ES2262996T3

ES2262996T3 - Deazapurinas y sus usos.

Info

Publication number: ES2262996T3
Application number: ES03729359T
Authority: ES
Inventors: Jane Daun; Heather A. Davis; Fabian Gusovsky; Ieharu Hishinuma; Yimin Jiang; Toshihiko Kaneko; Kouichi Kikuchi; Seiichi Kobayashi; Andre Lescarbeau; Xiang-Yi Li; Kenzo Muramoto; Norihito Ohi; Marc Pesant; Boris M. Seletsky; Motohiro Soejima; Ye Yao; Hiromitsu Yokohama; Yan J. Zhao; Wanjun Zheng; Lynda Tremblay
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2002-01-07
Filing date: 2003-01-07
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2023-01-07
Also published as: DK1474425T3; PT1474425E; ZA200406272B; DE60305446T2; NO20043290D0; US7314936B2; US8691814B2; ATE327236T1; RU2380368C2; KR20040077707A; CA2472479C; DE60305446D1; AU2003235741B2; DE60305446T4; CN100503608C; KR20100066593A; US20050124649A1; WO2003057696A1; MXPA04006614A; EP1474425A1

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura (I): y sus derivados farmacéuticamente aceptables; en donde n es un entero de 0 a 4; R1 es hidrógeno, -NH2, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN o ¿NH(C=O)OEt; R2 es hidrógeno, -NRARB, -ORA, una mitad alifática, heteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3-14, en donde RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno o una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo; cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3-14, o un grupo ¿G-RC en donde G está ausente o es ¿CH2, -NRD-, -O- o (C=O), y en donde RC es hidrógeno, -NRFRG, -ORF, -SRF, o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3- 14, en donde RD, RF y RG son cada uno independientemente hidrógeno, -NRxRy, una mitad alifática, cicloalifátitca, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3-14, -C(O)Rz en donde Rz es una mitad alifática, heteroalifática, arilo C3-14o heteroarilo C3- 14, o en donde RD y RC o RF y RG tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o insustituida; en donde cada aparición de Rx y Ry es independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C3-14 o heteroarilo C3-14, -C(O)Rz en donde Rz es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo; o en donde Rx y Ry tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, sustituida o insustituida; en donde el término alifático incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono y en donde el término heteroalifático se refiere a mitades alifáticas que contienen uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio; en donde cada una de las referidas mitades alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientementesustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar independientemente sustituidas o insustituidas.

Description

Deazapurinas y sus usos.

Antecedentes de la invención

La inflamación es un proceso resultante de la dilatación y mayor permeabilidad de los vasos sanguíneos en un punto de lesión o infección. Las chemoquinas y las citoquinas liberadas en dicho punto aumentan la expresión de proteínas de la superficie celular sobre células endoteliales, permitiendo que los leucocitos en circulación se peguen a la pared del vaso y migren hacia el punto de lesión/infección dentro del tejido. Estas proteínas de la superficie celular, referidas como "moléculas de adhesión celular", permiten la interacción entre los leucocitos y las células endoteliales y median la migración de leucocitos al interior del tejido. Además, las moléculas de adhesión celular son necesarias para muchas de las interacciones célula-célula en las respuestas inflamatoria e inmunitaria. Existen tres clases de moléculas de adhesión: selectinas, integrinas y proteínas relacionadas con inmunoglobulinas, que pueden ser expresadas sobre leucocitos y células endoteliales. Varias de las moléculas de adhesión, incluyendo selectina E e ICAM, son inducidas por citoquinas tales como IL-1 y TNF, y su expresión es mediada por el factor transcripcional, NF-\kappaB.

La expresión sostenida o inadecuada de las moléculas de adhesión puede conducir a trastornos inflamatorios o autoinmunitarios. La expresión exagerada de selectina E y/o ICAM puede dar lugar a una inflamación crónica y ha sido asociada con varios trastornos inflamatorios o autoinmunitarios. Por tanto, los inhibidores de moléculas de adhesión celular pueden ser útiles para el tratamiento de tales enfermedades.

Las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias no son bien tratadas por las terapias actuales y si se sigue investigando de forma extensiva el desarrollo de mejores fármacos. Por ejemplo, la artritis reumatoide es un estado de inflamación crónica dentro de la articulación caracterizada por destrucción del cartílago y del hueso. Las terapias tradicionales para enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, tal como artritis reumatoide, incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroidales y salicilatos, compuestos de oro, hidroxicloroquina, sulfasalazina, corticosteroides, penicilaminas orales y fármacos citotóxicos o inmunosupresivos. Sin embargo, muchas de estas terapias no son siempre lo suficientemente eficaces y han dado lugar a serios efectos secundarios. Más recientemente, se han comercializado con éxito formas inyectables de proteínas neutralizantes de TNF\alpha para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedad de Crohn; sin embargo, no ha sido desarrollado un inhibidor administrable por vía oral para dichas enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias.

Por tanto, es evidente que sigue existiendo la necesidad de identificar nuevas clases de agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias y proliferativas, preferentemente administrables por vía oral, y que estén libres de serios efectos secundarios. Igualmente, sería deseable definir nuevas clases de agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y proliferativos en general.

Resumen de la invención

Como se ha indicado anteriormente, sigue existiendo la necesidad del desarrollo de nuevos agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias y proliferativas. La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula general (I)

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y composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describen en general en las clases y subclases aquí expuestas, así como métodos para la preparación y uso de tales compuestos.

Descripción de ciertas modalidades preferidas de la invención

En reconocimiento de la necesidad de investigar y definir nuevas clases de agentes terapéuticos para el tratamiento de artritis reumatoide y otros trastornos (en ciertas modalidades, trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y proliferativos), la presente invención proporciona nuevas deazapurinas y análogos de las mismas, como se describen aquí con mayor detalle, que son útiles en general en el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y proliferativos. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades y trastornos que incluyen, pero no de forma limitativa, artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.

1) Descripción general de los compuestos de la invención

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula general (I) (y sus tautómeros) como se definen a continuación:

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y sus derivados farmacéuticamente aceptables;

en donde n es un entero de 0 a 4;

R_{1} es hidrógeno, -NH_{2}, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN o -NH(C=O)OEt;

R_{2} es hidrógeno, -NR_{A}R_{B}, -OR_{A}, una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, en donde R_{A} y R_{B} son cada uno independientemente hidrógeno o una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo;

cada aparición de R_{3} es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o un grupo -G-R_{C} en donde G está ausente o es -CH_{2}, -NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde R_{C} es hidrógeno, -NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, en donde R_{D}, R_{F} y R_{G} son cada uno independientemente hidrógeno, -NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, cicloalifátitca, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo, -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{D} y R_{C} o R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o insustituida; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo, -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{x} y R_{y} tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5 o 6 miembros, sustituida o insustituida;

en donde cada una de las referidas mitades alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las referidas mitades arilo o heteroarilo pueden estar independientemente sustituidas o insustituidas.

En ciertas modalidades, la presente invención define ciertas clases de compuestos que son de especial interés. Por ejemplo, una clase de compuestos de especial interés incluye aquellos compuestos sustituidos con dos apariciones de R_{3} en donde el compuesto tiene la estructura:

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en donde R_{3a} y R_{3b} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o un grupo -G-R_{C} en donde G está ausente o es -CH_{2}, -NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde R_{C} es hidrógeno, -NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, en donde R_{D}, R_{F} y R_{G} son cada uno independientemente hidrógeno, -NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, cicloalifátitca, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo, -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{D} y R_{C} o R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o insustituida; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo, -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o en donde R_{x} y R_{y} tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5 o 6 miembros, sustituida o insustituida;

Otra clase de compuestos de especial interés comprende compuestos que tienen la estructura:

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Otra clase de compuestos de especial interés comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde R_{3a} es -CH_{2}NR_{F}R_{G} y R_{3b} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se definen en general como anteriormente y como en las clases y subclases aquí indicadas.

Otra clase de compuestos de especial interés comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde R_{3b} es -CH_{2}NR_{F}R_{G} y R_{3a} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:

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Otra clase de compuestos de especial interés comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde R_{3c} es -CH_{2}NR_{F}R_{G} y R_{3d} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:

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Otra clase de compuestos de especial interés comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde R_{3a} es -(CH=CH)_{q}CH_{2}(CH_{2})_{r}NR_{F}R_{G} y R_{3b} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:

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en donde q y r son cada uno independientemente 0 o 1; y R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se definen en general como anteriormente y como en las clases y subclases aquí indicadas.

Otra clase de compuestos de especial interés comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde R_{3a} es hidrógeno y R_{3b} es -(CH=CH)_{q}CH_{2}(CH_{2})_{r}NR_{F}R_{G} y R_{3b} y el compuesto tiene la estructura:

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Otra clase de compuestos de especial interés incluye compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde R_{3a} es -(C=O)NR_{F}R_{G} y R_{3b} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:

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Otra clase de compuestos de especial interés incluye compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde R_{3b} es -(C=O)NR_{F}R_{G} y R_{3a} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:

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Otra clase de compuestos de especial interés comprende compuestos que tienen la estructura (I) en donde R_{3a} es -CH_{2}S(=O)_{m}NR_{F}R_{G} y R_{3b} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:

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en donde R_{1} y R_{2} se definen en general como anteriormente y como en las clases y subclases aquí indicadas;

m es 0, 1 o 2; y

R_{F} es una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo;

Otra clase de compuestos de especial interés comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (I) en donde R_{3a} es -CH_{2}OR_{F} y R_{3b} es hidrógeno y el compuesto tiene la estructura:

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R_{F} es hidrógeno, un grupo protector o una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo o heteroarilo;

Un número de subclases importantes de cada una de las anteriores clases merecen una mención por separado; estas subclases incluyen subclases de las anteriores clases en donde:

i) R_{1} es NH_{2};

ii) R_{1} es hidrógeno;

iii) R_{1} es NHMe;

iv) R_{1} es NHAc;

v) R_{2} es NH_{2}, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{1}-C_{6}, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con halógeno o hidroxilo;

vi) R_{2} es alquilo C_{1}-C_{2};

vii) R_{2} es metilo;

viii) R_{2} es hidrógeno;

ix) uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de forma independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo, o alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 6 miembros, sustituida o insustituida;

x) uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de manera independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroarilo, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 6 miembros, sustituida o insustituida;

xi) uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es fenilo, piridilo, (alquil)fenilo o (alquil)piridilo, opcionalmente sustituidos con uno o más apariciones de halógeno, trifluormetoxi, metoxi, trifluormetilo, metiltio o alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos; y

xii) uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alifática cíclica o acíclica, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida con uno o más de arilo, heteroarilo, amida, alcoxi, hidroxilo, tioalquilo, tiol, acilo o amino, sustituidos o insustituidos;

xiii) R_{F} es una mitad alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituida de manera independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos; y/o

xiv) R_{F} es hidrógeno, un grupo protector o una mitad alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituida de manera independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos.

Como el lector podrá apreciar, los compuestos de interés particular incluyen, entre otros, aquellos que comparten los atributos de una o más de las anteriores subclases. Algunas de estas subclases se ilustran por los siguientes tipos de compuestos:

I) Compuestos de la fórmula (y sus derivados farmacéuticamente aceptables):

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en donde R_{1} y R_{2} se definen en general como anteriormente y como en las clases y subclases aquí indicadas; G es CH_{2} o -(C=O) y uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de forma independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo, o alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida o insustituida.

En ciertas modalidades, uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de manera independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroarilo, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida o insustituida.

En ciertas otras modalidades, uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es fenilo, piridilo, (alquil)fenilo o (alquil)piridilo, opcionalmente sustituidos con uno o más apariciones de halógeno, trifluormetoxi, metoxi, trifluormetilo, metiltio o alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos.

Todavía en otras modalidades, uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alifática cíclica o acíclica, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida con uno o más de arilo, heteroarilo, amida, alcoxi, hidroxilo, tioalquilo, tiol, acilo o amino, sustituidos o insustituidos.

II) Compuestos de fórmula (y sus derivados farmacéuticamente aceptables):

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en donde R_{1} y R_{2} se definen en general como anteriormente y como en las clases y subclases aquí indicadas; G es CH_{2} o -(C=O) y X es O, S, C=O, S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5}; en donde cada aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o es -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo;

III) Compuestos de fórmula (y sus derivados farmacéuticamente aceptables):

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IV) Compuestos de fórmula (y sus derivados farmacéuticamente aceptables):

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V) Compuestos de fórmula (y sus derivados farmacéuticamente aceptables):

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VI) Compuestos de fórmula (y sus derivados farmacéuticamente aceptables):

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VII) Compuestos de fórmula (y sus derivados farmacéuticamente aceptables):

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en donde R_{F}, R_{1} y R_{2} se definen en general como anteriormente y como en las clases y subclases aquí indicadas; p es un entero de 0-3; s es un entero de 0-4; A, B, D, E y cada aparición de K están independientemente ausentes o son O, S, C=O, S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5} en donde cada aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, -OR_{x}, -SR_{x}, -NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o es -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo; y en donde A y B, B y D, D y E, E y K y cualesquiera dos grupos K adyacentes pueden estar enlazados por un enlace sencillo o doble según permita la valencia; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es independientemente hidrógeno, un grupo protector o una mitad alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, ariloalifática, ariloheteroalifática, heteroariloalifática o heteroariloheteroalifática;

en donde cada una de las referidas mitades alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las referidas mitades arilo, heteroarilo, ariloalifática, ariloheteroalifática, heteroariloalifática o heteroariloheteroalifática pueden estar independientemente sustituidas o insustituidas.

En ciertas modalidades ejemplificativas, 21 representa una mitad fenilo, piridilo o furanilo sustituida o insustituida. En otras ciertas modalidades, 21 representa una mitad cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o insustituida, saturada o insaturada. En ciertas modalidades ejemplificativas, 21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, sustituidos o insustituidos. En ciertas modalidades ejemplificativas, 21 representa una mitad alifática bicíclica, sustituida o insustituida.

En ciertas modalidades ejemplificativas, R_{F} es hidrógeno o alquilo inferior. En ciertas modalidades, R_{F} es hidrógeno o metilo.

También podrá apreciarse que para cada uno de los subgrupos I-VII descritos anteriormente, una variedad de otras subclases son de especial interés, incluyendo, pero no de forma limitativa, aquellas clases descritas anteriormente en i)-xiv) y clases y subclases y especies de compuestos que se han descrito anteriormente y que se describirán en los ejemplos aquí ofrecidos.

Algunos de los compuestos anteriores pueden comprender uno o más centros asimétricos y, de este modo, pueden existir en varias formas isómeras, por ejemplo, estereoisómeros y/o diastereomeros. De este modo, los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de un enantiómero individual diastereomero o isómero geométrico, o pueden encontrarse en forma de una mezcla de estereoisómeros. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son compuestos enantiopuros. En otras ciertas modalidades, se proporciona una mezcla de estereoisómeros o diastereomeros.

Por otro lado, todos y cualesquiera de los compuestos anteriores quedan abarcados por la invención. La invención no queda limitada a las estructuras tautómeras aquí mostradas. A modo de ejemplo, los compuestos descritos e ilustrados en general como:

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pueden también ser descritos e ilustrados como:

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Además, ciertos compuestos como los aquí descritos pueden tener uno o más dobles enlaces que pueden existir como el isómero Z o como el isómero E, salvo que se indique otra cosa. La invención abarca además los compuestos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y, alternativamente, como mezclas de varios isómeros, por ejemplo, mezclas racémicas de estereoisómeros. Además de los referidos compuestos per se, esta invención también abarcar derivados farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención y uno o más excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención se pueden preparar por cristalización del compuesto de fórmula (I) bajo diferentes condiciones y pueden existir como uno o una combinación de polimorfos del compuesto de fórmula general (I) que forma parte de esta invención. Por ejemplo, se pueden identificar y/o preparar diferentes polimorfos empleando diferentes disolvente o diferentes mezclas de disolventes para la recristalización; realizando las cristalizaciones a temperaturas diferentes; o empleando varios métodos de enfriamiento, desde un enfriamiento muy rápido a uno muy lento, durante las cristalizaciones. También se pueden obtener polimorfos calentando o fundiendo el compuesto seguido por un enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopía NMR con sonda sólida, espectroscopía IR, calorimetría de exploración diferencial, difractogramas de rayos X en polvo y/u otras técnicas. Así, la presente invención abarca los compuestos de la invención, sus derivados, sus formas tautómeras, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen tales compuestos.

2) Compuestos y definiciones

Como se ha expuesto anteriormente, esta invención proporciona nuevos compuestos con una variedad de propiedades biológicas. Los compuestos de esta invención tienen actividades biológicas relevantes para el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y/o trastornos proliferativos. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.

Los compuestos de esta invención incluyen aquellos ilustrados y descritos aquí de forma específica y que vienen ilustrados en parte por las diversas clases, subgéneros y especies como las que se describen en cualquier parte de esta descripción.

