ES2262996T3 - Deazapurinas y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura (I): y sus derivados farmacéuticamente aceptables; en donde n es un entero de 0 a 4; R1 es hidrógeno, -NH2, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN o ¿NH(C=O)OEt; R2 es hidrógeno, -NRARB, -ORA, una mitad alifática, heteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3-14, en donde RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno o una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo; cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3-14, o un grupo ¿G-RC en donde G está ausente o es ¿CH2, -NRD-, -O- o (C=O), y en donde RC es hidrógeno, -NRFRG, -ORF, -SRF, o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3- 14, en donde RD, RF y RG son cada uno independientemente hidrógeno, -NRxRy, una mitad alifática, cicloalifátitca, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3-14, -C(O)Rz en donde Rz es una mitad alifática, heteroalifática, arilo C3-14o heteroarilo C3- 14, o en donde RD y RC o RF y RG tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o insustituida; en donde cada aparición de Rx y Ry es independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3-14, -C(O)Rz en donde Rz es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo; o en donde Rx y Ry tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, sustituida o insustituida; en donde el término alifático incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono y en donde el término heteroalifático se refiere a mitades alifáticas que contienen uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio; en donde cada una de las referidas mitades alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientementesustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar independientemente sustituidas o insustituidas.
Description
Deazapurinas y sus usos.
La inflamación es un proceso resultante de la
dilatación y mayor permeabilidad de los vasos sanguíneos en un
punto de lesión o infección. Las chemoquinas y las citoquinas
liberadas en dicho punto aumentan la expresión de proteínas de la
superficie celular sobre células endoteliales, permitiendo que los
leucocitos en circulación se peguen a la pared del vaso y migren
hacia el punto de lesión/infección dentro del tejido. Estas
proteínas de la superficie celular, referidas como "moléculas de
adhesión celular", permiten la interacción entre los leucocitos
y las células endoteliales y median la migración de leucocitos al
interior del tejido. Además, las moléculas de adhesión celular son
necesarias para muchas de las interacciones
célula-célula en las respuestas inflamatoria e
inmunitaria. Existen tres clases de moléculas de adhesión:
selectinas, integrinas y proteínas relacionadas con
inmunoglobulinas, que pueden ser expresadas sobre leucocitos y
células endoteliales. Varias de las moléculas de adhesión,
incluyendo selectina E e ICAM, son inducidas por citoquinas tales
como IL-1 y TNF, y su expresión es mediada por el
factor transcripcional, NF-\kappaB.
La expresión sostenida o inadecuada de las
moléculas de adhesión puede conducir a trastornos inflamatorios o
autoinmunitarios. La expresión exagerada de selectina E y/o ICAM
puede dar lugar a una inflamación crónica y ha sido asociada con
varios trastornos inflamatorios o autoinmunitarios. Por tanto, los
inhibidores de moléculas de adhesión celular pueden ser útiles para
el tratamiento de tales enfermedades.
Las enfermedades inflamatorias y
autoinmunitarias no son bien tratadas por las terapias actuales y
si se sigue investigando de forma extensiva el desarrollo de mejores
fármacos. Por ejemplo, la artritis reumatoide es un estado de
inflamación crónica dentro de la articulación caracterizada por
destrucción del cartílago y del hueso. Las terapias tradicionales
para enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, tal como
artritis reumatoide, incluyen fármacos antiinflamatorios no
esteroidales y salicilatos, compuestos de oro, hidroxicloroquina,
sulfasalazina, corticosteroides, penicilaminas orales y fármacos
citotóxicos o inmunosupresivos. Sin embargo, muchas de estas
terapias no son siempre lo suficientemente eficaces y han dado lugar
a serios efectos secundarios. Más recientemente, se han
comercializado con éxito formas inyectables de proteínas
neutralizantes de TNF\alpha para el tratamiento de artritis
reumatoide y enfermedad de Crohn; sin embargo, no ha sido
desarrollado un inhibidor administrable por vía oral para dichas
enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias.
Por tanto, es evidente que sigue existiendo la
necesidad de identificar nuevas clases de agentes terapéuticos para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias y
proliferativas, preferentemente administrables por vía oral, y que
estén libres de serios efectos secundarios. Igualmente, sería
deseable definir nuevas clases de agentes terapéuticos para el
tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y
proliferativos en general.
Como se ha indicado anteriormente, sigue
existiendo la necesidad del desarrollo de nuevos agentes
terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias o autoinmunitarias y proliferativas. La presente
invención proporciona nuevos compuestos de fórmula general (I)
y composiciones farmacéuticas de
los mismos, como se describen en general en las clases y subclases
aquí expuestas, así como métodos para la preparación y uso de tales
compuestos.
En reconocimiento de la necesidad de investigar
y definir nuevas clases de agentes terapéuticos para el tratamiento
de artritis reumatoide y otros trastornos (en ciertas modalidades,
trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y proliferativos), la
presente invención proporciona nuevas deazapurinas y análogos de
las mismas, como se describen aquí con mayor detalle, que son útiles
en general en el tratamiento de trastornos inflamatorios o
autoinmunitarios y proliferativos. En ciertas modalidades, los
compuestos de la presente invención se pueden emplear para el
tratamiento de enfermedades y trastornos que incluyen, pero no de
forma limitativa, artritis reumatoide, colitis
ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso
central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso
sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto
de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema,
urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes,
trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad
cardiovascular y cáncer.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de fórmula general (I) (y sus tautómeros) como se
definen a continuación:
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables;
en donde n es un entero de 0 a 4;
R_{1} es hidrógeno, -NH_{2}, -NHMe, -NHAc,
-OH, F, -OMe, -CN o -NH(C=O)OEt;
R_{2} es hidrógeno, -NR_{A}R_{B},
-OR_{A}, una mitad alifática, heteroalifática, arilo o
heteroarilo, en donde R_{A} y R_{B} son cada uno
independientemente hidrógeno o una mitad alifática, heteroalifática,
arilo o heteroarilo;
cada aparición de R_{3} es independientemente
hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad alifática, heteroalifática,
arilo o heteroarilo, o un grupo -G-R_{C} en donde
G está ausente o es -CH_{2}, -NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde
R_{C} es hidrógeno, -NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una
mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, en donde
R_{D}, R_{F} y R_{G} son cada uno independientemente
hidrógeno, -NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, cicloalifátitca,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo,
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{D} y R_{C}
o R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cicloalifática o
cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o
insustituida; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es
independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo,
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{x} y R_{y}
tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática
de 4, 5 o 6 miembros, sustituida o insustituida;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
En ciertas modalidades, la presente invención
define ciertas clases de compuestos que son de especial interés.
Por ejemplo, una clase de compuestos de especial interés incluye
aquellos compuestos sustituidos con dos apariciones de R_{3} en
donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{3a} y R_{3b} son
cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad
alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o un grupo
-G-R_{C} en donde G está ausente o es -CH_{2},
-NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde R_{C} es hidrógeno,
-NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo, en donde R_{D}, R_{F} y
R_{G} son cada uno independientemente hidrógeno,
-NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, cicloalifátitca,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo,
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{D} y R_{C}
o R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cicloalifática o
cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o
insustituida; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es
independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo,
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{x} y R_{y}
tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática
de 4, 5 o 6 miembros, sustituida o
insustituida;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
Otra clase de compuestos de especial interés
comprende compuestos que tienen la estructura:
en donde R_{3a} y R_{3b} son
cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad
alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o un grupo
-G-R_{C} en donde G está ausente o es -CH_{2},
-NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde R_{C} es hidrógeno,
-NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo, en donde R_{D}, R_{F} y
R_{G} son cada uno independientemente hidrógeno,
-NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, cicloalifátitca,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo,
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{D} y R_{C}
o R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cicloalifática o
cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o
insustituida; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es
independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo,
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{x} y R_{y}
tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática
de 4, 5 o 6 miembros, sustituida o
insustituida;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
Otra clase de compuestos de especial interés
comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en
donde R_{3a} es -CH_{2}NR_{F}R_{G} y R_{3b} es hidrógeno y
el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen en general como anteriormente y como en las
clases y subclases aquí
indicadas.
Otra clase de compuestos de especial interés
comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en
donde R_{3b} es -CH_{2}NR_{F}R_{G} y R_{3a} es hidrógeno y
el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen en general como anteriormente y como en las
clases y subclases aquí
indicadas.
Otra clase de compuestos de especial interés
comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en
donde R_{3c} es -CH_{2}NR_{F}R_{G} y R_{3d} es hidrógeno y
el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen en general como anteriormente y como en las
clases y subclases aquí
indicadas.
Otra clase de compuestos de especial interés
comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en
donde R_{3a} es
-(CH=CH)_{q}CH_{2}(CH_{2})_{r}NR_{F}R_{G}
y R_{3b} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:
en donde q y r son cada uno
independientemente 0 o 1; y R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí
indicadas.
Otra clase de compuestos de especial interés
comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en
donde R_{3a} es hidrógeno y R_{3b} es
-(CH=CH)_{q}CH_{2}(CH_{2})_{r}NR_{F}R_{G}
y R_{3b} y el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde q y r son cada uno
independientemente 0 o 1; y R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí
indicadas.
Otra clase de compuestos de especial interés
incluye compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde
R_{3a} es -(C=O)NR_{F}R_{G} y R_{3b} es hidrógeno y
el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen en general como anteriormente y como en las
clases y subclases aquí
indicadas.
Otra clase de compuestos de especial interés
incluye compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde
R_{3b} es -(C=O)NR_{F}R_{G} y R_{3a} es hidrógeno y
el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen en general como anteriormente y como en las
clases y subclases aquí
indicadas.
Otra clase de compuestos de especial interés
comprende compuestos que tienen la estructura (I) en donde R_{3a}
es -CH_{2}S(=O)_{m}NR_{F}R_{G} y R_{3b} es
hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1} y R_{2} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí
indicadas;
m es 0, 1 o 2; y
R_{F} es una mitad alifática, cicloalifática,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
Otra clase de compuestos de especial interés
comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en
donde R_{3a} es -CH_{2}OR_{F} y R_{3b} es hidrógeno y el
compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1} y R_{2} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí
indicadas;
R_{F} es hidrógeno, un grupo protector o una
mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática,
cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
Un número de subclases importantes de cada una
de las anteriores clases merecen una mención por separado; estas
subclases incluyen subclases de las anteriores clases en donde:
i) R_{1} es NH_{2};
ii) R_{1} es hidrógeno;
iii) R_{1} es NHMe;
iv) R_{1} es NHAc;
v) R_{2} es NH_{2}, OH, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{1}-C_{6}, estando dichos grupos alquilo y
alquenilo opcionalmente sustituidos con halógeno o hidroxilo;
vi) R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{2};
vii) R_{2} es metilo;
viii) R_{2} es hidrógeno;
ix) uno de R_{F} o R_{G} es
hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alquilo,
heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo,
opcionalmente sustituidas de forma independiente, para cada
aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo, o alquilo,
heteroalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos, o
en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o
heterocíclica de 6 miembros, sustituida o insustituida;
x) uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o
alquilo inferior; y el otro es una mitad arilo, heteroarilo,
alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de manera
independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno,
alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroarilo, arilo o heteroarilo
sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados
juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 6 miembros,
sustituida o insustituida;
xi) uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o
alquilo inferior; y el otro es fenilo, piridilo,
(alquil)fenilo o (alquil)piridilo, opcionalmente
sustituidos con uno o más apariciones de halógeno, trifluormetoxi,
metoxi, trifluormetilo, metiltio o alquilo inferior, heteroalquilo
inferior, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos; y
xii) uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o
alquilo inferior; y el otro es una mitad alifática cíclica o
acíclica, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida con uno o
más de arilo, heteroarilo, amida, alcoxi, hidroxilo, tioalquilo,
tiol, acilo o amino, sustituidos o insustituidos;
xiii) R_{F} es una mitad alquilo,
cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo,
alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituida de manera
independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno,
alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo
sustituidos o insustituidos; y/o
xiv) R_{F} es hidrógeno, un grupo protector o
una mitad alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo,
arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente
sustituida de manera independiente, para cada aparición, con uno o
más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroalquilo, arilo
o heteroarilo sustituidos o insustituidos.
Como el lector podrá apreciar, los compuestos de
interés particular incluyen, entre otros, aquellos que comparten
los atributos de una o más de las anteriores subclases. Algunas de
estas subclases se ilustran por los siguientes tipos de
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí indicadas; G es CH_{2} o -(C=O) y uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad
alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o
alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de forma
independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno,
alcoxi, tioalquilo, o alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo
sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados
juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3 a 8 miembros,
sustituida o
insustituida.
En ciertas modalidades, uno de R_{F} o R_{G}
es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad arilo,
heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente
sustituidas de manera independiente, para cada aparición, con uno o
más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroarilo, arilo o
heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y
R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3 a
8 miembros, sustituida o insustituida.
En ciertas otras modalidades, uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es fenilo,
piridilo, (alquil)fenilo o (alquil)piridilo,
opcionalmente sustituidos con uno o más apariciones de halógeno,
trifluormetoxi, metoxi, trifluormetilo, metiltio o alquilo inferior,
heteroalquilo inferior, arilo o heteroarilo sustituidos o
insustituidos.
Todavía en otras modalidades, uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad
alifática cíclica o acíclica, lineal o ramificada, opcionalmente
sustituida con uno o más de arilo, heteroarilo, amida, alcoxi,
hidroxilo, tioalquilo, tiol, acilo o amino, sustituidos o
insustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí indicadas; G es CH_{2} o -(C=O) y X es O, S, C=O,
S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5}; en donde cada
aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, ciano, una mitad alifática, heteroalifática,
arilo o heteroarilo, o es -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o
heteroarilo;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí indicadas; G es CH_{2} o -(C=O) y uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad
alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o
alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de forma
independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno,
alcoxi, tioalquilo, o alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo
sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados
juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3 a 8 miembros,
sustituida o
insustituida.
En ciertas modalidades, uno de R_{F} o R_{G}
es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad arilo,
heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente
sustituidas de manera independiente, para cada aparición, con uno o
más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroarilo, arilo o
heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y
R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3 a
8 miembros, sustituida o insustituida.
En ciertas otras modalidades, uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es fenilo,
piridilo, (alquil)fenilo o (alquil)piridilo,
opcionalmente sustituidos con uno o más apariciones de halógeno,
trifluormetoxi, metoxi, trifluormetilo, metiltio o alquilo inferior,
heteroalquilo inferior, arilo o heteroarilo sustituidos o
insustituidos.
Todavía en otras modalidades, uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad
alifática cíclica o acíclica, lineal o ramificada, opcionalmente
sustituida con uno o más de arilo, heteroarilo, amida, alcoxi,
hidroxilo, tioalquilo, tiol, acilo o amino, sustituidos o
insustituidos.
en donde R_{1} y R_{2} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí indicadas; G es CH_{2} o -(C=O) y X es O, S, C=O,
S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5}; en donde cada
aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, ciano, una mitad alifática, heteroalifática,
arilo o heteroarilo, o es -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o
heteroarilo;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
en donde R_{1} y R_{2} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí indicadas; G es CH_{2} o -(C=O) y uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad
alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o
alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de forma
independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno,
alcoxi, tioalquilo, o alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo
sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados
juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3 a 8 miembros,
sustituida o
insustituida.
En ciertas modalidades, uno de R_{F} o R_{G}
es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad arilo,
heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente
sustituidas de manera independiente, para cada aparición, con uno o
más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroarilo, arilo o
heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y
R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3 a
8 miembros, sustituida o insustituida.
En ciertas otras modalidades, uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es fenilo,
piridilo, (alquil)fenilo o (alquil)piridilo,
opcionalmente sustituidos con uno o más apariciones de halógeno,
trifluormetoxi, metoxi, trifluormetilo, metiltio o alquilo inferior,
heteroalquilo inferior, arilo o heteroarilo sustituidos o
insustituidos.
Todavía en otras modalidades, uno de R_{F} o
R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad
alifática cíclica o acíclica, lineal o ramificada, opcionalmente
sustituida con uno o más de arilo, heteroarilo, amida, alcoxi,
hidroxilo, tioalquilo, tiol, acilo o amino, sustituidos o
insustituidos.
en donde R_{1} y R_{2} se
definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí indicadas; G es CH_{2} o -(C=O) y X es O, S, C=O,
S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5}; en donde cada
aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, ciano, una mitad alifática, heteroalifática,
arilo o heteroarilo, o es -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o
heteroarilo;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
en donde R_{F}, R_{1} y R_{2}
se definen en general como anteriormente y como en las clases y
subclases aquí indicadas; p es un entero de 0-3; s
es un entero de 0-4; A, B, D, E y cada aparición de
K están independientemente ausentes o son O, S, C=O, S=O,
C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5} en donde cada
aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente hidrógeno,
hidroxilo, halógeno, ciano, -OR_{x}, -SR_{x}, -NR_{x}R_{y},
una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o es
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo; y en donde A y B, B y D, D y
E, E y K y cualesquiera dos grupos K adyacentes pueden estar
enlazados por un enlace sencillo o doble según permita la valencia;
en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es independientemente
hidrógeno, un grupo protector o una mitad alifática,
heteroalifática, arilo, heteroarilo, ariloalifática,
ariloheteroalifática, heteroariloalifática o
heteroariloheteroalifática;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo, heteroarilo, ariloalifática,
ariloheteroalifática, heteroariloalifática o
heteroariloheteroalifática pueden estar independientemente
sustituidas o insustituidas.
En ciertas modalidades ejemplificativas,
21 representa una mitad fenilo, piridilo o furanilo
sustituida o insustituida. En otras ciertas modalidades,
21 representa una mitad cicloalquilo o
cicloheteroalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o
insustituida, saturada o insaturada. En ciertas modalidades
ejemplificativas, 21 representa ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo,
sustituidos o insustituidos. En ciertas modalidades
ejemplificativas, 21 representa una mitad alifática
bicíclica, sustituida o insustituida.
En ciertas modalidades ejemplificativas, R_{F}
es hidrógeno o alquilo inferior. En ciertas modalidades, R_{F} es
hidrógeno o metilo.
También podrá apreciarse que para cada uno de
los subgrupos I-VII descritos anteriormente, una
variedad de otras subclases son de especial interés, incluyendo,
pero no de forma limitativa, aquellas clases descritas
anteriormente en i)-xiv) y clases y subclases y
especies de compuestos que se han descrito anteriormente y que se
describirán en los ejemplos aquí ofrecidos.
Algunos de los compuestos anteriores pueden
comprender uno o más centros asimétricos y, de este modo, pueden
existir en varias formas isómeras, por ejemplo, estereoisómeros y/o
diastereomeros. De este modo, los compuestos de la invención y sus
composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de un
enantiómero individual diastereomero o isómero geométrico, o pueden
encontrarse en forma de una mezcla de estereoisómeros. En ciertas
modalidades, los compuestos de la invención son compuestos
enantiopuros. En otras ciertas modalidades, se proporciona una
mezcla de estereoisómeros o diastereomeros.
Por otro lado, todos y cualesquiera de los
compuestos anteriores quedan abarcados por la invención. La
invención no queda limitada a las estructuras tautómeras aquí
mostradas. A modo de ejemplo, los compuestos descritos e ilustrados
en general como:
pueden también ser descritos e
ilustrados
como:
Además, ciertos compuestos como los aquí
descritos pueden tener uno o más dobles enlaces que pueden existir
como el isómero Z o como el isómero E, salvo que se indique otra
cosa. La invención abarca además los compuestos como isómeros
individuales sustancialmente libres de otros isómeros y,
alternativamente, como mezclas de varios isómeros, por ejemplo,
mezclas racémicas de estereoisómeros. Además de los referidos
compuestos per se, esta invención también abarcar derivados
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y composiciones
que comprenden uno o más compuestos de la invención y uno o más
excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar por cristalización del compuesto de fórmula (I) bajo
diferentes condiciones y pueden existir como uno o una combinación
de polimorfos del compuesto de fórmula general (I) que forma parte
de esta invención. Por ejemplo, se pueden identificar y/o preparar
diferentes polimorfos empleando diferentes disolvente o diferentes
mezclas de disolventes para la recristalización; realizando las
cristalizaciones a temperaturas diferentes; o empleando varios
métodos de enfriamiento, desde un enfriamiento muy rápido a uno muy
lento, durante las cristalizaciones. También se pueden obtener
polimorfos calentando o fundiendo el compuesto seguido por un
enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede
determinar mediante espectroscopía NMR con sonda sólida,
espectroscopía IR, calorimetría de exploración diferencial,
difractogramas de rayos X en polvo y/u otras técnicas. Así, la
presente invención abarca los compuestos de la invención, sus
derivados, sus formas tautómeras, sus estereoisómeros, sus
polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos
farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente
aceptables que contienen tales compuestos.
Como se ha expuesto anteriormente, esta
invención proporciona nuevos compuestos con una variedad de
propiedades biológicas. Los compuestos de esta invención tienen
actividades biológicas relevantes para el tratamiento de trastornos
inflamatorios o autoinmunitarios y/o trastornos proliferativos. En
ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad
de Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad
del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD),
psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica,
miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática,
glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.
