TR201811198T4 - Janus kinazı inhibitörleri olarak sikloalkil nitril pirazolo pirıdonlar. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, JAK inhibitörleri olan ve böylece romatoid artrit, astım, COPD ve kanser gibi JAK-aracılı hastalıkların tedavisine yönelik faydalı olan formül I'in bileşiklerini sağlar.

Description

TARIFNAME JANUS KINAZI INHIBITÖRLERI OLARAK SIKLOALKIL NITRIL PIRAZOLO PIRIDONLAR BULUSUN ALTYAPISI Protein kinazlar, bunlarin hedef proteinlerinin aktivitesini fosfat gruplarinin protein sübstrata eklenmesi ile regüle eden bir enzim grubudur. Kinazlar, hücre bölünmesini, farklilasmasini, hücresel homeostazi ve sinyal iletimini içeren çogu fizyolojik proseslerde elzem bir rol oynar. Kinazlar, bunlarin hedefleri ile Serin/Treonin kinazlarina ve Tirozin kinazlarina bölünebilir. Tirozin kinazlar ilaveten reseptör tirozin kinazlarina ve reseptör olmayan tirozin kinazlarina bölünür. Memeli Januz kinazi (JAK) familyasi üyeleri, reseptör olmayan tirozin kinazlardir.

JAK familyasi dört üyeye sahiptir; JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2. JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2. JAK1, JAK2 ve TYK2 evrensel olarak eksprese edilirkeni JAK3 ekspresyonu hematopoetik hücreler ile sinirlidir. JAK familyasi, >70 farkli sitokinden intraselüler sinyal iletimine dâhil edilir. Sitokinler bunlarin hücre yüzeyi reseptörlerini baglar, bu `JAK tirozin kinazlarinin reseptör dimerizasyonu ve müteakip aktivasyonu/fosforilasyonu ile sonuçlanir. JAK'Iar reseptör ile konstitütif olarak iliskilidir veya sitokin baglamasi üzerine geri çagrilir. Reseptör üzerindeki spesifik tirozin rezidüleri akabinde aktive edilmis JAK'lar tarafindan fosforile edilir ve STAT proteinleri için kenetlenme yerleri görevi görür. STAT'Iar, JAK'Iar tarafindan fosforile edilir, dimerize olur akabinde bunlarin yeri spesifik DNA elemanlarini bagladigi ve gen transkripsiyonunu aktive ettigi nükleusa tasinir. JAK1 sinyalleri, tüm JAK izoformalari ile baglantili olarak sitokine bagimli bir sekildedir.

JAK'Iar çok sayida fizyolojik fonksiyon için elzemdir. Bu, spesifik JAK'Iarda kusurlu olan genetik olarak mühendislik uygulanmis fare modelleri kullanilarak gösterilmistir. Jak1"' fareleri perinatal olarak ölürken, JAK2* fareleri eritropoezde kusurlara sahiptir ve gün E12 civarinda ölür. Jak3'/' fareleri canlidir ancak T hücrelerinde, B hücrelerinde ve NK hücrelerinde kusurlar olan bir SCID fenotipine sahiptir. TYK2* fareleri, hiper IgE sendromu özelleri gösterir. Bu fenotipleri, in vivo esansiyel ve artiksiz JAK aktivitesi rolleri gösterir (K. Ghoreschi, A. Laurence, J. J. O'Shea, Immunol. Rev. 228, 273 (2009)).

Dahasi, JAK enzimlerindeki mutasyonlar insanlarda hastaliklarla ilgilidir. JAK3”te (veya soydas ortak gama zinciri sitokin reseptöründe) inaktive etme mutasyonlari, siddetli bir SClD fenotipine neden olur (J. J. O'Shea, M. Pesu, D. C. Borie, P. S. Changelian, Nat.

Rev. Drug Discov. 3, 555 (2004)). TYK2'nin delesyonlari, hiper lgG sendromu ve artmis enfeksiyon riski ile sonuçlanir (Y. Minegishi et al., Immunity. 25, 745 (2006)).

JAK1 veya JAK2 için inaktive etme mutasyonlari bildirilmemistir, bu JAK1 ve JAK2 kusurlu farelerin canli olmadigini gösteren farelerden elde edilen verilerle tutarlidir.

Buna ragmen, konstitütif olarak aktif `JAK2 ile sonuçlanan bir kaç mutasyon tanimlanmistir, bunlar miyeloproliferatif hastaliklar ile sonuçlanmistir ve JAK2'nin hematopoezdeki merkezi rolünü dogrulamistir (O. bdeI-Wahab, Curr. Opin. Hematol. sinyal iletimine dâhil edilen tek JAK familyasi üyesidir.

Otoimmün hastalikta, hematopoezde ve onkolojide JAK kinazi aktivitesi için merkezi bir rolü gösteren bol miktarda fare ve insan genetik verileri, otoimmün hastaliklar ve neoplazmlar için klinik çalismalarda pan-JAk inhibitörlerinin kullanilmasi ile Quintas-Cardama, H. Kantarjian, J. Cortes, S. Verstovsek, Nat. Rev. Drug Discov.10, 127 (2011)).

Jak/STAT yolunu hiperproliferatif bozukluklari ve kanseri, örnegin, Iösemiyi ve kronik obstrüktif pulmoner hastaligi, alerjileri, romatoid artriti, tip I diyabeti, amiyotrofik lateral sklerozu ve multipl sklerozu içeren çesitli hastaliklari ve bozukluklara baglayan kayda deger ölçüde yazili kaynak birikmistir. halka sistemini içeren Janus kinaz inhibitörlerini açiklar.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, JAK'lerin inhibitörleri olan yeni bilesikler saglar. Bulus ayrica, JAK-aracili hastaliklarin ve bozukluklarin tedavisinde ve önlenmesinde kullanilmasi için bilesikler ve bilesikleri içeren farmasötik bilesimler de saglar.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, formülün (l) bilesiklerini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini veya stereoizomerlerini saglar: (R1 ':.1 1 A, aril ve heteroarilden seçilir; n 0, 1, 2, 3 veya 4'tür; m 0, 1, 2, 3 veya 4”tür; p 0, 1, 2, 3 veya 4'tür; R1 asagidakilerden seçilir: halojen, 01-10 alkil(oksi)0.1(karbonil)o.1Co.1o alkil, 02-10 alkenil(0ksi)o-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, heteroaril 00.10 alkil(0ksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, 00.10 alkil(oksi)o.1(karbonil)0.1aminoco-1o alkil, aril Co-1o alkil(oksi)0-1(karbonil)o-1aminoCo-1o alkil, heteroaril 00.10 alkil(0ksi)o.1(karbonil)o-1aminoCo-1o alkil, (C1-1o)heteroalkilamin0(karbonil)o.1Co.1o alkil, 03-12 sikloalkilamin0(karbonil)o.1Co.10 alkil, ariI C0-10 alkilaminoamino(karbonil)0-1CO-1o alkil, heteroaril Cum alkilamin0(karbonil)o.1Co.1o alkil, (03-12)heterosikloaIkilamino(karb0nil)o-1Co-1o alkil, 01.10 alkilsülfonilCo.10 alkil, 01-10 heteroalkilsülfoniICo-1o alkil, (03-12)sikloalkiICo.10aIkiIsüIfoniICo.1o alkil, (C3-12)sikloheteroaIkiIC0.1oalkiIsülf0nilCo-1o alkil, heteroarilCo-10 alkilsülfoniICo-1o alkil, arilCo.1o alkilsülfonilCo.10 alkil, C1-1o alkilsülfamoilCo-1o alkil, C1-1o heteroalkilsülfamoiICo-1o alkil, (Cg-12)5ikloalkiICo-10 alkilsülfamoilCo-1o alkil, (03-12)sikloheter0aIkilCo.1oaIkiIsülfamoiICo-10 alkil, heteroariIC0-1o alkilsülfamoilCmo alkil, ariICo.1o alkilsülfamoilCO.1o alkil, 01.10 alkilsülfonimidoilCÜ-1o alkil, 01.10 heteroalkilsülfonimidoiICmo alkil, (03-12)sikloalkiICo.1o alkilsülfonimidoilCo-1o alkil, (03-12)sikloheter0aIkilCo.1oaIkisüIfonimidoilCo-1o alkil, heteroarilC0-1o alkilsülfonimidoilCo-1o alkil, ariICo-1o alkilsülfonimidoilCo-10 alkil, C1-10 alkIItIyOC0.1o alkil, (00-10 alkil)1.2 amino, -C02(Co.1o alkil), -(Co.1o alkil)002H, -SOzNH(C1-10 alkil), -SO2N(C1.10 alkil)2, -SOzCFg, -SOzCFzH, 01.10 alkilsülfiniIC0-1o alkil, C1.1o heteroalkilsülfinilCo-10aIkiI, (C3-12)SIk|08IkIIC0.1oa|kIISÜIfIhIICo-walkil, (C3-12)sikloheteroaIkilCo.1oalkilsülfinilC0-1oaIkil, heteroarilCo.10 alkilsülfinilCo.1oaIkiI, ariIC0.1oaIkilsülfinilCmoalkil, Cmo alkilsülfinilaminoC0-1o alkil, C1-4asilamin0 00.10 alkil, hidroksi, siyano, (Ci-ealkil)siyan0 ve C1.6haloalkiI; ve burada iki R1, halka atomu ile birlikte istege bagli olarak birlesebilir burada her biri, 3 ila 6 üyeli bir doymus halka olusturmak üzere baglanir; R2 asagidakilerden seçilir: halojen, 01-10 alkil(0ksi)0.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, C3.12 sikloalkil, (Cg-1z)heterosikloalkil C0-10 alkil(0ksi)0.1(karbonil)o.1Co.1o alkil, 00.10 alkilaminoCmo alkil, (CMo)heter0alkilaminoCo-1oalkil, heteroaril 00-10 alkilaminoCo-10 alkil, 01.10 alkilsülfonil, (03-12)sikloalkiICo.1oalkilsülfonil, (03-12)sikloheter0aIkilCo.1oaIkiIsülf0nil, (Co.1o alkil)1.2 amino, -(C0-10 alkil)002H, -SOzCFg, -SOZCFzH, C1.1o alkilsülfinil, hidroksi, -(C1-10 alkil)OH, -CMO alkilalkoksi, siyano, (Ci-ealkil)siyano ve C1-ehaloalkil ve burada iki R2, halka atomu ile birlikte istege bagli olarak birlesebilir burada her biri, 3 ila 6 üyeli bir doymus halka olusturmak üzere baglanir; ve burada R1 ve R2'nin her biri istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; R3 bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: halojen, C1-1o alkil(oksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil ve C1-1o heteroalkil(oksi)o-1(karbonil)o.1Co.10 alkil, 02-10 alkenil(oksi)o-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, aril 00-10 alkil(oksi)0-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, heteroaril Co-1o alkil(oksi)o-1(karbonil)o-100-10 alkil, (Cs-1z)heterosikloalkil 00-10 alkil(oksi)o.1(karbonil)o-1Co-10 alkil, ((Co-1o)alkil)1.zaminokarboniloksL aril (Co-1o)alkilaminokarboniloksi, -C02(C0-1o alkil), -(Co-1o alkil)(302H, -SOZNHz, -SOzNH(C1-1o alkil), -SO2N(C1-10 alkil)2, -SOzCFa, 01-10 alkilsülfinil, (Co-1o alkil)1.2 amino, -(oksi)o.1(karbonil)o.1N(C0.10 alkil)1-2 hidroksi, (01-10 alkil)OH, C1-1o alkoksi, (CHO alkil)siyano, siyano ve C1-6haloalkil; ve R3 istege bagli olarak hidrojen, hidroksi, (C1.e)alkil. (C1.s)alk0ksi. (01-10 alkiI)OH. halojen, COzH, -(Co-s)alkiICN, -O(C=O)C1-Cs alkil, N02, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometil, trifluoroetil, -N-C(O)O(Co-e)alkil, 01.10 alkilsülforiil, amino(Ci-6aIkil)0-2 ve NHglden seçilen 1, 2 veya 3 R4 sübstitüent ile sübstitüe Mevcut bulusun temsili örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve stereoizomerlerini içerir: siklohekzankarbonitril; il)siklohekzankarb0nitril; siklohekzankarbonitril; siklohekzankarbonitril; siklopropiletil]amino}siklohekzankarbonitril; -hidroksi-2-(4-okso-3-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-dihidr0-1 H- pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)sik|ohekzankarb0nitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarbonitril; dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarb0nitril; iI}-5-(dimetilamino)siklohekzankarbonitril; iI}-5-{[1-siklopropiletil]amin0}sikl0hekzankarbonitril; c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; (dimetilamino)sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikI0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; il}siklohekzankarbonitril; hidroksi-S-metilazetidin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; hidroksiazetidin-1-il)siklohekzankarbonitril; il}amino)-N,N-dimetilbenzensülfonamid; amino)benzensülfonamid; il} siklopentankarbonitril; 1-il)siklopentankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-Il)sikl0hekzankarbonitril; il}amin0)-N,N-dimetilbenzensülfonamid; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1-iI)sikl0pentankarbonitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklopentankarbonitril; iI}amin0)benzensülfonamid; iI}amin0)feniI1-N-(1-metiI-1H-pirazoI-3-il)asetamid; amino)benziI]-1 ,3-oksazol-5-karb0ksamid; amino)benzil]pirimidin-2-karb0ksamid; iI}amin0)feniI1-N-(1-metiI-1H-pirazoI-3-il)asetamid; 3-il}amino)benzil]karbamat; il)siklohekzankarbonitril; iI}amin0)-N-(1-metiIetil)benzensülfonamid; iI}amino)-N-(sikl0propilmetil)benzensülf0na mid; iI}amin0)-N-(2-metoksietiI)benzensülfonamid; iI}amin0)-N-siklohekziIbenzensüIfonamid; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; il]siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; il}amin0)benziI]-1,3-0ksazol-5-karb0ksamid; il}amin0)benzil]pirimidin-2-karb0ksamid; 1-iI)sikI0hekzankarbonitril; ted-bütil [4-({1-[2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridiri 3-il}amin0)benzil]karbamat; il)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; 3-il}amino)-2-fluorobenzil]karbamat; 3-il}amin0)-5-fluorobenzil]karbamat; 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il}sikl0hekzankarbonitril; 2-(3-{[3-(1-hidroksi-2-metoksi-1-metiletiI)-4-(metilsüIfonil)fenil]amino}-4-0kso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-II)siklohekzankarbonitril; dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; amin0)feniI]-2,2,2-triflu0r0etil} -2-metilpropan-2-sülfiriamid; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarb0nitril; 2-(3-{[3-(amin0metil)-4-(metilsülfonil)fenil]amino}-4-okso-4.5-dihid ro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarb0nitril; il)spir0[2.5]oktan-5-karbonitril; il}amino)-2-(dimetilsüIfamoil)benzil]asetamid; c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; il]amino}-N,N-dimetilbenzensülfonamid; c]piridIn-3-il}amin0)-N,N-dimetilbenzensülfbnamid; c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; il)spir0[2.5]0ktan-5-karb0nitril; il]amino}-4-0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI} siklohekzankarbonitril; il}amin0)fenil]-2,2,2-triflu0roetiI}-2-metilpropan-2-süIfinamid; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI] siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI} siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarb0nitril; il]amino}-4-okso-4,5-dIhidro-1H-pirazoIo[4,3-C]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-Il}siklohekzankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikIopentankarbonitril; il]amino}-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklopentankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; il}amin0)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilik asit; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0pentankarb0nitril; 4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI}siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarbonitril; il}amin0)-N,N,2-trimetilbenzamid; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; il}amin0)-2-sikl0propiI-N,N-dimetilbenzamid; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarb0nitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; il] siklohekzankarbonitrik pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridIn-1-il)sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}sikl0hekzankarb0nitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]sikI0hekzankarbonitril; okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; benzizotiyazoI-S-il]amin0}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; benzizotiyazoI-S-il]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklopentankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0pentankarb0nitril; 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; il)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-Il]siklopentankarbonitril; c]piridin-1-iI)siklopentankarbonitril; c]piridin-3-il} amino)benzensülf0namid; pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)sikl0pentankarb0nitril; c]piridin-1-II)sikl0hekzankarbonitril; il}amin0)benzonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklopentankarbonitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklopentankarbonitril; il)amin0)fenIl)-4,4,4-triflu0ro-3-hidroksI-2,2-dimetilbütanoat; c]piridin-3-il)amin0)fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-2,2-dimetilbütanoat; 0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarbonitril; c]piridin-3-il)amiri0)-1-oksoizoindolin-Z-II)sikl0hekzankarboksilat; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklopentankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)siklopentankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)benzensülfonamid; c]piridin-1-II]siklohekzankarbonitril; N-terI-bütiI-4-({1-[2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il}amin0)-N-metilbenzensüIfonamid; C]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; il}amin0)-N-metilbenzensüIfonamid; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarb0nitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikI0hekzankarbonitril; C]piridin-3-il}amino)-1,1-dioksido-1,2-benzizotiyazoI-2(3H)-il]propanoat; dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0hekzankarbonitril; c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; il}amin0)-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarb0nitril; il)sikl0hekzankarb0nitril; iI)siklohekzankarbonitril; il)siklohekzankarbonitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)-1,3-dihidr0-2H-izoindoI-2-il]propanoat; 3-iI}amin0)-1,3-dihidr0-2H-izoind0I-2-il]asetat; c]piridin-3-il)amin0)feniI)-8-azabisiklo[3.2.1]0ktan-8-karb0ksilat; c]piridin-1-il)sikl0heptankarb0nitril; okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; il]amino}-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}sikloheptankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; 1-il)sikl0hekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; il} siklohekzankarbonitril; il} siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI}siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklohek2ankarb0nitril; c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarb0nitril; il}amin0)-2-metilfeniI]-1H-pirazoI-4-karb0ksilat; 3-il)amino)kin0lin-2-karboksilat; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikI0hekzankarbonitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitriI; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridIn-1-il}sikl0hekzankarb0nitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]sikl0hekzankarbonitriI; il} siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI}siklohekzankarb0nitril; 1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarb0nitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]sik|0hekzankarbonitriI; dihidro-1H-pirazol0[4,3 -c]piridin-1-il]sikl0hekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0hekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikI0hekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-II)amin0)fenII)-4-hidroksisiklohekzankarboksilat; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il)amin0)-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)- iI)siklohekzankarboksilat; il]amino}-4-okso-4,5-dIhidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)sik|oheptankarbonitril; il)sikloheptankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)-N-metilbenzensülfonamid; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0heptankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridib-1-il)sikloheptankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)fenil]-2-metilpropil}-1H-1,2,3-triazoI-4-karboksiIat; il]amino}-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridIn-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; il]amin0}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sik|ohekzankarbonitril; il)siklohekzankarb0nitril; il)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0heptankarbonitril; il)amin0)benzoik asit; il)amin0)-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)siklohekzankarboksilik asit; ilamin0)fenil)-4-hidroksisiklohekzankarboksilik asit; 3-il)amin0)-1-metilizoindolin-2-karb0ksilat; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[siklohekzankarbonitril; okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; iI)amin0]-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)-4,4-difluorosiklopentankarbonitril; dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikI0pentankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikloheptankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklopentankarb0nitril; il)siklohekzankarb0nitril; ve pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarb0nitril.

Bulus ayni zamanda formül I veya Il2nin bilesiklerini içeren farmasötik bilesimleri ve formül I veya Il'nin bilesikleri kullanilarak JAK aracili hastaliklarin tedavisine veya önlenmesine yönelik yöntemleri kapsar Bulus, aksi ifade edilmedikçe asagidaki tanimlar kullanilarak tarif edilir.

Bildirilmesi disinda burada kullanildigi sekliyle, "alkil"in, belirli sayida karbon atomuna sahip olan, tüm izomerleri içeren hem dallanmis- hem de düz-Zincirli doymus alifatik hidrokarbon gruplarini içermesi amaçlanir. AIkiI gruplari için yaygin sekilde kullanilan kisaltmalar, spesifikasyon boyunca kullanilir, örnegin, metil, "Me" veya CH3 ile temsil edilebilir, etil, "Et" veya CHzCHs ile temsil edilebilir, propil, "Pr" veya CHzCHzCHs ile temsil edilebilir, bütil, "Bu" veya CH2CH2CH2CH3 ile temsil edilebilir, vb. "01.6 alkil" (veya "Ci-Cs alkil"), örnegin, belirtilen sayida karbon atomuna sahip olan tüm izomerleri içeren lineer veya dallanmis zincirli alkil gruplari anlamina gelir. C1-6 alkil, tüm hekzil alkil ve pentil alkil izomerlerini ayni zamanda n-, izo-, sek- ve t-bütili, ri- ve izopropili, etili ve metili içerir. "CM alkil", n-, izo-, sek- ve t-bütil, n- ve izopropil, etili ve metil anlamina gelir. eklentisine sahip olan tüm Izomerleri içeren hem dallanmis hem de düz-Zincirli doymus alifatik hidrokarbon gruplarini ifade eder. Açiklama olarak, "sübstitüe olmayan A-C4 alkilen-B" terimi, A-CH2-CH2-CH2-CH2-B'yi temsil eder. atomunun bir lineer veya dallanmis alkil grubunu temsil eder. alkil, alkenil, sikloalkil, heterosikloalkil, aril heteroaril ve benzeridir. burada tanimlandigi üzere asildir. olan bir alifatik hidrokarbon grubunu ifade eder. Alkil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleri, metili, etili, propili, izoporpili, bütili, s- ve t-bütili, pentili, hekzili ve benzerlerini S'den seçilen bir heteroatom ile sübstitüe edildigi bir alkil grubuna refere eder. belirtilen sayida karbon atomuna sahip olan bir alifatik hidrokarbon grubunu ifade eder.

Tercihen, alkenil, bir karbon-karbon ikili bagi içerir ve en fazla dört aromatik olmayan karbon-karbon ikili bagi bulunabilir. Alkenil gruplarinin örnekleri, etenili, propenili, ri- bütenili, 2-metiI-1-bütenili, 3-metilbüt-2-enili, n-pentenili, oktenili ve dekenili içerir. belirtilen sayida karbon atomuna sahip olan bir alifatik hidrokarbon grubunu ifade eder.

Uygun alkinil gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleri, etinili, propinili, 2-bütinili ve 3- metilbütinili içerir. eder. C1-6alkoksi, örnegin, metoksiyi, etoksiyi, propoksiyi, izopropoksiyi ve benzerlerini gruplari ile degistirildigi, yukari tarif edildigi üzere bir alkil grubunu ifade eder. Örnekler CHCH3 içerir. dialkilamino grubu ile degistirildigi, yukarida tarif edildigi üzere bir alkil grubunu ifade eder. Örnekler CH2NH2, CHCH3 içerir.

Açiklamalarda kullanildigi üzere "Co" terimi, örnegin, "00-5 alkil", dogrudan bir bag anlamina gelir; veya terim bir sübstitüentin ucunda görüldügünde, 00.5 alkil, hidrojen veya 01-63 alkil anlamina gelir. Benzer sekilde, bir grup içinde atomlarin belirli bir sayida varligini tanimlayan bir tam sayi sifira esit oldugunda, bu, buna bitisik olan atomlarin dogrudan bir bag ile bagli oldugu anlamina gelir. Örnegin yapida burada 3 sifir, 2 veya 2'ye esit olan bir tam sayidir yapi, 3 sifir oldugunda asagidaki sahip olan bir alkanin bir siklik halkasi (diger bir ifadeyle. siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, sikloheptil veya siklooktil) anlamina gelir. "03-7 sikloalkil", "03.6 sikloalkil", "C5-7 sikloalkil" ve benzer terimler analog anlamlara sahiptir. olarak, floro (F), kloro (CI), bromo (Br) ve iyodu (l) olarak da ifade edilir)). poIi-halka sistemlerindeki münferit karbosiklik halkalar bir digerine bir tekli bag yoluyla kaynasir veya eklenir. Uygun aril gruplari, fenili, naftili, 2,3-dihirod-1H-indenili ve bifenili Aksi belirtilmedigi sürece burada kullanildigi üzere “karbosikle” (ve “karbosiklik” veya halka veya (ii) bir 07 ila 012 bisiklik doymus veya doymamis halka sistemine refere eder. (ii) içindeki her bir halka, diger halkadan bagimsiz veya bununla kaynasiktir ve her bir halka doymus veya doymamistir. Karbosiklus, molekülün geri kalanin herhangi bir karbon atomundan eklenebilir, bu kararli bir bilesik ile sonuçlanir. Kaynasmis bisiklik karboksikluslar, karbosikluslarin bir alt-kümesidir; diger bir ifadeyle. "kaynasmis bisiklik karbosiklus" terimi genel olarak, burada her bir halkanin doymus veya doymamis oldugu ve iki bitisik atomunun halka sistemindeki halkalarin her biri için ortak oldugu bir C7 ila Cm bisiklik halka sistemini ifade eder. Bir halkanin doymus oldugu ve digerinin doymus oldugu bir kaynasmis bisiklik karbosiklus doymus bir bisiklik halka sistemidir.

Bir halkanin benzen oldugu ve digerinin doymus oldugu bir kaynasmis bisiklik karbosiklus, bir doymamis bisiklik halka sistemidir. Bir halkanin benzen oldugu ve digerinin doymamis oldugu bir kaynasmis bisiklik karbosiklus, doymamis bir halka sistemidir. Doymus karbosiklik halkalar ayrica, sikloalkil halkalari, örnegin, siklopropil, siklobütil, vb., olarak da ifade edilir. Aksi bildirilmedikçe, karbosiklus sübstitüe degildir veya C1.e alkil, Ci-salkenil, 01-5 alkinil, aril, halojen, NH2 veya OH ile sübstitüedir.

Kaynasmis bisiklik doymamis karbosikluslarin bir alt-kümesi, herhangi bir karbon atomu yoluyla eklenme ile kararli bir bilesik ile sonuçlanan, bir halkanin bir benzeri halkasi oldugu ve diger halkanin doymus veya doymamis oldugu, bisiklik karbosikluslardir. Bu alt-kümenin temsili örnekleri, asagidakileri içerir: tarif edildigi üzere, bir alkil grubunu ifade eder. Örnekler CH2CN, CH20H2CN ve CH(CN)CH3 içerir. anlamina gelir; söz konusu halka sistemi (3) opsiyonel olarak bir benzene kaynasmis olan bir monosiklik doymus karboksiklus veya kismen doymamis bir karbosiklus veya (b) bir bisiklik doymamis karbosiklus olabilir. (a) veya (b) içindeki bir bisiklik sistem için, halkalar bitisik iki halka karbon atomu boyunca (örnegin, dekalin), bir halka karbon atomunda (örnegin, spir0[2.2]pentan] kaynasir veya köprülü gruplardir (örnegin, norboran). Yukaridaki anlamlar içindeki ilave örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere, siklopropan, siklobütan, siklopentan, siklohekzan, perhidroindan, dekalin, spiro[4.5]dekan, bisiklo[2.2.2]oktan ve benzerlerini içerir. tüm hidrojen atomlarinin halo gruplari ile tam sübstitüsyonu ile, bir veya birden fazla (özellikle 1 ila 5) hidrojen atomunun halojen atomlari ile degistirilir. Ci-ehaloalkil, örnegin, -CF3, -CF2CF3, CHFCH3 ve benzerini içerir. (doymus veya kismen doymamis) oldugu ve 0, S ve N arasindan seçilen en az bir heteroatom içerdigi bir monosiklik veya bisiklik 3-12 üyeli halka sistemini temsil eder.

Bir bisiklik halka sisteminde, ikinci halka, bir heteroaril, heterosikle veya doymus, kismen doymamis veya aromatik bir karbosiklus olabilir ve molekülün geri kalanina eklenme noktasi (noktalari) her bir halka üzerinde olabilir. Bir bisiklik sisteme yönelik halkalar, bir karbon atomunda (örnegin, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan) iki bitisik halka atomudur (örnegin, kinolin) veya köprülenmis gruplardir (örnegin 8- azabisiklo[3.2.1]oktanil). Böylelikle, "heterosiklil", heteroarilleri ayni zamanda bunun dihidro ve tetrahidro analoglarini içerir. Bir heteroaril sübstitüentinin eklenmesi, bir karbon atomu vasitasiyla veya bir heteroatom vasitasiyla gerçeklesebilir.

Heterosiklelerin (heterosiklilin) örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiyamorfolinil, tetrahidrofüranil, dihidrofüranil, tetrahidrotiyenil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, dihidroimidazolil, dihidrobenzofüranil, benzo-1,4-dioksanil, benzoimidazolil, benzofüranil, benzofürazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiyofenil, benzoksazolil, karbazolil, karbolinil, sinnolinil, füranil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, izobenzofüranil, izoindolil, izokuinolil, izotiyazolil, izoksazolil, naftpiridinil, oksadiazolil, oksazolil, oksazolin, izoksazolin, oksetanil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridinil, pirimidil, pirrolil, kuinazolinil, kuinolil, kuinoksalinil, tetrahidropiranil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiyadiazolil, tiyazolil, tiyenil, triazolil, azetidinil, aziridinil, 1,4- dioksanil, hekzahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, tiyomorfolinil, dihidrobenzoimidazolil, dihidrobenzofüranil, dihidrobenzotiyofenil, dihidrobenzoksazolil, dihidrofüranil, dihidroimidazolil, dihidroindolil, dihidroizooksazolil, dihidroizotiyazolil, dihidrooksadiazolil, dihidrooksazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridiriil, dihidropirimidinil, dihidropirrolil, dihidrokuinolinil, dihidrotetrazolil, dihidrotiyadiazolil, dihidrotiyazolil, dihidrotiyenil, dihidrotriazolil, dihidroazetidinil, metilendioksibenzoil, tetrahidrofüranil ve tetrahidrotiyenil ve bunlarin N-oksitlerini içerir.

Doymus heterosiklikler, heterosiklelerin bir alt-kümesini olusturur; diger bir ifadeyle tanimlandigi sekilde bir heterosikleu ifade eder, burada tüm halka sistemi (mono- veya poIi-siklik) doymustur. "Doymus heterosiklik halka" terimi, karbon atomlarindan ve N, O ve S arasindan seçilen bir veya birden fazla heteroatomdan olusan bir 4- ila 8-üyeli doymus monosiklik halkayi veya bir kararli 7- ila 12-üyeli bisiklik halka sistemini ifade eder. Temsili örnekler, piperidinili, piperazinili, azepanili, pirrolidinili, pirazolidinili, imidazolidinili, oksazolidinili, izoksazolidinili, morfolinili, tiyomorfolinili, tiyazolidinili, izotiyazolidinili ve tetrahidrofürili (veya tetrahidrofüranili) içerir.

Heteroaromatikler, heterosiklelerin bir baska alt-kümesini olusturur; diger bir ifadeyle, tanimlandigi sekilde bir heterosikleyi ifade eder, burada tüm halka sistemi (mono- veya poIi-siklik) bir aromatik halka sistemidir. "Heteroaromatik halka" terimi, karbon atomlarindan ve N, O ve S arasindan seçilen bir veya birden fazla heteroaromdan olusan bir 5- veya 6-üyeli monosiklik aromatik halkayi veya bir 7- ila 12-üyeli bisikligi ifade eder. Bir bisilik heteroaril için, halkalarin yalnizca birinin heteroaromatik olmasi gerekir, ikinci halka bir heteroaromatik veya bir aromatik, doymus veya kismen doymamis karbosiklus olabilir ve molekülün geri kalanina eklenme noktasi (noktalari) her bir halka üzerinde olabilir. En az bir nitrojen atomu içeren sübstitüe heteroaril halkalari (örnegin, piridin) durumunda, bu tür substitüsyonlar N-oksit olusumu ile sonuçlananlar olabilir. Heteroarilin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, füranil, tiyenil (veya tiyofenil), pirrolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiyazolil, izoksazolil, izotiyazolil, triazolil, oksadiazolil, tiyadiazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kuinolinil, izokuinolinil, naftiridinil, benzotiyenil, benzofüranil, benzimidazol, benzpirazolil, indolil, izoindolil, indolizinil, indazolil, purinil, kuinolizinil, ftalazinil, kuinoksalinil, kuinazolinil, benzoksazolil, benzizoksazolil, 5,6,7,8- tetrahidrokuinolinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-a]-pirimidinil, 5,6- b]pirr0lil, furopiridin ve tiyenopiridin içerir.

Bisiklik heterosiklelerin temsili örnekleri, benzotriazolili, indolili, izoindolili, indazolili, indolinili, izoindolinili, kuinoksalinili, kuinazolinili, sinnolinili, kromanili, izokromanili, tetrahidrokuinolinili, kuinolinili, tetrahidroizokuinolinili, izkluinolinili, 2,3- dihidrobenzofüranili, 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioksinili (diger bir ifadeyle, ), imida202,1-b)(1,3)tiyazol,(diger bir ifadeyle, ) ve benzo-1,3-dioksolil (diger bir ifadeyle, )içerir. Buradaki bazi baglamlarda, alternatif olarak iki bitisik karbon atomuna baglanan bir sübstitüent metilendioksiye sahip olan fenil olarak refere edilir.

Sübstitüe edilmis heteroarilleriri sinirlayici olmayan örnekleri asagidakileri içerir: tetrahidrobenzo[d]izotiyazol1 ,1 -dioksit ve 2,3,4,5 -tetrahidrobenzo[b]tiyofen 1,1-di0ksit. gruplari ile degistirildigi, yukari tarif edildigi üzere bir hidroksi grubunu ifade eder. Örnekler CH20H, CHzCHOH ve CHOHCH3 içerir. her birinin yukarida tanimlandigi üzere, sirasiyla, bir alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, aril, heteroaril ve heterosiklil grubundan bir hidrojenin uzaklastirilmasi ile elde edilen bir iki- Aksi açik bir sekilde ifade edilmedikçe, bir "doymamis" halka, bir kismen veya tam olarak doymamis halkadir. Örnegin, bir "doymamis monosiklik Cs karbosiklus", siklohekzani, siklohekzadieni ve benzeni ifade eder.

Aksi açik bir sekilde ifade edilmedikçe, burada alinti yapilan tüm araliklar kapsayicidir. Örnegin, "1 ila 4 heteroatom" içeren olarak tarif edilen heterosikle, 1, 2, 3 veya 4 heteroatom içerebilen heterosikle anlamina gelir.

Herhangi bir degisken bulusun bilesiklerini gösteren veya tarif eden herhangi bir yapi içinde veya herhangi bir formül içinde birden fazla kere bulundugunda, her bir bulunusta bunun tanimi, herhangi bir diger bulunusunda bunun tanimindan bagimsizdir. Sübstitüentlerin ve/veya degiskenlerin kombinasyonlarina ayrica, yalnizca bu tür kombinasyonlar kararli bilesikler ile sonuçlandiginda izin verilir. burada R C(1-1o>alkil, aril, heteroaril, sikloalkil, heterosikloalkil ve benzeri, örnegin metil, etil, izopropil ve propildir ile sübstitüe edilen aril" içinde oldugu üzere), bu tür tekli veya (ayni yerde çok sayida sübstitüsyonu içeren) çoklu sübstitüsyona hangi dereceye kadar kimyasal olarak izin verildigine göre adlandirilan bir sübstitüent ile mono- veya poIi-sübstitüsyonu içerir. anlamina gelir. “Okso” ifadesi, "=O” anlamina gelir. “Karbonil” ifadesi, "C=O" anlamina Herhangi bir degisken (örnegin, R2, R3, vb.) herhangi bir sübstitüentte veya formül I veya Ilyde birden fazla kez meydana geldiginde bunun tanimi her bir olusumda her bir diger olusumdaki tanimindan bagimsizdir. Sübstitüentlerin ve/veya degiskenlerin kombinasyOnlarina ayrica, yalnizca bu tür kombinasyonlar kararli bilesikler ile sonuçlandiginda izin verilir.

