og 40 % MeNH2i vann (60 ekv.) ble omrørt ved romtemperatur eller ved 45 °C inntil reaksjonen var ferdig. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert, og residuet ble fortynnet med mettet NaHC03, og så ekstrahert med 3 x CH2C12(og/eller 3 x EtOAc). De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 31 eller 32.

Metansulfonylklorid (0,8 ml, 1,0 ekv.) ble tilsatt til en blanding av syklopentylmetanol (1,1 ml, 1,0 ekv.) og etyldiisopropylamin (3,9 ml, 10 ekv.) i CH2C12(5 ml) ved 0 °C, og den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til romtemperatur. Etter tilsetning av mettet NaHC03ble den fraskilte vannfase ekstrahert med CH2CI2, og det kombinerte organiske lag ble konsentrert, hvilket ga råmesylat som mellomprodukt. Dette mesylat ble så behandlet med MeNH2ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av 31/32, hvilket ga 33.

En oppløsning av TiCl4i CH2CI2(1 M, 1,56 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1,2-difenyletanon (307 mg, 1,56 mmol), Et3N (655 ul) og metylamin (1,02 ml) i THF (5 ml) ved 0 °C. Etter omrøring i 1,5 timer ble en oppløsning av NaBH4(280 mg, 37,8 mmol) i MeOH (8 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. En mettet Na2C03~løsning ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble lagret i en fryser over natten. Etter tining ble det organiske lag fjernet, og vannfasen ble ekstrahert med 3 x CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensing med preparativ tynnsjiktkromatografi (80 % EtOAc/heksaner) ga 34 (195 mg, 59 %).

Forbindelser 35 og 36 ble fremstilt på samme måte av henholdsvis 2-metoksy-l-fenyletanon og sykloheptanon.

Til en oppløsning av Boc-nortropinon (0,5 g, 2,2 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12(10 ml) ble det tilsatt TFA (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter konsentrert. Etter tilsetning av EtOAc og mettet NaHC03ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 37 (0,25 g).

Til en oppløsning av 2,5-dihydropyrrol-l-karboksylsyre-fenylester (2 g, 10 mmol, 1,0 ekv.) i aceton/vann (9:1, 20 ml) ble det tilsatt Os04(4 % i vann, 1 ml) og NMO (2,3 g, 20 mmol, 2 ekv.). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert for å fjerne det meste av acetonet, helt i mettet NaHC03og ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med silikakromatografi (70 % til 90 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 3,4-dihydroksypyrrolidin-l-karboksylsyre-fenylester (2,04 g, 88 %).

Til en oppløsning av 3,4-dihydroksypyrrolidin-l-karboksyl-syrefenylester (1,93 g, 8,1 mmol, 1,0 ekv.) i MeOH (20 ml) ble det tilsatt palladiumhydroksid, og oppløsningen ble anbrakt under H2i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert fra gjennom celite og skylt med MeOH. Filtratet ble konsentrert (25 °C), hvilket ga 38 som en rødaktig olje (840 mg, 100 %).

Til en suspensjon av NaH (8,99 g, 0,225 mol, 4,6 ekv.) i DME (70 ml) ved 0 °C ble det sakte tilsatt en oppløsning av 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-on (7,56 g, 0,048 mol, 1,0 ekv.) i DME (24 ml). Etter omrøring i 30 minutter ble en oppløsning av Mel (14 ml, 0,225 mol, 4,6 ekv.) i DME. (70 ml) tilsatt sakte i løpet av 7 timer, og den resulterende blanding ble varmet sakte til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset ved sakte tilsetning av vann inntil det ikke ble observert mer bobling. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med 3 x heksaner. De organiske lag ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Den urene; blanding ble renset med kromatografi (100 % heksaner for å fjerne olje, deretter 5:1 heksaner-EtOAc), hvilket ga 7,7,9,9-tetrametyl-l,4-dioksaspiro-[4,5]dekan-8-on (4,16 g, 40 %) .

Til en oppløsning av 7,7,9,9-tetrametyl-l,4-dioksa-spiro-[4,5]dekan-8-on (4,15 g, 0,019 mol, 1,0 ekv.) i THF (60 ml) ble det tilsatt 1 N HC1 (30 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert for å fjerne det meste av THF og ekstrahert med 3 x EtOAc. De organiske lag ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 2,2,6,6-tetrametylsykloheksan-l,4-dion som et hvitt, fast stoff (3,43 g, > 100 %).

Til en oppløsning av 2,2,6,6-tetrametylsykloheksan-l,4-dion (0,40 g, 2,4 mmol, 1,0 ekv.) i THF (8 ml) ble det tilsatt molekylsikter (4 Å, 80 mg), 2 M løsning av MeNH2i THF (1,3 ml, 2,6 mmol, 1,1 ekv.) og AcOH (0,17 ml, 3,0 mmol, 1,2 ekv.). Etter 5 minutters omrøring ble det tilsatt NaBH(OAc)3(0,71 g,

3,33 mmol, 1,4 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette mettet NaHC03. Blandingen ble deretter konsentrert, og vannlaget ble ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket én gang med mettet NaHC03, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga en blekgul råolje som ble krystallisert og ga 39 i form av hvite krystaller (0,40 g, > 100 %) .

Til en oppløsning av metyltrifenylfosfoniumbromid (17 g,

1,5 ekv.) i THF (100 ml) ved 0 °C ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (2,5 M i heksaner, 18 ml, 1,4 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. En oppløsning av 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-on (5,0 g, 32 mmol, 1,0 ekv.) i THF

(10 ml) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette mettet NaHC03, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 4 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset

med kromatografi (5 % til 10 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 8-metylen-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan (3,92 g, 79 %).

Til en oppløsning av 8-metylen-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan (2,0 g, 13 mmol, 1,0 ekv.) i THF (10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt dråpevis 9-BBN (0,5 M i THF, 104 ml, 4,0 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og deretter varmet til romtemperatur og omrørt over natten. Deretter ble NaB04-4 H20 (32 g, 16 ekv.) ført inn porsjonsvis ved 0 °C, og den resulterende blanding ble varmet til romtemperatur og omrørt over natten, fortynnet med heksaner (30 ml), og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel (50 % til 100 % EtOAc-heksaner), hvilket ga (1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)metanol (1,5 g, 67 %).

Til en oppløsning av (1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)metanol (1,0 g, 5,8 mmol, 1,0 ekv.) og etyldiisopropylamin (17 ml, 3,0 ekv.) i metylenklorid (4 ml) ved 0 °C ble det tilsatt dråpevis MsCl (0,46 ml, 1,0 ekv.), og den resulterende blanding ble varmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet NaHC03. Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 3 x metylenklorid og 4 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga en uren metansulfonsyre- 1, 4-dioksaspiro[4,5]dec-8-ylmetylester.

En blanding av uren metansulfonsyre-1,4-dioksaspiro[4,5]-dec-8-ylmetylester (400 mg) i MeOH (2 ml) og vandig MeNH2(40 vekt%, 5 ml) ble oppvarmet under réfluks (oljebad, 60 °C) over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette mettet NaHC03, og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 4 x metylenklorid og 4 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga uren 40 som en brun olje.

Til en oppløsning av 4-oksopiperidin-l-karboksylsyrebenzylester (0,50 g, 2,14 mmol, 1,0 ekv.) i THF (20 ml) ble tilsatt dibrom-difluormetan (0,90 ml, 4,5 ekv.) ved -30 °C, fulgt av HM PA (1,75 ml, 4,5 ekv.). Kjølebadet ble fjernet, og reaksjons blandingen ble virvlet rundt periodisk. Etter 30 minutter ble det tilsatt sinkstøv (0,63 g, 4,5 ekv.) og HMPA (80 ul, 0,4 ekv.), og blandingen ble oppvarmet under refluks i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble residuet vasket med dietyleter flere ganger. De kombinerte etervaskinger ble vasket suksessivt med mettet, vandig kobber (II) sulfat, saltlake, tørket over Na2SC>4og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (20 % EtOAc-heksaner) , hvilket ga 4-difluormetylen-piperidin-l-karboksylsyrebenzylester (0,32 g, 56 %) som en fargeløs olje.

En blanding av 4-difluormetylenpiperidin-l-karboksylsyrebenzylester (269 mg) og Pearlmans katalysator i metanol (2,5 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfære (ved å anvende en hydrogenfylt ballong) i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga 41 (138 mg) som en blekgul olje.

Ved å følge samme prosedyre som ved fremstilling av 41, ble det fremstilt 4-difluormetylenpiperidin-l-karboksylsyre-2,2-dimetylpropylester (368 mg) ved å anvende 4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-2,2-dimetylpropylester (500 mg). 4-difluormetylen-piperidin-l-karboksylsyre-2,2-dimetylpropylesteren (368 mg) i metylenklorid (1,0 ml) ved romtemperatur ble behandlet med trifluoreddiksyre (TFA, 0,5 ml) i 1,5 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble urent 42 anvendt direkte uten ytterligere rensing.

Til en oppløsning av 2-aminosykloheksanol (3,50 g,

23,0 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12(100 ml) ble det tilsatt etylklorformiat (2,65 ml, 1,2 ekv.), fulgt av en vannløsning av K2C03(16,0 g i 200 ml H20) . Blandingen ble omrørt kraftig i 1 time. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert to ganger med CH2C12. De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og

konsentrert, hvilket ga (2-hydroksysykloheksyl)karbaminsyre-etylester (4,36 g, > 100 %).

Til en oppløsning av (2-hydroksysykloheksyl)karbamin-syreetylester (2,06 g, 11,0 mmol, 1,0 ekv.) i THF (80 ml) ble tilsatt LiAlH4(1,09 g, 28,7 mmol, 2,6 ekv.), og den resulterende blanding ble varmet ved 65 °C i 2 timer. Reaks jonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, reaksjonen stanset med vann, og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 3 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 2-metylaminosykloheksanol (1,19 g, 84 %).

Til en oppløsning av 2-metylaminosykloheksanol (0,204 g, 1,58 mmol, 1,0 ekv.) og di-tert.-butyldikarbonat (0,422 g, 1,2 ekv.) i CH2CI2(7,0 ml) ble det tilsatt en oppløsning av K2C03i vann (1,09 g i 14,0 ml H20) , og den resulterende blanding ble omrørt kraftig i 1 time. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. Den kombinerte organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga (2-hydroksysyklo-heksyl) metylkarbaminsyre-tert.-butylester (0,332 g, 92 %).

Til en oppløsning av (2-hydroksysykloheksyl)metylkarbamin-syre-tert . -butylester (0,237 g, 1,03 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12(7,0 ml) ved 0 °C ble det tilsatt molekylsikter (4 Å, 3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, og deretter ble det innført NMO (0,422 g, 3,5 ekv.) og TPAP (0,025 g, 0,07 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 5 minutter, og deretter i 4 0 minutter ved romtemperatur. Etter fortynning med heksaner ble reaksjonsblandingen ført gjennom en silikagelpute, ved å anvende heksaner til å begynne med for å fjerne CH2CI2, og deretter anvende en l:l-blanding av heksaner-EtOAc for å oppnå det ønskede produkt. Etter konsentrering av filtratet med heksaner-EtOAc ble metyl-(2-oksosykloheksyl)karbaminsyre-tert.-butylester oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,235 g, 100 %).

Til en oppløsning av metyl-(2-okso-sykloheksyl)karbamin-syre-tert .-butylester (0,202 g, 0,89 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12(3,0 ml) ble det tilsatt TFA (1,0 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, hvilket ga 43 (0,285 g, > 100 %).

Til en oppløsning av syklopentylamin (5,8 ml, 59 mmol, 1,0 ekv.) i CH2CI2(250 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt etylklorformiat (7,3 ml, 1,3 ekv.), fulgt av en vannløsning av K2CO3(37 g i 500 ml H20) . Blandingen ble omrørt kraftig i 1 time. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga syklopentylkarbaminsyreetylester (9,6g, 88 %) .