Los compuestos de esta invención incluyen
aquellos ilustrados y descritos aquí de forma específica y que
vienen ilustrados en parte por las diversas clases, subgéneros y
especies como las que se describen en cualquier parte de esta
descripción.
Además, la presente invención proporciona
derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
invención y métodos de tratamiento de un sujeto empleando dichos
compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos o cualquiera
de estos en combinación con uno o más agentes terapéuticos
adicionales. La frase "derivado farmacéuticamente aceptable",
como aquí se emplea, representa cualquier sal, éster o sal de dicho
éster farmacéuticamente aceptable, del referido compuesto, o
cualquier otro aducto o derivado que, tras la administración a un
paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un
compuesto como el descrito por otra parte aquí, o un metabolito o
residuo del mismo. De este modo, los derivados farmacéuticamente
aceptables incluyen, entre otros, los pro-fármacos.
Un pro-fármaco es un derivado de un compuesto,
normalmente con una actividad farmacológica significativamente
reducida, que contiene una mitad adicional que es susceptible a
separarse in vivo para proporcionar la molécula parental como
la especie farmacológicamente activa. Un ejemplo de un
pro-fármaco es un éster que se disocia in
vivo para proporcionar un compuesto de interés. Los
pro-fármacos de diversos compuestos, así como
materiales y métodos para derivar los compuestos parentales y crear
los pro-fármacos, son conocidos y pueden adaptarse
a la presente invención. Más adelante se describirán con mayor
detalle ciertos ejemplos de composiciones farmacéuticas y derivados
farmacéuticamente aceptables.
También se describirán con mayor detalle a
continuación, ciertos compuestos de la presente invención, así como
definiciones de grupos funcionales específicos. Para los fines de
esta invención, los elementos químicos son aquellos identificados
en la Tabla Periódica de los Elementos versión CAS, Handbook of
Chemistry and Physics, 75ª Ed., en la cubierta interior del mismo,
y grupos funcionales específicos son aquellos definidos en general
en esa referencia. Por otro lado, los principios generales de
química orgánica, así como mitades funcionales específicas y su
reactividad, se describen en "Organic Chemistry", Thomas
Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, cuyo contenido
se incorpora aquí en su totalidad solo con fines de referencia.
Además, el experto en la materia podrá apreciar que los métodos de
síntesis, como los aquí descritos, utilizan una variedad de grupos
protectores. Por el término "grupo protector", como aquí se
emplea, se entiende que una mitad funcional particular, por
ejemplo, O, S o N, queda bloqueada temporalmente de manera que pueda
realizarse una reacción selectivamente en otro punto reactivo de un
compuesto multifuncional. En modalidades preferidas, un grupo
protector reacciona de forma selectiva en buen rendimiento para
proporcionar un sustrato protegido que es estable en las reacciones
proyectadas; el grupo protector puede se separado de forma selectiva
en buen rendimiento mediante reactivos fácilmente disponibles, con
preferencia no tóxicos, que no atacan a los otros grupos
funcionales; el grupo protector forma un derivado fácilmente
separable (más preferentemente sin generar nuevos centros
estereogénicos); y el grupo protector presenta un mínimo de
funcionalidad adicional para evitar otros punto de reacción. Como
aquí se detalla, se pueden emplear grupos protectores de oxígeno,
azufre, nitrógeno y carbono. Por ejemplo, en ciertas modalidades,
como las aquí descritas, se emplean ciertos ejemplos de grupos
protectores de oxígeno. Estos grupos protectores de oxígeno
incluyen, pero no de forma limitativa, metiléteres, metiléteres
sustituidos (por ejemplo, MOM (metoximetiléter), MTM
(metiltiometiléter), BOM (benciloximetiléter), PMBM
(p-metoxibenciloximetiléter), por nombrar unos
pocos), etiléteres sustituidos, benciléteres sustituidos,
sililéteres (por ejemplo, TMS (trimetilsililéter), TES
(trietilsililéter), TIPS (triisopropilsililéter), TBDMS
(t-butildimetilsililéter), tribencilsililéter,
TBDPS (t-butildifenilsililéter), por nombrar unos
pocos), ésteres (por ejemplo, formato, acetato, benzoato (Bz),
trifluoracetato, dicloroacetato, por nombrar uno pocos), carbonatos,
acetales cíclicos y cetales. En ciertas otras modalidades
ejemplificativas, se utilizan grupos protectores de nitrógeno. Estos
grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no de forma
limitativa, carbamatos (incluyendo carbamatos de metilo, etilo y
etilo sustituido (por ejemplo, Troc), por nombrar unos pocos),
amidas, derivados de imidas cíclicas, N-alquil- y
N-aril-aminas, derivados de iminas,
y derivados de enaminas, por nombrar unos pocos. Se detallan aquí
otros ejemplos determinados de grupos protectores, pero podrá
apreciarse que la presente invención no queda limitada a dichos
grupos protectores; en su lugar, se puede identificar fácilmente una
variedad de otros grupos protectores equivalentes empleando los
criterios anteriores y que pueden ser empleados en la presente
invención. Además, una variedad de grupos protectores se describe
en "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene,
T.W. y Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999,
cuyos contenidos se incorporan aquí en su totalidad solo con fines
de referencia.
Podrá apreciarse que los compuestos, como los
aquí descritos, pueden estar sustituidos con cualquier número de
sustituyentes o mitades funcionales. En general, el término
"sustituido" tanto precedido o no por el término
"opcionalmente", y los sustituyentes contenidos en las fórmulas
de esta invención, se refieren a la sustitución de radicales
hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un
sustituyente específico. Cuando más de una posición en cualquier
estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente
seleccionado entre un grupo específico, el sustituyente puede ser
el mismo o distinto en cada posición. Tal como aquí se emplea,
queda contemplado que el término "sustituido" incluya todos los
sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto
amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes
carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos,
acíclicos y cíclicos, ramificados y sin ramificar, de compuestos
orgánicos. Para los fines de esta invención, los heteroátomos, tal
como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o
cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos aquí
descritos que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Además,
esta invención no ha de ser considerada de modo alguno limitada por
los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Las
combinaciones de sustituyentes y variables, contempladas en esta
invención, son preferentemente aquellas que se traducen en la
formación de compuestos estables útiles en el tratamiento, por
ejemplo, de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y
proliferativos, incluyendo, pero no de forma limitativa, artritis
reumatoide, psoriasis, asma y cáncer. El término "estable", tal
como aquí se emplea, se refiere preferentemente a compuestos que
poseen estabilidad suficiente para permitir su preparación y que
mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo
suficiente para que sea detectado y con preferencia durante un
periodo de tiempo suficiente para que sea útil para los fines aquí
detallados.
El término "alifático", como aquí se
emplea, incluye hidrocarburos alifáticos saturados e insaturados de
cadena lineal (es decir, sin ramificar), ramificados, cíclicos o
policíclicos, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o
más grupos funcionales. Como podrá apreciar el experto en la
materia, el término "alifático" está destinado aquí a incluir,
pero no de forma limitativa, mitades alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. De este modo, tal
como aquí se emplea, el término "alquilo" incluye grupos
alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Una definición análoga se
aplica a otros términos genéricos tales como "alquenilo",
"alquinilo" y similares. Además, y como aquí se emplean, los
términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y
similares abarcan grupos tanto sustituidos como insustituidos. En
ciertas modalidades, y como aquí se emplea, el término "alquilo
inferior" se utiliza para indicar aquellos grupos alquilo
(cíclicos, acíclicos, sustituidos, insustituidos, ramificados o sin
ramificar) que tienen 1-6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen
1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras
modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en
la invención contienen 1-10 átomos de carbono
alifáticos. En otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y
alquinilo empleados en la invención contienen 1-8
átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras modalidades, los
grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención
contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. Además,
en otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo
empleados en la invención contienen 1-4 átomos de
carbono. De este modo, grupos alifáticos ilustrativos incluyen, pero
no de forma limitativa, por ejemplo, mitades metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
-CH_{2}-ciclopropilo, alilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, ciclobutilo,
-CH_{2}-ciclobutilo, n-pentilo,
sec-pentilo, isopentilo,
terc-pentilo, ciclopentilo,
-CH_{2}-ciclopentilo-n, hexilo,
sec-hexilo, ciclohexilo,
-CH_{2}-ciclohexilo y similares, las cuales de
nuevo pueden portar uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo
incluyen, pero no de forma limitativa, por ejemplo, etenilo,
propenilo, butenilo,
1-metil-2-buten-1-ilo
y similares. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no
de forma limitativa, etinilo, 2-propinilo
(propargilo), 1-propinilo y similares.
El término "alcoxi" (o "alquiloxi") o
"tioalquilo" tal y como aquí se emplea, se refiere a un grupo
alquilo, como antes se ha definido, enlazado a la mitad molecular
parental a través de un átomo de oxígeno o a través de un átomo de
azufre. En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene
1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras
modalidades, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos
de carbono alifáticos. Todavía en otras modalidades, los grupos
alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen
1-8 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras
modalidades, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de
carbono alifáticos. Además, en otras modalidades, el grupo alquilo
contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos
de alcoxi incluyen, pero no de forma limitativa, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.
Ejemplos de tioalquilo incluyen, pero no de forma limitativa,
metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio,
n-butiltio y similares.
El término "alquilamino" se refiere a un
grupo que tiene la estructura -NHR’ en donde R’ es alquilo como
aquí se define. El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo
que tiene la estructura NH_{2}R’-, en donde R’ es alquilo como
aquí se define. En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene
1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras
modalidades, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos
de carbono alifáticos. Todavía en otras modalidades, los grupos
alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen
1-8 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras
modalidades, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de
carbono alifáticos. Además, en otras modalidades, el grupo alquilo
contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos
de alquilamino incluyen, pero no de forma limitativa, metilamino,
etilamino, isopropilamino y similares.
Algunos ejemplos de sustituyentes de las mitades
alifáticas (y otras) anteriormente descritas de los compuestos de
la invención incluyen, pero no de forma limitativa, alifático;
heteroalifático; arilo; heteroarilo; alquilarilo;
alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi;
alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I;
-OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2};
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2};
-CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x};
-CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2};
-OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x};
-OCON(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2};
-NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de
R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa,
alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o
alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes
alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo
descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o
insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y
en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes
descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros
ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en
las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí
descritos.
En general, los términos "arilo" y
"heteroarilo" como aquí se emplean, se refieren a mitades
insaturadas mono- o policíclicas, heterocíclicas, policíclicas y
poliheterocíclicas, estables, que tienen preferentemente
3-14 átomos de carbono, cada una de las cuales puede
estar sustituida o insustituida. También podrá apreciarse que las
mitades arilo y heteroarilo, como aquí se definen, pueden estar
enlazadas por vía de una mitad alifática, heteroalifática, alquilo
o heteroalquilo y, de este modo, también incluyen mitades
-(alifático)arilo, -(heteroalifático)arilo,
-(alifático)heteroarilo,
-(heteroalifático)heteroarilo, -(alquilo)arilo,
-(heteroalquilo)arilo, -(heteroalquilo)arilo y
-(heteroalquilo)heteroarilo. Por tanto, tal como aquí se
emplean, los términos "arilo o heteroarilo" y "arilo,
heteroarilo, -(alifático)arilo,
-(heteroalifático)arilo, -(alifático)heteroarilo,
-(heteroalifático)heteroarilo, -(alquilo)arilo,
-(heteroalquilo)arilo, -(heteroalquilo)arilo y
-(heteroalquilo)heteroarilo" son intercambiables. Los
sustituyentes incluyen, pero no de forma limitativa, cualquiera de
los sustituyentes anteriormente indicados, es decir, los
sustituyentes indicados para mitades alifáticas, o para otras
mitades como aquí se describen, que dan lugar a la formación de un
compuesto estable. En ciertas modalidades de la presente invención,
"arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o
bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero
no de forma limitativa, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo,
indanilo, indenilo y similares. En ciertas modalidades de la
presente invención, el término "heteroarilo" como aquí se
emplea, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de 5 a
10 átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo se elige
entre S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos
adicionales elegidos independientemente entre S, O y N; y los
restantes átomos del anillo son carbono, estando enlazado el radical
al resto de la molécula por vía de cualquiera de los átomos del
anillo tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
Podrá apreciarse que los grupos arilo y
heteroarilo (incluyendo grupos arilo bicíclicos) pueden estar
insustituidos o sustituidos, en donde la sustitución incluye el
reemplazamiento de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno allí
existentes independientemente con uno o más cualesquiera de los
siguientes sustituyentes que incluyen, pero no de forma limitativa:
alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; alquilarilo;
alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi;
alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I;
-OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3};
-CHCl_{2};
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON
(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON
(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.
El término "cicloalquilo" como aquí se
emplea, se refiere específicamente a grupos que tienen de 3 a 7,
preferentemente 3 a 10 átomos de carbono. Cicloalquilos adecuados
incluyen, pero no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares los cuales, como
en el caso de otras mitades alifáticas, heteroalifáticas o
heterocíclicas, pueden estar opcionalmente sustituidas con
sustituyentes que incluyen, pero no de forma limitativa, alifático;
heteroalifático; arilo; heteroarilo; alquilarilo;
alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi;
alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I;
-OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3};
-CHCl_{2};
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON
(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON
(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.
El término "heteroalifático" como aquí se
emplea, se refiere a mitades alifáticas que contienen uno o más
átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, por
ejemplo, en lugar de átomos de carbono. Las mitades
heteroalifáticas pueden ser ramificadas, sin ramificar, cíclicas o
acíclicas e incluyen heterociclos saturados e insaturados tales
como morfolino, pirrolidinilo, etc. En ciertas modalidades, las
mitades heteroalifáticas están sustituidas mediante el
reemplazamiento independiente de uno o más de los átomos de
hidrógeno allí existentes por uno o más sustituyentes que incluyen,
pero no de forma limitativa, alifático; heteroalifático; arilo;
heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi;
heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio;
heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3};
-CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2}; -CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH;
-CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3};
-C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x});
-CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x};
-OCO_{2}R_{x}; -OCON(R_{x})_{2};
-N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x}
en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero
no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo,
heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de
los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o
alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser
sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos
o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o
heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o
insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente
aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en
los ejemplos aquí descritos.
Los términos "halo" y "halógeno" como
aquí se emplean, se refieren a un átomo seleccionado entre fluor,
cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" representa un
grupo alquilo, como antes se ha definido, que tiene 1, 2 o 3 átomos
de halógeno enlazados al mismo y como ejemplos de tales grupos se
pueden citar, clorometilo, bromoetilo, trifluormetilo y
similares.
El término "heterocicloalquilo" o
"heterociclo" como aquí se emplea, se refiere a un anillo no
aromático de 5, 6 o 7 miembros o un grupo policíclico, incluyendo,
pero no de forma limitativa, un grupo bi-o
tri-cíclico que comprende anillos condensados de 6
miembros que tienen entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde (i)
cada anillo de 5 miembros tiene 0 o 1 doble enlace y cada anillo de
6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos de
nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el
heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado y
(iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede estar
condensado a un anillo benceno. Heterociclos representativos
incluyen, pero no de forma limitativa, pirrolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo,
tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo. En ciertas
modalidades, se emplea un grupo "heterocicloalquilo o heterociclo
sustituido" y, como aquí se emplea, se refiere a un grupo
heterocicloalquilo o heterociclo, como antes se ha definido,
sustituido mediante el reemplazamiento independiente de 1, 2 o 3 de
los átomos de hidrógeno allí existentes con, pero no de forma
limitativa, alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo;
alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi;
heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio;
F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3};
-CHCl_{2}; -CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2};
-CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x};
-CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2};
-OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x};
-OCON(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2};
-NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de
R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa,
alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o
alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes
alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo
descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o
insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y
en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes
descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros
ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las
modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí
descritos.
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de la invención pueden ser ensayados en cualquiera de
los ensayos disponibles conocidos en la técnica para identificar
compuestos que presentan una actividad biológica predeterminada.
Por ejemplo, el ensayo puede ser de un formato celular o no celular,
in vivo o in vitro, de alto o bajo rendimiento, etc.
En ciertas modalidades ejemplificativas, los compuestos de la
invención se ensayan para identificar aquellos compuestos que
tienen actividad antiproliferativa/anticancerígena, actividad
inhibidora del recorrido de señalización de citoquina inflamatoria,
actividad inhibidora de la expresión de moléculas de adhesión y/o
efectos anti-inflamatorios.
De este modo, según un aspecto, los compuestos
de la invención que son de interés particular incluyen aquellos
que:
- \bullet
- exhiben actividad generalmente como inhibidores de la expresión de moléculas de adhesión sobre la superficie de células endoteliales tras la estimulación con citoquinas inflamatorias;
- \bullet
- exhiben actividad como inhibidores del recorrido de señalización de citoquinas inflamatorias;
- \bullet
- exhiben un efecto anti-inflamatorio sobre líneas celulares adecuadas mantenidas in vitro o en estudios con animales que utilizan un modelo científicamente aceptable;
- \bullet
- exhiben un efecto antiproliferativo y/o anticancerígeno sobre líneas celulares adecuadas mantenidas in vitro o en estudios con animales que utilizan un modelo científicamente aceptable; y
- \bullet
- exhiben un perfil terapéutico favorable (por ejemplo, seguridad, eficacia y estabilidad).
Como se ha indicado anteriormente, algunos
compuestos como los aquí descritos exhiben actividad generalmente
como inhibidores de moléculas de adhesión celular sobre células
endoteliales (selectina E e ICAM) y de la activación
transcripcional inducida por la señalización de citoquinas
inflamatorias. Más concretamente, los compuestos de la invención
muestran actividad inmunomoduladora y, por tanto, la invención
proporciona también un método de tratamiento de un trastorno
inflamatorio o autoinmunitario o de un trastorno proliferativo. El
método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto o de un derivado farmacéuticamente aceptable
del mismo a un sujeto (incluyendo, pero no de forma limitativa, un
ser humano o un animal) necesitado de dicho tratamiento. En ciertas
modalidades, los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de
Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad
del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD),
psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica,
miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática,
glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.
En ciertas modalidades, el método comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a
un sujeto (incluyendo, pero no de forma limitativa, un ser humano o
un animal) necesitado de dicho tratamiento. En ciertas modalidades,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la invención (o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo), un vehículo o diluyente y opcionalmente otro
agente terapéutico).
Como se ha indicado anteriormente, esta
invención proporciona nuevos compuestos que tienen propiedades
biológicas útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y
proliferativos incluyendo, pero no de forma limitativa, artritis
reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del
sistema nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus
eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus
rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis
atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave,
diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis,
enfermedad cardiovascular y cáncer.
Por tanto, según otro aspecto de la presente
invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que
comprenden cualquiera de los compuestos aquí descritos (o un
profármaco, sal farmacéuticamente aceptable u otro derivado
farmacéuticamente aceptable de los mismos) y que opcionalmente
comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas
modalidades, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno
o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, un
compuesto de esta invención se puede administrar a un paciente
necesitado del mismo en combinación con la administración de uno o
más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, los agentes
terapéuticos adicionales para la administración conjunta o inclusión
en una composición farmacéutica con un compuesto de esta invención
puede ser un agente anti-inflamatorio (por ejemplo,
un agente para el tratamiento de artritis reumatoide o psoriasis) o
un agente citotóxico o anticancerígeno aprobado para el tratamiento
de cáncer, como se expone aquí con mayor detalle, o puede ser
cualquiera de diversos agentes que son sometidos a aprobación por
la Food and Drug Administration y que finalmente obtienen la
aprobación para el tratamiento de un trastorno inmunológico o de
cáncer. También podrá apreciarse que algunos de los compuestos de la
presente invención pueden existir en forma libre para el
tratamiento, o cuando resulte adecuado, como un derivado
farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la
presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye,
pero no de forma limitativa, sales, ésteres, sales de dichos
ésteres, farmacéuticamente aceptables, o un profármaco u otro
aducto o derivado de un compuesto de esta invención que, tras la
administración a un paciente necesitado de tratamiento, es capaz de
proporcionar, directa o indirectamente un compuesto como aquí se
describe o un metabolito o residuo del mismo.
Tal como aquí se emplea, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que,
dentro del alcance de una evaluación médica segura, son adecuadas
para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales
inferiores sin problemas indebidos de toxicidad, irritación,
respuesta alérgica y similares, y que presentan una relación
beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables
de aminas, ácidos carboxílicos y otros tipos de compuestos, son bien
conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al.
describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977),
incorporado aquí solo con fines de referencia. Las sales se pueden
preparar in situ durante el aislamiento y purificación
finales de los compuestos de la invención, o bien por separado
haciendo reaccionar una función de base libre o ácido libre con un
reactivo adecuado, como se describe en general más adelante. Por
ejemplo, se puede hacer reaccionar una función de base libre con un
ácido adecuado. Además, cuando los compuestos de la invención
portan una mitad ácida, sus sales farmacéuticamente aceptables,
adecuadas, pueden incluir sales metálicas tales como sales de
metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; y sales de
metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio.
Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente
aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o
bien empleando otros métodos usados en la técnica, tal como
intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato,
bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato,
canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato,
glicerofosfato, gluconato, hernisulfato, heptanoato, hexanoato,
hidroyoduro,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato,
picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato,
tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato,
undecanoato, valerato y similares. Sales representativas de metales
alcalinos o alcalinotérreos incluyen las sales de sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando resulten adecuadas,
sales no tóxicas de cationes amonio, amonio cuaternario y cationes
aminas formadas empleando contra iones tales como haluro, hidróxido,
carboxilato, fosfato, nitrato,
alquil(inferior)sulfonato y arilsulfonato.
Además, tal como aquí se emplea, el término
"éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que
se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se disgregan
fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o
una sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo,
derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente
aceptables, en particular ácidos alcanoicos, alquenoicos,
cicloalcanoicos y alcanodióicos, en donde cada mitad alquilo o
alquenilo convenientemente no tiene más de 6 átomos de carbono.
Ejemplos de ésteres particulares incluyen formatos, acetatos,
propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
Además, el término "profármacos
farmacéuticamente aceptables" tal como aquí se emplea, se refiere
a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención
que, dentro del alcance de una evaluación médica segura, son
adecuados para emplearse en contacto con tejidos de humanos y
animales inferiores con problemas indebidos de toxicidad,
irritación, respuesta alérgica y similares, que presentan una
relación razonable beneficio/riesgo y que son eficaces para su uso
proyectado, así como las formas zwitteriónicas, cuando resulten
posibles, los compuestos de la invención. El término
"profármaco" se refiere a compuestos que se transforman
rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto parental
de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en sangre.
Una formación adicional es la proporcionada en T. Higuchi and V.
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.
14 of the A.C.S. Sympoisum Series, y en Edward B. Roche, ed.,
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987, incorporados ambos aquí solo
con fines de referencia.
Como se ha descrito anteriormente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden
además un vehículo farmacéuticamente aceptable el cual, como aquí se
emplea, incluye todos y cualesquiera disolventes, diluyentes u
otros vehículos líquidos, auxiliares de la dispersión o suspensión,
agentes de superficie activa, agentes isotónicos, agentes
espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos,
lubricantes y similares, tal como resulten adecuados para la forma
de dosificación particular deseada. En Remington’s Pharmaceutical
Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co.,
Easton, Pa., 1980) se describen varios vehículos empleados en la
formulación de composiciones farmacéuticas, así como técnicas
conocidas para su preparación. Salvo en el caso de que cualquier
medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de
la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico
indeseable o interaccionando de otro modo de forma perjudicial con
cualesquiera otros compuestos de la composición farmacéutica, su uso
queda contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos
ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no de forma limitativa,
azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales
como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados
tales como carboximetilcelulosa sódica y etilcelulosa y acetato de
celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes
tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites
tales como aceite de cacahuete; aceite de algodón; aceite de aceite
de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja;
glicoles, tal como propilenglicol; ésteres tales como oletato de
etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido
de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de
pirógenos; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y
soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos
compatibles tales como laurilsulfato sódico y estearato de
magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación,
agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes
perfumantes, conservantes y antioxidantes, los cuales pueden estar
presentes todos ellos en la composición de acuerdo con la
evaluación del formulador.
Tal como se describe aquí con mayor detalle, en
general, la presente invención proporciona compuestos útiles para
el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y de
trastornos proliferativos. Aunque ello suponga una limitación a
cualquier teoría en particular, generalmente los compuestos de la
invención han mostrado que inhiben la expresión de moléculas de
adhesión tales como selectina E e ICAM-1 sobre la
superficie de células endoteliales, inducida por estimulación con
citoquinas inflamatorias. Dichas moléculas de la superficie de
células juegan un papel crítico en la infiltración de células
inflamatorias e interacciones célula-célula dentro
de las respuestas inflamatoria e inmunológica. Los compuestos
reducen también la activación del factor transcripcional
NF-\kappaB e inhiben la activación transcripcional
en vías de señalización de citoquinas inflamatorias, las cuales
regulan muchos genes tales como IL-1\alpha y TNF
\alpha implicados en la patología de varias enfermedades
inflamatorias. Generalmente, la identificación de
NF-\kappaB como un actor clave en la patogénesis
de la inflamación sugiere que los agentes terapéuticos unidos a
NF-\kappaB pueden ser eficaces en
trastornos inflamatorios e inmunitarios (véase en general NF-\kappaB en Defense and Disease, J. Clin. Invest.
trastornos inflamatorios e inmunitarios (véase en general NF-\kappaB en Defense and Disease, J. Clin. Invest.
\hbox{2001, 107, 7).}
Tal como se detalla en los ejemplos aquí
ofrecidos en ensayos para determinar la capacidad de los compuestos
para inhibir la expresión de moléculas de adhesión, inducida por
citoquinas, por células endoteliales, algunos compuestos de la
invención (generalmente en donde una aparición de R_{3} es
hidrógeno y la otra aparición de R_{3} es una mitad como la
descrita aquí en general) exhiben valores IC_{50} (selectina E e
ICAM-1) menores de 1 \muM. En otras modalidades,
compuestos ejemplificativos exhibieron valores IC_{50} menores de
10 \muM.
Como se ha expuesto anteriormente, los
compuestos de la invención inhiben la actividad inmunomoduladora y
exhiben actividad para la inhibición del crecimiento de células
tumorales. Como tales, los compuestos de la invención son en
particular útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos
que incluyen, pero no de forma limitativa, artritis reumatoide,
colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema
nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus
eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus
rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis
atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave,
diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis,
enfermedad cardiovascular y cáncer.
De este modo, y como anteriormente se ha
descrito, en otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos
para el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y
proliferativos que comprenden administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como aquí se
describe, a un sujeto necesitado de dicho tratamiento. En ciertas
modalidades, los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de
Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad
del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD),
psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica,
miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática,
glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.
Podrá apreciarse que los compuestos y
composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención,
se pueden administrar empleando cualquier cantidad y cualquier vía
de administración eficaces para el tratamiento de trastornos
inflamatorios o autoinmunitarios y proliferativos. Así, la expresión
"cantidad eficaz" como aquí se emplea, se refiere a una
cantidad suficiente del agente para destruir o inhibir el
crecimiento de células tumorales, o bien se refiere a una cantidad
suficiente para reducir los efectos de una respuesta o trastorno
inflamatoria o autoinmunitaria. La cantidad exacta requerida variará
de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado
general del sujeto, severidad de la infección, agente terapéutico
particular, su modo de administración, y factores similares. Los
compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma de
unidades de dosificación para facilitar la administración y
uniformidad de la dosis. La expresión "forma de unidad de
dosificación" como aquí se emplea se refiere a una unidad
físicamente separada de agente terapéutico adecuada para el
paciente que ha de ser tratado. Sin embargo, ha de entenderse que la
utilización diaria total de los compuestos y composiciones de la
presente invención será establecida por el médico que atienda el
caso, dentro del alcance de una evaluación médica segura. El nivel
de dosificación específico y terapéuticamente eficaz para cualquier
paciente u organismo particular dependerá de diversos factores,
incluyendo el trastorno a tratar y la severidad del mismo; la
actividad del compuesto específico empleado; la composición
específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y
dieta del paciente; el momento de administración, vía de
administración y velocidad de excreción del compuesto específico
empleado; la duración del tratamiento; los fármacos empleados en
combinación o de manera coincidente con el compuesto específico
empleado; y factores similares bien conocidos en el campo médico
(véase, por ejemplo, Goodman and Gilman’s, "The Parmacological
Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardmand and
L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press,
155-173, 2001, que se incorpora aquí en su
totalidad solo con fines de referencia).
Por otro lado, después de la formulación con un
vehículo apropiado farmacéuticamente aceptable y en la dosis
deseada, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden
administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal,
parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica
(tal como mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, como una
pulverización oral o nasal, y similares, dependiendo de la
severidad de la infección a tratar. En ciertas modalidades, los
compuestos de la invención se pueden administrar en niveles de
dosificación de alrededor de 0,001 a 50 mg/kg, de alrededor de 0,01
a 25 mg/kg o de alrededor de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal del
sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto
terapéutico deseado. Igualmente, podrá apreciarse que se pueden
administrar a un sujeto dosis más pequeñas de 0,001 mg/kg o mayores
de 50 mg/kg (por ejemplo 50-100 mg/kg). En ciertas
modalidades, los compuestos se administran por vía oral o
parenteral.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen, pero no de forma limitativa,
emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y
elixires, farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos
activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener
diluyentes inertes normalmente empleados en la técnica tales como,
por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y
emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico,
carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato
de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformamida, aceites (en particular aceites de algodón,
cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos
grasos de sorbitán y mezclas de los anteriores. Además de diluyentes
inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes
tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de
suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Los preparados inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden
formular de acuerdo con la técnica conocida empleando agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión todos ellos
adecuados. El preparado inyectable estéril puede ser también una
solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo,
como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se
encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de
cloruro sódico. Además, se emplean normalmente aceites fijos
estériles como medio disolvente o de suspensión. Para este fin, se
puede emplear cualquier aceite fijo dulce incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Por otro lado, en la preparación de
inyectables se pueden emplear ácidos grasos tal como ácido
oleico.
Las formulaciones inyectables pueden ser
esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro
retenedor de bacterias, o bien incorporando agentes esterilizantes
en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver
o dispersar, antes de su uso, en agua estéril o en otro medio
inyectable estéril.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco,
con frecuencia es conveniente decelerar la absorción del fármaco
respecto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede
conseguir mediante el uso de una suspensión líquida o material
cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad
de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de
disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño de los
cristales y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción
retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se
consigue mediante disolución o suspensión del fármaco en un vehículo
oleoso. Las formas de depósitos inyectables se preparan formando
matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables
tal como polilactida-poliglicolida. En función de la
relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero
particular empleado, puede controlar la velocidad de liberación del
fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones de depósitos inyectables se preparan también
atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean
compatibles con los tejidos del cuerpo.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferentemente supositorios que pueden ser preparados
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una base para supositorios que sean sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y,
por tanto, que fundan en el recto o cavidad vaginal y liberen el
compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el
compuesto activo está mezclado con al menos un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato
sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como
almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b)
aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, c)
humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como
agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e)
agentes retardantes de la disolución tal como parafina, f)
aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo,
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales
como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como
talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de
cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede
también comprender agentes tampón.
Se pueden emplear también composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y
gelatina dura empleando excipientes tales como lactosa o azúcar de
leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y
similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con
revestimientos y vainas tales como revestimientos entéricos y otros
revestimientos bien conocidos en el campo de las formulaciones
farmacéuticas. Opcionalmente, pueden contener agentes o
pacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el
ingrediente o ingredientes activos únicamente, o preferencialmente,
en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de un
modo retardado. Ejemplos de composiciones de núcleo que se pueden
utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden
emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en
cápsulas de gelatina blanda y gelatina dura empleando excipientes
tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de
alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden también
encontrarse en forma micro-encapsulada con uno o más
excipientes como los indicados anteriormente. Las formas de
dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y
gránulos se pueden preparar con revestimientos y vainas tales como
revestimientos entéricos, revestimientos controladores de la
liberación y otros revestimientos bien conocidos en el campo de las
formulaciones farmacéuticas. En dichas formas de dosificación
sólidas, el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un
diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa y almidón. Dichas formas
de dosificación pueden también comprender, como en la práctica
normal, otras sustancias distintas de diluyentes inertes, por
ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros
auxiliares para la formación de comprimidos, tales como estearato de
magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas,
comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden también
comprender agentes tampón. Opcionalmente, pueden contener agentes o
pacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el
ingrediente o ingredientes activos únicamente, o preferencialmente,
en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de un
modo retardado. Ejemplos de composiciones de núcleo que pueden
utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se
mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualesquiera conservantes o tampones necesarios, según
se requiera. Dentro del alcance de esta invención se contemplan
también las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas
para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de
parches transdérmicos, los cuales presentan la ventaja añadida de
proporcionar una liberación controlada de un compuesto en el
cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan disolviendo o
suspendiendo el compuesto en el medio adecuado. También se pueden
emplear mejoradores de la absorción para aumentar el flujo del
compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada
proporcionando una membrana controladora de la velocidad o bien
dispersando el compuesto en una matriz o gel polimérica.
Se podrá apreciar también que los compuestos y
composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden
formular y utilizar en terapias de combinación, es decir, los
compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden formular con o
administrarse de forma simultánea con, antes de o después de, uno o
más agentes terapéuticos diferentes o procedimientos médicos
deseados. La combinación particular de terapias (agentes
terapéuticos o procedimientos) a utilizar en un régimen de
combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes
terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico
deseado a conseguir. Igualmente, podrá apreciarse que las terapias
empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno
(por ejemplo, se puede administrar un compuesto de la invención de
manera simultánea con otro agente anti-inflamatorio
o agente anticancerígeno) o pueden conseguir efectos diferentes
(por ejemplo, control de cualesquiera efectos adversos).
Por ejemplo, otras terapias o agentes
anticancerígenos que se pueden emplear en combinación con los
compuestos de la invención incluyen cirugía, radioterapia (por citar
unos pocos ejemplos: radiación gamma, radioterapia por haz de
neutrones, radioterapia por haz de electrones, terapia protónica,
braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos), terapia
endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones,
interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por citar unos
cuantos), pertermia y crioterapia, agentes para atenuar
cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) y otros
fármacos quimioterapéuticos aprobados incluyendo, pero no de forma
limitativa, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucil,
ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida), antimetabolitos
(metotrexato), agonistas de purinas y agonistas de pirimidinas
(6-mercaptopurina, 5-fluoruracilo,
citarabil, gemcitabina, venenos del huso (vinblastina, vincristina,
vinorelbina, pacritaxel), podofilotoxinas (etopósido, irinotecan,
topotecan), antibióticos (doxorubicina, bleomicina, mitomicina),
nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorgánicos
(cisplatino, carboplatino), enzimas (asparaginasa) y hormonas
(tamoxifen, leuprolida, flutamida y megestrol), por citar unos
cuantos. Para una exposición más detallada de terapias actualizadas
para cáncer, véase http://www.nci.nih.gov/, una lista de los
fármacos para oncología aprobados por la FDA en
http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y The Merck Manual,
Seventeenth Ed. 1999, cuyos contenidos se incorporan aquí en su
totalidad solo con fines de referencia.
En ciertas modalidades, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención comprende además uno o más
ingredientes terapéuticamente activos adicionales (por ejemplo,
quimioterapéuticos y/o paliativos). Para los fines de la invención,
el término "paliativo" se refiere a un tratamiento centralizado
en el alivio de síntomas de una enfermedad y/o efectos segundarios
de un régimen terapéutico, pero que no es curativo. Por ejemplo, el
tratamiento paliativo abarca eliminadores del dolor, medicaciones
antináusea y fármacos anti-basca. Además, se pueden
emplear quimioterapia, radioterapia y cirugía todas ellas de forma
paliativa (es decir, para reducir los síntomas pero sin llegar a
curar, por ejemplo, para contraer tumores y reducir la tensión, el
sangrado, el dolor y otros síntomas de cáncer).
En otras modalidades, la presente invención se
refiere a un kit para realizar de manera conveniente y eficaz los
métodos según la presente invención. En general, el paquete o kit
farmacéutico comprende uno o más recipientes rellenados con uno o
más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la
invención. Dichos kits son especialmente adecuados para el
suministro de formas orales sólidas tales como comprimidos o
cápsulas. Dicho kit incluye preferentemente un número de unidades de
dosificación y también puede incluir una tarjeta que contiene las
dosificaciones orientadas en el orden de su uso proyectado. Si se
desea, se puede proporcionar un auxiliar de memoria, por ejemplo en
forma de números, letras u otras marcas o con un calendario que
designe los días del plan de tratamiento en los que han de
administrarse las dosis. Alternativamente, se pueden incluir dosis
de placebo o suplementos dietéticos de calcio, en una forma similar
a o distinta de las dosis de las composiciones farmacéuticas, para
proporcionar así un kit en el cual se toma una dosis cada día.
Opcionalmente, asociada con dicho o dichos recipientes, puede
encontrarse un aviso en la forma prescrita por la agencia
gubernamental que regula la preparación, uso o venta de productos
farmacéuticos, cuyo aviso refleje la aprobación por parte de la
agencia de la preparación, uso o venta para administración
humana.
Los siguientes ejemplos representativos están
destinados a ilustrar la invención pero de manera alguna deberán
ser considerados como limitativos del alcance de la invención. En
realidad, varias modificaciones de la invención y muchas otras
modalidades de la misma, además de aquellas mostradas y descritas
aquí, llegarán a ser evidentes para los expertos en la materia a la
vista de todo el contenido de este documento, incluyendo los
siguientes ejemplos y las referencias a la bibliografía científica y
de patentes aquí citadas. Por otro lado, deberá apreciarse que el
contenido de las referencias citadas se incorpora aquí únicamente
con fines de referencia para ilustrar el estado de la técnica.
Los siguientes ejemplos contienen más
información, ejemplos y guías adicionales que se pueden adaptar a
la práctica de esta invención en sus diversas modalidades y
equivalentes de las mismas.
Los compuestos de esta invención y su
preparación se pueden entender mejor a través de los ejemplos que
ilustran algunos de los procedimientos por los cuales dichos
compuestos se preparan o utilizan. Sin embargo, ha de apreciarse
que dichos ejemplos no limitan la invención. Las variaciones de la
invención, conocidas hasta ahora o que se desarrollarán
posteriormente, son consideradas como dentro del alcance de la
presente invención tanto en lo que aquí se describe como en lo que
se reivindicará posteriormente.
De acuerdo con la presente invención, se puede
emplear cualquier técnica disponible para preparar los compuestos
de la invención o composiciones que los contienen. Por ejemplo, se
puede emplear una variedad de métodos de síntesis en fase de
solución, tal como los expuestos a continuación con mayor detalle.
Alternativa o adicionalmente, los compuestos de la invención se
pueden preparar empleando cualquiera de una variedad de técnicas
combinatoriales, síntesis paralelas y/o métodos de síntesis en fase
sólida, todo ello como es bien conocido en la técnica.
Podrá apreciarse, como más adelante se
describirá, que se puede sintetizar una variedad de compuestos de
la invención de acuerdo con los métodos aquí descritos. Los
materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de
dichos compuestos son disponibles a partir de proveedores
comerciales tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI),
Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), o bien se preparan por
métodos bien conocidos para el experto en la materia siguiendo los
procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and
Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols
1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd
1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5
and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic
Reactions", vols 1-40, John Wiley and Sons, New
York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th
ed. John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock 1989,
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers. Estos
esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los
cuales se pueden preparar los compuestos de esta invención y el
experto en la materia, considerando esta descripción, podrá llevar a
cabo y sugerir varias modificaciones en tales esquemas.
Los materiales de partida, compuestos
intermedios y compuestos de esta invención se pueden aislar y
purificar empleando técnicas convencionales, incluyendo filtración,
destilación, cristalización, cromatografía y similares. Los mismos
pueden ser caracterizados empleando métodos tradicionales,
incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A continuación se indican ciertos compuestos
ejemplificativos de la invención que son referidos, en la forma
indicada, por el número del compuesto.
Como se ha descrito anteriormente, la presente
invención proporciona nuevas deazapurinas que tienen la fórmula (I)
como se han descrito con anterioridad y en ciertas clases y
subclases aquí indicadas. A continuación se describe con detalle la
síntesis de varios compuestos ejemplificativos. Podrá apreciarse que
los métodos como los aquí descritos se pueden aplicar a cada uno de
los compuestos como los aquí descritos y equivalentes de los
mismos. Además, ciertos reactivos y materiales de partida son bien
conocidos para los expertos en la materia. Aunque los siguientes
ejemplos describen ciertos compuestos ejemplificativos, podrá
apreciarse que el uso de materiales de partida alternativos
proporcionará fácilmente otros análogos abarcados por la
invención.
Salvo que se indique otra cosa de manera
específica, las mezclas de reacción fueron agitadas empleando una
varilla agitadora accionada magnéticamente. Una atmósfera inerte se
refiere bien a argón seco o bien a nitrógeno seco. Las reacciones
fueron controladas por cromatografía de capa fina o por resonancia
magnética nuclear protónica de una muestra de la mezcla de reacción
adecuadamente elaborada.