Bu açiklama boyunca kullanilan standart terminoloji altinda belirlenen kenar zincirinin terminal kismi birinci olarak akabinde baglanti noktasina dogru bitisik fonksiyonellik açiklanir. Örnegin, a 01-5 alkilkarbonilamino 01-5 alkil sübstitüenti asagidaki yapiya -0176 alkyI-HN `01_5 alkyli Mevcut bulusun bilesiklerinin seçilmesinde teknikte uzman bir kisi çesitli sübstitüentlerin, diger bir ifadeyle R1, R2, R3, vb.'nin kimyasal yapi baginin iyi bilinen prensipleriyle uyumlu olarak seçilecegini anlayacaktir.

Sübstitüentlerden halka sistemlerine çizilien çizgiler, gösterilen bagin sübstitüe edilebilen halka atomlarindan herhangi birine baglanabilecegini gösterir. Halka sisteminin polisiklik olmasi halinde bagin sadece proksimal halka üzerinde uygun karbon atomlarindan herhangi birine baglanmasi amaçlanir.

Mevcut bulusun bilesiklerinin üzerindeki sübstitüentler ve sübstitüsyon kaliplarinin teknikte uzman bir kisi tarafindan kimyasal olarak stabil olan ve halihazirda mevcut olan baslangiç materyallerinden asagida belirtilen yöntemlerin yani sira teknikte bilinen teknikler ile sentezlenebilecek bilesikleri saglamak üzere seçilebilecegi anlasilir. Bir sübstitüentin kendisinin birden fazla grup ile sübstitüe edilmesi halinde bu çoklu gruplarin bir stabil yapi ortaya çiktigi sürece ayni karbon üzerinde veya farkli karbonlar üzerinde olabilecegi anlasilir. “Istege bagli olarak bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis” ifadesinin “istege bagli olarak en az bir sübstitüent ile sübstitüe edilmis” ifadesine esdeger olarak alinmasi gerekir ve bu tür durumlarda bir düzenleme, sifir ile üç sübstitüente sahip olacaktir.

Bir metil grubu ile sonlanan sübstitüentlere sahip olan bilesiklerin yapisal temsilleri, düz çizgi, örnegin, ”-” kullanilarak terminal metil grubunu gösterebilir, diger bir ifadeyle, esdeger anlamlara sahiptir.

(CRIRI)r gibi tekrarli ifadelere sahip olan ifadeleri içeren degisken tanimlara yönelik, burada e 2 tamsayisiyisidir, RI tanimlanan bir degiskendir ve Rj tanimlanan bir degiskendir, Ri degeri, bunun meydana geldigi her bir örnekte farklilik gösterebilir ve Rj degeri, bunun meydana geldigi her bir örnekte degisiklik gösterebilir. Örnegin Ri ve Rj'nin metil, etil, propil ve bütilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilmesi halinde (CRIRI)2` asagidaki gibi olabilir H3CH2CH3CH2C_(`:_CH2(H2CH3 veteriner, tibbi doktor veya baska klinisyen tarafindan arastirilmakta olan bir dokunun, bir sistemin, hayvanin veya insanin biyolojik veya tibbi yanitini ortaya çikaracak olan miktari anlamina gelir. semptomlari hafifletmeyi, iyilestirmeyi, rahatlatmayi veya diger durumda azaltmayi Farmasötik bilesimde oldugu gibi, "bilesim" teriminin, etken maddeyi (maddeleri) ve tasiyiciyi olusturan inert içerik maddesini (maddelerini) (farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlari) ayni zamanda içerik maddelerinin herhangi ikisinin veya daha fazlasinin dogrudan veya dolayli olarak, kombinasyonundan, kompleks olusturmasindan veya agregasyonundan veya içerik maddelerinin birinin veya birden fazlasinin ayrilmasindan veya içerik maddelerinin birinin veya birden fazlasinin diger reaksiyon ve etkilesim tiplerinden kaynaklanan herhangi bir ürünü kapsamasi amaçlanir. Bu dogrultuda, mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, formül I veya Il'nin bir bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlari karistirma ile yapilan herhangi bir bilesimi kapsar. gelir ve böylece, burada tarif edilen genel yapisal formüller belirtilen opsiyonel sübstitüenti içeren bilesikleri ayni zamanda opsiyonel sübstitüenti içermeyen bilesikleri Her bir degisken, bunun genel yapisal formül tanimlarinda bulundugu her bir zaman bagimsiz olarak tanimlanir. Örnegin, aril/heteroaril için birden fazla sübstitüent oldugunda, her bir sübstitüent her bir bulunusunda bagimsiz bir sekilde seçilir ve her bir sübstitüent digeri (digerleri) ile ayni veya farkli olabilir. Bir baska örnek olarak, - (CR3R3)2- grubu için, iki R3 grubunun her bir bulunusu ayni veya farkli olabilir. Burada kullanildigi sekliyle, aksi açik bir sekilde ifade edilmedikçe, mevcut bulusun spesifik bir bilesigine veya mevcut bulusun bilesiklerinin genel bir formülüne her bir atfin bilesigi (bilesikleri) ayni zamanda bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içermesi amaçlanir.

Bulusun bir düzenlemesinde A asagidakilerden seçilir: fenil, izoindolinil,2,3-dihidro-1 H- Bulusun bir düzenlemesinde p 2, 3 veya 4'tür. Bu düzenlemenin bir varyantinda p 3 veya 4'tür. Diger bir düzenlemede p 2'dir.

Bulusun bir düzenlemesinde m 1, 2, 3 veya 4'tür. Diger bir düzenlemede n 0, 1, 2 veya 3'tür; Diger bir düzenlemede m 4'tür.

Bulusun bir düzenlemesinde n 0, 1, 2 veya 3'tür. Bu düzenlemenin bir varyantinda n 0, 1 veya 2ldir.

Bulusun bir düzenlemesinde R1 asagidakilerden seçilir:hal0jen,0kso (:0), C1- 1oalkilaminoamino(karb0nil)o-1Co.1o alkil,heter0aril Co-1oalkilamino(karbonil)o-1C0-1o alkil, alkil,heter0arilC0-1nalkilsüIfonilCo.1oaIkil,ariICo-10 alkilsülfoniICo-1oa|kil, C1.

C1.1oheteroalkilsülfonimidoilCo-1o alkil, (03.12)sikloalkiICÜ.1oalkilsülfonimidoilCo-1o alkil,(Cg- 12)sikl0heteroalkiICo.1oalkisülfonimidoilC0-1o alkil,heter0arilCo.10 alkilsülfonimidoilCo- SOzCF3,-SO2CF2H,OH, -Ci. alkilalkoksi,siyano, (Ci.salkil)siyano ve 01-6hal0alkil; burada iki R1 istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir ve burada R1 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe Bulusun bir düzenlemesinde R1 asagidakilerden seçilir: halojen,Okso (:0), C1- 1(karbonil)o.1aminoCo.1oalkil, (Ci.1o)heteroalkil(oksi)o.1(karbonil)o.1aminoCo.1oalkil, (C3- 1(karb0nil)0.1aminoCo-1o alkil,Co-1oalkilamino(karbonil)o.1Co.1o alkil,heteroaril C0. ioalkil, (Ca-1z)sikloheteroalkilCo-ioalkilsülfamoiIC0.10 alkil,ariIC0.1oalkiIsülfamoiICo-1oalkil, alkil)OH, -C1-10 alkilalkoksi,siyano ve Ci-shaloalkil; ve burada iki R1 istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir; ve burada R1 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe Bir düzenlemede R1 asagidakilerden seçilir: aminometil,1-amin0etil, izopropilsülfonil,terl-bütilsülfonil,tert-bütilsülfamoil,metil,pirrolidinilkarbonil, etilaminometil,izopropilaminometil,izopropil, tert- bütil,izobütil,etil,propil,sikl0propilmetil,fluoro,metilkarbonil,metiltiyometil,triazolil metil,0kso,hidroksietil,metoksietil,fert-bütiloksikarbonil,2-metoksi-1,1 -dimetiletil,3 - metoksi-1,1 -dimetilpropil,3 -metoksi-2.2-dimetilpropil, dimetilsüIfamoil,siklopentilmetil,tert-bütiloksikarboniletil,teri-bütiloksikarbonilmetil,tert- bütiloksikarbonilizopropil,siklohekzil,siklopentil,metilaminometil,pirrolidinilkarbonil,pip eridinil,metoksi,diflu0rometil,etoksikarbonildimetilet-2il,(izopropoksi)karbonildimetilet- 2il,tetrahidropiranil,oksazolil,pirazolil,kloro,oksetaniLoksadiazolil,1.2,4- oksadiazoliI,piperidinilkarbonil,izoksazolil,pirrolidiniI,Izopropilkarboksi,siklopropil,triflu0r0 trifluoroetil,morfolinil,propil,siklobütil,karboksi,metilsülfonil,sülfamoil,hidroksimetil, pirazolilaminokarbonilmetil,1,3- oksazolilkarbonilaminometil,pirimidiniIkarbonilaminometiltert- bütiloksikarbonilaminometil,izopropilsülfonil,pirrolidiniIsülfonilmetil,pirazolilkarbonila minometil,oksazolilkarbonilaminometil,pirimidinilkarbonilaminometil,izopropilsülfamoi eridinilsülfonil,morfolinilsülfonil,1,2,3-triazoliImetil,morfolinilmetil,dioksolanil, trifluoroetilaminometil,metilsülf0nil, metilkarbonilaminometil,pirazolilmetil, imidazolilmetil,(2,2,2- trifluoroetiI)aminometil,dimetilaminokarbonil,morfolinilkarbonil,pirrolidinil,3-hidroksi-1,1- dimetilpropil,3-hidroksi-2,2-dimetilpropil,2-metoksi-1-metiletil,hidroksipropil,2- hidroksipropil,1 -hidroksi-1 - metiletil,trifluorometil,triazolyizopropil,1,2-dimetilpr0pil,tert- bütiloksikarbonildimetilet-2-il,pirazinilkarbonil, 8- azabisiklo[3.2.1]oktaniI,trifluorometoksi,difluoroetil,tiyazolil,1,3- tiyazolil,triazolilizobütil,tetrahidrotiyopiranil,etoksikarbonil,izopropilsüIfonimidoil,metils ulfonimidoiI,hidr0ksi,siyano,metoksiizopropil ve 4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazolil; ve burada iki R1 istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir ve burada R1 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir.

Bulusun bir düzenlemesinde R2 asagidakilerden seçilir: halojen,Okso (:0), C1- shaloalkil; burada iki R2 istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir ve burada R2 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; Bulusun bir düzenlemesinde R2 asagidakilerden seçilir: halojen, C1-1o alkil(oksi)o. zamino ve hidroksi; burada iki R2 Istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir ve burada R2 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir.

Bulusun diger bir düzenlemesinde R2 asagidakilerden seçilir: fluoro, hidroksi, 1- siklopropiletilamino, dimetilamino, azetidinil, etilamino, metil; burada iki R2 istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir ve burada R2 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe Bulusun bir düzenlemesinde R3 bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: halojen, C1. ioalkil(oksi)o-1(karbonil)o-1Co-1oalkil, 01-ioheteroalkil(oksi)o-1(karbonil)o.1Co.1oalkil,aril Co. ioalkil(oksi)o.1(karbonil)o.1Co-1oalkiI,C3-1zsikloalkil Co.1oalkil(0ksi)o.1(karbonil)o.1Co. ioalkil(oksi)o-1(karbonil)o.1Co.1oalkil, -COz(Co.1oalkil),-(Co.1oalkiI)COZH,Okso(=O),- zamino,hidroksi,(Ci-1o alkiI)OH,C1-1o alkoksi,(01-1oalkiI)siyano,siyan0 ve C1.5haloalkil; ve R3 istege bagli olarak hidrojen, hidroksi, (C1.s)alkil, (Ci.e)alkoksi, (C1.1oalkiI)OH, halojen, COzH, -(C0.s)alkiICN, -O(C=O)C1-Csalkil, N02, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometil, trifluoroetil, -N-C(O)O(Co.s)alkil, C1-1oalkilsülfonil, okso (O=), aminosülfonil, R4 sübstitüent ile sübstitüe edilir.

Bulusun bir düzenlemesinde R3 bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: halojen, C1- alkil)siyano,siyano ve C1-5haloalkil.

Bir düzenlemede R3 bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: trifluorometil, hidroksi, metil, piperidinil, karboksi, tert-bütiloksikarbonil, tert-bütil, metoksietil, siyano, metoksi, fluoro, amino, fenil, siklopropil, ted-bütilsülfinil, 1-hidroksimetiletil, difluorometil, dimetilamino, siyanoetil, Okso, izopropil ve trifluoroetil.

Bir düzenlemede R4 hidrojen, hidroksi ve (Ci-s)alkildir. Bu düzenlemenin b ir varyantinda R4 hidrojendir.

Bulusun bir düzenlemesinde, formül I'in bir bilesigidir, burada: A aril ve heteroarilden olarak asagidakilerden seçilir: halojen, Okso (:0), C1.1oalkil(oksi)o-1(karbonil)o-1Co-1oalkil, 1(karbonil)o.1aminoCo.1oalkil, heteroarilCo-1oaIkiI(oksi)o.1(karbonil)0-1aminOCo.1o alkil,C0- ioalkilsülforiiICmo alkil, (Cs-1z)sikloheteroalkiICo.1oalkilsülfoniICO.1oalkil, C1. alkilsülfamoilCo-1oalkil, (C3-12)sikloalkilCo-1o alkilsülfamoilCo.1oalkiI. (C3- 12)sikloheteroalkilCo.1oalkilsülfamoilCo.1o alkil, arilCo-io alkilsüIfamoilCo.1ualkil, C1- alkil)OH, -C1-10alkilalkoksi,siyano ve C1-6haloalkil; ve burada iki R1 istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir; ve burada R1 istege bagli olarak 1. 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe R2 asagidakilerden seçilir: halojen, C1-1oalkil(oksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, Cs.1zsikloalkil, izsikloalkil Co-1oalkilaminoCo-1oalkiI,(Co.1oalkil)1.2amin0 ve hidroksi; burada iki R2 istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir; ve burada R1 ve R2'nin her biri istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; ve R3bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: halojen, Bulusun bir düzenlemesinde A fenil, piridinil, 2,3-dihidr0-1H-izoindolil, tiyokromanenil, indenilden seçilir; R1 asagidakilerden seçilir: halojen, Okso (:0), C1.10 alkil(0ksi)o_ alkil, Co.1oalkil(oksi)0-1(karbonil)o-1aminoCo-1oalkil,heteroaril Co.1oalkil(oksi)o-1(karbonil)o- 1oalkilsülfonilCo.10alkil, C1-1oalkilsülfam0ilCmoalkil, (C3.g)sikloalkiICo.1o alkilsülfamoilCo. malkil, (03.3)sikloheteroalkiICo.1oalkiIsüIfamoilCo-1oalkil, ariICo.1oalkilsülfamoiICo-1oalkil, - R1 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüenti ile sübstitüe edilir.

Bulusun bu düzenlemesinin bir varyantinda R1 asagidakilerden seçilir: fluoro,metilsülfonil,kloro,trifluorometil,trifluorometoksi,dimetilsülfamoil,sülfamoil,hid roksietil,trifluoroetil,pirazolilkarbamoilmetil, pirazolilkarbonilaminometilJerI- bütiIoksikarbonilaminometil, aminometil, izopropilsüIfamoil,benzilsüIfamoil,(siklopropiImetil)sülfamoil,etilsülfomoil, siklohekzilsüIfamoil,piperidinilsülfonil,morfolinilsüIfonil,triazolilmetil, pirrolidinilkarbonil, oksazolilkarbonilaminometil,pirimidiniIkarbonilaminometil,hidroksietil, 1-hidr0ksietil, morfolinilmetil, 1-hidroksimetiletil ,hidroksi(metilpropil), 1-hidr0ksi(metilpropil), hidroksipropil,etiIhidroksi,(tert-bütil)süIfinilaminometil, dioksolanil, metilaminometil, metilkarbonilaminometil,(dimetilamin0)metil,pirazolilmetil,imidazolilmetil,0kso,hid roksi,hidroksimetil,metil,ten-bütil,(tert-bütil)sülfinilamin0metil, (etil)amin0metil, pirrolidinilsüIfoniImetil,trifluoroetil, (2,2,2,-triflu0r0etil), karboksi,siklopropilmetil,dimetilaminometil,siklopentilmetiI,metilaminoetil, 1- (metilamino)etil,etilaminometil, dimetilaminokarbonil, dimetilkarbamoil,morfolinilkarbonil,siklopropil,aminoetil,1-aminoetil,pirrolidinil,metiletil, izobütil,siklopropilmetil,metilsüIfanilmetiI,3-hidroksi(dimetilpropil),triazolilmetil, 3- hidroksi-2,2,-dimetilpr0pil ve metoksietil; burada R1 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; R2 asagidakilerden seçilir: siklopropiletilamin0,1-cylopropiletilamino, hidroksi, azetidinil, dimetilamino, trifluoroetil, metil, etil; burada iki R2 her birinin 3 ila 6 üyeli bir doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile istege bagli olarak birlesebilir; ve burada R2 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. Ve R3 bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: kloro, fluoro, metoksii metil, trifluoroetil, hidroksimetiletil, hidroksi, izopropil, etil; burada R3 istege bagli olarak 1, 2 veya 3 R4 sübstitüent ile sübstitüe edilir.

Bir düzenlemede mevcut bulus, formül II'nin bilesiklerinden veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya stereoizomerlerinden seçilir: A, aril ve heteroarilden seçilir; n 0, 1 veya 2idir; m 0, 1, 2 veya 3`tür; p 0, 1, 2, 3 veya 4'tür; R1a asagidakilerden seçilir: halojen, Cmoalkil(0ksi)o.1(karb0nil)o.1CO.10 alkil, 03.1zsikloalkil Cmoalkil(oksi)o.1(karb0nil)0.1CO.10 alkil, Co-1oalkil(0ksi)o-1(karb0nil)o.1aminoCo-1o alkil, (C1-1o)heteroalkil(0ksi)0-1(karbonil)o-1aminOCo.1oaIkil, Co-1oalkilamino(karb0nil)o-1CM; alkil, (00-10 alkil)1.2amino, C1.1oalkiltiyoco-1o alkil, -SO2NH(C1-1oa|kil), -802N(C1-10 alkil)2, hidroksi, -(C1.10 alkiI)OH, -Ci-1oalkilalkoksi, ve C1-6haloalkil ve burada iki R1a istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli bir doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir; R2a asagidakilerden seçilir: halojen, Ci-1oalkil(oksi)o-1(karbonil)0-1Co-1o alkil, Co-1oalkilaminoCo-1oalkiI, (03-12)heterosikloaIkilCo.1oaIkiIaminoCo.1galkil, (00-10 alkil)1.2amino, -C02(C0-1oalkil), -(Co.1oalkil)C02H, hidroksi, -(C1-10 alkiI)OH, -Ci-10alkilalkoksi ve C1-6haloalkil, burada iki R2a istege bagli olarak halka atomu ile birlesebilir burada her biri, 3 ila 6 üyeli bir doymus halka olusturmak üzere baglanir; burada R1a ve R23 bagimsiz olarak 1, 2, 3 veya 4 Rsa sübstitüent ile sübstitüe edilir; R3a bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: halojen, 01-1oalkil(oksi)o-1(karbonil)o.1Co.10 alkil ve 01.1oheteroalkil(oksi)0.1(karbonil)o.1Co.1o alkil, hidroksi, (01-1oalkiI)OH.

C1-10alkoksi ve C1.Ghaloalkil; Rsa istege bagli olarak hidrojen, hidroksi, (Cq-e)alkil, (C1-e)alkoksi, (C1-1oalkil)OH, halojen, COzH, -(Co.s)alkiICN, -O(C=O)Ci-Cealkil, N02, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometil, trifluoroetil, -N-C(O)O(Co-5)alkil, C1-1oalkilsülf0nil, okso (0:), aminosülfonil, -SO2NH2,-SOzNH(C1-1o alkil), 'SOZN(C1'10aIkII›2y' amino(C1-aaIkil)o-2 ve NH2'den seçilen 1, 2 veya 3 R43 sübstitüent ile sübstitüe R1b asagidakilerden seçilir: hidrojen, halojen, Cq-1oalkil(oksi)o-1(karb0nil)o-1Co.10 alkil, CMoheteroalkil(0ksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, C2-1o alkenil(0ksi)o.1(karbonil)o.1Co.1o alkil, aril Co-1oalkil(0ksi)0.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, heteroaril C0-1oalkil(0ksi)o.1(karbonil)0.1CO.1o alkil, C0-1oalkil(oksi)o-1(karb0nil)o.1aminOCo-1o alkil, (CMo)heteroalkil(oksi)o-1(karbonil)o-1aminoCo.10 alkili Ca.1zsikloalkil Co-1oa|kil(0ksi)o-1(karbonil)o.1aminoCo.10 alkil, ariI Co-1oalkil(oksi)0.1(karbonil)o_1amin0Co-1o alkil, Cmoalkilamin0(karb0nil)0-100-10 alkil, Ca-1zsikloalkilamino(karbonil)o-1Co-10 alkil, aril Co-1oalkilaminoamin0(karbonil)o-1Co-1o alkil, heteroaril C0-1oalkilamin0(karbonil)o-100-10 alkil, (C3-12)heterosikloalkilamin0(karbonil)o-100-10 alkil, C1.1oheteroalkilsüIfonilCmo alkil, (03-12)sikl0alkilCo.1oalkilsülfonilCo-1o alkil, (03-12)sik|0heteroaIkilCo.1oalkilsülfoniIC0-1o alkil, heteroarilCo.10 alkilsülfonilCo.10 alkil, ariIC0-1oalkilsülfoniIC0-1o alkil, C1.1o alkilsülfamoilCo.1oalkiI, C1-1oheteroalkilsülfamoiICo-1o alkil, (C3-12)sikloalkilC0-1o alkilsülfamoiICo-1oalkil, (03-12)sikloheteroaIkiICo.1oaIkiIsüIfamoiICo-10 alkil, heteroarilCo-1o alkilsülfamoiICo-1oaIkiI, ariIC0-1oa|kiISüIfamOI|C0-1oaIkil, C1-1o alkilsülfonimid0I|C0-10 alkil, C1.1o heteroalkilsülfonimidoilCmo alkil, (C3-12)sikloalkiICo.1o alkilsülfonimidoilCo.10 alkil, (C3-12)sikloheter0aIkilCo.1oaIkisüIfonimidoiICo-1o alkil, heteroarilCo-1o alkilsülfonimidoilCo-1o alkil, arilCo-1oaIkilsülfonimidoilCo.1o alkil, (31-10 alkiltiyoCmo alkil, (00-10 alkil)1.2amino, -C02(C0.1oa|kil), -(Co.10 alkil)002H, -SOzNH(C1-1oaIkiI), -SOzN(C1-10 alkil)2, -SOzCFs, -SOzCFzH, 01.10 alkilsülfinilCo-1o alkil, 01-10 heteroalkilsülfinilCo-1oaIkiI, (03-12)sikloalkiICo.1oalkilsülfinilCo.10alkil, (03-12)sikloheteroaIkilCo.1oalkilsülfinilCo-1oalkil, heteroarilCo.1o alkilsülfinilCo.10alkil, ariICo-1oaIkilsülfiniICo.1oaIkiI, Co-1oalkilsülfinilaminoCo.10 alkil, C1-4asilamino Co.malkil, hidroksi, -(C1.1o alkiI)OH, -CHo alkilalkoksi, siyano, (01-6alkil)siyan0 ve C1-shaloalkil; R2D asagidakilerden seçilir: hidrojen, halojen, 01-1oalkil(oksi)o-1(karbonil)0.1Co.10 alkil, C3-128Ikloalkil, (Cs-12)heterosikloaIkiICo.1oalkil(oksi)0-1(karbonil)o.1Co.10 alkil, Co.1oalkilaminoCo.1oalkil, (CHo)heter0alkilaminoCo-1oalkil, C3-1zsikloalkil CmoalkilaminoCo-1oalkil, aril Co-1oaIkilaminoCo-10alkil, heteroaril CmoalkilaminoCo-1oalkil, (C3-12)heterosikloaIkilCo.1oaIkiIaminOCo.1oalkil, 01.10 alkilsülfonil, (Cs-12)sikloalkiICo.1oalkiIsülfonil, (03-12)sikloheteroaIkilCo.1oalkilsülf0nil, (00-10 alkil)1.2amin0, -C02(C0-1oalkil), -(Co.1o alkil)(302H, -SOzCFs, -SOzCFzH, 01.10 alkilsülfinil, hidroksi, -(Ci.10 alkiI)OH, -Ci-1oalkilalkoksi, siyano, (Ci-ealkil)siyan0 ve Ci-ehaloalkil; burada R1b ve R2b istege bagli olarak 1, 2 veya 3 R3b sübstitüent ile sübstitüe edilir; R3b istege bagli olarak asagidakilerden seçilir: istege bagli olarak asagidakilerden seçilir: halojen, C1-1oalkil(oksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil,C1. walkilsülfinil,amino,(Co.10alkil)1-2amin0, hidroksi,(C1-1oalkiI)OH,C1.walkoksL (C1- alkil, Okso (=O),amin0,hidroksi,(C1-1o alkiI)OH,C1-1oalk0ksi ve C1-ehaloalkil; burada R3b istege bagli olarak 1, 2 veya 3 R4“ sübstitüent ile sübstitüe edilir; ve halojen, -O(C=O)Ci-Csalkil, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometil, trifluoroetil, okso (0:), -O(0-1)(C1-10)haloalkil, amino(Ci-6alkil)o.2 ve NH2'den Seçilir.

Formül Il'nin bu bulusunun bir düzenlemesinde R1b asagidakilerden seçilir: halojen, arilCo-1oalkilsülfamoilCmo alkil, 01-10 alkilsülfonimidoilCo.1o alkil, C1.1oalkiltiyoCO- ehaloalkil; ve burada R1b istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R“ sübstitüent ile sübstitüe Formül Il'nin bulusunun diger bir düzenlemesinde R1basagidakilerden seçilir: aminometil, 1-aminoetil,izopropilsülfonil, teri-bütilsülfonil,ter1- bütilsülfamoilmetil,pirrolidinilkarbonil, etiIaminometil,izopropilaminometil,izopropil, tert- bütil,izobütil,etil,propil,sikl0pr0pilmetil,flu0r0,metilkarb0niI,metiltiyometil,triazolil metil,0kso,hidroksietil,metoksietil,tert-bütiloksikarboniI,2-metoksi-1,1-dimetiletil,3- metoksi-1,1-dimetilpropil,3-met0ksi-2,2-dimetilpropil, climetilsüIfamoil,siklopentilmetil,tert-bütiloksikarboniletil,tert-bütiloksikarbonilmetiljert- bütiloksikarbonilizopropil,siklohekzil,siklopentil,metilaminometil,pirrolidinilkarbonil,pip eridinil,met0ksi ,difluorometil,etoksikarbonildimetilet-Zil,(izopropoksi)karb0nildimetilet- 2iI,tetrahidropiranil,oksazolil,pirazolil,kl0ro,oksetanil,0ksadiazolil, 1,2,4- oksadiazolil,piperidinilkarbonil,izoksazolil,pirr0lidinil, izopropilkarboksi, siklopropil, trifluoroetil, 2,2,2-trifluor0etil, morfolinil, propil, siklobütil, karboksi, metilsülfonil, sülfamoil, hidroksimetil, pirazolilaminokarbonilmetil, 1,3-oksazolilkarbonilaminometil, pirimidinilkarbonilaminometil, tert-bütiloksikarbonilaminometil,izopropilsülfonil. pirrolidinilsüIfonilmetil, pirazolilkarbonilaminometil, oksazolilkarbonilaminometil, pirimidinilkarbonilaminometil, izopropilsülfamoil, fenilmetilsülfamoil, (siklopropilmetil)sülfam0il, etilsülfamoil, siklohekzilsülfamoil, piperidinilsülfonil, morfolinilsülfonil, 1,2,3-triazolilmetil, morfolinilmetil, dioksolanil, trifluoroetilaminometil, metilsülfonil, metilkarbonilaminometil, pirazolilmetil, imidazolilmetil, (2,2,2- trifluoroetiI)aminometil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, pirrolidinil, 3-hidr0ksi- hidroksipropil, 1 -hidroksi-1-metiletil, trifluorometil, triazolyizopropil, 1,2- dimetilpropil, fert-bütiloksikarbonildimetilet-Z-il, pirazinilkarbonil, 8- azabisiklo[3.2.1]0ktanil, trifluorometoksi, difluoroetil, tiyazolil, 1,3-tiyazolil, triazolilizobütil, tetrahidrotiyopiranil, etoksikarbonil, izopropilsülfonimidoil, metilsülfonimidoil, hidroksi, siyano, metoksiizopropil ve 4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazolil; ve burada R” istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 Rab sübstitüent ile sübstitüe edilir.

Bulusun diger bir düzenlemesinde R2D asagidakilerden seçilir: hidrojen, :Bulusun diger 12 sikloalkil Cim alkilaminoCmo alkil,(Co-1oaIkiI)1-2 amino ve hidroksidir; ve burada R2b istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R“ sübstitüent ile sübstitüe edilir.

Bulusun diger bir düzenlemesinde R2b asagidakilerden seçilir: fluoro. hidroksi, 1- siklopropiletilamino, dimetilamino, azetidinil, etilamino, metil; burada R2b istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3b sübstitüent ile sübstitüe edilir.

Bulusun diger bir düzenlemesinde R26` asagidakilerden seçilir: hidrojen, metil ve fluoro.

Bulusun diger bir düzenlemesinde R1a asagidakilerden seçilir: hidrojen, okso, metil, fluoro. dimetil sülfamoil. hidroksi, hidroksimetil, siklopropili (metiltiy0)metil, izopropil, metilsülfonil, kloro, propil ve etil.

Bulusun diger bir düzenlemesinde R3& okso, metil, fluoro, trifluorometil, hidroksimetil, hidroksi, etil, siklopropil, (metilsülfanil)metil, hidroksipropil, hidroksietil, metoksietil, kloro, aminometil, difluorometil ve (metilkarbonil)amin0metilden seçilir.

Bulusun diger bir düzenlemesinde R4a hidrojen, hidroksi, metil, okso, trifluorometil, metoksi,1-hidr0ksi-1-metiletil, amino, metoksietil, difluorometil, dimetilamino ve etilden seçilir.

Formül lI'nin bulusunun bir düzenlemesinde R3b bagimsiz olarak asagidakilerden Seçilir: trifluorometil, hidroksi, metil, piperidinil, karboksi, tert-bütiloksikarbonil, tert-bütil, metoksietil, siyano, metoksi, fluoro, amino, fenil, siklopropil,tert-bütilsülfinil, 1- hidroksimetiletil, difluorometil, dimetilamino, siyanoetil, okso, izopropil ve trifluoroetil.

Optik Izomerler - Diastereomerler - Geometrik Izomerler - Totomerler Mevcut bulusun bilesikleri, bir veya birden fazla asimetrik merkez içerir ve bundan dolayi rasematlar ve rasemik karisimlar, tek enantiyomerler, diastereomerik karisimlar ve münferit diastereomerleri olarak bulunabilir. Mevcut bulusun, tek türler veya bunlarin karisimlari olarak mevcut bulusun bilesiklerinin bu tür tüm izomerik formlarini içermesi kastedilir.

Burada tarif edilen bilesiklerin bazilari, olefinik ikili baglari içerir ve aksi ifade edilmedikçe, hem E hem de Z geometrik izomerlerini içermesi kastedilir.

Burada tarif edilen bilesiklerin bazilari, totomerler olarak ifade edilen, farkli noktalarda hidrojen eklenmeleri ile var olabilir. Bu tür bir örnek. keto-enol totomerleri olarak bilinen bir keton ve bunun enol formu olabilir. Münferit totomerler ayni zamanda bunlarin karisimi formül I veya formül 2'nin bilesikleri ile kapsanir.

Mevcut bulusun spesifik uygulamalari, burada Örneklerin söz konusu bilesilerinden veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan olusan gruptan seçilen bir bilesigi içerir.

Mevcut bulusun bilesikleri, bir veya birden fazla asimetrik merkez içerebilir ve böylelikle rasematlari ve rasemik karisimlari, tek enantiyomerleri, diastereomerik karisimlari ve münferit diastereomerleri içeren "stereoizomerler" olarak bulunur. Ilave asimetrik merkezler, molekül üzerindeki çesitli sübstitüentlerin dogasina göre bulunabilir. Bu tür her bir asimetrik merkez bagimsiz bir sekilde iki optik izomer üretecektir ve bunun, karisim içinde olasi optik izomerlerin ve diastereomerlerin tümünün ve saf veya kismen saflastirilmis bilesiklerin bu bulusun kapsami içine dâhil edilmesi amaçlanir. Mevcut bulusun bu bilesiklerin bu tür tüm izomerik formlari kapsamasi kastedilir. Kiral karbona baglar bulusun Formüllerinde düz çizgiler olarak gösterildiginde, bu kiral karbonun hem (R) hem de (8) konfigürasyonlarinin ve böylece bunlarin her iki enantiyomerinin ve karisimlarinin Formül ile kapsandigi anlasilir. Örnegin, Formül I, spesifik stereokimya olmadan bilesiklerin sinifinin yapisini gösterir. Mevcut bulusun bilesikleri bir kiral merkez içerdiginde, "stereoizomer" terimi, her iki enantiyomerik ve enantiyomerlerin karisimlarini, örnegin, rasemik karisimlar olarak ifade edilen spesifik 50:50 karisimini Mevcut bulusun bilesikleri, asimetrik veya kiral merkezleri içerebilir ve bundan dolayi, farkli stereoizomerik formlarda bulunabilir. Formül (I)'in bilesiklerinin tüm stereoizomerik formlarinin, ayni zamanda rasemik karisimlari içeren, bunlarin karisimlarinin mevcut bulusun parçasini olusturmasi amaçlanir. Buna ek olarak, mevcut bulus tüm geometrik ve pozisyonel izomerleri kapsar. Örnegin, Formül (l)'in bir bilesigi bir ikili bag veya bir kaynasmis halka içerdiginde, hem cis- hem de trans- formlar ayni zamanda karisimlar bulusun kapsami içindedir.

Diastereomerik karisimlari, teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinen yöntemler ile, örnegin, mesela, kromatografi ve/veya fraksiyonel kristallendirme ile, bunlarin fiziksel farkliliklari temelinde bunlarin münferit diastereomerlerine ayrilabilir.

Enantiyomerler, enantiyomerik karisimi uygun optik olarak aktif bir bilesik (örnegin, kiral yardimci, örnegin, bir kiral alkol veya Mosher asit klorür) ile reaksiyon ile bir diastereomerik karisima dönüstürme, diastereomerleri ayirma ve münferit diastereomerleri karsilik gelen saf enantiyomerlere dönüstürme (örnegin, hidrolize etme) ile ayrilabilir. Formül (l)`in bilesiklerinin bazilari ayrica, atropizomerler (örnegin, sübstitüe edilmis biariller) olabilir ve bunlarin bulusun parçasi oldugu düsünülür.

Enantiyomerler ayrica, kiral HPLC kolonu kullanilmasi ile de ayrilabilir.

Formül (I)'in bilesiklerinin farkli totomerik formlarda bulunmasi da olasidir ve tüm türdeki tüm formlar bulusun kapsami ile kapsanir. Örnegin, ayrica, bilesiklerin tüm keto- enol ve imin-enamin formlari da bulusa dâhil edilir.