Til en oppløsning av syklopentylkarbaminsyreetylesteren (6,00 g, 32,4 mmol, 1,0 ekv.) i THF (250 ml) ble det tilsatt LiAlH4(3,08 g, 2,5 ekv.), og den resulterende blanding ble varmet ved 65 °C i 2 timer. Reaks jonsblandingen ble deretter av-kjølt til 0 °C, og reaksjonen ble stanset ved å tilsette vann. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 44 (2,01 g, 62 %).

Forbindelser 45-58 ble fremstilt ved å følge de samme prosedyrer som ved fremstillingen av 44 fra de korresponderende primære aminer.

Til en oppløsning av syklopentanon (25,0 ml, 0,28 mol, 1,0 ekv.) i toluen (100 ml) ble det tilsatt pyrrolidin (27,5 ml, 1,2 ekv.). Reaksjonsoppsettet ble utstyrt med Dean-Stark, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert, hvilket ga urent 1-syklopent-l-enylprrolidin (45,8 g, > 100 %).

Til en oppløsning av Pd(0Ac)2(0,06 g, 0,06 ekv.), PPh3(0,32 g, 0,24 ekv.) og karbonsyre-2-etoksykarbonyloksymetylallyl-esteretylester (1,23 g, 5,30 mmol, 1,0 ekv., fremstilt ifølge Tetrahedron, 1998, 54(49), 14885-14904), i CH3CN (30 ml) ble det tilsatt 1-syklopent-l-enylpyrrolidin (1,01 g, 1,4 ekv.), og den resulterende blanding ble varmet ved 45 °C i 35 minutter. Deretter ble vann (15 ml) ført inn, og reaksjonsblandingen ble varmet ved 50 °C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (30 ml). Den fraskilte vannfase ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel (10 % til 15 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 3-metylenbisyklo[3,2,1]oktan-8-on (0,14 g, 70 %) som en blekgul væs ke.

Til en oppløsning av 3-metylenbisyklo[3,2,1]oktan-8-on (0,14 g, 1,04 mmol, 1,0 ekv.) i benzen (10 ml) ble det tilsatt etylenglykol (0,65 g, 16 ekv.) og PTSA (0,01 g, 0,06 ekv.). Reaksjonsoppsettet ble utstyrt med Dean-Stark, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under refluks over natten. Etter av-kjøling til romtemperatur ble Et3N'(0,15 ml) ført inn, og den resulterende blanding ble passert gjennom en kake av Si02og MgS04. Kaken ble vasket med CH2C12, og de kombinerte filtrater ble konsentrert, hvilket ga 3-metylenbisyklo[3,2,1]oktan-8-on-etylenketal (0,21 g, > 100 %).

Gjennom en oppløsning av 3-metylenylbisyklo[3,2,1]oktan-8-on-etylenketal (0,21 g, 1,15 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12(2 ml) ved

-78 °C ble det boblet 03inntil reaksjonsblandingen forble blå

(ca. 3 minutter). 03-boblingen ble stoppet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter ved -78 °C. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av trifenylfosfin (0,43 g, 1,4 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, den ble omrørt i 4 0 minutter og så konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel (10 % til 15 % EtOAc-heksaner), hvilket ga bisyklo[3,2,1]oktan-3,8-dion-8-etylenketal som en fargeløs olje (0,08 g, 40 %).

Til en oppløsning av bisyklo[3, 2,1]oktan-3,8-dion-8-etylenketal (53,1 mg, 0,27 mmol, 1,0 ekv.) i THF (1,0 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Et3N (0,11 ml, 2,9 ekv.), fulgt av MeNH2(2,0 M i THF, 0,21 ml, 1,5 ekv.). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 minutter ble TiCl4(0,30 ml, 10,0 ekv.) tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 45 minutter. En oppløsning av NaBH4(53,1 mg, 5,1 ekv.) i MeOH (2,0 ml) ble så tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga råproduktet 3-metylaminobisyklo[3,2,1]oktan-8-on-etylenketal (24,1 mg).

Til en oppløsning av 3-metylaminobisyklo[3,2,1]oktan-8-on-etylenketal (94,5 |, 0,48 mmol, 1,0 ekv.) i aceton (2,0 ml) ble det tilsatt 1 N HC1 (1,5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytrali-sert med mettet NaHC03inntil pH var høyere enn 7, og ekstrahert med 3 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 49 (40,0 mg, 54 %).

Til en oppløsning av (3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5, 5]-undec-9-yl)metylaminhydrogenklorid (1,0 g, 4 mmol, 1,0 ekv.) i THF (12 ml) ble det tilsatt di-tert.-butyldikarbonat (1,1 ml, 1,2 ekv.), trietylamin (2 ml) og DAMP (katalytisk mengde). Den resulterende blanding ble varmet ved 90 °C i 6 timer, avkjølt til romtemperatur, helt i mettet NaHC03, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel (10 % EtOAc/heksaner), hvilket ga (3,3-dimetyl-1,5-dioksaspiro[5,5]undec-9-yl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester (1,4 g, 91 %) som et hvitt, fast stoff.

Til en oppløsning av (3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5,5]-undec-9-yl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester (1,27 g, 3,63 mmol, 1,0 ekv.) i aceton (40 ml) og vann' (20 ml) ble det tilsatt PPTS (228 mg, 0,25 ekv.), og den resulterende reaksjonsblanding ble varmet til refluks over natten, avkjølt til romtemperatur, konsentrert til 20 ml, helt i mettet NaHC03og ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel (heksaner til 20 % EtOAc/heksaner), hvilket ga metyl-

(4-oksosykloheksyl)karbaminsyre-tert.-butylester (735 mg, 88 %) som et hvitt, fast stoff.

Til en oppløsning av metyl-(4-oksosykloheksyl)karbaminsyre-tert . -butylester (0,69 g, 3,04 mmol, 1,0 ekv.) i THF (25 ml) ved -30 °C ble det tilsatt CBr2F2(1,25 ml, 4,5 ekv.), fulgt av sakte tilsetning av P(N(CH3)2)3. Den resulterende blanding ble varmet til romtemperatur i løpet av 0,5 time, og Zn ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt under refluks i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med Et20. Den organiske fase ble dekantert, og vannfasen ble ekstrahert med 2 x Et20. Den kombinerte organiske fase ble vasket med mettet CuS04-løsning inntil den forble blå, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (20 % EtOAc-heksaner), hvilket ga (4-difluormetylensykloheksyl)metyl-karbaminsyre-tert.-butylester (475 mg, 60 %) som et hvitt, fast stoff.

Til en oppløsning av (4-difluormetylensykloheksyl)metyl-karbaminsyre-tert . -butylester (150 mg, 0,57 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12(1,5 ml) ble det tilsatt TFA (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og ble deretter konsentrert, hvilket ga 50 (85 mg). Råforbindelsen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

Til en oppløsning av syklopropylamin (5,0 g, 87,5 mmol) og trietylamin (30 ml) i diklormetan (100 ml) ved 0 °C ble det tilsatt dråpevis benzylklorformiat (15,0 ml, 10,5 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. Ytterligere benzylklorformiat (1 ml) ble tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt over natten. Reaksjonen ble deretter stanset ved å tilsette mettet NaHCOa, og den fraskilte vannfase ble ekstrahert flere ganger med diklormetan. De kombinerte diklor-metanekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (15 % EtOAc til 5 % MeOH/EtOAc), hvilket ga syklopropylkarbaminsyrebenzylester

(11,8 g, 71 %).

Til en oppløsning av syklopropylkarbaminsyrebenzylester (11,8 g) og metyljodid (overskudd) i THF (80 ml) og DMF (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaH (2,20 g, 91,6 mmol), og den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble deretter stanset ved 0 °C med mettet NaHC03. Den fraskilte vannfase ble ekstrahert flere ganger med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (5 % til 20 % EtOAc/heksaner), hvilket ga syklopropylmetylkarbaminsyrebenzylester (11,32 g, 91 %).

En blanding av syklopropylmetylkarbaminsyrebenzylester (10,7 g) og Pd(OH)2i MeOH (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur under H2-ballong i 17 timer, fortynnet med konsentrert HC1

(4,8 ml), filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble gjort azeotropt med toluen flere ganger, hvilket ga syklopropyl-metylaminhydrogenklorid (51, 5,75 g). Råmaterialet ble anvendt uten ytterligere rensing.

Til en oppløsning av (tetrahydrofuran-3-yl)metanol (1,00 g, 9,79 mmol, 1,0 ekv.), PPh3(3,85 g, 1,5 ekv.) og imidazol (1,33

g, 2,0 ekv.) i CH2C12(15 ml) ved 0 °C ble det tilsatt I2(3,73 g, 1,5 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en mettet Na2S203-løsning, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x EtOAc og 4 x CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (15 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 3-jodmetyltetrahydrofuran som en gul olje (1,59 g, 76 %) .

En blanding av 3-jodmetyltetrahydrofuran (500 mg,

2,36 mmol, 1,0 ekv.) og MeNH2(40 % i H20, 1, 62 ml, 8,0 ekv.) i MeOH ble varmet ved 60 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med overskudd av Et3N og konsentrert. Denne fremgangsmåten ble gjentatt inntil ikke noe MeNH2ble påvist med<1>H-NMR. Den gjenværende gule olje

(52) ble anvendt direkte uten ytterligere rensing.

Til en oppløsning av 1-metoksymetylpropylamin (2,50 g, 24,3 mmol, 1,0 ekv.) i dioksan (15 ml) ble det tilsatt en vannløsning av K2C03(15 g i 15 ml H20) , og blandingen ble avkjølt til 0 °C. CBZ-C1 (4,16 ml, 1,2 ekv.) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble varmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer og så ekstrahert med EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (heksaner til 40 % EtOAc/heksaner), hvilket ga (1-metoksymetylpropyl)karbaminsyrebenzylester (4,4 g, 76 %) som et hvitt, fast stoff.

Til en oppløsning av (1-metoksymetylpropyl)karbaminsyre-benzylester (4,4 g, 18,5 mmol, 1,0 ekv.) og Mel (6,9 ml,

111 mmol, 6 ekv.) i THF/DMF (4:1, 50 ml) ved 0 °C ble det sakte tilsatt NaH (1,35 g, 55,5 mmol, 3 ekv.). Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset ved forsiktig og sakte tilsetning av vann inntil ikke noe bobling (H2) ble observert. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ekstrahert med 3 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel (30 % til 50 % EtOAc-heksaner), hvilket ga (1-metoksymetylpropyl)metyl-karbaminsyrebenzylester (4,4 g, 94 %).

Til en oppløsning av (1-metoksymetylpropyl)metylkarbamin-syrebenzylester (4,4 g, 17,5 mmol, 1,0 ekv.) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt palladiumhydroksid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under H2i 1,5 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celite og vasket med MeOH. Filtratet ble behandlet med konsentrert HC1 (1,6 ml, 1 ekv.) og konsentrert, hvilket ga 53 (2,67 g, 100 %).<1>H-NMR bekreftet forbindelsen. Råforbindelsen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

Forbindelse 54 ble fremstilt av (l-benzyl-2-hydroksy-etyl)karbaminsyrebenzylester ved å følge samme prosedyrer som i trinnene 2 og 3 ved fremstillingen av 53. (l-sykloheksylmetyl-2-hydroksyetyl)metylkarbaminsyre-benzylester ble fremstilt av (l-sykloheksylmetyl-2-hydroksyetyl)-karbaminsyrebenzylester ved å følge samme prosedyre som i trinn 2 ved fremstillingen av 53. Deretter; ble (l-sykloheksylmetyl-2-hydroksyetyl)metylkarbaminsyrebenzylester behandlet med TFA-CH2CI2(1:1) ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble deretter konsentrert, hvilket ga 55.

Til en oppløsning av (R)-(-)-leucinol (2,0 g, 17 mmol, 1,0 ekv.), Et3N (3,6 ml, 1,5 ekv.) og DMAP (10 mg) i THF (2 ml) ble det tilsatt B0C2O (4,5 g, 1,2 ekv.) ved romtemperatur. Etter omrøring i 5 timer ble reaksjonen stanset med vann, og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 4 x eter. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (20 % til 30 % EtOAc/heksaner), hvilket ga (l-hydroksymetyl-3-metylbutyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (1,9 g, 53 %).<1>H-NMR bekreftet forbindelsen.