Salvo que se diga otra cosa de forma específica,
las mezclas de reacción fueron enfriadas a temperatura ambiente o
menos y luego enfriadas rápidamente, cuando sea necesario, con agua
o con una solución acuosa saturada de cloruro amónico o bicarbonato
sódico. Los productos deseados fueron extraídos por repartición
entre agua y un disolvente adecuado inmiscible en agua (por
ejemplo, acetato de etilo, diclorometano, éter dietílico). Los
extractos que contienen el producto deseado fueron lavados
adecuadamente con agua seguidos por una solución saturada de
salmuera. En los casos en donde se consideró que el extracto que
contiene producto contenía oxidantes residuales, el extracto se
lavó con una solución al 10% de sulfito sódico en solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, antes del procedimiento de lavado
antes mencionado. En los casos en donde se consideró que el extracto
que contiene producto contenía ácidos residuales, el extracto se
lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, antes del
referido procedimiento de lavado (excepto en aquellos casos en donde
el producto deseado presentaba un carácter ácido). En los casos en
donde se consideró que el extracto que contiene producto contenía
bases residuales, el extracto se lavó con solución acuosa al 10% de
ácido cítrico, antes del referido procedimiento de lavado (excepto
en aquellos casos en donde el propio producto deseado tenía carácter
básico). Después del lavado, los extractos que contienen el
producto deseado se secaron sobre sulfato sódico o de magnesio
anhidro y luego se filtró. Los productos en bruto fueron aislados
entonces por separación del disolvente o disolventes mediante
evaporación rotativa bajo presión reducida, a una temperatura
adecuada (generalmente menor de 45ºC).
Salvo que se indique otra cosa de manera
específica, la purificación cromatográfica se refiere a
cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice, empleando
un solo disolvente o una mezcla de disolventes como eluyente. Los
eluados que contienen el producto deseado, adecuadamente
purificados, fueron combinados y concentrados bajo presión reducida
a una temperatura adecuada (en general menor de 45ºC) hasta peso
constante.
En ciertas modalidades, los compuestos 1 y 2 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento de Temple, C.; Smithy,
B.H.; Montgomery, J.A.; J. Org. Chem. 1973, 38,
613-5.
Se burbujeó HCl (gas) seco a través de una
solución 2 M de nitrilo (R_{2}-CN) en éter etílico
conteniendo un equivalente molar de etanol a -10ºC durante
1-2 horas. Después de agitar una hora más durante
la noche a temperatura ambiente, se burbujeó nitrógeno para purgar
el exceso de gas HCl y de éter. La suspensión espesa resultante se
filtró, se lavó con éter tres veces y luego se secó bajo vacío para
proporcionar el correspondiente hidrocloruro de imidato de
etilo.
Una mezcla de 1 (1 mmol) y del hidrocloruro de
imidato de etilo (1,1 mmol) en 5 ml de etanol se calentó a
65-70ºC hasta completarse la reacción (1,5 horas
durante la noche). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con 20 ml de agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró y
se lavó con agua. La torta se recogió y se secó bajo vacío para
proporcionar el producto deseado 3.
Una solución de 3 (1 mmol) en 2,8 ml de HI al
57% (acuoso, 20 mmol) se calentó a reflujo hasta completarse la
reacción (12-20 h). La mezcla se enfrió a 0ºC, se
diluyó lentamente con solución de NaOH 5 N (19 mmol) y luego con 1
ml de NaHCO_{3} saturado a un pH de alrededor de 9. La mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo o con una mezcla de
acetato de etilo/THF hasta completarse la extracción. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, tras lo cual se filtró
y se concentró para proporcionar el producto deseado 4 como la
forma libre. En ciertos casos, y si es necesario, el lavado del
producto con acetato de etilo se tradujo en una mayor pureza. La
forma de mono-sal de HI de 4 se obtuvo después de
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, filtrar,
lavar con agua y secar el sólido amarillo recogido en alto
vacío.
Una mezcla de 1 (300 mg, 1,3 mmol) y
ortocarbonato de tetraetilo (2,6 mmol) en 10 ml de ácido acético se
agitó a temperatura ambiente durante la noche hasta completarse la
reacción. La mezcla de reacción se concentró bajo un vacío reducido
y el residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado, se extrajo con
EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para proporcionar un sólido de color parduzco. Este sólido se
disolvió en 24 ml de solución de H_{2}O-MeOH (1:1)
conteniendo 1,2 g de KOH y se calentó a reflujo durante 2,5 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con
EtOAc. Los extractos se lavaron con agua, tras lo cual se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se
purificó por cromatografía (10% MeOH-EtOAc) para
proporcionar 5 (45 mg, 16%).
Una solución de 1 (203 mg, 0,88 mmol) en ácido
trifluoracético (2 ml) se calentó a 70ºC durante 12 horas, se
enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se diluyó
con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EtOAc (10 ml). La fase acuosa
separada se extrajo con 4 x 10 ml de EtOAc y la capa orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido amarillo se
mezcló con 3 ml de ácido polifosfórico, se calentó a 200ºC durante 3
horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
enfrió cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (80 ml) y se extrajo
con 4 x 20 ml de EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un
sólido de color amarillo parduzco. Este sólido se disolvió en 5 ml
de solución de HI al 57% y se calentó a 110ºC durante 12 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
vertió cuidadosamente en NaHCO_{3} saturado (60 ml) conteniendo 3
ml de 1 N NaOH y se extrajo con 4 x 20 ml de EtOAc. La capa
orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró y el producto se purificó por cromatografía (50 a 100%
EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto deseado
6 (132 mg, 46% durante 3 etapas).
Se agitó a temperatura ambiente, durante la
noche, una mezcla de
indol-5-carboxilato de metilo (27
g, 155 mmol) (o el correspondiente 4-, 6- y
7-carboxilato), bicarbonato de
di-t-butilo (40 g, 1,2 eq.),
Et_{3}N (26 ml, 1,2 eq.) y DMAP (0,1 g, 09,005 eq.) en THF (165
ml). La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición de
NaHCO_{3} saturado (350 ml). La capa acuosa separada se extrajo
una vez con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró y el
producto se purificó por cromatografía (5% y 10%
EtOAc-hexanos) para proporcionar 7 (42 g,
100%).
A una solución de 7 (42 g, 152 mmol) en
diclorometano (400 ml) a -78ºC se añadió una solución 1 M de
DIBAL-H en tolueno (460 ml, 3,0 eq.) durante 30
minutos. El baño de enfriamiento se reemplazó a una temperatura de
-40ºC, se agitó la mezcla de reacción y se calentó a -30ºC y la TLC
mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción
se enfrió rápidamente por adición cuidadosa de MeOH (57 ml, 9,0
eq.) y agua (19 ml, 9,0 eq.), se diluyó con EtOAc (150 ml) y luego
se calentó a temperatura ambiente. La mezcla en suspensión
resultante se filtró a través de celite lavando con EtOAc hasta que
dejó de detectarse el producto. El filtrado se concentró y el
producto fue purificado por cromatografía (15% y 30%
EtOAc-hexanos) para proporcionar 8 (29 g, 75%).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (10,1 ml,
1,2 eq.) a una solución de 8 (27,0 g, 109 mmol, 1,0 eq.) y
diisopropiletilamina (57 ml, 3,0 eq.) en diclorometano (250 ml) a
0ºC durante 5 minutos. Después de agitar durante 15 minutos más, se
añadió morfolina (14,3 ml, 1,5 eq. o R’R''NH cíclica o acíclica) a
la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} saturado (100 ml) y agua
(20 ml) y la fase acuosa separada se extrajo con 4 x 50 ml de EtOAc.
La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía
(15 a 40% EtOAc-hexanos) para proporcionar 9 (34,0
g, 99%).
A una solución de diisopropilamina (17,0 ml, 1,2
eq.) en THF (350 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (2,5 M en hexanos,
48,6 ml, 1,2 eq.) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se
agitó y calentó a temperatura ambiente después de retirar el baño
de enfriamiento. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y
se introdujo, mediante una cánula, durante 15 minutos, una solución
de 9 (32 g, 101 mmol) en THF (120 ml). La mezcla resultante se
agitó y calentó a -20ºC durante 15 minutos y luego se introdujo
Bu_{3}SnCl (31,5 ml, 1,15 eq.). La mezcla se agitó y calentó a
temperatura ambiente y se vertió en NH_{4}Cl saturado (300 ml).
La fase acuosa separada se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. La fase
orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (5% a
50% EtOAc-hexanos) para proporcionar 10 (55 g,
89%).
Esta reacción también se realizó siguiendo el
mismo protocolo utilizado para la preparación 15 a partir de
14.
El compuesto 11 se preparó a partir de éster de
terc-butilo de ácido
indol-1-carboxílico en un
rendimiento del 86% siguiendo el mismo procedimiento para la
preparación de 10 a partir de 9.
El compuesto 12 se preparó a partir de indol
mono- o di-sustituido siguiendo procedimientos
similares para la preparación de 7 y 10.
Una mezcla de 4 (0,4 mmol, 1,0 eq., o 2 o 5 o
6), 10 (1,6 eq., o 11 o 12) y
[(C_{6}H_{5})_{3}P]_{4}Pd (0,1 eq.) en DMF
desgasificada (1 ml) bajo nitrógeno con o sin K_{2}CO_{3} (1,0
eq.) se calentó a 110ºC durante 18-28 horas, se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo alto vacío. El
residuo fue diluido con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EtOAc. La
fase acuosa separada se extrajo con EtOAc múltiples veces hasta que
dejó de detectarse más producto. La fase orgánica combinada se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto se
purificó por cromatografía (5% o 10% MeOH-EtOAc)
para proporcionar el producto deseado 13.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A una mezcla de 8 (éster de
terc-butilo de ácido
5-hidroximetil-indol-1-carboxílico
como un ejemplo, 24,4 g, 98,8 mmol), Et_{3}N (41 ml, 3 eq.) y
DMAP (1,2 g, 0,1 eq.) en diclorometano (185 ml) se añadió TBSCl
(23,1 g, 1,5 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se
agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente
por adición de NaHCO_{3} saturado (200 ml) y la capa acuosa
separada se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. La fase
orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (3%
EtOAc-hexanos) para proporcionar 14 (éster de
terc-butilo de ácido
5-terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-indol-1-carboxílico)
como un aceite incoloro (33,9 g, 95%).
A una mezcla de 14 (éster de
terc-butilo de ácido
5-terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-indol-1-carboxílico
como un ejemplo, 33,5 g, 99,7 mmol) en THF (650 ml) a una
temperatura por debajo de -72ºC se añadió tBuLi (63 ml, 1,7 M en
pentano, 1,2 eq.) gota a gota durante 45 minutos y se continuó la
agitación durante 40 minutos más. La solución de color marrón
resultante se calentó brevemente a -60ºC y luego se enfrió de nuevo
a una temperatura por debajo de
-72ºC. Se introdujo entonces Bu_{3}SnCl (31,6 ml, 1,3 eq.) en la mezcla de reacción y se agitó a -40ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente a -35ºC con NaHCO_{3} saturado (250 ml) y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (hexanos) para proporcionar 15 (éster de terc-butilo de ácido 5-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico) como un aceite incoloro (60,6 g, 100%).
-72ºC. Se introdujo entonces Bu_{3}SnCl (31,6 ml, 1,3 eq.) en la mezcla de reacción y se agitó a -40ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente a -35ºC con NaHCO_{3} saturado (250 ml) y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (hexanos) para proporcionar 15 (éster de terc-butilo de ácido 5-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico) como un aceite incoloro (60,6 g, 100%).
Una solución de 15 (éster de
terc-butilo de ácido
5-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico
como un ejemplo, 60,6 g, 3,0 eq.) en DMF (100 ml) se añadió en
cuatro porciones durante 24 horas a una solución de 4 (R_{2}=Me,
8,51 g, 31,0 mmol), Pd(Ph_{3}P)_{4} (3,2 g, 0,09
eq.) y Et_{3}N (26 ml, 3,0 eq.) en DMF (100 ml) con o sin
K_{2}CO_{3} (1,0 eq.) a 110ºC bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla resultante se agitó durante 20 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con
NaHCO_{3} saturado (300 ml) y EtOAc (300 ml), se filtró y se lavó
con EtOAc para eliminar el lodo de color gris oscuro. La fase
acuosa separada del filtrado se extrajo con 6 x 200 ml de EtOAc
hasta que no se detectó por TLC ningún producto deseado. La fase
orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y la suspensión
resultante se filtró, se lavó con EtOAc y 2 x MeOH para proporcionar
16 (4,27 g). El filtrado se concentró y el producto residual se
purificó por cromatografía (0 a 5% MeOH-EtOAc) para
obtener más 16 (2,59 g). Los productos fueron combinados para
proporcionar 16
(7-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-il]-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilamina)
como un sólido gris verdoso (6,86 g, 54%).
Una solución de tBuOK en THF (1,66 M, 96,3 ml,
9,5 eq.) se añadió a una mezcla de 16
(7-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-il]-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilamina
como un ejemplo, 6,86 g, 16,8 mmol) y bicarbonato de
di-terc-butilo (39 ml, 10 eq.) en
THF (1,1 litros) a una temperatura por debajo de -28ºC durante 40
minutos. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de
reacción se enfrió rápidamente por adición de NaHCO_{3} saturado
(300 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La capa acuosa
separada se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc. La fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y
el producto se purificó por cromatografía en vacío (10 a 20%
EtOAc/hexanos) para proporcionar un compuesto intermedio
di-Boc-protegido.
El compuesto intermedio
di-Boc-protegido se disolvió
entonces en 55 ml de THF conteniendo Et_{3}N (55 ml), DIBOC (22,5
g, 6,0 eq.) y DMAP (0,21 g, 0,1 eq.) y se calentó a 65ºC durante 5
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (10%
EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto
intermedio tetra-Boc-protegido.
El compuesto intermedio
tetra-Boc-protegido se disolvió
entonces en una solución de HF/piridina en THF (0,89 M, 5,3 eq.; la
solución de HF/piridina se preparó mezclando 10 g de HF/piridina al
70%, 52,5 ml de piridina y 330 ml de THF) y se agitó a temperatura
ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces
cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (250 ml) y la capa acuosa
separada se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. La fase orgánica
combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó
por cromatografía en vacío (10 a 50% EtOAc-hexanos)
para proporcionar 17 (éster de terc-butilo de ácido
5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-hidroxilmetil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico,
5,64 g, 48% para tres etapas) como un sólido amarillo claro.
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Se añadió cloruro de metilsulfonilo (0,14 ml,
1,5 eq.) a una mezcla de 17 (éster de terc-butilo
de ácido
5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-hidroxilmetil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico
como un ejemplo, 830 mg, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (2,08 ml,
10 eq.) en diclorometano (10 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se
agitó y se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante
7 horas a temperatura ambiente, la mezcla se mantuvo a 0ºC durante
2 días, se calentó a temperatura ambiente y se concentró a la mitad
del volumen. El producto se purificó entonces por cromatografía (20%
a 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar 18 (éster de
terc-butilo de ácido
5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-clorometil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico,
770 mg, 90%).
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Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
una mezcla de 17 (éster de terc-butilo de ácido
5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-hidroxilmetil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico
como un ejemplo, 122 mg, 0,18 mmol) y peryodinano
Dess-Martin (223 mg, 3,0 eq.) en diclorometano (4
ml). La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico (60 ml), se
agitó durante 20 minutos y se filtró a través de celite lavando con
éter dietílico. El filtrado se lavó con NaHCO_{3} saturado (20 ml)
conteniendo Na_{2}S_{2}O_{3} (500 mg) y la fase acuosa se
extrajo de nuevo con 2 x 25 ml de éter dietílico. La capa orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y
el producto se purificó por cromatografía (10 a 30% EtOAc/hexanos)
para proporcionar 19 (éster de terc-butilo de ácido
5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-formil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico,
117 mg, 96%).
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Una solución de KMnO_{4} (436 mg, 2 eq.) y
KH_{2}PO_{4} (563 mg, 3 eq.) en agua (15 ml) se añadió a una
solución de 19 (éster de terc-butilo de ácido
5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-formil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico
como un ejemplo, 958 mg, 1,38 mmol) en BuOH (10 ml) a temperatura
ambiente durante 3 minutos y la mezcla resultante se agitó durante
30 minutos. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (20 ml), se
filtró a través de celite lavando con EtOAc. El filtrado se diluyó
con salmuera (60 ml), agua (40 ml) y EtOAc (200 ml). La fase acuosa
separada se extrajo con 3 x 30 ml de EtAOc. La capa orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y
el producto se purificó por cromatografía (30 a 100% EtOAc/hexanos)
para proporcionar 20 (éster de
1-terc-butilo de ácido
2-(3-terc-butilcarbonil-5-di-(terc-butilcarbonil)amino-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-indol-1,5-carboxílixo,
678 mg, 69%).
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Una mezcla de cloruro (o bromuro) de bencilo
mono- o di-sustituido o bromometilnaftaleno o
hidrocloruro de clorometilpiridina (20 mmol) y metilamina (22 ml,
40% en agua, 10 eq.) en MeOH (18 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 1-5 días hasta que se completó la
reacción. Después de concentrar, la mezcla de reacción se diluyó
con NaHCO_{3} saturado (50 ml), se extrajo con EtAOc hasta que no
se detectó más producto. Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, tras lo cual se filtró y se concentró para
proporcionar el producto 21.
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Las aminas 22-26 se prepararon
siguiendo un procedimiento modificado descrito en la solicitud PCT
publicada WO 01/00610 A1.
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Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,80 ml,
1,2 eq.) a una solución de
2-(etil-fenil-amino)-etanol
(1,43 g, 8,65 mmol) y diisopropiletilamina (3,0 ml, 2,0 eq.) en
diclorometano (10 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante
15 minutos. Se añadió entonces una solución de amoniaco (20 ml, 2 M
en MeOH) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 5 días y se concentró. El residuo se diluyó con una solución
de HCl (7 ml, 1 N) y se lavó con 3 x EtOAc. La fase acuosa se trató
con una solución de NaOH (15 ml, 1 N) y se extrajo una vez con
EtOAc. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró para proporcionar el producto 27.
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A una solución de
2-benciloxi-propano-1,3-diol
(5,0 g, 27,4 mmol) en THF-DMF 5:1 (200 ml) a 0ºC se
añadió NaH (1,5 g, 2,3 eq.) seguido por yoduro de metilo (5,1 ml,
3,0 eq.). La mezcla resultante, una suspensión espesa blanca, se
agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de
reacción se enfrió con NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el
producto se purificó por cromatografía (50% EtOAc/hexanos) para
proporcionar
(2-metoxi-1-metoximetil-2-etoximetil)-benceno
(5,6 g, 97%).
Una mezcla de
(2-metoxi-1-metoximetil-2-etoximetil)-benceno
(5,5 g) y Pd(OH)_{2} (0,4 g) en MeOH (150 ml) se
agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que se completó la
reacción. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para
proporcionar
1,3-dimetoxi-propan-2-ol
(3,0 g, 96%).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,61 ml,
2,0 eq.) a una solución de
1,3-dimetoxi-propan-2-ol
(0,50 g, 4,14 mmol) y trietilamina (2,3 ml, 4,0 eq.) en
diclorometano (2 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante
15 minutos. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado y la
mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo y
NaN_{3} 80,80 g, 3,0 eq.) se disolvieron en DMSO (10 ml) y se
calentó a 90ºC durante el fin de semana. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado y
se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar la azida
intermedia (320 mg, 48%).
Una mezcla de la azida intermedia (320 mg) y
Pd(OH)_{2} en MeOH (15 ml) se agitó a temperatura
ambiente bajo gas hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se
filtró y se concentró para proporcionar 28 (150 mg, 63%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla
de etil-fenil-amina (4,15 ml, 33
mmol), bromuro de alilo (4,3 ml, 1,5 eq.) y K_{2}CO_{3} (9,1 g,
2,0 eq.) en acetona (50 ml). Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc
(100 ml). La fase orgánica separada se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía
(10% EtOAc/hexanos) para proporcionar
alil-etil-fenil-amina
(5,32 g, 100%).
Una solución de OsO_{4} (7,8 ml, 0,1 M en
agua, 0,03 eq.) se añadió a una mezcla de
alil-etil-fenil-amina
(4,10 g, 25,3 mmol) en NMR (5,92 g, 2,0 eq.) en
acetona-agua 9:1 (40 ml) a temperatura ambiente y la
mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó
con NaHCO_{3} saturado (80 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} saturado
(20 ml) y 1:1 Et_{2}O-hexanos (100 ml). La fase
acuosa separada se extrajo con 2 x 30 ml de EtOAc y la fase
orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró y el producto se purificó por cromatografía (30%
EtOAc-hexanos) para proporcionar
3-(etil-fenil-amino)-propano-1,2-diol
(4,25 g, 86%).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,5 ml,
1,5 eq.) a una solución de
3-(etil-fenil-amino)-propano-1,2-diol
(4,22 g, 21,6 mmol) y trietilamina (9,03 ml, 3,0 eq.) en
diclorometano (20 ml) a una temperatura de -30 a -35ºC y la mezcla
resultante se agitó y calentó a 0ºC. La reacción se enfrió con
NaHCO_{3} saturado (30 ml) y la fase acuosa separada se extrajo
con 2 x 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de EtOAc. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml) y se trató con
NaOMe (2,3 g, 2,0 eq.) a 65-70ºC durante 3 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con
NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc.
Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía
(10% EtOAc/hexanos) para proporcionar
etil-oxiranilmetil-fenil-amina
(1,72 g, 45%).