Enantiyomerik formlar (asimetrik karbonlar yoklugunda dahi bulunabilen), rotamerik formlar, atropizomerler ve diastereomerik formlar da dahil çesitli sübstitüentler üzerindeki asimetrik karbonlar nedeniyle bulunabilenler gibi mevcut bilesiklerin (bilesiklerin tuzlari, solvatlari, esterleri ve ön ilaçlarininki ve ön ilaçlarin tuzlari, solvatlari ve esterlerininki de dahil) tüm stereoizomerleri (örnegin geometrik izomerler, Optik izomerler ve benzerleri), pozisyonel izomerler (örnegin 4-piridil ve 3-piridil gibi) gibi bu bulusun kapsami içinde tasarlanir. Örnegin, Formül (l)'in bir bilesigi bir ikili bag veya bir kaynasmis halka içerdiginde, hem cis- hem de trans- formlar ayni zamanda karisimlar bulusun kapsami içindedir. Örnegin, ayrica, bilesiklerin tüm keto-enol ve imin-enamin formlari da bulusa dâhil edilir. Bulusun bilesiklerinin münferit stereoizomerleri, örnegin, diger izomerlerden kayda deger ölçüde yoksun olabilir veya örnegin, rasematlar olarak veya tüm diger veya diger seçilmis, stereoizomerler ile karistirilabilir. Mevcut bulusun kiral merkezleri, IUPAC 1974 Recommendations tarafindan tanimlandigi üzere 8 veya R konfigürasyonuna sahip olabilir. "Tuz", "s0lvat", enantiyomerlerinin, stereozimerlerinin, rotametlerinin, totomerlerinin, pozisyonel izomerlerinin, rasematlarinin veya ön-ilaçlarinin tuzu, solvati, esteri ve ön-ilaci için esit sekilde geçerli olmasi amaçlanir.

Mevcut basvuruda belirli bir stereomerik bilesik, stereomerik gösterimde “ve” kullanilarak adlandirildiginda örnegin, 1-Br0mo-4-((S ve R)-propan-2- ilsülfonimidoil)benzen, ”ve” enantiyomerlerin rasemik bir karisimini gösterir. Diger bir ifadedeyle ayri enantiyomerler ayri olarak izole edilmemistir.

Stereomerik terminolojisi “veya” içerdiginde örnegin, (18,28 veya 1R,2R)-2-(3-{[4-(tert- bütilsülfonil)fenil]amin0}-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikl0heptankarb0nitril, “or” ifadesi ayri enantiyomerlerin içinde rasematin kiral resolüsyonunun tamamlandigini ancak spesifik enantiyomerin asil optik aktivitesinin gerekli olarak belirlenmedigini gösterir.

Bu diastereomerlerin bagimsiz sentezleri veya bunlarin kromatografik ayrilmalari teknikte bilindigi üzere burada açiklanan metodolojinin uygun modifikasyonu ile basarilabilir. Bunlarin mutlak stereokimyasi, kristalli ürünlerin veya türevlendirilen kristalli ara ürünlerin, gerektiginde, bilinen mutlak konfigürasyonun bir asimetrik merkezini içeren bir reaktif ile x-isini kristallografisi ile belirlenebilir. istenmesi durumunda, bilesiklerin rasemik karisimlari ayrilabilir böylece münferit enantiyomerleri izole edilir. Ayirma teknikte bilinen uygun yöntemler, örnegin, bilesiklerin bir rasemik karisiminin bir diastereomerik karisim olusturmak için enantiyomerik olarak saf bir bilesige kuplaji, akabinde, münferit diastereomerlerin standart yöntemler, örnegin, fraksiyonel kristallendirme veya kromatografi, ile ayrilmasi ile yapilabilir. Kuplaj reaksiyonu siklikla, enantiyomerik olarak saf bir asit veya baz kullanilarak tuzlarin olusturulmasidir. Akabinde, diastereomerik türevler eklenen kiral rezidünün klevaji ile saf enantiyomere dönüstürülebilir. Bilesiklerin rasemik karisimi ayrica, teknikte iyi bilinen yöntemler olan, kiral duragan fazlardan yararlanan kromatografik yöntemler ile dogrudan da ayrilabilir. Alternatif olarak, bir bilesigin herhangi bir enantiyomerik, bilinen konfigürasyondaki optik olarak saf baslangiç maddelerini veya reaktiflerini teknikte iyi bilinen yöntemler ile kullanan stereo-selektif sentez ile elde edilebilir.

Tuzlar içeren farmasötik olarak kabul edilebilir toksik olmayan bazlardan hazirlanan tuzlari ifade eder. Inorganik bazlarindan türetilen tuzlar, alüminyum, amonyum, kalsiyum, bakir, ferrik, ferruz, lityum, magnezyum, manganik tuzlari, manganli, potasyum, sodyum, çinko ve benzerlerini içerir. Amonyum, kalsiyum, magnezyum, potasyum ve sodyum tuzlari özel olarak tercih edilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir organik toksik olmayan bazlarindan türetilen tuzlari, primer, sekonder ve tersiyer aminlerin, dogal olusumlu sübstitüe aminleri içeren sübstitüe aminlerin, siklik aminlerin ve bazik iyon degisim reçinelerinin tuzlarini, örnegin, arjinin, betain, kafein, kolin, N,N'- dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etiI-morfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, Iizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin reçineleri, prokain, pürinler, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin ve benzerlerini içerir.

Mevcut bulusun bilesigi bazik oldugunda, tuzlar inorganik ve organik asitleri içeren, farmasötik olarak kabul edilebilir toksik olmayan asitlerden hazirlanabilir. Bu tür asitler, asetik, benzensülfonik, benzoik, kamforsülfonik, sitrik, etansülfonik, fumarik, glukonik, glutamik, hidrobromik, hidroklorik, izetiyonik, Iaktik, maleik, malik, mandelik, metansülfonik, musik, nitrik, pamoik, pantotenik, fosforik, süksinik. sülfürik, tartarik, p- toluensülfonik asit 1-hidroksi-2-naft0ik asit (ksinafoat) ve benzerlerini içerir. Sitrik, hidrobromik, hidroklorik, maleik, fosforik, sülfürik ve tartarik asitler özel olarak tercih Aksi ifade edilmedikçe, formül I'in bilesigine ve bunlarin alt-kümelerine, bunlarin uygulamalarina ayni zamanda spesifik bilesiklere atfin da, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve bunun stereoizomerlerini içermesi kastedilir.

Dahasi, mevcut bulusun bilesiklerinin kristalli formlarinin bazilari, polimorflar olarak var olabilir ve bu tür tüm formlarin mevcut bulusa dâhil edilmesi amaçlanir. Buna ek olarak, mevcut bulusun bilesiklerinin bazilari, su (hidratlar) veya yaygin organik solventler ile solvatlar olusturabilir. Bu tür solvatlar, bu bulusun kapsami ile kapsanir.

Etiketli Bilesikler Genel Formül liin bilesiklerinde, atomlari bunlarin dogal izotopik bolluklarini gösterebilir veya atomlarin biri veya birden fazlasi ayni atom numarasina ancak atom numarasindan farkli olan bir atom numarasina veya kütle numarasina veya dogada baskin olarak bulunan kütle numarasina sahip olan özel bir izotop ile yapay olarak zenginlestirilebilir. Mevcut bulusun, genel Formül I'in bilesiklerinin uygun tüm izotopik varyasyonlari içermesi kastedilir. Örnegin, hidrojenin (H) farkli izotopik formlari, protunyumu (1H) ve döteryumu (2H) içerir. Protinyum, dogada bulunan baskin hidrojen izotopudur. Döteryum açisindan zenginlestirme, bazi terapötik avantajlar, örnegin, in vivo yari-ömürde artma veya dozaj gerekliliklerini düsürme saglayabilir veya biyolojik örneklerin karakterizasyonu için bir standart olarak yararli bir bilesik saglayabilir. Genel Formül I içindeki izotopik olarak-zenginlestirilmis bilesikler, teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinen geleneksel teknikler ile veya buradaki Semalarda ve Örneklerde tarif edilenlere analog olan prosesler ile deneyler gerektirmeden uygun izotopik olarak-zenginlestirilmis reaktifler ve/veya ara ürünler kullanilarak hazirlanabilir.

Formül I`in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve farmasötik bilesimleri, Janus kinazlari tarafindan aracilik edilen çesitli rahatsizliklarin veya hastaliklarin, özellikle, bir Janus kinazinin, örnegin, JAK1, JAK2, JAK3 veya TYK2 inhibisyonu ile iyilestirilebilen hastaliklari veya rahatsizliklari tedavi etmek veya önlemek için kullanilabilir. Bu tür rahatsizliklar ve hastaliklar bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içerir: (1) romatoid artriti, jüvenil artriti ve psöriyatik artriti içeren artrit; (2) kronik astimi, geç evre astimi, solunum yolu hiper cevapliligini, bronsiti, bronsiyal astimi, alerjik astimi, intrinsik astimi, ekstrinsik astimi, toza karsi astimi, reküran solunum yolu obstrüksiyonunu, ve amfizemi içeren kronik obstrüksiyon pulmoner hastaligi içeren astim ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklari; (3) tek organ veya tek hücre-tipi otoimmün bozuklari olarak gösterilenleri, örnegin, Hashimoto tiroiditini, otoimmün hemolitik anemiyi, pemisiyöz aneminin otoimmün atropik gastritini, otoimmün ensefalomiyeliti, otoimmün orsiti, Goodpasture hastaligini, otoimmün trombositopeniyi, sempatetik oftalmiyi, myastenia gravisi, Graves hastaligini, primer biliyer sirozu, kronik agresif hepatiti, ülseratif koliti ve membranöz glomerülopatiyi; sistemik otoimmün bozuklugu içerenler olarak gösterilenleri, örnegin, sistemik Iupus eritematözü, romatoid artriti, Sjogren sendromunu, Reiter sendromunu, polimiyosit- dermatomiyositi, sistemik sklerozu, poliarteritis nodozayi, multipl sklerozu ve büllöz pemfigoidi ve B-hücresi (hümoral) temelli veya T-hücresi temelli olabilen, Sogan sendromunu, ankilozan spondiliti, Wegener granülomatözünü, otoimmün alopesiti, Tip I veya jüvenil tip diyabeti ve tiroidi içeren ilave otoimmün hastaliklari içeren otoimmün hastaliklar veya bozukluklar; (4) alimenter/gastrointestinal yol kanserini, kolon kanserini, karaciger kanserini, mast hücreli tümörü ve skuamöz hücreli karsinomu içeren cilt kanserini, meme ve mamari kanseri, ovaryan kanseri, prostat kanserini, Ienfomayi, akut miyelojenöz Iösemiyi ve kronik miyelojenöz Iösemiyi içeren Iösemiyi, böbrek kanserini, akciger kanserini, kan kanserini, kemik kanserini, idrar kesesi kanserini, beyin kanserini, oral ve metastatik melanomu içeren melanomu, Kaposi sarkomunu, multipl miyelomu içeren miyelomlari, miyeloproliferatif bozukluklari, proliferatif diyabetik retinopatiyi ve solid tümörleri içeren anyijo- iliskili bozukluklariiçeren kanserler veya tümörler; (5) Tip 1 diyabeti içeren diyabet ve diyabetin komplikasyonlari; (6) gözün otoimmün hastaliklarini, keratokonjonktivitleri, vernal konjonktivitleri, Behcet hastaligi ile iliskili ve üveiti ve Iens-indüklü üveiti içeren üveitleri, keratiti, herpetik keratiti, konikal keratiti, korneal epitelyal distrofiyi, keratolökomayi, oküler pemfigusu, Mooren ülserini, skleriti, Grave oftalmopatisini, Vogt-Koyanagi-Harada sendromunu, keratokonjonktivit sikkayi (göz kurulugunu), fliktenülü, iridosikliti, sarkoidozu, endokrin oftalmopatisini, sempatetik oftalmiti, alerjik konjonktiviti ve oküler neovaskülarizasyonu içeren göz hastaliklari, bozukluklari veya rahatsizliklari; (7) intestinal enflamasyonlar, alerjiler veya Crohn hastaligini ve/veya ülseratif koliti içeren rahatsizliklar, enflamatuvar bagirsak hastaligi çölyak hastaliklari, proktit, eozinofilik gastroenterit, ve mastositoz; (8) motor nöron hastaligini, Alzheimer hastaligini, Parkinson hastaligini, amiyotrofik lateral sklerozu, Huntington hastaligini, serebral iskemiyi veya travmatik hasardan, inmeden, glutamat nörotoksisitesinden veya hipoksiden kaynaklanan nörodejeneratif hastaligi; inmede iskemik/reperfüzyon hasari, miyokard enfarktüsü, renal iskemiyi, kalp ataklarini, kardiyak hipertropiyi, aterosklerozu ve arteriyosklerozu, organ hipoksisini ve platelet agregasyonunu içeren nörodejeneratif hastaliklar; (9) atopik dermatiti, egzemayi, psöriyazisi, sklerodermayi, pruritusu ve diger pruritik rahatsizliklari içeren cilt hastaliklari, rahatsizliklari veya bozukluklari; (10) anafilaksisi, alerjik riniti, alerjik dermatiti, alerjik ürtikeri, anjiyo-ödemi, alerjik astimi veya böcek siriklarina, besinlere, ilaçlara ve polene alerjik reaksiyonu içeren alerjik reaksiyonlar; (11), pankreas izlet nakil reddini, kemik iligi nakli reddini, graft- versus host hastaligini, organ ve hücre nakli reddini, örnegin, kemik iligi, kikirdak, korna, kalp, invertebral disk, izlet, böbrek, kol veya bacak, karaciger, akciger, kas, miyoblast, sinir, pankreas, cilt, ince bagirsak veya trake ve kseno nakledilmesini, içeren nakil reddi.

Buna bagli olarak mevcut bulusun bir baska açisi, JAK aracili bir hastalik veya rahatsizligin tedavisine veya önlenmesine yönelik olarak ihtiyaci olan bir memeliye terapötik olarak etkili bir miktarda formülün (I) bilesiginin uygulanmasini içeren bir yöntemi saglar. Bir düzenlemede bu tür hastaliklar astim ve romatoid artriti içerir. Diger bir düzenlemede bu tür hastaliklar tekrarli hava yolu obstrüksiyonu ve kronik obstrüksiyon pulmoner hastalik (COPD) veya obstrüktif hava yollari hastaligini içerir.

Bu düzenlemenin bir varyantinda hastalik COPD'dir.

Mevcut bulusun bir baska açisi, formülün (I) bir bilesiginin, JAK aracili hastaliklar veya rahatsizliklarin tedavisine veya önlenmesine yönelik bir ilacin üretiminde kullanilmasini Bulusun bir açisi, formülün (l) bir bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerinin, Janus kinazlari JAK1 ve JAK2'nin selektif inhibisyonu yoluyla iyilestirilebilen bir hastalik veya rahatsizligin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimidir.

Bulusun bir baska açisi, Formülün (l) bir bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerinin ve ikinci bir aktif ajanin, JAK ?ye göre Janus kinazin JAK1 selektif inhibisyonu yoluyla iyilestirilebilen bir hastalik veya rahatsizligin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimidir.

Doz Araliklari Formül I'in bir bilesiginin profilaktik veya terapötik dozunun büyüklügü, elbette, tedavi edilecek olan rahatsizligin dogasi ve siddeti ile ve formül l'in özel bilesigi ve bunun uygulama yolu ile çesitlilik gösterecektir. Bu ayrica, münferit hastanin yasini, kilosunu, sagligini, cinsiyetini, diyetini, uygulama zamanini, atilim hizini, ilaç kombinasyonunu ve yanitini içeren çesitli faktörlere göre de çesitlenecektir. Genel olarak, günlük doz, bir memelinin vücut agirliginin kg'i basina yaklasik 0,001 mg ila yaklasik 100 mg, tercihen kg basina 0,01 mg ila yaklasik 10 mg araligindadir. Diger taraftan, bazi olgularda bu sinirlarin disindaki dozajlari kullanmak gerekebilir.

Bir tek dozaj formu üretmek için tasiyici maddeler ile birlestirilebilen etken maddenin miktari, tedavi edilen konaga ve özel uygulama yoluna bagli olarak çesitlilik gösterecektir. Örnegin, insanlarin oral uygulamasi için hedeflenen bir formülasyon, toplam bilesimin yaklasik yüzde 5'i ila yaklasik 99.95'i arasinda olabilen tasiyici maddenin uygun ve alisilagelmis bir miktari ile bilesik hâline getirilmis olan etken maddenin 0.05 mg ila 5 g,ini içerebilir. Bazi durumlarda dozaj birim formlari, yaklasik 0.05 ila yaklasik Sg aktif içerik maddesi içerebilir. Dozaj birim formlari genel olarak maddesini içerecektir.

Farmasötik Bilesimler Mevcut bulusun bir baska yönü, formül ltin bir bilesigi ile farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren farmasötik bilesimler saglar. Prostanoid aracili hastaliklarin herhangi birinin tedavisi için, formül l'in bilesikleri oral olarak, inhalasyon spreyi ile, topikal olarak, parenteral olarak veya rektal olarak geleneksel toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, adjuvanlar ve vehiküller içeren dozaj birim formülasyonlari içinde uygulanabilir. Burada kullanildigi sekliyle, parenteral terimi, subkütan enjeksiyonlari, intravenöz, intramüsküler, intrasternal enjeksiyonu veya infüzyon tekniklerini içerir. Sicak kanli-hayvanlarin, örnegin, farelerin, siçanlarin, atlarin, sigirlarin, koyunlarin, köpekler, kedilerin, vb. tedavisine ek olarak, bulusun bilesigi insanlarin tedavisinde de etkilidir.

Etken maddeyi içeren farmasötik bilesimler, oral kullanim için uygun, örnegin, tabletler, yuvarlak yassi haplar, pastiller, aköz veya yagli süspansiyonlar, dagitilabilen tozlar veya granüller, emülsiyonlar, sert ve yumusak kapsüller veya suruplar veya eliksirler formunda olabilir. Oral kullanilmasi amaçlanan bilesimler, farmasötik bilesimlerin üretilmesi için teknikte bilinen herhangi bir yönteme göre hazirlanabilir ve bu tür bilesimler, farmasötik olarak mükemmel ve alinabilen preparasyonlar saglamak için tatlandirici ajanlardan, aroma verici ajanlardan, renklendirici ajanlardan ve koruyucu ajanlardan olusan gruptan seçilen bir veya birden fazla ajan içerebilir. Tabletler, tabletlerin üretilmesi için uygun olan toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile karisim hâlinde etken madde içerir. Bu eksipiyanlar, örnegin, inert diluentler, örnegin, kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, Iaktoz, kalsiyum fosfat veya sodyum fosfat; granüle etme ve parçalama ajanlari, örnegin, misir nisastasi veya aljinik asit; baglama ajanlari, örnegin, nisasta, jelatin veya akasya ve yaglama ajanlari, örnegin, magnezyum stearat, stearik asit veya talk, olabilir. Tabletler, kaplanmamis olabilir veya bunlari gastrointestinal yolda parçalanmasini ve emilimi geciktirmek ve bu yolla uzatilmis bir periyot boyunca sürdürülmüs bir etki saglamak için bilinen teknikler ile kaplanabilir. Örnegin, bir zaman gecikmeli madde, örnegin, gliserol monostearat veya gliserol distearat kullanilabilir. Bunlar ayrica, kontrollü salim için ozmotik terapötik tarif edilen teknikler ile de kaplanabilir.

Oral kullanim için formülasyonlar ayrica, sert jelatin kapsüller olarak da bulunabilir, burada etken madde bir ineit kati diluent, örnegin, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat veya kaolin ile karistirilir, veya yumusak jelatin kapsüller olarak da bulunabilir, burada etken madde, su ile karisabilen solventler, örnegin, propilen glikol, PEG'Ier ve etanol veya bir yagli vasat, örnegin, yer fistigi sivi yagi, sivi parafin veya zeytin yagi ile karistirilir.

Aköz süspansiyon, aköz süspansiyonlarin üretilmesi için uygun olan ekspiyanlar ile karisim hâlinde etken maddeyi içerir. Bu tür eksipiyanlar, süspanse etme ajanlaridir, örnegin, sodyum karboksimetilselüloz, metilselüloz, hidroksipropil metilselüloz, sodyum aljinar, polivinilpirolidon, kitre zamki ve akasya zamkidir; dagitma veya islatma ajanlari, dogal olusumlu bir fosfatid, örnegin, Iesitin veya bir alkilen oksidin yag asitleri ile kondensasyon ürünleri, örnegin, polioksietilen stearat veya etilen oksidin uzun zincirli alifatik alkoller ile kondensasyon ürünleri, örnegin, heptadekaetilen-oksisetanol veya etilen oksidin yag asitlerinden ve bir hekzitolden türetilen kismi esterleri ile kondensasyon ürünleri, örnegin, polioksietilen sorbitol monooleat veya etilen oksidin yag asitlerinden ve hekzitol anhidritlerden türetilen kondensasyon ürünleri, örnegin, polietilen sorbitan monooleat, olabilir. Aköz süspansiyon ayrica, bir veya birden fazla koruyucu, örnegin, etil veya n-propil, p-hidroksibenzoat, bir veya birden fazla renklendirme ajani, bir veya birden fazla aroma verici ajan ve bir veya birden fazla tatlandirici ajan, örnegin, sükroz, sakkarin veya aspartam da içerebilir.

Yagli süspansiyonlar, etken maddeyi bir bitkisel sivi yag, örnegin, fistik yagi, zeytin yagi, susam yagi veya hindistan cevizi yagi içinde veya mineral sivi yag, örnegin, sivi parafin, içinde süspanse etme ile formüle edilebilir. Yagli süspansiyonlar, bir kivamlastirma ajani, örnegin, balmumu, sert parafin veya setil alkol içerebilir. Yukarida belirtilen gibi tatlandirici ajanlar ve Iezzetlendirici ajanlari yenilebilir bir preparasyon saglamak üzere eklenebilir. Bu bilesimler askorbik asit gibi bir antioksidanin eklenmesi araciligiyla korunabilir.

Su eklenmesi araciligiyla bir aköz suspansiyonun hazirlanisina yönelik uygun dagilabilir tozlar ve granüller bir dagitici ajan veya istlatici ajan, suspanse edici akan ve bir veya daha fazla koruyucu ile bir katki maddesinde aktif içerik maddeleri saglar.

Uygun dagitici veya islatici ajanlar ve suspanse edici ajanlar yukarida halihazirda bahsedilenler araciligiyla örneklendirilir. Ilave ekspiyanlar örnegin tatlandirici, lezzetlendirici ve renklendirici ajanlar, ayrica mevcut olabilir.

Bulusun farmasötik bilesimleri ayrica, bir su içinde ya emülsiyonu formunda da olabilir.

Yagli faz, bir bitkisel yag, örnegin, zeytin yagi, fistik yagi veya bir mineral yag, örnegin, sivi parafin veya bunlarin karisimlari olabilir. Uygun emülsifiye etmek ajanlari dogal olusumlu fosfatidler, örnegin, soya fasulyesi Iesitin veya yag asitlerinden ve hekzitol anhidritlerden türetilen esterler veya kismi esterleri, örnegin, sorbitan monooleat ve söz konusu kismi esterlerin etilen oksit ile kondensasyon ürünleri, örnegin, polioksietilen sorbitan monooleat, olabilir. Emülsiyonlar ayrica, tatlandirma ve aroma verme ajanlari da içerebilir.

Suruplar ve eliksirler, tatlandirma ajanlari, örnegin, gliserol, propil glikol, sorbitol veya sükroz ile formüle edilebilir. Bu tür formülasyonlar ayrica bir demulsent, bir koruyucu ve tatlandirici veya renklendirici ajanlari içerebilir. Farmasötik bilesimler, bir steril enjektabl aköz veya oleajinöz süspansiyon formunda olabilir. Bu süspansiyon, bilinen teknige göre yukarida bahsedilen uygun dagitma veya islatma ajanlari veya süspanse etme ajanlari kullanilarak formüle edilebilir. Steril enjektabl preparasyon ayrica örnegin 1,3- bütanediyolda bir solüsyon örnegin, toksik-olmayan paranteral olarak - kabul edilebilen bir seyreltici veya solvent içinde steril bir enjektabl solüsyon veya suspansiyon olabilir.

Kullanilabilen kabul edilebilen araçlar ve solventler arasinda su, Ringer solüsyonu ve izotonik sodyum klorid solüsyonu vardir. Es-solventler, örnegin, etanol, propilen glikol veya polietilen glikoller de kullanilabilir. Buna ek olarak, steril, fikse edilmis sivi yaglar, bir solvent veya süspanse etme vasati olarak geleneksel olarak kullanilir. Bu amaç için, herhangi bir markanin sentetik mono- veya digliseritleri içeren fikse edilmis sivi yagi kullanilabilir. Ek olarak, n-3 poli doymamis yag asitleri enjektabllarin hazirlanisinda kullanim bulabilir.

Solunma ile uygulama için dozaj formlari geleneksel olarak, aerosoller veya kuru tozlar olarak formüle edilebilir. Solunma ile uygulama için uygun ve/veya uyarlanmis bilesimler için, etken maddenin küçültülmüs-parçacik boyutlu bir form tercih edilir ve daha tercihen küçültülmüs parçacik formu mikronizasyon ile elde edilir veya elde edilebilir.

Bir uygulamada, tibbi preparasyon, her bir çalistirma ile ilacin ölçülü bir dozunu salan basinçlandirilmis ölçülü bir doz soluma aleti (pMDI) ile kullanima uyarlanir. pMDI'Iar içi formülasyon, halojenlenmis hidrokarbon itici gazlarinin çözeltileri veya süspansiyonlari formunda olabilir. pMDI'Iarda kullanilan itici gazi tipi, ayni zamanda hidroflorokarbonlar (HFCiler) olarak da bilinen, hidrokloroalkanlara (HFA'Iara), dogru kaymaktadir. Özel güncel olarak pazarlanmis bir çok farmasötik inhalasyon ürününde kullanilir. Bilesim, inhalasyon kullanimi için diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlari, örnegin, etanol, oleik asit, polinvinilpirrolidin ve benzerlerini içerebilir.

Basinçlandirilmis MDI'Iar tipik olarak iki bilesene sahiptir. Ilk olarak, burada ilaç parçaciklarinin bir süspansiyon veya çözelti formu içinde basinç altinda depolandigi bir metal kutu bileseni vardir. Ikinci olarak, burada, metal kutuyu tutmak ve çalistirmak için kullanilan bir alici vardir. Tipik olarak, bir metal kap, tek doz metal kaplara sahip olmasinin da olasi olmasina ragmen, çok sayida doz formülasyonu içerecektir. Metal kap bileseni tipik olarak, metal kutunun içeriginin buradan bosaltilabilecegini bir valf çikisi içerir. Aerosol ilaç, metal kutu bileseni üzerine, bunu alici bilesene itmek için bir kuvvet uygulama bu yolla valf çikisini açma ve ilaç parçaciklarinin valf çikisindan alici bilesen yoluyla iletilmesine neden olma ve alicinin bir çikisindan bosaltma ile pMDI'dan dagitilir. Metal kutudan salinma üzerine, ilaç parçaciklari, "atomize edilir", bu bir aerosol olusturur. Hastanin, ilaç parçaciklarinin hastanin solunum akisina katilmasi ve akcigerleri iletilmesi için aerosolize edilmis ilacin bosaltilmasini inhalasyonu ile koordine etmesi amaçlanir. Tipik olarak, pMID'Ier, metal kutunun içerigini basinçlandirmak ve ilacin parçaciklarini alici bilesenin disina itmesi için itici gazlar kullanir. pMDI'Iarda, formülasyon, bir sivi veya süspansiyon formunda saglanir ve itici gaz ile birlikte kap içinde bulunur. Itici gaz, çesitli formlar alabilir. Örnegin. itici gaz bir sikistirilmis gaz veya sivilastirilmis gaz içerebilir.

Bir baska uygulamada, tibbi preparasyon, bir kuru toz solunum cihazi (DPI) ile kullanilmasi için uyarlanir. DPI'Iarda kullanima uygun olan inhalasyon bilesimi tipik olarak, etken maddenin parçaciklarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicinin parçaciklarini içerir. Etken maddenin parçaciklarini, yaklasik 0,1 um ila yaklasik 10 um araliginda olabilir; buna ragmen, akciger distaline etkili aktarim için. etken madde parçaciklarinin en az yüzde 95'i, 5 um'dir veya daha küçüktür. Aktif ajanin her biri, %0,01-99'luk bir konsantrasyonda bulunabilir. Buna ragmen, tipik olarak, aktif ajanin her biri, yaklasik %0,05 ila 50'lik bir konsantrasyonunda, daha tipik olarak bilesimin toplam agirliginin yaklasik %0,2-20 araliginda olabilir.

Yukarida belirtildigi üzere, etken maddelere ek olarak, solunabilen toz tercihen, inhalasyon için kabul edilebilir olan herhangi bir farmakolojik olarak inert maddeden veya maddelerin kombinasyonuna olusabilen farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içerir. Avantajli bir sekilde, tasiyici parçaciklari, bir veya birden fazla kristalli sekerden olusur; tasiyici parçaciklari bir veya birden fazla seker alkolünden veya poliollerden olusabilir. Tercihen, tasiyici parçaciklari, dektroz veya Iaktoz, özellikle, laktoz parçaciklaridir. Geleneksel kuru toz solunum cihazlarindan, örnegin, Handihaler, Rotohaler, Diskhaler, Twisthaler ve Turbohaler, yararlanan mevcut bulusun uygulamalarinda, tasiyici parçaciklarinin parçacik boyutu, yaklasik 10 mikron ile yaklasik 1000 mikron araliginda olabilir. Bu uygulamalarin bazilarinda, tasiyici parçaciklarinin boyutu yaklasik 20 mikron ila yaklasik 120 mikron araligindadir. Diger bazi uygulamalarda, tasiyici parçaciklarin agirlik olarak en faz %90'inin boyutu, 1000 mikrodan azdir veya tercihen 60 mikron ve 1000 mikron araliginda yer alir. Bu tasiyici parçaciklarin görece büyük boyutu, iyi akis ve katilma karakteristikleri verir. Mevcut oldugunda, tasiyici parçaciklarinin miktari genel olarak, tozun toplam agirligina göre agirlik olarak en fazla %95, örnegin, en fazla %90, avantajli olarak en fazla %80 ve tercihen en fazla %50 olacaktir. Herhangi bir incecik eksipiyan maddenin miktari, mevcut oldugunda, tozun toplam agirliga göre agirlik olarak en fazla %50 ve avantajli olarak en fazla %30, özellikle en fazla %20 olabilir. Toz opsiyonel olarak, bir performans modifiye edici, örnegin, L-Iösin veya bir baska amino asit ve/veya stearik asitin metal tuzlari, örnegin, magnezyum veya kalsiyum stearat, içerebilir.

Formül I'in bilesikleri ayrica, ilacin rektal uygulanmasi için süpozituvar formunda da uygulanabilir. Bu bilesimler, ilaci ortam sicakliklarinda kati olan ancak rektal sicaklikta sivi olan ve bundan dolayi ilaci salmak için rektumda eriyecek olan uygun bir irrite- etmeyen eksipiyan ile karistirma ile hazirlanabilir. Bu tür maddeler kakao yagidir ve polietilen glikollerdir.

Topikal kullanim için, formül I'in bilesigini içeren kremler, merhemler, jeller, çözeltiler veya süspansiyonlar, vb. kullanilir. (Bu uygulamanin amaçlari için, topikal uygulama agiz çalkanti sularini ve gargaralarini içermelidir). Topikal formülasyonlar genel olarak, bir farmasötik tasiyicidan, es-solventden, emülsifiye ediciden, penetrasyon hizlandiricidan, koruyucu sistemde ve emoliyandan olusabilir.

Diger Ilaçlar ile Kombinasyonlar JAK aracili hastaliklarin tedavisi ve önlenmesi için, formül I'in bilesigi, diger terapötik ajanlar ile birlikte uygulanabilir. Böylelikle, bir baska yönüyle, mevcut bulus JAK aracili hastaliklarin tedavisi için formül I'in bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ve bir veya birden fazla terapötik ajani içeren farmasötik bilesimler saglar. Özel olarak, enflamatuvar hastaliklarin, romatoid artritin, psöriyazisin, enflamatuvar bagirsak hastaliginin, COPD'nin, astimin ve alerjik rinitin tedavisi için, formül I'in bir bilesigi, ajanlar, örnegin, asagidakiler ile birlestirilebilir: (1) TNF-oi inhibitörleri, örnegin, Remicade® ve Enbrel®); (2) selektif olmayan COX-I/COX-2 inhibitörleri (örnegin, piroksikam, diklofenak, propionik asitler, örnegin, naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen ve ibuprofen, fenamatlar, örnegin, mefenamik asit, indometasin, sülindak, apazon, pirazolonlar, örnegin, fenilbütazon, salisilatlat, örnegin, aspirin); (3) COX-2 inhibitörleri (örnegin, meloksikam, selekoksib, rofekoksib, valdekoksib ve etorikoksib); (4) romatoid artritin tedavisi için, düsük dozlu metotreksati, Iefunomidi, siklesonidi, hidroksiklorokuini, d-penisillamini, auranofini veya parenteral veya oral altini içeren diger ajanlar; (5) Ieukotrien biosentez inhibitörleri, 5-Iip0ksijenaz (5-LO) inhibitörleri veya 5-Iip0ksijenaz aktive eden protein (FLAP) antagonisti, örnegin, zileuton; (6) LTD4 reseptörü antagonisti, örnegin, zafirlukast, montelukast ve pranlukast; (7) PDE4 inhibitörü, örnegin, roflumilast; (8) antihistaminik HI reseptörü antagonistleri, örnegin, setirizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, astemizol, azelastin ve klorfeniramin; (9) 01- ve dZ-adrenoseptör agonist vazokonstrüktör sempatomimetik ajan, örnegin, propilhekzedrin, fenilefrin, fenilpropanolamin, psödoefedrin, nafazolin hidroklorür, oksimetazolin hidroklorür, tetrahidrozolin hidroklorür, ksilometazolin hidroklorür ve etilnorepinefrin hidroklorür; (10) antikolinerjik ajanlar, örnegin, Ipratropiyum bromür, tiotropiyum bromür, oksitropiyum bromür, aklindiniyum bromür, glikopirrolat, pirenzepin ve telenzepin; (11) ß-adrenoseptör agonistleri, örnegin, metaproterenol, izoproterenol, izoprenalin, albüterol, salbütamol, formoterol, salmeterol, terbütalin, orsiprenalin, bitolterol mesilat ve pirbüterol veya teofillini ve aminofillini içeren metilksantaninler, sodyum kromoglkat; (12) insülin-benzeri büyüme faktörü tip I (IGF-1) mimetik; (13) düsük sistemik yan etkileri olan solunmus glukokortikoid, örnegin, prednizon, prednizolon, flunisolid, triamsinolon asetonid, beklometazon dipropiyonat, budesonid, flutikason propiyonat, siklesonid ve mometazon furoat.

SENTEZ YÖNTEMLERI SEMALAR VE ÖRNEKLER Burada kullanilan kisaltmalar, asagida tablo hâline getirilmis anlamlara sahiptir.

Asagida tabloda yer almayan kisaltmalar, spesifik olarak aksi ifade edilmedikçe, yaygin sekilde kullanilan anlamlarina sahiptir.