Forbindelse 56 ble fremstilt av (l-hydroksymetyl-3-metyl-butyl)karbaminsyre-tert.-butylester ved å følge samme prosedyrer som ved fremstillingen av 55.

Metyllitium (1 M i THF) (120 ml, 3,5 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av 4-hydroksysykloheksankarboksylsyre (blanding cis/trans) (5,00 g, 1 ekv.) i THF (350 ml) ved -78 °C. Etter omrøring ved -78 °C i 45 minutter ble kjølebadet fjernet, og den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Etter totalt 24 timer ble den resulterende reaksjonsblanding ble helt i isvann (800 ml). Denne blanding ble kraftig omrørt. Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med MeOH/EtOAc (~1/20). Det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med kromatografi (50 % til 100 % EtOAc/heksaner), hvilket ga l-(4-hydroksysykloheksyl)etanon (2,08 g, 42 %).

En blanding av 1-(4-hydroksysykloheksyl)etanon (2,24 g, 1 ekv.), toluen (160 ml), neopentylglykol (1,96 g, 1,2 ekv.) og pTsOH (150 mg, 0,05 ekv.) i en kolbe utstyrt med Dean-Stark-apparatur ble oppvarmet til refluks over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Råproduktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (25 % til 50 % EtOAc/- heksaner), hvilket ga 4-(2,5,5-trimetyl-[1,3]dioksan-2-yl)-sykloheksanol (2,23 g, 62 %).

TPAP (161 mg, 0,05 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av 4-(2,5,5-trimetyl[1,3]dioksan-2-yl)sykloheksanol (2,22 g, 1 ekv.) og NMO (2,28 g, 2 ekv.) i MeCN (65 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Mettet vannløsning av Na2S203ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt kraftig i 15 minutter. Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert gjennom celite og konsentrert. Råproduktet ble renset med kolonnekromatografi:på silikagel (25 % til 50 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 4-(2,5,5-trimetyl-[1,3]dioksan-2-yl)sykloheksanon (1,87 g, 85 %).

Forbindelse 57 ble fremstilt av 4-(2,5,5-trimetyl-[1,3]-dioksan-2-yl)sykloheksanon ved å følge prosedyren for fremstillingen av 34 fra 1,2-difenyletanon.

Til en suspensjon av (3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5,5]-undec-9-yl)metylaminhydrogenklorid (6,9 g, 27,6 mmol, 1,0 ekv.), Et3N (15 ml., 4,0 ekv.) og DMAP (katalytisk mengde) i THF-MDF (1:1, 100 ml) ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (7,6 ml,

1,2 ekv.), og den resulterende blanding ble varmet ved 90 °C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet NaHCC"3, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 2 x EtOAc. Det kombinerte organiske lag ble

i

tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med kromatografi (10 % til 20 % EtOAc/heksaner), hvilket ga (3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5,5]undec-9-yl)metylkarbaminsyre-tert . -butylester som et hvitt, fast stoff (9,53 g, 99 %).

En oppløsning av (3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5,5]undec-9-yl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester (9,53 g, 27,2 mmol, 1,0 ekv.) og PPTS (2,1 g, 0,3 ekv.) i aceton-vann (2:1, 500 ml) ble varmet ved 80 °C i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert for å fjerne aceton. Den gjenværende vannløsning ble fortynnet med NaHC03og ekstrahert med 2 x EtOAc. Det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med kromatografi (20 % til 50 % EtOAc/heksaner), hvilket ga metyl-(4-oksosykloheksyl)karbamin-syre-tert . -butylester som et hvitt, fast stoff (5,38 g, 87 %).

Til en oppløsning av metyl-(4-oksosykloheksyl)karbaminsyre-tert . -butylester (134 mg, 0,59 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12(0,5 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt (MeOCH2CH2) 2NSF3 (217 ul, 2,0 ekv.), fulgt av etanol (10 ul, 0,3 ekv.). Etter omrøring i 1 time ble reaksjonen stanset ved forsiktig tilsetning av mettet NaHC03og omrørt inntil all gassutvikling'hadde stoppet. Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med kromatografi (5 % til 10 % EtOAc/heksaner), hvilket ga en blanding av (4,4-difluorsyklo-heksyl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester og (4-difluorsykloheks-3-enyl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester. Til en oppløsning av blandingsproduktene i CH2CI2(1,5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt trifluoreddiksyre (1,5 ml) ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer og konsentrert, hvilket ga en blanding av 58 og 59 (forhold 2:1 bestemt med<1>H-NMR) .

Til en oppløsning av 3-klor-2-klormetyl-l-propen (20,0 g, 160 mmol, 1,0 ekv.) i THF (40 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaOMe (100 ml av en 25 % metanolløsning, 2,8 ekv.). Etter at kjølebadet var fjernet, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer og ved 35 °C i 20 timer. Reaksjonen ble stanset mettet NH4CI (10 ml), og blandingen ble fortynnet med eter (200 ml), filtrert og vasket med eter. Filtratet ble konsentrert ved å destillere av eter, THF og EtOH ved atmosfæretrykk, hvilket ga et lysegult, flytende residu. Fraksjonert destillasjon av residuet ga 3-metoksy-2-metoksymety-l-propen (8,9 g, 43 %). k.p. = 120-130

Til en oppløsning av 3-metoksy-2-metoksymetyl-l-propen (3,5 g, 30 mmol, 1,0 ekv.) i THF (10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt BH3-THF (1 M i THF, 18 ml, 0,6 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt i 40 minutter. Reaksjonen ble stanset med vann, fulgt av natriumperborat (10,6 g, 2,3 ekv.), reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur, omrørt over natten, fortynnet med CH2CI2og filtrert gjennom celite. Filtratet ble fortynnet med saltlake, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04og filtrert. Filtratet ble destillert ved atmosfæretrykk, hvilket ga et lysegult, flytende residu. Fraksjonert destillasjon av residuet ved 40 mtorr ga 3-metoksy-2-metoksymetylpropan-l-ol (1,93 g, 48 %). k.p. = 90-110 °C.

Til en oppløsning av alkoholen 3-metoksy-2-metoksy-metylpropan-l-ol (0,90 g, 6,7 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12(10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Et3N (1,9 ml, 2,0 ekv.), fulgt av MsCl (0,63 ml, 1,2 ekv.). Etter omrøring i 40 minutter ble reaksjonen stanset med metylamin (40 % i vann). Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ved romtemperatur, ble residuet fortynnet med metanol (2 ml) og metylamin (3 ml, 40 % i vann), varmet ved 50 °C i 18 timer, avkjølt til romtemperatur, mettet med Na2CC>3 og ekstrahert med eter. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04og filtrert. Filtratet ble destillert ved atmosfæretrykk, hvilket ga råproduktet 60 (0,78 g,.80 %) som en lysegul væske.

Til en oppløsning av trans-4-aminosykloheksanolhydrogen-klorid (5,0 g, 32,9 mmol, 1,0 ekv.) i vann (80 ml) og THF (60 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt NaHCC"3 (6,4 g, 2,3 ekv.) og (Boc)20 (14,8 ml, 2,0 ekv.). Etter omrøring i 48 timer ble det meste av THF fjernet fra reaksjonsblandingen ved konsentrering, og det vandige residu ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble krystallisert fra EtOAc-heksaner (9:1), hvilket ga (4-trans-hydroksysykloheksyl)karbaminsyre-tert .-butylester (5,2 g, 75 %).

Til en oppløsning av (4-trans-hydroksysykloheksyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (3,0 g, 13,9 mmol, 1,0 ekv.) og metyljodid (4,3 ml, 5,0 ekv.) i N-metyl-2-pyrrolidinon (NMP)

(50 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 60 % NaH i mineralolje (1,67 g, 3,0 ekv.) på en kontrollert porsjonsvis måte, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med metanol (3,0 ml), reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, fortynnet med mettet NH4C1, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med kromatografi på silikagel (20 % EtOAc/heksaner), hvilket ga (4-trans-metoksysykloheksyl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester (3,25 g, 96 %).

Til en oppløsning av trans-(4-metoksysykloheksyl)metyl-karbaminsyre-tert . -butylester (445,mg, 1,83 mmol, 1,0 ekv.) i CH2CI2(2 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2 ml). Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert, hvilket ga 61 (685 mg, 145 %, som inneholdt rest-TFA).<1>H-NMR bekreftet strukturen, og produktet ble anvendt uten ytterligere rensing.

Alternativt kan forbindelse 61 fremstilles i henhold til følgende skjema:

Således vil oksidasjon av 4-metoksysykloheksanol under egnede betingelser (f.eks. TPAP, NMO) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid) gi det korresponderende keton. Reduktiv aminering av 4-metoksysykloheksanon under egnede betingelser (f.eks. dimetylamin, NaBH(OAc)3, AcOH i THF) gir tilgang til det korresponderende amin 61 med god stereoselektivitet (dvs. trans).

Til en suspensjon av metyl-(4-oksosykloheksyl)karbaminsyre-tert .-butylester (et mellomprodukt for fremstillingen av 58 og 59, 580 mg, 2,56 mmol, 1,0 ekv.) i THF (8 ml) ved -78 °C ble tilsatt LS-selectrid (1 M oppløsning i THF, 5,7 ml, 2,2 ekv.). Etter omrøring i 2,5 timer ble reaksjonsblandingen varmet til 60 °C og omrørt i 30 minutter. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4CI, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med EtOAc-heksaner (1:1). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med kromatografi på silikagel (33 % til 50 % EtOAc/heksaner), hvilket ga (4-cis-hydroksysykloheksyl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester (391 mg, 67 %).

Forbindelse 62 ble fremstilt av (4-cis-hydroksysyklo-heksyl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av 61 av (4-trans-hydroksysyklo-heksyl) karbaminsyre-tert.-butylester.

Til en oppløsning av (4-cis-hydroksysykloheksyl)metyl-karbaminsyre-tert.-butylester (1,95 g, 8,52 mmol, 1,0 ekv.) i DMF (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaH (559 mg, 2,5 ekv.). Etter omrøring i 10 minutter ble metyljodid (3,9 ml, 7,6 ekv.) tilført, og kjølebadet ble fjernet. Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonen stanset med metanol (1,5 ml), reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter og fortynnet med mettet NH4C1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc-heksaner (1:1). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med kromatografi på silikagel (10 % til 25 % EtOAc/heksaner), hvilket ga (4-cis-metoksysykloheksyl)metylkarbaminsyre-tert.-butylester (1,73 g, 84 %).

Til en oppløsning av (4-cis-metoksysykloheksyl)metyl-karbaminsyre-tert.-butylester (1,73 g, 7,12 mmol, 1,0 ekv.) i CH2CI2(4 ml) ved romtemperatur ble' det tilsatt trifluoreddiksyre (4 ml). Etter omrøring i 3,5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert, hvilket ga et råprodukt. Dette produktet ble oppløst i CH2C12(50 ml) og vasket med mettet Na2C03(40 ml) . Vannlaget ble så ekstrahert med 5 x CH2CI2. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga fritt amin 63 (1,12 g, 109 %, inneholdt rester av CH2CI2) .

I

En blanding av 18 (0,01-0,1 M, 1,0 ekv.)fdiisopropyletylamin (5,0 ekv.) og hvilket som helst av aminene 21-63 eller annet kommersielt tilgjengelig, primært eller sekundært alkylamin (3-10 ekv.) i diklormetan ble omrørt ved romtemperatur eller ved 40 °C i fra flere timer til 5 døgn inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og mellomproduktet, enten med eller uten rensing med kromatografi (EtOAc/heksaner), ble oppløst i en l:l-blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre (0,05 M) og omrørt ved romtemperatur med eller uten anisol (5-10 ekv.) i 3-4 timer inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble deretter forsiktig stanset med mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc inntil det ikke kunne påvises noe produkt. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet 64 ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann).