Además, la presente invención proporciona derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención y métodos de tratamiento de un sujeto empleando dichos compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos o cualquiera de estos en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La frase "derivado farmacéuticamente aceptable", como aquí se emplea, representa cualquier sal, éster o sal de dicho éster farmacéuticamente aceptable, del referido compuesto, o cualquier otro aducto o derivado que, tras la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como el descrito por otra parte aquí, o un metabolito o residuo del mismo. De este modo, los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, los pro-fármacos. Un pro-fármaco es un derivado de un compuesto, normalmente con una actividad farmacológica significativamente reducida, que contiene una mitad adicional que es susceptible a separarse in vivo para proporcionar la molécula parental como la especie farmacológicamente activa. Un ejemplo de un pro-fármaco es un éster que se disocia in vivo para proporcionar un compuesto de interés. Los pro-fármacos de diversos compuestos, así como materiales y métodos para derivar los compuestos parentales y crear los pro-fármacos, son conocidos y pueden adaptarse a la presente invención. Más adelante se describirán con mayor detalle ciertos ejemplos de composiciones farmacéuticas y derivados farmacéuticamente aceptables.

También se describirán con mayor detalle a continuación, ciertos compuestos de la presente invención, así como definiciones de grupos funcionales específicos. Para los fines de esta invención, los elementos químicos son aquellos identificados en la Tabla Periódica de los Elementos versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed., en la cubierta interior del mismo, y grupos funcionales específicos son aquellos definidos en general en esa referencia. Por otro lado, los principios generales de química orgánica, así como mitades funcionales específicas y su reactividad, se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, cuyo contenido se incorpora aquí en su totalidad solo con fines de referencia. Además, el experto en la materia podrá apreciar que los métodos de síntesis, como los aquí descritos, utilizan una variedad de grupos protectores. Por el término "grupo protector", como aquí se emplea, se entiende que una mitad funcional particular, por ejemplo, O, S o N, queda bloqueada temporalmente de manera que pueda realizarse una reacción selectivamente en otro punto reactivo de un compuesto multifuncional. En modalidades preferidas, un grupo protector reacciona de forma selectiva en buen rendimiento para proporcionar un sustrato protegido que es estable en las reacciones proyectadas; el grupo protector puede se separado de forma selectiva en buen rendimiento mediante reactivos fácilmente disponibles, con preferencia no tóxicos, que no atacan a los otros grupos funcionales; el grupo protector forma un derivado fácilmente separable (más preferentemente sin generar nuevos centros estereogénicos); y el grupo protector presenta un mínimo de funcionalidad adicional para evitar otros punto de reacción. Como aquí se detalla, se pueden emplear grupos protectores de oxígeno, azufre, nitrógeno y carbono. Por ejemplo, en ciertas modalidades, como las aquí descritas, se emplean ciertos ejemplos de grupos protectores de oxígeno. Estos grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no de forma limitativa, metiléteres, metiléteres sustituidos (por ejemplo, MOM (metoximetiléter), MTM (metiltiometiléter), BOM (benciloximetiléter), PMBM (p-metoxibenciloximetiléter), por nombrar unos pocos), etiléteres sustituidos, benciléteres sustituidos, sililéteres (por ejemplo, TMS (trimetilsililéter), TES (trietilsililéter), TIPS (triisopropilsililéter), TBDMS (t-butildimetilsililéter), tribencilsililéter, TBDPS (t-butildifenilsililéter), por nombrar unos pocos), ésteres (por ejemplo, formato, acetato, benzoato (Bz), trifluoracetato, dicloroacetato, por nombrar uno pocos), carbonatos, acetales cíclicos y cetales. En ciertas otras modalidades ejemplificativas, se utilizan grupos protectores de nitrógeno. Estos grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no de forma limitativa, carbamatos (incluyendo carbamatos de metilo, etilo y etilo sustituido (por ejemplo, Troc), por nombrar unos pocos), amidas, derivados de imidas cíclicas, N-alquil- y N-aril-aminas, derivados de iminas, y derivados de enaminas, por nombrar unos pocos. Se detallan aquí otros ejemplos determinados de grupos protectores, pero podrá apreciarse que la presente invención no queda limitada a dichos grupos protectores; en su lugar, se puede identificar fácilmente una variedad de otros grupos protectores equivalentes empleando los criterios anteriores y que pueden ser empleados en la presente invención. Además, una variedad de grupos protectores se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T.W. y Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999, cuyos contenidos se incorporan aquí en su totalidad solo con fines de referencia.

Podrá apreciarse que los compuestos, como los aquí descritos, pueden estar sustituidos con cualquier número de sustituyentes o mitades funcionales. En general, el término "sustituido" tanto precedido o no por el término "opcionalmente", y los sustituyentes contenidos en las fórmulas de esta invención, se refieren a la sustitución de radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente específico. Cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o distinto en cada posición. Tal como aquí se emplea, queda contemplado que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, acíclicos y cíclicos, ramificados y sin ramificar, de compuestos orgánicos. Para los fines de esta invención, los heteroátomos, tal como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos aquí descritos que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Además, esta invención no ha de ser considerada de modo alguno limitada por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Las combinaciones de sustituyentes y variables, contempladas en esta invención, son preferentemente aquellas que se traducen en la formación de compuestos estables útiles en el tratamiento, por ejemplo, de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y proliferativos, incluyendo, pero no de forma limitativa, artritis reumatoide, psoriasis, asma y cáncer. El término "estable", tal como aquí se emplea, se refiere preferentemente a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su preparación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sea detectado y con preferencia durante un periodo de tiempo suficiente para que sea útil para los fines aquí detallados.

El término "alifático", como aquí se emplea, incluye hidrocarburos alifáticos saturados e insaturados de cadena lineal (es decir, sin ramificar), ramificados, cíclicos o policíclicos, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales. Como podrá apreciar el experto en la materia, el término "alifático" está destinado aquí a incluir, pero no de forma limitativa, mitades alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. De este modo, tal como aquí se emplea, el término "alquilo" incluye grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Una definición análoga se aplica a otros términos genéricos tales como "alquenilo", "alquinilo" y similares. Además, y como aquí se emplean, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y similares abarcan grupos tanto sustituidos como insustituidos. En ciertas modalidades, y como aquí se emplea, el término "alquilo inferior" se utiliza para indicar aquellos grupos alquilo (cíclicos, acíclicos, sustituidos, insustituidos, ramificados o sin ramificar) que tienen 1-6 átomos de carbono.

En ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. Además, en otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-4 átomos de carbono. De este modo, grupos alifáticos ilustrativos incluyen, pero no de forma limitativa, por ejemplo, mitades metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH_{2}-ciclopropilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, -CH_{2}-ciclobutilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, -CH_{2}-ciclopentilo-n, hexilo, sec-hexilo, ciclohexilo, -CH_{2}-ciclohexilo y similares, las cuales de nuevo pueden portar uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo incluyen, pero no de forma limitativa, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo y similares. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no de forma limitativa, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo y similares.

El término "alcoxi" (o "alquiloxi") o "tioalquilo" tal y como aquí se emplea, se refiere a un grupo alquilo, como antes se ha definido, enlazado a la mitad molecular parental a través de un átomo de oxígeno o a través de un átomo de azufre. En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono alifáticos. Además, en otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no de forma limitativa, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi. Ejemplos de tioalquilo incluyen, pero no de forma limitativa, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares.

El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR’ en donde R’ es alquilo como aquí se define. El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura NH_{2}R’-, en donde R’ es alquilo como aquí se define. En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono alifáticos. Además, en otras modalidades, el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos. Ejemplos de alquilamino incluyen, pero no de forma limitativa, metilamino, etilamino, isopropilamino y similares.

Algunos ejemplos de sustituyentes de las mitades alifáticas (y otras) anteriormente descritas de los compuestos de la invención incluyen, pero no de forma limitativa, alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2}; -CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.

En general, los términos "arilo" y "heteroarilo" como aquí se emplean, se refieren a mitades insaturadas mono- o policíclicas, heterocíclicas, policíclicas y poliheterocíclicas, estables, que tienen preferentemente 3-14 átomos de carbono, cada una de las cuales puede estar sustituida o insustituida. También podrá apreciarse que las mitades arilo y heteroarilo, como aquí se definen, pueden estar enlazadas por vía de una mitad alifática, heteroalifática, alquilo o heteroalquilo y, de este modo, también incluyen mitades -(alifático)arilo, -(heteroalifático)arilo, -(alifático)heteroarilo, -(heteroalifático)heteroarilo, -(alquilo)arilo, -(heteroalquilo)arilo, -(heteroalquilo)arilo y -(heteroalquilo)heteroarilo. Por tanto, tal como aquí se emplean, los términos "arilo o heteroarilo" y "arilo, heteroarilo, -(alifático)arilo, -(heteroalifático)arilo, -(alifático)heteroarilo, -(heteroalifático)heteroarilo, -(alquilo)arilo, -(heteroalquilo)arilo, -(heteroalquilo)arilo y -(heteroalquilo)heteroarilo" son intercambiables. Los sustituyentes incluyen, pero no de forma limitativa, cualquiera de los sustituyentes anteriormente indicados, es decir, los sustituyentes indicados para mitades alifáticas, o para otras mitades como aquí se describen, que dan lugar a la formación de un compuesto estable. En ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero no de forma limitativa, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. En ciertas modalidades de la presente invención, el término "heteroarilo" como aquí se emplea, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo se elige entre S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales elegidos independientemente entre S, O y N; y los restantes átomos del anillo son carbono, estando enlazado el radical al resto de la molécula por vía de cualquiera de los átomos del anillo tales como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.

Podrá apreciarse que los grupos arilo y heteroarilo (incluyendo grupos arilo bicíclicos) pueden estar insustituidos o sustituidos, en donde la sustitución incluye el reemplazamiento de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno allí existentes independientemente con uno o más cualesquiera de los siguientes sustituyentes que incluyen, pero no de forma limitativa: alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2};
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON
(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.

El término "cicloalquilo" como aquí se emplea, se refiere específicamente a grupos que tienen de 3 a 7, preferentemente 3 a 10 átomos de carbono. Cicloalquilos adecuados incluyen, pero no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares los cuales, como en el caso de otras mitades alifáticas, heteroalifáticas o heterocíclicas, pueden estar opcionalmente sustituidas con sustituyentes que incluyen, pero no de forma limitativa, alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2};
-CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON
(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.

El término "heteroalifático" como aquí se emplea, se refiere a mitades alifáticas que contienen uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, por ejemplo, en lugar de átomos de carbono. Las mitades heteroalifáticas pueden ser ramificadas, sin ramificar, cíclicas o acíclicas e incluyen heterociclos saturados e insaturados tales como morfolino, pirrolidinilo, etc. En ciertas modalidades, las mitades heteroalifáticas están sustituidas mediante el reemplazamiento independiente de uno o más de los átomos de hidrógeno allí existentes por uno o más sustituyentes que incluyen, pero no de forma limitativa, alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2}; -CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.

Los términos "halo" y "halógeno" como aquí se emplean, se refieren a un átomo seleccionado entre fluor, cloro, bromo y yodo.

El término "haloalquilo" representa un grupo alquilo, como antes se ha definido, que tiene 1, 2 o 3 átomos de halógeno enlazados al mismo y como ejemplos de tales grupos se pueden citar, clorometilo, bromoetilo, trifluormetilo y similares.

El término "heterocicloalquilo" o "heterociclo" como aquí se emplea, se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 o 7 miembros o un grupo policíclico, incluyendo, pero no de forma limitativa, un grupo bi-o tri-cíclico que comprende anillos condensados de 6 miembros que tienen entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene 0 o 1 doble enlace y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede estar condensado a un anillo benceno. Heterociclos representativos incluyen, pero no de forma limitativa, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo. En ciertas modalidades, se emplea un grupo "heterocicloalquilo o heterociclo sustituido" y, como aquí se emplea, se refiere a un grupo heterocicloalquilo o heterociclo, como antes se ha definido, sustituido mediante el reemplazamiento independiente de 1, 2 o 3 de los átomos de hidrógeno allí existentes con, pero no de forma limitativa, alifático; heteroalifático; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO_{2}; -CN; -CF_{3}; -CH_{2}CF_{3}; -CHCl_{2}; -CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}OH; -CH_{2}NH_{2}; -CH_{2}SO_{2}CH_{3}; -C(O)R_{x}; -CO_{2}(R_{x}); -CON(R_{x})_{2}; -OC(O)R_{x}; -OCO_{2}R_{x}; -OCON(R_{x})_{2}; -N(R_{x})_{2}; -NR_{x}(CO)R_{x} en donde cada aparición de R_{x} incluye independientemente, pero no de forma limitativa, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos, alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y aquí, pueden ser sustituidos o insustituidos, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, y en donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes descritos y aquí, pueden estar sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos aquí descritos.

3) Usos de investigación, formulación y administración

De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la invención pueden ser ensayados en cualquiera de los ensayos disponibles conocidos en la técnica para identificar compuestos que presentan una actividad biológica predeterminada. Por ejemplo, el ensayo puede ser de un formato celular o no celular, in vivo o in vitro, de alto o bajo rendimiento, etc. En ciertas modalidades ejemplificativas, los compuestos de la invención se ensayan para identificar aquellos compuestos que tienen actividad antiproliferativa/anticancerígena, actividad inhibidora del recorrido de señalización de citoquina inflamatoria, actividad inhibidora de la expresión de moléculas de adhesión y/o efectos anti-inflamatorios.

De este modo, según un aspecto, los compuestos de la invención que son de interés particular incluyen aquellos que:

\bullet: exhiben actividad generalmente como inhibidores de la expresión de moléculas de adhesión sobre la superficie de células endoteliales tras la estimulación con citoquinas inflamatorias;

\bullet: exhiben actividad como inhibidores del recorrido de señalización de citoquinas inflamatorias;

\bullet: exhiben un efecto anti-inflamatorio sobre líneas celulares adecuadas mantenidas in vitro o en estudios con animales que utilizan un modelo científicamente aceptable;

\bullet: exhiben un efecto antiproliferativo y/o anticancerígeno sobre líneas celulares adecuadas mantenidas in vitro o en estudios con animales que utilizan un modelo científicamente aceptable; y

\bullet: exhiben un perfil terapéutico favorable (por ejemplo, seguridad, eficacia y estabilidad).

Como se ha indicado anteriormente, algunos compuestos como los aquí descritos exhiben actividad generalmente como inhibidores de moléculas de adhesión celular sobre células endoteliales (selectina E e ICAM) y de la activación transcripcional inducida por la señalización de citoquinas inflamatorias. Más concretamente, los compuestos de la invención muestran actividad inmunomoduladora y, por tanto, la invención proporciona también un método de tratamiento de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario o de un trastorno proliferativo. El método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto (incluyendo, pero no de forma limitativa, un ser humano o un animal) necesitado de dicho tratamiento. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.

En ciertas modalidades, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto (incluyendo, pero no de forma limitativa, un ser humano o un animal) necesitado de dicho tratamiento. En ciertas modalidades, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención (o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo), un vehículo o diluyente y opcionalmente otro agente terapéutico).

Composiciones farmacéuticas

Como se ha indicado anteriormente, esta invención proporciona nuevos compuestos que tienen propiedades biológicas útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y proliferativos incluyendo, pero no de forma limitativa, artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.

Por tanto, según otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos aquí descritos (o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable u otro derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos) y que opcionalmente comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, un compuesto de esta invención se puede administrar a un paciente necesitado del mismo en combinación con la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales para la administración conjunta o inclusión en una composición farmacéutica con un compuesto de esta invención puede ser un agente anti-inflamatorio (por ejemplo, un agente para el tratamiento de artritis reumatoide o psoriasis) o un agente citotóxico o anticancerígeno aprobado para el tratamiento de cáncer, como se expone aquí con mayor detalle, o puede ser cualquiera de diversos agentes que son sometidos a aprobación por la Food and Drug Administration y que finalmente obtienen la aprobación para el tratamiento de un trastorno inmunológico o de cáncer. También podrá apreciarse que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando resulte adecuado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no de forma limitativa, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, farmacéuticamente aceptables, o un profármaco u otro aducto o derivado de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un paciente necesitado de tratamiento, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente un compuesto como aquí se describe o un metabolito o residuo del mismo.

Tal como aquí se emplea, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance de una evaluación médica segura, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin problemas indebidos de toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que presentan una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables de aminas, ácidos carboxílicos y otros tipos de compuestos, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporado aquí solo con fines de referencia. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o bien por separado haciendo reaccionar una función de base libre o ácido libre con un reactivo adecuado, como se describe en general más adelante. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una función de base libre con un ácido adecuado. Además, cuando los compuestos de la invención portan una mitad ácida, sus sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, pueden incluir sales metálicas tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o bien empleando otros métodos usados en la técnica, tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hernisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando resulten adecuadas, sales no tóxicas de cationes amonio, amonio cuaternario y cationes aminas formadas empleando contra iones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, fosfato, nitrato, alquil(inferior)sulfonato y arilsulfonato.