ACN, MeCN asetonitril AcOH Asetik asit AIBN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitril) BAST bis(2-met0ksietil)aminosülfür trifluorid bütanol Kiral SFC kiral süper kritik akiskan kromatografisi COz karbon dioksit C32COe, sezyum karbonat Dba dibenzilidenaseton DBU 1,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en DCE 1,2-dikl0roetan DCM diklorometan DEA dietilamin DIPEA N,N-diizopropiletilamin DMAP 4-Dimetilamin0piridin DMF N,N-dimetilformamid DMSO dimetil sülfoksit N,N-disüksinimidil karbonat hr veya h MP-(OAC)3BH Na2804 NaHCOg 3-(etiliminometilenamin0)-N,N-dimetil-propan-1 -amin etil asetat etanol Elektrosprey iyonizasyon O-(7-aza-1H-benzotriazoI-1-iI)-N,N,N',N'- tetra metiluronyum hekzafluorofosfat Hidrojen hidrojen klorid 1-hidr0ksibenzotriazol Yüksek basinçli sivi kromatografisi 2-propanol meta-kloroperoksibenzoik asit Sivi kromatografisi kütle spektrometrisi düsük kararlilik kütle spektrometrisi iyodometan 2-metiltetrahidrofuran magnezyum sülfat kati destekli (makro gözenekli) triasetoksiborohidrit orta basinçli sivi kromatografisi Sodyum siyanoborohidrit sodyum hidrit sodyum sülfat sodyum borohidrit sodyum bikarbonat Sodyum hidroksit Pd2(d ba)3 SiliaCat® DPP-Pd t-BuOH (tert- t-Bu Xphos Me4-tBu-X-Phos NH4CI sodyum metoksit paladyum Karbon üzerinde paladyum tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) fosfor (V) oksiklorid hazirlayici (7-azabenzotriazol-1-iloksi)tripirrolidinofosfonyum hekzafluorofosfat doymus 2-(trimetilsilil)et0ksimetil klorid silika bagli defenilfosfin paladyum (II) tetra-n-bütilamonyum fluorid ted-bütildimetilsilil klorid IeiI-bütanol 2-di-tert-bütilfosfino-2',4',6'-triizopropiIbifenil trietilamin trifluoroasetik asit Trifluoroasetik anhidrit tetrahidrofuran 2-disiklohekzilfosfin0-2' ,4' ,6' - triizopropilbifenil di-terI-bütil[3,4,5,6-tetrametiI-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil- 2-il]fosfan metanol Amonyum klorid N-Metilpirrolidon 4-metilm0rf0lin N-oksit rt veya RT Na28205 (EtO)2P(O)CH20N CFgTMS PhI(OAc)2 TMSCFa LiHMDS 80020 K2003 i-PrMgCI Oda sicakligi Doymus, aköz tetra-n-propilamonyum perrutenat (VII) formik asit potasyum tert-butoksit sodyum metabisülfit nükleer manyetik rezonans ince katman kromatografisi dietil (siyanometil)fosfonat metansülfonil klorid p-toluensülfonik asit silika destekli Dimerkaptotriazin trimetilsilan (trifluorometil)trimetilsilan Iyodosobenzen diasetat Titanyum (IV) etoksit Titanyum (lV) Izopropoksit trimetiI(triflu0rometil)silan Tiyonil klorid Lityum bis(trimetilsilil)amid Boc-anhidrit veya di-tert-bütil dikarbonat Potasyum karbonat Potasyum iyodid Izopropilmagnezyum klorid KOAc Potasyum asetat KOH Potasyum hidroksit PG Koruyucu grup lBX 2-Iyodoksibenzoik asit HNRR A disübstitüeli amin PthMeBr Metiltrifenilfosfonyum bromid AICI3 Alüminyum triklorid Alkil Grubu Kisaltmalari Me metil n-Pr normal propil i-Pr izopropil n-Bu normal bütil i-Bu izobütil s-Bu Sekonder bütil t-Bu tertiyer bütil c-Pr siklopropil c-Bu siklobütil c-Pen siklopentil c-Hex siklohekzil SENTEZ YÖNTEMLERI Mevcut bulusun bilesikleri asagidaki genel semalara göre uygun maddeler kullanilarak hazirlanabilir ve ilaveten müteakip spesifik örnekler ile örneklendirilir. Örneklerde açiklanan bilesiklerin bulus olarak düsünülen tek cinsi olusturdugu seklinde anlam çikarilmaz. Böylelikle, asagidaki açiklayici Örnekler, listelenen bilesikler ile veya açiklayici amaçlar için kullanilan herhangi bir özel sübstitüent ile sinirlandirilmaz.

Semalarda gösterildigi üzere sübstitüent numaralandirmasinin istemlerde kullanilan ile korele olmasi gerekmez ve siklikla, netlik için, burada yukarida mevcut bulusun tanimlari altinda birden fazla sübstitüente izin veriliginde bir tek sübstitüent bilesige eklendigi gösterilir.

Teknikte uzmanligi olan kisiler asagidaki preparatif prosedürlerin kosullarinin ve proseslerinin bilinen varyasyonlarinin bu bilesikleri hazirlamak için kullanilabilecegini kolaylikla anlayacaktir. Simdi, bulus, aksi ifade edilmedikçe, asagidaki sekilde olan sinirlayici olmayan asagidaki Örneklerde açiklanacaktir: Spesifik bir sekilde aksi ifade edilmedikçe, tüm reaksiyonlar (mekanik olarak, karistirma çubugu/karistirma plakasi veya çalkalanma ile) karistirilir ve bir inert nitrojen veya argon atmosferi altinda yürütülür.

Burada açiklanan ara ürünleri ve nihai bilesikleri hazirlamak üzere kullanilan bütün baslangiç materyalleri, ticari saglayicilardan elde edilmistir ve tarifte oldugu gibi kullanilmistir.

Bütün sicakliklar, aksi belirtilmedigi sürece derece Celsius (°C) olur. Çogu bilesik ters-faz preparatif HPLC, silika üzerinde MPLC, SFC, yeniden- kristallendirme ve/veya (bir solvent içinde süspanse etme, akabinde kati maddenin filtrasyonu) swish yöntemi ile saflastirilmistir.

Reaksiyonlarin seyri, ince tabaka kromatografisi (TLC) ve/veya LCMS ve/veya NMR ile takip edilmistir ve reaksiyon süreleri yalnizca açiklama için verilir.

Tüm bitmis ürünler, NMR ve LCMS ile analiz edilmistir. Ara ürünler, NMR ve/veya TLC ve/veya LCMS ile analiz edilmistir.

Yöntem 1 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 1'de açiklanir. -110°C arasinda bir sicaklikta MeCN, EtOH, n-BuOH veya tert-BuOH gibi uygun bir solvent içinde DBU gibi uygun bir baz kullanilarak korunan pirazolopiridon 1A (PG = uygun bir koruma grubu), tipik olarak mevcut bulusun örneklerinin sentezinde optik izomerler, ara ürünlerin bir karisimi olarak eklentiyi (1C) vermek üzere istege bagli olarak sübstitüe edilmis nitrillere (1B) konjügat eklentisine maruz kalabilir. Ara ürünün (1C) izomerleri, uygun bir kromatografik yöntem (akiral ve/veya kiral) kullanilarak ilgili ayri optik izomerlerinde ayrilabilir. Ara ürün (IC). Pd2(dba)3 veya Pd2(dba)3'CHCI3 ve 2- di-tert-bütilfosfino-Z' ,4' ,6' -triizopropilbifenil (t-Bu XPhos) veya di-terf-bütil[3,4,5,6- tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfan (Me4tBu-XPhos) veya 2- disiklohekzilfosfino-Z' ,4' ,6' -triizopropilbifenil (XPhos) veya [(2-di-tenf-bütilfosfino-2,4,6- triizopropiI-1,1'-bifenil)-2-(2-amino-1,1'-bifenil)] paladyum(ll) metansülfonat (t-BuXPhos Pd G3) gibi uygun bir katalitik paladyum/ligand sistemi kullanilarak sübstitüe edilmis aril ve heteroaril halidlere (1D) çapraz baglanir. Tipik kOSUIIar, 12 ila 1:2.5'Iik uygun bir Pdzligand orani kullanilarak %10-25 Pd ön katalizör yüklemesi ile pirazolopirimidine göre ariI/heteroaril halidin 1-2 esdegerini kullanir. Tipik olarak çapraz baglama, 2- propanol veya t-amil alkol solventleri veya 1-3.1 arasinda KOAC veya K3PO4 bazin esdegerleri kullanilarak gerçeklestirilir. Reaksiyonlar tipik olarak mevcut bulusun ara ürünlerini (1E) vermek üzere 65-80°C arasinda gerçeklestirilmistir. Ara ürünler (1 E), hidrojenoliz kosullari (EtOAc, EtOH, MeOH gibi uygun bir solvent içinde Hz gazi, Pd/C veya bunlarin solventleri kullanilarak) kullanilarak korumasiz birakilabilir veya mevcut bulusun Örneklerini (IF) vermek üzere uygun bir asit ile gelistirilebilir. Alternatif olarak ara ürünler (1C), hidrojenoliz kosullari (EtOAC, EtOH, MeOH gibi uygun bir solvent içinde H2 gazi, Pd/C veya bunlarin solventleri kullanilarak) kullanilarak korumasiz birakilabilir veya Ara Ürün (18) vermek üzere uygun bir asit ile gelistirilebilir. Ara ürün (IC), Pd2(dba)3 veya Pd2(dba)3-CHCI3 ve 2-di-tert-bütilfosfino-2' ,4' ,6' -triizopropilbifenil (t-Bu XPhos) veya dI-tert-bütil[3,4,5,6-tetrametII-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifeniI-2-il]fosfan (MeâBu-XPhos) veya 2-disiklohekzilfosfino-Z' ,4' ,6' -triizopropilbifenil (XPhos) veya [(2- di-terI-bütiIfosfino-2',4',6'-triizopropiI-1,1'-bifeniI)-2-(2'-amino-1 ,1'-bifenil)]paladyum(l I) metansülfonat (t-BuXPhos Pd G3) gibi uygun bir katalitik paladyum/Iigand sistemi kullanilarak sübstitüe edilmis aril ve heteroaril halidlere (1D) çapraz baglanir. Tipik yüklemesi ile pirazolopirimidine göre ariI/heteroaril halidin 1-2 esdegerini kullanir. Tipik olarak çapraz baglama, 2-propanol veya t-amil alkol solventleri veya 1-3.1 arasinda KOAC veya K3PO4 bazin esdegerleri kullanilarak gerçeklestirilir. Reaksiyonlar tipik olarak mevcut bulusun Örneklerini (1 F) vermek üzere (SS-80°C arasinda gerçeklesti rilmistir.

Yöntem2 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 2'de açiklanir.

Pirazolo-piridon 2A, keton ZB'yi vermek üzere 0-50°C arasinda bir sicaklikta DMSO veya aseton gibi uygun bir solventin içinde IBX veya Jones reaktifi gibi uygun bir oksidan kullanilarak oksitlenir. Keton 2B ayrica mevcut bulusun Örneklerini (2C) vermek üzere MeOH/THF/ACOH gibi uygun bir solventin içinde NaBH3CN gibi bir borohidrit kullanilarak indirgeyici aminasyon altinda sübstitüe edilmis bir amin ile reakte edilebilir. Alternatif olarak keton 28, Ara Ürünlerini (2D) vermek üzere 0°C'Iik bir sicaklikta DCM gibi uygun bir solventin içinde BAST ile reakte edilebilir. Ara ürünler (2D), hidrojenoliz kosullari (EtOAc, EtOH, MeOH gibi uygun bir solvent içinde Hz gazi, Pd/C veya bunlarin solventleri kullanilarak) kullanilarak korumasiz birakilabilir veya mevcut bulusun Örneklerini (2E) vermek üzere uygun bir asit ile gelistirilebilir.

Yöntem 3 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 3'te açiklanir.

PirazoIo-piridon 3A, mevcut bulusun karsilik gelen amin içeren Örneklerini (38) vermek üzere yaklasik olarak ambiyant sicaklikta DCM, EtOAc veya MeOH gibi uygun bir solvent içinde TFA veya HCI gibi uygun bir asit ile muamele edilebilir. Alternatif olarak korunan ara ürünler (3C), mevcut bulusun Örneklerini (SB) vermek üzere benzer bir sekilde reakte edilebilir.

Yöntem 4 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 4'te açiklanir.

Ara ürünler (4B), EtOAc gibi bir solventin içinde bir asit kaynaginin (HCl gibi) varliginda hidrojenolizden sonra Örnekleri (4A) vermek üzere titanyum izopropoksit gibi Iewis asidi akabinde sodyum borohidrit gibi bir indirgeyici varliginda 2-metilpr0pan-2- sülfinamid (veya diger bir uygun amonyak yerini tutucu) ile muamele edilebilir. Alternatif olarak Ara Ürünler (48), mevcut bulusun Örneklerini (4C) saglamak üzere analog kosullar kullanilarak uygun bir sekilde sübstitüe edilmis aminler ile muamele edilebilir.

Ara Ürünler (48) ayni zamanda mevcut bulusun alkol içeen Örneklerini (4D) saglamak üzere MeOH gibi uygun bir solvent içinde sodyum borohidrit akabinde standart hidrojenoliz ile muamale edilebilir Yöntem 5 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 5`te açiklanir.

Dioksolan içeren Ara Ürünler (5A), mevcut bulusun diol içeren Örneklerini (SB) saglamak üzere bir solvent (THF) içinde HCI gibi uygun bir asit ile muamale edilebilir.

HN C lIU.llll HN NC Yöntem 6 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 6'de açiklanir.

Ester içeren Ara Ürünler (6A), hidrojenolizin akabinde mevcut bulusun Örneklerini (GB) vermek üzere ambiyant sicaklikta MeOH/su gibi bir solvent sistemi içinde sodyum hidroksit gibi uygun bir baz ile muamale edilebilir.

Yöntem 7Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 7'de açiklanir.

Lakton Ara Ürünleri (7A), mevcut bulusun Ara Ürünlerini (7G) vermek üzere reflüks sicaklikta THF/NMP gibi uygun bir solvent içinde i-PrMgCl akabinde bis(dimetilamino)fosforil klorid ile ayrica muamele edilebilen karsilik gelen amid Ara Ürünlerini (7B) vermek üzere 80°C veya yaklasik degerinde alüminyum triklorid gibi bir Yöntem 8 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 8'de açiklanir.

Ara Ürünler (8A), mevcut bulusun Örneklerini (8E) vermek üzere reflüks sicakliginda uygun bir solvent (aseton gibi) içinde potasyum iyodid gibi bir katki maddesi ile potasyum karbonat gibi bir bazin varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis heterosikle ile reakte edilebilir. Alternatif olarak Ara Ürünler (8A) ayrica mevcut bulusun örneklerinin sentezinde kullanilmak üzere karsilik gelen triazol Ara Ürünlerini (80) vermek üzere bir bakir tuzu (örnegin bakir sülfat pentahidrat) veya sodyum askorbat varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis alkin (BB) ile reakte edilebilen bir ara ürün azidi vermek üzere DMSO gibi bir solventin içinde sodyum azit ile reakte edilebilir.

Alternatif olarak Ara Ürünler (8A), mevcut bulusun örneklerinin senstezinde kullanilabilecek Ara Ürünleri (8G) vermek üzere THF gibi uygun bir solventin içinde TEA gibi bir bazin varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis amin (8F) ile reakte edilebilir.

Yöntem 9 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 9'da açiklanir.

Trifluorometil keton içeren Ara Ürünler (9A), mevcut bulusun örneklerinin sentezinde kullanilacak karsilik gelen alkol Ara Ürünlerini (95) saglamak üzere MeOH gibi bir solventin içinde sodyum borohidrit gibi uygun bir indirgeyici ajan ile indirgenebilir. Optik izomerler ayrica karsilik gelen diastereomerler/enantiyomerleri saglamak üzere uygun kiral kromatografik yöntemler kullanilarak ayrilabilir. Alternatif olarak Ara Ürünler (9A), karsilik gelen amin Ara Ürünleri (9G) saglamak üzere LiHMDS akabinde boran-THF kompleksi gibi bir indirgeyici ajan ile indirgenebilir. Optik izomerler ayrica mevcut bulusun sentezinde ara ürünler olarak kullanilmak üzere karsilik gelen diastereomerler/enantiyomerleri saglamak üzere uygun kiral kromatografik yöntemler kullanilarak ayrilabilir.

F3C F=C 9A X on Yöntem 1 0 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 10'da açiklanir. Amin içeren Ara Ürünler (10A), mevcut bulusun örneklerinin senstezinde kullanilabilecek karsilik gelen amid Ara Ürünleri (100) vermek üzere DCM gibi bir solventin içinde amid birlestirme ajanlarinin (örnegin EDC ve HOBt) varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis karboksilik asit (108) ile reakte edilebilir. Alternatif olarak Ara Ürünler (1OA), mevcut bulusun örneklerinin sentezinde kullanilmak üzere karbamat Ara Ürünleri (1OD) saglamak üzere EtOH veya DCM gibi bir solventin içinde 80020 ile reakte edilebilir.

Yöntem 11 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 11'de açiklanir. Sülfonil klorid Ara Ürünleri (11A), mevcut bulusun örneklerinin senstezinde kullanilabilecek Ara Ürünleri (118) vermek üzere DCM gibi uygun bir solventin içinde uygun bir bazin (DIPEA gibi) varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis amin ile reakte edilebilir.

Yöntem 12 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 12ide açiklanir. Karboksilik asit Ara Ürünleri (12A), EDC veya HOBt gibi reaktifler kullanilarak amid birlestirme kosullari altinda reakte edilebilir veya alternatif olarak mevcut bulusun örneklerinin sentezinde kullanilabilecek amid Ara Ürünlerini (120) saglamak üzere tiyonil klorid gibi bir reaktif kullanilarak karsilik gelen asit kloride dönüstürülebilir.

Yöntem 13 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 13'te açiklanir. Amin Ara Ürünleri (13A veya 138), mevcut bulusun örneklerinin sentezinde kullanilabilecek Ara Ürünleri (130 veya 13D) saglamak üzere yaklasik olarak 75°C”de boran-dimetilsülfit kompleksi gibi bir indirgeyici kullanilarak indirgenebilecen bir ara ürünü saglamak üzere uygun bir anhidrit (veya uygun amid birlestirme kosullari altinda) ile reakte edilebilir.

Yöntem 14 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 14'te açiklanir. Amin Ara Ürünleri (14A), mevcut bulusun örneklerinin senstezinde kullanilabilecek Ara Ürünleri (14B) vermek üzere uygun bir solventin (MeOH gibi) içinde sodyum borohidrit gibi uygun bir indirgeyicinin varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis aldehid ile reakte edilebilir. Alternatif olarak Ara Ürünler (14A), mevcut bulusun örneklerinin senstezinde kullanilabilecek Ara Ürünleri (14C) vermek üzere DMF solventi içinde sodyum hidrit gibi bir bazin varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis alkil halid ile reakte edilebilir.

Yöntem 15 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 15”te açiklanir. Uygun bir sekilde sübstitüe edilmis aldehidler (15A), mevcut bulusun örneklerinin sentezinde kullanilabilecek Ara Ürünleri (150) vermek üzrre TBAF gibi trimetil(triflu0rometil)silan ve bir fluorid kaynagi ile muamele edilebilecek karsilik gelen Ara Ürünleri (158) vermek üzere reflüks sicaklikta THF gibi bir solventin içinde titanyum etoksit gibi bir lewis asitinin varliginda 2-metilpropan-2-sülfinamid (rasemat veya optik olarak saf enantiyomerler kullanilabilir) ile reakte edilebilir. Optik izomerler ayrica karsilik gelen ayri diastereomerler/enantiyomerleri saglamak üzere uygun kiral kromatografik yöntemler kullanilarak ayrilabilir.

Yöntem 16 Mevcut bulusun ara ürünlerini hazirlamak üzere genel prosedürler Sema 16'da açiklanir. Sülfonil klorid (16A), sülfonamid Ara Ürünleri (168) vermek üzere diklorometan gibi bir solvent içinde trietilamin gibi uygun bir bazin varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis amin ile reakte edilebilir. Ara Ürünler (168), Ara Ürünleri (160 veya 16E) vermek üzere intramoleküler siklizisyonu etkilemek üzere oksidatif kosullar ile muamele edilebilir (krom trioksit ve asetik asit ile periyodik asit gibi protokoller; veya iyodobenzen diasetat ve iyodin kullanilabilir). Ara Ürünler (16C), mevcut bulusun örneklerinin sentezinde kullanilabilecek Ara Ürünleri (16D) saglamak üzere boran- tetrahidrofuran veya boran-dimetilsülfit kompleksi gibi uygun bir indirgeyici ajan kullanilarak indirgenebilir. Alternatif olarak Ara Ürünler (16E), Ara ürünleri (16D) saglamak üzere sezyum karbonat gibi bir bazin varliginda uygun bir sekilde sübstitüe edilmis alkil halid ile reakte edilebilir akabinde boran-tetrahidrofuran veya boran- dimetilsülfit kompleksi ile indirgenebilir.

ARA ÜRÜNLER Asagidaki deneysel prosedürler, mevcut bulusun Örneklerinin sentezinde kullanilan kimyasal materyallerin hazirlanmasini detayli olarak açiklar. Örneklendirilen prosedürler, sadece açiklama amaciyladir ve herhangi bir sekilde mevcut bulusun kapsamini sinirlandirmayi amaçlamaz. 4-(Benziloksi)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amin Adim 1: 2-(Benziloksi)-4-metoksinikotinonitril CN 1- 1 ;1 Toluen ( içinde karistirilmis bir 3-siyan0-2-hidroksi-4-met0ksipiridin (40.0 9, bromid (57.0 9, 333 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 50°C'de isitilmistir ve bir gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, filtre kekini DCM ile temizleyerek organik olmayan katilari uzaklastirmak üzere filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir. Ham kalintiya petrol eter ( eklenmistir ve tritüre edilmis katilar, 2 - (benziloksi)-4-metoksinikotinonitril saglamak üzere filtrasyon ile toplanmistir. LRMS (ESI) hesaplanan Cö Adim 2: 4-(Benziloksi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amin Bir solvent hidrazin hidrate ( karisiminin içinde karistirilmis bir 2-(benziloksi)-4-metoksinikotinonitril (63 9, 0.26 mol) süspansiyonu, yaklasik olarak 110°C'de reflükse isitilmistir. Reaksiyon 3 gün boyunca reflükse tabi tutulmustur. Karisim akabinde vakum ile konsantre edilmistir ve EtOAc ( ile seyreltilmistir ve su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir. Organik katman, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 4-(benzil0ksi)-1H-pirazolo[4,3- C]piridin-3-amin saglamak üzere silika jel kolon kromatografisi (Petrol eter/EtOAc = :1-1:1) ile saflastirilan bir kalintiyi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. (cis)-2-[3-Amino-4-(benziloksi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]siklohekzankarbonitril (rasemat) Kapatilmis bir tüpün içinde etanol (-1H-pirazolo[4,3- eklenmistir. Tüp kapatilmistir ve 24 saat boyunca 90°C'de isitilmistir. Reaksiyon akabinde oda sicakligina sogutulmustur, vakum ile konsantre edilmistir ve silika jel kromatografisi (%0-100 EtOAc/Hekzan) ile saflastirilmistir. Birinci ayristirma ürünü, minör (trans)-2-[3-amino-4-(benziloksi)-1H- pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitrildir ve ikinci ayristirma ürünü. majör (cls)- 2-[3-amino-4-(benziloksi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitrildir (, 7.37 (t, J= 7.2 (trans)-2-[3-Amirio-4-(benziloksi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]siklohekzankarbonitril (rasemat) (racemic) reaksiyon balonuna (, siklohekz-i- enkarbonitril( eklenmistir. Balon kapatilmistir ve 4 gün boyunca 120°C`de isitilmistir. 4 gün sonra, tespit edilen cis- ürünün az bir miktari ile majör transizomere neredeyse ~%80'Iik dönüsüm gerçeklestirilmistir. Karisim sogutulmustur, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, ürün (trans)-2-[3-amin0-4-(benziloksi)-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il]siklohekzankarbonitril (rasemat) saglamak üzere jel silika kromatografisi (%1 DCM ile yüklü (petrol eter / EtOAc) ile saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C20H, 7.46 Ara Ürünler 4 ve 5 (1 R,2R)-2-(3-Amino-4-(benziIoksi)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril ve (1 S,28)-2-(3-Amino-4-(benziloksi)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril Basliktaki bilesikler (I-4 ve I-5), asagidaki prosedür takip edilerek rasemik karisimdan ayrilmistir: Kullanilan Kolon: Kiral Teknolojisi IC 2.1 x 250m, 5 pM.

Mobil faz: %28 / %72 2-Pr0panoI/CO2 (sifir eter modifiye edici).

Akis hizi: 65 mL/dakika, 8 dakika çalisma süresi, safsizlik ile 10 dakika.

Dalga Boyu: 220 nm.

Enieksiyon hazirlanisi: 7 gram rasemat, metanoI/DMF, 321 (80 mL) içinde çözünmüstür ve herhangi bir partikülati uzaklastirmak üzere filtrelenmistir. 0.30 mL'Iik enjeksiyonlar gerçeklestirilmistir ve ayri enantiyomerlerin ayristirilmasi hesaplanan C20H hesaplanan Ara Ürünler 6 ve 7 (1 R,2R)-2-(3-Amino-4-(benziIoksi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - il)siklopentankarbonitril ve (1 S,2$)-2-(3-Amino-4-(benziloksi)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklopentankarbonitril Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve sürdürülen 5000-mL 4-b0yunca yuvarlak etanol ( ve DBU (317 9, 2.08 mol) yerlestirilmistir. Ortaya çikan solüsyon reflükse isitilmistir ve bir gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve vakum Ile konsantre edilmistir ve ortaya çikan kalinti, bir silika jel kolonuna uygulanmistir ve rasemik-2-[3-amino-4- (benziloksi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikIopentan-1-karbonitril saglamak üzere etil asetat/petrol eter (1 :10-1z2) ile ayristirilmistir. karbonitril (100 g, 300 mmol) , asagidaki kosullari ile Kiral Hazirlayici SFC kullanilarak saflastirilmistir: Kullanilan Kolon: Phenomenex Lux Selüloz-4, 2 x 250m, 5 um Mobil faz: ile metanol Dalga Boyu: UV 254 nm.

Ara Ürünler 8 ve 9 hidroksisiklohekzankarbonitril hidroksisiklohekzankarbonitril eaantiomerýpeakl ena ntiomerýpeakz hidroksisiklohekz-1-enkarbonitril ( ve EtOH (50 mL) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 50 saat boyunca 85°C'de isitilmistir, akabinde sogutulmustur, vakum ile konsantre edilmistir ve EtOAC/H20 ile seyreltilmistir Katmanlar ayrilmistir ve organik katman, HZO ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir (1R,2R,5S) ve hidroksisiklohekzankarbonitril rasemik karisimi olarak majör diastereomer saglamak üzere silika jel kromatografisine (% tabi tutulan bir kalinti saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ayri enantiyomerler, iki enantiyomeri saglamak üzere asagidaki kosullar kullanilarak hazirlayici kiral SFC ile ayrilmistir; Kullanilan Kolon: Kiral Teknolojisi AZ-H 2.1 x 250m, 5 pM.

Mobil faz: %29 / %71 MetanoI/C02 Akis hizi: 63 mL/dakika Dalga Boyu: 220 nm bulunan , 7.50 (d, J = hidroksisiklohekzan karbonitril. LRMS (ESI) hesaplanan C20H22N502[M+H]*: il)siklohekzankarbonitril il)siklohekzankarbonitril (I-5; 695 mg, 2.00 mmol) solüsyonna eklenmistir. Balon kapatilmistir ve bosaltilarak gazindan arindirilmistir Ve hidrojen (3x) ile geri doldurulmustur ve 2 saat boyunca oda sicakliginda bir hidrojen balonu altinda karistirilmistir. Karisim, %25 MeOH/CHzClz ile seyreltilmistir, celite ile filtrelenmistir ve filtrat vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, CHzCiz ile tritüre edilmistir ve kati, basliktaki bilesigi vermek üzere filtrasyon ile toplanmistir. LRMS(ESI) hesaplanan Tablo 1, baslangiç materyali olarak Ara Ürün 7 kullanilarak, Ara Ürün 10 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. Ürün Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]* Ürün Yapi BilesikAdi LRMS[M+H]+ HN \ (1S,2S)-2-(3-amin0-4-0kso-4,5- Hesaplanan M1 0 / NVG dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- 244, bulunan H,N ”7 il)siklopentankarbonitril 244 2-(3-Amino-4-(benziloksi)-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikloheptankarbonitril Adim 1: 1-((TrimetilsiliI)oksi)siklohentanekarbonitrill_ 14221 500-mL yuvarlak tabanli bir balona diklorometan ( içinde sikloheptanon (20.0 9, 178 mmol) yerlestirilmistir. Sirasiyla Diiyodoçinko (0.57 9, 1.8 mmol) ve trimetilsilan- sicaklikta 1 saat karistirilmistir ve akabinde diklorometan ( ile seyreltilmistir.

Ortaya çikan karisim, (3 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki ham bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir.Adim 2:8iklohept-1-enkarbonitril Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve sürdürülen 500 mL yuvarlak tabanli bir (127 g, 828 mmol) ve piridin ( yerlestirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, 100°C”de 16 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon buzlu su ( ile söndürülmüstür ve ortaya çikan solüsyon, etil asetat (3 x ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, (3 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (1:10) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. GCMS (ES) hesaplanan CanN [M]*: 121, Adim 3: 2-(3-Amino-4-(benziloksi)-1H-girazolol4,3-c]piridin-1- il)sikloheptankarbonitril -1H-pirazolo[4,3-c]piridIn-3-amin (I-1; Ortaya çikan solüsyon, 80°C`de 16 saat boyunca karistirilmistir. Su ( eklenmistir ve karisim, etil asetat (3 x ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, (3 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (1:5) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan Cz1H24N50 [M + Ara Ürünler 13 ve 14 (cis)-2-(3-Amino-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikloheptankarbonitril (rasemik) ve (trans)-2-(3-Amino-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)sikloheptankarbonitril (rasemik) Korumasiz birakma, Ara Ürün 10'a yönelik yukarida açiklanan ile benzer bir prosedürde gerçeklestirilmistir. Diastereomerler, basliktaki bilesikleri saglamak üzere kütle ile tetiklenen ters faz HPLC (XBridge Fenil; % 1-il)sikl0heptankarb0nitril (rasemik). Tr = hesaplanan il)sikloheptankarbonitril (rasemik). Tr = hesaplanan Ara Ürünler 15 ve 16 pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)sikl0heptankarbonitril W NC 1-15 HzN NC I-16 Basliktaki bilesikler, asagidaki prosedür takip edilerek (trans)-2-(3-Amin0-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)sikl0heptankarbonitril (I-14) rasemik karisimindan Kiral Hazirlayici HPLC ile ayrilmistir: Kullanilan Kolon: ChiralPak IA, 2 x 25 cm, 5 ;M Mobil Faz: Hekzan içinde %40 EtOH pirazol 1.61-1.58 (m, 4H). pirazol 161-158 (m, 4H).

-Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)izoindoliri-1 -on Adim 1: 4-Bromo-2-(hidroksimetiI)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid Argon altinda 0°C`de CHzCIz içinde karistirilmis bir alüminyum klorid (8.14 9, 61.0 mmol) solüsyonuna 2,2,2-triflu0roetanamin ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina isitilmistir ve 4 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina 5- 80°C`de isitilmistir. Reaksiyon buzlu su ( ile dikkatli bir sekilde söndürülmüstür ve buz eriyene kadar karistirilmistir. Ortaya çikan karisim. CH2CI2 ( ile seyreltilmistir ve ilave CH2CI2 ile ayristirilarak bir silika pedi ile filtrelenmistir. Katmanlar ayrilmistir ve aköz katman, CH2CI2(3 X ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve 4-bromo-2-(hidroksimetil)- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS Adim 2: 5-Bromo-2-(2,2,2-trifluor0etil)izoindolin-1 -on Argon altinda anhidröz THF ( içinde karistirilmis bir (5°C'ye sogutulmus) 4-br0m0-2-(hidroksimetiI)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamid (6.79 9, 21.8 mmol) solüsyonuna sicakligi 10°C'nin altinda tutmak üzere yavasça izopropilmagnezyum klorid (50 mL, 100 mmol) solüsyonu eklenmistir. Ekleme isleminin tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi, 1 saat boyunca 10°C”nin altinda bir sicaklikta ve akabinde bir saat daha oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde 5°C`ye sogutulmustur ve damlatilarak bis(dimetilamin0)fosforil klorid ( eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi, 24 saat reflükste isitilmistir akabinde basliktaki bilesigi vbermek üzere silika jel ((Hekzan/EtOAcz2/1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C10HgBrF3NO [M+H]*: : 6 7.93 (Ci, J= 2-[1-(3-BromobenziI)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propan-2-ol ©0229” DMSO (40 mL) içinde bir 1-bromo-S-(bromometil)benzen (5.0 9, 20 mmol) solüsyonuna sodyum azid (1.3 9, 20 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim. su ile seyreltilmeden ve dietil eter (2x) ile özütlenmeden önce 18 saat ambiyant sicaklikta karistirilmistir.

Kombine edilen organik ekstraktlar, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham kalinti, t-BuOH (65 mmol) eklenmistir. Akabinde su (10 mL) içinde bir bakir (ll) sülfat pentahidrat (0.26 9, 1.0 mmol) solüsyonu akabinde su (8 mL) içinde bir sodyum askorbat (0.83 9, 4.2 mmol) solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 2 saat ambiyant sicaklikta karistirilmistir ve akabinde su ile seyreltilmistir ve EtOAc (2x) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilan basliktaki bilesigi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan 012H15BrN30 Tablo 2, baslangiç materyali olarak 1-bromo-4-(brom0metil)benzen kullanilarak, Ara Ürün 18 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. Ürün Yapi Bilesik Adi 1H NMR bromobenziI)-1H- (s, 1H), 7.15 (d,J= 8.4 i-19 Br N=N Mg Me il)propan-2-ol 2.51 (br s, 1H), 1.61 (3, Ara Ürünler 20 ve 21 (8 veya R)-1-(4-BromofeniI)-2,2,2-trifluoroetanol ve (S veya R)-1-(4-Bromofenil)- 2,2,2-trifluoroetanol F3C CH( :0 FSC OHI 2] 4'-Brom0-2,2,2-trifluoroasetofenon ( içinde karistirilmistir. Sodyum borohidrit (0.748 9, 19.8 mmol) eklenmistir ve karisim ambiyant sicakliga isitilmistir. Karisim 3 saat karistirilmistir, akabinde doymus aköz amonyum klorid ile söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman akabinde tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesiklerin bir rasemik karisimini vermek üzere silika jel kromatografisi (%5 EtOAc/Hekzan) ile saflastirilmistir. Rasemik kalinti, asagidaki yöntem kullanilarak Kiral SFC saflastirma ile ayristirilmistir: Kullanilan Kolon: Kiral Teknolojisi OJ-H 2.1 x 250m, 5 pM Mobil Faz: %5 izopropil alkol/COz 2.79 (br s,1H). 2.79 (br s,1H).

N-(3-Bromobenzil)oksazol-5-karboksamid DCM (50 mL) içinde bir (3-bromofenil)metanamin (820 mg, 4.4 mmol) ve oksazoI-5- karboksilik asit (, TEA (2.2 9, 22 mmol) ve EDCI (1.7 9, 8.8 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir akabinde su ile DCM arasinda bölünmüstür.