Una solución de
etil-oxiranilmetil-fenil-amina
(1,72 g, 9,65 mmol) y NaOMe (1,04 g, 2,0 eq.) en MeOH (8 ml) se
calentó a reflujo durante el fin de semana. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado
(20 ml) y se extrajo con 3 x 20 ml de EtOAc. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró y el producto se purificó por cromatografía (30%
EtOAc/hexanos) para proporcionar
1-(etil-fenil-amino)-3-metoxi-propan-2-ol
(1,95 g, 97%).
Una solución de
1-(etil-fenil-amino)-3-metoxi-propan-2-ol
(1,95 g, 9,32 mmol) y NMO (2,18 g, 2,0 eq.) en diclorometano (15
ml) se trató con TPAP (150 mg, 0,05 eq.) a temperatura ambiente
hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se diluyó
con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con 3 x 30 ml de
EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró y el producto se purificó por
cromatografía (10 a 15% EtOAc-hexanos) para
proporcionar
1-(etil-fenil-amino)-3-metoxi-propan-2-ona
(0,98 mg, 51%).
Una mezcla de
1-(etil-fenil-amino)-3-metoxi-propan-2-ona
(17 mg, 0,08 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (30 mg) y
piridina (0,3 ml) en MeOH (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3}
saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se disolvió en THF (0,8 ml) y se trató con hidruro de
litio-aluminio (0,3 ml, 1 M en THF) a temperatura
ambiente durante la noche. La elaboración y purificación por
cromatografía (relación 5:95 de 2 M NH_{3} en
MeOH:CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 29 como un aceite amarillo
claro.
El compuesto 30 se preparó a partir de
3-fenoxi-propano-1,2-diol
en un rendimiento total del 21% siguiendo los mismos procedimientos
que para la preparación de 29 a partir de
3-(etil-fenil-amino)-propano-1,2-diol.
Una mezcla de
3-(bromo-propil)-benceno o
bromometil-ciclohexano (1 M, 1,0 eq.) en MeOH y 40%
MeNH_{2} en agua (60 eq.) se agitó a temperatura ambiente o a
45ºC hasta que se completó la reacción. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó
con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x CH_{2}Cl_{2} (o/y
3 x EtOAc). Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 31 o
32.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,8 ml,
1,0 eq.) a una mezcla de ciclopentil-metanol (1,1
ml, 1.0 eq.) y etildiisopropilamina (3,9 ml, 10 eq.) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó y
calentó a temperatura ambiente. Después de añadir NaHCO_{3}
saturado, la fase acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y
la capa orgánica combinada se concentró para proporcionar el
mesilato en bruto como compuesto intermedio. Este mesilato se trató
entonces con MeNH_{2} siguiendo el mismo procedimiento que para
la preparación de 33/32 para proporcionar 33.
Una solución de TiCl_{4} en CH_{2}Cl_{2}
(1 M, 1,56 mmol) se añadió a una mezcla de
1,2-difenil-etanona (307 mg, 1,56
mmol), Et_{3}N (655 \mul) y metilamina (1,02 ml) en THF (5 ml) a
0ºC. Después de agitar durante 1,5 horas, se añadió una solución de
NaBH_{4} (280 mg, 37,8 mmol) en MeOH (8 ml) y la mezcla resultante
se agitó durante 2 horas. Se añadió entonces Na_{2}CO_{3}
saturado y la mezcla de reacción se guardó en el congelador durante
la noche. Después de descongelar, la capa orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo con 3 x CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró. La purificación por cromatografía de capa fina
preparativa (80% EtOAc/hexanos) proporcionó 34 (195 mg, 59%).
Los compuestos 35 y 36 se prepararon de manera
similar a partir de
2-metoxi-1-fenil-etanona
y cicloheptanona, respectivamente.
A una solución de
Boc-nortropinona (0,5 g, 2,2 mmol, 1,0 eq.) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió TFA (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró. Después de
añadir EtOAc y NaHCO_{3} saturado, la mezcla de reacción se
extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar
37 (0,25 g).
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A una solución de éster fenílico de ácido
2,5-dihidro-pirrol-1-carboxílico
(2 g, 10 mmol, 1,0 eq.) en acetona/agua (9:1, 20 ml) se añadió
OsO_{4} (4% en agua, 1 ml) y NMO (2,3 g, 20 mmol, 2 eq.). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se
concentró para separar la mayor parte de la acetona, se vertió en
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre
sílice (70% a 90% EtOAc-hexanos) para proporcionar
éster fenílico de ácido
3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-carboxílico
(2,04 g, 88%).
A una solución de éster fenílico de ácido
3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-carboxílico
(1,93 g, 8,1 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (20 ml) se añadió hidróxido de
paladio y se colocó bajo hidrógeno durante 4 horas. El catalizador
se separó por filtración a través de celite y se enjuagó con MeOH.
La mezcla se concentró (25ºC) para proporcionar 38 como un aceite
rojizo (840 mg, 100%).
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A una suspensión de NaH (8,99 g, 0,225 mol, 4,6
eq.) en DME (70 ml) a 0ºC se añadió lentamente una solución de
1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona
(7,56 g, 0,048 mol, 1,0 eq.) en DME (24 ml). Después de agitar
durante 30 minutos, se añadió lentamente, durante 7 horas, una
solución de MeI (14 ml, 0,225 mol, 4,6 eq.) en DME (70 ml) y la
mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. La reacción se enfrió mediante la adición
lenta de agua hasta que dejó de observarse más burbujeo. La mezcla
de reacción se vertió sobre agua helada y se extrajo con 3 x
hexanos. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó
por cromatografía (100% hexanos para separar aceite, luego
hexanos-EtOAc 5:1) para proporcionar
7,7,9,9-tetrametil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona
(4,16 g, 40%).
A una solución de
7,7,9,9-tetrametil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona
(4,15 g, 0,019 mol, 1,0 eq.) en THF (60 ml) se añadió 1 N HCl (30
ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
la noche, se concentró para separar la mayor parte del THF y se
extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar
2,2,6,6-tetrametil-ciclohexano-1,4-diona
como un sólido blanco (3,43 g, >100%).
A una solución de
2,2,6,6-tetrametil-ciclohexano-1,4-diona
(0,40 g, 2,4 mmol, 1,0 eq.) en THF (8 ml) se añadieron tamices
moleculares (4 Å, 80 mg), una solución 2 M de MeNH_{2} en THF (1,3
ml, 2,6 mmol, 1,1 eq.) y AcOH (0,17 ml, 3,0 mmol, 1,2 eq.). Después
de 5 minutos de agitación, se añadió NaBH(OAc)_{3}
(0,71 g, 3,33 mmol, 1,4 eq.) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió con
adición de NaHCO_{3} saturado. La mezcla se concentró entonces y
la capa acuosa se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron una vez con NaHCO_{3} saturado, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un
aceite en bruto de color amarillo pálido que se cristalizó para
proporcionar 39 como cristales blancos (0,40 g, >100%).
A una solución de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (17 g, 1,5 eq.) en THF (100 ml) a 0ºC se
añadió gota a gota n-butil-litio
(2,5 M en hexanos, 18 ml, 1,4 eq.) y la mezcla resultante se agitó
durante 1 hora. Se añadió entonces una solución de
1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona
(5,0 g, 32 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) gota a gota y la mezcla
resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la
noche. La reacción se enfrió por adición de NaHCO_{3} saturado y
la capa acuosa separada se extrajo con 4 x EtOAc. La fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía (5% a 10% EtOAc/hexanos)
para proporcionar
8-metilen-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano
(3,92 g, 79%).
A una solución de
8-metilen-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano
(2,0 g, 13 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió gota a
gota 9-BBN (0,5 M en THF, 104 ml, 4,0 eq.) y la
mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y luego se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió entonces
NaBO_{4}\cdot4H_{2}O (32 g, 16 eq.) a 0ºC en porciones y la
mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante la noche, se diluyó con hexanos (30 ml) y la fase acuosa
separada se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (50% a 100%
EtOAc/hexanos) para proporcionar
(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-metanol
(1,5 g, 67%).
A una solución de
(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-metanol
(1,0 g, 5,8 mmol, 1,0 eq.) y etildiisopropilamina (17 ml, 3,0 eq.)
en cloruro de metileno (4 ml) a 0ºC se añadió gota a gota MsCl (0,46
ml, 1,0 eq.) y la mezcla resultante se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió por
adición de NaHCO_{3} saturado y la fase acuosa separada se
extrajo con 3 x cloruro de metileno y 4 x EtOAc. La fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para proporcionar un éster de
1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilmetilo
de ácido metanosulfónico en bruto.
Una mezcla del éster de
1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilmetilo
de ácido metanosulfónico en bruto (400 mg) en MeOH (2 ml) y
MeNH_{2} acuoso (40% p/p, 5 ml) se calentó a reflujo (baño de
aceite a 60ºC) durante la noche. La reacción se enfrió por adición
de NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con 4
x cloruro de metileno y 4 x EtOAc. La fase orgánica combinada se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para
proporcionar 40 en bruto como un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster bencílico de ácido
4-oxo-piperidin-1-carboxílico
(0,50 g, 2,14 mmol, 1,0 eq.) en THF (20 ml) se añadió
dibromodifluormetano (0,90 ml, 4,5 eq.) a -30ºC seguido por HMPA
(1,75 ml, 4,5 eq.). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla
de reacción se agitó periódicamente. Después de 30 minutos, se
añadió polvo de zinc (0,63 g, 4,5 eq.) y HMPA (80 \mul, 0,4 eq.) y
la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar
a temperatura ambiente, el residuo se lavó con éter dietílico varias
veces. Los lavados etéreos combinados se lavaron sucesivamente con
sulfato de cobre (II) acuoso saturado, salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía (20% EtOAc-hexanos) para proporcionar
éster bencílico de ácido
4-difluormetilen-piperidin-1-carboxílico
(0,32 g, 56%) como un aceite incoloro.
Una mezcla de éster bencílico de ácido
4-difluormetilen-piperidin-1-carboxílico
(269 mg) y catalizador de Pearlman en metanol (2,5 ml) se agitó
bajo una atmósfera de hidrógeno (empleando un balón lleno de
hidrógeno) durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró
para proporcionar 41 (138 mg) como un aceite amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el mismo procedimiento usado para
preparar 41, se preparó el éster de
2,2-dimetil-propilo de ácido
4-difluormetilen-piperidin-1-carboxílico
(368 mg) empleando éster de
2,2-dimetil-propilo de ácido
4-oxo-piperidin-1-carboxílico
(500 mg). El éster de
2,2-dimetil-propilo de ácido
4-difluormetilen-piperidin-1-carboxílico
(368 mg) en cloruro de metileno (1,0 ml) a temperatura ambiente se
trató con ácido trifluoracético (TFA, 0,5 ml) durante 1,5 horas.
Después de concentrar la mezcla de reacción, el 42 en bruto se
utilizó directamente sin purificación adicional.
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A una solución de
2-amino-ciclohexanol (3,50 g, 23,0
mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió cloroformato
de etilo (2,65 ml, 1,2 eq.) seguido por una solución acuosa de
K_{2}CO_{3} (16,0 g en 200 ml de H_{2}O). La mezcla se agitó
vigorosamente durante 1 hora. La capa acuosa separada se extrajo
dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para
proporcionar éster etílico de ácido
(2-hidroxi-ciclohexil)-carbámico
(4,36 g, >100%).
A una solución de éster etílico de ácido
(2-hidroxi-ciclohexil)-carbámico
(2,06 g, 11,0 mmol, 1,0 eq.) en THF (80 ml) se añadió LiAlH_{4}
(1,09 g, 28,7 mmol, 2,6 eq.) y la mezcla resultante se calentó a
65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se
enfrió rápidamente con agua y la fase acuosa separada se extrajo
con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró para proporcionar
2-metilamino-ciclohexanol (1,19 g,
84%).
A una solución de
2-metilamino-ciclohexanol (0,204 g,
1,58 mmol, 1,0 eq.) y dicarbonato de
di-terc-butilo (0,422 g, 1,2 eq.)
en CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) se añadió una solución de
K_{2}CO_{3} en agua (1,09 g en 14,0 ml de H_{2}O) y la mezcla
resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa acuosa
separada se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase
orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para proporcionar éster de terc-butilo de
ácido
(2-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico
(0,332 g, 92%).
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
(2-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico
(0,237 g, 1,03 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) a 0ºC se
añadieron tamices moleculares (4 Å, 3 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 5 minutos y luego se añadió NMO (0,422 g, 3,5 eq.) y
TPAP (0,025 g, 0,07 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 5 minutos y luego durante 40 minutos a temperatura ambiente.
Después de diluir con hexanos, la mezcla de reacción se pasó a
través de un lecho de gel de sílice, empleando hexanos al comienzo
para separar CH_{2}Cl_{2} y luego empleando una mezcla 1:1 de
hexanos-EtOAc para obtener el producto deseado.
Después de concentrar el filtrado de hexanos-EtOAc,
se obtuvo éster de terc-butilo de ácido
metil-(2-oxo-ciclohexil)-carbámico
como un sólido blanco (0,235 g, 100%).
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
metil-(2-oxo-ciclohexil)-carbámico
(0,202 g, 0,89 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se
añadió TFA (1,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró
entonces para proporcionar 43 (0,285 g, >100%).
A una solución de ciclopentilamina (5,8 ml, 59
mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a temperatura se añadió
cloroformato de etilo (7,3 ml, 1,3 eq.) seguido por una solución
acuosa de K_{2}CO_{3} (37 g en 500 ml de H_{2}O). La mezcla
se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa acuosa separada se
extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
para proporcionar éster etílico de ácido
ciclopentil-carbámico (9,6 g, 88%).
A una solución de éster etílico de ácido
ciclopentil-carbámico (6,00 g, 32,4 mmol, 1,0 eq.)
en THF (250 ml) se añadió LiAlH_{4} (3,08 g, 2,5 eq.) y la mezcla
resultante se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción
se enfrió entonces a 0ºC y luego se enfrió rápidamente por adición
de agua. La capa acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. La fase
orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para proporcionar 44 (2,01 g, 62%).
Se prepararon los compuestos
45-58 siguiendo los mismos procedimientos que para
la preparación de 44 a partir de las correspondientes aminas
primarias.
A una solución de ciclopentanona (25,0 ml, 0,28
mol, 1,0 eq.) en tolueno (100 ml) se añadió pirrolidina (27,5 ml,
1,2 eq.). La reacción se equipó con una trampa
Dean-Stark y se calentó a reflujo durante la noche.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró para proporcionar la
1-ciclopent-1-enil-pirrolidina
(45,8 g, >100%).
A una solución de Pd(OAc)_{2}
(0,06 g, 0,06 eq.), PPh_{3} (0,32 g, 0,24 eq.) y éster etílico de
éster de
2-etoxicarboniloximetil-alilo de
ácido carbónico (1,23 g, 5,30 mmol, 1,0 eq., preparado siguiendo
Tetrahedron 1998, 54(49),
14885-14904) en CH_{3}CN (30 ml) se añadió
1-ciclopent-1-enil-pirrolidina
(1,01 g, 1,4 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 45ºC durante
35 minutos. Se añadió entonces agua (15 ml) y la mezcla de reacción
se calentó a 50ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y
se diluyó con EtOAc (30 ml). La fase acuosa separada se extrajo dos
veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (10% a 15%
EtOAc-hexanos) para proporcionar
3-metilen-biciclo[3,2,1]octan-8-ona
(0,14 g, 70%) como un líquido amarillo pálido.
A una solución de
3-metilen-biciclo[3,2,1]octan-8-ona
(0,14 g, 1,04 mmol, 1,0 eq.) en benceno (10 ml) se añadió
etilenglicol (0,65 g, 16 eq.) y PTSA (0,01 g, 0,06 eq.). La reacción
se equipó con una trampa Dean-Stark y se calentó a
reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente,
se añadió Et_{3}N (0,15 ml) y la mezcla resultante se pasó a
través de una torta de SiO_{2} y MgSO_{4}. La torta se lavó con
CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se concentraron para
proporcionar etilencetal de
3-metilen-biciclo[3,2,1]octan-8-ona
(0,21 g, >100%).
En una solución de etilencetal de
3-metilen-biciclo[3,2,1]octan-8-ona
(0,21 g, 1,15 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a -78ºC se
burbujeó O_{3} hasta que la mezcla de reacción permaneció azul
(alrededor de 3 minutos). Se detuvo el burbujeo de O_{3} y la
mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a -78ºC. La reacción
se enfrió rápidamente por adición de trifenilfosfina (0,43 g, 1,4
eq.) y se agitó a -78ºC durante 10 minutos. Se dejó calentar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 40
minutos y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (10 a 15% EtOAc-hexanos) para
proporcionar 8-etilencetal de
biciclo[3,2,1]octano-3,8-diona
como un aceite incoloro (0,08 g, 40%).
A una solución de 8-etilencetal
de
biciclo[3,2,1]octano-3,8-diona
(53,1 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq.) en THF (1,0 ml) a 0ºC se añadió
Et_{3}N (0,11 ml, 2,9 eq.) seguido por MeNH_{2} (2,0 M en THF,
0,21 ml, 1,5 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante
5 minutos, se añadió gota a gota TiCl_{4} (0,30 ml, 10,0 eq.) y
la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Se añadió
entonces una solución de NaBH_{4} (53,1 mg, 5,1 eq.) en MeOH (2,0
ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La
reacción se enfrió rápidamente con NaHCO_{3} saturado y la capa
acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica
combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para
proporcionar el producto en bruto, etilencetal de
3-metilamino-biciclo[3,2,1]octan-8-ona
(24,1 mg).
A una solución de etilencetal de
3-metilamino-biciclo[3,2,1]octan-8-ona
(94,5 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq.) en acetona (2,0 ml) se añadió 1 N HCl
(1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con
NaHCO_{3} saturado hasta conseguir un pH mayor de 7 y se extrajo
con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró para proporcionar 49 (40,0 mg, 54%).
A una solución de hidrocloruro de
(3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-amina
(1,0 g, 4 mmol, 1,0 eq.) en THF (12 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (1,1 ml, 1,2 eq.),
trietilamina (2 ml) y DMAP (cantidad catalítica). La mezcla
resultante se calentó a 90ºC durante 6 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en NaHCO_{3} saturado y la capa
acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, tras lo cual se filtró
y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice (10% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
(3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-carbámico
(1,4 g, 91%) como un sólido blanco.
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
(3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-carbámico
(1,27 g, 3,63 mmol, 1,0 eq.) en acetona (40 ml) y agua (20 ml) se
añadió PPTS (228 mg, 0,25 eq.) y la mezcla de reacción resultante
se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura
ambiente, se concentró a 20 ml, se vertió en NaHCO_{3} saturado y
se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos a 20%
EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico
(735 mg, 88%) como un sólido blanco.
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico
(0,69 g, 3,04 mmol, 1,0 eq.) en THF (25 ml) a -30ºC se añadió
CBr_{2}F_{2} (1,25 ml, 4,5 eq.) seguido por la lenta adición de
P(N(CH_{3})_{2})_{3}. La mezcla
resultante se calentó a temperatura ambiente durante media hora y
se añadió Zn. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 16
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O.
La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con 2 x
Et_{2}O. La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada
de CuSO_{4} hasta que permaneció azul, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía (20% EtOAc-hexanos) para
proporcionar éster de terc-butilo de ácido
(4-difluormetilen-ciclohexil)-metil-carbámico
(475 mg, 60%) como un sólido blanco.
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
(4-difluormetilen-ciclohexil)-metil-carbámico
(150 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se añadió
TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y
luego se concentró para proporcionar 50 (85 mg). El compuesto en
bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución de ciclopropilamina (5,0 g, 87,5
mmol) y trietilamina (30 ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se
añadió gota a gota cloroformato de bencilo (15,0 ml, 10,5 mmol) y la
mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió más
cloroformato de bencilo (1 ml) y la mezcla de reacción resultante
se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente por
adición de una solución saturada de NaHCO_{3} y la fase acuosa
separada se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos de
diclorometano combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (15%
EtOAc a 5% MeOH/EtOAc) para proporcionar éster bencílico de ácido
ciclopropil-carbámico (11,8 g, 71%).
A una solución de éster bencílico de ácido
ciclopropil-carbámico (11,8 g) y yoduro de metilo
(exceso) en THF (80 ml) y DMF (20 ml) a 0ºC se añadió NaH (2,20 g,
91,6 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente
y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió entonces
rápidamente a 0ºC con NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa separada
se extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía (5% a 20% EtOAc/hexanos) para
proporcionar éster bencílico de ácido
ciclopropil-metil-carbámico (11,32
g, 91%).
Una mezcla de éster bencílico de ácido
ciclopropil-metil-carbámico (10,7 g)
y Pd(OH)_{2} en MeOH (100 ml) se agitó a
temperatura ambiente bajo un balón de H_{2} durante 17 horas, se
diluyó con HCl concentrado (4,8 ml), se filtró a través de celite y
se concentró. El residuo fue azeotropado con tolueno varias veces
para proporcionar hidrocloruro de
ciclopropil-metil-amina (51, 5,75
g). El material en bruto se utilizó sin purificación adicional.