Følgende prosedyre ble anvendt for aromatiske aminer (RF og/eller RG= Ar). Til en oppløsning av N-etylanilin (47 ul, 6 ekv.) i THF (1 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi (148 ul, 2,5 M i heksaner, 6 ekv.), fulgt av HMPA (200 ul) og omrørt i

10 minutter. En oppløsning av 18 (44 mg, 0,062 mmol) i THF

(0,7 ml) ble innført ved skylling med THF (0,3 ml). Etter

10 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen stanset med mettet NaHC03(15 ml), og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med kromatografi (EtOAc), hvilket ga et mellomprodukt. Dette mellomprodukt og anisol

(100 ul) ble oppløst i en l:l-blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble deretter forsiktig stanset med mettet NaHC03, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 4 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet 64 ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann).

Diisopropyletylamin (1,6 ekv.) ble tilsatt til en opp-løsning av 20 (0,03-0,05 M, 1,0 ekv.) og TOTU (1,5 ekv.) i DMF ved romtemperatur og omrørt i 15 minutter. Til den resulterende blanding ble det tilsatt hvilket som helst av aminene 21-63 eller et annet kommersielt tilgjengelig,,primært eller sekundært amin (1,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i fra flere timer til over natten inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og mellomproduktet, enten med eller uten rensing med kromatografi (EtOAc/heksaner), ble oppløst i en l:l-blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre (0,05 M) og omrørt ved romtemperatur med eller.uten anisol (5-10 ekv.) i 3-4 timer inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble deretter forsiktig stanset med mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc inntil det ikke kunne påvises noe produkt. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, ^filtrert og konsentrert. Produktet 64 ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann).

Forbindelsene i følgendeitabell ble fremstilt ved enten å følge fremstillingen av 13, 64 eller 65.

Dietylazodikarboksylat (9,1 ul, 2,0 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av 17 (20 mg, 0,03 mmol^ 1,0 ekv.), trifenylfosfin (15 mg, 2,0 ekv.) og ftalimid (8,5 mg, 2,0 ekv.) i toluen (2 ml) ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og mellomproduktet ble renset med kromatografi (30 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 19,3 mg (81 %). Dette mellomproduktet ble oppløst i en 1:1-blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble deretter forsiktig stanset med mettet NaHC03(15 ml), og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 7 x 10 ml EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga ER-806286 (2,4 mg, 24 %). MS (ES) 423,2

(M + H)<+>.

Forbindelse ER-806287 ble fremstilt av 4-trifluormetylfenol ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av ER-806286. MS (ES) 438,2 (M + H)<+>.

En blanding av 18 (12,5 mg, 0,018 mmol), diisopropyletylamin (0,2 ml, 65 ekv.) og tiofenol (10 ul, 5,5 ekv.) i DMF (0,5 ml) ved romtemperatur ble omrørt i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset med kromatografi (30 % EtOAc-heksaner), hvilket ga et mellomprodukt på 12,7 mg (92 %). Dette mellom produktet og anisol (100 ul) ble oppløst i en l:l-blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonen ble deretter forsiktig stanset med mettet NaHC03(15 ml), og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 7 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med kromatografi (5 % MeOH-EtOAc), hvilket ga ER-806311 (4,5 mg, 65 %). MS (ES) 386,2 (M + H)<+>.

Metylsulfonylklorid (9 ul, 2 ekv.) ble tilsatt til en opp-løsning av 17 (40,5 mg, 0,058 mmol) og diisopropyletylamin (100 ul, 10 ekv.) i diklormetan (1 ml) ved 0 °C og omrørt i 30 minutter. Det ble ført inn 4-hydroksypiperidin (30 mg,

5,0 ekv.) og DMF (0,5 ml), og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 2,5 døgn. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03(10 ml), og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 4 x EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med revers-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga et mellomprodukt (25 mg, 65 %). Dette mellomproduktet ble oppløst i diklormetan (0,5 ml) og behandlet med TPAP (5 mg) og NMO (20 mg) ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette vann og Na2~S203, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 4 x EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med kromatografi (15 % EtOAc-heksaner), hvilket ga et mellomprodukt (13,7 mg). Dette mellomproduktet og anisol (100 ul) ble oppløst i diklormetan (1 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml) ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonen ble så forsiktig stanset med mettet NaHC03(15 ml), og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 4 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og

konsentrert. Produktet ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga ER-806355 (3,4 mg, 16 % for tre trinn).

<X>H-NMR (DMSO-de) 8 2,35 (t, J = 6 Hz, 4 H) , 2,49 (s, 3 H) , 2,70 (t, J = 6 Hz, 4 H), 3,67 (s, 2 H) , 5,74 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,2 og 1,2 Hz, 1 H) , 7,25 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,2, 1 H), 7,55 (s, 1, H).

Hydrogenperoksid (4 ml, 30 % i vann, 3,6 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av tiomorfolin (1,0 g, 9,7 mmol) i eddiksyre (12 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved 100 °C over natten, avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Tiomorfolinsulfoksid fra residuet ble krystallisert fra etanol i form av et mørkt farget, fast stoff. Ved å følge den generelle prosedyre for fremstillingen av 64, ble forbindelse ER-806401 fremstilt av 18 og tiomorfolinsulfoksid. MS (ES) 417,2 (M + Na)<+>.

En blanding av 18 (5 mg) og benzylalkohol (100 ul) ble behandlet med tBuOK (1 ml, 1,66 M i THF) ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det urene mellomprodukt og anisol (50 ul) ble oppløst i diklormetan (0,5 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (0,5 ml) ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble deretter forsiktig stanset med mettet NaHC03, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 4 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med tynnsjiktkromatografi

(10 % MeOH/EtOAc), hvilket ga ER-80640 (1,0 mg, 37 %). MS (ES) 384,2 (M + H)<+>.

Til en oppløsning av 5-jodindol (5,0 g, 20,6 mmol), fenyl-acetylen (3,4 ml, 1,5 ekv.) og dietylamin (10 ml) i DMF (2 ml) ble det tilsatt Pd(Ph3P)4(120 mg, 0,005 ekv.) og Cul (39 mg, 0,01 ekv.) under nitrogenatmosfære og ved temperaturen for kjølevannbad, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet NaHCC>3 (50 ml) og ekstrahert med 4 x 30 ml EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med kromatografi (15 til 20 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 5-fenyletynyl-lH-indol (4,41 g, 98 %) .

Forbindelsen 5-fenyletynylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt av 5-fenyletynyl-lH-indol ved å følge prosedyren for fremstillingen av 7 (indol-1,5-dikarboksylsyre-l-tert.-butylester-5-metylester som et eksempel) fra metylindol-5-karboksylat.

Forbindelse 5-fenyletynyl-2-tributylstannanylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt av 5-fenyletynyl-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved å følge prosedyren for fremstillingen av 10 fra 9.

Forbindelse ER-806644 ble fremstilt av 5-fenyletynyl-2-tributylstannanylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4 (Ri = Me) ved å følge prosedyren for fremstillingen av 13. MS (ES) 364,2 (M + H)<+>.

En oppløsning av ER-806644 (6,5 mg) og Lindlar-katalysator (50 mg) i THF (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur under hydrogengass i 1 time. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble konsentrert. Det gjenværende faste stoff ble vasket flere ganger med EtOAc, hvilket ga ER-806645 som et lysegult, fast stoff (2,0 mg, 31 %). MS (ES) 366,3

(M + H)<+>.

En oppløsning av ER-806644 (5 mg) og Pd(OH)2(10 mg) i THF (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur under hydrogengass over natten. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble konsentrert. Produktet ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga ER-806646 (1,3 mg, 26 %). MS (ES) 368,3 (M + H) + .

En oppløsning av 16 (20 mg) i 1:1 THF-MeOH (3 ml) ved romtemperatur ble behandlet med en oppløsning av 1 N HC1 (0,5 ml) i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga ER-806095 (2,6 mg, 18 %) .<1>H-NMR.

En oppløsning av ER-806393 (1,3 mg) i MeOH (0,5 ml) ble behandlet ved romtemperatur med en oppløsning av 1 N LiOH (0,1 ml) over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytrali-sert med en oppløsning av 1 N HC1 (0,1 ml) til pH = 5, og så konsentrert. Residuet ble tatt opp i 1:1 MeOH-EtOAc og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann) , hvilket ga ER-806420 (0,5 mg, 40 %). MS (ES) 496,3 (M-H)".

En blanding av 18 (15,5 mg, 0,02 mmol) og metylamin (0,11 ml, 2,0 M i THF, 1,0 ekv.) i diklormetan (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i DM F (0,5 ml) som en oppløsning A.

Diisopropyletylamin (5,3 ul, 1,4 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av benzosyre (3,4 mg, 1,3 ekv.) og TOTU (10 mg, 1,4 ekv.) i DMF (0,3 ml) ved romtemperatur og omrørt i 15 minutter. Oppløsning A ble deretter ført inn'ved skylling med 3 x 0,5 ml DMF, og den resulterende blanding ble omrørt over natten, konsentrert og fortynnet med mettet NaHC03, og så ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet og anisol (50 ul) ble oppløst i diklormetan (0,5 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (0,5 ml) ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble forsiktig stanset med mettet NaHC03og EtOAc, og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga ER-806432 (1,4 mg, 16 % for tre trinn). MS (ES) 411,2 (M + H)<+>.

5-nitroindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt av 5-nitroindol ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av 7 fra metylindol-5-karboksylat.

En oppløsning av 5-nitroindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (0,50 g) og en katalytisk mengde Pd(OH)2i en blanding av MeOH-EtOAc ble omrørt ved romtemperatur under hydrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble konsentrert, hvilket ga 5-amino-2,3-dihydroindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (0,44 g, 98 %) .

Benzoylklorid (305 ul, 1,5 ekv.) ble tilsatt til en løsning av 5-amino-2,3-dihydroindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (407 mg, 1,74 mmol) og trietylamin (1,2 ml, 5,0 ekv.) i diklormetan (5 ml) ved 0 °C, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter. Reaksjonen ble deretter stanset ved å tilsette mettet NaHC03, og blandingen ble ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med kromatografi (20 til 100 % EtOAc-heksaner) , hvilket ga 5-benzoylamino-2,3-dihydroindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (588 mg, 100 %).

Natriumhydrid (60 mg, 1,5 ekv.) ble tilsatt til en blanding av 5-benzoylamino-2,3-dihydroindol-l-karboksylsyre- tert.-butylester (570 mg, 1,68 mmol) og metyljodid (0,42 ml, 4,0 ekv.) i DMF (10 ml) ved 0 °C, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter. Etter konsentrering ble residuet fra reaksjonsblandingen fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med 3 x EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med kromatografi (30 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 5-(benzoylmetylamino)-2,3-dihydro-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (547 mg, 93 %).

En blanding av 5-(benzoylmetylamino)-2,3-dihydroindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (500 mg) og Mn02(5 g) i toluen (20 ml) ble varmet ved 80 °C i 1 time. Ytterligere Mn02(5 g) ble tilført, og den resulterende blanding ble omrørt ved 80 °C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom celite, og filtratet ble konsentrert. Produktet ble renset med kromatografi (30 % EtOAc-heksaner), hvilket ga 5-(benzoylmetylamino)-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (372 mg, 75 %).

5-(benzoylmetylamino)-2-tributylstannanylindol-l-karboksyl-syre-tert.-butylester ble fremstilt av 5-(benzoylmetylamino)-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved å følge prosedyren for fremstillingen av 10 fra 9.

Forbindelse ER-807313 ble fremstilt av 5-(benzoylmetyl-amino) -2-tributylstannanylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4 (Ri = Me) ved å følge prosedyren for fremstillingen av 13. MS (ES) 397,2 (M + H)<+>og 419,1 (M + Na)<+>.

Forbindelse ER-807015 ble fremstilt som et biprodukt under fremstillingen av 65 fra sterisk hindrede aminer og ga et tilfredsstillende<1>H-NMR-spektrum.

En blanding av 18 (51 mg, 1,0 ekv.), (3,3-dimetyl-l,5-dioksaspiro[5,5]undec-9-yl)metylaminhydrogenklorid (71 mg,

4,0 ekv.), etyldiisopropylamin (0,25 ml, 20 ekv.) og DMF (0,3 ml) i CH2C12(2,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Etter konsentrering ble residuet oppløst i 1 N HC1 (0,6 ml) og aceton (0,6 ml), og varmet under refluks i 16 timer. Etter avkjøling til

romtemperatur ble reaksjonen forsiktig stanset med mettet NaHCC-3, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc inntil det ikke kunne påvises noe produkt. De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga ER-807586 (6,4 mg, 22 %).<1>H-NMR og MS (ES) 403,5 (M + H)<+>.