Organik faz, NaSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (1:1 pet eter/ EtOAc) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 7.37 (dt, .1: 7.6 Hz, Tablo 3, Ara Ürün 22 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. Ürün Yapi Bilesik Adi 1H NMR (: 6 8.86 (br, 1H), 7.49 (t, J= 1.6 Hz, N / karboksamid 1.6 Hz, 1H), 729-727 (m, 1H), 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H). (: 6 7.67 2-(3-bromofeniI)-N-(1- o :Q 3H), 6.64 (d,J= 2.4 Hz, W( il)asetamid tert-Bütil 4-bromobenzilkarbamat H 1-25 boyunca karistirilmistir. Solvent vakum ile uzaklastirilmistir ve ortaya çikan kalinti, ten'- bütil 4-brom0benzilkarbamat saglamak üzere silika jel (petrol eter/EtOAcz4/1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan. for C: 6 7.44 (d, J = 6.0 Tablo 4, Ara Ürün 25 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. Ürün Yapi Bilesik Adi 1HNMR (: 6 7.44- (Z 6 7.20 Br tert-butil 3-br0m0-5- g 0 fluorobenzilkarbamat .6 Hz, 2H), 1.45 (3, 9H) 4-Bromo-N-izopropilbenzensülfonamid 2.0 mmol) solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde suyun (20 mL) içine dökülmüstür ve CH2CI2 (3 x 15 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, 4-br0mo-N- izopropilbenzensüIfonamid vermek üzere silika (petrol eter/EtOAcz20/1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 4.43 (d, J= Tablo 5, Ara Ürün 28 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. Belirli örneklerde sülfonilasyon, (1.75-5 esdegeri) yerinde asiri amin birlestirme partneri kullanilarak DIPEA yoklugunda gerçeklestirilmistir. Ürün Yapi Bilesik Adi 1H NMR 7.78 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 5.8 N-benziI-4- Hz, 2H), 746-744 5i-iz,2i-i) i-29 ., bromobenzensülfo namid 7.65 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 7.63(d,J= 5.6 4-bromo-N-(siklopropilmetil .ii )benzensulf0namid 2H), 027-025 (m. 4-br0mo-N-(2- (: ö enesülfonamid 2H), 7.70 (d, .1: 5.8 Ürün Yapi Bilesik Adi 4-br0m0-N- siklohekziIbenzensüfonamid i-32 F” H 1-((4-br0mofenil)sülfo nil)piperidin 4-((4-bromofenil)sülf0 nil)m0rf0lin 4- bromo- N- -(tert- 1H NMR 313-309 (m. 2 H). 7.75-7.73 (m, 2H), 764-761 (m, 2H), 4.70 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 317-309 (m, 1.75-1.72 1.64-1.59 1.52-1.48 1.24-1.14 7.66-7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.58 (m, 2 H), 2.98-2.95 (m, 4i-i), 166-157 (m, 4H), 144-140 (m, 2H). 7.70-7.67 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 374-372 (m, 4H), 230-297 (m, 4H). 7.75 (d, 2H,J= 8.5 8.5 Hz), 4.53 (5, 1H), 1.24 (s, 9H).

Ara Ürünler 36 ve 37 tabi tutulmustur, akabinde H20 ( ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, aköz KOH (%10, 50 mL) akabinde tuzlu su ( ile yikanmistir. Organik katman, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 1-(3-bromobenziI)-1H-1,2,3-triazol saglamak üzere silika jel (121 petrol eter/ EtOAc: 50:1) )kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere 2H) ve 2-(3-bromobenziI)-2H-, N / 1-36 "N 187 Tablo 6, Ara Ürünler 36 ve 37 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar.

Yapi Bilesik Adi 2-(4- NI\ 2H-1,2,3-triazol 1-(4- BBG-(Nü bromobenzil)- NgNÄ 1H-1,2.3-triazol 1H NMR (, 7.46 2H), 5.46 (s, 2H) Ürün Yapi 1-3-Bromobenzil)-4-metiI-1 H-1,2,3-triazol Bilesik Adi 1-(3- bromobenzil)- 1H-1,2,4-triazol 1-(3- bromobenzil)- 1 H-pirazol 4-(3- bromobenzil)- 4H-1,2,4-triazol 1-(3- bromobenzil)- 1H-imidazol Adim 1: 1-(Azidometil)-3-bromobenzen 1H NMR 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (3, 2H) NaN3 (0.65 9, 10 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon, su (50 mL) ile söndürülmüstür ve DCM (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir. akabinde Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilan 1-(azidometil)-3-brom0benzen vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Adim 2: 1-(3-_Bromoben;iI)-4-metil-1H-1.2,3-triazol yn-1-il)silan ( karisimi, bir gece boyunca 100°C”de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, akabinde doymus aköz NH4CI (25 mL) eklenmistir ve EtOAc (50 mL x 2) ile özütlenmistir.

Kombine edilen organik katmanlar, HzO (50mL x 3) ile yikanmistir, akabinde Na2804 üzerinde kurutulmustur ve basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre (4-BromofeniI)(pirrolidin-1-il)metanon 0 1-45 DCM ( süspansiyonuna oda sicakliginda sirasiyla pirrolidin (53 mg, ve Et3N (190 mg, 1.9 mmol) eklenmistir, akabinde karisima parçalar halinde EDCI (150 mg, 0.78 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim bir gece boyunca karistirilmistir, akabinde suyun içine dökülmüstür ve seyreltik aköz HCl (5 mL), doymus aköz NaHCOs (15 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir. Organik katman. Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir akabinde basliktaki bilesigi saglamak üzere hazirlayici TLC (petrol eter/ EtOAc: 3:1) ile saflastirilan bir ham ürünü vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan. for CiiHiaBrNO [M+H]+: 254, bulunan: Tablo 7, Ara Ürün 45 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar.

.. Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]* (4-br0m0-2- Hesaplanan 268, il)metan0n solüsyonu, 3 saat 80°C`de isitilmistir. Asiri tiyonil klorid vakum ile uzaklastirilmistir ve ortaya çikan kalinti, diklorometan (50 mL) içinde çözünmüstür ve O°C`ye (buz/su banyosu) sogutulmustur. Dimetilamin (gaz), 5 dakika boyunca reaksiyon solüsyonuna köpürtülmüstür. Ortaya çikan solüsyon 10 dakika 20°C'de karistirilmistir, akabinde vakum ile konsantre edilmistir ve etil asetat ( ile seyreltilmistir. Reaksiyon karisimi sirasiyla aköz sodyum hidroksit (1.0 N, 20 mL), su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 4-bromo-2-metiI-N,N,dimetilbenzamid saglamak üzere vakum ile konsantre Tablo 8, Ara Ürün 47 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. Ürün Yapi Bilesik Adi 1HNMR ( 6 7.42- 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J= N\ metilfenil)(morfolino)metanon 4H), 376-360 (m, 2H), (3, 3H) 4-Kloro-2-siklopropiI-N,N-dimetilbenzamid Bir inert nitrojen atmosferi ile temzilenen ve sürdürülen bir 25 mL schlenk tüpüne 2- eklenmistir. Ortaya çikan karisim bir yag banyosunda 100°C'de 3 saat karistirilmistir akabinde 20°C'ye sogutulmustur ve etil asetat ( ile seyreltilmistir, su (2 x 20 mL) ve tuzlu su (2 x 20 mL) ile yikanmistir. Organik katman, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, basliktaki bilesigi saglamak üzere kromatografi (%5-%10etil asetat/ petrol eter ile saflastirilan bir kalintiyi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 6.85 (3, (±) 1-(3-Bromofenil)etanol NaBH4 (470 mg, 12.0 mmol) eklenmistir. Karisim, bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, (±)1-(3- bromofenil)etanol saglamak üzere silika jel (Hekzan / EtOAc: 5 / 1) üzerinde kromatografi ile saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan. for C8H1oBFO [M+H]*: 201, bulunan , 7.26- Tablo 9, Ara Ürün 50 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar.Tablo 9. Ürün Yapi Bilesik Adi 1HNMR ( 6 7.48 (d, 3 trifluoroetanol 1H), 5.27 (m, 1H), 2.61 (d, 1H, J= . 4-(3-Bromobenzil)morfolin THF 1-brom0-3-bromometiI-benzen (530 mg, 2.10 mmol) süspansiyonuna morfolin süspansiyon, 8 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Su (35 mL) akabinde eklenmistir ve karisim, EtOAc (50 mL) ile Özütlenmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere hazirlayici TLC (petrol eter / EtOAc: 5/1) ile saflastirilmistir. LRMS N-(3-Bromobenzil)-2,2,2-trifluoroetanamin 2.00 mmol) süspansiyonu 10 saat boyunca 40-50°C'de karistirilmistir. Karisim, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) Tablo 10, Ara Ürün 53 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. Ürün Yapi BilesikAdi 1H NMR 222- (d,J= , 7.19 Ürün Yapi Bilesik Adi 1H NMR /CßLl/Y: trifluoroetanamin (d. J= 8.4 Hz. 2H), 3.83 (m.

(R)-N-(1 -(4-Bromofenil)etil)-2,2,2-trifluoroetanamin Adim 1: (R)-N-(1-(4-BromofeniI)etiI)-2,2,2-trifluoroasetamid solüsyonuna O°C`de TFAA (3.78 9, 18.0 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi 20°C'de 1 saat karistirilmistir akabinde su eklenerek söndürülmüstür. Organik katman, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (R)-N-(1-(4- bromofenil)etil)-2,2,2-trifluoroasetamid saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 7.20 (Ci, J= 8.4 Hz, Adim 2: (R)-N-(1-(4-BromofeniI)etil)-2,2,2-trifluoroetanamin THF (20 mL) içinde karistirilmis bir (R)-N-(1-(4-brom0feniI)etiI)-2,2,2-trifluor0asetamid mL, 17 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, 75°C'de 4 saat karistirilmistir.

Karisim dikkatli bir sekilde buz/su (50 mL) karisimina dökülmüstür ve EtOAc (40 mL x 2) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 7.22 (d, J= 8.4 Hz, Tablo 11, Ara Ürün 55'e yönelik açiklanan ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. Ürün Yapi Bilesik Adi 1H NMR (: 6 7.53 (d, J = . trifluoroetanamin -Bromo-2-metilizoindolin mmol) ve metanol (50 mL) yerlestirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, 15°C'de 1 saat karistirilmistir, akabinde diklorometan (3 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (121) ile silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi saglamak üzere vakum ile konsantre (1 :1).

-Bromo-2-etilizoindolin Adim 1: 1-(5-Bromoizoindolin-2-il)etanon asit (4 mL) ve asetik anhidrit (0.31 9, 3.0 mmol) yerlestirilmistir. Karisim 2 saat boyunca °C'de karistirilmistir akabinde etil asetat (50 mL) ile seyreltilmistir. Solüsyon, su (3 x mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir.

Filtrat, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kolon kromatografisi (petrol eter içinde %2-50 etil asetat) ile saflastirilan bir kalintiyi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 7.48 (d, J = Adim 2:5-Bromo-2-etilizoindolin tetrahidrofuran (10 mL) ve boran dimetilsülfit kompleksi(0.35 mL, tetrahidrofuran içinde 1.0 M, 3.5 mmol) yerlestirilmistir. Solüsyon, 2 saat reflükste isitilmistir, akabinde °C'ye sogutulmustur ve dikkatli bir sekilde damlatilarak su (3 mL) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve etil asetat (50 mL) ile seyreltilmistir.

Solüsyon, sirasiyla su (15 mL) ve tuzlu su (15 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 7.11 Tablo 12, Ara Ürün 58'e yönelik açiklanan ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. .. __ Yapi BilesikAdi -Brom0-2- ÜNIM: izobütilizoindolin -Brom0-2- 1HNMR (: 6 7.41 (5, 1H), 7.07 (d,J= 8.1 1H), 1.03 (d,J= 6.9 Hz, 5752 (s, 1H), 7.45 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 440-420 (m, 4H), 2.87 (d,J= 6.9 0.20 (m, 2H). (ö7.49-7.45 Bilesik Adi | NJ trifluoroetil)izoindolin -brom0-2- 1HNMR 4H), 3.36(q,J= 5.6 Hz, 7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (5, 2H), 2.57 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.12-201 (m, 1H), 179-109 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).

-Bromo-2-izopropilizoindolin 100-mL yuvarlak tabanli bir balona N,N-dimetilf0rmamid (50 mL) içinde bir 5-br0mo- Sodyum hidrit (0.859, mineral yagi içinde %60, 21 mmol) dikkatli bir sekilde eklenmistir ve ortaya çikan reaksiyon karisimi, 20°C'de 45 dakika karistirilmistir. Ayni sicaklikta damlatilarak 2-Iyod0propan (2.17 9, 12.8 mmol) eklenmistir akabinde ortaya çikan solüsyon bir yag banyosunda 50°C'de 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon ambiyant (80 mL) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, (3 x 40 mL) ile özütlenmistir. Organik katmanlar sicakliga sogutulmustur akabinde dikkatli bir sekilde su kombine edilmistir, sirasiyla su (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan: C11H158rN 7.8 Hz, 1H), .

Tablo 13, uygun alkillestirme ajani kullanilarak Ara Ürün 63'e yönelik açiklanan ile benzer prosedürler kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. Bazi durumlardan genel prosedür, alternatif olarak solvent olarak TEA veya NaH bazi ve DCM veya DMF'nin 1.0-2.5 esdegerlerini kullanmak üzere modifiye edilmistir.

.. .. Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ tert-Bütil 2-(5- Hesaplanan 312, 314 N\ (R)-N-((S)-1 -(3-Br0mofenil)-2,2,2-trifluoroetiI)-2-metilpropan-Z-sülfina mid Adim 1: (R,E)-N-(3-Bromobenzilidenl-2-metiligropan-Z-sülfinamid eklenmistir. Karisim 5 saat boyunca reflükse isitilmistir, akabinde oda sicakligina sogutulmustur ve su (30 mL) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim filtrelenmistir ve filtrat, EtOAc (30 mL x 2) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (30 mL X 2) ile yikanmistir, Na4SO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (R,E)-N-(3-bromobenziliden)-2-metilpropan-2-süIfinamid saglamak üzere silika jel (petrol eter: EtOAc = 40:1 to 10:1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan. for 1.25 (3, 9H).

Adim 2: (R)-N-((S)-1-(3-Sromofenil)-2,2,2-trifluoroetil_)-_2-metilmpan-g-süIfinamiq THF (15 mL) içinde bir (R,E)-N-(3-brom0benziliden)-2-metilpropan-2-sülfinamid (150 mg, süspansiyonuna -55°C'de damlatilarak TMSCFa ( eklenmistir ve ortaya çikan karisim 1 saat karistirilmistir.

Reaksiyon, NH4CI eklenerek söndürülmüstür ve EtOAc (15 x 2) ile özütlenmistir.

Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (15 mL x 2) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (R)-N-((S)-1-(3-bromofeniI)-2,2,2-trifluoroetil)- 2-metilpropan-2-sülfinamid saglamak üzere Hazirlayici TLC (silika jel, petrol eter : EtOAc :1021) ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir.

LRMS (ESI) hesaplanan. for C12HisBrF3NOS [M+H]*: 358,bulunan 358.

Tablo 14, Ara Ürün 65'e yönelik açiklanan ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. Bazi durumlarda (R)-2-metiIpropan-2-sülfinamid, alternatif diastereomeri saglamak üzere kullanilmistir. .. __ Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ (S)-N-((R)-1-(3-br0mofenil)- CF_ O 1 _ Hesaplanan 358, H, Ken“ bulunan 358 CH3 -`^ metilpropan-Z-sülfinamid Ü .. Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ (S)-N-((R)-1-(4-brom0fenil)- CF o 1 _ Hesaplanan 358, Br CHa J metilpropan-Z-sulfinamid (R)-N-((S)-1-(4-bromofenil)- CF o _ _ Hesaplanan358, l-68 " g CH_ 2,2,2-trifluor0etiI)-2- Br CH; metilpropan-2-sulfinamid Ara Ürünler 69 ve 70 (R veya S)-1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanamin ve (R veya S)-1-(4- Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanamin F32H21_69 ag H2 I-7U 9, içinde bir Iityum bis(trimetilsilil)amid solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon 15 dakika oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde BHg'THF ( eklenmistir ve 20 dakika daha karistirilmistir. Reaksiyon 0°C'ye sogutulmustur ve dikkatli bir sekilde aköz sodyum hidroksit (2.0 M; ile yaklasik olarak 5 dakika söndürülmüstür.

Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 90 dakika karistirilmistir ve akabinde katmanlar ayrilmistir. Organik katman NaOH (1 N) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve rasemik 1-(4-brom0feniI)-2,2,2-triflu0roetanamin saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ayri enantiyomerler, iki enantiyomeri saglamak üzere asagidaki kosullar kullanilarak hazirlayici kiral SFC ile ayrilmistir: Kullanilan Kolon: Chiralpak AZ-H, 21 x 250 mm UV Dalga Boyu: 220 nm Akis hizi: 70 mL/dakika Modifiy Edici: MeOH (%7) Pik A (I-69): (R veya 8)-1-(4-bromofenil)- Pik B (I-70): (8 veya R)-1-(4-bromofenil)- N-5-Bromo-2-(N,N-dimetilsüIfamol)benzil)asetamid Adim 1:N-(3-Bromobenzil)asetamid l-7lii DCM (, AcCI (2.7 9, 29 mmol) ve Eth (5.9 9, 58 mmol) karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir, akabinde su (20 mL) ile söndürülmüstür ve DCM (3 x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere Hekzan/EtOAc'den (10/1, 55 mL) yeniden kristalize edilmistir. 1H NMR (CDCIs. , 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.01 (3, 3H).

Adim 2: 2-(Asetamidometil)-4-bromobenzen-1-sülfonil klorid O 1-7Jb karisimi 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi dikkatli bir sekilde su (20 mL) eklenerek söndürülmüstür ve akabinde DCM (20 mL x 3) ile özütlenmistir.

Kombine edilen organik katmanlar vakum ile konsantre edilmistir ve ortaya çikan kalinti, bir sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilan, filtrasyondan sonra basliktaki bilesigi saglamak üzere DCM/Hex (1/25, ile tritüre edilmistir.

Adim 3: N-(5-Bromo-2-(N,N-dimetilsüIfamoil)benzil)asetamid DCM (1 mL) içinde bir 2-(asetamidometil)-4-bromobenzen-1-sülfonil klorid (100 mg, 0.3 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti DCM (20 mL) ile seyreltilmistir. DCM solüsyonu, H20 (2 x 20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere hazirlayici TLC ile saflastirilmistir. 1H NMR (CDCIa, , -Bromo-2-(tert-bütil)-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1 -dioksit 0 o 177: Adim 1: 4-Bromo-N-(tert-bütiI)-2-metiIbenzensülfonamid ve trietilamin (0.90 9, 8.9 mmol) solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi 2 saat 0°Cide karistirilmistir ve akabinde 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, HCI ( ile yikanmistir. Organik katman, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR ( 6 7.78 (d, J= 8.4 Hz, Adim 2: 5-Br0mO-2-(tert-bütiI)benzo[d]izotiyazoI-3(2H)-on 1,1-dioksit Asetonitril (50 mL) içinde bir Hsloe (5.9 9, 26 mmol) karisimi 1 saat oda sicakliginda mmol) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, 0°Clye sogutulmustur ve buna 4-br0m0-N- (tert-bütil)-2-metiIbenzensülfonamid(1.0 9, 3.3 mmol) eklenmistir. 15 dakika 0°C`de karistirildiktan sonra reaksiyon oda sicakligina isitilmistir ve 16 saat boyunca karistirilmistir. Solvent, vakum ile uzaklastirilmistir ve kalinti, EtOAc ( ile özütlenmistir. Etil asetat solüsyonu, doymus aközNaHCOa (40 mL) ve tuzlu su ile yikanmistir ve N82804 üzerinde kurutulmustur. Filtrasyon ve vakum ile konsantrasyondan sonra kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (petrol eter/EtOAc = 2021) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (.

Adim 3: 5-Bromo-2-(tert-bütiI)-2,3-dihidrobenzo[d]izotivazol 1.1-dioksit karisimi 16 saat reflükse tabi tutulmustur. Oda sicakligina sogutulduktan sonra reaksiyon, HCI (2.0 M. 15 mL) ile söndürülmüstür, akabinde EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen ekstraktlar, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere hazirlayici TLC ile saflastirilmistir. 1H NMR (.

Alternatif olarak Adim 3, karbonil indirgenmesini (Ara Ürün 72, Adim 2'ye yönelik açiklandigi üzere) etkilemek üzere indirgeyici ajan olarak BHs-THF kompleksi kullanilarak (ve ~75°C'ye isitilarak) gerçeklestirilebilir.

Tablo 15, Ara Ürün 72lye yönelik açiklanan ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. .. __ Yapi BilesikAdi 1H NMR (CDCIs, 400MH2):ö -bromo-2-metiI-2,3- g"o dioksit 2.89 (8, 3H).

-Bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1-dioksit Adim 1: 4-Brom o-N-etiI-2-metilbenzensülfonamid 8/ NVCH3 100-mL 3 boyunlu yuvarlak tabanli bir balona diklorometan (30 mL), etanamin (700 mg, içinde bir 4-bromo-2-metilbenzen-1-sülfonil klorid (3.0 9, 9.7 mmol) solüsyonu yerlestirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, 25°Cide 0.5 saat karistirilmistir. Karisim, su (10 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (5:1 petrol eter/etil asetat) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.84 (Ci, J= 8.4 Hz, Adim 2: 5-Bromo-2-etilbenzo[d]izotiyazol-3(2H)-on 1,1-dioksit 0 &1.7413 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, 60°Clde 16 saat karistirilmistir. Karisim, su ( ile yikanmistir. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere 511 petrol eter/etil asetat ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.97 (m, Adim 3: 5-Bromo-2-etiI-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1-dioksit Tetrahidrofuran (5 mL) içinde bir 5-bromo-2-etilbenzo[d]izotiyazol-3(2H)-on 1,1-dioksit (80 mg, eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, 70°C'de 4 saat karistirilmistir ve akabinde buzlu su (30 mL) eklenerek söndürülmüstür. Karisim akabinde etil asetat (3 x 30 mL) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve ham 5-br0mo-2-etiI-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1- dioksit vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan Tablo 16'da açiklanan ara ürünler, Ara Ürün 74'e yönelik açiklanan ile benzer bir sekildehazirlanmistir.

.. .. Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]* -brom0-2-izobütiI-2,3- Hesaplanan / ,SSO dioksit 304 -brom0-2-(siklopropilmetiI)-2,3- Hesaplanan dioksit 302 -brom0-2-(siklopentilmetil)-2,3- Hesapla nan dioksit 330 Adim 1:4-Bromo-2-metiI-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzensüIfonamid 0 0 1-78& 4-brom0-2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzensülfonamid olusumu, I-74a'nin yapilmasina yönelik prosesin Adim 1'inde açiklanan ile benzer bir sekilde gerçeklestirilmistir. 0.098 mmol) karisimi, 2 saa boyunca 83°C`de reflükse isitilmistir. Reaksiyon karisimi, asetonitrili uzaklastirmak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Akabinde su eklenmistir ve karisim, EtOAc (x 3) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, doymus aköz NaHCOs, akabinde aköz Na28203 ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, Na2$O4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi vermek üzere silika jel kromatografisi (%5-15 EtOAc/Hekzan) ile dioksit( eklenmistir ve reaksiyon bir gece boyunca 75°C'de kapatilmis tüpte isitilmistir Reaksiyon akabinde oda sicakligina sogutulmustur ve buzlu su ve DCM karisimina reaksiyonun dikkatli bir sekilde eklenmesiyle söndürülmüstür. Ortaya çikan bifazik karisim 2 saat karistirilmistir, akabinde DCM (x 3) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, istenen saf olmayan ürünü saglamak üzere silika jel kromatografisi (EtOAc/Hekzan: %5-30) ile saflastirilmistir. Ürün, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kromatografisi (EtOAc/Hekzan: %0-20) ile saflastirilmistir. 1H NMR(CDCI, 3.82 (q, J= 9.0 -Bromo-2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropiI)-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1 -dioksit O:8\N dioksit sezyum karbonat (0.37 9, 1.1 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi, 130°C`de 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon ambiyant sicakliga sogutulmustur ve su (10 mL) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, etil asetat (2 x 20 mL) ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti. basliktaki bilesigi saglamak üzere 111 etil asetat/petrol eter ile ayristirilarak silika Tetrahidrofuran ( içinde karistirilmis bir 5-Bromo-2-(3-hidroksi-2,2- bir boran dimetilsülfit ( solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, 75°C'de 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon, dikkatli bir sekilde su/buz (10 mL) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, etil asetat (2 x 30 mL) ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere 1:1 etil asetat/petrol eter ile ayristirilarak silika Tablo 17, Ara Ürün 79ia yönelik yukarida açiklanan ile benzer prosedürler kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. ._ .. Yapi Bilesik Adi LRMS + [M+H]+ dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1-dioksit bulunan 290 Ara Ürün 81 -Bromo-2-(2-metoksietiI)-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1 -dioksit N,N-dimetilf0rmamid (5 mL) içinde karistirilmis bir 5-bromo-2,3-dihidro-1,2- 0.96 mmol) ve sezyum karbonat (0.39 9, 1.2 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi. 50°C'de 4 saat karistirilmistir, akabinde su (20 mL) ile söndürülmüstür. Karisim, etil asetat ( ile özütlenmistir, organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter /etil asetat (1/1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C10H128rN038 Tablo 18, uygun benzotiyazol veya bromoizoindolinon ve alkillestirme ajani ile baslanarak Ara Ürün 81'e yönelik açiklanan ile benzer prosedürler kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. Bazi durumlardan genel prosedür, alternatif olarak -15 esdegerler CsCOs veya NaH kullanmak üzere modifiye edilmistir. ._ .. Yapi BilesikAdi LRMS[M+H]+ Br 5-bromo-2-(2-hidroksietiI)-2,3- Hesaplanan 03er dioksit 292 (R veya 8) 5-Br0m0-3-metiI-2- (2,2,2-triflu0roetiI)-2,3- o2 dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1- N dioksit (002 içinde AD-H, %85 345 r Me MeOH kullanilarak SFC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 234 dakika) (R veya 8) 5-Br0m0-3-metiI-2- Hesaplanan Oz (2,2,2-triflu0roetiI)-2,3- N dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1- Br 345 Me dioksit (COz içinde AD-H, %85 Ara Ürün 89 -Bromo-2-(4-hidroksi-2-metilbütan-2-iI)-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1 ,1 -dioksit BJÇÇCIN- Ne Bilesik Adi LRMS [M+H]+ MeOH kullanilarak SFC ile Pik B'den türetilen, Tr = 2.74 dakika) (R veya 8) 5-Br0mo-2,3-dimetil- 2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1- Hesaplanan dioksit (ACN içinde ASH, %40 277, bulunan MeOH kullanilarak SFC ile Pik 277 A'dan türetilen, Tr = 1.77 dakika) (R veya 3) 5-Br0m0-2,3-dimetil- 2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1- Hesaplanan dioksit (ACN içinde ASH, %40 277, bulunan MeOH kullanilarak SFC ile Pik 277 B'den türetilen, Tr = 2.16 dakika) i_ . Hesaplanan teri-Butil 2-(5-br0m0-1,1- 362, 364 dioksidobenzo[d]izotiyazo 1-2(3H)- (1:1), bulunan Il)asetat 362, 364 (1 :1) Hesaplanan dihidro-1H-izoind0I-1-on (121), bulunan 254, 256(1:1) OzS`N Me Adim 1: Etil 3-(4-bromo-2-metilfenilsülfonamido)-3-metiIbütanoat 9, 18.6 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, ambiyant sicaklikta 4 saat karistirilmistir, akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kolon kromatografisi (etil asetat/ petrol eter: 1/1) ile saflastirilmistir. metilbütanoat mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, ambiyant sicaklikta 4 saat karistirilmistir.

Katilar, filtrasyon ile uzaklastirilmistir ve filtrat, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter/etil asetat (1/1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.96 Adim 3: 5-Bromo-2-(4-hidroksi-2-metilbütan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]izotivazol 1 1-di0ksit tetrahidrofuran içinde 10 M, 2.50 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, 50°C'de 16 saat karistirilmistir ve dikkatli bir sekilde buzlu su (10 mL) eklenerek söndürülmüstür.

Karisim, etil asetat (3 X 30 mL) ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kolon kromatografisi (etil asetat/ petrol eter: hesaplanan C12H17BrN.

Tablo 19, Ara Ürün 89'a yönelik açiklanan ile benzer prosedürler kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar.

Br 5-br0mo-2-(1-hidroksi-2- metilpropan-2-iI)-2,3- / dihidrobenzo[d]izotiyazo le 1,1- 389 2H 150 0419`” dioksit ( ) Ara Ürün 91 tert-Bütil 2-(5-bromo-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)-2-metilpropanoat 0 l 1-91 Adim1 :tert-Bütil 2-(4-bromo-2-metiIfenilsüIfonamido)-2-metilpropanoat Oîgvîgkâ/é><î O L9lu içinde 4-bromo-2- çikan solüsyon, ambiyant sicaklikta 4 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, teri-büti'l2-(4-br0m0-2-metilfenilsüIfonamido)-2-metilpr0panoat saglamak üzere etil asetat/petrol eter (1:1) ile ayristirilarak silika üzerinde Adim 2: tert-Bütil 2-(4-bromo-2-(bromometil)feniIsüIfonamido)-2-metilpr_opanoat O Ie9lb içinde tert-bütil 2-(4- mmol) 80°C'de eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, 80°C'de 24 saat karistirilmistir.

Ortaya çikan solüsyon vakum ile konsantre edilmistir ve su (30 mL) eklenmistir.

Karisim, etil asetat (3 X 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, bir sonraki adima tekrar saflastiriladan tasinan basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile Adim 3:tert-Bütil 2-(5-bromo-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)-2- metilgroganoat içinde tert-bütil 2-(4-bromo- karistirilmistir ve akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Su (30 mL) eklenmistir ve etil asetat (3 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, tert-bütil 2-(5-bromo-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-iI)-2-metilpr0panoat vermek üzere etil asetat/petrol eter (1 :3) ile ayristirilarak silika üzrinde saflastirilmistir. (1 :1); 1H NMR (, 1.38 (3, 9H).

Tablo 20, uygun amin kullanilarak Ara Ürün 91 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. Ü __ Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]*/1H NMR -bromo-2-(tetrahidro-2H- piran-4-iI)-2,3- dioksit ( ) .. _. Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]*/1H NMR Br 5 -br0m0-2-(4- metiltetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 0:73“ (111) o Ö 1,1-dioksit ( 67.69 2H), 1.51 (3. 3H).

Ara Ürün 95 tert-Bütil 3-(5-bromo-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)-3-metilbütanoat Adim 1:3-(5-_Bromo-1.1 -dioksidobenzolg|izotivazoI-2(3H)-il)-3-metiIbütanoik asit yerlestirilmistir. Jones reaktifi ( eklenmistir ve reaksiyon -5°C'de 10 dakika boyunca karistirilmistir. Su (50 mL) eklenmistir ve karisim. etil asetat (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, (2 x 30 mL) ve tuzlu su (2 x 30 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir.

Filtrat vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, 3-(5-bromo-1,1- dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-iI)-3-metilbütanoik asit saglamak üzere petrol eter /etil asetat ( hesaplanan Adim 2:tert-Bütil 3-(5-bromo-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)-3- metilbütanoat mmol) ve diklorometan (2 mL) yerlestirilmistir. Karisim, ambiyant sicaklikta 72 saat karistirilmistir ve akabinde su (10 mL) ile söndürülmüstür. Karisim, etil asetat (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, (2 x 30 mL) ve tuzlu su (2 x 30 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, tert-bütil 3-(5-bromo-1,1- dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)-3-metilbütanoat saglamak üzere petrol eter /etil asetat ( hesaplanan Ara Ürün 96 -Bromo-2-(3-metoksi-2,2-dimetiIpropil)-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazol 1,1 -dioksit -2,3- (40 mL) ve trimetiloksonyum tetrafluoroborat (0.25 9, 1.7 mmol) ile kombine edilmistir.

Ortaya çikan karisim, 16 saat karistirilmistir, akabinde su (30 mL) ile söndürülmüstür.

Ortaya çikan karisim, EtOAC (3 x 30 mL) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere EtOAc/petrol eter ( hesaplanan C13H1QBrN.

Tablo 21, Ara Ürün 96'ya yönelik açiklanan ile benzer prosedürler kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. .. __ Yapi BilesikAdi LRMS[M+H]+ Br 5-bromo-2-(1-metoksi-2- metilpropan-2-il)-2,3- dihidrobenzo[d]izotiyazo le 1,1- -br0m0-2-(4-met0ksi-2- metilbutan-Z-iI)-2,3- dihidrobenzo[d]izotiyazo dioksit (l-89'dan) .. .. Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]* 04%`N Ara Ürün 99 -Bromo-2,3-dihdrobenzo[b]tiyohene 1,1 -dioksit mmol) solüsyonuna sodyum borohidrit (193 mg, 5.10 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi, oda sicakligina isitilmistir ve bir gece boyunca karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi akabinde O°C'de sogutulmustur ve HCI (1 N) ile söndürülmüstür.

Karisim, etil asetat (25 mL) ile seyreltilmistir, katmanlar ayrilmistir ve aköz katman, etil asetat (3 x 25 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, N32804 üzerinde kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi vermek üzere silika jel (Hekzan/EtOAc: 521) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (, Ara Ürün 100 1-((4-Bromobenzil)sülfon il)pirrolidin 1-10() Adim 1: Sodyum (4-bromofenillmetansülfonat solüsyonuna 60 dakika üzerinde HzO ( içinde bir sodyum sülfit (101 9, 0.80 mol) solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca reflükste karistirilmistir, akabinde karisim 0°C'ye sogutulmustur. Karisim filtrelenmistir ve kati, EtOH ile yikanmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile kurutulmustur. 1H Adim 2: (4-Bromofenil)metansülfonil klorid -10°C'de DMF ( içinde iyi karistirilan bir sodyum (4- bromofenil)metansülfonat(167 9, 0.611 mol) süspansiyonuna damlatilarak tiyonil diklorid ( eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon solüsyonu 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir akabinde iyice karistirilarak buzun içine dökülmüstür.

Karisim filtrelenmistir ve ortaya çikan kati, EtOAc Içinde çözünmüstür akabinde HzO ve tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve basliktaki bilesigi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, .

Adim 3: 1-((4-Bromobenzil)sülfonil)pirrolidin -10°C'de DCM (70 mL) ve H20 ( içinde karistirilan bir potasyum karbonat (74.8 ortaya çikan karisim 20 dakika karistirilmistir. Akabinde damlarilarak DCM ( karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Organik faz ayrilmistir, HgO, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere %5 EtOAC/petrol eterden yeniden kristalize edilmistir. 1H NMR (, 3.20- Ara Ürün 101 (±) 4-(3-Bromofenil)-2,2,4-trimetiI-1,3-dioksolan Adim 1: 1-Bromo-3- ro -1-en-2-il benzeri BuOK (6.72 9, 60.0 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim 1 saat oda sicakliginda mmol) eklenmistir, akabinde 24 saat karistirilmistir. H20 ( eklenmistir ve karisim, EtOAc ( ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su ( ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, 1-br0mo-4-(prop-1-en-2-il)benzen saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAc: 20: 1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.

Adim 2: g-(3-_Bromofenillmpan-1,g-diol Reaksiyon, aköz doymus Na28203 ( eklenerek söndürülmüstür ve EtOAc ( ile özütlenmistir. Organik katman, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigin rasematini saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Adim 3: 4-(3-BromofeniI)-2,2,4-trimetiI-1,3-dioksolan Toluen (, 2,2- dimetoksipropan (6 mL) ve TsOH (1.1 9, 6.5 mmol) süspansyionu oda sicakliginda bir gece boyunca karistirilmistir. Karisim, H20 ile söndürülmüstür ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman, tuzlu su ile yikanmistiri N32$O4 üzerinde kurutulmustur ve basliktaki bilesigin rasematini saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (CDCI3, , 1.59- Ara Ürün 102 4-Bromo-2-(hidroksimetil)benzensülfonamid Adim 1: 4-Bromo-2-metilbenzensülfonamid Klorosülfonik asit ( içinde bir 1- bromo-3-metilbenzen (10 g, 58 mmol) soguk solüsyonuna (0°C) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, O“C'de 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, dikkatli bir sekilde buzlu su ( ile özütlenmistir. Katmanlar ayrilmistir ve organik katman, tuzlu su ile yikanmistir, NaSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, THF ( içinde çözünmüstür ve O°C`ye sogutulmustur, akabinde solüsyona NH3/H20 (%25, eklenmistir. Karisim 4 saat boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyon, EtOAc tuzlu su ( ile yikanmistir, NaSO4 üzerinde filtrelenmistir ve 4-bromo-2- metilbenzensülfonamid saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, Adim 2:N-((4-Bromo-2-metilfenil)sülfonil)asetamid OîÖiSNH AC2O ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir akabinde doymus aköz NH4CI ve H20 ile söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, EtOAc ( ile özütlenmistir.