A una solución de
(tetrahidrofuran-3-il)-metanol
(1,00 g, 9,79 mmol, 1,0 eq.), PPh_{3} (3,85 g, 1,5 eq.) e
imidazol (1,33 g, 2,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC se
añadió I_{2} (3,73 g, 1,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a
0ºC durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de
Na_{2}S_{2}O_{3} y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x
EtOAc y 4 x CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía (15% EtOAc/hexanos) para proporcionar
3-yodometil-tetrahidrofurano como
un aceite amarillo (1,59 g, 76%).
Una mezcla de
3-yodometil-tetrahidrofurano (500
mg, 2,36 mmol, 1,0 eq.) y MeNH_{2} (40% en H_{2}O, 1,62 ml, 8,0
eq.) en MeOH (1 ml) se calentó a 60ºC durante 3 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con
Et_{3}N en exceso y se concentró. Se repitió este procedimiento
hasta que no se detectó MeNH_{2} mediante ^{1}H NMR. El aceite
amarillo residual (52) se utilizó directamente sin purificación
adicional.
A una solución de
1-metoximetil-propilamina (2,50 g,
24,3 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (15 ml) se añadió una solución
acuosa de K_{2}CO_{3} (15 g en 15 ml de H_{2}O) y la mezcla se
enfrió a 0ºC. Se añadió entonces CBZ-Cl (4,16 ml,
1,2 eq.) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y
se agitó durante 3 horas y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía (hexanos a 40%
EtOAc/hexanos) para proporcionar éster bencílico de ácido
(1-metoximetil-propil)-carbámico
(4,4 g, 76%) como un sólido blanco.
A una solución de éster bencílico de ácido
(1-metoximetil-propil)-carbámico
(4,4 g, 18,5 mmol, 1,0 eq.) y MeI (6,9 ml, 111 mmol, 6 eq.) en
THF/DMF (4:1, 50 ml) a 0ºC se añadió lentamente NaH (1,35 g, 55,5
mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente
y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente y de
forma cuidadosa por adición lenta de agua hasta que no se observó
más burbujeo (H_{2}). La mezcla de reacción se vertió en
hielo-agua y se extrajo con 3 x EtOAc. La fase
orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (30% a 50% EtOAc-hexanos) para proporcionar
éster bencílico de ácido
(1-metoximetil-propil)-metil-carbámico
(4,4 g, 94%).
A una solución de éster bencílico de ácido
(1-metoximetil-propil)-metil-carbámico
(4,4 g, 17,5 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (30 ml) se añadió hidróxido de
paladio y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo
hidrógeno durante 1,5 horas. La mezcla se filtró entonces a través
de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se trató con HCl
concentrado (1,6 ml, 1 eq.) y se concentró para proporcionar 53
(2,67 g, 100%). La ^{1}H NMR confirmó el compuesto. El compuesto
en bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
El compuesto 54 se preparó a partir de éster
bencílico de ácido
(1-bencil-2-hidroxi-etil)-carbámico
siguiendo los mismos procedimientos de las etapas 2 y 3 para la
preparación de 53.
Se preparó éster bencílico de ácido
(1-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil)-metil-carbámico
a partir de éster bencílico de ácido
(1-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil)-carbámico
siguiendo el mismo procedimiento de la etapa 2 para la preparación
de 53. El éster bencílico de ácido
(1-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil)-metil-carbámico
se trató entonces con TFA-CH_{2}Cl_{2} (1:1) a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró
entonces para proporcionar 55.
A una solución de
(R)-(-)-leucinol (2,0 g, 17 mmol, 1,0 eq.),
Et_{3}N (3,6 ml, 1,5 eq.) y DMAP (10 mg) en THF (2 ml) se añadió
Boc_{2}O (4,5 g, 1,2 eq.) a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 5 horas, la reacción se enfrió rápidamente con agua
y la fase acuosa separada se extrajo con 4 x éter. La fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía (20% a 30% EtOAc/hexanos)
para proporcionar éster de terc-butilo de ácido
(1-hidroximetil-3-metil-butil)-carbámico
(1,9 g, 53%). La ^{1}H NMR confirmó el compuesto.
El compuesto 56 se preparó a partir de éster de
terc-butilo de ácido
(1-hidroximetil-3-metil-butil)-carbámico
siguiendo los mismos procedimientos que para la preparación de
55.
Se añadió metil-litio (1 M en
THF) (120 ml, 3,5 eq.) a una solución de ácido
4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico
(mezcla cis/trans) (5,00 g, 1 eq.) en THF (350 ml) a -78ºC. Después
de agitar a -78ºC durante 45 minutos, se retiró el baño de
enfriamiento y la mezcla resultante se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. Después de un total de 24
horas, la mezcla de reacción resultante se vertió en hielo/agua (800
ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente. La fase acuosa separada se
extrajo con MeOH/EtOAc (\sim1/20). La capa orgánica combinada se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto
en bruto se purificó se purificó por cromatografía (50% a 100%
EtOAc/hexanos) para proporcionar
1-(4-hidroxi-ciclohexil)-etanona
(2,08 g, 42%).
Se calentó a reflujo, durante la noche, una
mezcla de
1-(4-hidroxi-ciclohexil)-etanona
(2,24 g, 1 eq.), tolueno (160 ml), neopentilglicol (1,96 g, 1,2
eq.) y pTsOH (150 mg, 0,05 eq.) en un matraz equipado con un
aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (25% a
50% EtOAc/hexanos) para proporcionar
4-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-ciclohexanol
(2,23 g, 62%).
Se añadió TPAP (161 mg, 0,05 eq.) a una solución
de
4-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-ciclohexanol
(2,22 g, 1 eq.) y NMO (2,28 g, 2 eq.) en MeCN (65 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} a la
mezcla y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15
minutos. La fase acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró a
través de celite y se concentró. El producto en bruto se purificó
por cromatografía en una columna de gel de sílice (25% a 50%
EtOAc/hexanos) para proporcionar
4-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-ciclohexanona
(1,87 g, 85%).
El compuesto 57 se preparó a partir de
4-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-ciclohexanona
siguiendo el procedimiento para la preparación de 34 a partir de
1,2-difenil-etanona.
A una solución de hidrocloruro de
(3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-amina
(6,9 g, 27,6 mmol, 1,0 eq.), Et_{3}N (15 ml, 4,0 eq.) y DMAP
(cantidad catalítica) en THF-MDF (1:1, 100 ml) se
añadió dicarbonato de di-t-butilo
(7,6 ml, 1,2 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 6
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa
separada se extrajo con 2 x EtOAc. La capa orgánica combinada se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto
en bruto se purificó por cromatografía (10% a 20% EtOAc/hexanos)
para proporcionar éster de terc-butilo de ácido
(3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-carbámico
como un sólido blanco (9,53 g, 99%).
Una solución de éster de
terc-butilo de ácido
(3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-carbámico
(9,53 g, 27,2 mmol, 1,0 eq.) y PPTS (2,1 g, 0,3 eq.) en
acetona-agua (2:1, 500 ml) se calentó a 80ºC durante
18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para
separar la acetona. La solución acuosa residual se diluyó con
NaHCO_{3} y se extrajo con 2 x EtOAc. La capa orgánica combinada
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El
producto en bruto se purificó por cromatografía (20% a 50%
EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico
como un sólido blanco (5,38 g, 87%).
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico
(134 mg, 0,59 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a
temperatura ambiente se añadió
(MeOCH_{2}CH_{2})_{2}NSF_{3} 8217 \mul, 2,0 eq.)
seguido por etanol (10 \mul, 0,3 eq.). Después de agitar durante 1
hora, la reacción se enfrió cuidadosamente por adición de
NaHCO_{3} saturado y se agitó hasta que cesó el desprendimiento de
gas. La fase acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por
cromatografía (5% a 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar una mezcla
de éster de terc-butilo de ácido
(4,4-difluor-ciclohexil)-metil-carbámico
y éster de terc-butilo de ácido
(4-difluor-ciclohex-3-enil)-metil-carbámico.
A una solución de la mezcla de productos en CH_{2}Cl_{2} (1,5
ml) a temperatura ambiente se añadió ácido trifuoracético (1,5 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 2,5
horas y se concentró para proporcionar una mezcla de 58 y 59
(relación 2:1 según H^{1}-NMR).
A una solución de
3-cloro-2-clorometil-1-propeno
(20,0 g, 160 mmol, 1,0 eq.) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió NaOMe
(100 ml de solución al 25% en metanol, 2,8 eq.). Después de retirar
el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas y a 35ºC durante 20 horas. La
reacción se enfrió rápidamente con NH_{4}Cl saturado (10 ml) y la
mezcla se diluyó con éter (200 ml) y se filtró lavando con éter. El
filtrado se concentró por destilación de éter, THF y EtOH a presión
atmosférica para proporcionar un residuo líquido de color amarillo
claro. La destilación fraccionada del residuo proporcionó
3-metoxi-2-metoximetil-1-propeno
(8,9 g, 43%); p.e. = 120-130ºC.
A una solución del
3-metoxi-2-metoximetil-1-propeno
(3,5 g, 30 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió
BH_{3}\cdotTHF (1 M en THF, 18 ml, 0,6 eq.) y la mezcla
resultante se agitó durante 40 minutos. La reacción se enfrió
rápidamente con agua seguido por perborato sódico (10,6 g, 2,3 eq.),
se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El
filtrado se diluyó con salmuera y la capa acuosa separada se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se destiló a presión
atmosférica para proporcionar un residuo líquido de color amarillo
claro. La destilación fraccionada del residuo a 40 miliTorr
proporcionó
3-metoxi-2-metoximetilpropan-1-ol
(1,93 g, 48%); p.e. = 90-110ºC.
A una solución del alcohol
3-metoxi-2-metoximetilpropan-1-ol
(0,90 g, 6,7 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se
añadió Et_{3}N (1,9 ml, 2,0 eq.) seguido por MsCl (0,63 ml, 1,2
eq.). Después de agitar durante 40 minutos, la reacción se enfrió
rápidamente con metilamina (40% en agua). Después de concentrar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, el residuo se diluyó con
metanol (2 ml) y metilamina (3 ml, 40% en agua), se calentó a 50ºC
durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se saturó con
Na_{2}CO_{3}. Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se destiló a presión
atmosférica para proporcionar el producto 60 en bruto (0,78 g, 80%)
como un líquido amarillo claro.
A una solución de hidrocloruro de
trans-4-amino-ciclohexanol
(5,0 g, 32,9 mmol, 1,0 eq.) en agua (80 ml) y THF (60 ml) a
temperatura ambiente se añadió NaHCO_{3} (6,4 g, 2,3 eq.) y
(Boc)_{2}O (14,8 ml, 2,0 eq.). Después de agitar durante
48 horas, se separó por concentración la mayor parte del THF de la
mezcla de reacción y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró. El producto en bruto se cristalizó en
EtOAc-hexanos (9:1) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
(4-trans-hidroxi-ciclohexil)-carbámico
(5,2 g, 75%).
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
(4-trans-hidroxi-ciclohexil)-carbámico
(3,0 g, 13,9 mmol, 1,0 eq.) y yoduro de metilo (4,3 ml, 5,0 eq.) en
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP) (50 ml) a 0ºC se añadió NaH al 60% en aceite mineral (1,67 g,
3,0 eq.) en porciones y de manera controlada y la mezcla resultante
se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se enfrió rápidamente con metanol (3,0 ml), se agitó
durante 30 minutos, se diluyó con NH_{4}Cl saturado y la mezcla se
extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla
en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20%
EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
(4-trans-metoxi-ciclohexil)-metil-carbámico
(3,25 g, 96%).
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
(4-trans-metoxi-ciclohexil)-metil-carbámico
(445 mg, 1,83 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a
temperatura ambiente se añadió ácido trifluoracético (2 ml).
Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se
concentró para proporcionar 61 (685 mg, 145%, contiene TFA
residual). La ^{1}H NMR confirmó la estructura y el producto se
utilizó sin purificación adicional.
Alternativamente, el compuesto 61 se puede
preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
De este modo, la oxidación de
4-metoxi-ciclohexanol bajo
condiciones adecuadas (por ejemplo, TPAP, NMO) en un disolvente
adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno) proporciona la
correspondiente cetona. La aminación reductiva de
4-metoxi-ciclohexanona bajo
condiciones adecuadas (por ejemplo, dimetilamina,
NaBH(OAc)_{3}, AcOH en THF), proporciona la
correspondiente amina 61 con una buena estereoselectividad (es
decir, trans).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de éster de
terc-butilo de ácido
metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico
(un compuesto intermedio para la preparación de 58 y 59, 580 mg,
2,56 mmol, 1,0 eq.) en THF (8 ml) a -78ºC se añadió
LS-selectrida (solución 1 M en THF, 5,7 ml, 2,2
eq.). Después de agitar durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se
calentó a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió
con NH_{4}Cl saturado y la capa acuosa separada se extrajo con
EtOAc-hexanos (1:1). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (33% a 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
(4-cis-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico
(391 mg, 67%).
El compuesto 62 se preparó a partir de éster de
terc-butilo de ácido
(4-cis-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico
siguiendo el mismo procedimiento que para la preparación de 61 a
partir de éster de terc-butilo de ácido
(4-trans-hidroxi-ciclohexil)-carbámico.
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A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
(4-cis-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico
(1,95 g, 8,52 mmol, 1,0 eq.) en DMF (20 ml) a 0ºC se añadió NaH
(559 mg, 2,5 eq.). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió
yoduro de metilo (3,9 ml, 7,6 eq.) y se retiró el baño de
enfriamiento. Después de agitar durante 5 horas a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió rápidamente con metanol (1,5 ml), se
agitó durante 15 minutos y se diluyó con NH_{4}Cl saturado. La
mezcla se extrajo con EtOAc-hexanos (1:1). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (10% a 25% EtOAc/hexanos) para
proporcionar éster de terc-butilo de ácido
(4-cis-metoxi-ciclohexil)-metil-carbámico
(1,73 g, 84%).
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
(4-cis-metoxi-ciclohexil)-metil-carbámico
(1,73 g, 7,12 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a
temperatura ambiente se añadió ácido trifluoracético (4 ml).
Después de agitar durante 3,5 horas, la mezcla de reacción se
concentró para proporcionar un producto en bruto. Este producto se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con Na_{2}CO_{3}
saturado (40 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con 5 x
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar
la amina libre 63 (1,12 g, 109%, contiene CH_{2}Cl_{2}
residual).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 18 (0,01-0,1 M,
1,0 eq.), diisopropiletilamina (5,0 eq.) y cualquiera de las aminas
de 21-63 u otra alquilamina primaria o secundaria
comercialmente disponible (3-10 eq.) en
diclorometano, se agitó a temperatura ambiente o a 40ºC durante
varias horas hasta 5 días hasta que se completó la reacción. La
mezcla de reacción se concentró y el producto intermedio, con o sin
purificación por cromatografía (EtOAc/hexanos), se disolvió en una
mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoracético (0,05 M) y se
agitó a temperatura ambiente con o sin anisol (5-10
eq.) durante 3-4 horas hasta que se completó la
reacción. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con
NaHCO_{3} saturado, se extrajo con EtOAc hasta que ya no se
detectó más producto. Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto 64 se
purificó mediante HPLC de fase inversa
(MeOH-agua).
Se utilizó el siguiente procedimiento para
aminas aromáticas (R_{F} y/o R_{G} = Ar). A una solución de
N-etilanilina (47 \mul, 6 eq.) en THF (1 ml) a
-78ºC se añadió nBuLi (148 \mul, 2,5 M en hexanos, 6 eq.),
seguido por HMPA (200 \mul) y se agitó durante 10 minutos. Se
añadió una solución de 18 (44 mg, 0,062 mmol) en THF (0,7 ml)
mediante enjuagado con THF (0,3 ml). Después de 10 minutos de
agitación, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con
NaHCO_{3} saturado (15 ml) y se extrajo con 3 x EtOAc. Los
extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró,
se concentró y el producto se purificó por cromatografía (EtOAc)
para proporcionar un compuesto intermedio. Este compuesto intermedio
y anisol (100 \mul) se disolvieron en una mezcla 1:1 de
diclorometano y ácido trifluoracético (2 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió
entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 4
x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto 64 se
purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diisopropiletilamina (1,6 eq.) a una
solución de 20 (0,03-0,05 M, 1,0 eq.) y TOTU (1,5
eq.) en DMF a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. A
la mezcla resultante se añadió cualquiera de las aminas de
21-63 u otra amina primaria o secundaria
comercialmente disponible (1,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó
varias horas durante la noche hasta que se completó la reacción. La
mezcla de reacción se concentró y el producto intermedio, con o sin
purificación por cromatografía (EtOAc/hexanos), se disolvió en una
mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoracético
(0,01-0,05 M) y se agitó a temperatura ambiente con
o sin anisol (5-10 eq.) durante 3-4
horas hasta que se completó la reacción. La reacción se enfrió
entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con
EtOAc hasta que ya no pudo detectarse más producto. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró y el producto 65 se purificó por HPLC de fase inversa
(MeOH-agua).
Se prepararon los compuestos de la siguiente
tabla siguiendo la preparación de 13 o 64 o 65.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (9,1
\mul, 2,0 eq.) a una solución de 17 (20 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq.),
trifenilfosfina (15 mg, 2,0 eq.) y ftalimida (8,5 mg, 2,0 eq.) en
tolueno (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se
agitó durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró y el
compuesto intermedio se purificó por cromatografía (30%
EtOAc-hexanos) para proporcionar 19,3 mg (81%). Este
compuesto intermedio se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano
y ácido trifluoracético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas hasta que se completó la reacción. La reacción se
enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (15 ml) y
se extrajo con 7 x 10 ml de EtOAc. Los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el
producto se purificó por HPLC de fase inversa
(MeOH-agua) para proporcionar
ER-806286 (2,4 mg, 24%). MS (ES) 423,2
(M+H)^{+}.
El compuesto ER-806287 se
preparó a partir de 4-trifluormetilfenol siguiendo
el mismo procedimiento que para la preparación de
ER-806286. MS (ES) 438,2 (M+H)^{+}.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días
una mezcla de 18 (12,5 mg, 0,018 mmol), diisopropiletilamina (0,2
ml, 65 eq.) y tiofenol (10 \mul, 5,5 eq.) en DMF (0,5 ml). La
mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía (30%
EtOAc-hexanos) para proporcionar un compuesto
intermedio (12,7 mg, 92%). Este compuesto intermedio y anisol (100
\mul) se disolvieron en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido
trifluoracético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 40
días. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3}
saturado (15 ml), se extrajo con 7 x EtOAc. Los extractos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el
producto se purificó por cromatografía (5%
MeOH-EtOAc) para dar ER-806311 (4,5
mg, 65%). MS (ES) 386,2 (M+H)^{+}.
Se añadió cloruro de metilsulfonilo (9 \mul, 2
eq.) a una solución de 17 (40,5 mg, 0,058 mmol) y
diisopropiletilamina (100 \mul, 10 eq.) en diclorometano (1 ml) a
0ºC y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron
4-hidroxipiperidina (30 mg, 5,0 eq.) y DMF (0,5 ml)
y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante 2,5 días. La reacción se enfrió con NaHCO_{3}
saturado (10 ml) y la fase acuosa separada se extrajo con 4 x
EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se
purificó por HPLC inversa (MeOH-agua) para
proporcionar un compuesto intermedio (25 mg, 65%). Este compuesto
intermedio se disolvió en diclorometano (0,5 ml) y se trató con TPAP
(5 mg) y NMO (20 mg) a temperatura ambiente durante 10 minutos. La
reacción se enfrió por adición de agua y Na_{2}S_{2}O_{3} y
se extrajo con 4 x EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el
producto se purificó por cromatografía (15%
EtOAc-hexanos) para proporcionar un compuesto
intermedio (13,7 mg). Este compuesto intermedio y anisol (100
\mul) se disolvieron en diclorometano (1 ml) y se trató con ácido
trifluoracético (1 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La
reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado
(15 ml) y se extrajo con 4 x EtOAc. Los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el
producto se purificó por HPLC de fase inversa
(MeOH-agua) para dar ER-806355 (3.4
mg, 16% para tres etapas), ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (t, J=6 Hz, 4H), 2,49
(s, 3H), 2,70 (t, J=6 Hz, 4H), 3,67 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,73 (s,
1H), 7,16 (dd, J=8,2 y 1,2 Hz, 1H),7,28 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,53 (d,
J=8,2, 1H), 7,55 (s, 1H).
Se añadió peróxido de hidrógeno (4 ml, 30% en
agua, 3,6 eq.) a una solución de tiomorfolina (1,0 g, 9,7 mmol) en
ácido acético (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante
se agitó a 100ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente
y se concentró. El sulfóxido de tiomorfolina del residuo se
cristalizó en etanol como un sólido de color intenso. Siguiendo el
procedimiento general para la preparación de 64, se preparó el
compuesto ER-806401 a partir de 18 y sulfóxido de
tiomorfolina. MS (ES) 417,2 (M+Na)^{+}.