Además, tal como aquí se emplea, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se disgregan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, en particular ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodióicos, en donde cada mitad alquilo o alquenilo convenientemente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

Además, el término "profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como aquí se emplea, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance de una evaluación médica segura, son adecuados para emplearse en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores con problemas indebidos de toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, que presentan una relación razonable beneficio/riesgo y que son eficaces para su uso proyectado, así como las formas zwitteriónicas, cuando resulten posibles, los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto parental de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. Una formación adicional es la proporcionada en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Sympoisum Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporados ambos aquí solo con fines de referencia.

Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además un vehículo farmacéuticamente aceptable el cual, como aquí se emplea, incluye todos y cualesquiera disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de la dispersión o suspensión, agentes de superficie activa, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, tal como resulten adecuados para la forma de dosificación particular deseada. En Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) se describen varios vehículos empleados en la formulación de composiciones farmacéuticas, así como técnicas conocidas para su preparación. Salvo en el caso de que cualquier medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interaccionando de otro modo de forma perjudicial con cualesquiera otros compuestos de la composición farmacéutica, su uso queda contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no de forma limitativa, azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica y etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete; aceite de algodón; aceite de aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tal como propilenglicol; ésteres tales como oletato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, los cuales pueden estar presentes todos ellos en la composición de acuerdo con la evaluación del formulador.

Usos y formulaciones de los compuestos de la invención

Tal como se describe aquí con mayor detalle, en general, la presente invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y de trastornos proliferativos. Aunque ello suponga una limitación a cualquier teoría en particular, generalmente los compuestos de la invención han mostrado que inhiben la expresión de moléculas de adhesión tales como selectina E e ICAM-1 sobre la superficie de células endoteliales, inducida por estimulación con citoquinas inflamatorias. Dichas moléculas de la superficie de células juegan un papel crítico en la infiltración de células inflamatorias e interacciones célula-célula dentro de las respuestas inflamatoria e inmunológica. Los compuestos reducen también la activación del factor transcripcional NF-\kappaB e inhiben la activación transcripcional en vías de señalización de citoquinas inflamatorias, las cuales regulan muchos genes tales como IL-1\alpha y TNF \alpha implicados en la patología de varias enfermedades inflamatorias. Generalmente, la identificación de NF-\kappaB como un actor clave en la patogénesis de la inflamación sugiere que los agentes terapéuticos unidos a NF-\kappaB pueden ser eficaces en
trastornos inflamatorios e inmunitarios (véase en general NF-\kappaB en Defense and Disease, J. Clin. Invest.

\hbox{2001, 107,  7).}

Tal como se detalla en los ejemplos aquí ofrecidos en ensayos para determinar la capacidad de los compuestos para inhibir la expresión de moléculas de adhesión, inducida por citoquinas, por células endoteliales, algunos compuestos de la invención (generalmente en donde una aparición de R_{3} es hidrógeno y la otra aparición de R_{3} es una mitad como la descrita aquí en general) exhiben valores IC_{50} (selectina E e ICAM-1) menores de 1 \muM. En otras modalidades, compuestos ejemplificativos exhibieron valores IC_{50} menores de 10 \muM.

Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos de la invención inhiben la actividad inmunomoduladora y exhiben actividad para la inhibición del crecimiento de células tumorales. Como tales, los compuestos de la invención son en particular útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos que incluyen, pero no de forma limitativa, artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.

De este modo, y como anteriormente se ha descrito, en otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y proliferativos que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como aquí se describe, a un sujeto necesitado de dicho tratamiento. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.

Podrá apreciarse que los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar empleando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaces para el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios y proliferativos. Así, la expresión "cantidad eficaz" como aquí se emplea, se refiere a una cantidad suficiente del agente para destruir o inhibir el crecimiento de células tumorales, o bien se refiere a una cantidad suficiente para reducir los efectos de una respuesta o trastorno inflamatoria o autoinmunitaria. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, severidad de la infección, agente terapéutico particular, su modo de administración, y factores similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La expresión "forma de unidad de dosificación" como aquí se emplea se refiere a una unidad físicamente separada de agente terapéutico adecuada para el paciente que ha de ser tratado. Sin embargo, ha de entenderse que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será establecida por el médico que atienda el caso, dentro del alcance de una evaluación médica segura. El nivel de dosificación específico y terapéuticamente eficaz para cualquier paciente u organismo particular dependerá de diversos factores, incluyendo el trastorno a tratar y la severidad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos empleados en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en el campo médico (véase, por ejemplo, Goodman and Gilman’s, "The Parmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardmand and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, que se incorpora aquí en su totalidad solo con fines de referencia).

Por otro lado, después de la formulación con un vehículo apropiado farmacéuticamente aceptable y en la dosis deseada, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, y similares, dependiendo de la severidad de la infección a tratar. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar en niveles de dosificación de alrededor de 0,001 a 50 mg/kg, de alrededor de 0,01 a 25 mg/kg o de alrededor de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Igualmente, podrá apreciarse que se pueden administrar a un sujeto dosis más pequeñas de 0,001 mg/kg o mayores de 50 mg/kg (por ejemplo 50-100 mg/kg). En ciertas modalidades, los compuestos se administran por vía oral o parenteral.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no de forma limitativa, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes normalmente empleados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los anteriores. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Los preparados inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida empleando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión todos ellos adecuados. El preparado inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean normalmente aceites fijos estériles como medio disolvente o de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo dulce incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Por otro lado, en la preparación de inyectables se pueden emplear ácidos grasos tal como ácido oleico.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o bien incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar, antes de su uso, en agua estéril o en otro medio inyectable estéril.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es conveniente decelerar la absorción del fármaco respecto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida o material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se consigue mediante disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósitos inyectables se preparan formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables tal como polilactida-poliglicolida. En función de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósitos inyectables se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos del cuerpo.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una base para supositorios que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por tanto, que fundan en el recto o cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo está mezclado con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes tampón.

Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y gelatina dura empleando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y vainas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en el campo de las formulaciones farmacéuticas. Opcionalmente, pueden contener agentes o pacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o ingredientes activos únicamente, o preferencialmente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de un modo retardado. Ejemplos de composiciones de núcleo que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y gelatina dura empleando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos pueden también encontrarse en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como los indicados anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y vainas tales como revestimientos entéricos, revestimientos controladores de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en el campo de las formulaciones farmacéuticas. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa y almidón. Dichas formas de dosificación pueden también comprender, como en la práctica normal, otras sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes tampón. Opcionalmente, pueden contener agentes o pacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o ingredientes activos únicamente, o preferencialmente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de un modo retardado. Ejemplos de composiciones de núcleo que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o tampones necesarios, según se requiera. Dentro del alcance de esta invención se contemplan también las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, los cuales presentan la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada de un compuesto en el cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan disolviendo o suspendiendo el compuesto en el medio adecuado. También se pueden emplear mejoradores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada proporcionando una membrana controladora de la velocidad o bien dispersando el compuesto en una matriz o gel polimérica.

Se podrá apreciar también que los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular y utilizar en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden formular con o administrarse de forma simultánea con, antes de o después de, uno o más agentes terapéuticos diferentes o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a utilizar en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a conseguir. Igualmente, podrá apreciarse que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, se puede administrar un compuesto de la invención de manera simultánea con otro agente anti-inflamatorio o agente anticancerígeno) o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualesquiera efectos adversos).

Por ejemplo, otras terapias o agentes anticancerígenos que se pueden emplear en combinación con los compuestos de la invención incluyen cirugía, radioterapia (por citar unos pocos ejemplos: radiación gamma, radioterapia por haz de neutrones, radioterapia por haz de electrones, terapia protónica, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por citar unos cuantos), pertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados incluyendo, pero no de forma limitativa, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida), antimetabolitos (metotrexato), agonistas de purinas y agonistas de pirimidinas (6-mercaptopurina, 5-fluoruracilo, citarabil, gemcitabina, venenos del huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, pacritaxel), podofilotoxinas (etopósido, irinotecan, topotecan), antibióticos (doxorubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino), enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifen, leuprolida, flutamida y megestrol), por citar unos cuantos. Para una exposición más detallada de terapias actualizadas para cáncer, véase http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos para oncología aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, cuyos contenidos se incorporan aquí en su totalidad solo con fines de referencia.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende además uno o más ingredientes terapéuticamente activos adicionales (por ejemplo, quimioterapéuticos y/o paliativos). Para los fines de la invención, el término "paliativo" se refiere a un tratamiento centralizado en el alivio de síntomas de una enfermedad y/o efectos segundarios de un régimen terapéutico, pero que no es curativo. Por ejemplo, el tratamiento paliativo abarca eliminadores del dolor, medicaciones antináusea y fármacos anti-basca. Además, se pueden emplear quimioterapia, radioterapia y cirugía todas ellas de forma paliativa (es decir, para reducir los síntomas pero sin llegar a curar, por ejemplo, para contraer tumores y reducir la tensión, el sangrado, el dolor y otros síntomas de cáncer).

Kits de tratamiento

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un kit para realizar de manera conveniente y eficaz los métodos según la presente invención. En general, el paquete o kit farmacéutico comprende uno o más recipientes rellenados con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. Dichos kits son especialmente adecuados para el suministro de formas orales sólidas tales como comprimidos o cápsulas. Dicho kit incluye preferentemente un número de unidades de dosificación y también puede incluir una tarjeta que contiene las dosificaciones orientadas en el orden de su uso proyectado. Si se desea, se puede proporcionar un auxiliar de memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o con un calendario que designe los días del plan de tratamiento en los que han de administrarse las dosis. Alternativamente, se pueden incluir dosis de placebo o suplementos dietéticos de calcio, en una forma similar a o distinta de las dosis de las composiciones farmacéuticas, para proporcionar así un kit en el cual se toma una dosis cada día. Opcionalmente, asociada con dicho o dichos recipientes, puede encontrarse un aviso en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la preparación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleje la aprobación por parte de la agencia de la preparación, uso o venta para administración humana.

Equivalentes

Los siguientes ejemplos representativos están destinados a ilustrar la invención pero de manera alguna deberán ser considerados como limitativos del alcance de la invención. En realidad, varias modificaciones de la invención y muchas otras modalidades de la misma, además de aquellas mostradas y descritas aquí, llegarán a ser evidentes para los expertos en la materia a la vista de todo el contenido de este documento, incluyendo los siguientes ejemplos y las referencias a la bibliografía científica y de patentes aquí citadas. Por otro lado, deberá apreciarse que el contenido de las referencias citadas se incorpora aquí únicamente con fines de referencia para ilustrar el estado de la técnica.

Los siguientes ejemplos contienen más información, ejemplos y guías adicionales que se pueden adaptar a la práctica de esta invención en sus diversas modalidades y equivalentes de las mismas.

Ejemplos

Los compuestos de esta invención y su preparación se pueden entender mejor a través de los ejemplos que ilustran algunos de los procedimientos por los cuales dichos compuestos se preparan o utilizan. Sin embargo, ha de apreciarse que dichos ejemplos no limitan la invención. Las variaciones de la invención, conocidas hasta ahora o que se desarrollarán posteriormente, son consideradas como dentro del alcance de la presente invención tanto en lo que aquí se describe como en lo que se reivindicará posteriormente.

De acuerdo con la presente invención, se puede emplear cualquier técnica disponible para preparar los compuestos de la invención o composiciones que los contienen. Por ejemplo, se puede emplear una variedad de métodos de síntesis en fase de solución, tal como los expuestos a continuación con mayor detalle. Alternativa o adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden preparar empleando cualquiera de una variedad de técnicas combinatoriales, síntesis paralelas y/o métodos de síntesis en fase sólida, todo ello como es bien conocido en la técnica.

Podrá apreciarse, como más adelante se describirá, que se puede sintetizar una variedad de compuestos de la invención de acuerdo con los métodos aquí descritos. Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de dichos compuestos son disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), o bien se preparan por métodos bien conocidos para el experto en la materia siguiendo los procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock 1989, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers. Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales se pueden preparar los compuestos de esta invención y el experto en la materia, considerando esta descripción, podrá llevar a cabo y sugerir varias modificaciones en tales esquemas.

Los materiales de partida, compuestos intermedios y compuestos de esta invención se pueden aislar y purificar empleando técnicas convencionales, incluyendo filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Los mismos pueden ser caracterizados empleando métodos tradicionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

1) Compuestos ejemplificativos

A continuación se indican ciertos compuestos ejemplificativos de la invención que son referidos, en la forma indicada, por el número del compuesto.

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2) Procedimientos experimentales

Como se ha descrito anteriormente, la presente invención proporciona nuevas deazapurinas que tienen la fórmula (I) como se han descrito con anterioridad y en ciertas clases y subclases aquí indicadas. A continuación se describe con detalle la síntesis de varios compuestos ejemplificativos. Podrá apreciarse que los métodos como los aquí descritos se pueden aplicar a cada uno de los compuestos como los aquí descritos y equivalentes de los mismos. Además, ciertos reactivos y materiales de partida son bien conocidos para los expertos en la materia. Aunque los siguientes ejemplos describen ciertos compuestos ejemplificativos, podrá apreciarse que el uso de materiales de partida alternativos proporcionará fácilmente otros análogos abarcados por la invención.

Procedimientos de reacción en general

Salvo que se indique otra cosa de manera específica, las mezclas de reacción fueron agitadas empleando una varilla agitadora accionada magnéticamente. Una atmósfera inerte se refiere bien a argón seco o bien a nitrógeno seco. Las reacciones fueron controladas por cromatografía de capa fina o por resonancia magnética nuclear protónica de una muestra de la mezcla de reacción adecuadamente elaborada.

Procedimientos de elaboración en general

Salvo que se diga otra cosa de forma específica, las mezclas de reacción fueron enfriadas a temperatura ambiente o menos y luego enfriadas rápidamente, cuando sea necesario, con agua o con una solución acuosa saturada de cloruro amónico o bicarbonato sódico. Los productos deseados fueron extraídos por repartición entre agua y un disolvente adecuado inmiscible en agua (por ejemplo, acetato de etilo, diclorometano, éter dietílico). Los extractos que contienen el producto deseado fueron lavados adecuadamente con agua seguidos por una solución saturada de salmuera. En los casos en donde se consideró que el extracto que contiene producto contenía oxidantes residuales, el extracto se lavó con una solución al 10% de sulfito sódico en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, antes del procedimiento de lavado antes mencionado. En los casos en donde se consideró que el extracto que contiene producto contenía ácidos residuales, el extracto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, antes del referido procedimiento de lavado (excepto en aquellos casos en donde el producto deseado presentaba un carácter ácido). En los casos en donde se consideró que el extracto que contiene producto contenía bases residuales, el extracto se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, antes del referido procedimiento de lavado (excepto en aquellos casos en donde el propio producto deseado tenía carácter básico). Después del lavado, los extractos que contienen el producto deseado se secaron sobre sulfato sódico o de magnesio anhidro y luego se filtró. Los productos en bruto fueron aislados entonces por separación del disolvente o disolventes mediante evaporación rotativa bajo presión reducida, a una temperatura adecuada (generalmente menor de 45ºC).

Procedimientos de purificación en general

Salvo que se indique otra cosa de manera específica, la purificación cromatográfica se refiere a cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice, empleando un solo disolvente o una mezcla de disolventes como eluyente. Los eluados que contienen el producto deseado, adecuadamente purificados, fueron combinados y concentrados bajo presión reducida a una temperatura adecuada (en general menor de 45ºC) hasta peso constante.

Experimentos para ciertos compuestos ejemplificativos

73

En ciertas modalidades, los compuestos 1 y 2 se prepararon de acuerdo con el procedimiento de Temple, C.; Smithy, B.H.; Montgomery, J.A.; J. Org. Chem. 1973, 38, 613-5.

74

Se burbujeó HCl (gas) seco a través de una solución 2 M de nitrilo (R_{2}-CN) en éter etílico conteniendo un equivalente molar de etanol a -10ºC durante 1-2 horas. Después de agitar una hora más durante la noche a temperatura ambiente, se burbujeó nitrógeno para purgar el exceso de gas HCl y de éter. La suspensión espesa resultante se filtró, se lavó con éter tres veces y luego se secó bajo vacío para proporcionar el correspondiente hidrocloruro de imidato de etilo.

Una mezcla de 1 (1 mmol) y del hidrocloruro de imidato de etilo (1,1 mmol) en 5 ml de etanol se calentó a 65-70ºC hasta completarse la reacción (1,5 horas durante la noche). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de agua, se agitó durante 30 minutos, se filtró y se lavó con agua. La torta se recogió y se secó bajo vacío para proporcionar el producto deseado 3.

75

Una solución de 3 (1 mmol) en 2,8 ml de HI al 57% (acuoso, 20 mmol) se calentó a reflujo hasta completarse la reacción (12-20 h). La mezcla se enfrió a 0ºC, se diluyó lentamente con solución de NaOH 5 N (19 mmol) y luego con 1 ml de NaHCO_{3} saturado a un pH de alrededor de 9. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo o con una mezcla de acetato de etilo/THF hasta completarse la extracción. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, tras lo cual se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado 4 como la forma libre. En ciertos casos, y si es necesario, el lavado del producto con acetato de etilo se tradujo en una mayor pureza. La forma de mono-sal de HI de 4 se obtuvo después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, filtrar, lavar con agua y secar el sólido amarillo recogido en alto vacío.