Kombine edilen organik katmanlar, Cl (1.0 M, 30 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere EtOAc'den yeniden kristalize edilen bir kalinti saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 7.85 (d, J= Adim 3: 4-Bromo-2-(hidroksimetilibenzensülfonamid boyunca karistirilarak 80°C'de islenmistir. Reaksiyon, aseton ile söndürülmüstür.

Ortaya çikan çözünmez materyal filtrasyon ile uzaklastirilmistir ve filtrat, HzO ile seyreltilmistir ve HCI (1.0 M) kullanilarak pH = 3'e asitlestirilmistir. Karisim, EtOAc ( ile özütlenmistir. Organik katman, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilan 2- (N-asetilsülfamoiI)-5-br0m0benzoik asit vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. reflükse tabi tutulmustur, oda sicakligina sogutulmustur, akabinde dikkatli bir sekilde aköz HCI ( ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere hazirlayici TLC ile saflastirilmistir. 1H NMR (,7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, Ara Ürün 103 4-(Benziloksi)-2-(5-kloro-2-(metilsüIfonil)fenil)bütan-2-ol Cl iýioiz Adim 1: (2-Bromo-4-klorofeniI)(metil)süIfan DMF (20 mL) içinde bir 2-br0m0-4-kloro-1-fluorobenzen ( ve sodyum karisimi karistirilarak suya (20 mL) eklenmistir ve aköz karisim, etil asetat (3 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAc: 20: 1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.49 Adim 2: 4-(BenziIoksi)-g-(5-kloro-g-(metjltivo)fenil)bütan-2-ol 3 ”0 I-103b Firinda kurutulmus bir viyal içinde bir zopropilmagnezyum klorid-Iityum klorid kompleksi (1.0 M, THF solüsyonuna damlatilarak O°C`de argon altinda (2- bromo-4-klorofenil)(metil)sülfan (500 mg, 2.11 mmol; saf magnezyum sülfat pedinden geçirilerek kurutulan) eklenmistir. Buz banyosu uzaklastirilmistir ve viyal oda sicakligina isitilmistir ve 2 saat karistirilmistir. Sogutulmus reaksiyon karisimina damlatilarak 4-(benziloksi)bütan-2-ol (1.12 9, 6.31 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon, bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAc: : 1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (: Adim 3: 4-(Benziloksi)-2-(5-kloro-2-(metilsüIfonil)fenil)bütan-2-ol (metiltiyo)fenil)bütan-2-ol (297 mg, 0.880 mmol) solüsyonuna meta-kloroperoksibenzoik asit (380 mg, 2.20 mmol) eklenmistir. Bir gece boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi, CH20I2 (5 mL) ile seyreltilmistir ve doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAC: %20-30) üzerinde kolon kromatografisi ile 1.60 (8, 3H).

Tablo 22, Ara Ürün 103 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar.

.. .. Yapi Bilesik Adi LRMS[M+H]+ Cl 1-((tertbütildimetilsiliI)0ksi)-2-(5 - Hesaplanan 380, Ara Ürün 105 6-Kloro-4-hidroksi-4-(hidroksimetiI)tiyokroman 1 ,1 -dioksit HO 1-105 Adim 1: 6-Kloro-4-hidroksi-4-((izopropoksidimetilsilil)metil)tiyokroman1,1-dioksit Üç boyunca yuvarlak tabanli balon, bir isi tabancasiyla hizli N2 akisi altinda kurutulan magnezyum talaslari (71.1 mg, 2.93 mmol) ile yüklenmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra N2 akisi düsürülmüstür ve kuru THF ( içinde bir 1 mL'lik 6- mmol) solüsyonu ve iki damla 1,2-dibr0moetan ( eklenmistir.

Karisim oda sicakliginda karistirilmistir ve birkaç dakika içinde egzotermik reaksiyon baslatilmistir. Kalan solüsyon oda sicakliginda yavasça eklenmistir. Ekleme islemi tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, O°C,ye sogutulmustur ve THF ( içinde bir 6-kl0rotiyokroman-4-on 1,1-dioksit (500 mg, 2.17 mmol) solüsyonu O°C'de damlatilarak eklenmistir, akabinde bir gece boyunca oda sicakligina karistirilmistir. Ortaya çikan karisim, amonyum klorid solution (%10 aköz) ile söndürülmüstür ve etil asetat (3 x 5 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (3 x 10 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve tekrar saflastirilmadan kullanilan basliktaki bilesigi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Adim 2: 6-Kloro-4-hidroksi-4-(hidroksimetjl)tivokroman 1,1-dioksit THF ( içinde bir ham 6-Kl0r0-4-hidroksi-4- ((izopropoksidimetilsilil)metil)tiy0kroman1,1-dioksit(392 mg, 1.08 mmol), potasyum fluorid (62.7 mg, 1.08 mmol) karisimina oda sicakliginda bir parça halinde hidrojen perioksit (%30; eklenmistir. Ortaya çikan bulanik solüsyon, 50°C altinda karistirilarak ve 2 saat oda sicakliginda muhafaza edilmistir. Reaksiyon, aköz sodyum tiyosülfat solüsyonu ile söndürülmüstür, etil asetat (3 x 5 mL) ile özütlenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere %0-100 Hekzan/EtOAc ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (600 MHz, 1H), 236-228 (m, 1H) (not: olasi bir sekilde solvent pikleriyle örtüsme nedeniyle bir hidroksil proton atayamaz).

Ara Ürün 106 Metil 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat Adim 1: Metil 6-bromo-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat CHs I-lO6a Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve muhafaz edilen 50 mL yuvarlak tabanli 4.74 mmol) solüsyonu yerlestirilmistir. Sodyum hidrit (0.38 9, mineral yagi içinde %60, 9.48 mmol) akabinde dimetil karbonat (0.90 9, 10 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 50°Cide 30 dakika karistirilmistir akabinde hidroklorik asit (20 mL, 1.0 M) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, etil asetat ( ile özütlenmistir.

Organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre 271 (1:1).

Adim 2: Metil 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve muhafaza edilen 25 mL yuvarlak tabanli balona trifluoroasetik asit (10 mL) içinde bir metil 6-bromo-1-0kso-2,3-dihidro-1H-inden- 2-karb0ksilat (0.70 9, 2.6 mmol) solüsyonu yerlestirilmistir. Trietilsilan (4 mL) damlatilarak 0°C`de eklenmistir ve ortaya çikan solüsyon, 10°C'de 18 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi vakum ile konsantre edilmistir ve ortaya çikan kalinti, etil asetat (50 mL) ile seyreltilmistir ve su ( ile yikanmistir. Organik katman, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. GCMS (ESI) Ara Ürün 107 1-([3-Bromo-5-[(metilsüIfanil)metil]fenil]metil)-1 H-1,2,3-triazol Adim 1: 1-Bromo-3.5-bis(bromometil)benzen mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 80°C'de 1 saat karistirilmistir ve akabinde aköz amonyum klorid ( eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan solüsyon, EtOAc ( ile özütlenmistir. Organik katmanlar, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kolon kromatografisi (etil asetatl petrol eter: 11100) ile saflastirilmistir. 1H NMR (.

Adim 2: (3-Bromo-5-(bromometiI)benzil)(metil)sülfan 9, 1.46 mmol) ve etanol (10 mL) kombine edilmistir ve ortaya çikan solüsyon, 60°C'de (31314071: 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi bir sonraki adimta tekrar saflastirilmadan kullanilan bir kalinti saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Adim 3: 1-([3-_Bromo-5-[(metilsülfanillmetillfeniIImetiI)-1H-1,2,3-triazol Asetonitril (15 mL) içinde karistirilmis bir (3-br0mo-5- Reaksiyon karisimi, 25°C'de 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon akabinde su (30 mL) eklenerek söndürülmüstür ve ortaya çikan solüsyon, etil asetat (50 mL x 3) ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edimistir, su (3 X 10 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kromatografisi (etil asetat/ petrol eter: 12) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.77 Ara Ürün 108 1,1 '-((5-Bromo-1 ,3-fenilene)bis(metiIen))bis(1 H-pirazol) i- 1 08 Adim 1: 1-Bromo-3,5-bis(bromometil)benzen(alternatif sentez) Bir nitrojen atmosferi altinda bir balonun içinde 1-Bromo-3,5-dimetilbenzen (5.00 9, asetonitril (80 mL) kombine edilmistir. Ortaya çikan solüsyon, 80°C'de 1 saat karistirilmistir. akabinde aköz amonyum klorid (50 mL) solüsyonu ile seyreltilmistir ve akabinde diklorometan (3 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR ( 67.70 (3, Adim 2: 1,1'-((5-Bromo-1,3-fenilene)bis(metilen))bis(1H-pirazol) Asetonitril ( karisimina potasyum eklenmistir ve solüsyon, 25°C'de 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon, aköz amonyum klorid solüsyonu eklenerek söndürülmüstür ve karisim, etil asetat (3 x ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol (1:1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir.

Ara Ürün 109 4-Hidroksisiklohekz-1-en-1-karbonitril Adim 1: 4-Oksosiklohek5-1 -en-1-karbonitril Kapatilmis bir tüpün içinde benzen (-4-met0ksibuta-1,3-dien-2- il]oksi}(trimetil)silan ( kombine edilmistir, reflükse isitilmistir ve 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde ambiyant sicakliga sogutulmustur ve uçucu maddeler vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, bir aköz HCI ( karisiminda karistirilmistir. 3 saat boyunca ambiyant sicaklikta karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi dietil eter ile özütlenmistir. Organik katman, iyonsuzlastirilmis su (2x) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere %0-50 Hekzan/EtOAc ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (600 MHz, Adim 2:4-Hic_lroksisiklohekz.-1-en-1-kaLbonitrJ -78°C'de MeOH ( içinde karistirilmis bir 4-0ksosiklohekz-1-en-1-karbonitril (170 mg, eklenmistir.

Bir parça halinde NaBH4 (48 mg, 1.3 mmol) eklenmeden önce ortaya çikan karisim - 78°C'de 5 dakika karistirilmistir. Karisim, 20 dakika karistirilmistir ve akabinde ambiyant sicakliga isitilmistir. 30 dakika karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve dietil eter (3x) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (600 MHz, Ara Ürün 110 4-Bromo-2-(hidroksimetil)benzensülfonamid Adim 1: 8-Metilen-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan THF ( süspansiyonuna oda sicakliginda t-BuONa (3.7 9, 38 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi ayni sicaklikta 3 saat karistirilmistir, akabinde bu karisima THF (50 mL) içinde bir 1,4- dioksaspiro[4.5]dekan-8-on (3.0 9, 19 mmol) solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon 5 saat oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde doymus aközNH4Cl (10 mL) ile söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, CH2CI2 (3 x 10 mL) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAc: 10/1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (CDCls, , 2.27 (I, J = 6.5 Adim 2: gpirorg.5]oktan-6-on et_ilen keton eklenmistir ve karisim ayni sicaklikta 5 saat karistirilmistir.

Reaksiyon dikkatli bir sekilde aköz HCI (2.0 M; eklenerek söndürülmüstür, akabinde CH20I2 (3 x 20 mL) ile özütlenmistir. Organik katman, MgSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAC: 30/1) üzerinde kolon kromatografisi ile Adim 3: S iro 2.5 oktan-6-on solüsyonuna HCI (1.0 M; eklenmistir ve karisim bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, petrol eter ile seyreltilmistir. Katmanlar ayrilmistir, organik katman vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAc: 10/1) üzerinde kolon kromatografisi ile 4H), 0.46 (3, 4H).

Adim 4: 6-Oksospiro[2.5]oktan-5-karbonitril CNI-lIOd altinda n-BuLi ( eklenmistir. Ortaya çikan karisim 30 dakika boyunca 0°C'de karistirilmistir, akabinde reaksiyona -78°C'de THF (10 mL) içinde bir karistirildiktan sonra bu karisim, -78°C”de THF (10 mL) içinde bir TsCN (3.7 9, 20 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Reaksiyon dikkatli bir sekilde konsantre amonyum hidroksit (10 mL) ile söndürülmüstür ve karisim oda sicakligina isitilmistir akabinde HCI (1.0 M) ile asitlestirilmistir. Karisim, EtOAc (2 x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAc: 10/1) üzerinde Adim 5: (transl-ö-Hidroksispiro[2.5]oktan-5-karbonitril (rasemik) LiBH4(1.8 g, 80 mmol) karisimi bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.

Karisim, dikkatli bir sekilde aköz HCI (1.0 M; 40 mL) eklenerek söndürülmüstür, akabinde DCM (3 x 15 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, (trans)-6-hidroksispiro[2.5]oktan-5-karbonitril (rasemik) saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAc: 5/1) üzerinde kolon kromatografisi Adim 6: gpiroiz.5]okt-5-en-6-kaLbonitij DCM (60 mL) içinde bir (trans)-6-hidroksispiro[2.5]0ktan-5-karbonitril (rasemik)(1.7 g, ve karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. DBU (6.9 9, 45 mmol) eklenmistir ve ortaya çikan karisim bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.

Su ile seyreltildikten sonra karisim, EtOAc (3 x 20 mL) ile özütlenmistir ve ortaya çikan organik katman, aköz HCI ( ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, MgSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, spiro[2.5]okt-5-en-6-karbonitril saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAo: 80/1) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR Ara Ürün 111 1-Bromo-4-(tert-bütilsü Ifonil)benzen oda sicakliginda m-CPBA (2.01 9, 8.97 mmol, maksimum agirlikça %77) eklenmistir.

Doymus Na28203 ve Na2C03 solüsyonlari eklenerek söndürülmeden önce ortaya çikan solüsyon, bir saat oda sicakliginda karistirilmistir. Aköz faz, DCM (X 3) ile özütlenmistir ve organik katmanlar N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR ( 6 Ara Ürün 112 1-Bromo-4-((S ve R)-propan-2-ilsülfonimidoil)benzen Adim1: 4-Bromofenil izo ro il sülfan 4-bromotiyofenole ( ve akabinde NaH (233 mg, 5.82 mmol, mineral yagi iiçnde agirlikça %60) eklenmistir ve reaksiyon, 2-bromopropan (1.24 9, 10.1 mmol) eklenmeden önce 1 saat O°C`de karistirilmistir. Reaksiyon bir gece boyunca karistirilmistir, akabinde Celite ile filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti akabinde istenen ürünü saglamak üzere %2-30 Hekzan/EtOAc ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR ( 6 7.41 (d, 6.6 Hz).

Adim 2: 1-Bromo-4-(izogrogilsüIfinillbenzen then m-CPBA (1.21 9, 5.40 mmol, maksimum agirlikça %77) eklenmistir. Reaksiyon bir gece boyunca karistirilmistir, akabinde doymus NaHCOs ve sodyum sülfit solüsyonnlari eklenerek söndürülmüstür. Solüsyon akabinde 15 dakika karistirilmistir, DCM (x 3) ile özütlenmistir ve organik katmanlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, basliktaki bilesigi saglamak üzere %2-40 EtOAc/Hekzan ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.46 (d, 2H, J= Adim 3: 4-Met_iI-N-[(R ve Sl-izogropiIoksigo-(4-bromofenil)-^4-sülfaniliden- benzensülfonamid 1-bromo-4-(izopropilsülfinil)benzen (175 mg, 0.708 mmol) ile birlikte gazindan arindirilmis bakir(ll) trifluorometansülfonat (21 mg, 0.057 mmol) ve asetonitril ( eklenmeden önce 10 dakika boyunca argon altinda karistirilmistir ve reaksiyon bir gece boyunca 25°Cide ve akabinde 7 saat boyunca 50°C'de karistirilmistir. Reaksiyon vakum ile konsantre edilmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere %0-40 EtOAc/Hekzan ile ayristirilarak 3H, J = 6.6 Hz).

Adim 4: 1-Bromo-4- S ve R - ro an-2-ilsülfonimidoil benzen 4-metiI-N-[(R ve S)-izopropiloksido-(4-bromofeniI)-l\4-sülfaniliden]-benzensülfonamide dakika boyunca oda sicakligina isitilmadan önce 45 dakika boyunca bu sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyon akabinde CH2CI2 ile seyreltilmistir ve yavasça doymus sodyum bikarbonat solüsyonu eklenerek söndürülmüstür. Nötrlestirilen solüsyon akabinde CH20I2(>< 3), akabinde EtOAc (x 2) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar, N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Basliktaki bilesigi saglamak üzere Hekzan içinde %5-80 ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, Ara Ürün 1 13 1-4-Bromoheril)-N-etiI-2,2,2-trifluoroetanamin BF 1-[13 Adim 1: 1- 4-Bromofenil -2 2 2-trifluoroetanol 1-(4-Bromofenil)- içinde çözünmüstür ve O°C'de sodyum borohidrit (0.285 9, 7.52 mmol) ile muamale edilmistir.

Reaksiyon akabinde oda sicakligina isitilmistir ve bir gece boyunca karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi akabinde DCM ile seyreltilmistir ve su ve tuzlu su ile yikanmistir.

Kombine edilen organik katmanlar, N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve filtrat, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, Hekzan içinde 55-30 EtOAc ile ayristirilarak silika kromatografisi ile saflastirilmistir ve istenen fraksiyonlar, 1-(4- bromofeniI)-2,2,2-trifluoroetanol vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 5.06496 (m, Adim 2: 1- 4-Bromofenil -2 2 2-trifluoroetil trifluorometansülfonat sicakligi arasinda 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi DCM ile seyreltilmistir ve su, HCI (1 N) ve tuzlu su ile yikanmistir. Kombine edilen organik katmanlar, N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve filtrati 1-(4-bromofenil)- 2,2,2-triflu0r0etil trifluorometansülfonat vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H Adim 3: 1-(4-SromofeniI)-N-etil-2,2,2-trifluoroetanamin (10 mL) içinde çözünmüstür ve etilamin ( ve boyunca vakum üzerinde kurutulan) eklenmistir. Reaksiyon, 75°C'de isitilmistir ve bir gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi dikloromeran ile seyreltilmistir ve su ile yikanmistir. Kombine edilen organik katmanlar, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve tekrar saflastirilmadan bir sonraki adima tasinan 1-(4- bromofeniI)-N-eti|-2,2,2-trifluoroetanamin vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Yukaridaki Ara Ürün 113'e yönelik belirtilen ile benzer yöntemler takip edilerek Tablo 23iteki asagidaki ara ürün sentezlenmistir. Belirli durumlarda genel prosedür, DMAP'nin 0.1 esdegerini alternatif olarak kullanmak üzere modifiye edilmistir.

-~ .. Yapi Adi LRMS[M+H]+ û/Äû; trifluoroetil)propan-2-amin bulunan 296 Ara Ürün 115 Etil 3-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluor0-3-hidroksi-2,2-dimetilbütanoat F3C OHO BF 1-115 Bir N2 atmosferi altinda manyetik karistirma çubugu olan firinda kurutulmus yuvarlak tabanli balon, etil izobütirat ( ile yüklenmistir.

Solüsyon, -78°C'ye sogutulmustur ve Iityum diizopropilamid (3.0 mL, 5.9 mmol, THF içinde 2.0 M) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 30 dakika karistirilmistir akabinde 1-(4- saat boyunca oda sicakligina isitilmistir ve doymus aközNH4CI (10 mL) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, EtOAc (3 x 10 mL) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, etil 3-(4-bromofenil)- 4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-2,2-dimetilbütanoat saglamak üzere silika jel (Hekzan/EtOAc gradyani) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C14HnBrF:ö 7.60 (d, J= 8.2 Tablo 24, Ara Ürün 115 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. .. _. Yapi Bilesik Adi 1HNMR (CDCla, 500MHz):ö 7.60 Izopropil 3-(4- (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 Br 2,2-dimetilbütanoat (d,J= 1.2 Hz, SH), 1.16 Ara Ürün 117 -Bromo-2,2-dimetiI-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ol +30 OH Br 1-117 Adim 1: 5-Bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1 -on Bir N2 atmosferi altinda manyetik karistirma çubugu olan firinda kurutulmus yuvarlak mmol, agirlikça %60) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 30 dakika karistirilmistir akabinde iyodometan ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi 1-2 saat boyunca oda sicakligina isitilmistir ve doymus aköz NH4CI (10 mL) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, 520 (3 x 20 mL) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar, 5-br0mo-2,2-dimetiI-2,3-dihidro-1H-inden-1-on vermek üzere silika jel (Hekzan/EtOAc gradyani) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan Adim 2: LBromo-Z,Z-dimet_il-1-(trifluorometil -2 3-dihidro-1H-inden-1 -ol Bir N2 atmosferi altinda manyetik karistirma çubugu olan firinda kurutulmus yuvarlak (23 mL) ile yüklenmistir. Solüsyon, 0°C'ye sogutulmustur ve (trifluorometil) trimetilsilan ( tetrabütilamonyum fluorid ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 1-2 saat üzerinde oda sicakligina isitilmistir ve bir gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon, doymus aközNH4Cl (10 mL) eklenerek söndürülmüstür ve ortaya çikan karisim EtOAc (3 x 40 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, 5-brom0-2,2-dimetiI-1- (trifluorometiI)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ol vermek üzere silika jel (Hekzan/EtOAc gradyani) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi saglamak üzere 3H), 1.16 (5, 3H).

Tablo 25, Ara Ürün 117 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. Ürün Yapi BilesikAdi 1HNMR (CDCIa, 500MHz):ö 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.35 '-Bromo-1'-(trifluorometil)- (d, J= 15.78 Hz, 1H), Br 1,2'-inden]-1'-ol Hz, 1H), 2.26 (br s, 1H), Ara Ürün 119 (R veya 8) 1-Bromo-4-(1,1,1-trifluoro-Z-metoksipropan-Z-il)benzen Bromofenil)-1,1,1-trifluorompan-2-ol Bir N2 atmosferi altinda manyetik karistirma çubugu olan firinda kurutulmus yuvarlak tabanli balon, 1-(4-brom0feniI)- ile yüklenmistir. Solüsyon, 0°C'ye sogutulmustur ve metil magnezyum bromid (17 mL, 23.7 mmol, 1.4 M) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 1-2 saat boyunca oda sicakligina isitilmistir ve doymus aköz NH4CI (10 mL) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, Et20 (3 x 20 mL) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar, rasemik 2-(4-bromofeniI)-1,1,1-triflu0ropr0pan-2-0I vermek üzere silika jel (Hekzan/EtOAC gradyani) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (CDCIs, 500MH2):ö 7.54 Enantiyomerlerin çözünürlügü, %5/%95 (metanoI/002) solvent sistemi ile 70 mL/dakikada bir Kiral Teknolojisi AZ-H 2.1 x 25 cm, 5 (M kolon kullanilarak SFC saflastirma ile elde edilmistir. Retansiyon süreleri, Ara Ürün 119a'ya yönelik 25 dakika (LRMS (ESI) hesaplanan CgHgBrFso [M+H]*: 269, bulunan 269) ve Ara Ürün 119b'ye yönelik .

Adim 2: (R veya 8) 1-Bromo-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoksipropan-2-iI)benzen Bir N2 atmosferi altinda manyetik karistirma çubugu olan firinda kurutulmus yuvarlak ile yüklenmistir. Solüsyon, 0°C'ye sogutulmustur ve sodyum hidrit (67 mg, 1.7 mmol, agirlikça %60) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 30 dakika karistirilmistir akabinde iyodometan ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi 1-2 saat boyunca oda sicakligina isitilmistir ve doymus aköz NH4CI (10 mL) eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, Et20 (3 x 20 mL) ile özütlenmistir ve kombine edilen organik katmanlar, (R veya 8) 1-br0m0-4-(1,1,1-trifluoro-2- metoksipropan-2-il)benzen vermek üzere silika jel (Hekzan/EtOAC gradyani) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi saglamak üzere vakum ile konsantre Ara Ürün 120 (4-Bromo-2-metilfenil)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanon Bir N2 atmosferi altinda manyetik karistirma çubugu olan firinda kurutulmus bir yuvarlak tabanli balon, 4-bromo-2-metilbenzoik asit (, (1- mg, 7.0 mmol) ile yüklenmistir. Ortaya çikan reaksiyon karisimi, 12 - 16 saat karistirilmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham kalinti, (4-br0m0-2-metilfenil)(4,4- difluoropiperidin-1-il)metanon vermek üzere Hekzan/EtOAc gradyani ile ayristirilarak silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1HNMR (: 6 Ara Ürün 121 (2R,5S)-4-(6-Bromokinolin-2-iI)-2,5-dimetilmorfolin Bir N2 atmosferi altinda manyetik karistirma çubugu olan firinda kurutulmus bir mikrodalga viyali, 6-bromo-2-klorokinolin (, trietilamin ( ile yüklenmistir. Reaksiyon karisimi, 12 - 16 saat boyunca 90°C'ye isitilmistir ve vakum i'le konsantre edilmistir. Ham kalinti, (2R,58)-4-(6-bromokinolin-2-il)-2,5-dimetilmoifolin vermek üzere Hekzan/EtOAc gradyani ile ayristirilarak silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (: 6 7.81 (d, J= 9.19 Hz, Tablo 26, Ara Ürün 121 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. .. __ Yapi Bilesik Adi 1HNMR (: 6 7.81 Me Bromokinolin-2- 2H, 6.94 d, J= 9.22 Hz, i-122 N û _ ) ( R. / dimetilmorfolin 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.66 (m, 1H),2.90(m,1H), 1.344 .29 (m, 6H). (: 6 7.81 u Bromokinolin-2- 2H , 6.94 Ci, J- 9.22 Hz, i-123 po ) ( 3.66 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.34-129 (m, 6H).

Ara Ürün 124 tert-Bütil 4-(5-bromo-1-oksoizoindolin-2-iI)siklohekzankarboksilat Br O'BUi-m Bir N2 atmosferi altinda manyetik karistirma çubugu olan firinda kurutulmus yuvarlak mg, 3.30 mmol) ile yüklenmistir. Reaksiyon karisimi, 12 - 16 saat boyunca reflükse isitilmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham kalinti, tert-bütil 4-(5-bromo-1- oksoizoindolin-2-il)siklohekzankarboksilat vermek üzere Hekzan/EtOAc gradyani ile ayristirilarak silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 4.24 Tablo 27, uygun amin kullanilarak Ara Ürün 124'e yönelik açiklanan ile benzer prosedürler kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar. Belirli durumlarda genel prosedür, solvent olarak toluen kullanilarak modifiye edilmistir.

-Brom0-2-siklopentiI-2,3- dihidr0-1 H-izoindoI-1 -on -Br0m0-2-tert-butilizoindolin-1- .. _. Yapi Bilesik Adi -Br0mo-2-siklohekzilizoindolin- N tiyopiran-4-il)izoindolin-1-on N 4-iI)izoindoIin-1-0n l 130 5-br0m0-2-(4-metiltetrahidro- N 2H-piran-4-il)izoind0IIn-1 -on Ara Ürün 131 Hesaplanan 294, 296 (1:1), bulunan 294, 296 (1:1) Hesaplanan 312,314 (1 :1), bulunan 312,314 (1:1) Hesaplanan 296,298 (1 :1), bulunan 296,298 (1:1) Hesaplanan 310, 312 (1:1), bulunan 310, 312 (1:1) 4-Bromo-N-(tert-bütil)-N-metilbenzensülfonamid ve potasyum karbonat (0.946 9, 6.84 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda metil iyodid ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi 6 saat karistirilmistir, akabinde su (50 mL) ile söndürülmüstür ve etil asetat (50 mL x 3) ile özütlenmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, 4- bromo-N-(tert-bütil)-N-metilbenzensülfonamid vermek üzere %0-10 EtOAc/Hekzan ile ayristirilarak silika kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (: 5 7.65 Ara Ürün 132 4-(4-Bromo-2-klorofenil)-1-metil-1H-pirazol mmol) kombine edilmistir ve dioksan (10 mL) ve su ( içinde çözünmüstür. Viyal kapatilmistir ve argon ile temizlenmistir. Reaksiyon 2 saat boyunca 90°C'de isitilmistir.

Viyal akabinde oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve akabinde magnezyum sülfat kullanilarak kurutulmustur. Solüsyon akabinde filtrelenmistir ve vakum i'le konsantre edilmistir. Ham materyal, Hekzan içinde %10-50 EtOAc ile ayristirilarak silika kromatografisi ile saflastirilmistir ve istenen fraksiyonlar, 4-(4-bromo-2-klorofenil)-1-metiI-1H-pirazol vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C10HgBrCIN2[M+H]*: 271, bulunan 271.

Tablo 28, Ara Ürün 132 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. .. __ Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ / / pirazoI-1-iI)pr0pannitriI bulunan 290 Ara Ürün 134 4-(4-Bromofenil)-1-(2-met0ksietiI)-1H-pirazol Akabinde 2-br0m0etil metil eter ( eklenmistir. Reaksiyon 60°C'de bir gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon akabinde etil asetat ile seyreltilmistir ve su (x 2) ile yikanmistir. Organik solüsyon, MgSO4 ile seyreltilmistir ve tekrar saflastirilmadan bir sonraki adima tasinan 4-(4-bromofeniI)-1-(2-metoksietiI)-1H-pirazol vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C12H14BrN20 Ara Ürün 135 Etil 1-(4-bromo-2-metilfenil)-1H-pirazoI-4-karboksilat ç 1-155 bromo-2-iy0dot0luen (-N7,NZ-bis(piridin-2- mmol) ve sezyum karbonat (939 mg, 2.88 mmol) kombine edilmistir ve asetonitril ( içinde çözünmüstür. Reaksiyon bir gece boyunca 82°C'de karistirilmistir.

Reaksiyon, etil asetat ile temizlenerek Celite ile filtrelenmistir. Solüsyon, vakum ile konsantre edilmistir ve etil 1-(4-br0m0-2-metilfeniI)-1H-pirazol-4-karboksilat vermek Üzere Hekzan içinde %10-25 etil asetat ile ayristirilarak silika kromatografisi ile Ara Ürün 136 Izopropil 6-bromokinoIin-2-karboksilat 6-Br0mokinolin-2-karboksilik asit (40 mg, , 4 mL bir viyal içinde DMF ( içinde çözünmüstür ve 5 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. DMF ( ve N,N-diizopropiletilamin (83 uL, 0.48 mmol) akabinde reaksiyona eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon akabinde etil asetat ile seyreltilmistir ve suyun verimli miktarlari ile yikanmistir. Organik katman akabinde MgSO4 kullanilarak kurutulmustur, filtrelenmistir ve tekrar saflastirilmadan bir sonraki adima tasinan izopropil 6-br0m0kinolin-2-karb0ksilat vermek üzere vakum ile Ara Ürün 13? Bromo-4-1-bromo-2-metilpropil)benzen Adim 1: 1-(4-Bromofenili-2-metilgrogan-1 -ol 1-137a Nitrojen atmosferi altinda içinde bir 4- bromobenzaldehid (9.2 9, 0.048 m0l)solüsyonuna izopropil magnezyum klorid (THF içinde 1.0 M, eklenmistir. Reaksiyon 30 dakika boyunca ayni sicaklikta muhafaza edilmistir akabinde ambiyant sicakliga isitilmistir ve 4 saat karistirilmistir akabinde doymus aköz sodyum bikarbonat solüsyonu ( eklenmistir.

Söndürülen reaksiyon, EtOAc ( ile özütlenmistir ve organik katman, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (3:1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (300 Adim 2: 1-Bromo-4-(1-bromo-Z-metiIgrogil)benzen 11.0 mmol) solüsyonu, 1 saat boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir ve akabinde Hekzan (3 x 40 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar su akabinde aköz sodyum hidrokarbonat ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, bir sonraki adima tekrar saflastiriladan tasinan basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (300 MHz, 234-223 (m, 1H), .

Tablo 29, Ara Ürün 137'a yönelik açiklanan ile benzer prosedürler kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. ._ .. Yapi Bilesik Adi 1H NMR Br 4-bromo-1-(1- (, 8* metilbenzen 3H). 0.87(d, J= 6.3 Hz. 3H) Ara Ürünler 139 ve 140 1,2,3-triazol Adim 1: 1-Bromo-4-(1-bromoetil)benzen BT IIIÄOu içinde 1-brom0-4- izobütironitril (0.89 9, 5.4 mmol) yerlestirilmistir. Karisim, 3 saat boyunca reflükste isitilmistir ve ambiyant sicakliga sogutulmustur. Akabinde su ( eklenmistir ve organik katman, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (01:20) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.31 (d, J: 8.4 dihidro-1H-1,2,3-triazol 17.5 mmol), N,N-dimetilformamid (60 mL) ile kombine edilmistir akabinde 1H-1,2,3- Solüsyon, 5 saat boyunca 80°C'de isitilmistir akabinde suyun ( içine dökülmüstür. Ortaya çikan karisim, etil asetat (3 x 60 mL) ile özütlenmistir, organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve ortaya çikan kati, etil asetat/petrol eter (1 :3, 10 mL) ile tritüre edilmistir ve basliktaki iki bilesigi vermek üzere filtrelenmistir. 2-(1-(4-Br hesaplanan C10H11BrN3 [M 1-(1-(4-Br hesaplanan bromo-2-metilpr0pil)-2-metilbenzen (Ara ürün 138) kullanilarak Ara Ürün 139, Adim Z'ye yönelik olan ile benzer bir prosedürde hazirlanan Ara Ürünleri açiklar. .. ._ Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]*/1H NMR Br 1-(1-(4- metilpropiI)-1H- 280, 282 (1 :1) N/ N. 1,2,3-triazol Br 2-(1-(4- metilpropiI)-2H- 280, 282 (1 :1) f N'N\ 1,2,3-triazol ( 6 762-758 (m, Br 2-(1-(4-br0m0-2- metilfeniI)-2- metilpropil)-2H- N~N 1,2,3-triazol NS) (d, J = 6.6 Hz, 3H). 6? Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]*/ 1H NMR ( 6 8.05 (d, J= 1.0 Ara Ürün 145 1-(1-(4-Bromofenil)-2-metiIpropil)-4-tert-bütil-1H-1,2,3-triazol Adim1: 1-(1-Azido-2-metilpropiI)-4-bromobenzen l* 1453 mmol) solüsyonuna sodyum azid (0.45 9, 6.9 mmol) eklenmistir. Karisimi 4 saat boyunca 90°C'de isitilmistir ve akabinde su (50 mL) ile seyreltilmistir akabinde EtOAc (2 X 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (3 X 50 mL) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C10H13BrN3[M + 0.94 (5, 3H).

Adim 2:1- 1-Azido-2-metil ro il -4-bromobenzen Su (-4-br0m0benzen ve sodyum askorbati (0.40 9, 2.0 mmol) karisimi 24 saat boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir. Karisim akabinde doymus amonyum hidroksit (10 mL) ile söndürülmüstür ve EtOAc (2 x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (2 x 20 mL) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere DGM/petrol eter (1:1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir.

Tablo 31, teri-bütil propiyolat kullanilarak Ara Ürüne yönelik olan ile benzer bir prosedürde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. .. __ Yapi Bilesik Adi LRMS[M+H]+ tert-Bütil 1-(1-(4-bromofenil)- Hesaplanan 380, 382 Lâ` / N triazoI-4-karb0ksilat 382 (1:1) Ara Ürün 147 -Bromo-2-[(2S)-3-metiIbütan-2-iI]-2,3-dihdro-1H-izoindol Adim 1: (8)-5-Bromo-2-(3-metiIbütan-2-il)izoindolin-1,3-dion Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve sürdürülen 100 mL yuvarlak tabanli bir (50 mL) yerlestirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, 110°C'de 5 saat karistirilmistir. Karisim vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter ( Adim türomo- -[(ZS)-3-metilbütan-g-iII-2,3-dihidro-1H-izoindol ve boran dimetilsülfit (2.0 M in THF, -3-metilbütan-2-iI]-2,3-dihidro-1H- izoindoI-1,3-dion (2.00 9, 6.75 mmol) solüsyonu yerlestirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, 80°C'de 48 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon akabinde hidroklorik asit (3.0 M, özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, su (2 x 50 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile izoindol saglamak üzere etil asetat/petrol eter (1:10) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C13H198rN [M + H]*: 268, , bulunan 268, 270 (1 :1).