ER-807759 ble fremstilt ved å' følge samme prosedyre som for 13 (ER805639 som et eksempel) med Stilles koblingsreaksjon, og som for ER-807586 med ketal hydrolysereaksjon.<1>H-NMR og MS (ES) 389 (M + H)<+>.

Til en suspensjon av ER-807586 (5 mg, 0,0124 mmol,

1,0 ekv.) i vann (0,5 ml) ble det tilsatt NH2OMe-HCl (5,2 mg, 0,623 mmol, 50 ekv.). Det faste stoff gikk over til å bli opp-løst, og det ble sakte tilsatt mettet NaHC03(0,3 ml), og den resulterende blanding ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og mettet NaHC03, og så ekstrahert med 4 x EtOAc. De organiske lag ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med kromatografi på silikagel (10 % MeOH-EtOAc), hvilket ga ER-807789 som et hvitt, fast stoff (5,3 mg, 100 %).<1>H-NMR og MS (ES) 432

(M + H) + .

Til en oppløsning av ER-807586 (15 mg) i MeOH-THF (1:1, 1 ml) ble det tilsatt NaBH4(20 mg), og blandingen ble omrørt i 30 minutter, fortynnet med mettet NaHCC>3 og ekstrahert med 4 x EtOAc. De organiske lag ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med revers-HPLC (MeOH-H20) , hvilket ga ER-807790.<1>H-NMR og MS (ES) 405,5 (M + H)<+>.

Til en oppløsning av n-BuLi (1,6 M i heksaner, 0,35 ml, 0,56 mmol, 31,3 ekv.) i THF (2,0 ml) ved 0 °C ble tilsatt metyltrifenylfosfoniumbromid (0,20 g, 0,56 mmol, 31 ekv.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 40 minutter. En porsjon av oppløsningen (0,6 ml) ble overført til en annen kolbe, og det ble tilsatt ER-807586 (7,2 mg, 0,0179 mmol, 1,0 ekv.). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 3 x EtOAc. De organiske lag ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med revers-HPLC (MeOH-H20) , hvilket ga ER-807835 (0,8 mg, 12 %) .<X>H-NMR og MS (ES) 401,5 (M + XH) .

Til en suspensjon av forbindelse 3 (R = Me, 300 mg, 1,03 umol, 1,0 ekv.) i THF (5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt dråpevis LiAH4(1,0 M i THF, 2,56 ml, 2,5 ekv.), og den resulterende blanding ble deretter varmet ved 65 °C i 30 minutter. Etter avkjøling til 0 °C ble reaksjonen stanset ved å tilsetteMeOH (1,2 ml, 30 ekv.) og vann (30 ekv.), reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet til romtemperatur og så filtrert gjennom celite som ble vasket med EtOAc. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble renset med kromatografi på silikagel (EtOAc, deretter 10 % MeOH-EtOAc),' hvilket ga 7-klor-2-metyl-5-metylamino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som et hvitt, fast stoff (190 mg, 94 %) .

ER-808040 ble fremstilt av 7-klor-2-metyl-5-metylylamino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin og 5-[(sykloheksylmetylamino)metyl]-2-tributylstannanylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (fremstilt av 8 og sykloheksylmetylamin ved å følge prosedyrene for fremstillingen av 10) ved å følge prosedyren for fremstillingen av 13.<1>H-NMR bekreftet forbindelsen.

Til en oppløsning av ER-807790 (17 mg, 0,042 mmol,

1,0 ekv.) i CH2C12(1 ml) ved 0 °C ble det tilsatt (MeOCH2CH2) 2NSF3 (14 ul, 1,8 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved 0 °C og 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03, og det fraskilte vannlag ble ekstra-

Til en oppløsning av ER-807586 (11,5 mg, 0,0286 mmol, 1,0 ekv.) i THF (2,0 ml) ved 0 °C ble tilsatt MeMgCl (3,0 M i THF, 0,25 ml, 0,75 mmol, 26,3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset

med mettet NaHCC>3, og reaks jonsblandingen ble deretter ekstrahert med 3 x EtOAc. De organiske lag ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Den resulterende blanding ble renset med kromatografi på silikagel (100 % EtOAc, deretter 10 % til 30 % MeOH-EtOAc), hvilket ga ER-807837 (0,8 mg, 7 %).<1>H-NMR og MS (ES) 419,4 (M + XH) .

5-klormetylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt av 8 ved å følge prosedyren for fremstillingen av 9, men uten tilsette morfolin.

En blanding av 5-klormetylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (0,82 g, 3,10 mmol, 1,0 ekv.), sykloheksylmerkaptan (0,53 ml, 1,4 ekv.) og K2C03(0,90 g, 2,0 ekv.) i DMF (6 ml) ble varmet ved 40 °C inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med mettet NH4C1 og ekstrahert med dietyleter. De organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Den resulterende blanding ble renset med kromatografi (5 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 5-sykloheksylsulfanylmetylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (0,79 g, 74 %).

ER-808036 ble fremstilt av 5-sykloheksylsulfanylmetylindol-1-karboksylsyre-tert.-butylester ved å følge prosedyrene for fremstillingen av 16 fra 14.

Til en oppløsning av ER-808036 (60 mg, 0,15 mmol, 1,0 ekv.) i THF (2,5 ml) og MeOH (1,5 ml) ved -75 °C ble det tilsatt en oppløsning av mCPBA (60 mg,~70 %, 1,6 ekv.) i THF. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonen stanset ved å tilsette mettet Na2S203og mettet NaHC03. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 5 x EtOAc, og den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset med kromatografi (5 % til 10 % MeOH/EtOAc), hvilket ga halvrene produkter (hvert på 18 mg og 32 mg). Etter ytterligere rensing med reversfase-HPLC (MeOH-vann), ble det oppnådd ER-808082 (3,2 mg) og ER-808083 (3,2 mg).<1>H-NMR bekreftet begge produktene.

En blanding av 5-klormetylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (0,41 g, 1,55 mmol, 1,0 ekv.), sykloheksanol (0,82 ml, 5,0 ekv.) og Ag20 (1,80 g, 5,0 ekv.) i dietyleter (5 ml) ble omrørt ved 35 °C over helgen. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite som ble vasket med eter. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble renset med kromatografi (3 % EtOAc/heksaner), hvilket ga N-Boc-5-syklo-heksyloksymetylindol (160 mg, 28 %) som en fargeløs olje.<1>H-NMR bekreftet forbindelsen.

ER-808103 ble fremstilt av 5-sykloheksyloksylmetylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved å følge prosedyrene for fremstillingen av 16 fra 14. Både MS (ES) og<1>H-NMR bekreftet forbindelsen.

hert med CH2C12, fulgt av EtOAc-THF (1:1). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med revers-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga ER-808128 (2 mg, 13 %) .<1>H-NMR og MS bekreftet strukturen.

5-formylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester eller 6-formyl-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester

Til en oppløsning av 8 (8,0 g, 32,4 mmol, 1 ekv.) i CH2C12(24 ml) ble det tilsatt porsjonsvis Dess-Martin-reagens (17,9 g, 1,3 ekv.) ved 0 °C, og den resulterende blanding ble varmet sakte til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20 (100 ml), filtrert gjennom celite og skylling med Et20 (50 ml) . Filtratet ble vasket med mettet NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble gjort azeotropt med toluen, hvilket ga 5-formylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (7,3 g, 95 %) eller likeledes 6-formylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester.

Mg (spon) ble aktivert ved vasking med 1 N HC1 og Et20, og så tørket under høyvakuum over natten. Brommetylsykloheksan (0,8 ml, 1 ekv.) i Et20 (4 ml) ble tilsatt sakte til det aktiverte Mg (418 mg, 3 ekv.) i Et20 (10 ml) for å holde temperaturen i løsningen på 30-33 °C. Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet ved 34 °C i 1 time og så avkjølt til 0 °C. En oppløsning av 5-formylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (900 mg) i Et20 (15 ml) ble så tilført, og den resulterende blanding ble varmet til romtemperatur, varmet ved 30-32 °C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, og deretter ble reaksjonen stanset ved å tilsette mettet NH4C1. Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med EtOAc, det kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med kromatografi (10 % til 25 % EtOAc/heksaner), hvilket ga den korresponderende alkohol (94 9 mg, 85 %).

Til en blanding av alkoholen (513 mg, 1 ekv.) og Et3N (625 ul, 3 ekv.) i CH2C12(15 ml) ved 0 °C ble det tilsatt metan-sulf onsyreanhydrid (390 mg, 1,5 ekv.). Kjølebadet ble fjernet, og den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer og så fortynnet med mettet NaHC03. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med kromatografi (heksaner til 10 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 5-(2-sykloheksyl-vinyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (380 mg, 78 %).

ER-808281 ble fremstilt fra 5-(2-sykloheksylvinyl)-indol-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved å følge prosedyrene for fremstillingen av 16 fra 14. MS (ES) og<1>H-NMR bekreftet forbindelsen.

En oppløsning av ER-808281 (~10 mg, 1 ekv.) i MeOH (5 ml) med 10 % Pd/C (katalytisk) ble holdt under H2-atmosfære med overtrekk over natten ved romtemperatur. Blandingen ble deretter ført over silikagel og eluert med EtOAc til 20 % MeOH/EtOAc, hvilket ga ER-808469 (7,5 mg). MS (ES) og<1>H-NMR bekreftet forbindelsen.

5-vinylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester eller 6-vinylindol-1-karboksylsyre-tert.-butylester

Til en suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (8,1 g, 22,7 mmol) i THF (140 ml) ved 0 °C ble det tilsatt n-BuLi (1,6 M i heksaner, 14,2 ml, 22,7 mmol) dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter 20 minutters omrøring ble en oppløsning av 5-formylindol-1-karboksylsyre-tert.-butylester (4,63 g, 14,8 mmol) i THF (20 ml) tilført sakte i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet sakte til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet ammoniumklorid, og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (med metylenklorid til 1 % aceton i metylenklorid), hvilket ga 5-vinylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (4,7 g, 100 %) eller likeledes 6-vinylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester.

5-(2-hydroksyetyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester eller 6-(2-hydroksyetyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester Til en oppløsning av 5-vinylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (4,5 g, 18,5 mmol, 1,0 ekv.) i THF (46 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 9-BBN (0,5 M i THF, 87 ml, 2,4 ekv.) i løpet av 10 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 2,5 timer og så fortynnet med THF (150 ml) og vann (150 ml), samtidig som temperaturen ble holdt ved 0 °C. Deretter ble NaB03-4 H20 (44 g) tilført, den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og så oppvarmet til romtemperatur og omrørt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid (100 ml), og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 3 x 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (metylenklorid til 5 % aceton/metylenklorid), hvilket ga 5-(2-hydroksy-etyl) indol-l-karboksylsyre-tert . -butylester (3,82 g, 76 %) eller likeledes 6-(2-hydroksyetyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester. 5-(2-morfolin-4-yletyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester eller 5-[2-(sykloheksylmetylamino)etyl]indol-l-karboksylsyre-tert . -butylester eller 6-(2-morfolin-4-yletyl)indol-l-karboksyl-syre-tert. -butylester eller 6-[2-(sykloheksylmetylamino)etyl]-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester Til en oppløsning av 5-(2-hydroksyetyl)indol-l-karboksyl-syre-tert . -butylester (260 mg, 1 mmol, 1,0 ekv.), trifenylfosfin (391 mg, 1,5 ekv.) og imidazol (136 mg, 2 ekv.) i metylenklorid (5 ml) ble jod (328 mg, 1,3 ekv.) tilsatt i små porsjoner i løpet av 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med 4 x 100 ml metylenklorid. Den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel (20 % EtOAc/heksaner), hvilket ga et halvrent jodid (600 mg). Dette jodid ble deretter oppløst i MeOH (10 ml) og behandlet med morfolin (1,73 ml, 20 ekv.) ved 60 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid til 15 % aceton/metylenklorid), hvilket ga 5-(2-morfolin-4-yletyl)indol-l-karboksylsyre-tert . -butylester (290 mg, 88 %) eller likeledes 5-[2-(sykloheksylmetylamino)etyl]indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester eller 6-(2-morfolin-4-yletyl)indol-l-karboksylsyre-tert .-butylester eller 6-[2-(sykloheksylmetylamino)etyl]-indol-l-karboksylsyre-tert .-butylester.