76

Una mezcla de 1 (300 mg, 1,3 mmol) y ortocarbonato de tetraetilo (2,6 mmol) en 10 ml de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante la noche hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se concentró bajo un vacío reducido y el residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido de color parduzco. Este sólido se disolvió en 24 ml de solución de H_{2}O-MeOH (1:1) conteniendo 1,2 g de KOH y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con agua, tras lo cual se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (10% MeOH-EtOAc) para proporcionar 5 (45 mg, 16%).

77

Una solución de 1 (203 mg, 0,88 mmol) en ácido trifluoracético (2 ml) se calentó a 70ºC durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EtOAc (10 ml). La fase acuosa separada se extrajo con 4 x 10 ml de EtOAc y la capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido amarillo se mezcló con 3 ml de ácido polifosfórico, se calentó a 200ºC durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (80 ml) y se extrajo con 4 x 20 ml de EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo parduzco. Este sólido se disolvió en 5 ml de solución de HI al 57% y se calentó a 110ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en NaHCO_{3} saturado (60 ml) conteniendo 3 ml de 1 N NaOH y se extrajo con 4 x 20 ml de EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía (50 a 100% EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto deseado 6 (132 mg, 46% durante 3 etapas).

78

Se agitó a temperatura ambiente, durante la noche, una mezcla de indol-5-carboxilato de metilo (27 g, 155 mmol) (o el correspondiente 4-, 6- y 7-carboxilato), bicarbonato de di-t-butilo (40 g, 1,2 eq.), Et_{3}N (26 ml, 1,2 eq.) y DMAP (0,1 g, 09,005 eq.) en THF (165 ml). La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición de NaHCO_{3} saturado (350 ml). La capa acuosa separada se extrajo una vez con EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró y el producto se purificó por cromatografía (5% y 10% EtOAc-hexanos) para proporcionar 7 (42 g, 100%).

79

A una solución de 7 (42 g, 152 mmol) en diclorometano (400 ml) a -78ºC se añadió una solución 1 M de DIBAL-H en tolueno (460 ml, 3,0 eq.) durante 30 minutos. El baño de enfriamiento se reemplazó a una temperatura de -40ºC, se agitó la mezcla de reacción y se calentó a -30ºC y la TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición cuidadosa de MeOH (57 ml, 9,0 eq.) y agua (19 ml, 9,0 eq.), se diluyó con EtOAc (150 ml) y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla en suspensión resultante se filtró a través de celite lavando con EtOAc hasta que dejó de detectarse el producto. El filtrado se concentró y el producto fue purificado por cromatografía (15% y 30% EtOAc-hexanos) para proporcionar 8 (29 g, 75%).

80

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (10,1 ml, 1,2 eq.) a una solución de 8 (27,0 g, 109 mmol, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (57 ml, 3,0 eq.) en diclorometano (250 ml) a 0ºC durante 5 minutos. Después de agitar durante 15 minutos más, se añadió morfolina (14,3 ml, 1,5 eq. o R’R''NH cíclica o acíclica) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} saturado (100 ml) y agua (20 ml) y la fase acuosa separada se extrajo con 4 x 50 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (15 a 40% EtOAc-hexanos) para proporcionar 9 (34,0 g, 99%).

81

Método A

A una solución de diisopropilamina (17,0 ml, 1,2 eq.) en THF (350 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (2,5 M en hexanos, 48,6 ml, 1,2 eq.) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó y calentó a temperatura ambiente después de retirar el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y se introdujo, mediante una cánula, durante 15 minutos, una solución de 9 (32 g, 101 mmol) en THF (120 ml). La mezcla resultante se agitó y calentó a -20ºC durante 15 minutos y luego se introdujo Bu_{3}SnCl (31,5 ml, 1,15 eq.). La mezcla se agitó y calentó a temperatura ambiente y se vertió en NH_{4}Cl saturado (300 ml). La fase acuosa separada se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (5% a 50% EtOAc-hexanos) para proporcionar 10 (55 g, 89%).

Método B

Esta reacción también se realizó siguiendo el mismo protocolo utilizado para la preparación 15 a partir de 14.

82

El compuesto 11 se preparó a partir de éster de terc-butilo de ácido indol-1-carboxílico en un rendimiento del 86% siguiendo el mismo procedimiento para la preparación de 10 a partir de 9.

83

El compuesto 12 se preparó a partir de indol mono- o di-sustituido siguiendo procedimientos similares para la preparación de 7 y 10.

84

Una mezcla de 4 (0,4 mmol, 1,0 eq., o 2 o 5 o 6), 10 (1,6 eq., o 11 o 12) y [(C_{6}H_{5})_{3}P]_{4}Pd (0,1 eq.) en DMF desgasificada (1 ml) bajo nitrógeno con o sin K_{2}CO_{3} (1,0 eq.) se calentó a 110ºC durante 18-28 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo alto vacío. El residuo fue diluido con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y EtOAc. La fase acuosa separada se extrajo con EtOAc múltiples veces hasta que dejó de detectarse más producto. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía (5% o 10% MeOH-EtOAc) para proporcionar el producto deseado 13.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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A una mezcla de 8 (éster de terc-butilo de ácido 5-hidroximetil-indol-1-carboxílico como un ejemplo, 24,4 g, 98,8 mmol), Et_{3}N (41 ml, 3 eq.) y DMAP (1,2 g, 0,1 eq.) en diclorometano (185 ml) se añadió TBSCl (23,1 g, 1,5 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición de NaHCO_{3} saturado (200 ml) y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (3% EtOAc-hexanos) para proporcionar 14 (éster de terc-butilo de ácido 5-terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-indol-1-carboxílico) como un aceite incoloro (33,9 g, 95%).

90

A una mezcla de 14 (éster de terc-butilo de ácido 5-terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-indol-1-carboxílico como un ejemplo, 33,5 g, 99,7 mmol) en THF (650 ml) a una temperatura por debajo de -72ºC se añadió tBuLi (63 ml, 1,7 M en pentano, 1,2 eq.) gota a gota durante 45 minutos y se continuó la agitación durante 40 minutos más. La solución de color marrón resultante se calentó brevemente a -60ºC y luego se enfrió de nuevo a una temperatura por debajo de
-72ºC. Se introdujo entonces Bu_{3}SnCl (31,6 ml, 1,3 eq.) en la mezcla de reacción y se agitó a -40ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente a -35ºC con NaHCO_{3} saturado (250 ml) y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (hexanos) para proporcionar 15 (éster de terc-butilo de ácido 5-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico) como un aceite incoloro (60,6 g, 100%).

91

Una solución de 15 (éster de terc-butilo de ácido 5-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico como un ejemplo, 60,6 g, 3,0 eq.) en DMF (100 ml) se añadió en cuatro porciones durante 24 horas a una solución de 4 (R_{2}=Me, 8,51 g, 31,0 mmol), Pd(Ph_{3}P)_{4} (3,2 g, 0,09 eq.) y Et_{3}N (26 ml, 3,0 eq.) en DMF (100 ml) con o sin K_{2}CO_{3} (1,0 eq.) a 110ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado (300 ml) y EtOAc (300 ml), se filtró y se lavó con EtOAc para eliminar el lodo de color gris oscuro. La fase acuosa separada del filtrado se extrajo con 6 x 200 ml de EtOAc hasta que no se detectó por TLC ningún producto deseado. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y la suspensión resultante se filtró, se lavó con EtOAc y 2 x MeOH para proporcionar 16 (4,27 g). El filtrado se concentró y el producto residual se purificó por cromatografía (0 a 5% MeOH-EtOAc) para obtener más 16 (2,59 g). Los productos fueron combinados para proporcionar 16 (7-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-il]-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilamina) como un sólido gris verdoso (6,86 g, 54%).

92

Una solución de tBuOK en THF (1,66 M, 96,3 ml, 9,5 eq.) se añadió a una mezcla de 16 (7-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-il]-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilamina como un ejemplo, 6,86 g, 16,8 mmol) y bicarbonato de di-terc-butilo (39 ml, 10 eq.) en THF (1,1 litros) a una temperatura por debajo de -28ºC durante 40 minutos. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición de NaHCO_{3} saturado (300 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La capa acuosa separada se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (10 a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar un compuesto intermedio di-Boc-protegido.

El compuesto intermedio di-Boc-protegido se disolvió entonces en 55 ml de THF conteniendo Et_{3}N (55 ml), DIBOC (22,5 g, 6,0 eq.) y DMAP (0,21 g, 0,1 eq.) y se calentó a 65ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (10% EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto intermedio tetra-Boc-protegido.

El compuesto intermedio tetra-Boc-protegido se disolvió entonces en una solución de HF/piridina en THF (0,89 M, 5,3 eq.; la solución de HF/piridina se preparó mezclando 10 g de HF/piridina al 70%, 52,5 ml de piridina y 330 ml de THF) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (250 ml) y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía en vacío (10 a 50% EtOAc-hexanos) para proporcionar 17 (éster de terc-butilo de ácido 5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-hidroxilmetil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico, 5,64 g, 48% para tres etapas) como un sólido amarillo claro.

93

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Se añadió cloruro de metilsulfonilo (0,14 ml, 1,5 eq.) a una mezcla de 17 (éster de terc-butilo de ácido 5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-hidroxilmetil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico como un ejemplo, 830 mg, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (2,08 ml, 10 eq.) en diclorometano (10 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 7 horas a temperatura ambiente, la mezcla se mantuvo a 0ºC durante 2 días, se calentó a temperatura ambiente y se concentró a la mitad del volumen. El producto se purificó entonces por cromatografía (20% a 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar 18 (éster de terc-butilo de ácido 5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-clorometil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico, 770 mg, 90%).

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Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 17 (éster de terc-butilo de ácido 5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-hidroxilmetil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico como un ejemplo, 122 mg, 0,18 mmol) y peryodinano Dess-Martin (223 mg, 3,0 eq.) en diclorometano (4 ml). La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico (60 ml), se agitó durante 20 minutos y se filtró a través de celite lavando con éter dietílico. El filtrado se lavó con NaHCO_{3} saturado (20 ml) conteniendo Na_{2}S_{2}O_{3} (500 mg) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 2 x 25 ml de éter dietílico. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (10 a 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar 19 (éster de terc-butilo de ácido 5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-formil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico, 117 mg, 96%).

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Una solución de KMnO_{4} (436 mg, 2 eq.) y KH_{2}PO_{4} (563 mg, 3 eq.) en agua (15 ml) se añadió a una solución de 19 (éster de terc-butilo de ácido 5-di-(terc-butoxicarbonil)amino-7-(1-terc-butoxicarbonil-5-formil-1H-indol-2-il)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-carboxílico como un ejemplo, 958 mg, 1,38 mmol) en BuOH (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 minutos y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (20 ml), se filtró a través de celite lavando con EtOAc. El filtrado se diluyó con salmuera (60 ml), agua (40 ml) y EtOAc (200 ml). La fase acuosa separada se extrajo con 3 x 30 ml de EtAOc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (30 a 100% EtOAc/hexanos) para proporcionar 20 (éster de 1-terc-butilo de ácido 2-(3-terc-butilcarbonil-5-di-(terc-butilcarbonil)amino-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-indol-1,5-carboxílixo, 678 mg, 69%).

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Una mezcla de cloruro (o bromuro) de bencilo mono- o di-sustituido o bromometilnaftaleno o hidrocloruro de clorometilpiridina (20 mmol) y metilamina (22 ml, 40% en agua, 10 eq.) en MeOH (18 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1-5 días hasta que se completó la reacción. Después de concentrar, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado (50 ml), se extrajo con EtAOc hasta que no se detectó más producto. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, tras lo cual se filtró y se concentró para proporcionar el producto 21.

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Las aminas 22-26 se prepararon siguiendo un procedimiento modificado descrito en la solicitud PCT publicada WO 01/00610 A1.

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Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,80 ml, 1,2 eq.) a una solución de 2-(etil-fenil-amino)-etanol (1,43 g, 8,65 mmol) y diisopropiletilamina (3,0 ml, 2,0 eq.) en diclorometano (10 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió entonces una solución de amoniaco (20 ml, 2 M en MeOH) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y se concentró. El residuo se diluyó con una solución de HCl (7 ml, 1 N) y se lavó con 3 x EtOAc. La fase acuosa se trató con una solución de NaOH (15 ml, 1 N) y se extrajo una vez con EtOAc. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró para proporcionar el producto 27.

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A una solución de 2-benciloxi-propano-1,3-diol (5,0 g, 27,4 mmol) en THF-DMF 5:1 (200 ml) a 0ºC se añadió NaH (1,5 g, 2,3 eq.) seguido por yoduro de metilo (5,1 ml, 3,0 eq.). La mezcla resultante, una suspensión espesa blanca, se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió con NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (50% EtOAc/hexanos) para proporcionar (2-metoxi-1-metoximetil-2-etoximetil)-benceno (5,6 g, 97%).

Una mezcla de (2-metoxi-1-metoximetil-2-etoximetil)-benceno (5,5 g) y Pd(OH)_{2} (0,4 g) en MeOH (150 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 1,3-dimetoxi-propan-2-ol (3,0 g, 96%).

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,61 ml, 2,0 eq.) a una solución de 1,3-dimetoxi-propan-2-ol (0,50 g, 4,14 mmol) y trietilamina (2,3 ml, 4,0 eq.) en diclorometano (2 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo y NaN_{3} 80,80 g, 3,0 eq.) se disolvieron en DMSO (10 ml) y se calentó a 90ºC durante el fin de semana. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar la azida intermedia (320 mg, 48%).

Una mezcla de la azida intermedia (320 mg) y Pd(OH)_{2} en MeOH (15 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo gas hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 28 (150 mg, 63%).

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Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de etil-fenil-amina (4,15 ml, 33 mmol), bromuro de alilo (4,3 ml, 1,5 eq.) y K_{2}CO_{3} (9,1 g, 2,0 eq.) en acetona (50 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica separada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía (10% EtOAc/hexanos) para proporcionar alil-etil-fenil-amina (5,32 g, 100%).

Una solución de OsO_{4} (7,8 ml, 0,1 M en agua, 0,03 eq.) se añadió a una mezcla de alil-etil-fenil-amina (4,10 g, 25,3 mmol) en NMR (5,92 g, 2,0 eq.) en acetona-agua 9:1 (40 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado (80 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} saturado (20 ml) y 1:1 Et_{2}O-hexanos (100 ml). La fase acuosa separada se extrajo con 2 x 30 ml de EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía (30% EtOAc-hexanos) para proporcionar 3-(etil-fenil-amino)-propano-1,2-diol (4,25 g, 86%).

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,5 ml, 1,5 eq.) a una solución de 3-(etil-fenil-amino)-propano-1,2-diol (4,22 g, 21,6 mmol) y trietilamina (9,03 ml, 3,0 eq.) en diclorometano (20 ml) a una temperatura de -30 a -35ºC y la mezcla resultante se agitó y calentó a 0ºC. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado (30 ml) y la fase acuosa separada se extrajo con 2 x 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml) y se trató con NaOMe (2,3 g, 2,0 eq.) a 65-70ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía (10% EtOAc/hexanos) para proporcionar etil-oxiranilmetil-fenil-amina (1,72 g, 45%).

Una solución de etil-oxiranilmetil-fenil-amina (1,72 g, 9,65 mmol) y NaOMe (1,04 g, 2,0 eq.) en MeOH (8 ml) se calentó a reflujo durante el fin de semana. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado (20 ml) y se extrajo con 3 x 20 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía (30% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1-(etil-fenil-amino)-3-metoxi-propan-2-ol (1,95 g, 97%).

Una solución de 1-(etil-fenil-amino)-3-metoxi-propan-2-ol (1,95 g, 9,32 mmol) y NMO (2,18 g, 2,0 eq.) en diclorometano (15 ml) se trató con TPAP (150 mg, 0,05 eq.) a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía (10 a 15% EtOAc-hexanos) para proporcionar 1-(etil-fenil-amino)-3-metoxi-propan-2-ona (0,98 mg, 51%).

Una mezcla de 1-(etil-fenil-amino)-3-metoxi-propan-2-ona (17 mg, 0,08 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (30 mg) y piridina (0,3 ml) en MeOH (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (0,8 ml) y se trató con hidruro de litio-aluminio (0,3 ml, 1 M en THF) a temperatura ambiente durante la noche. La elaboración y purificación por cromatografía (relación 5:95 de 2 M NH_{3} en MeOH:CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 29 como un aceite amarillo claro.

101

El compuesto 30 se preparó a partir de 3-fenoxi-propano-1,2-diol en un rendimiento total del 21% siguiendo los mismos procedimientos que para la preparación de 29 a partir de 3-(etil-fenil-amino)-propano-1,2-diol.

102

Una mezcla de 3-(bromo-propil)-benceno o bromometil-ciclohexano (1 M, 1,0 eq.) en MeOH y 40% MeNH_{2} en agua (60 eq.) se agitó a temperatura ambiente o a 45ºC hasta que se completó la reacción. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x CH_{2}Cl_{2} (o/y 3 x EtOAc). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 31 o 32.