Tablo 31, (8)-3-metilbütan-2-amini degistirmek üzere (R)-3-metilbütan-2-amin kullanilarak Ara Ürün 147'ye yönelik açiklanan ile benzer prosedürler kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. ._ Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ -Br0m0-2-[(2R)-3- N 1H-izoindol Hesaplanan 268, 270 (1 :1), Ara Ürün 149 tert-Bütil 3-(5-bromo-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)propanoat saat boyunca karistirilmistir ve sogutulmustur. Su (50 mL) eklenmistir ve karisim, etil asetat (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, tert-bütil 3-(5-br0mo-1,1- dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)pr0panoat saglamak üzere etil asetat/petrol eter (1 :4) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan Tablo 33, uygun benzotiyazol veya bromoizoindolinon ile baslanarak Ara Ürün 149'a yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür kullanilarak hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar.

Bazi durumlarda genel prosedür, alternatif olarak solvent olarak 3.0-4.0 esdegerler K2C03 veya TEA bazi ve DMF veya t-BuOH kullanmak üzere modifiye edilmistir. .. __ Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ tert-bütil 3-(5- iI)pr0panoat Ara Ürün 151 (5-Bromoizoindolin-2-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)metanon O 1- 1 51 50 mL 3 boyunlu bir yuvarlak tabanli balona 5-(piperidin-1-iI)pirazin-2-karb0ksilik asit (1.57 9, 7.57 mmol), O-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N',I\I'-tetrametiluronyum yerlestirilmistir. Karisim ambiyant sicaklikta 2 saat karistirilmistir akabinde su (20 mL) eklenmistir. Karisim, EtOAc (3 x 30 mL) ile özütlenmistiri kombine edilen organik katmanlar, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan Ara Ürün 152 (5-Bromoizoindolin-2-il)(piperidin-1 -il)metanori Bir içinde 5-br0m0izoind0lin hidroklorid mmol) O°C`de eklenmistir. Karisim O°C`de 20 dakika karistirilmistir akabinde O°C'de solüsyon içine piperidin (2.72 9, 32.0 mmol) eklenmistir ve 40 dakika karistirilmistir.

Karisim, su ( ile özütlenmistir.

Organik katmanlar kombine edimistir, tuzlu su (2 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, (5-bromoizoindolin-2-il)(piperidin-1-il)metan0n saglamak üzere Petrol eter/EtOAc ( Ara Ürün 153 -Bromo-1-(difluorometil)izoindolin HCI tuzu Adim 1: (5-Bromo-2-iyodofenil)metanol 1 L yuvarlak tabanli balon, tetrahidrofuran ( içinde bir 5-br0mo-2-iy0dobenzoik asit (15.0 9, 45.9 mmol) solüsyonu ile yüklenmistir akabinde damlatilarak boran- tetrahidrofuran ( eklenmistir. Karisim ambiyant sicaklikta 16 saat karistirilmistir akabinde su ( eklenerek söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, diklorometan (3 x ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR ( Adim 2:(5-Bromo-2-iyodobenziI)oksi)(tert-bütil)dimetilsilan OTBDMS mmol) ve 1H-imidazol (6.09 9, 89.0 mmol), diklorometan ( ile kombine edilmistir. Akabinde 0-4°C'de damlatilarak fert-butilklorodimetilsilan (10.1 9, 67.1 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim 16 saat ambiyant sicaklikta karistirilmistir akabinde su (50 mL) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, etil asetat (3 x 50 mL) ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter içinde %5-10 etil asetat ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR ( ö7.67-7.62 (m, Adim 3: 1-(4-_Bromo-g-(((tert-bütildimetilsiliI)oksi)metil)feniIl-Lg-difluoroetanon OTBDMS solüsyonu ile yüklenmistir. -78°C'de 1 saat boyunca damlatilarak bütil Iityum (11.2 mL, 28.1 mmol, tetrahidrofuran içinde 2.5 M) eklenmistir akabinde etil 2,2-diflu0roasetat özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, Adim 4: N-(1-(4-ßromo-g-(((tert-bütiIgimetilsiIiI)oksi)metiIlfeniI)-g,_2-difluoroetiI)-g metilgrogan-Z-sülfinamid 0 1-153d yüklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca 80°C'de isitilmistir akabinde sodyum borohidrit (3.01 9, 79.2 mmol) eklenmistir. Karisim ambiyant sicaklikta 2 saat daha karistirilmistir akabinde doymus aköz amonyum klorid ( eklenmistir.

Söndürülen reaksiyon, etil asetat (3 x 50 mL) ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, bir sonraki adima tekrar saflastiriladan tasinan basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum Adim 5: N-(1-(4-Bromo-2-(hidroksimetil)fenil)-2,2-difluoroetil)-2-metilpropan-2- sülfinamid 0 H 530, Bir 250 mL yuvarlak tabanli balon, N-(1-(4-br0mo-2- (((tertbütildimetilsilil)oksi)metil)feniI)-2,2-difluoroetiI)-2-metiIpropan-2-sülfinamid (12.00 THF ( ile yüklenmistir. Reaksiyon 2 saat boyunca ambiyant sicaklikta muhafaza edilmistir akabinde su (3 x 50 mL) ile yikanmistir. Organik katman, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere diklorometan/metanol (200:1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C13H1gBrF2N02S Adim 6: 5-Bromo-1-(difluoromem)goindolin HCI tuzu 9, 1.4 mmol) ve tiyonil klorid ( ambiyant sicaklikta diklorometan (5 mL) ile kombine edilmistir. Reaksiyon, 5 saat boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, aköz sodyum hidroksit (5.0 M, 5.0 mL, mmol) ve izopropanol (5 mL) içinde çözünmüstür. Ortaya çikan solüsyon, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Ayrilan organik katman, konsantre edilmis hidroklorik asit (12.0 M, ile muamale edilmistir ve çökelti olusmustur. Kati, filtrasyon ile toplanmistir ve basliktaki bilesigin hidroklorik asit tuzunu vermek üzere vakum ile kurutulmustur. LRMS (ESI) hesaplanan CgHgBrFzN [M + H]+: 248, 250 (121), Ara Ürün 154 tert-Bütil 5-bromo-1-metilizoindoIin-2-karboksilat l-154 Adim 1: 3-Hidroksi-3-metilizoindolin-1 -on OH 1-1543 Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve muhafaz edilen 500 mL üç boyunlu yuvarlak tabanli balona diklorometan ( içinde izoindolin-1,3-di0n (10.00 9, 68.03 mmol) yerlestirilmistir. Bu solüsyona buz/su banyosu içinde damlatilarak metilmagnezyum iyodid ( eklenmistir. 5 saat karistirildiktan sonra reaksiyon, doymus aköz amonyum klorid ( ile söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim, diklorometan (3 x ile özütlenmistir.

Organik katmanlar kombine edilmistir, tuzlu su ( ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, 3-hidroksi-3-metilizoindolin-1-on saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR ( 6 8.80 Adim 2: 3-Metilizoindolin-1 -on Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve muhafaz edilen 500 mL üç boyunlu yuvarlak tabanli balona diklorometan ( içinde 3-hidroksi-3-metilizoindolin-1 -on trifluoroboran eter kompleksi (28 mL) -15°C'de sirasiyla damlatilarak eklenmistir.

Ortaya çikan solüsyon ambiyant sicaklikta 18 saat karistirilmistir. Reaksiyon, doymus aköz sodyum bikarbonat (40 mL) ile söndürülmüstür ve diklorometan (3 X 60 mL) ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, tuzlu su ( ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, 3-metilizoindolin-1-on saglamak üzere petrol eter içinde %20-50 etil asetat ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR ( 6 6.6 Hz, 3H).

Adim 3: 6-Bromo-3-metilizoindolin-1 -on Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve muhafaz edilen 100 mL üç boyunlu mmol) ve a solution of 3-metilizoindolin-1-on (2.20 9, 15.0 mmol) yerlestirilmistir.

Bromin ( damlatilarak eklenmistir ve karisim 15 saat boyunca reflükse tabi tutulmustur. Ambiyant sicakliga sogutulduktan sonra reaksiyon, doymus aköz sodyum tiyosülfat (10 mL) ile söndürülmüstür. Karisim, etil asetat ( ile özütlenmistir, organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, etil asetat/petrol (1:1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. Kalinti, 6-bromo-3-metilizoindolin-1-on vermek üzere eter ile tritüre edilmistir. 1H NMR (, Adim 4: 5-Bromo-1-metilizoindolin 1 154d sodyum borohidrit ( yerlestirilmistir. Trifluoroboran eter kompleksi (6.02 9, 42.4 mmol) damlatilarak bir buz/su banyosuna eklenmistir.

Karisim, 70°C'de 16 saat karistirilmistir. Ambiyant sicakliga sogutulduktan sonra reaksiyon, su (80 mL) ile söndürülmüstür. pH = 10 ayarlamak üzere aköz sodyum hidroksit (5.0 M) eklenmistir. Karisim, diklorometan (3 x 60 mL) ile özütlenmistir.

Organik katmanlar kombine edilmistir, tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, hidroklorik asit (6.0 M, 60 mL) içinde çözünmüstür akabinde toluen (30 mL) eklenmistir. Karisim, 10 dakika boyunca reflükse tabi tutulmustur ve ambiyant sicakliga sogutulmustur. Aköz katman ayrilmistir ve pH, aköz sodyum hidroksit (5.0 M) ile 10'a ayarlanmistir akabinde diklorometan (3 x 40 mL) ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir.

Filtat, 5-bromo-1-metilizoindolin saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H Adim 5: tert-Bütil 5-bromo-1-metilizoindolin-2-karboksilat 4.2 mmol) yerlestirilmistir. Karisim, ambiyant sicaklikta 18 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, tert-bütil5-bromo-1-metilizoindolin-2- karboksilat saglamak üzere etil asetat/petrol (1:10) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistirÃH NMR (, 7.11-7.08 (m, Ara Ürün 155 tert-Bütil 3-(4-bromohenI)-8-azabiklo[3.2.1]okt-3-en-8-karboksilat 8001455 Adim kürt-git" 3-(((trifluorometil)süIfoniI)oksi)-8-a_zabisiklo[3.g.1lokt-3-en-8- karboksilat 800 Ie155u yerlestirilmistir. Lityum bis(trimetilsilil)amid (tetrahidrofuran içinde 1.0 M, 26.6 mL, 26.6 mmol) -78°C'de damlatilarak eklenmistir. Karisim 1 saat boyunca -78°C'de karistirilmistir. Akabinde tetrahidrofuran (30 mL) bir 1,1,1-triflu0r0-N-feniI-N- eklenmistir. Karisim, ambiyant sicaklikta 16 saat daha karistirilmistir. Solvent, vakum ile uzaklastirilmistir ve kalinti, etil asetat ( ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalintii basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (51100) ile ayristirilarak silika üzerinde Adim 2: fert-&I 3-(4-bromofeniI)-8-a_zabisiklo[3.g.1lokt-3-en-8-karboksilat (0.25 9, 1.3 mmol), dikloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene)paladyum(ll) diklorometan eklentisi (77 mg, ile yüklenmistir. Karisim, 80°C'de 4 saat boyunca isitilmistir akabinde su (30 mL) eklenmistir ve karisim, etil asetat (3 x 30 mL) ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, su (30 mL) ve tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (01:20) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C18HngrN02 [M + H]*: 365, 7.42 (d, J= 8.4 Hz, Ara Ürün 156 (1 S,4S)-tert-Bütil 4-(5-bromo-1,1-dioksidobenzoldlizotiyazoI-2(3H)- il)siklohekzankarboksilat Adim 1: (1 RAM-terbwl 4-higroksisiklohekgankarpoksilaLt boyunca 90°Cide isitilmistir akabinde ambiyant sicakliga sogutulmustur. Bir aköz NaOH solüsyonu (4.0 M, 50 mL) eklenmistir ve ortaya çikan karisim, EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, doymus aköz NaOH (2 x 50 mL) akabinde tuzlu su (2 x 50 mL) ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki ham bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, 1.68-1.62 Adim 2: (1 RAM-terbwl 4-(tosvloksi)siklohekgankarboksilat metilbenzen-1-sülfonil klorid (0.48 9, 2.5 mmol), 50 mL yuvarlak tabanli balonda ambiyant sicaklikta nitrojen atmosferi altinda DCM (20 mL) ile kombine edilmistir.

Karisim 16 saat karistirilmistir akabinde su (50 mL) eklenmistir. Karisim, EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (2 x 50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter /etil asetat ( 6 7.78 Adim 3: (1 S,4S)-tert-Bütil 4-(5-bromo-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazol-2(3H)- il)siklohekzankarboksilat 8 mL yuvarlak tabanli balona N,N-dimetil formamid ( (tosyloksi)sikl0hekzankarboksilat (86 mg, 0.24 mmol) yerlestirilmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca 100°C`de isitilmistir. Su (10 mL) eklenmistir ve karisim, EtOAc (2 X 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (2 x 50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere hazirlayici-TLC (5:1 petrol eter/EtOAc) ile saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan CisH25BrNO4S [M + H]*: Tablo 34, Ara Ürün 156”ya yönelik olan ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünü açiklar. .. __ Yapi BilesikAdi LRMS[M+H]+ (1 R,4R)-tert-Butil 4-(5-br0m0-1,1- 432 (1 :1) Ara Ürünler 158 ve 159 (18,48 ve 1R,4R)-tert-Bütil 4-(4-bromofeniI)-4-hidroksisiklohekzankarboksilat ve (1 R,4S ve 1S,4R)-tert-Bütil 4-(4-bromofeniI)-4-hidroksisikIohekzankarboksilat Adim 1: 4-Oksosiklohekzankarboksilik asit 1458 1459 solüsyonuna su (40 mL) içinde bir NaOH (2.58 9, 64.6 mmol) solüsyonu eklenmistir.

Reaksiyon, ambiyant sicaklikta 2 saat karistirilmistir akabinde HCI (4.0 M) ile pH = 1- 3'e asitlestirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, EtOAc (2 x ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su ( ile yikanmistir, anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki ham bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C7H1103 [M + H]*: 143, bulunan 143.

Adim 2: tert-Bütil 4-oksosiklohekzankarboksilat dimetilamiopryidin (6.88 9, 56.3 mmol) ve di-tert-bütil dikarbonat ( solüsyonu 12 saat 70°C1de isitilmistir. Karisim sogutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter /etil asetat (15:1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C11H1903 [M + H]*: 199, bulunan 199. hidroksisiklohekzankarboksilgt ve (1 S,4R ve 1R.4S)-tert-_Bütil 4-(4-l_3romofenil)-4- hidroksisikIohekgankarboksilat mmol, THF içinde 2.0 M) eklenmistir. Reaksiyon 1 saat boyunca -78°C`de damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon, bir saat daha -78°C'de muhafaza edilmistir akabinde su (10 mL) ile söndürülmüstür. Söndürülen reaksiyon, etil asetat (2 x 80 mL) ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki rasemik bilesigi saglamak üzere petrol eter /etil asetat (10:1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. Diastereomerler, hidroksisiklohekzankarboksilat (I-156) saglamak üzere kütle ile tetiklenen ters faz HPLC (XBridge RP18; % 9H) ve (18,4R ve 1R,4S)-ten*-Bütil 4-(4-bromofeniI)-4-hidroksisiklohekzankarboksilat (I- (, 7.45 (d, J= 8.8 Hz, Tablo 35, Ara Ürünler 158 ve 159,a yönelik olan ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar.

.. .. Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ (18,48 ve 1R,4R)-etil 4-(4-br0mofenil)- 4-hidroksisiklohekzankarboksilat 327, 329 (1 :1) (1R,4S ve 18,4R)-etil 4-(4-bromofenil)- 4-hidroksisiklohekzankarboksilat 327, 329 (1 :1) Ara Ürün 162 Bromo-3-hidroksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]tiyoferi-1 ,1 -dioksit O 1-162 Adim 1: Metil 2-((4-bromofenil)tivo)asetat o 0 1-162a Bir , metil-2- bromoasetat (6.07 9, 39.7 mmol), trietilamin ( ve tetrahidrofuran ( yerlestirilmistir. Karisim, 4 saat boyunca 70°C'de isitilmistir akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, su ( içinde çözünmüstür akabinde etil asetat (3 yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki ham bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. GCMS (ES) Adim 2: 2-((4-Bromofenil)tiyo)asetik asit Bir içinde metil 2-((4- yerlestirilmistir. Karisim, 16 saat ambiyant sicaklikta karistirilmistir akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Su ( eklenmistir. Karisim, etil asetat (3 x ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar tuzlu su ( ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki ham bilesigi saglamak üzere vakum ile 246, 248 (1 :1).

Adim 3: g-((4-Sromofenil)tivo)asetil klorig Tiyonil klorid ( solüsyonu 1 saat reflükste isitilmistir akabinde tekrar saflastirilmadan bir sonraki adima tasinan basliktaki ham bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Adim 4: LBromobenzol'b'ltivofen-3(gH)-on O-4°C`de 1,2-diklor0etan ( süspansiyonuna damlatilarak 2-((4-Bromofenil)tiy0)asetil klorid (21 g, 79 mmol) eklenmistir. Karisim isitilmistir ve 16 saat ambiyant sicaklikta muhafaza edilmistir.

Reaksiyon karisimi, hidroklorik asite (1.5 M, eklenmistir akabinde 1,2- dikloroetan (3 x ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (2 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (01:30) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.88-7.62 (m, Adim 5: 5-Bromobenzo[b]tiyofen-3(2H)-on 1,1-dioksit 0 1.102: asit (22.6 9, 131 mmol) eklenmistir. Reaksiyon, ambiyant sicaklikta 5 saat karistirilmistir ve doymus sodyum bikarbonat ( eklenmistir.

Karisim, 1,2-dikl0roetan (3 x ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar tuzlu su (2 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (1:10) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, 8.08- 8.04 (m, 1H), .

Adim 6: 5_-Bromo-g,g-dimetjlbengolbitivofenß (gm-on 1,1-dioksit O 1-162f 50 mL yuvarlak tabanli balona tetrahidrofuran (20 mL) içinde 5-br0mobenzo[b]tiy0fen- diazabisiklo [4.3.0] n0n-5-en ( eklenmistir. Karisim, 3 saat boyunca 70°C'de isitilmistir akabinde oda sicakligina sogutulmustur. Su (50 mL) eklenmistir ve ortaya çikan karisim, etil asetat (3 x 50 mL) ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, tuzlu su (2 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere etil asetat/petrol eter (01:30) ile ayristirilarak Adim 7: sromo-3-hidroksi-2,2-dimetiI-2,3-dihidrobenzo[b]tiyofen-1,1-dioksit 50 mL yuvarlak tabanli balona metanol (20 mL) içinde 5-brom0-2,2- sodyum borohidrit (0.450 9, 10.4 mmol) eklenmistir. Reaksiyon, 1 saat karistirilmistir akabinde su (2 mL) ile söndürülmüstür. Karisim, etil asetat (3 x 20 mL) ile özütlenmistir, organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (, Tablo 36, uygun elektrofil kullanilarak Ara Ürün 162 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Ara Ürünleri açiklar.

Tablo 36. ._ _i Yapi Bilesik Adi 1H NMR -Bromo-3-hidr0ksi-3H- siklohekzan] 1,1-dioksit -Br 6 7.78- Ara Ürün 165 (R ve 8)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometiI)pirrolidin Adim 1: 3-(4-Brom0benzoiI)-1-vinilpirrolidin-Z-on / [46521 Potasyum tert-butoksit (6.26 9, 55.8 mmol) , tetrahidrofuran ( içinde bir 1- mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim ambiyant sicaklikta 1 saat karistirilmistir akabinde su ( ile 7'ye ayarlanmistir.

Ortaya çikan karisim, EtOAc (3 x ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter içinde %0-25 EtOAc ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan Adim 2: 5- 4-BromofeniI-3 4-dihidro-2H- irrole 1-1650 HCI (8.0 M, -1-vinilpirrolidIn-Z-on (5.0 9, 17.0 mmol) süspansiyonu 16 saat reflükste isitilmistir. Karisim, ambiyant sicakliga sogutulmustur ve EtOAc (3 x 20 mL) ile özütlenmistir. Aköz katman, NaOH (%15 aköz solüsyon) ile pH = 13,e baziklestirilmistir ve DCM (5 x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter 2H), 210-200 (m, 2H).

Adim 3: (S ve R)-2-(4-BromofeniI)-2-(trifluorometil)pirrolidin Asetonitril (3 mL) içinde buz ile sogutulmus bir 5-(4-bromofenil)-3,4-dihidro-2H-pirr0le 9, 35.7 mmol) eklenmistir. Karisim, ambiyant sicakliga isitilmistir ve 48 saat karistirilmistir akabinde pH > 7 olana kadar doymus aköz NaHCOs eklenmistir.

Solüsyon, EtOAc (3 x 10 mL) ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar, anhidröz N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter içinde %0-20 DCM ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C11H128rF3N [M + Ara Ürünler 166 ve 167 (R veya 8)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)piperidiri ve (R veya 8)-2-(4- Bromofenil)-2-(triflu0rometiI)piperidin Adim 1: 4-Brom0benzoil klorid solüsyonu 16 saat boyunca 80°C'de isitilmistir. Karisim akabinde bir sonraki adima tekrar saflastiriladan tasinan basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Adim 2: fert-El 3-(4-l3romobenzoil)-g-oksogiperidin-1-karboksilat mmol) solüsyonuna Iityum bis(trimetilsilil)amid ( eklenmistir. Ortaya çikan karisim 10 dakika karistirilmistir akabinde 4-bromobenzoil klorid (0.22 9, 1.0 mmol) eklenmistir. Reaksiyon, ambiyant sicakliga isitilmistir ve 1 saat karistirilmistir akabinde doymus aköz amonyum klorid (20 mL) eklenmistir.

Söndürülmüs reaksiyon, EtOAc (3 x 10 mL) ile özütlenmistir, kombine edilen organik katmanlar, anhidröz Na2SO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, tert-bütil 3-(4-br0m0benzoil)-2-0ksopiperidin-1-karboksilat saglamak üzere petrol eter içinde %0-1 EtOAC ile ayristirilarak silika üzerinde 382, 384 (1 :1).

Adim 3: 6-(4-BromofeniI-2,3,4,5-tetrahidropiridin ambiyant sicaklikta HCI (8.0 M, ile kombine edilmistir. Ortaya çikan solüsyon, 16 saat boyunca 80°C'de isitilmistir. Reaksiyon akabinde doymus aköz Na2C ile özütlenmistir.

Kombine edilen organik katmanlar, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter Adim 4: (R veya 8)-2-(4-BromofeniI)-2-(trifluorometiIipiperidin ve (R veya 8)- -(4- solüsyonuna 0-4°C”de sirayla trifluorometansülfonik asit (3.30 9, 22.0 mmol), potasyum eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 48 saat boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir.

Reaksiyon akabinde doymus aköz NaHCOs (50 mL) ile söndürülmüstür akabinde EtOAc (3 x 30 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki rasemik bilesigi saglamak üzere petrol eter içinde %0-1 DCM ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. Basliktaki bilesikler akabinde asagidaki prosedür takip edilerek Kiral SFC ile ayrilmistir: Kullanilan Kolon: Chiralpak IA, 2 x 25cm 308, 310 (1:1). 308, 310 (1:1). il}siklohekzankarbonitril (rasemat) HN | /N (racemic) Adim 1: cis-2-(4-(Benziloksi)-3-((4-fluorofenil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (rasemik) (racemic) Bir viyal, (cis)-2-[3-amino-4-(benziloksi)-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- ve potasyum asetat (17 mg, 0.17 mmol) ile yüklenmistir. 2-propanol ( ve 4- bromofluorobenzen (19 pL, 0.17 mmol) eklenmistir ve karisim, N2 ile temizlenmistir.

Viyal akabinde kapatilmistir ve 2.5 saat boyunca 85°C'de isitilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, EtOAc (30 mL) ile seyreltilmistir ve su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir. Organik katman, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir basliktaki bilesigi (rasemik) saglamak üzere silika jel kromatografisi (%0/100 EtOAc/Hekzan) akabinde ayrica hazirlayici ince katman kromatografisi (%20 aseton/Hekzan) ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere vakum ile konsantre c]piridin-1-iI}siklohekzankarbonitril (rasemat) Nitrojen altinda EtOAc (2 mL) içinde bir cis-2-(4-(benziloksi)-3-((4-fluorofenil)amin0)- solüsyonuna %10 Pd/C (10 mg) eklenmistir. Reaksiyon, bir Hz (balon) atmosferi altina yerlestirilmistir ve 2 saat boyunca oda sicakliginda iyice karistirilmistir. Hz balonu uzaklastirilmistir ve EtOH (2 mL) ve MeOH (2 mL) eklenmistir. Karisim, birkaç dakika selenlenmistir ve akabinde katalizör filtrasyon ile uzaklastirilmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, kütle tetiklemeli ters faz HPLC (C-18; %0.1 TFA içeren asetonitriI/su) ile saflastirilmistir. Istenen ürünü içeren fraksiyonlarin Iiyofilizasyonu, basliktaki bilesigi (rasemat) saglamistir. LRMS (ESI) hesaplanan C19H19FN50 [M+H]*: il}siklohekzankarbonitril (rasemat) HN l / (racemic) Adim 1: (transl-Z-(4-(Benziloksi)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)siklohekzankarbonitril (rasemik) (racemic) mmol) ve potasyum asetat (25 mg, 0.26 mmol) ile yüklenmistir. 2-propanol ( ve 4-bromoflu0r0benzen (28 uL, 0.26 mmol) eklenmistir ve karisim. N2 ile temizlenmistir.

Viyal akabinde kapatilmistir ve 2.5 saat boyunca 85°C'de isitilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, EtOAc (30 mL) ile seyreltilmistir ve su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir. Organik katman, N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalintinin silika jel kromatografisi (%0-100 EtOAc/Hekzan) ile saflastirilmasi basliktaki bilesigi (rasemik) saglamistir. LRMS (ESI) c]piridin-1-iI}siklohekzankarbonitril (rasemat) EtOAc (4 mL) içinde bir (trans)-2-(4-(benziloksi)-3-((4-fluorofenil)amin0)-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril(rasemik) (45 mg, 0.057 mmol) solüsyonuna %10 Pd/C (10 mg) eklenmistir. Reaksiyon, bir Hz (balon) atmosferi altina yerlestirilmistir ve 2 saat boyunca oda sicakliginda iyice karistirilmistir. Hz balonu akabinde uzaklastirilmistir ve katalizör filtrasyon ile uzaklastirilmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, kütle tetiklemeli ters faz HPLC (C-18; %0.1 TFA içeren asetonitriI/su) ile saflastirilmistir. Istenen ürünü içeren fraksiyonlarin Iiyofilizasyonu, basliktaki bilesigi (rasemat) saglamistir. LRMS (ESI) hesaplanan C19H19FN50 [M+H]*: c]piridin-1-iI}siklohekzankarbonitril c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril mmol) ile yüklenmistir. 2-pr0pan0l ( eklenmistir ve karisim, N2ile temizlenmistir.

Viyal akabinde kapatilmistir ve 2.5 saat boyunca 85°C'de isitilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, EtOAc (30 mL) ile seyreltilmistir ve su (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir. Organik katman, NagsO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalintinin silika jel kromatografisi (%0-100 EtOAc/Hekzan) ile saflastirilmasi akabinde ayrica hazirlayici ince katman kromatografisi (%25 aseton/Hekzan) ile saflastirilmasi basliktaki bilesigi vermistir. 6.6 Hz, 1H), , 2.37 (m, pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il}siklohekzankarbonitril ( atmosferi altina yerlestirilmistir ve 2 saat boyunca oda sicakliginda iyice karistirilmistir. H2 balonu akabinde uzaklastirilmistir ve katalizör filtrasyon ile uzaklastirilmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kromatografisi (% hesaplanan C18H15FN60 1.34 (m, 1H).

Tablo 37, uygun enantiyosaf karbonitril ile baslanarak Örnek 3-1 ile benzer bir sekilde hazirlanan Örnekleri açiklar. Belirli durumlarda genel prosedür, alternatif olarak 70- metansülfonat (t-BuXPhos Pd GS) ve/veya t-amil alkol içinde yaklasik olarak 0.1'de aril bromid birlestirme partnerinin 1.2-1.4 esdegerini kullanmak üzere modifiye edilmistir.