Una mezcla de 18 (5 mg) y alcohol bencílico (100
\mul) se trató con tBuOK (1 ml, 1,66 M en THF) a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió
rápidamente con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc.
Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró, se concentró y el compuesto intermedio en bruto y anisol
(50 \mul) se disolvieron en diclorometano (0,5 ml) y se trató con
ácido trifluoracético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 3
horas. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 4 x EtOAc. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró y el producto se purificó por cromatografía de capa fina
(10% MeOH/EtOAc) para dar ER-806404 (1,0 mg, 37%).
MS (ES) 384,2 (M+H)^{+}.
A una solución de 5-yodoindol
(5,0 g, 20,6 mmol), fenilacetileno (3,4 ml, 1,5 eq.) y dietilamina
(10 ml) en DMF (2 ml) se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4}
(120 mg, 0,005 eq.) y CuI (39 mg, 0,01 eq.) bajo una atmósfera de
nitrógeno a la temperatura del baño de agua de enfriamiento y la
mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y
se extrajo con 4 x 30 ml de EtOAc. Los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el
producto se purificó por cromatografía (15 a 20% EtOAc/hexanos) para
proporcionar
5-feniletinil-1H-indol
(4,41 g, 98%).
Se preparó el compuesto éster de
terc-butilo de ácido
5-feniletinil-indol-1-carboxílico
a partir de
5-feniletinil-1H-indol
siguiendo el procedimiento empleado para la preparación de 7 (éster
de 5-metilo de éster de
1-terc-butilo de ácido
indol-1,5-dicarboxílico como un
ejemplo) a partir de
indol-5-carboxilato de metilo.
Se preparó el compuesto éster de
terc-butilo de ácido
5-feniletinil-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico
a partir de éster de terc-butilo de ácido
5-feniletinil-indol-1-carboxílico
siguiendo el procedimiento usado para la preparación de 10 a partir
de 9.
Se preparó el compuesto
ER-806644 a partir de éster de
terc-butilo de ácido
5-feniletinil-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico
y 4 (R_{1} = Me) siguiendo el procedimiento usado para la
preparación de 13. MS (ES) 364,2 (M+H)^{+}.
Una solución de ER-806644 (6,5
mg) y catalizador Lindlar (50 mg) en THF (2 ml) se agitó a
temperatura ambiente bajo gas hidrógeno durante 1 hora. La mezcla
resultante se filtró a través de celite y el filtrado se concentró.
El sólido residual se lavó varias veces con EtOAc para proporcionar
ER-806645 como un sólido amarillo claro (2,0 mg,
31%). MS (ES) 366,3 (M+H)^{+}.
Una solución de ER-806644 (5 mg)
y Pd(OH)_{2} (10 mg) en THF (2 ml) se agitó a
temperatura ambiente bajo gas hidrógeno durante la noche. La mezcla
resultante se filtró a través de celite y el filtrado se concentró
y el producto se purificó por HPLC de fase inversa
(MeOH-agua) para proporcionar
ER-806646 (1,3 mg, 26%). MS (ES) 368,3
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Una solución de 16 (20 mg) en 1:1
THF-MeOH (3 ml) a temperatura ambiente se trató con
una solución de 1 N HCl (0,5 ml) durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc.
Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró, se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase
inversa (MeOH-agua) para dar
ER-806095 (2,6 mg, 18%). ^{1}H NMR.
Una solución de ER-806393 (1,3
mg) en MeOH (0,5 ml) se trató a temperatura ambiente con una
solución de 1 N LiOH (0,1 ml) durante la noche. La mezcla de
reacción se neutralizó entonces con una solución de 1 N HCl (0,1
ml) a pH=5 y se concentró. El residuo se recibió en 1:1
MeOH-EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró y
purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para
dar ER-806420 (0,5 mg, 40%). MS (ES) 496,3
(M-H)^{-}.
Una mezcla de 18 (15,5 mg, 0,02 mmol) y
metilamina (0,11 ml, 2,0 M en THF, 1,0 eq.) en diclorometano (0,5
ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se disolvió en DMF (0,5 ml) como una solución
A.
Se añadió diisopropiletilamina (5,3 \mul, 1,4
eq.) a una solución de ácido benzoico (3,4 mg, 1,3 eq.) y TOTU (10
mg, 1,4 eq.) en DMF (0,3 ml) a temperatura ambiente y se agitó
durante 15 minutos. Se introdujo entonces la solución A mediante
enjuagado con 3 x 0,5 ml de DMF y la mezcla resultante se agitó
durante la noche, se concentró, se diluyó con NaHCO_{3} saturado
y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo y
anisol (50 \mul) se disolvieron en diclorometano (0,5 ml) y se
trató con ácido trifluoracético (0,5 ml) a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió cuidadosamente con
NaHCO_{3} saturado y EtOAc y la fase acuosa separada se extrajo
con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó
por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar
ER-806432 (1,4 mg, 16% para tres etapas). MS (ES)
411,2 (M+H)^{+}.
Se preparó éster de terc-butilo
de ácido
5-nitro-indol-1-carboxílico
a partir de 5-nitroindol siguiendo el mismo
procedimiento usado para la preparación de 7 a partir de
indol-5-carboxilato de metilo.
Una solución de éster de
terc-butilo de ácido
5-nitro-indol-1-carboxílico
(0,50 g) y una cantidad catalítica de Pd(OH)_{2} en
una mezcla de MeOH-EtOAc se agitó a temperatura
ambiente bajo hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se
filtró a través de celite y el filtrado se concentró para
proporcionar éster de terc-butilo de ácido
5-amino-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
(0,44 g, 98%).
Se añadió cloruro de benzoilo (305 \mul, 1,5
eq.) a una solución de éster de terc-butilo de ácido
5-amino-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
(407 mg, 1,74 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 5,0 eq.) en
diclorometano (5 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante
15 minutos. La reacción se enfrió entonces por adición de
NaHCO_{3} saturado y la mezcla se extrajo con 3 x EtOAc. Los
extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró,
se concentró y el producto se purificó por cromatografía (20 a 100%
EtOAc-hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
5-benzoilamino-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
(588 mg, 100%).
Se añadió hidruro sódico (60 mg, 1,5 eq.) a una
mezcla de éster de terc-butilo de ácido
5-benzoilamino-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
(570 mg, 1,68 mmol) y yoduro de metilo (0,42 ml, 4,0 eq.) en DMF
(10 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos.
Después de concentrar, el residuo de la mezcla de reacción se diluyó
con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró y el producto se purificó por cromatografía (30%
EtOAc-hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
5-(benzoil-metil-amino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
(547 mg, 93%).
Una mezcla de éster de
terc-butilo de ácido
5-(benzoil-metil-amino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
(500 mg) y MnO_{2} (5 g) en tolueno (20 ml) se calentó a 80ºC
durante 1 hora. Se añadió más MnO_{2} (5 g) y la mezcla
resultante se agitó a 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite y el
filtrado se concentró. El producto se purificó por cromatografía
(30% EtOAc-hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
5-(benzoil-metil-amino)-indol-1-carboxílico
(372 mg, 75%).
Se preparó éster de terc-butilo
de ácido
5-(benzoil-metil-amino)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico
a partir de éster de terc-butilo de ácido
5-(benzoil-metil-amino)-indol-1-carboxílico
siguiendo el procedimiento usado para la preparación de 10 a partir
de 9.
Se preparó el compuesto
ER-807313 a partir de éster de
terc-butilo de ácido
5-(benzoil-metil-amino)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico
y 4 (R_{1}=Me) siguiendo el procedimiento usado para la
preparación de 13. MS (ES) 397,2 (M+H)^{+} y 419,1
(M+Na)^{+}.
Se preparó el compuesto
ER-807015 como un subproducto durante la preparación
de 65 a partir de aminas estéricamente impedidas y se obtuvo un
espectro ^{1}H NMR satisfactorio.
Se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas
una mezcla de 18 (51 mg, 1,0 eq.), hidrocloruro de
(3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-amina
(71 mg, 4,0 eq.), etildiisopropilamina (0,25 ml, 20 eq.) y DMF (0,3
ml) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml). Después de concentrar, el residuo
se disolvió en 1 N HCl (0,6 ml) y acetona (0,6 ml) y se calentó a
reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió cuidadosamente con NaHCO_{3}
saturado y se extrajo con EtOAc hasta que ya no se detectó más
producto. Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó
por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar
ER-807586 (6,4 mg, 22%). ^{1}H NMR y MS (ES)
403,5 (M+H)^{+}.
Se preparó ER-807759 siguiendo
el mismo procedimiento usado para 13 (ER-805639 como
un ejemplo) en una reacción de acoplamiento Stille y para
ER-807586 en una reacción de hidrólisis cetálica.
^{1}H NMR y MS (ES) 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de ER-807586 (5
mg, 0,0124 mmol, 1,0 eq.) en agua (0,5 ml) se añadió
NH_{2}OMe\cdotHCl (5,2 mg, 0,623 mmol, 50 eq.). El sólido se
solubilizó y se añadió lentamente NaHCO_{3} saturado y la mezcla
resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc y NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 4 x EtOAc.
Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (10% MeOH-EtOAc)
para dar ER-807789 como un sólido blanco (5,3 mg,
100%). ^{1}H NMR y MS (ES) 432 (M+H)^{+}.
A una solución de ER-807586 (15
mg) en MeOH-THF (1:1, 1 ml) se añadió NaBH_{4} (20
mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 4 x EtOAc. Las capas
orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La mezcla en bruto se purificó por HPLC de fase inversa
(MeOH-H_{2}O) para dar ER-807790.
^{1}H NMR y MS (ES) 405,5 (M+H)^{+}.
A una solución de n-BuLi (1,6 M
en hexanos, 0,35 ml, 0,56 mmol, 31,3 eq.) en THF (2,0 ml) a 0ºC se
añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,20 g, 0,56 mmol, 31 eq.).
La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 40
minutos. Se transfirió una porción de la solución (0,6 ml) a otro
matraz y se añadió ER-807586 (7,2 mg, 0,0179 mmol,
1,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas y se añadió agua y la mezcla se extrajo con 3 x
EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por HPLC de
fase inversa (MeOH-H_{2}O) para dar
ER-807835 (0,8 mg, 12%). ^{1}H NMR y MS (ES) 401,5
(M+^{1}H).
A una solución de ER-807586
(11,5 mg, 0,0286 mmol, 1,0 eq.) en THF (2,0 ml) a 0ºC se añadió
MeMgCl (3,0 M en THF, 0,25 ml, 0,75 mmol, 26,3 eq.). La reacción se
calentó y agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado y luego se extrajo con 3
x EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla resultante se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100% EtOAc, luego
10% a 30% MeOH-EtOAc) para dar
ER-807837 (0,8 mg, 7%). ^{1}H NMR y MS (ES) 419,4
(M+^{1}H).
Se preparó éster de terc-butilo
de ácido
5-clorometil-indol-1-carboxílico
a partir de 8 siguiendo el procedimiento usado para la preparación
de 9 pero sin la adición de morfolina.
Una mezcla de éster de
terc-butilo de ácido
5-clorometil-indol-1-carboxílico
(0,82 g, 3,10 mmol, 1,0 eq.), ciclohexilmercaptan (0,53 ml, 1,4
eq.) y K_{2}CO_{3} (0,90 g, 2,0 eq.) y DMF (6 ml) se calentó a
40ºC hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con NH_{4}Cl saturado y se
extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla resultante se
purificó por cromatografía (5% EtOAc/hexanos) para proporcionar
éster de terc-butilo de ácido
5-ciclohexilsulfanilmetil-indol-1-carboxílico
(0,79 g, 74%).
Se preparó ER-808036 a partir de
éster de terc-butilo de ácido
5-ciclohexilsulfanilmetil-indol-1-carboxílico
siguiendo los procedimientos usados para la preparación de 16 a
partir de 14.
A una solución de ER-808036 (60
mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.) en THF (2,5 ml) y MeOH (1,5 ml) a -78ºC se
añadió una solución de mCPBA (60 mg, \sim70%, 1,6 eq.) en THF.
Después de agitar durante 2 horas, la reacción se enfrió por
adición de Na_{2}S_{2}O_{3} saturado y NaHCO_{3} saturado.
La capa acuosa separada se extrajo con 5 x EtOAc y la fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
La mezcla en bruto se purificó por cromatografía (5% a 10%
MeOH/EtOAc) para proporcionar productos semipuros (18 mg y 32 mg
cada uno). Después de una purificación adicional por HPLC de fase
inversa (MeOH-agua), se obtuvieron
ER-808082 (3,2 mg) y ER-808083 (3,2
mg). La ^{1}NMR confirmó ambos productos.
Una mezcla de éster de
terc-butilo de ácido
5-clorometil-indol-1-carboxílico
(0,41 g, 1,55 mmol, 1,0 eq.), ciclohexanol (0,82 ml, 5,0 eq.) y
Ag_{2}O (1,80 g, 5,0 eq.) en éter dietílico (5 ml) se agitó a
35ºC durante el fin de semana. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite
lavando con éter. El filtrado se concentró y el residuo se purificó
por cromatografía (3% EtOAc/hexanos) para proporcionar
N-Boc-5-ciclohexiloximetilindol
(160 mg, 28%) como un aceite incoloro. La ^{1}H NMR confirmó el
compuesto.
Se preparó ER-808103 a partir de
éster de terc-butilo de ácido
5-ciclohexiloximetil-indol-1-carboxílico
siguiendo los procedimientos usados para la preparación de 16 a
partir de 14. Tanto MS (ES) como ^{1}H NMR confirmaron el
compuesto.
A una suspensión del compuesto 3 (R=Me, 300 mg,
1,03 \mumol, 1,0 eq.) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se
añadió gota a gota LiAH_{4} (1,0 M en THF, 2,56 ml, 2,5 eq.) y la
mezcla resultante se calentó entonces a 65ºC durante 30 minutos.
Después de enfriar a 0ºC, la reacción se enfrió por adición de MeOH
(1,2 ml, 30 eq.) y agua (30 eq.), se agitó y calentó a temperatura
ambiente y se filtró a través de celite lavando con EtOAc. El
filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (EtOAc luego 10% MeOH-EtOAc)
para dar
7-cloro-2-metil-5-metilamino-3H-imidazo[4,5-b]piridina
como un sólido blanco (190 mg, 94%).
Se preparó ER-808040 a partir de
7-cloro-2-metil-5-metilamino-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y éter de terc-butilo de ácido
5-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico
(preparado a partir de 8 y
ciclohexil-metil-amina siguiendo los
procedimientos usados para la preparación de 10) siguiendo el
procedimiento usado para la preparación de 13. La ^{1}H NMR
confirmó el compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ER-807790 (17
mg, 0,042 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC se añadió
(MeOCH_{2}CH_{2})_{2}
NSF_{3} (14 \mul, 1,8 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} seguido por EtOAc-THF (1:1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-808128 (2 mg, 13%). ^{1}H NMR y MS confirmaron la estructura.
NSF_{3} (14 \mul, 1,8 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} seguido por EtOAc-THF (1:1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-808128 (2 mg, 13%). ^{1}H NMR y MS confirmaron la estructura.
éster de
terc-butilo de ácido
5-formil-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido
6-formil-indol-1-carboxílico
A una solución de 8 (8,0 g, 32,4 mmol, 1 eq.) en
CH_{2}Cl_{2} (24 ml) se añadió en porciones reactivo
Dess-Martin (17,9 g, 1,3 eq.) a 0ºC y la mezcla
resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O
(100 ml), se filtró a través de celite lavando con Et_{2}O (50
ml). El filtrado se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto
fue azeotropado con tolueno para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
5-formil-indol-1-carboxílico
(7,3 g, 95%) o similarmente éster de terc-butilo de
ácido
6-formil-indol-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se activo Mg (virutas) mediante lavado con 1 N
HCl y Et_{2}O y se secó durante la noche bajo un alto vacío. Se
añadió bromometilciclohexano (0,8 ml, 1 eq.) en Et_{2}O (4 ml) al
Mg activado (418 mg, 3 eq.) en Et_{2}O (10 ml) lentamente para
mantener la temperatura interna en 30-33ºC. La
mezcla de reacción resultante se calentó a 34ºC durante 1 hora y se
enfrió a 0ºC. Se introdujo entonces una solución de éster de
terc-butilo de ácido
5-formil-indol-1-carboxílico
(900 mg) en Et_{2}O (15 ml) y la mezcla resultante se calentó a
temperatura ambiente, se calentó a 30-32ºC durante 4
horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se enfrió con la
adición de NH_{4}Cl saturado. La fase acuosa separada se extrajo
con EtOAc, se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por
cromatografía (10% a 25% EtOAc/hexanos) para proporcionar el
correspondiente alcohol (949 mg, 85%).
A una mezcla del alcohol (513 mg, 1 eq.) y
Et_{3}N (625 \mul, 3 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC se
añadió anhídrido metanosulfónico (390 mg, 1,5 eq.). Se retiró el
baño de enfriamiento y la mezcla resultante se agitó durante 2,5
horas y se diluyó con NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa separada
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en
bruto se purificó por cromatografía (hexanos a 10% EtOAc/hexanos)
para proporcionar éster de terc-butilo de ácido
5-(2-ciclohexil-vinil)-indol-1-carboxílico
(380 mg, 78%).
Se preparó ER-808281 a partir de
éster de terc-butilo de ácido
5-(2-ciclohexil-vinil)-indol-1-carboxílico
siguiendo los procedimientos usados para la preparación de 16 a
partir de 14. MS (ES) y ^{1}H NMR confirmaron el compuesto.
Una solución de ER-808281
(\sim10 mg, 1 eq.) en MeOH (5 ml) con 10% Pd/C (catalizador) se
mantuvo bajo una atmósfera positiva de hidrógeno durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se cargó entonces sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc a 20% MeOH/EtOAc para dar
ER-808469 (7,5 mg). MS (ES) y ^{1}H NMR
confirmaron el compuesto.
éster de
terc-butilo de ácido
5-vinil-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido
6-vinil-indol-1-carboxílico
A una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (8,1 g, 22,7 mmol) en THF (140 ml) a 0ºC se
añadió nBuLi (1,6 M en hexanos, 14,2 ml, 22,7 mmol) gota a gota
durante 10 minutos. Después de 20 minutos de agitación, se
introdujo lentamente, durante 20 minutos, una solución del éster de
terc-butilo de ácido
5-formil-indol-1-carboxílico
(4,63 g, 14,8 mmol) en THF (20 ml). La reacción se calentó
lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en cloruro amónico saturado y la fase
acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La
fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (cloruro de
metileno a 1% acetona-cloruro de metileno) para
proporcionar éster de terc-butilo de ácido
5-vinil-indol-1-carboxílico
(4,7 g, 100%) o similarmente éster de terc-butilo
de ácido
6-vinil-indol-1-carboxílico.
éster de
terc-butilo de ácido
5-(2-hidroxi-etil)-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido
6-(2-hidroxi-etil)-indol-1-carboxílico
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
5-vinil-indol-1-carboxílico
(4,5 g, 18,5 mmol, 1,0 eq.) en THF (46 ml) a 0ºC se añadió
9-BBN (0,5 M en THF, 87 ml, 2,4 eq.) durante 10
minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2,5
horas y se diluyó con THF (150 ml) y agua (150 ml) mientras se
mantenía la temperatura en 0ºC. Se añadió entonces
NaBO_{3}\cdot4H_{2}O (44 g) y la mezcla de reacción resultante
se agitó y calentó a temperatura ambiente y se agitó. La mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y la capa
acuosa separada se extrajo con 3 x 100 ml de cloruro de metileno.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
(cloruro de metileno a 5% acetona/cloruro de metileno) para
proporcionar éster de terc-butilo de ácido
5-(2-hidroxi-etil)-indol-1-carboxílico
(3,82 g, 76%) o similarmente éster de terc-butilo
de ácido
6-(2-hidroxi-etil)-indol-1-carboxílico.
éster de
terc-butilo de ácido
5-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido 5-[2-
(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-(2-morfolin-4-il-etil)-
indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico
(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-(2-morfolin-4-il-etil)-
indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
5-(2-hidroxi-etil)-indol-carboxílico
(260 mg, 1 mmol, 1,0 eq.), trifenilfosfina (391 mg, 1,5 eq.) e
imidazol (136 mg, 2 eq.) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió
yodo (328 mg, 1,3 eq.) en pequeñas porciones durante 20 minutos a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con 4 x 100 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica
combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20%
EtOAc/hexanos) para proporcionar un yoduro semipuro (600 mg). Este
yoduro se disolvió entonces en MeOH (10 ml) y se trató con
morfolina (1,73 ml, 20 eq.) a 60ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se
extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro
de metileno a 15% acetona/cloruro de metileno) para proporcionar
éster de terc-butilo de ácido
5-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico
(290 mg, 88%) o similarmente éster de terc-butilo
de ácido
5-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido
6-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido
6-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico.