103

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,8 ml, 1,0 eq.) a una mezcla de ciclopentil-metanol (1,1 ml, 1.0 eq.) y etildiisopropilamina (3,9 ml, 10 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó y calentó a temperatura ambiente. Después de añadir NaHCO_{3} saturado, la fase acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica combinada se concentró para proporcionar el mesilato en bruto como compuesto intermedio. Este mesilato se trató entonces con MeNH_{2} siguiendo el mismo procedimiento que para la preparación de 33/32 para proporcionar 33.

104

Una solución de TiCl_{4} en CH_{2}Cl_{2} (1 M, 1,56 mmol) se añadió a una mezcla de 1,2-difenil-etanona (307 mg, 1,56 mmol), Et_{3}N (655 \mul) y metilamina (1,02 ml) en THF (5 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 1,5 horas, se añadió una solución de NaBH_{4} (280 mg, 37,8 mmol) en MeOH (8 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió entonces Na_{2}CO_{3} saturado y la mezcla de reacción se guardó en el congelador durante la noche. Después de descongelar, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3 x CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de capa fina preparativa (80% EtOAc/hexanos) proporcionó 34 (195 mg, 59%).

Los compuestos 35 y 36 se prepararon de manera similar a partir de 2-metoxi-1-fenil-etanona y cicloheptanona, respectivamente.

105

A una solución de Boc-nortropinona (0,5 g, 2,2 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró. Después de añadir EtOAc y NaHCO_{3} saturado, la mezcla de reacción se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 37 (0,25 g).

106

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A una solución de éster fenílico de ácido 2,5-dihidro-pirrol-1-carboxílico (2 g, 10 mmol, 1,0 eq.) en acetona/agua (9:1, 20 ml) se añadió OsO_{4} (4% en agua, 1 ml) y NMO (2,3 g, 20 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró para separar la mayor parte de la acetona, se vertió en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (70% a 90% EtOAc-hexanos) para proporcionar éster fenílico de ácido 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (2,04 g, 88%).

A una solución de éster fenílico de ácido 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (1,93 g, 8,1 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (20 ml) se añadió hidróxido de paladio y se colocó bajo hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración a través de celite y se enjuagó con MeOH. La mezcla se concentró (25ºC) para proporcionar 38 como un aceite rojizo (840 mg, 100%).

107

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A una suspensión de NaH (8,99 g, 0,225 mol, 4,6 eq.) en DME (70 ml) a 0ºC se añadió lentamente una solución de 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (7,56 g, 0,048 mol, 1,0 eq.) en DME (24 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente, durante 7 horas, una solución de MeI (14 ml, 0,225 mol, 4,6 eq.) en DME (70 ml) y la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió mediante la adición lenta de agua hasta que dejó de observarse más burbujeo. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y se extrajo con 3 x hexanos. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía (100% hexanos para separar aceite, luego hexanos-EtOAc 5:1) para proporcionar 7,7,9,9-tetrametil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (4,16 g, 40%).

A una solución de 7,7,9,9-tetrametil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (4,15 g, 0,019 mol, 1,0 eq.) en THF (60 ml) se añadió 1 N HCl (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró para separar la mayor parte del THF y se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 2,2,6,6-tetrametil-ciclohexano-1,4-diona como un sólido blanco (3,43 g, >100%).

A una solución de 2,2,6,6-tetrametil-ciclohexano-1,4-diona (0,40 g, 2,4 mmol, 1,0 eq.) en THF (8 ml) se añadieron tamices moleculares (4 Å, 80 mg), una solución 2 M de MeNH_{2} en THF (1,3 ml, 2,6 mmol, 1,1 eq.) y AcOH (0,17 ml, 3,0 mmol, 1,2 eq.). Después de 5 minutos de agitación, se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,71 g, 3,33 mmol, 1,4 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió con adición de NaHCO_{3} saturado. La mezcla se concentró entonces y la capa acuosa se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite en bruto de color amarillo pálido que se cristalizó para proporcionar 39 como cristales blancos (0,40 g, >100%).

108

A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (17 g, 1,5 eq.) en THF (100 ml) a 0ºC se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 18 ml, 1,4 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió entonces una solución de 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (5,0 g, 32 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) gota a gota y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió por adición de NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con 4 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (5% a 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar 8-metilen-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (3,92 g, 79%).

A una solución de 8-metilen-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (2,0 g, 13 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 104 ml, 4,0 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió entonces NaBO_{4}\cdot4H_{2}O (32 g, 16 eq.) a 0ºC en porciones y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, se diluyó con hexanos (30 ml) y la fase acuosa separada se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% a 100% EtOAc/hexanos) para proporcionar (1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-metanol (1,5 g, 67%).

A una solución de (1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-metanol (1,0 g, 5,8 mmol, 1,0 eq.) y etildiisopropilamina (17 ml, 3,0 eq.) en cloruro de metileno (4 ml) a 0ºC se añadió gota a gota MsCl (0,46 ml, 1,0 eq.) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió por adición de NaHCO_{3} saturado y la fase acuosa separada se extrajo con 3 x cloruro de metileno y 4 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un éster de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilmetilo de ácido metanosulfónico en bruto.

Una mezcla del éster de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilmetilo de ácido metanosulfónico en bruto (400 mg) en MeOH (2 ml) y MeNH_{2} acuoso (40% p/p, 5 ml) se calentó a reflujo (baño de aceite a 60ºC) durante la noche. La reacción se enfrió por adición de NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con 4 x cloruro de metileno y 4 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 40 en bruto como un aceite marrón.

109

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A una solución de éster bencílico de ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (0,50 g, 2,14 mmol, 1,0 eq.) en THF (20 ml) se añadió dibromodifluormetano (0,90 ml, 4,5 eq.) a -30ºC seguido por HMPA (1,75 ml, 4,5 eq.). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó periódicamente. Después de 30 minutos, se añadió polvo de zinc (0,63 g, 4,5 eq.) y HMPA (80 \mul, 0,4 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se lavó con éter dietílico varias veces. Los lavados etéreos combinados se lavaron sucesivamente con sulfato de cobre (II) acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (20% EtOAc-hexanos) para proporcionar éster bencílico de ácido 4-difluormetilen-piperidin-1-carboxílico (0,32 g, 56%) como un aceite incoloro.

Una mezcla de éster bencílico de ácido 4-difluormetilen-piperidin-1-carboxílico (269 mg) y catalizador de Pearlman en metanol (2,5 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (empleando un balón lleno de hidrógeno) durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar 41 (138 mg) como un aceite amarillo pálido.

110

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Siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar 41, se preparó el éster de 2,2-dimetil-propilo de ácido 4-difluormetilen-piperidin-1-carboxílico (368 mg) empleando éster de 2,2-dimetil-propilo de ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (500 mg). El éster de 2,2-dimetil-propilo de ácido 4-difluormetilen-piperidin-1-carboxílico (368 mg) en cloruro de metileno (1,0 ml) a temperatura ambiente se trató con ácido trifluoracético (TFA, 0,5 ml) durante 1,5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el 42 en bruto se utilizó directamente sin purificación adicional.

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A una solución de 2-amino-ciclohexanol (3,50 g, 23,0 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió cloroformato de etilo (2,65 ml, 1,2 eq.) seguido por una solución acuosa de K_{2}CO_{3} (16,0 g en 200 ml de H_{2}O). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa acuosa separada se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar éster etílico de ácido (2-hidroxi-ciclohexil)-carbámico (4,36 g, >100%).

A una solución de éster etílico de ácido (2-hidroxi-ciclohexil)-carbámico (2,06 g, 11,0 mmol, 1,0 eq.) en THF (80 ml) se añadió LiAlH_{4} (1,09 g, 28,7 mmol, 2,6 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se enfrió rápidamente con agua y la fase acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 2-metilamino-ciclohexanol (1,19 g, 84%).

A una solución de 2-metilamino-ciclohexanol (0,204 g, 1,58 mmol, 1,0 eq.) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,422 g, 1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) se añadió una solución de K_{2}CO_{3} en agua (1,09 g en 14,0 ml de H_{2}O) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa acuosa separada se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (2-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico (0,332 g, 92%).

A una solución de éster de terc-butilo de ácido (2-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico (0,237 g, 1,03 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) a 0ºC se añadieron tamices moleculares (4 Å, 3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y luego se añadió NMO (0,422 g, 3,5 eq.) y TPAP (0,025 g, 0,07 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y luego durante 40 minutos a temperatura ambiente. Después de diluir con hexanos, la mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de gel de sílice, empleando hexanos al comienzo para separar CH_{2}Cl_{2} y luego empleando una mezcla 1:1 de hexanos-EtOAc para obtener el producto deseado. Después de concentrar el filtrado de hexanos-EtOAc, se obtuvo éster de terc-butilo de ácido metil-(2-oxo-ciclohexil)-carbámico como un sólido blanco (0,235 g, 100%).

A una solución de éster de terc-butilo de ácido metil-(2-oxo-ciclohexil)-carbámico (0,202 g, 0,89 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se añadió TFA (1,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces para proporcionar 43 (0,285 g, >100%).

112

A una solución de ciclopentilamina (5,8 ml, 59 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a temperatura se añadió cloroformato de etilo (7,3 ml, 1,3 eq.) seguido por una solución acuosa de K_{2}CO_{3} (37 g en 500 ml de H_{2}O). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa acuosa separada se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar éster etílico de ácido ciclopentil-carbámico (9,6 g, 88%).

A una solución de éster etílico de ácido ciclopentil-carbámico (6,00 g, 32,4 mmol, 1,0 eq.) en THF (250 ml) se añadió LiAlH_{4} (3,08 g, 2,5 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 0ºC y luego se enfrió rápidamente por adición de agua. La capa acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 44 (2,01 g, 62%).

113

Se prepararon los compuestos 45-58 siguiendo los mismos procedimientos que para la preparación de 44 a partir de las correspondientes aminas primarias.

114

A una solución de ciclopentanona (25,0 ml, 0,28 mol, 1,0 eq.) en tolueno (100 ml) se añadió pirrolidina (27,5 ml, 1,2 eq.). La reacción se equipó con una trampa Dean-Stark y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar la 1-ciclopent-1-enil-pirrolidina (45,8 g, >100%).

A una solución de Pd(OAc)_{2} (0,06 g, 0,06 eq.), PPh_{3} (0,32 g, 0,24 eq.) y éster etílico de éster de 2-etoxicarboniloximetil-alilo de ácido carbónico (1,23 g, 5,30 mmol, 1,0 eq., preparado siguiendo Tetrahedron 1998, 54(49), 14885-14904) en CH_{3}CN (30 ml) se añadió 1-ciclopent-1-enil-pirrolidina (1,01 g, 1,4 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 45ºC durante 35 minutos. Se añadió entonces agua (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 ml). La fase acuosa separada se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% a 15% EtOAc-hexanos) para proporcionar 3-metilen-biciclo[3,2,1]octan-8-ona (0,14 g, 70%) como un líquido amarillo pálido.

A una solución de 3-metilen-biciclo[3,2,1]octan-8-ona (0,14 g, 1,04 mmol, 1,0 eq.) en benceno (10 ml) se añadió etilenglicol (0,65 g, 16 eq.) y PTSA (0,01 g, 0,06 eq.). La reacción se equipó con una trampa Dean-Stark y se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió Et_{3}N (0,15 ml) y la mezcla resultante se pasó a través de una torta de SiO_{2} y MgSO_{4}. La torta se lavó con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se concentraron para proporcionar etilencetal de 3-metilen-biciclo[3,2,1]octan-8-ona (0,21 g, >100%).

En una solución de etilencetal de 3-metilen-biciclo[3,2,1]octan-8-ona (0,21 g, 1,15 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a -78ºC se burbujeó O_{3} hasta que la mezcla de reacción permaneció azul (alrededor de 3 minutos). Se detuvo el burbujeo de O_{3} y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a -78ºC. La reacción se enfrió rápidamente por adición de trifenilfosfina (0,43 g, 1,4 eq.) y se agitó a -78ºC durante 10 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 40 minutos y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 a 15% EtOAc-hexanos) para proporcionar 8-etilencetal de biciclo[3,2,1]octano-3,8-diona como un aceite incoloro (0,08 g, 40%).

A una solución de 8-etilencetal de biciclo[3,2,1]octano-3,8-diona (53,1 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq.) en THF (1,0 ml) a 0ºC se añadió Et_{3}N (0,11 ml, 2,9 eq.) seguido por MeNH_{2} (2,0 M en THF, 0,21 ml, 1,5 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió gota a gota TiCl_{4} (0,30 ml, 10,0 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Se añadió entonces una solución de NaBH_{4} (53,1 mg, 5,1 eq.) en MeOH (2,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente con NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, etilencetal de 3-metilamino-biciclo[3,2,1]octan-8-ona (24,1 mg).

A una solución de etilencetal de 3-metilamino-biciclo[3,2,1]octan-8-ona (94,5 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq.) en acetona (2,0 ml) se añadió 1 N HCl (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3} saturado hasta conseguir un pH mayor de 7 y se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 49 (40,0 mg, 54%).

115

A una solución de hidrocloruro de (3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-amina (1,0 g, 4 mmol, 1,0 eq.) en THF (12 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 ml, 1,2 eq.), trietilamina (2 ml) y DMAP (cantidad catalítica). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, tras lo cual se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-carbámico (1,4 g, 91%) como un sólido blanco.

A una solución de éster de terc-butilo de ácido (3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-carbámico (1,27 g, 3,63 mmol, 1,0 eq.) en acetona (40 ml) y agua (20 ml) se añadió PPTS (228 mg, 0,25 eq.) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a 20 ml, se vertió en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico (735 mg, 88%) como un sólido blanco.

A una solución de éster de terc-butilo de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico (0,69 g, 3,04 mmol, 1,0 eq.) en THF (25 ml) a -30ºC se añadió CBr_{2}F_{2} (1,25 ml, 4,5 eq.) seguido por la lenta adición de P(N(CH_{3})_{2})_{3}. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante media hora y se añadió Zn. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con 2 x Et_{2}O. La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de CuSO_{4} hasta que permaneció azul, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (20% EtOAc-hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (4-difluormetilen-ciclohexil)-metil-carbámico (475 mg, 60%) como un sólido blanco.

A una solución de éster de terc-butilo de ácido (4-difluormetilen-ciclohexil)-metil-carbámico (150 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y luego se concentró para proporcionar 50 (85 mg). El compuesto en bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

116

A una solución de ciclopropilamina (5,0 g, 87,5 mmol) y trietilamina (30 ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se añadió gota a gota cloroformato de bencilo (15,0 ml, 10,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió más cloroformato de bencilo (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente por adición de una solución saturada de NaHCO_{3} y la fase acuosa separada se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (15% EtOAc a 5% MeOH/EtOAc) para proporcionar éster bencílico de ácido ciclopropil-carbámico (11,8 g, 71%).

A una solución de éster bencílico de ácido ciclopropil-carbámico (11,8 g) y yoduro de metilo (exceso) en THF (80 ml) y DMF (20 ml) a 0ºC se añadió NaH (2,20 g, 91,6 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió entonces rápidamente a 0ºC con NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa separada se extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (5% a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster bencílico de ácido ciclopropil-metil-carbámico (11,32 g, 91%).

Una mezcla de éster bencílico de ácido ciclopropil-metil-carbámico (10,7 g) y Pd(OH)_{2} en MeOH (100 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de H_{2} durante 17 horas, se diluyó con HCl concentrado (4,8 ml), se filtró a través de celite y se concentró. El residuo fue azeotropado con tolueno varias veces para proporcionar hidrocloruro de ciclopropil-metil-amina (51, 5,75 g). El material en bruto se utilizó sin purificación adicional.

117

A una solución de (tetrahidrofuran-3-il)-metanol (1,00 g, 9,79 mmol, 1,0 eq.), PPh_{3} (3,85 g, 1,5 eq.) e imidazol (1,33 g, 2,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC se añadió I_{2} (3,73 g, 1,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc y 4 x CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (15% EtOAc/hexanos) para proporcionar 3-yodometil-tetrahidrofurano como un aceite amarillo (1,59 g, 76%).

Una mezcla de 3-yodometil-tetrahidrofurano (500 mg, 2,36 mmol, 1,0 eq.) y MeNH_{2} (40% en H_{2}O, 1,62 ml, 8,0 eq.) en MeOH (1 ml) se calentó a 60ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con Et_{3}N en exceso y se concentró. Se repitió este procedimiento hasta que no se detectó MeNH_{2} mediante ^{1}H NMR. El aceite amarillo residual (52) se utilizó directamente sin purificación adicional.

118

A una solución de 1-metoximetil-propilamina (2,50 g, 24,3 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (15 ml) se añadió una solución acuosa de K_{2}CO_{3} (15 g en 15 ml de H_{2}O) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió entonces CBZ-Cl (4,16 ml, 1,2 eq.) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos a 40% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster bencílico de ácido (1-metoximetil-propil)-carbámico (4,4 g, 76%) como un sólido blanco.