5-(2-metoksykarbonylvinyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester eller 6-(2-metoksykarbonylvinyl)indol-l-karboksylsyre-tert. - butylester

Til en oppløsning av 5-formylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylesteren (3,4 g, 13,8 mmol, 1,0 ekv.) i toluen (35 ml) ble det tilsatt Ph3P = CHC02Me (5,5 g, 1,2 ekv.) ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt over natten. Etter konsentrering ble råproduktet renset med kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid til 1 % aceton-metylenklorid), hvilket ga 5-(2-metoksykarbonylvinyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (5,03 g, 90 %) eller likeledes 6-(2-metoksykarbonylvinyl)-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester.

5-(3-hydroksypropenyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester eller 6-(3-hydroksypropenyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester

Til en oppløsning av metyl-5-(2-metoksykarbonylvinyl)indol-l-karboksylsyre-tert . -butylester (4,64 g, 15,3 mmol, 1,0 ekv.) i THF (87 ml) ved -30 °C ble det tilsatt LiAlH4(1 N i THF, 18,6 ml, 1,2 ekv.) med sprøytepumpe i løpet av 20 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til -5 °C. Etter nedkjøling tilbake til -30 °C ble reaksjonen så stanset ved sakte tilsetning av aceton (10 ml) samtidig som temperaturen ble holdt under -15 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i Rochelle-salt ved 0 °C, omrørt i 1 time, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (metylenklorid til 2 % aceton/metylenklorid), hvilket ga 5-(3-hydroksypropenyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (2,89 g, 70 %) eller likeledes 6-(3-hydroksy-propenyl )indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester.

5-(3-morfolin-4-yl-propenyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester eller 6-(3-morfolin-4-ylpropenyl)indol-l-karboksylsyre-tert .-butylester

Til en oppløsning 5-(3-hydroksypropenyl)indol-l-karboksyl-syre-tert .-butylester (0,95 mg, 3,48 mmol, 1,0 ekv.) og Et3N (1,8 ml, 3,0 ekv.) i metylenklorid (10 ml) ved 0 °C ble det tilsattMsCl (0,40 ml, 1,5 ekv.). Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter og så varmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. Deretter ble sykloheksylmetylamin (8,3 ml, 18 ekv.) tilsatt, og den resulterende;blanding ble omrørt over helgen, deretter fortynnet med mettet NaHC03, og den fraskilte vannfase ble ekstrahert med 3 x EtOAc. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel (50 % EtOAc/heksaner), hvilket ga 5-(3-morfolin-4-yl-propenyl)indol-l-karboksylsyre-tert . -butylester eller likeledes 6-(3-morfolin-4-ylpropenyl)-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester.

Analogene ER-808501, ER-808514, ER-8085042 og ER-808544 ble fremstilt av 5-(2-morfolin-4-yletyl)indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester, 5-(3-morfolin-4-ylpropenyl)indol-l-karboksylsyre-tert . -butylester, 6- (3-morfolin-4-ylpropenyl)indol-l-karboksyl-syre-tert.-butylester og 6-(2-morfolin-4-yletyl)indol-1- karboksylsyre-tert.-butylester ved å følge samme prosedyrer som ved fremstillingen av 16 fra 14.

En oppløsning av 20 (51 mg) i metylenklorid (1 ml) ble behandlet ved romtemperatur med trifluoreddiksyre (1 ml) i 3 timer og konsentrert. Det faste residu ble vasket med Et20 og MeOH, hvilket ga et råprodukt (18,2 mg). Råproduktet ble deretter renset med reversfase-HPLC (MeOH-vann), hvilket ga ER-809047 (9,6 mg, 44 %). MS (ES),<19>F og<1>H-NMR bekreftet strukturen.

En blanding av 7-klor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

(J. Heterocyclic. Chem., 1982, 19, 513) (250 mg, inneholder 25 % 5-klor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin) , 2-tributylstannanylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (11, 822 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (188 mg) i DMF (10 ml) ble varmet ved 120 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc og vasket med vann og saltlake. Det organiske lag ble tørket over MgS04og dampet inn. Residuet ble renset med kromatografi (EtOAc/heksan), hvilket ga 7-(lH-indol-2-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin IC-261 (28 mg) som et blekbrunt, fast stoff.<1>H-NMR bekreftet strukturen.

En blanding av 2 (1,66 g, 6 mmol), 2-tributylstannanyl-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (11, 3,6 g, 7 mmol), trietylamin (0,83 ml, 6 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium-(0) (600 mg, 10 mol%) i DM F (10 ml) ble varmet ved 130 °C i 6 timer. Under reaksjonen ble 11 tilsatt i to porsjoner (1,01 g x 2). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann, og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble silikagel (38 um, 400 mesh) tilsatt til residuet, som ble konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (EtOAc/MeOH), hvilket ga IC-395 (240 mg) og IC-375 (80 mg).<1>H-NMR bekreftet strukturen.

(7-klor-2-okso-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-karbaminsyreetylester

Til en oppløsning av dietyl-4-klor-5-nitro-2,6-pyri-dindikarbamat (mellomprodukt for fremstillingen av 1) (500 mg) i EtOH (50 ml) ble det tilsatt Raney-Ni (1 g) og omrørt i 12 timer under hydrogenatmosfære ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert på celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 2-propanol (10 ml) og omrørt i 60 timer under refluks. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og presipitatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga 250 mg (7-klor-2-okso-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)karbaminsyreetylester som et grått, fast stoff.<1>H-NMR bekreftet strukturen.

En blanding av (7-klor-2-okso-2, 3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)karbaminsyreetylester (240 mg), 2-tributyl- stannanylindol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (11, 472 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (54 mg) i DMF (10 ml) ble varmet ved 120 °C i 4 timer. Ytterligere 2-tributylstannanyl-indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester (11, 472 mg) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (54 mg) ble tilført, og den resulterende blanding ble varmet ved 120 °C i ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og renset med kromatografi (EtOAc/MeOH), hvilket ga IC-380 (20 mg) som et blekgrått, fast stoff.<1>H-NMR bekreftet strukturen.

i

(2-amino-7-klor-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) karbaminsyreetyl-ester

Cyanogenbromid (0,55 g, 5,2 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl-5,6-diamino-4-klor-2-pyridinkarbamat (mellomproduktet for fremstillingen av 1, 1,00 g, 4,3 mmol) i 20 ml etanol ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt i 3 timer, og deretter ved 60 °C i 3 timer. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med dietyleter, hvilket ga (2-amino-7-klor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)karbaminsyreetylester (0,55 g, 38 %) som et gult pulver.<X>H-NMR bekreftet strukturen.

IC-416 ble oppnådd fra (2-amino-7-klor-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-5-yl)karbaminsyreetylester og 11 ved å anvende den typiske prosedyre beskrevet for IC-380.<1>H-NMR bekreftet strukturen.

7-jod-2-alkyl-3H>imidazo [4,5-b]pyridin

Forbindelse 7-jod 2-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (7-jod-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 7-jod-2-metyl~3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 7-jod-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin) og/eller HI-saltet ble fremstilt av 4-klorpyridin-2,3-diamin (Recueil, 1969, 88, 1263-121 A) ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av 2 og 4 fra 1.

5-fluor-7-jod-2-metyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin

Til en oppløsning av 4 (R2= Me, HI-monosalt, 300 mg, 0,75 mmol, 1,0 ekv.) i HBF4(48-51 % i vann, 3 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaNC-2 (1,0 g, 19 ekv.) porsjonsvis i løpet av en periode på 1 time, idet reaksjonstemperaturen ble holdt under 4 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 40 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble deretter stanset med mettet NaHC03, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 5 x Et20. Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 5-fluor-7-jod-2-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som et lysebrunt, fast stoff (170 mg, 86 %). 19F-NMR,<1>H-NMR og MS bekreftet'strukturen.

Forbindelse 66 ble fremstilt av 7-jod-2-alkyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin (eller dets HI-monosalt) eller 5-fluor-7-jod-2- metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin og 15 ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av 13 eller 64.

Forbindelse 67 ble fremstilt av 7-jod-2-metyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin og 15 ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av 65.

7-jod-2-metyl-l,4-dihydxoimidazo[4,5-b]pyridin-5-on

Til en oppløsning av forbindelse 4 (R = Me, 160 mg, 0,59 mmol) i 10 ml 20 % vannløsning av H2S04ved 0 °C ble det tilsatt natriumnitritt (1,54 mmol) i små porsjoner, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med mettet vannløsning av NH3til pH 7-8, og det resulterende presipitat ble samlet opp, hvilket ga et gult, fast stoff. Dette faste stoff ble deretter krystallisert i vann, hvilket ga 140 mg av produktet 7-jod-2-metyl-l,4-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on (87 %) med tilfredsstillende MS og<1>R-NMR.

ER-807546 ble fremstilt av 7-jod-2-metyl-l,4-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on og 10 (R' = PhCH2, R<1>' = Me) ved å følge samme prosedyre som ved fremstillingen av 13. Tilfredsstillende MS og<X>H-NMR ble oppnådd<1>for ER-807546.

Analoger ER-809251 og ER-809252 ble fremstilt av 7-jod-2-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin og henholdsvis 6-[2-(sykloheksyl-metylamino) etyl] indol-l-karboksylsyre-tert . -butylester og 5-[2-(sykloheksylmetylamino)etyl]indol-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved å følge samme prosedyrer' som ved fremstillingen av 16 fra 14.

3) Biologiske analyser

HUVEC- analyseprotokoll

Oppsamlede endotelceller fra umbilikalvene (HUVEC, Clon-etics, Inc.) ble sådd i 96-brønners plater med 5 x IO<4>celler/ml og inkubert ved 37 °C. Den følgende dag ble 20 ul av hver fortynning av forbindelse tilsatt til cellene og inkubert i 30 minutter, fulgt av stimulering med TNFa (1 ng/ml) i 4 timer ved 37 °C. Etter TNF-stimulering ble platene vasket med PBS som inneholdt 0,5 % BSA, fiksert med 0,025 % glutaraldehyd og tilsatt primært og sekundært antistoff for påvisning av E-selektin og ICAM-ekspresjon. Platene ble inkubert med 100 ul av det primære, murine, antihumane E-selektin og antihumant ICAM-antistoff (R&D Systems, Minneapolis, MN), fortynnet 1:500 i PBS som inneholdt 0,5 % BSA og 5 % FBS, i 1 time, hvoretter platene ble vasket og inkubert med 100 ul av et sekundært, peroksidasekonjugert geit-antimus-IgG-antistoff (Pierce, Rockford, IL) fortynnet 1:10 000 i PBS/0,5 % BSA/5 % FBS i 30 minutter. Platene ble deretter vasket, 100 ul TMB-substrat ble tilsatt, og fargereaksjonen fikk utvikle seg i 15-20 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 50 ul 1 N H2S04, og den optiske densitet (OD) ble avlest med mikroplatespektrofotometer ved 450 nm. IC50-verdier ble bestemt basert på prosent inhibering, beregnet ved hjelp av følgende formel: inhibering i.f ( gj. snitt forbindelse OD - gj. snitt blank QdH » 100

(gj.snitt TOF OD - gj.snitt blank OD) y

Claims

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har strukturen (I) :