éster de
terc-butilo de ácido
5-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido
6-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico
A una solución del éster de
terc-butilo de ácido
5-formil-indol-1-carboxílico
(3,4 g, 13,8 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (35 ml) se añadió
Ph_{3}P=CHCO_{2}Me (5,5 g, 1,2 eq.) a temperatura ambiente y la
mezcla resultante se agitó durante la noche. Después de concentrar,
el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (cloruro de metileno a 1% acetona/cloruro de metileno)
para proporcionar éster de terc-butilo de ácido
5-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico
(5,03 g, 90%) o similarmente éster de terc-butilo
de ácido
6-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico.
éster de
terc-butilo de ácido
5-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido
6-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
5-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico
(4,64 g, 15,3 mmol, 1,0 eq.) en THF (87 ml) a -30ºC se añadió
LiAlH_{4} (1 N en THF, 18,6 ml, 1,2 eq.) mediante una bomba de
jeringa durante 20 minutos y la mezcla resultante se agitó y calentó
a -5ºC. Después de enfriar de nuevo a -30ºC, la reacción se enfrió
por adición lenta de acetona (10 ml) manteniendo la temperatura por
debajo de -15ºC, se vertió en sal Rochelle a 0ºC, se agitó durante 1
hora y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica
combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (cloruro de
metileno a 2% acetona/cloruro de metileno) para proporcionar éster
de terc-butilo de ácido
5-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico
(2,89 g, 70%) o similarmente éster de terc-butilo
de ácido
6-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico.
éster de
terc-butilo de ácido
5-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico
o éster de terc-butilo de ácido
6-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico
A una solución de éster de
terc-butilo de ácido
5-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico
(0,95 mg, 3,48 mmol, 1,0 eq.) y Et_{3}N (1,8 ml, 3,0 eq.) en
cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC se añadió MsCl (0,40 ml, 1,5
eq.). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. Se añadió
entonces ciclohexilmetilamina (8,3 ml, 18 eq.) y la mezcla
resultante se agitó durante el fin de semana, se diluyó con
NaHCO_{3} saturado y la fase acuosa separada se extrajo con 3 x
EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (50% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de
terc-butilo de ácido
5-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico
o similarmente éster de terc-butilo de ácido
6-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico.
Los análogos ER-808501,
ER-808514, ER-808542 y
ER-808544 se preparan a partir de
5-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico,
5-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico,
6-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico
y
5-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico
siguiendo los mismos procedimientos que para la preparación de 16 a
partir de 14.
Una solución de 20 (51 mg) en cloruro de
metileno (1 ml) se trató a temperatura ambiente con ácido
trifluoracético (1 ml) durante 3 horas y se concentró. El residuo
sólido se lavó con Et_{2}O y MeOH para proporcionar producto en
bruto (18,2 mg). El producto en bruto se purificó entonces por HPLC
de fase inversa (MeOH-agua) para dar
ER-809047 (9,6 mg, 44%). MS (ES), ^{19}F y ^{1}H
NMR confirmaron la estructura.
Una mezcla de
7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(J. Heterocyclic. Chem. 1982, 19, 513) (250 mg,
contiene 25% de
5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina),
éster de terc-butilo de ácido
2-tributilestanil-indol-1-carboxílico
(11, 822 mg) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (O) (188
mg) en DMF (10 ml) se calentó a 120ºC durante 6 horas. La mezcla de
reacción se extrajo con AcOEt y se lavó con agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía (AcOEt/hexano) para dar
7-(1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
IC-261 (28 mg) como un sólido de color marrón
pálido. La ^{1}H NMR confirmó la estructura.
Una mezcla de 2 (1,66 g, 6 mmol), éster de
terc-butilo de ácido
2-tributilestanil-indol-1-carboxílico
(11, 3,6 g, 7 mmol), trietilamina (0,83 ml, 6 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (600 mg, 10
moles%) en DMF (10 ml) se calentó a 130ºC durante 6 horas. Durante
la reacción, se añadió 11 en dos porciones (1,01 g x 2). La mezcla
de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, se
añadió gel de sílice (malla 400) al residuo y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía (AcOEt/MeOH) para dar
IC-395 (240 mg) y IC-375 (80 mg).
^{1}H NMR confirmó la estructura.
éster etílico de ácido
(7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[5,4-b]piridin-5-il)-carbámico
A una solución de
4-cloro-5-nitro-2,6-piridindicarbamato
de dietilo (compuesto intermedio para la preparación de 1) (500 mg)
en EtOH (50 ml) se añadió níquel Raney (1 g) y se agitó durante 12
horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en
2-propanol (10 ml) y se agitó durante 60 horas bajo
reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
filtró el precipitado. El filtrado se concentró para proporcionar
250 mg de éster etílico de ácido
(7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[5,4-b]piridin-5-il)-carbámico
como un sólido de color gris. La ^{1}H NMR confirmó la
estructura.
Una mezcla de éster etílico de ácido
(7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[5,4-b]piridin-5-il)-carbámico
(240 mg), éster de terc-butilo de ácido
2-tributilestanil-indol-1-carboxílico
(11, 472 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O)
(54 mg) en DMF (10 ml) se calentó a 120ºC durante 4 horas. Se añadió
entonces más éster de terc-butilo de ácido
2-tributilestanil-indol-1-carboxílico
(11, 472 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O)
(54 mg) y la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 12 horas
más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se
purificó por cromatografía (AcOEt/MeOH) para proporcionar
IC-380 (20 mg) como un sólido de color gris pálido.
La ^{1}H NMR confirmó la estructura.
éster etílico de ácido
(2-amino-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-carbámico
Se añadió bromuro de cianógeno (0,55 g, 5,4
mmol) a una solución agitada de
5,6-diamino-4-cloro-2-piridincarbamato
de etilo (compuesto intermedio para la preparación de 1, 1,00 g,
4,3 mmol) en 20 ml de etanol a temperatura ambiente. La solución se
agitó durante 3 horas y luego a 60ºC durante 3 horas. El precipitado
se filtró y se lavó con éter dietílico para proporcionar éster
etílico de ácido
(2-amino-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-carbámico
(0,55 g, 38%) como un polvo amarillo. La ^{1}H NMR confirmó la
estructura.
Se obtuvo IC-416 a partir de
éster etílico de ácido
(2-amino-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-carbámico
y 11 empleando el procedimiento típico descrito para
IC-380. La ^{1}H NMR confirmó la estructura.
7-yodo-2-alquil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto
7-yodo-2-alquil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(7-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
7-yodo-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina)
y/o su sal HI se preparó a partir de
4-cloro-piridin-2,3-diamina
(Recueil, 1969, 88, 1263-1274) siguiendo el mismo
procedimiento usado para la preparación de 2 y 4 a partir de 1.
5-fluor7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una solución de 4 (R_{2}=Me,
mono-sal HI, 300 mg, 0,75 mmol), 1,0 eq.) en
HBF_{4} (48-51% en agua, 3 ml) a 0ºC se añadió
NaNO2 (1,0 g, 19 eq.) en porciones durante 1 hora manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de 4ºC. La mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 40 minutos y a temperatura ambiente durante 30
minutos. La reacción se enfrió entonces con NaHCO_{3} saturado y
la mezcla resultante se extrajo con 3 x Et_{2}O. La fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para proporcionar
5-fluor7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
como un sólido marrón claro (170 mg, 86%). ^{19}FNMR, ^{1}H NMR
y MS confirmaron la estructura.
Se preparó el compuesto 66 a partir de
7-yodo-2-alquil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(o su mono-sal HI) o
5-fluor7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 15 siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de
13 o 64.
Se preparó el compuesto 67 a partir de
7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 15 siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de
65.
\vskip1.000000\baselineskip
7-yodo-2-metil-1,4-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona
A una solución del compuesto 4 (R=Me, 160 mg,
0,59 mmol) en 10 ml de H_{2}SO_{4} acuoso al 20% a 0ºC se
añadió nitrito sódico (1,54 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se neutralizó con NH_{3} acuoso saturado a pH
7-8 y el precipitado resultante se recogió para
obtener un sólido amarillo. Este sólido se cristalizó entonces en
agua para proporcionar 140 mg del producto
7-yodo-2-metil-1,4-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona
(87%) con MS y ^{1}H NMR satisfactorios.
Se preparó ER-807546 a partir de
7-yodo-2-metil-1,4-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona
y 10 (R’=PhCH_{2},
R''=Me) siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de 13. Se obtuvieron MS y ^{1}H NMR satisfactorios para ER-807546.
R''=Me) siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de 13. Se obtuvieron MS y ^{1}H NMR satisfactorios para ER-807546.
Los análogos ER-809251 y
ER-809252 se prepararon a partir de
7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y éster de terc-butilo de ácido
6-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico
y éster de terc-butilo de ácido
5-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico
respectivamente, siguiendo los mismos procedimientos usados para la
preparación de 16 a partir de 14.
Se germinaron células endoteliales reunidas de
la vena umbilical humana (HUVEC, Clonetics, Inc) en placas de 96
pocillos a 5 x 10^{4} células/ml y se incubó a 37ºC. Al siguiente
día, se añadieron a las células 20 \mul de cada dilución del
compuesto y se incubó durante 30 minutos seguido por estimulación
con TNF\alpha (1 ng/ml) durante 4 horas a 37ºC. Después de la
estimulación con TNF, las placas se lavaron con PBS conteniendo
0,5% de BSA, se mancharon con glutaraldehído al 0,025% y se tiñeron
con anticuerpos primarios y secundarios para la detección de la
expresión de selectina E e ICAM. Las placas se incubaron con 100
\mul del anticuerpo de selectina E anti-humano
murínico primario y de ICAM anti-humano (R&D
Systems, Minneapolis, MN) diluidos 1:500 en PBS conteniendo 0,5% de
BSA y 5% de FBS durante 1 hora, tras lo cual las placas se lavaron e
incubaron con 100 \mul de un anticuerpo de IgG secundario de
cabra anti-ratón conjugado a peroxidasa (Pierce,
Rockford, IL) diluido 1:10.000 en PBS/0,5%BSA/5%FBS durante 30
minutos. Las placas se lavaron entonces y se añadieron 100 \mul
de sustrato de TMB y se dejó desarrollar la reacción de color
durante 15-20 minutos. La reacción se detuvo por
adición de 50 \mul de 1 N H_{2}SO_{4} y se leyó la densidad
óptica (OD) en un espectrofotómetro de microplacas a 450 nm. Se
determinaron los valores IC_{50} en base al porcentaje de
inhibición calculado por la siguiente fórmula:
% Inhibición =
\left(1-\left(\frac{\text{(OD media del compuesto} -
\text{OD media del testigo)}}{\text{(OD media de TMF} - \text{OD
media del testigo)}}\right)\right)*
100
Claims (47)
1. Un compuesto que tiene la
estructura (I):
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables;
en donde n es un entero de 0 a 4;
R_{1} es hidrógeno, -NH_{2}, -NHMe, -NHAc,
-OH, F, -OMe, -CN o -NH(C=O)OEt;
R_{2} es hidrógeno, -NR_{A}R_{B},
-OR_{A}, una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, en donde R_{A} y R_{B} son cada uno
independientemente hidrógeno o una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo;
cada aparición de R_{3} es independientemente
hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad alifática, heteroalifática,
arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, o un grupo -G-R_{C} en
donde G está ausente o es -CH_{2}, -NR_{D}-, -O- o (C=O), y en
donde R_{C} es hidrógeno, -NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F},
o una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14},
en donde R_{D}, R_{F} y R_{G} son cada uno independientemente
hidrógeno, -NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, cicloalifátitca,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14},
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, o en donde R_{D} y R_{C} o R_{F} y
R_{G} tomados juntos son una mitad cicloalifática o
cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o
insustituida; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es
independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14},
-C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática,
heteroalifática, arilo o heteroarilo;
o en donde R_{x} y R_{y} tomados juntos son
una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5 o 6
miembros, saturada o insaturada, sustituida o insustituida;
en donde el término alifático incluye alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo
que tienen de 1 a 20 átomos de carbono y en donde el término
heteroalifático se refiere a mitades alifáticas que contienen uno o
más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
2. Un compuesto según la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{3a} y R_{3b} son
cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad
alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o
heteroarilo C_{3-14}, o un grupo
-G-R_{C} en donde G está ausente o es -CH_{2},
-NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde R_{C} es hidrógeno,
-NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una mitad alifática,
heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, en donde R_{D}, R_{F} y R_{G} son
cada uno independientemente hidrógeno, -NR_{x}R_{y}, una mitad
alifática, cicloalifátitca, heteroalifática, cicloheteroalifática,
arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14},
o en donde R_{D} y R_{C} o R_{F} y R_{G} tomados juntos son
una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u
8 miembros, sustituida o insustituida; en donde cada aparición de
R_{x} y R_{y} es independientemente hidrógeno, una mitad
alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática,
arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, o en donde R_{x} y R_{y} tomados
juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5
o 6 miembros, saturada o insaturada, sustituida o
insustituida;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
3. Un compuesto según la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{3a} y R_{3b} son
cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad
alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o
heteroarilo C_{3-14}, o un grupo
-G-R_{C} en donde G está ausente o es -CH_{2},
-NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde R_{C} es hidrógeno,
-NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una mitad alifática,
heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, en donde R_{D}, R_{F} y R_{G} son
cada uno independientemente hidrógeno, -NR_{x}R_{y}, una mitad
alifática, cicloalifátitca, heteroalifática, cicloheteroalifática,
arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14},
o en donde R_{D} y R_{C} o R_{F} y R_{G} tomados juntos son
una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u
8 miembros, sustituida o insustituida; en donde cada aparición de
R_{x} y R_{y} es independientemente hidrógeno, una mitad
alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática,
arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, o en donde R_{x} y R_{y} tomados
juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5
o 6 miembros, saturada o insaturada, sustituida o
insustituida;
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
4. Un compuesto según la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen como en la reivindicación
1.
5. Un compuesto según la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen como en la reivindicación
1.
6. Un compuesto según la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen como en la reivindicación
1.
7. Un compuesto según la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde q y r son cada uno
independientemente 0 o 1; y R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se
definen como en la reivindicación
1.
8. Un compuesto según la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde q y r son cada uno
independientemente 0 o 1; y R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se
definen como en la reivindicación
1.
9. Un compuesto según la
reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen como en la reivindicación
1.
10. Un compuesto según la reivindicación
1, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{F}
y R_{G} se definen como en la reivindicación
1.
11. Un compuesto según la reivindicación
1, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1} y R_{2} se
definen como en la reivindicación
1;
m es 0, 1 o 2; y
R_{F} es una mitad alifática, cicloalifática,
heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14};
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
12. Un compuesto según la reivindicación
1, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1} y R_{2} se
definen como en la reivindicación 1;
y
R_{F} es hidrógeno, un grupo protector o una
mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática,
cicloheteroalifática, arilo C_{3-14} o
heteroarilo C_{3-14};
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
13. Un compuesto según la reivindicación
1, en donde el compuesto tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{2} se
definen como en la reivindicación 1; G es CH_{2} o -(C=O) y X es
O, S, C=O, S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5}; en
donde cada aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente
hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, una mitad alifática,
heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, o es -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14};
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
14. Un compuesto según la reivindicación
1, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1} y R_{2} se
definen como en la reivindicación 1; G es CH_{2} o -(C=O) y X es
O, S, C=O, S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5}; en
donde cada aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente
hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, una mitad alifática,
heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, o es -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14};
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
15. Un compuesto según la reivindicación
1, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1} y R_{2} se
definen como en la reivindicación 1; G es CH_{2} o -(C=O) y X es
O, S, C=O, S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5}; en
donde cada aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente
hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, una mitad alifática,
heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, o es -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14};
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar
independientemente sustituidas o insustituidas.
16. Un compuesto según la reivindicación
1, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde R_{1} y R_{2} se
definen como en la reivindicación 1; p es un entero de
0-3; s es un entero de 0-4; A, B,
D, E y cada aparición de K están independientemente ausentes o son
O, S, C=O, S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5} en
donde cada aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente
hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, -OR_{x}, -SR_{x},
-NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo
C_{3-14}, o es -C(O)R_{z} en donde
R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14};
y en donde A y B, B y D, D y E, E y K y cualesquiera dos grupos K
adyacentes pueden estar enlazados por un enlace sencillo o doble
según permita la valencia; en donde cada aparición de R_{x} y
R_{y} es independientemente hidrógeno, un grupo protector o una
mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14},
heteroarilo C_{3-14}, ariloalifática
C_{3-14}, ariloheteroalifática
C_{3-14}, heteroariloalifática
C_{3-14} o heteroariloheteroalifática
C_{3-14};
en donde cada una de las referidas mitades
alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente
sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o
ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las
referidas mitades arilo C_{3-14}, heteroarilo
C_{3-14}, ariloalifática
C_{3-14}, ariloheteroalifática
C_{3-14}, heteroariloalifática
C_{3-14} o heteroariloheteroalifática
C_{3-14} pueden estar independientemente
sustituidas o insustituidas.
17. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{1} es NH_{2}.
18. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{1} es hidrógeno.
19. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{2} es NH_{2}, OH, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{1}-C_{6}, estando dichos grupos alquilo y
alquenilo opcionalmente sustituidos con halógeno o hidroxilo.
20. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{2}.
21. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{2} es metilo.
22. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{2} es hidrógeno.
23. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 10, en donde uno de R_{F} o R_{G} es
hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alquilo,
heteroalquilo, arilo C_{3-14}, heteroarilo
C_{3-14}, alquilarilo o alquilheteroarilo,
opcionalmente sustituidas de forma independiente, para cada
aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo, o alquilo
C_{3-14}, heteroalquilo
C_{3-14}, arilo o heteroarilo sustituidos o
insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una
mitad cíclica o heterocíclica de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros,
saturada o insaturada, sustituida o insustituida.
24. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 10, en donde uno de R_{F} o R_{G} es
hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad arilo
C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14},
alquilarilo C_{3-14} o alquilheteroarilo
C_{3-14}, opcionalmente sustituidas de manera
independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno,
alcoxi, tioalquilo o alquilo C_{3-14}, heteroarilo
C_{3-14}, arilo o heteroarilo sustituidos o
insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una
mitad cíclica o heterocíclica de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros,
saturada o insaturada, sustituida o insustituida.
25. Un compuesto según la reivindicación
24, en donde uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo
inferior; y el otro es fenilo, piridilo, (alquil)fenilo o
(alquil)piridilo, opcionalmente sustituidos con uno o más
apariciones de halógeno, trifluormetoxi, metoxi, trifluormetilo,
metiltio o alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}
sustituidos o insustituidos.
26. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 10, en donde uno de R_{F} o R_{G} es
hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alifática
cíclica o acíclica, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida
con uno o más de arilo C_{3-14}, heteroarilo
C_{3-14}, amida, alcoxi, hidroxilo, tioalquilo,
tiol, acilo o amino, sustituidos o insustituidos.
27. Un compuesto según la reivindicación
11, en donde R_{F} es una mitad alquilo, cicloalquilo,
heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo C_{3-14},
heteroarilo C_{3-14}, alquilarilo
C_{3-14} o alquilheteroarilo
C_{3-14}, opcionalmente sustituida de manera
independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno,
alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroalquilo, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}
sustituidos o insustituidos.
28. Un compuesto según la reivindicación
12, en donde R_{F} es hidrógeno, un grupo protector o una mitad
alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo
C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14},
alquilarilo C_{3-14} o alquilheteroarilo
C_{3-14}, opcionalmente sustituida de manera
independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno,
alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroalquilo, arilo
C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}
sustituidos o insustituidos.
\newpage
29. Un compuesto según la reivindicación
1, en donde dicho compuesto se elige entre:
30. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto que tiene la estructura (I) según la
reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable; comprendiendo además opcionalmente otro agente
terapéutico.
31. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 30, en donde el compuesto está presente en una
cantidad eficaz para inhibir la vía de citoquinas inflamatorias, la
proliferación celular o para presentar un efecto
anti-inflamatorio.
32. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 30, en donde el compuesto tiene la estructura según
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 29.
33. Un compuesto que tiene la estructura
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29; y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable; comprendiendo además
opcionalmente otro agente terapéutico para el tratamiento de un
trastorno inflamatorio o autoinmunitario o un trastorno
proliferativo.
34. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio o autoinmunitario o el
trastorno proliferativo es artritis reumatoide, colitis
ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso
central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso
sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto
de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema,
urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes,
trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad
cardiovascular y cáncer.
35. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide.
36. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es colitis
ulcerativa/enfermedad de Crohn.
37. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es esclerosis múltiple.
38. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es asma.
39. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es psoriasis.
40. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es rechazo de
aloinjertos/GVHD.
41. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es trombocitopenia púrpura
idiopática.
42. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es rinitis alérgica.
43. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es dermatitis atópica.
44. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es lupus eritematoso
sistémico.
45. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es glomerulonefritis.
46. Un compuesto según la reivindicación
33, en donde el trastorno inflamatorio es diabetes.
47. Uso de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 29 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario o
un trastorno proliferativo.
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