A una solución de éster bencílico de ácido (1-metoximetil-propil)-carbámico (4,4 g, 18,5 mmol, 1,0 eq.) y MeI (6,9 ml, 111 mmol, 6 eq.) en THF/DMF (4:1, 50 ml) a 0ºC se añadió lentamente NaH (1,35 g, 55,5 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente y de forma cuidadosa por adición lenta de agua hasta que no se observó más burbujeo (H_{2}). La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (30% a 50% EtOAc-hexanos) para proporcionar éster bencílico de ácido (1-metoximetil-propil)-metil-carbámico (4,4 g, 94%).

A una solución de éster bencílico de ácido (1-metoximetil-propil)-metil-carbámico (4,4 g, 17,5 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (30 ml) se añadió hidróxido de paladio y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 1,5 horas. La mezcla se filtró entonces a través de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se trató con HCl concentrado (1,6 ml, 1 eq.) y se concentró para proporcionar 53 (2,67 g, 100%). La ^{1}H NMR confirmó el compuesto. El compuesto en bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

119

El compuesto 54 se preparó a partir de éster bencílico de ácido (1-bencil-2-hidroxi-etil)-carbámico siguiendo los mismos procedimientos de las etapas 2 y 3 para la preparación de 53.

120

Se preparó éster bencílico de ácido (1-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil)-metil-carbámico a partir de éster bencílico de ácido (1-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil)-carbámico siguiendo el mismo procedimiento de la etapa 2 para la preparación de 53. El éster bencílico de ácido (1-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil)-metil-carbámico se trató entonces con TFA-CH_{2}Cl_{2} (1:1) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró entonces para proporcionar 55.

121

A una solución de (R)-(-)-leucinol (2,0 g, 17 mmol, 1,0 eq.), Et_{3}N (3,6 ml, 1,5 eq.) y DMAP (10 mg) en THF (2 ml) se añadió Boc_{2}O (4,5 g, 1,2 eq.) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, la reacción se enfrió rápidamente con agua y la fase acuosa separada se extrajo con 4 x éter. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (20% a 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (1-hidroximetil-3-metil-butil)-carbámico (1,9 g, 53%). La ^{1}H NMR confirmó el compuesto.

El compuesto 56 se preparó a partir de éster de terc-butilo de ácido (1-hidroximetil-3-metil-butil)-carbámico siguiendo los mismos procedimientos que para la preparación de 55.

122

Se añadió metil-litio (1 M en THF) (120 ml, 3,5 eq.) a una solución de ácido 4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico (mezcla cis/trans) (5,00 g, 1 eq.) en THF (350 ml) a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 45 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de un total de 24 horas, la mezcla de reacción resultante se vertió en hielo/agua (800 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente. La fase acuosa separada se extrajo con MeOH/EtOAc (\sim1/20). La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó se purificó por cromatografía (50% a 100% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-etanona (2,08 g, 42%).

Se calentó a reflujo, durante la noche, una mezcla de 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-etanona (2,24 g, 1 eq.), tolueno (160 ml), neopentilglicol (1,96 g, 1,2 eq.) y pTsOH (150 mg, 0,05 eq.) en un matraz equipado con un aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (25% a 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 4-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-ciclohexanol (2,23 g, 62%).

Se añadió TPAP (161 mg, 0,05 eq.) a una solución de 4-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-ciclohexanol (2,22 g, 1 eq.) y NMO (2,28 g, 2 eq.) en MeCN (65 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} a la mezcla y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La fase acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (25% a 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 4-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-ciclohexanona (1,87 g, 85%).

El compuesto 57 se preparó a partir de 4-(2,5,5-trimetil-[1,3]dioxan-2-il)-ciclohexanona siguiendo el procedimiento para la preparación de 34 a partir de 1,2-difenil-etanona.

123

A una solución de hidrocloruro de (3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-amina (6,9 g, 27,6 mmol, 1,0 eq.), Et_{3}N (15 ml, 4,0 eq.) y DMAP (cantidad catalítica) en THF-MDF (1:1, 100 ml) se añadió dicarbonato de di-t-butilo (7,6 ml, 1,2 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con 2 x EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (10% a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-carbámico como un sólido blanco (9,53 g, 99%).

Una solución de éster de terc-butilo de ácido (3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-carbámico (9,53 g, 27,2 mmol, 1,0 eq.) y PPTS (2,1 g, 0,3 eq.) en acetona-agua (2:1, 500 ml) se calentó a 80ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para separar la acetona. La solución acuosa residual se diluyó con NaHCO_{3} y se extrajo con 2 x EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (20% a 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico como un sólido blanco (5,38 g, 87%).

A una solución de éster de terc-butilo de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico (134 mg, 0,59 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a temperatura ambiente se añadió (MeOCH_{2}CH_{2})_{2}NSF_{3} 8217 \mul, 2,0 eq.) seguido por etanol (10 \mul, 0,3 eq.). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se enfrió cuidadosamente por adición de NaHCO_{3} saturado y se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas. La fase acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía (5% a 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar una mezcla de éster de terc-butilo de ácido (4,4-difluor-ciclohexil)-metil-carbámico y éster de terc-butilo de ácido (4-difluor-ciclohex-3-enil)-metil-carbámico. A una solución de la mezcla de productos en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido trifuoracético (1,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas y se concentró para proporcionar una mezcla de 58 y 59 (relación 2:1 según H^{1}-NMR).

124

A una solución de 3-cloro-2-clorometil-1-propeno (20,0 g, 160 mmol, 1,0 eq.) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió NaOMe (100 ml de solución al 25% en metanol, 2,8 eq.). Después de retirar el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a 35ºC durante 20 horas. La reacción se enfrió rápidamente con NH_{4}Cl saturado (10 ml) y la mezcla se diluyó con éter (200 ml) y se filtró lavando con éter. El filtrado se concentró por destilación de éter, THF y EtOH a presión atmosférica para proporcionar un residuo líquido de color amarillo claro. La destilación fraccionada del residuo proporcionó 3-metoxi-2-metoximetil-1-propeno (8,9 g, 43%); p.e. = 120-130ºC.

A una solución del 3-metoxi-2-metoximetil-1-propeno (3,5 g, 30 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió BH_{3}\cdotTHF (1 M en THF, 18 ml, 0,6 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con agua seguido por perborato sódico (10,6 g, 2,3 eq.), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con salmuera y la capa acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se destiló a presión atmosférica para proporcionar un residuo líquido de color amarillo claro. La destilación fraccionada del residuo a 40 miliTorr proporcionó 3-metoxi-2-metoximetilpropan-1-ol (1,93 g, 48%); p.e. = 90-110ºC.

A una solución del alcohol 3-metoxi-2-metoximetilpropan-1-ol (0,90 g, 6,7 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se añadió Et_{3}N (1,9 ml, 2,0 eq.) seguido por MsCl (0,63 ml, 1,2 eq.). Después de agitar durante 40 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con metilamina (40% en agua). Después de concentrar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el residuo se diluyó con metanol (2 ml) y metilamina (3 ml, 40% en agua), se calentó a 50ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se saturó con Na_{2}CO_{3}. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se destiló a presión atmosférica para proporcionar el producto 60 en bruto (0,78 g, 80%) como un líquido amarillo claro.

125

A una solución de hidrocloruro de trans-4-amino-ciclohexanol (5,0 g, 32,9 mmol, 1,0 eq.) en agua (80 ml) y THF (60 ml) a temperatura ambiente se añadió NaHCO_{3} (6,4 g, 2,3 eq.) y (Boc)_{2}O (14,8 ml, 2,0 eq.). Después de agitar durante 48 horas, se separó por concentración la mayor parte del THF de la mezcla de reacción y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cristalizó en EtOAc-hexanos (9:1) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (4-trans-hidroxi-ciclohexil)-carbámico (5,2 g, 75%).

A una solución de éster de terc-butilo de ácido (4-trans-hidroxi-ciclohexil)-carbámico (3,0 g, 13,9 mmol, 1,0 eq.) y yoduro de metilo (4,3 ml, 5,0 eq.) en N-metil-2-pirrolidinona (NMP) (50 ml) a 0ºC se añadió NaH al 60% en aceite mineral (1,67 g, 3,0 eq.) en porciones y de manera controlada y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con metanol (3,0 ml), se agitó durante 30 minutos, se diluyó con NH_{4}Cl saturado y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (4-trans-metoxi-ciclohexil)-metil-carbámico (3,25 g, 96%).

A una solución de éster de terc-butilo de ácido (4-trans-metoxi-ciclohexil)-metil-carbámico (445 mg, 1,83 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoracético (2 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar 61 (685 mg, 145%, contiene TFA residual). La ^{1}H NMR confirmó la estructura y el producto se utilizó sin purificación adicional.

Alternativamente, el compuesto 61 se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:

126

De este modo, la oxidación de 4-metoxi-ciclohexanol bajo condiciones adecuadas (por ejemplo, TPAP, NMO) en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno) proporciona la correspondiente cetona. La aminación reductiva de 4-metoxi-ciclohexanona bajo condiciones adecuadas (por ejemplo, dimetilamina, NaBH(OAc)_{3}, AcOH en THF), proporciona la correspondiente amina 61 con una buena estereoselectividad (es decir, trans).

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A una suspensión de éster de terc-butilo de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico (un compuesto intermedio para la preparación de 58 y 59, 580 mg, 2,56 mmol, 1,0 eq.) en THF (8 ml) a -78ºC se añadió LS-selectrida (solución 1 M en THF, 5,7 ml, 2,2 eq.). Después de agitar durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió con NH_{4}Cl saturado y la capa acuosa separada se extrajo con EtOAc-hexanos (1:1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (33% a 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (4-cis-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico (391 mg, 67%).

El compuesto 62 se preparó a partir de éster de terc-butilo de ácido (4-cis-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico siguiendo el mismo procedimiento que para la preparación de 61 a partir de éster de terc-butilo de ácido (4-trans-hidroxi-ciclohexil)-carbámico.

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A una solución de éster de terc-butilo de ácido (4-cis-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico (1,95 g, 8,52 mmol, 1,0 eq.) en DMF (20 ml) a 0ºC se añadió NaH (559 mg, 2,5 eq.). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (3,9 ml, 7,6 eq.) y se retiró el baño de enfriamiento. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente con metanol (1,5 ml), se agitó durante 15 minutos y se diluyó con NH_{4}Cl saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc-hexanos (1:1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10% a 25% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido (4-cis-metoxi-ciclohexil)-metil-carbámico (1,73 g, 84%).

A una solución de éster de terc-butilo de ácido (4-cis-metoxi-ciclohexil)-metil-carbámico (1,73 g, 7,12 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoracético (4 ml). Después de agitar durante 3,5 horas, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto en bruto. Este producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (40 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con 5 x CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar la amina libre 63 (1,12 g, 109%, contiene CH_{2}Cl_{2} residual).

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Una mezcla de 18 (0,01-0,1 M, 1,0 eq.), diisopropiletilamina (5,0 eq.) y cualquiera de las aminas de 21-63 u otra alquilamina primaria o secundaria comercialmente disponible (3-10 eq.) en diclorometano, se agitó a temperatura ambiente o a 40ºC durante varias horas hasta 5 días hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se concentró y el producto intermedio, con o sin purificación por cromatografía (EtOAc/hexanos), se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoracético (0,05 M) y se agitó a temperatura ambiente con o sin anisol (5-10 eq.) durante 3-4 horas hasta que se completó la reacción. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado, se extrajo con EtOAc hasta que ya no se detectó más producto. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto 64 se purificó mediante HPLC de fase inversa (MeOH-agua).

Se utilizó el siguiente procedimiento para aminas aromáticas (R_{F} y/o R_{G} = Ar). A una solución de N-etilanilina (47 \mul, 6 eq.) en THF (1 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (148 \mul, 2,5 M en hexanos, 6 eq.), seguido por HMPA (200 \mul) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 18 (44 mg, 0,062 mmol) en THF (0,7 ml) mediante enjuagado con THF (0,3 ml). Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCO_{3} saturado (15 ml) y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (EtOAc) para proporcionar un compuesto intermedio. Este compuesto intermedio y anisol (100 \mul) se disolvieron en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoracético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 4 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto 64 se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua).

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Se añadió diisopropiletilamina (1,6 eq.) a una solución de 20 (0,03-0,05 M, 1,0 eq.) y TOTU (1,5 eq.) en DMF a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. A la mezcla resultante se añadió cualquiera de las aminas de 21-63 u otra amina primaria o secundaria comercialmente disponible (1,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó varias horas durante la noche hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se concentró y el producto intermedio, con o sin purificación por cromatografía (EtOAc/hexanos), se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoracético (0,01-0,05 M) y se agitó a temperatura ambiente con o sin anisol (5-10 eq.) durante 3-4 horas hasta que se completó la reacción. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc hasta que ya no pudo detectarse más producto. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto 65 se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua).

Se prepararon los compuestos de la siguiente tabla siguiendo la preparación de 13 o 64 o 65.

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Se añadió azodicarboxilato de dietilo (9,1 \mul, 2,0 eq.) a una solución de 17 (20 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq.), trifenilfosfina (15 mg, 2,0 eq.) y ftalimida (8,5 mg, 2,0 eq.) en tolueno (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto intermedio se purificó por cromatografía (30% EtOAc-hexanos) para proporcionar 19,3 mg (81%). Este compuesto intermedio se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoracético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas hasta que se completó la reacción. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (15 ml) y se extrajo con 7 x 10 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para proporcionar ER-806286 (2,4 mg, 24%). MS (ES) 423,2 (M+H)^{+}.

155

El compuesto ER-806287 se preparó a partir de 4-trifluormetilfenol siguiendo el mismo procedimiento que para la preparación de ER-806286. MS (ES) 438,2 (M+H)^{+}.

156

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días una mezcla de 18 (12,5 mg, 0,018 mmol), diisopropiletilamina (0,2 ml, 65 eq.) y tiofenol (10 \mul, 5,5 eq.) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía (30% EtOAc-hexanos) para proporcionar un compuesto intermedio (12,7 mg, 92%). Este compuesto intermedio y anisol (100 \mul) se disolvieron en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoracético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 días. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (15 ml), se extrajo con 7 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (5% MeOH-EtOAc) para dar ER-806311 (4,5 mg, 65%). MS (ES) 386,2 (M+H)^{+}.

157

Se añadió cloruro de metilsulfonilo (9 \mul, 2 eq.) a una solución de 17 (40,5 mg, 0,058 mmol) y diisopropiletilamina (100 \mul, 10 eq.) en diclorometano (1 ml) a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 4-hidroxipiperidina (30 mg, 5,0 eq.) y DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 días. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y la fase acuosa separada se extrajo con 4 x EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se purificó por HPLC inversa (MeOH-agua) para proporcionar un compuesto intermedio (25 mg, 65%). Este compuesto intermedio se disolvió en diclorometano (0,5 ml) y se trató con TPAP (5 mg) y NMO (20 mg) a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se enfrió por adición de agua y Na_{2}S_{2}O_{3} y se extrajo con 4 x EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el producto se purificó por cromatografía (15% EtOAc-hexanos) para proporcionar un compuesto intermedio (13,7 mg). Este compuesto intermedio y anisol (100 \mul) se disolvieron en diclorometano (1 ml) y se trató con ácido trifluoracético (1 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (15 ml) y se extrajo con 4 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-806355 (3.4 mg, 16% para tres etapas), ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (t, J=6 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,70 (t, J=6 Hz, 4H), 3,67 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,2 y 1,2 Hz, 1H),7,28 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,2, 1H), 7,55 (s, 1H).

158

Se añadió peróxido de hidrógeno (4 ml, 30% en agua, 3,6 eq.) a una solución de tiomorfolina (1,0 g, 9,7 mmol) en ácido acético (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El sulfóxido de tiomorfolina del residuo se cristalizó en etanol como un sólido de color intenso. Siguiendo el procedimiento general para la preparación de 64, se preparó el compuesto ER-806401 a partir de 18 y sulfóxido de tiomorfolina. MS (ES) 417,2 (M+Na)^{+}.

159

Una mezcla de 18 (5 mg) y alcohol bencílico (100 \mul) se trató con tBuOK (1 ml, 1,66 M en THF) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el compuesto intermedio en bruto y anisol (50 \mul) se disolvieron en diclorometano (0,5 ml) y se trató con ácido trifluoracético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió entonces cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 4 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía de capa fina (10% MeOH/EtOAc) para dar ER-806404 (1,0 mg, 37%). MS (ES) 384,2 (M+H)^{+}.

160

A una solución de 5-yodoindol (5,0 g, 20,6 mmol), fenilacetileno (3,4 ml, 1,5 eq.) y dietilamina (10 ml) en DMF (2 ml) se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (120 mg, 0,005 eq.) y CuI (39 mg, 0,01 eq.) bajo una atmósfera de nitrógeno a la temperatura del baño de agua de enfriamiento y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con 4 x 30 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (15 a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar 5-feniletinil-1H-indol (4,41 g, 98%).