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av slik ester derav; hvor n er et helt tall fra 0-4; Ri er hydrogen, -NH2, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN eller -NH(C=0)OEt; R2er hydrogen, -NRARB, -ORA, Ci-20alkyl, C2-20alkenyl, Ci-2ohaloalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl, hvor hver RA og RBuavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci_2oalkyl, hvor C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-20alkyl, Ci_20alkoksy og Ci_20tioalkyl; hver forekomst av R3er uavhengig hydrogen, halogen, CN, Ci_20alkyl, Ci-20alkoksy, Ci-20tioalkyl, C3-iosykloalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl eller -G-Rc, hvor G er fraværende eller er -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -0- eller (C=0), og hvor Rcer hydrogen, -NRFRG, -(CH)RFRG, -0RF, -SRF, -S(=0)RF, -S(=0)2RF, C1_20alkyl, C2-20alkenyl, C2-20alkynyl, C3-iosykloalkyl, C3. iosykloalkenyl, C3_iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl, hvor hver RF og RGuavhengig av hverandre er hydrogen, Ci_20alkyl, C2-20alkenyl, C2-2oalkynyl, C3-i0sykloalkyl, C3-i0sykloalkenyl, C3-i0sykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, heteroalifatisk del, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl eller -C(=0)RZr hvor Rzer -OH, 0RX, NH2, NHRX, NRxRy, Ci-^alkyl, CX-20heter oalkyl, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl, og hvor hver Rx og Ry uavhengig av hverandre er Ci-2oalkyl, eller hvor RF og RGsammen er en heteroalifatisk del, heterosyklus eller 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl, sykloalkenyl eller sykloalkynyl, hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci_2oalkyl, og hvor hver av de foregående C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-20alkyl og Ci_2oalkoksy, hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heterosyklus, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl eventuelt kan være bundet via en alifatisk eller en heteroalifatisk del, hvor heterosyklus refererer til en ikke-aromatisk 5-, 6-eller 7-leddet ring eller en bi- eller trisyklisk gruppe som omfatter kondenserte, seksleddete ringer som har mellom én og tre heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, hvor alifatisk innbefatter alkyl, og som har 1 til 20 karbonatomer, alkenyl og alkynyl som har 2 til 20 karbonatomer, og sykloalkyl, sykloalkenyl og sykloalkynyl som har 3 til 20 karbonatomer, og hvor heteroalifatisk refererer til alifatiske deler inneholdende én eller flere oksygen-, svovel-, nitrogen-, fosfor- eller silikonatomer i stedet for karbonatomer, hvor heteroaryl innbefatter sykliske, aromatiske radikaler som har fra fem til ti ringatomer hvorav én, to eller tre av ringatomene er heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av S, 0 og N, og de gjenstående ringatomer er karbon, og hvor alifatisk innbefatter alkyl, og som har 1 til 20 karbonatomer, alkenyl og alkynyl som har 2 til 20 karbonatomer, og sykloalkyl, sykloalkenyl og sykloalkynyl som har 3 til 20 karbonatomer, og hvor heteroalifatisk refererer til alifatiske deler inneholdende én eller flere oksygen-, svovel-, nitrogen-, fosfor- eller silikonatomer i stedet for karbonatomer, og hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heteroalifatisk del, alifatisk del, heterosyklus, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, -CN, Ci-2ohaloalkyl, -CH2CF3, Ci-2oalkyl, C2-2oalkenyl, Ci_2oalkoksy, Ci_2otioalkyl, heteroalif atisk del, heterosyklus, C3_i0sykloalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci_20aminoalkyl, NH2, NHRh, NRhRi, N-ORh, 0Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, S(=0)Rhog S(=0)2Rhr hvor hver forekomst av Rh og R±uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci-20alkyl, Ci_2oalkoksy, Ci_2ohaloalkyl, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl, hvor hver av de foregående alifatiske eller heteroalifatiske deler uavhengig av hverandre kan være sykliske eller asykliske, lineære eller forgrenede, mettede eller umettede.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor hver R3aog R3buavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, CN, Ci-2oalkyl, Ci-2oalkoksy, Ci_2otioalkyl, C3_iosykloalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl eller -G-Rc, hvor G er fraværende eller er -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -0- eller (C=0), og hvor Rcer hydrogen, -NRFRG, -(CH)RFRG, —0RF, -SRF, -S(=0)RF, -S(=0)2Rf, Ci_2oalkyl, C2-2oalkenyl, C2-2oalkynyl, C3-i0sykloalkyl, C3-iosykloalkenyl, C3-i0sykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, C3_i4aryl eller C3_i4heteroaryl, hvor hver RF og RGuavhengig av hverandre er hydrogen, Ci_2oalkyl, C2-20alkenyl, C2-2oalkynyl, C3-i0sykloalkyl, C3_i0sykloalkenyl, C3-i0sykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, heteroalif atisk del, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl eller -C(=0)Rz, hvor Rzer -OH, 0RX, NH2, NHRX, NRxRy, Ci-20alkyl, Ci-2oheteroalkyl, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl, og hvor hver Rx og Ry uavhengig av hverandre er Ci_20alkyl, eller hvor RF og RGsammen er heteroalifatiske deler, heterosyklus eller 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl, sykloalkenyl, eller sykloalkynyl, hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci_2oalkyl, Ci_2oalkoksy, Ci_2ohaloalkyl, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl, hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci_2oalkyl, og hvor hver av de foregående C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-2oalkyl og Ci_2oalkoksy, hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heterosyklus, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl eventuelt kan være bundet via en alifatisk eller en heteroalifatisk del, hvor heterosyklus refererer til en ikke-aromatisk 5-, 6-eller 7-leddet ring eller en bi- eller trisyklisk gruppe som omfatter kondenserte seksleddete ringer som har mellom én og tre heteroatomer uavhengig av hverandre valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, hvor heteroaryl innbefatter sykliske, aromatiske radikaler som har fra fem til ti ringatomer hvorav én, to eller tre av ringatomene er heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av S, 0 og N, og de gjenstående ringatomer er karbon, og hvor alifatisk innbefatter alkyl, og som har 1 til 20 karbonatomer, alkenyl og alkynyl som har 2 til 20 karbonatomer, og sykloalkyl, sykloalkenyl og sykloalkynyl som har 3 til 20 karbonatomer, og hvor heteroalifatisk refererer til alifatiske deler inneholdende én eller flere oksygen-, svovel-, nitrogen-, fosfor- eller silikonatomer i stedet for karbonatomer, og hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heteroalifatisk del, alifatisk del, heterosyklus, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, -CN, Ci-20haloalkyl, -CH2CF3, Ci-2oalkyl, C2_2oalkenyl(Ci-2oalkoksy, Ci-2otioalkyl, heteroalif atisk del, heterosyklus, C3-iosykloalkyl, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci-2oaminoalkyl, NH2, NHRh, NRhR±, N-ORh, 0Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh, hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, d-20alkyl, Ci-20alkoksy, Ci-2ohaloalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl, hvor hver av de foregående alifatiske eller heteroalifatiske delene kan være sykliske eller asykliske, lineære eller forgrenede, mettede eller umettede.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor hver R3aog R3buavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, CN, Ci-2oalkyl, Ci_20alkoksy, Ci-2otioalkyl, C3_i0sykloalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl eller -G-Rc, hvor G er fraværende eller er -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -0- eller (C=0), og hvor Rcer hydrogen, -NRFRG, -(CH)RFRG, -0RF, -SRF, -S(=0)RF, -S(=0)2RF, Ci_20alkyl, C2_2oalkenyl, C2-2oalkynyl, C3-iosykloalkyl, C3_iosykloalkenyl, C3-iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl, hvor hver RF og RGuavhengig av hverandre er hydrogen, Ci_2oalkyl, C2-2oalkenyl, C2_20alkynyl, C3-i0s<y>kloalkyl, C3_iosykloalkenyl, C3_iosykloakynyl, heterosyklus, alifatisk del, heteroalif atisk del, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl, eller -C(=0)R2, hvor Rzer -OH, 0RX, NH2, NHRX, NRxRy, Ci_20alkyl, Ci-2oheteroalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl, og hvor hver Rx og Ry uavhengig av hverandre er Ci_ 20alkyl, eller hvor RF og RGsammen er heteroalifatiske deler, heterosyklus eller 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl, sykloalkenyl eller sykloalkynyl, hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci-2oalkyl, og hvor hver av de foregående C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-2oalkyl og Ci_2oalkoksy, hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heterosyklus, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl eventuelt kan være bundet via en alifatisk eller heteroalifatisk del, hvor heterosyklus refererer til en ikke-aromatisk 5-, 6-eller 7-leddet ring eller en bi- eller trisyklisk gruppe som omfatter kondenserte seksleddete ringer som har mellom én og tre heteroatomer uavhengig valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, hvor heteroaryl innbefatter sykliske, aromatiske radikaler som har fra fem til ti ringatomer hvorav én, to eller tre av ringatomene er heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av S, 0 og N, og de gjenstående ringatomer er karbon, og hvor alifatisk innbefatter alkyl, og som har 1 til 20 karbonatomer, alkenyl og alkynyl som har 2 til 20 karbonatomer, og sykloalkyl, sykloalkenyl og sykloalkynyl som har 3 til 20 karbonatomer, og hvor heteroalifatisk refererer til alifatiske deler inneholdende én eller flere oksygen-, svovel-, nitrogen-, fosfor- eller silikonatomer i stedet for karbonatomer, og hvor hver av de foregående alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, sykloalkynyl, heteroalifatisk del, alifatisk del, heterosyklus, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, -CN, Ci_2ohaloalkyl, -CH2CF3, Ci-20alkyl, C2-2oalkenyl, Ci_2oalkoksy, Ci_2otioalkyl, heteroalif atisk del, heterosyklus, C3-i0sykloalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl, Ci-20aminoalkyl, NH2, NHRh, NRhRi, N-0Rh, 0Rh, C(=0)Rh, C(=0)0Rh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh, hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci_2oalkyl, Ci_2oalkoksy, Ci_2ohaloalkyl, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl, hvor hver av de foregående alifatiske eller heteroalifatiske deler uavhengig av hverandre kan være sykliske eller asykliske, lineære eller forgrenede, mettede eller umettede.

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, Rf og RGer som definert i krav 1.

5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, RF og RGer som definert i krav 1.

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, RF og RGer som definert i krav 1.

7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor hver q og r uavhengig av hverandre er 0 eller 1; og Ri, R2, Rf og Rq er som definert i krav 1.

8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor hver q og r uavhengig av hverandre er 0 eller 1; og Ri, R2, Rf og RGer som definert i krav 1.

9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, RF og RGer som definert i krav 1.

10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2, RF og RGer som definert i krav 1.

11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri og R2er som definert i krav 1; m er 0, 1 eller 2; og RF er en Ci-2oalkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3-iosykloalkyl, C3-losykloalkenyl, C3_iosykloalkynyl, C3-i4aryl, eller C3-i4heteroaryl, hvor hver av de foregående C3_iosykloalkyl, C3-iosykloalkenyl, C3-iosykloalkynyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, NH2, -CN, Ci_20haloalkyl, Ci-20alkyl, C2-20alkenyl, Ci_20alkoksy, Ci-2otioalkyl, Ci-2oheteroalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl og Ci_20aminoalkyl.

12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri og R2er som definert i krav 1; og RF er hydrogen, en oksygenbeskyttende gruppe, Ci-2oalkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3_iosykloalkyl, C3_i4aryl eller C3_i4heteroaryl; hvor hver av de foregående C3_i0sykloalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl kan være bundet via en Ci_6alkyl; og hvor hver av de foregående C3-i0sykloalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, NH2, -CN, Ci-20haloalkyl, Ci_2oalkyl, C2_20alkenyl, Ci-20alkoksy, Ci-2oheteroalkyl, Ci_2otioalkyl og Ci-2oaminoalkyl.