Se preparó el compuesto éster de terc-butilo de ácido 5-feniletinil-indol-1-carboxílico a partir de 5-feniletinil-1H-indol siguiendo el procedimiento empleado para la preparación de 7 (éster de 5-metilo de éster de 1-terc-butilo de ácido indol-1,5-dicarboxílico como un ejemplo) a partir de indol-5-carboxilato de metilo.

Se preparó el compuesto éster de terc-butilo de ácido 5-feniletinil-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico a partir de éster de terc-butilo de ácido 5-feniletinil-indol-1-carboxílico siguiendo el procedimiento usado para la preparación de 10 a partir de 9.

Se preparó el compuesto ER-806644 a partir de éster de terc-butilo de ácido 5-feniletinil-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico y 4 (R_{1} = Me) siguiendo el procedimiento usado para la preparación de 13. MS (ES) 364,2 (M+H)^{+}.

161

Una solución de ER-806644 (6,5 mg) y catalizador Lindlar (50 mg) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo gas hidrógeno durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El sólido residual se lavó varias veces con EtOAc para proporcionar ER-806645 como un sólido amarillo claro (2,0 mg, 31%). MS (ES) 366,3 (M+H)^{+}.

162

Una solución de ER-806644 (5 mg) y Pd(OH)_{2} (10 mg) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo gas hidrógeno durante la noche. La mezcla resultante se filtró a través de celite y el filtrado se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para proporcionar ER-806646 (1,3 mg, 26%). MS (ES) 368,3
(M+H)^{+}.

163

Una solución de 16 (20 mg) en 1:1 THF-MeOH (3 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución de 1 N HCl (0,5 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-806095 (2,6 mg, 18%). ^{1}H NMR.

164

Una solución de ER-806393 (1,3 mg) en MeOH (0,5 ml) se trató a temperatura ambiente con una solución de 1 N LiOH (0,1 ml) durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó entonces con una solución de 1 N HCl (0,1 ml) a pH=5 y se concentró. El residuo se recibió en 1:1 MeOH-EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró y purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-806420 (0,5 mg, 40%). MS (ES) 496,3 (M-H)^{-}.

165

Una mezcla de 18 (15,5 mg, 0,02 mmol) y metilamina (0,11 ml, 2,0 M en THF, 1,0 eq.) en diclorometano (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (0,5 ml) como una solución A.

Se añadió diisopropiletilamina (5,3 \mul, 1,4 eq.) a una solución de ácido benzoico (3,4 mg, 1,3 eq.) y TOTU (10 mg, 1,4 eq.) en DMF (0,3 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se introdujo entonces la solución A mediante enjuagado con 3 x 0,5 ml de DMF y la mezcla resultante se agitó durante la noche, se concentró, se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo y anisol (50 \mul) se disolvieron en diclorometano (0,5 ml) y se trató con ácido trifluoracético (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado y EtOAc y la fase acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-806432 (1,4 mg, 16% para tres etapas). MS (ES) 411,2 (M+H)^{+}.

166

Se preparó éster de terc-butilo de ácido 5-nitro-indol-1-carboxílico a partir de 5-nitroindol siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de 7 a partir de indol-5-carboxilato de metilo.

Una solución de éster de terc-butilo de ácido 5-nitro-indol-1-carboxílico (0,50 g) y una cantidad catalítica de Pd(OH)_{2} en una mezcla de MeOH-EtOAc se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-amino-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (0,44 g, 98%).

Se añadió cloruro de benzoilo (305 \mul, 1,5 eq.) a una solución de éster de terc-butilo de ácido 5-amino-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (407 mg, 1,74 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 5,0 eq.) en diclorometano (5 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La reacción se enfrió entonces por adición de NaHCO_{3} saturado y la mezcla se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (20 a 100% EtOAc-hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-benzoilamino-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (588 mg, 100%).

Se añadió hidruro sódico (60 mg, 1,5 eq.) a una mezcla de éster de terc-butilo de ácido 5-benzoilamino-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (570 mg, 1,68 mmol) y yoduro de metilo (0,42 ml, 4,0 eq.) en DMF (10 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Después de concentrar, el residuo de la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 3 x EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por cromatografía (30% EtOAc-hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-(benzoil-metil-amino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (547 mg, 93%).

Una mezcla de éster de terc-butilo de ácido 5-(benzoil-metil-amino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (500 mg) y MnO_{2} (5 g) en tolueno (20 ml) se calentó a 80ºC durante 1 hora. Se añadió más MnO_{2} (5 g) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El producto se purificó por cromatografía (30% EtOAc-hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-(benzoil-metil-amino)-indol-1-carboxílico (372 mg, 75%).

Se preparó éster de terc-butilo de ácido 5-(benzoil-metil-amino)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico a partir de éster de terc-butilo de ácido 5-(benzoil-metil-amino)-indol-1-carboxílico siguiendo el procedimiento usado para la preparación de 10 a partir de 9.

Se preparó el compuesto ER-807313 a partir de éster de terc-butilo de ácido 5-(benzoil-metil-amino)-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico y 4 (R_{1}=Me) siguiendo el procedimiento usado para la preparación de 13. MS (ES) 397,2 (M+H)^{+} y 419,1 (M+Na)^{+}.

167

Se preparó el compuesto ER-807015 como un subproducto durante la preparación de 65 a partir de aminas estéricamente impedidas y se obtuvo un espectro ^{1}H NMR satisfactorio.

168

Se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas una mezcla de 18 (51 mg, 1,0 eq.), hidrocloruro de (3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-metil-amina (71 mg, 4,0 eq.), etildiisopropilamina (0,25 ml, 20 eq.) y DMF (0,3 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml). Después de concentrar, el residuo se disolvió en 1 N HCl (0,6 ml) y acetona (0,6 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se enfrió cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc hasta que ya no se detectó más producto. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-807586 (6,4 mg, 22%). ^{1}H NMR y MS (ES) 403,5 (M+H)^{+}.

169

Se preparó ER-807759 siguiendo el mismo procedimiento usado para 13 (ER-805639 como un ejemplo) en una reacción de acoplamiento Stille y para ER-807586 en una reacción de hidrólisis cetálica. ^{1}H NMR y MS (ES) 389 (M+H)^{+}.

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A una suspensión de ER-807586 (5 mg, 0,0124 mmol, 1,0 eq.) en agua (0,5 ml) se añadió NH_{2}OMe\cdotHCl (5,2 mg, 0,623 mmol, 50 eq.). El sólido se solubilizó y se añadió lentamente NaHCO_{3} saturado y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 4 x EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10% MeOH-EtOAc) para dar ER-807789 como un sólido blanco (5,3 mg, 100%). ^{1}H NMR y MS (ES) 432 (M+H)^{+}.

171

A una solución de ER-807586 (15 mg) en MeOH-THF (1:1, 1 ml) se añadió NaBH_{4} (20 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con 4 x EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-H_{2}O) para dar ER-807790. ^{1}H NMR y MS (ES) 405,5 (M+H)^{+}.

172

A una solución de n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,35 ml, 0,56 mmol, 31,3 eq.) en THF (2,0 ml) a 0ºC se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,20 g, 0,56 mmol, 31 eq.). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. Se transfirió una porción de la solución (0,6 ml) a otro matraz y se añadió ER-807586 (7,2 mg, 0,0179 mmol, 1,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se añadió agua y la mezcla se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH-H_{2}O) para dar ER-807835 (0,8 mg, 12%). ^{1}H NMR y MS (ES) 401,5 (M+^{1}H).

173

A una solución de ER-807586 (11,5 mg, 0,0286 mmol, 1,0 eq.) en THF (2,0 ml) a 0ºC se añadió MeMgCl (3,0 M en THF, 0,25 ml, 0,75 mmol, 26,3 eq.). La reacción se calentó y agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado y luego se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100% EtOAc, luego 10% a 30% MeOH-EtOAc) para dar ER-807837 (0,8 mg, 7%). ^{1}H NMR y MS (ES) 419,4 (M+^{1}H).

174

Se preparó éster de terc-butilo de ácido 5-clorometil-indol-1-carboxílico a partir de 8 siguiendo el procedimiento usado para la preparación de 9 pero sin la adición de morfolina.

Una mezcla de éster de terc-butilo de ácido 5-clorometil-indol-1-carboxílico (0,82 g, 3,10 mmol, 1,0 eq.), ciclohexilmercaptan (0,53 ml, 1,4 eq.) y K_{2}CO_{3} (0,90 g, 2,0 eq.) y DMF (6 ml) se calentó a 40ºC hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla resultante se purificó por cromatografía (5% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-ciclohexilsulfanilmetil-indol-1-carboxílico (0,79 g, 74%).

Se preparó ER-808036 a partir de éster de terc-butilo de ácido 5-ciclohexilsulfanilmetil-indol-1-carboxílico siguiendo los procedimientos usados para la preparación de 16 a partir de 14.

175

A una solución de ER-808036 (60 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.) en THF (2,5 ml) y MeOH (1,5 ml) a -78ºC se añadió una solución de mCPBA (60 mg, \sim70%, 1,6 eq.) en THF. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se enfrió por adición de Na_{2}S_{2}O_{3} saturado y NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa separada se extrajo con 5 x EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía (5% a 10% MeOH/EtOAc) para proporcionar productos semipuros (18 mg y 32 mg cada uno). Después de una purificación adicional por HPLC de fase inversa (MeOH-agua), se obtuvieron ER-808082 (3,2 mg) y ER-808083 (3,2 mg). La ^{1}NMR confirmó ambos productos.

176

Una mezcla de éster de terc-butilo de ácido 5-clorometil-indol-1-carboxílico (0,41 g, 1,55 mmol, 1,0 eq.), ciclohexanol (0,82 ml, 5,0 eq.) y Ag_{2}O (1,80 g, 5,0 eq.) en éter dietílico (5 ml) se agitó a 35ºC durante el fin de semana. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite lavando con éter. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (3% EtOAc/hexanos) para proporcionar N-Boc-5-ciclohexiloximetilindol (160 mg, 28%) como un aceite incoloro. La ^{1}H NMR confirmó el compuesto.

Se preparó ER-808103 a partir de éster de terc-butilo de ácido 5-ciclohexiloximetil-indol-1-carboxílico siguiendo los procedimientos usados para la preparación de 16 a partir de 14. Tanto MS (ES) como ^{1}H NMR confirmaron el compuesto.

177

A una suspensión del compuesto 3 (R=Me, 300 mg, 1,03 \mumol, 1,0 eq.) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota LiAH_{4} (1,0 M en THF, 2,56 ml, 2,5 eq.) y la mezcla resultante se calentó entonces a 65ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a 0ºC, la reacción se enfrió por adición de MeOH (1,2 ml, 30 eq.) y agua (30 eq.), se agitó y calentó a temperatura ambiente y se filtró a través de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc luego 10% MeOH-EtOAc) para dar 7-cloro-2-metil-5-metilamino-3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido blanco (190 mg, 94%).

Se preparó ER-808040 a partir de 7-cloro-2-metil-5-metilamino-3H-imidazo[4,5-b]piridina y éter de terc-butilo de ácido 5-[(ciclohexil-metil-amino)-metil]-2-tributilestannil-indol-1-carboxílico (preparado a partir de 8 y ciclohexil-metil-amina siguiendo los procedimientos usados para la preparación de 10) siguiendo el procedimiento usado para la preparación de 13. La ^{1}H NMR confirmó el compuesto.

178

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A una solución de ER-807790 (17 mg, 0,042 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC se añadió (MeOCH_{2}CH_{2})_{2}
NSF_{3} (14 \mul, 1,8 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado y la capa acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} seguido por EtOAc-THF (1:1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-808128 (2 mg, 13%). ^{1}H NMR y MS confirmaron la estructura.

179

éster de terc-butilo de ácido 5-formil-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-formil-indol-1-carboxílico

A una solución de 8 (8,0 g, 32,4 mmol, 1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (24 ml) se añadió en porciones reactivo Dess-Martin (17,9 g, 1,3 eq.) a 0ºC y la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (100 ml), se filtró a través de celite lavando con Et_{2}O (50 ml). El filtrado se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto fue azeotropado con tolueno para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-formil-indol-1-carboxílico (7,3 g, 95%) o similarmente éster de terc-butilo de ácido 6-formil-indol-1-carboxílico.

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180

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Se activo Mg (virutas) mediante lavado con 1 N HCl y Et_{2}O y se secó durante la noche bajo un alto vacío. Se añadió bromometilciclohexano (0,8 ml, 1 eq.) en Et_{2}O (4 ml) al Mg activado (418 mg, 3 eq.) en Et_{2}O (10 ml) lentamente para mantener la temperatura interna en 30-33ºC. La mezcla de reacción resultante se calentó a 34ºC durante 1 hora y se enfrió a 0ºC. Se introdujo entonces una solución de éster de terc-butilo de ácido 5-formil-indol-1-carboxílico (900 mg) en Et_{2}O (15 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, se calentó a 30-32ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se enfrió con la adición de NH_{4}Cl saturado. La fase acuosa separada se extrajo con EtOAc, se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (10% a 25% EtOAc/hexanos) para proporcionar el correspondiente alcohol (949 mg, 85%).

A una mezcla del alcohol (513 mg, 1 eq.) y Et_{3}N (625 \mul, 3 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC se añadió anhídrido metanosulfónico (390 mg, 1,5 eq.). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas y se diluyó con NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (hexanos a 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-(2-ciclohexil-vinil)-indol-1-carboxílico (380 mg, 78%).

Se preparó ER-808281 a partir de éster de terc-butilo de ácido 5-(2-ciclohexil-vinil)-indol-1-carboxílico siguiendo los procedimientos usados para la preparación de 16 a partir de 14. MS (ES) y ^{1}H NMR confirmaron el compuesto.

181

Una solución de ER-808281 (\sim10 mg, 1 eq.) en MeOH (5 ml) con 10% Pd/C (catalizador) se mantuvo bajo una atmósfera positiva de hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se cargó entonces sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc a 20% MeOH/EtOAc para dar ER-808469 (7,5 mg). MS (ES) y ^{1}H NMR confirmaron el compuesto.

182

éster de terc-butilo de ácido 5-vinil-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-vinil-indol-1-carboxílico

A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (8,1 g, 22,7 mmol) en THF (140 ml) a 0ºC se añadió nBuLi (1,6 M en hexanos, 14,2 ml, 22,7 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Después de 20 minutos de agitación, se introdujo lentamente, durante 20 minutos, una solución del éster de terc-butilo de ácido 5-formil-indol-1-carboxílico (4,63 g, 14,8 mmol) en THF (20 ml). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en cloruro amónico saturado y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (cloruro de metileno a 1% acetona-cloruro de metileno) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-vinil-indol-1-carboxílico (4,7 g, 100%) o similarmente éster de terc-butilo de ácido 6-vinil-indol-1-carboxílico.

183

éster de terc-butilo de ácido 5-(2-hidroxi-etil)-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-(2-hidroxi-etil)-indol-1-carboxílico

A una solución de éster de terc-butilo de ácido 5-vinil-indol-1-carboxílico (4,5 g, 18,5 mmol, 1,0 eq.) en THF (46 ml) a 0ºC se añadió 9-BBN (0,5 M en THF, 87 ml, 2,4 eq.) durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2,5 horas y se diluyó con THF (150 ml) y agua (150 ml) mientras se mantenía la temperatura en 0ºC. Se añadió entonces NaBO_{3}\cdot4H_{2}O (44 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó y calentó a temperatura ambiente y se agitó. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y la capa acuosa separada se extrajo con 3 x 100 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (cloruro de metileno a 5% acetona/cloruro de metileno) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-(2-hidroxi-etil)-indol-1-carboxílico (3,82 g, 76%) o similarmente éster de terc-butilo de ácido 6-(2-hidroxi-etil)-indol-1-carboxílico.

184

éster de terc-butilo de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 5-[2-
(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-(2-morfolin-4-il-etil)-
indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico

A una solución de éster de terc-butilo de ácido 5-(2-hidroxi-etil)-indol-carboxílico (260 mg, 1 mmol, 1,0 eq.), trifenilfosfina (391 mg, 1,5 eq.) e imidazol (136 mg, 2 eq.) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió yodo (328 mg, 1,3 eq.) en pequeñas porciones durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con 4 x 100 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20% EtOAc/hexanos) para proporcionar un yoduro semipuro (600 mg). Este yoduro se disolvió entonces en MeOH (10 ml) y se trató con morfolina (1,73 ml, 20 eq.) a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno a 15% acetona/cloruro de metileno) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico (290 mg, 88%) o similarmente éster de terc-butilo de ácido 5-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico.

185

éster de terc-butilo de ácido 5-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico

A una solución del éster de terc-butilo de ácido 5-formil-indol-1-carboxílico (3,4 g, 13,8 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (35 ml) se añadió Ph_{3}P=CHCO_{2}Me (5,5 g, 1,2 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Después de concentrar, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno a 1% acetona/cloruro de metileno) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico (5,03 g, 90%) o similarmente éster de terc-butilo de ácido 6-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico.

186

éster de terc-butilo de ácido 5-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico

A una solución de éster de terc-butilo de ácido 5-(2-metoxicarbonil-vinil)-indol-1-carboxílico (4,64 g, 15,3 mmol, 1,0 eq.) en THF (87 ml) a -30ºC se añadió LiAlH_{4} (1 N en THF, 18,6 ml, 1,2 eq.) mediante una bomba de jeringa durante 20 minutos y la mezcla resultante se agitó y calentó a -5ºC. Después de enfriar de nuevo a -30ºC, la reacción se enfrió por adición lenta de acetona (10 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -15ºC, se vertió en sal Rochelle a 0ºC, se agitó durante 1 hora y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cloruro de metileno a 2% acetona/cloruro de metileno) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico (2,89 g, 70%) o similarmente éster de terc-butilo de ácido 6-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico.

187

éster de terc-butilo de ácido 5-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico o éster de terc-butilo de ácido 6-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico

A una solución de éster de terc-butilo de ácido 5-(3-hidroxi-propenil)-indol-1-carboxílico (0,95 mg, 3,48 mmol, 1,0 eq.) y Et_{3}N (1,8 ml, 3,0 eq.) en cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC se añadió MsCl (0,40 ml, 1,5 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. Se añadió entonces ciclohexilmetilamina (8,3 ml, 18 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante el fin de semana, se diluyó con NaHCO_{3} saturado y la fase acuosa separada se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster de terc-butilo de ácido 5-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico o similarmente éster de terc-butilo de ácido 6-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico.

188

Los análogos ER-808501, ER-808514, ER-808542 y ER-808544 se preparan a partir de 5-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico, 5-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico, 6-(3-morfolin-4-il-propenil)-indol-1-carboxílico y 5-(2-morfolin-4-il-etil)-indol-1-carboxílico siguiendo los mismos procedimientos que para la preparación de 16 a partir de 14.

189

Una solución de 20 (51 mg) en cloruro de metileno (1 ml) se trató a temperatura ambiente con ácido trifluoracético (1 ml) durante 3 horas y se concentró. El residuo sólido se lavó con Et_{2}O y MeOH para proporcionar producto en bruto (18,2 mg). El producto en bruto se purificó entonces por HPLC de fase inversa (MeOH-agua) para dar ER-809047 (9,6 mg, 44%). MS (ES), ^{19}F y ^{1}H NMR confirmaron la estructura.

190

Una mezcla de 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (J. Heterocyclic. Chem. 1982, 19, 513) (250 mg, contiene 25% de 5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina), éster de terc-butilo de ácido 2-tributilestanil-indol-1-carboxílico (11, 822 mg) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (O) (188 mg) en DMF (10 ml) se calentó a 120ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (AcOEt/hexano) para dar 7-(1H-indol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina IC-261 (28 mg) como un sólido de color marrón pálido. La ^{1}H NMR confirmó la estructura.

191

Una mezcla de 2 (1,66 g, 6 mmol), éster de terc-butilo de ácido 2-tributilestanil-indol-1-carboxílico (11, 3,6 g, 7 mmol), trietilamina (0,83 ml, 6 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (600 mg, 10 moles%) en DMF (10 ml) se calentó a 130ºC durante 6 horas. Durante la reacción, se añadió 11 en dos porciones (1,01 g x 2). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, se añadió gel de sílice (malla 400) al residuo y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (AcOEt/MeOH) para dar IC-395 (240 mg) y IC-375 (80 mg). ^{1}H NMR confirmó la estructura.

192

éster etílico de ácido (7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[5,4-b]piridin-5-il)-carbámico

A una solución de 4-cloro-5-nitro-2,6-piridindicarbamato de dietilo (compuesto intermedio para la preparación de 1) (500 mg) en EtOH (50 ml) se añadió níquel Raney (1 g) y se agitó durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2-propanol (10 ml) y se agitó durante 60 horas bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró el precipitado. El filtrado se concentró para proporcionar 250 mg de éster etílico de ácido (7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[5,4-b]piridin-5-il)-carbámico como un sólido de color gris. La ^{1}H NMR confirmó la estructura.

193

Una mezcla de éster etílico de ácido (7-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[5,4-b]piridin-5-il)-carbámico (240 mg), éster de terc-butilo de ácido 2-tributilestanil-indol-1-carboxílico (11, 472 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (54 mg) en DMF (10 ml) se calentó a 120ºC durante 4 horas. Se añadió entonces más éster de terc-butilo de ácido 2-tributilestanil-indol-1-carboxílico (11, 472 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (54 mg) y la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 12 horas más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía (AcOEt/MeOH) para proporcionar IC-380 (20 mg) como un sólido de color gris pálido. La ^{1}H NMR confirmó la estructura.

194

éster etílico de ácido (2-amino-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-carbámico

Se añadió bromuro de cianógeno (0,55 g, 5,4 mmol) a una solución agitada de 5,6-diamino-4-cloro-2-piridincarbamato de etilo (compuesto intermedio para la preparación de 1, 1,00 g, 4,3 mmol) en 20 ml de etanol a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas y luego a 60ºC durante 3 horas. El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para proporcionar éster etílico de ácido (2-amino-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-carbámico (0,55 g, 38%) como un polvo amarillo. La ^{1}H NMR confirmó la estructura.

195

Se obtuvo IC-416 a partir de éster etílico de ácido (2-amino-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-carbámico y 11 empleando el procedimiento típico descrito para IC-380. La ^{1}H NMR confirmó la estructura.

196

7-yodo-2-alquil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

El compuesto 7-yodo-2-alquil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (7-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 7-yodo-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina) y/o su sal HI se preparó a partir de 4-cloro-piridin-2,3-diamina (Recueil, 1969, 88, 1263-1274) siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de 2 y 4 a partir de 1.

197

5-fluor7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

A una solución de 4 (R_{2}=Me, mono-sal HI, 300 mg, 0,75 mmol), 1,0 eq.) en HBF_{4} (48-51% en agua, 3 ml) a 0ºC se añadió NaNO2 (1,0 g, 19 eq.) en porciones durante 1 hora manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 4ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 40 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió entonces con NaHCO_{3} saturado y la mezcla resultante se extrajo con 3 x Et_{2}O. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 5-fluor7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido marrón claro (170 mg, 86%). ^{19}FNMR, ^{1}H NMR y MS confirmaron la estructura.

198

Se preparó el compuesto 66 a partir de 7-yodo-2-alquil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (o su mono-sal HI) o 5-fluor7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina y 15 siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de 13 o 64.

199

Se preparó el compuesto 67 a partir de 7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina y 15 siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de 65.

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7-yodo-2-metil-1,4-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona

A una solución del compuesto 4 (R=Me, 160 mg, 0,59 mmol) en 10 ml de H_{2}SO_{4} acuoso al 20% a 0ºC se añadió nitrito sódico (1,54 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con NH_{3} acuoso saturado a pH 7-8 y el precipitado resultante se recogió para obtener un sólido amarillo. Este sólido se cristalizó entonces en agua para proporcionar 140 mg del producto 7-yodo-2-metil-1,4-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona (87%) con MS y ^{1}H NMR satisfactorios.

216

Se preparó ER-807546 a partir de 7-yodo-2-metil-1,4-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona y 10 (R’=PhCH_{2},
R''=Me) siguiendo el mismo procedimiento usado para la preparación de 13. Se obtuvieron MS y ^{1}H NMR satisfactorios para ER-807546.

217

Los análogos ER-809251 y ER-809252 se prepararon a partir de 7-yodo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina y éster de terc-butilo de ácido 6-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico y éster de terc-butilo de ácido 5-[2-(ciclohexil-metil-amino)-etil]-indol-1-carboxílico respectivamente, siguiendo los mismos procedimientos usados para la preparación de 16 a partir de 14.

3) Ensayos biológicos Protocolo de ensayo HUVEC

Se germinaron células endoteliales reunidas de la vena umbilical humana (HUVEC, Clonetics, Inc) en placas de 96 pocillos a 5 x 10^{4} células/ml y se incubó a 37ºC. Al siguiente día, se añadieron a las células 20 \mul de cada dilución del compuesto y se incubó durante 30 minutos seguido por estimulación con TNF\alpha (1 ng/ml) durante 4 horas a 37ºC. Después de la estimulación con TNF, las placas se lavaron con PBS conteniendo 0,5% de BSA, se mancharon con glutaraldehído al 0,025% y se tiñeron con anticuerpos primarios y secundarios para la detección de la expresión de selectina E e ICAM. Las placas se incubaron con 100 \mul del anticuerpo de selectina E anti-humano murínico primario y de ICAM anti-humano (R&D Systems, Minneapolis, MN) diluidos 1:500 en PBS conteniendo 0,5% de BSA y 5% de FBS durante 1 hora, tras lo cual las placas se lavaron e incubaron con 100 \mul de un anticuerpo de IgG secundario de cabra anti-ratón conjugado a peroxidasa (Pierce, Rockford, IL) diluido 1:10.000 en PBS/0,5%BSA/5%FBS durante 30 minutos. Las placas se lavaron entonces y se añadieron 100 \mul de sustrato de TMB y se dejó desarrollar la reacción de color durante 15-20 minutos. La reacción se detuvo por adición de 50 \mul de 1 N H_{2}SO_{4} y se leyó la densidad óptica (OD) en un espectrofotómetro de microplacas a 450 nm. Se determinaron los valores IC_{50} en base al porcentaje de inhibición calculado por la siguiente fórmula:

% Inhibición = \left(1-\left(\frac{\text{(OD media del compuesto} - \text{OD media del testigo)}}{\text{(OD media de TMF} - \text{OD media del testigo)}}\right)\right)* 100

Claims

1. Un compuesto que tiene la estructura (I):

218

y sus derivados farmacéuticamente aceptables;

en donde n es un entero de 0 a 4;

R_{1} es hidrógeno, -NH_{2}, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN o -NH(C=O)OEt;

R_{2} es hidrógeno, -NR_{A}R_{B}, -OR_{A}, una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, en donde R_{A} y R_{B} son cada uno independientemente hidrógeno o una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo;

cada aparición de R_{3} es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, o un grupo -G-R_{C} en donde G está ausente o es -CH_{2}, -NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde R_{C} es hidrógeno, -NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, en donde R_{D}, R_{F} y R_{G} son cada uno independientemente hidrógeno, -NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, cicloalifátitca, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, o en donde R_{D} y R_{C} o R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o insustituida; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo;

o en donde R_{x} y R_{y} tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, sustituida o insustituida;

en donde el término alifático incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono y en donde el término heteroalifático se refiere a mitades alifáticas que contienen uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio;

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

219

en donde R_{3a} y R_{3b} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, o un grupo -G-R_{C} en donde G está ausente o es -CH_{2}, -NR_{D}-, -O- o (C=O), y en donde R_{C} es hidrógeno, -NR_{F}R_{G}, -OR_{F}, -SR_{F}, o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, en donde R_{D}, R_{F} y R_{G} son cada uno independientemente hidrógeno, -NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, cicloalifátitca, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, o en donde R_{D} y R_{C} o R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, sustituida o insustituida; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es independientemente hidrógeno, una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, o en donde R_{x} y R_{y} tomados juntos son una mitad cicloalifática o cicloheteroalifática de 4, 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, sustituida o insustituida;

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

220

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

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221

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se definen como en la reivindicación 1.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

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222

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se definen como en la reivindicación 1.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

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223

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se definen como en la reivindicación 1.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

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224

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en donde q y r son cada uno independientemente 0 o 1; y R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se definen como en la reivindicación 1.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

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225

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9. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

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226

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se definen como en la reivindicación 1.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

227

en donde R_{1}, R_{2}, R_{F} y R_{G} se definen como en la reivindicación 1.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

228

en donde R_{1} y R_{2} se definen como en la reivindicación 1;

m es 0, 1 o 2; y

R_{F} es una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14};

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

229

en donde R_{1} y R_{2} se definen como en la reivindicación 1; y

R_{F} es hidrógeno, un grupo protector o una mitad alifática, cicloalifática, heteroalifática, cicloheteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14};

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

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230

en donde R_{1} y R_{2} se definen como en la reivindicación 1; G es CH_{2} o -(C=O) y X es O, S, C=O, S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5}; en donde cada aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, o es -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14};

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

231

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

232

16. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:

233

en donde R_{1} y R_{2} se definen como en la reivindicación 1; p es un entero de 0-3; s es un entero de 0-4; A, B, D, E y cada aparición de K están independientemente ausentes o son O, S, C=O, S=O, C=CR_{4}R_{5}, NR_{4} o CR_{4}R_{5} en donde cada aparición de R_{4} y R_{5} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, -OR_{x}, -SR_{x}, -NR_{x}R_{y}, una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}, o es -C(O)R_{z} en donde R_{z} es una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14}; y en donde A y B, B y D, D y E, E y K y cualesquiera dos grupos K adyacentes pueden estar enlazados por un enlace sencillo o doble según permita la valencia; en donde cada aparición de R_{x} y R_{y} es independientemente hidrógeno, un grupo protector o una mitad alifática, heteroalifática, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, ariloalifática C_{3-14}, ariloheteroalifática C_{3-14}, heteroariloalifática C_{3-14} o heteroariloheteroalifática C_{3-14};

en donde cada una de las referidas mitades alifáticas o heteroalifáticas pueden ser independientemente sustituidas o insustituidas, cíclicas o acíclicas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas y en donde cada una de las referidas mitades arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, ariloalifática C_{3-14}, ariloheteroalifática C_{3-14}, heteroariloalifática C_{3-14} o heteroariloheteroalifática C_{3-14} pueden estar independientemente sustituidas o insustituidas.

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{1} es NH_{2}.

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{1} es hidrógeno.

19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{2} es NH_{2}, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{1}-C_{6}, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con halógeno o hidroxilo.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{2} es alquilo C_{1}-C_{2}.

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{2} es metilo.

22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{2} es hidrógeno.

23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en donde uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alquilo, heteroalquilo, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquilarilo o alquilheteroarilo, opcionalmente sustituidas de forma independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo, o alquilo C_{3-14}, heteroalquilo C_{3-14}, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, saturada o insaturada, sustituida o insustituida.

24. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en donde uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquilarilo C_{3-14} o alquilheteroarilo C_{3-14}, opcionalmente sustituidas de manera independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, arilo o heteroarilo sustituidos o insustituidos, o en donde R_{F} y R_{G} tomados juntos son una mitad cíclica o heterocíclica de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, saturada o insaturada, sustituida o insustituida.

25. Un compuesto según la reivindicación 24, en donde uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es fenilo, piridilo, (alquil)fenilo o (alquil)piridilo, opcionalmente sustituidos con uno o más apariciones de halógeno, trifluormetoxi, metoxi, trifluormetilo, metiltio o alquilo inferior, heteroalquilo inferior, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o insustituidos.

26. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en donde uno de R_{F} o R_{G} es hidrógeno o alquilo inferior; y el otro es una mitad alifática cíclica o acíclica, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida con uno o más de arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, amida, alcoxi, hidroxilo, tioalquilo, tiol, acilo o amino, sustituidos o insustituidos.

27. Un compuesto según la reivindicación 11, en donde R_{F} es una mitad alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquilarilo C_{3-14} o alquilheteroarilo C_{3-14}, opcionalmente sustituida de manera independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroalquilo, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o insustituidos.

28. Un compuesto según la reivindicación 12, en donde R_{F} es hidrógeno, un grupo protector o una mitad alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquilarilo C_{3-14} o alquilheteroarilo C_{3-14}, opcionalmente sustituida de manera independiente, para cada aparición, con uno o más de halógeno, alcoxi, tioalquilo o alquilo, heteroalquilo, arilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o insustituidos.

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29. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se elige entre:

234

235

30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I) según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; comprendiendo además opcionalmente otro agente terapéutico.

31. Una composición farmacéutica según la reivindicación 30, en donde el compuesto está presente en una cantidad eficaz para inhibir la vía de citoquinas inflamatorias, la proliferación celular o para presentar un efecto anti-inflamatorio.

32. Una composición farmacéutica según la reivindicación 30, en donde el compuesto tiene la estructura según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 29.

33. Un compuesto que tiene la estructura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; comprendiendo además opcionalmente otro agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario o un trastorno proliferativo.

34. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio o autoinmunitario o el trastorno proliferativo es artritis reumatoide, colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn, enfermedades del sistema nervioso central (SCN) tal como esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad del hospedante versus rechazo/injerto de aloinjertos (GVHD), psoriasis, dermatitis atópica, eczema, urticaria, rinitis alérgica, miastenia grave, diabetes, trombocitopenia púrpura idiopática, glomerulonefritis, enfermedad cardiovascular y cáncer.

35. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide.

36. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es colitis ulcerativa/enfermedad de Crohn.

37. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es esclerosis múltiple.

38. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es asma.

39. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es psoriasis.

40. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es rechazo de aloinjertos/GVHD.

41. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es trombocitopenia púrpura idiopática.

42. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es rinitis alérgica.

43. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es dermatitis atópica.

44. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es lupus eritematoso sistémico.

45. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es glomerulonefritis.

46. Un compuesto según la reivindicación 33, en donde el trastorno inflamatorio es diabetes.

47. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario o un trastorno proliferativo.