13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri og R2er som definert i krav 1; G er CH2, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C=C- eller - (C=0) , og hver forekomst av Rcuavhengig er C3_iosykloalkyl, C3_i4aryl, heterosyklus eller heteroalifatisk del eller Rcer

hvor X er 0, S, C=0, S=0, C=CR4R5, NR4eller CR4R5, hvor hver forekomst av R4og R5uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, halogen, -CN, Ci-2ohaloalkyl, heterosyklus, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl eller er -C(=0)Rz, hvor Rzer Ci-2oalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl; og hvor hver av de foregående

C3-iosykloalkyl, heterosyklus, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl eller heteroalif atisk del hver uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, -CN, Ci_2ohaloalkyl, -CH2CF3, Ci_2oalkyl, C2_2oalkenyl, Ci_20alkoksy, Ci-2otioalkyl, heteroalif atisk del, heterosyklus, C3_iosykloalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci_20aminoalkyl, NH2, NHRh, NR^Ri, N-ORh, 0Rh, C(=0)Rh, C(=0)0Rh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh, hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci-20alkyl, Ci-20alkoksy, Ci_20haloalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl, hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci-20alkyl, og hvor hver av de foregående C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl ytterligere kan være uavhengig usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-2oalkyl og Ci_2oalkoksy.

14. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri og R2er som definert i krav 1; G er CH2, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C^C- eller -(C=0), og hver forekomst av Rcuavhengig er C3-iosykloalkyl, C3_i4aryl, heteros<y>klus eller heteroalifatisk del, eller Rcer

hvor X er 0, S, C=0, S=0, C=CR4R5, NR4eller CR4R5, hvor hver forekomst av R4og R5uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, halogen, -CN, Ci_2ohaloalkyl, heterosyklus, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl, eller er -C(=0)Rz, hvor Rzer Ci_2oalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl; og hvor hver av de foregående

C3-iosykloalkyl, heterosyklus, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl eller heteroalif atisk del hver uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, -CN, Ci-2ohaloalkyl, -CH2CF3, Ci_2oalkyl, C2-2oalkenyl, Ci_20alkoksy, Ci_2otioalkyl, heteroalifatisk del, heterosyklus, C3_i0sykloalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl, Ci-2oaminoalkyl, NH2, NHRh, NRhRi, N-ORh, 0Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh, hvor hver forekomst av Rh og R±uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci-20alkyl, Ci_2oalkoksy, Ci-2ohaloalkyl, C3_i4aryl eller C3_i4heteroaryl, hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci-2oalkyl, og hvor hver av de foregående C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkyl og C1_2oalkoksy.

15. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri og R2er som definert i krav 1; G er CH2, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C=C- eller -(C=0), og hver forekomst av Rcuavhengig av hverandre er C3-iosykloalkyl, C3_i4aryl, heterosyklus eller heteroalifatisk del, eller Rcer

hvor X er 0, S, C=0, S=0, C=CR4R5, NR4eller CR4R5, hvor hver forekomst av R4og R5er uavhengig hydrogen, - OH, halogen, -CN, Ci-2ohaloalkyl, heterosyklus, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl, eller er -C(=0)Rz, hvor Rzer Ci_2oalkyl, C3_i4aryl eller C^-nhetero-aryl; og hvor hver av de foregående

C3-iosykloalkyl, heterosyklus, C3_i4aryl, C3-14heteroaryl eller heteroalif atisk del uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, -CN, Ci-2ohaloalkyl, -CH2CF3, Ci_20alkyl, C2-2oalkenyl, Ci_2oalkoksy, Ci-2otioalkyl, heteroalif atisk del, heterosyklus, C3-iosykloalkyl, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci_20aminoalkyl, NH2, NHRh, NRhRi, N-ORh, 0Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh, hvor hver forekomst av Rh og R±uavhenqig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci_20alkyl, Ci-20alkoksy, Ci-20haloalkyl, C3-i4aryl, eller C3-i4heteroaryl, hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci_20alkyl, og hvor hver av de foregående C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkyl og Ci_20alkoksy.

16. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

hvor Ri, R2og Rf er som definert i krav 1; p er et helt tall fra 0-3; s er et helt tall fra 0-4; A, B, D, E og hver forekomst av K er uavhengig av hverandre fraværende, 0, S, -C=0, -S=0, -C=CR4R5, -C=N-R4, -NR4eller -CR4R5, hvor hver forekomst av R4og R5uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, halogen, -CN, -0RX, -SRX, -NRxRy, Ci-20alkyl, heteroalif atisk del, C3_i4aryl eller C3-i4heteroaryl, eller er -C(=0)Rz, hvor Rzer Ci_2oalkyl, heteroalif atisk del, og hvor A, B, D, E og hver forekomst av K uavhengig av hverandre er til stede eller fraværende og danner en C3-losykloalkyl, C3-i0sykloalkenyl, heterosyklus, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl, og hvor A og B, B og D, D og E, E og K og hvilke som helst to nabostilte K-grupper kan være sammenbundet med en enkel eller dobbel binding, alt etter hva valensen tillater, hvor hver forekomst av Rx og Ry uavhengig av hverandre er hydrogen, en oksygen-, svovel- eller nitrogenbeskyttende gruppe, Ci-2oalkyl, heteroalif atisk del, C3-i4aryl eller C3-i4heteroaryl, og hvor hver av de foregående Ci-2oalkyl, C3-iosykloalkyl, C3. iosykloalkenyl, heterosyklus, heteroalif atisk del, C3_i4aryl, C3-i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av oksygen, halogen, OH, N02, -CN, Ci-2ohaloalkyl, -CH2CF3, Ci-2oalkyl, C2-2oalkenyl, Ci_2oalkoksy, Ci_2otioalkyl, heteroalifatisk del, heterosyklus, C3_i0sykloalkyl, C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci_2oaminoalkyl, NH2, NHRh, NRhRi, N-ORh, 0Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, S(=0)Rhog S(=0)2Rh, hvor hver forekomst av Rh og Ri uavhengig av hverandre er hydrogen, -OH, NH2, NHRk, NRkRL, Ci_2oalkyl, Ci-2oalkoksy, Ci-2ohaloalkyl, C3-i4aryl eller C3_i4heteroaryl, hvor hver forekomst av Rkog RLuavhengig av hverandre er Ci-2oalkyl, og hvor hver av de foregående C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være ytterligere usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkyl og Ci_2oalkoksy.

17. Forbindelse ifølge krav 1-16, hvor Ri er NH2.

18. Forbindelse ifølge krav 1-16, hvor Ri er hydrogen.

19. Forbindelse ifølge krav 1-16, hvor R2er NH2, OH, Ci-6alkyl eller C2-6alkenyl, hvor hver av de foregående alkyl- og alkenylgruppene kan være uavhengig usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og -OH.

20. Forbindelse ifølge krav 1-16, hvor R2er Ci_2alkyl.

21. Forbindelse ifølge krav 1-16, hvor R2er metyl.

22. Forbindelse ifølge krav 1-16, hvor R2er hydrogen.

23. Forbindelse ifølge krav 4-10, hvor én av RF eller RGer hydrogen eller Ci_6alkyl; og den andre er Ci-2oalkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci_2oalkylC3_i4aryl eller Ci_2oalkylC3-i4heteroaryl, hvor hver av de foregående Ci-2oalkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl, Ci-2oalkylC3_i4aryl eller Ci-2oalkylC3-i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med en ekstra substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkoksy, Ci-20tioalkyl, Ci_2oalkyl, Ci_20heteroalkyl, C3-i4aryl og C3_i4heteroaryl, eller hvor RF og RGsammen er heterosyklus, heteroalifatisk del, eller 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl, sykloalkenyl eller sykloalkynyl.

24. Forbindelse ifølge krav 4-10, hvor én av RF eller RGer hydrogen eller Ci_6alkyl; og den andre er C3_i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci-2oalkylC3-i4aryl eller Ci-2oalkylC3-i4heteroaryl, hvor hver av de foregående C3-i4aryl, C3-i4heteroaryl, Ci-2oalkylC3_i4aryl eller Ci-20alkylC3_:4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkoksy, Ci_20tioalkyl, Ci-20alkyl, Ci_20heteroalkyl, C3-i4aryl og C3_i4heteroaryl, eller hvor RF og RGsammen er heterosyklus, eller 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-leddet sykloalkyl, sykloalkenyl eller sykloalkynyl.

25. Forbindelse ifølge krav 24, hvor én av RF e^ler RGer hydrogen eller Ci-6alkyl; og den andre er fenyl, pyridyl, (Ci-2oalkyl) fenyl eller (Ci-2oalkyl) pyridyl, hvor hver av de foregående fenyl, pyridyl, (Ci_2oalkyl) fenyl eller (Ci_2oalkyl) pyridyl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, triflurometoksy, metoksy, trifluorometyl, metyltio, Ci-6alkyl, Ci_6heteroalkyl, C3_i4aryl og C3-i4heteroaryl.

26. Forbindelse ifølge krav 4-10, hvor én av RF eller RGer hydrogen eller Ci_6alkyl; og den andre er en alifatisk del hvor nevnte alifatiske del uavhengig kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl, Ci-2oalkoksy, -OH, Ci-20tioalkyl, SH, -C (=0)-NRhRi, S(=0)Rhog S(=0)2Rh, hvor hver forekomst av Rh og Rx uavhengig er Ci_2oalkyl, CV i4aryl eller C3-i4heteroaryl, eller C(=0)Rzhvor Rzer -OH, 0RX, NH2, NHRX, NRxRy, Ci-2oalkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3_i4aryl eller C3_i4heteroaryl, og hvor Rx og Ry hver uavhengig av hverandre er Ci_2oalkyl.

27. Forbindelse ifølge krav 11, hvor RF er Ci_2oalkyl, C3-i0sykloalkyl, Ci-2oheteroalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl, hvor hver av de foregående C3-iosykloalkyl, Ci-2oheteroalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkoksy, Ci-2otioalkyl, Ci_2oalkyl, Ci_2oheteroalkyl, C3_i4aryl og C3_i4heteroaryl.

28. Forbindelse ifølge krav 12, hvor RF er hydrogen, en oksygenbeskyttende gruppe, Ci_2oalkyl, C3_iosykloalkyl, Ci-2oheteroalkyl, C3.i4aryl, C3_i4heteroaryl, hvor hver av de foregående C3_iosykloalkyl, C3-i4aryl, C3_i4heteroaryl uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_2oalkoksy, Ci_2otioalkyl, Ci-2oalkyl og Ci-2oheteroalkyl.

29. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt fra gruppen bestående av:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et salt av en slik ester av disse forbindelser.

30. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har strukturen:

og farmasøytisk akseptable salter derav.

31. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt blant:

32. Forbindelse, karakterisert vedat den har strukturen:

og farmasøytisk akseptable salter derav.

33. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse som har strukturen (I) definert i krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, og eventuelt omfatter det også et ytterligere terapeutisk middel.

34. Farmasøytisk preparat ifølge krav 33, hvor forbindelsen er til stede i en mengde som er effektiv til å inhibere inflammasjon forårsaket av cytokin, celleproliferasjon, eller til å ha en antiinflammatorisk virkning.

35. Farmasøytisk preparat ifølge krav 33, hvor forbindelsen har strukturen ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 32.

36. Preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse som har strukturen ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 32, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, og at det eventuelt også omfatter et ytterligere terapeutisk middel for behandling av en inflammatorisk eller autoimmun lidelse eller proliferativ lidelse.

37. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske eller autoimmune lidelse eller proliferative lidelse er reumatoid artritt, ulcerøs kolitt/Crohns sykdom, sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), slik som multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, astma, allograftavvisning/"graft versus host disease" (GVHD), psoriasis, atopisk dermatitt, eksem, urticaria, allergisk rhinitt, myasthenia gravis, diabetes, idiopatisk trombocytopenisk purpura, glomerulonefritt, kardiovaskulær sykdom eller cancer.

38. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er reumatoid artritt.

39. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er ulcerøs kolitt/Crohns sykdom.

40. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er multippel sklerose.

41. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er astma.

42. Preparat ifølge krav 36,hvor den inflammatoriske lidelse er psoriasis.

43. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er allograftavvisning/GVHD.

44. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er idiopatisk trombocytopenisk purpura.

45. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er allergisk rhinitt.

46. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er atopisk dermatitt.

47. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er systemisk lupus erythematosus.

48. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er glomerulonefritt.

49. Preparat ifølge krav 36, hvor den inflammatoriske lidelse er diabetes.

50. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 32, til tilvirkning av et medikament for behandling av en inflammatorisk eller autoimmun lidelse eller proliferativ lidelse.