Belirli durumlarda hidrojenoliz reaksiyonu, solvent olarak EtOAc, MeOH veya THF kullanilarak gerçeklestirilmistir. Örnek Yapi Bilesik Adi (1 S,2S)-2-{3-[(2-fluoropiridin-4-Il)amin0]-4- okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il}siklohekzankarbonitril (1 R,2R)-2-(4-0kso-3-((4-((pirrolidin-1- iIsülfonil)metil)fenil)amin Hesaplanan 353, bulunan Hesaplanan o)-4,5-dihidro-1H- 481, bulunan Örnek Yapi 3 '5 / N` `s\`N 3-6 N W `O QII'EN ”fx ,0 3'7 /Y "0 3'8 / | N Bilesik Adi pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril (1R,2R)-2-(3-{[4-(metilsüIfoniI)fenil]amin0} -4- 0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril (1S,2S)-2-(3-{[4-(metilsülfonil)fenil]amin0} -4- okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarb0nitril 4-({1-[(1S,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3-il}amino)- N,N-dimetilbenzensüIfonamid 4-({1-[(1S,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3- iI}amino)benzensülf0namid trifluoro-1 -hidroksietil]fenil}amin0)-4,5-dihid ro- 1 H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI]siklohekzankarb0nitril (piridon nihai bilesiginin SFC ayrilmasi araciligiyla Pik A'dan türetilen, AD-H, C02 içinde %25 MeOH, Tr = 2.9 dakika) Hesaplanan 412, bulunan Hesaplanan 412, bulunan Hesaplanan 441, bulunan Hesaplanan 413, bulunan Hesaplanan 432, bulunan Hesaplanan Örnek Yapi 3-10 N`N N 3-11 H N 3-12 0 ;NO 3-14 \ NO Bilesik Adi trifluor0-1-hidroksietil]fenil}amin0)-4.5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI]siklohekzankarbonitril bilesiginin SFC ayrilmasi (piridon nihai araciligiyla Pik B'den türetilen, AD-H, 002 içinde %25 MeOH, Tr = 6.59 dakika) trifluoroetil)- 2,3-dihidr0-1H-izoindoI-5- iI]amin0}-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- 1-il)siklohekzankarbonitril 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amin0)feniI]-N-(1-metiI-1H-pirazoI-3- il)asetamid N-[3-({1-[(18,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0 il}amino)benziI]-1,3-0ksazoI-5-karboksamid N-[3-({1-[(1R,2R)-2-siyanosikl0hekzil]-4-okso- 4,5- dihidro-1H-pirazol0 il}amin0)benziI]-1,3-0ksazoI-5-karboksamid N-[3-({1-[(1R,2R)-2-siyanosiklohekzil]-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- iI}amin0)benzil]pirimidin-2-karb0ksamid 432, bulunan Hesaplanan 471, bulunan Hesaplanan 471, bulunan Hesaplanan 458, bulunan Hesaplanan 458, bulunan Hesaplanan 469, bulunan Örnek Yapi Bilesik Adi 2-[3-({1-[(1R,2R)-2-siyanosiklohekziI]-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amino)feniI]-N-(1-metil-1H-pirazoI-3- il)asetamid tert-bütil [3-({1-[(1S,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4- okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3- il}amino)benzil]karbamat N-[3-({1-[(18,28)-2-siyanosiklohekziI]-4-okso- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- iI}amin0)benzil]pirimidin-2-karboksamid dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amin0)-N- (1 -metiletil)benzensüIfonami de N-benziI-4-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekzil]-4- okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- iI}amino)benzensülf0namid 4-({1-[(1S,2$)-2-siyanosiklohekziI]-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3-il}amino)-N- (siklopropiImetil)benzensul fonamid Hesaplanan 471, bulunan Hesaplanan 463, bulunan Hesaplanan 469, bulunan Hesaplanan 455, bulunan Hesaplanan 503, bulunan Hesaplanan 467, bulunan Örnek Yapi 3-21 HN `N Na' 3-22 HN vc 3-23 HNFN No" 3-24 HNFN No" Bilesik Adi 4-({1-[(1S,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4-0kso-4,5 - dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-S-il}amin0)- N-(2-met0ksietil) benzensülfona mide dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3-il}amin0)-N- siklohekzilbenzensülfonamid (1 S,2S)-2-(4-0kso-3-{[4-(piperidin-1- ilsüIfoniI)feniI]amin0}-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril iIsüIfoniI)feniI]amino}-4-okso-4,5-dihid ro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril (1 S,28)-2-[4-okso-3-(fenilamin0)-4,5-dihid ro- 1 H-pirazolo[4.3-c]piridin-1- iI]sikl0hekzankarb0nitril Hesaplanan 471, bulunan Hesaplanan 495, bulunan Hesaplanan 481, bulunan Hesaplanan 483, bulunan Hesaplanan 334, bulunan Örnek Yapi 3-26 C /N'O 3-27 HNW 5 3-28 “%N'O Bilesik Adi iImetil)fenil]amin0}-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril (1 S,2S)-2-(3-{[3-metiI-4-(pirr0lidin-1 - iIkarbonil)fenil]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- pirazol0[4,3-C]piridin-1- iI)siklohekzankarb0nitril iImetil)fenil]amino}-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril N-[4-({1-[(18,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4-0kso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0 [4,3-c]piridin-3- iI}amino)benziI]-1,3-0ksazoI-5-karboksamid N-[4-({1-[(18,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4-okso- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amin0)benzil]pirimidin-2-karb0ksamid (1 S,28)-2-(3-{[3-(1-hidroksietil)fenil] amin0}-4- Hesaplanan 415, bulunan Hesaplanan 445, bulunan Hesaplanan 415, bulunan Hesaplanan 458, bulunan Hesaplanan 469, bulunan Hesaplanan Örnek Yapi 3'32 HN `N NO" 3-33 HN vê 3-34 Fm' 3-35 HN NC` Bilesik Adi okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril tert-bütil [4-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekziI]-4- okso-4,5 - dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amin0)benzil]karbamat iImetil)feniI]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-C]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril (1 S,2S)-2-[3-({3-[(dimetilamin0)metil]pheny 1}amino)-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-il] siklohekzankarbonitril tert-bütil [5-({1-[(1S,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4- okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3- iI}amin0)-2-fluorobenziI]karbamat tert-bütil [3-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekziI]-4- okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amin0)-5-flu0r0benzil]karbamat 378, bulunan Hesaplanan 463, bulunan Hesaplanan 433, bulunan Hesaplanan 391, bulunan Hesaplanan 481, bulunan 425 [M-tBu] Hesaplanan 481, bulunan 425 [M-tBu] Örnek Yapi 041 .O 3-37 N/L NC 3-38 ` Bilesik Adi il)metil]fenil}amino)-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril dioksolan-4-iI)feniI]amin0}-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril trifluoroetil)amino]metiI}ph enil)amino]-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il}sikl0hekzankarbonitril N-[5-({1-[(18,28)-2-siyanosiklohekziI]-4-0kso- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo iI}amino)-2-(dimetilsülfamoil)benzil] ace tamid N-{(1S)-1-[3-({1-[(1S,2S)-2-siyanosiklohekzil]- 4-0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- iI}amino)feniI]-2,2,2-trifluoroetiI}-2- metilpropan-Z-sülfinamid (I-65'ten) Hesaplanan 429, bulunan Hesaplanan 448, bulunan Hesaplanan 445, bulunan Hesaplanan 512, bulunan Hesaplanan 535, bulunan Örnek Yapi 3-42 ”N `N' 3-43 HN `N' 3-44 FN Bilesik Adi N-{(1R)-1-[3-({1-[(1S,28)-2-siyanosikl0hekziI]- il}amin0)fenil]-2,2,2-triflu0roetiI}-2- metilpropan- 2-sülfinamid (I-66'dan) (1 S,2S)-2-(4-0kso-3-{[3-(1H-pirazoI-1- ilmetil)fenil]amino}-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril (1 S,2S)-2-(4-0kso-3-{[4-(pirrolidin-1- iIkarbonil)fenil]amin0}-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril iImetil)fenil]amino}-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril ilmetil)fenil]amin0}-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarb0nitril Hesaplanan 535, bulunan Hesaplanan 414, bulunan Hesaplanan 431, bulunan Hesaplanan 415, bulunan Hesaplanan 415, bulunan Örnek Yapi 3'47 HN `N Né 348 Nw s 3-49 HN N ç Bilesik Adi ilmetil)feniI]amin0}-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril (1 S,2S)-2-(3-{[4-hidroksi-4-(hidroksimetiI)-1 ,1- dioksid0-3,4-dihidro-2H-tiyokromen-6- iI]amino}-4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril (1 S,2$)-2-{3-[(2-metiI-1,1-dioksido-2,3- dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5-il)amin0]-4-okso- 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il}sikl0hekzankarb0nitril iImetil)fenil]amino}-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril ilmetil)fenil]amino}-4,5-dihidr0-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril Hesaplanan 414, bulunan Hesaplanan 484, bulunan Hesaplanan 439, bulunan Hesaplanan 415, bulunan Hesaplanan 415, bulunan Örnek Yapi Bilesik Adi 1 ,2,3-triazoI-1-il]metil}fenil)amino]-4-okso-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il}siklohekzankarbonitril dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5-il)amin0]-4-0kso- 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il}sikl0hekzankarb0nitril benzizotiyazoI-S-il)amino]-4-okso-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI} siklohekzankarbonitril N-{(1S)-1-[4-({1-[(18,2S)-2-siyanosiklohekzil]- 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-3- il}amin0)feniI]-2,2.2-triflu0roetil}-2- metilpropan- 2-sülfinamid (l-68'den) N-{(1R)-1-[4-({1-[(1S,28)-2-siyanosikl0hekziI]- 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-C]piridin-3- il}amin0)fenil]-2,2,2-triflu0roetil}-2- Hesaplanan 473, bulunan Hesaplanan 481, bulunan 425 [M-tBu] Hesaplanan 425, bulunan Hesaplanan 535, bulunan Hesaplanan 535, bulunan Örnek Yapi 3'57 HN MN NC" 3-58 0 3-59 HNJWN'Q Bilesik Adi metilpropan-Z-sülfinamid (l-67'den) trifluoroetil)amino]metil}ph enil)amin0]-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI}sikl0hekzankarbonitril trifluoroetiI)-2,3-dihidr0-1,2-benzizotiyazoI-5- iI]amin0}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril benzotiyofen-S-il)amino]-4-0kso-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI} siklohekzankarbonitril 1,2-benzizotiyazoI-5-il)amino]-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI}siklohekzankarbonitril (1 S,2S)-2-(4-okso-3-{[2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3-dihidr0-1H-izoindoI-5-il]amin0}-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- Hesaplanan 445, bulunan: Hesaplanan 507, bulunan Hesaplanan 424, bulunan Hesaplanan 453, bulunan Hesaplanan 457, bulunan Örnek Yapi 3-62 HN #7" 3-63 HN !11` 3-65 HN i/i Bilesik Adi iI)sikl0hekzankarbonitril 2,3-dihidr0-1,2-benzizotiyazoI-5-il]amin0}-4- 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril (1 S,28)-2-(3-{[2-(siklopropilmetiI)-1 ,1 - dioksid0-2,3-dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5- iI]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril (1 S,2S)-2-{3-[(2-metil-2,3-dihidr0-1 H-izoindol- -il)amino]-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il}sikl0hekzankarb0nitril (1 S,28)-2-(3-{[2-(sikl0pentilmetil)-1 ,1- dioksido-2,3-dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5- il]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3- c]pIrIdIn-1-il)sikl0hekzankarbonitril trifluoroetil)amino]etil}phe nil)amin0]-4,5- Hesaplanan 481, bulunan Hesaplanan 479, bulunan Hesaplanan 389, bulunan Hesaplanan 507, bulunan Hesaplanan 459, bulunan Örnek Yapi 3-69 m ,,, 3-70 ”N N ”7 Bilesik Adi dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il}sikl0hekzankarbonitril (I-49'dan) 4-({1-[(1S,2S)-2-siyanosiklohekzII]-4-okso-4,5- Hesaplanan dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3-il}amin0)- N,N,2-trimetilbenzamid (1 S,2S)-2-(3-{[3-metiI-4-(morf0lin-4- iIkarbonil)fenil]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril - dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-S-il}amino)- 2-sikl0pr0piI-N,N-dimetilbenzamid hidroksietil)fenil]amin0}-4-0kso-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril karisimi) (diastereomerlerin pirroIidIn-2-il]fenil}amin0)-4,5-dihidro-1 H- 419, bulunan Hesaplanan 461, bulunan Hesaplanan 445, bulunan Hesaplanan 414, bulunan Hesaplanan 403, bulunan Örnek Yapi 3-73 N 3-74 HN 3-75 HN N g Bilesik Adi pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]sikIohekzankarbonitril (piridon nihai araciligiyla Pik A'dan türetilen, AD-H, EtOH içinde %55 Hekzan, Tr = 16 dakika) bilesiginin SFC ayrilmasi amino)-4,5-dihidr0-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI pirrolidin-2-il]fenil} bilesiginin SFC ayrilmasi B'den türetilen, AD-H, EtOH Hekzan, Tr = 23 dakika) araciligiyla Pik trifluoroetil)amin0]etil}fe nil)amino]-4,5-dihidr0- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il}siklohekzankarbonitril (I-50'den) (1 S,2S)-2-(3-{[2-(1-metiletiI)-2,3-dihidro-1 H- izoindol-5-il]amin0}-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril izoindoI-S-il]amino}-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-C]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril Hesaplanan 403, bulunan Hesaplanan 459, bulunan Hesaplanan 417, bulunan Hesaplanan 431, bulunan Örnek Yapi 27"'Ö 22,30' Bilesik Adi (1 S,2S)-2-{3-[(2-etiI-2,3-dihidro-1H-izoindoI-5- iI)amino]-4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- C]piridin-1-il} siklohekzankarbonitril (1 S,28)-2-(3-{[2-(siklopropilmetiI)-2,3-dihid ro- 1H-izoindoI-5-il]amin0}-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-C]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril (1 S,28)-2-[3-({3-[(metilsüIfanil)metil]-5-(1 H- 1,2,3-triazoI-1-ilmetil)fenil} amino)-4-okso-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il] siklohekzankarbonitril dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5-illamino}-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril 2,3-dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5-il]amin0}-4- okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril 1,1-dioksid0-2,3-dihidr0-1,2-benzizotiyazoI-5- Hesaplanan 403, bulunan Hesaplanan 429 bulunan Hesaplanan 475, bulunan Hesaplanan 467, bulunan Hesaplanan 469, bulunan Hesaplanan 511, bulunan Örnek Yapi Bilesik Adi il]amino}-4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril (1 S,28)-2-(3-{[2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)- 1,1-dioksido-2,3-dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5- il]amin0}-4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril (1 S,2S)-2-(3-{[2-(2-met0ksietiI)-1 ,1-dioksido- 2,3-dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5-il]amino}-4- okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril (18,2S)-2-{3-[(3-{ [4-(1-hidroksi-1-metiletil)- 1H-1,2,3-triazoI-1-iI]metil}fenil)amin0]-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-1-il} siklohekzankarbonitril (1 S,2S)-2-(3-{ [3-(1-hidroksi-2-met0ksi-1- metiletiI)-4-(metilsülfonil)fenil]amino} -4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4.3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarb0nitril Hesaplanan 511, bulunan Hesaplanan 483, bulunan Hesaplanan 473, bulunan Hesaplanan 500, bulunan Örnek Yapi 13-86 Bilesik Adi (1 S,28)-2-(3-{[3-(1 ,3-dihidroksi-1-metilprOpiI)- 4-(metilsülf0nil)fenil]amino} -4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril (1 S,2S)-2-(3-{[3-(1 ,2-dihidroksi-1-metiletiI)-4- (metilsülfoniI)feniI]amin0} -4-okso-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarb0nitril (trifluorometil)fenil)amino) -4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril (trifluorometil)fenil)amino) -4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarb0nitril 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)-5- hidroksisiklohekzankarbonitril e (1 S,2S)-2-(3-((4-klorofenil)amino)-4-okso-4,5- Hesaplanan 500, bulunan Hesaplanan 486, bulunan Hesaplanan 508, bulunan Hesaplanan 418, bulunan Hesaplanan 384, bulunan Hesaplanan Örnek Yapi Bilesik Adi dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril (1 S,2S)-2-{3-[(2-fluoropiridin-4-il)amin0]-4- okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI}siklopentankarb0nitril 0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI}siklopentankarbonitril (1S,2S)-2-(3-{[4-(metilsülf0nil)fenil]amino} -4 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0pentankarb0nitril (1R,2R)-2-(3-{[4-(metilsüIfonil)fenil]amino} -4- okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0pentankarb0nitril dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3-il}amin0)- N,N-dimetilbenzensüIfonamid trifluoroetiI)-2,3-dihidro-1H-izoindoI-5- 368, bulunan Hesaplanan 339, bulunan Hesaplanan 339, bulunan Hesaplanan 398, bulunan Hesaplanan 427, bulunan Hesaplanan 398, bulunan Hesaplanan 457, bulunan Örnek Yapi 3-98 / N 3-99 / N` O HNQGLO 3-100 _M Ö 3-101 :Lâm 3-102 ` Bilesik Adi il]amino}-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-iI)sikl0pentankarbonitril hidroksietil)fenil]amin0}-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-C]piridin-1-il)siklopentankarbonitril (diastereomerlerin karisimi) 4-({1-[(1S,2$)-2-siyanosiklopentiI]-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- iI}amino)benzensülf0namid dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5-il)amin0]-4-0kso- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI}sikl0pentankarb0nitril trifluoroetiI)-2,3-dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5- iI]amino}-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-iI)sikl0pentankarb0nitril dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5-il)amin0]-4-0kso- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI}siklopentankarbonitril Hesaplanan 418, bulunan Hesaplanan 399, bulunan Hesaplanan 467, bulunan Hesaplanan 493, bulunan Hesaplanan 425, bulunan Örnek Yapi 3403 (YMM 3-104 AN. 3-105 3-106 Q 'N 3407 RN” 3-108 Bilesik Adi trifluoroetil]feniI}amin0)-4-okso-4,5-dihid r0-1 H- pirazolo[4,3-C]piridin-1-iI]siklopentankarbonitriI trifluoroetil]feniI}amin0)-4-0kso-4,5-dihid ro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI] siklopentankarbonitril (1 S,2S)-2-[3-({4-[(1-metiletil)sülf0nil]fenil} a c]piridin-1-il] siklopentankarbonitril (1 S,28)-2-(3-{[4-(ter1-bütilsülfonil)fenil]amin0}- 4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0pentankarb0nitril N-tert-bütiI-4-({1-[(18,2S)-2-siyanosikl0pentil]- iI}amin0)benzensülf0namid (1 S,2S)-2-[3-({4-[(S metiletil)sülfonimidoil]phe veya R)-S-(1- nil}amin0)-4-okso- Hesaplanan 417, bulunan Hesaplanan 417, bulunan Hesaplanan 426, bulunan Hesaplanan 440, bulunan Hesaplanan 455, bulunan Hesaplanan 425, bulunan Örnek Yapi Bilesik Adi 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]siklopentankarbonitril (C02 içinde ASH, %20 MeOH kullanilarak OBn ara ürünü üzerinde SFC ile Pik B'den türetilen, Tr = 7.5 dakika) (1 S,2S)-2-[3-({4-[(S veya metiletil)süIfonimidoil]phe 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-C]piridin-1- iI]sikl0pentankarbonitril (002 içinde ASH, %20 MeOH kullanilarak OBn ara ürünü üzerinde SFC ile Pik Aidan türetilen, Tr = 6.8 dakika) nil}amino)-4-0kso- metilsülfonimidoil)fenil] a mino}-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril (OJ-H, C02 içinde ile Pik A'dan türetilen Tr = 6.0 dakika) metilsülfonimidoil)fenil] a min0}-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril (OJ-H, COz içinde ile Pik B`den türetilen Tr = 6.9 dakika) dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il} amin0)benzonitril Hesaplanan 425, bulunan Hesaplanan 411, bulunan Hesaplanan 411, bulunan Hesaplanan 345, bulunan Örnek Yapi 3-113 3-114 3-115 3-116 3-117 3-118 C ' Me l/ie O!] Bilesik Adi (1 S,28)-2-[3-({4-[(1 R veya 1 S)-1-(etilamino)- 2,2,2-trifluor0etil]fenil}amino)-4-okso-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI]sikl0pentankarb0nitril (I-113'ten. SFC ile Pik A'dan AS-H, COz %15 türetilen, içinde (1 S,2S)-2-[3-({4-[(1S veya 1 R)-1-(etilamin0)- 2,2,2-triflu0r0etil]fenil}amino)-4-okso-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI]sikl0pentankarbonitril (I-113'ten. SFC ile Pik B'den AS-H, COz %15 türetilen, içinde trifluor0-1-[(1-metiletil)amino]etiI}phen yl)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-iI} siklopentankarbonitril (I-114'ten. SFC ile Pik A'dan türetilen, AS-H, COz içinde %15 triflu0r0-1-[(1-metiletil)amin0]etiI}phen yl)amino]-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- 1-iI}sikl0pentankarbonitriI (I-114'ten. SFC ile Pik B'den türetilen, AS-H, 002 içinde %15 (R veya S) Etil 3-(4-((1-((1S,2S)-2- siyanosiklohekzil)-4-0kso-4,5-dihid ro-1 H- pirazol0[4,3-C]piridin-3-il)amin0)feniI)-4,4,4- triflu0r0-3-hidroksi-2,2-dimetilbütanoat (I- 115'ten. SFC ile Pik A'dan türetilen, C02 içinde Kiral IC, %15 MeOH, Tr = 4.41 dakika) (R veya 8) EtiI 3-(4-((1-((1S,2S)-2- siyanosiklohekzil)-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- Hesaplanan 445, bulunan Hesaplanan 445, bulunan Hesaplanan 459, bulunan Hesaplanan 459, bulunan Hesaplanan 546, bulunan Hesaplanan 546, bulunan Örnek Yapi 3-119 ml?? .e/(OIF'r 3-120 E?” 3-121 ,ç "C“ /\ il" OHCF 342 N "C“ 3-123 Bilesik Adi pirazol0[4,3-c]piridin-3-il)amino)feniI)-4,4,4- trifluor0-3-hidroksi-2,2-dimetilbütanoat (I- 115'ten. SFC ile Pik B'den türetilen, COz içinde Kiral IC, %15 MeOH, Tr = 5.91 dakika) siyanosiklohekzil)-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-3-il)amino)feniI)-4,4,4- trifluor0-3-hidroksi-2,2-dimetilbütanoat (I- 116'dan. SFC ile Pik A'dan türetilen, 002 içinde Kiral IC, %15 MeOH, Tr = 3.57 dakika) Izopropil siyanosiklohekzil)-4-0kso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-C]piridin-3-il)amin0)feniI)-4,4,4- triflu0r0-3-hidroksi-2,2-dimetilbütanoat (I- 116'dan. SFC ile Pik B'den türetilen, 002 içinde Kiral IC, %15 MeOH, Tr = 4.87 dakika) Izopropil dimetiI-1-(trifluor0metiI)-2,3-dihidr0-1H-inden- -il)amin0)-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril (I-117'den. SFC ile Pik A'dan türetilen, Lux-4, 002 içinde %35 MeOH, Tr = 3.58 dakika) dimetiI-1-(triflu0r0metil)-2,3-dihidr0-1H-inden- -iI)amino)-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-C]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril (l-117.'den. SFC ile Pik B'den türetilen, Lux-4. 002 içinde %35 MeOH, Tr = 5.06 dakika) (1 S,2S)-2-(3-(((R (trifluorometiI)-1' veya S)-1'-hidroksi-1'- 3'-dihidrospir0[siklopropan- Hesaplanan 560, bulunan Hesaplanan 560, bulunan Hesaplanan 486, bulunan Hesaplanan 486, bulunan Hesaplanan 484, bulunan Örnek Yapi 3-124 3-125 3-126 3-127 3-128 Bilesik Adi LRMS [M+H]+ pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril (l-118'den. SFC ile Pik A'dan türetilen, Lux-4, 002 içinde %25 MeOH, Tr = 3.84 dakika) (1 S,2S)-2-(3-(((R veya S)-1'-hidroksi-1'- (trifluorometiI)-1',3'-dihidrospiro[sikl0propan- 1,2'-inden]-5'-iI)amino)-4-0kso-4,5-dihidro-1 H- Hesaplanan 484, bulunan (I-118'den. SFC 484. araciligiyla Pik B'den türetilen: Lux-4, COz içinde %25 MeOH, Tr = 7.14 dakika) pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarb0nitril Hesaplanan trifluoro-2-metoksipropan-2-il)fenil)amin0)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- ' (1S,2S)-2-(3-(((R veya S)-2,3-dimetiI-1,1- . . . . . _ Hesaplanan dioksid0-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazoI-5- c]pIrIdIn-1-iI)siklohekzankarbonitril (I-85`ten) ' (18,2S)-2-(3-(((R veya S)-2,3-dimetiI-1,1- . . . _ _ _ Hesaplanan dioksid0-2,3-dihidrobenzo[d]izotiyazoI-5- c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril (I-86'ten) ' (1 S,2S)-2-(3-(((R veya S)-3-metil-1,1- dioksido-2-(2,2,2-triflu0roetil)-2,3- Hesaplanan dihidrobenzo[d]izotiyazoI-S-il)amin0)-4-okso- 522, bulunan 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- 522. iI)siklohekzankarbonitril (I-83'ten) Örnek Yapi 3-129 3-130 3-131 3-132 3-133 3-134 Bilesik Adi (1 S,2S)-2-(3-(((R veya S)-3-metil-1,1- d ioksidO-Z-(2 ,2,2-triflu0roetiI)-2 ,3- dihidrobenzo[d]izotiyazoI-S-il)amin0)-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarb0nitril (I-84'ten) (1 S,28)-2-(3-((4-(4,4-difluoropiperidin-1 - karbonil)-3-metilfenil)amin0)-4-okso-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril (I-120'den) dimetilmorfolin0)kinolin-6-il)amin0)-4-0kso- 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril (I-121'den) dimetilmorfolino)kinolin-6-il)amin0)-4-0kso- 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril (l-122'den) dimetilmorfolin0)kinolin-6-il)amino)-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril (I-123'ten) (cis veya trans)tert-bütil 4-(5-((1-((1S,28)-2- siyanosiklohekzil)-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- Hesaplanan 522, bulunan Hesaplanan 496, bulunan Hesaplanan 498, bulunan Hesaplanan 498, bulunan Hesaplanan 498, bulunan Hesaplanan 571, bulunan Örnek Yapi 3-136 @FINH 3-137 N \ NH 3-138 N/N\ NH Bilesik Adi LRMS [M+H]+ pirazol0[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1- 571. oksoizoindolin-2-il)siklohekzankarboksilat ( I- 124'ten. SFC ile Pik A'dan türetilen, ES 7.63 dakika) (Cis veya trans)tert-bütil 4-(5-((1-((1S,28)-2- siyanosiklohekzil)-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-3-il)amin0)-1- Hesaplanan oksoizoindolin-2-il)sikl0hekzankarboksilat ( I- 571, bulunan 124'ten. SFC ile Pik B'den türetilen, ES 571. 943 dakika) . _ . _ _ _ Hesaplanan trifluoroetil]feniI}amin0)-4-okso-4,5-dihid ro-1 H- 417, bulunan irazolo 4,3-c iridin-1-il siklopentankarbonitril (I-69'dan) Hesaplanan trifluoroetil]feniI}amino)-4-0kso-4,5-dihid r0-1 H- 417, bulunan irazolo 4,3-0 iridin-1-il siklopentankarbonitril (I-70`ten) Hesaplanan 432, bulunan triflu0r0-1-hidroksi-1-metiletil]fenil}amino)-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI] siklopentankarbonitril (I-119a'dan) Örnek Yapi 3-139 OV'N N\ NH 3-143 Bilesik Adi trifluoro-1-hidroksi-1-metiIetil]fenil}amino)-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI] siklopentankarbonitril (I-119b'den) N-tert-bütiI-4-({1-[(18,2S)-2-siyan03ikl0hekzil]- 4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3- iI}amin0)benzensülfonamid (1 S,28)-2-[3-({4-[(1-metiletil)sülf0nil]fenil}a min0)-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]pirIdIn-1-il] siklohekzankarbonitril N-tert-bütiI-4-({1-[(18,2S)-2-siyanosikl0hekzil]- 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- iI}amino)-N-metilbenzensülfona mid (1 S,2S)-2-(3-{[4-(terI-bütilsüIfonil)fenil]amino}- 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril Hesaplanan 432, bulunan Hesaplanan 469, bulunan Hesaplanan 440, bulunan Hesaplanan 483, bulunan Hesaplanan 454, bulunan Örnek Yapi 3-145 N 3-146 //7 3-147 Bilesik Adi 4-({1-[(1S,2S)-2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3-il}amin0)-N- metilbenzensülfona mid (1 S,2S)-2-[3-({4-[1-(2-metoksietiI)-1H-pirazol- 4-Il]feniI}amino)-4-okso-4,5-dihid ro-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI] siklohekzankarbonitril iI)feniI]amino}-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril il)etil]fenil} amino)-4-okso-4,5-dihidro-1 H- Hesaplanan 427, bulunan Hesaplanan 458, bulunan Hesaplanan 448, bulunan Hesaplanan 443, bulunan Örnek Yapi 3-150 Bilesik Adi pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI] siklohekzankarbonitril dihidro-1H-izoindoI-5-il} dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI dihidr0-1H-izoindoI-5-iI}amin0)-4-okso-4,5- dihidr0-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI]siklohekzankarb0nitril (I-148'den amin0)-4-0kso-4,5- tert-bütil 3-[5-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekzil]- il}amin0)-1,1-dioksid0-1,2-benzizotiyazol- 2(3H)-il]pr0panoat 374 [M-68] triazol Hesaplanan 445, bulunan Hesaplanan 445, bulunan Hesaplanan 553, bulunan Örnek Yapi 3-153 Bilesik Adi LRMS [M+H]+ ted-bütil [5-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekziI]-4- okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-3- iI}amin0)-1,1-dioksid0-1,2-benzizotiyazol- 539 2(3H)-il]asetat fert-bütil 2-[5-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekzil]- 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- iI}amin0)-1,1-dioksido-1,2-benzizotiyazol- 2(3H)-iI]-2-metilpropanoat dihidro-1H-izoindoI-5-il]amin0}-4-0kso-4,5- . _ _ .. I 431, bulunan dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- 431 il)sikl0hekzan ka rbonitril Örnek Yapi 3-154 HN /I/ 3-155 3-157 Bilesik Adi LRMS [M+H]+ (1S,2S)-2-{3-[(2-sIklopentiI-1-okSO-2,3-dihidro- 1 H-izoindol-5-il)amin0]-4-0kso-4,5-dihid r0-1 H- irazoo , -c in in- - p p 457 iI}sikl0hekzankarbonitril tert-bütil 3-[5-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekzil]- Hesaplanan 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- 2(3H)-iI]-3-metilbütanoat . . . . . . . . Hesaplanan tetrahidroizokinolin-ö-ilamin0)-4,5-dihidro-1H- pirazoo , -c piri in- -I siklohekzankarbonitril Örnek Yapi 3-161 Bilesik Adi tetrahidroizokinolin-7-ilamino)-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI] siklohekzankarbonitril (1 S,2S)-2-[4-0kso-3-({2-[(5-piperidin-1- ilpirazin-2-il)karboniI]-2,3-dihidro-1H-izoindol- -iI}amin0)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-il]siklohekzankarb0nitril 1,1-dioksid0-2,3-dihidr0benzo[d]izotiyazoI-5- il)amino)-4-0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril il]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril (1 S,2S)-2-(3-{[2-(3-met0ksi-1 ,1-dimetilpropil)- 389, bulunan Hesaplanan 564, bulunan Hesaplanan 525, bulunan Hesaplanan 511, bulunan Hesaplanan Örnek Yapi 3-163 N 3-164 Bilesik Adi LRMS [M+H]+ c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril (1 S,28)-2-(3-{[2-(siklopentilmetiI)-2,3-dihidro- 1 H-izoindol-5-iI]amin0}-4-0kso-4,5-dihid r0-1 H- i __ . 457, bulunan pirazolo[4,3-C]piridin-1 - iI)sikl0hekzankarb0nitril ted-bütil 3-[5-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekzil]- 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- iI}amin0)-1,3-dihidr0-2H-izoindoI-2- il]propanoat terI-bütil [5-({1-[(1S,28)-2-siyanosiklohekziI]-4- Hesaplanan il}amin0)-1,3-dihidro-2H-izoindoI-2-il] asetat 489 Örnek Yapi 3-166 \ / , N 3-167 HN Q Bilesik Adi siyanosiklohekzil)-4-0kso-4,5-dihid r0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amin0)fenil)-8- OBn korumasiz birakma sirasinda indirgenen alken. IA kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, MTBE içinde %10 EtOH (0%.1 TEA ile), Tr = 8.62 dakika) siyanosiklohekzil)-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-3-il)amino)feniI)-8- OBn korumasiz birakma sirasinda indirgenen alken. IA kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, MTBE içinde %10 EtOH (0%.1 TEA ile), Tr = 10.68 dakika) (-2-(3-{[4-(tert- bütilsüIfonil)fenil]amin0}-4-0kso-4.5-dihidr0- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0heptankarb0nitril (l-12`den. C-18, %30- 70 ACN/Su (% kullanilarak Pik B (trans rasemik) HPLC'den türetilen, Tr = 6.1 dakika akabinde Hekzan (% içinde Hesaplanan 543, bulunan Hesaplanan 543, bulunan Hesaplanan 468, bulunan Örnek Yapi 3-168 3-169 3-170 3-171 Bilesik Adi B HPLC, Tr = 38.5 dakika). bütilsüIfoniI)fenil]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0heptankarb0nitril (I-12'den. 0-18, %30- 70 ACN/Su (% kullanilarak Pik B (trans rasemik) HPLC'den türetilen, Tr = 6.1 dakika akabinde Hekzan (% içinde A HPLC, Tr = 31.8 dakika). (1 ms 18,2R)-2-(3-{[4-(tert- bütilsüIfoniI)fenil]amin0}-4-okso-4,5-dihidro- 1 H-pirazol0[4,3-C]piridin-1- iI)sikl0heptankarb0nitril (I-12'den. C-18, %30- 70 ACN/Su (% kullanilarak Pik A(cis rasemik) HPLC'den türetilen, Tr = 5.0 dakika akabinde Hekzan (% içinde A HPLC, Tr = 12.1 dakika). bütilsüIfoniI)fenil]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0- 1 H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0heptankarb0nitril (I-12'den. C-18, %30- 70 ACN/Su (% kullanilarak Pik A(cis rasemik) HPLC'den türetilen, Tr = 5.0 dakika akabinde Hekzan (% içinde B HPLC, Tr = 15.6 dakika). 2,3-dihidr0-1-benzotiyofen-5-iI)amin0]-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il}siklohekzankarb0nitril (I-162f'den) Hesaplanan 468, bulunan Hesaplanan 468, bulunan Hesaplanan 468, bulunan Hesaplanan 466, bulunan Örnek Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ 3-175 dimetiI-1,1-dioksid0-2,3-dihidr0-1- benzotiyofen-5-il]amin0}-4-okso-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarb0nitril (Hekzan (%O.1 TEA ile) içinde IC,% 20 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 24.9 dakika) dimetiI-1,1-dioksido-2,3-dihidro-1- benzotiyofen-5-il]amino}-4-0kso-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril (Hekzan (%O.1 TEA ile) içinde IC,% 20 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 31.19 dakika) dioksid0-3H-spir0[1-benzotiyofen-2,1'- siklohekzan]-5-il]amino}-4-0kso-4,5-dihidr0- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarbonitril (Hekzan içinde türetilen, Tr = 11.0 dakika) dioksido-SH-spir0[1-benzotiyofen-2,1'- siklohekzan]-5-il]amin0}-4-0kso-4.5-dihidr0- Hesaplanan 468, bulunan Hesaplanan 468, bulunan Hesaplanan 508, bulunan Hesaplanan 508, bulunan Örnek Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ HN \ 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- 02%“1'0 il)sikl0hekzankarbonitril (Hekzan içinde HN `N ,f IA,%30 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den dioksid0-2,3-dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5- HN \ il)amin0]-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- O / “IVO c]piridin-1-il} sikloheptankarbonitril (I-12'den.

L' . 4 Hesaplanan 3-176 /// 495, bulunan N kullanilarak HPLC ile Pik B'den (trans 495 rasemik) türetilen, Tr = 7.8 dakika akabinde O=HS`N Hekzan (% içinde IC, %40 MeOH K kullanilarak HPLC ile Pik A, Tr = 14.15 dioksid0-2,3-dihidr0-1,2-benzizotiyazoI-5- HN \ il)amino]-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- O / .MW c]piridin-1-iI}sikloheptankarb0nitril (I-12“den. Hesaplanan N kullanilarak HPLC ile Pik B'den (trans 495, bulunan rasemik) türetilen, Tr = 7.8 dakika akabinde O=“S`N Hekzan (%O.1 DEA ile) içinde IC, %40 MeOH 0 K kullanilarak HPLC ile Pik B, Tr = 17.48 dioksido-2,3-dihidr0-1,2-benzizotiyazoI-5- Hesaplanan c]piridin-1-il} sikloheptankarbonitril (I-12'den. 495 Örnek Yapi Bilesik Adi kullanilarak Pik A (CIS rasemik) HPLC”den türetilen, Tr = 6.5 dakika akabinde Hekzan (% içinde IA, %50 EtOH (% kullanilarak HPLC ile Pik A, Tr = 31.8 dioksid0-2,3-dihidro-1,2-benzizotiyazoI-5- il)amin0]-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-il}sikloheptankarbonitril (I-12'den.

C-18, % kullanilarak Pik A (cis rasemik) HPLC'den türetilen, Tr = 6.5 dakika akabinde Hekzan (% içinde lA, %50 EtOH (% kullanilarak HPLC ile Pik B, Tr = 74.0 Hesaplanan 495, bulunan c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril gipiridin-1-iI)siklohek5ankarbonitril O 3-5a mmol) karisimi bir viyalin içine yerlestirilmistir ve kapatilmistir. Karisim, 10 dakika boyunca argon ile temizlenmistir akabinde 2 saat boyunca 85°C'de isitilmistir.

Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve EtOAc ile seyreltilmistir, celite araciligiyla filtrelenmistir, ortaya çikan filtrat vakum ile konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi vermek üzere silika jel kromatografisi (%0-80 EtOAc/Hekzan) ile c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril balonun içinde kombine edilmistir ve nitrojen altina yerlestirilmistir. Etil asetat ( ve THF ( ile geri doldurulmustur. Reaksiyon bir gece boyunca hidrojen (balon basinci) altinda oda sicakliginda karistirilmistir. Katalizör, EtOAC ile temizlenerek celit aracilipiyla reaksiyon karisiminin filtrasyonu ile uzaklastirilmistir. Ortaya çikan filtrat, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kolon kromatografisi (% ile saflastirilan ve MeOH ile tritüre edilen bir kalintiyi saglamak üzere vakum ile konsantre (, 7.75 (d, J= Tablo 38, Örnekler 4 ve 5'in bilesiklerinin sentezinde kullanilan ara ürünleri açiklar. Ara Ürünler I-168 ila l-170, Ara Ürünler I-8 ve I-9'un yapilmasinda kullanilanlar ile benzer olan prosedürler kullanilarak ve genel prosedür ila Örnek 3-1 kullanilarak yapilmistir.

Bilesik Adi rasemik-2-(3-((4-kl0r0fenil)amino)-4-0kso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)- -hidroksisiklohekzankarbonitril (trifluorometoksi)fenil)a min0)-4,5-dihid ro- 1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1- il)siklohekzan ka rbonitril (18,28,5R)-2-(3-((4-kloro-3- fluorofenil)amin0)-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)-5- hidroksisiklohekzankarbonitril önmkmr44,42,43ve44 LRMS[M+HF Hesaplanan 384, bulunan Hesaplanan 434, bulunan Hesaplanan 402, bulunan 1-iI)-5-(((S)-1-siklopropiletiI)amino)siklohekzankarbonitril (4-1) 1-iI)-5-(((S)-1-siklopropiletiI)amino)siklohekzankarbonitril (4-2) 1-iI)-5-(((S)-1-siklopropiletiI)aminol)siklohekzankarbonitril (4-3) 1-iI)-5-(((S)-1-siklopropiletil)amino)siklohekzankarbonitril (4-4) clpiridin-1-iI)-5-oksosiklohekzankarbonitril and il)-5-oksosiklohekzankarbonitril 4a C'4b DMSO (-4-okso-4,5-dihidr0-1H- solüsyonuna IBX (stabilize edilmis, agirlikça %45; 312 mg, 0.502 mmol) eklenmistir ve karisim, 3 saat boyunca 50°C'de isitilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur, 30 dakika boyunca doymus N823203 ve doymus NaHCOsi ile karistirilmistir. etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham keton, (4a ve 4b), tekrar saflastirilmadan bir sonraki adima yönelik kullanilmistir.

Adim 2: _Basliktaki Silesikler 4-1. 4-2, 4-3 ve 4-4 siklopropiletilamin ( karisimina eklenmistir. Karisim, 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, EtOAc ve doymus NaHCOs ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, her biri iki diastereomer içeren iki karisimi vermek üzere flas kromatografisi (kuru yükleme, %0-20 MeOH/DCM) ile saflastirilmistir. Iki karisim, ayri olarak 4 diastereomer vermek üzere kiral ayirmaya tabi tutulmustur: Kullanilan Kolon: Phenomenex Lux-4 IC, 2.1 x 250m, 5 uM.

Mobil faz: %39/ %61 MeOH/CO2 (%025 dimetilamin modifiye edici ile).

Akis hizi: 62 mL/dakika, 7 dakika çalisma süresi Dalga Boyu: 220 nm. dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)-5-(((S)-1- siklopropiletil)amino)siklohekzankarbonitril LRMS (ESI) hesaplanan C: 6 10.1 2H), 018-023 (m, 1H). dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)-5-(((S)-1- siklopropiletil)amino)siklohekzankarbonitril LRMS (ESI) hesaplanan dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)-5-(((S)-1- siklopropiletil)amin0)sikl0hekzankarbonitril LRMS (ESI) hesaplanan dihidr0-1H-pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)-5-(((S)-1- siklopropiletil)amino)siklohekzankarbonitril LRMS (ESI) hesaplanan C: 6 10.1 Örnekler 5-1 ve 5-2 c]piridin-1-iI)-5-(dimetilamino)siklohekzankarbonitril (5-1) and c]piridin-1-iI)-5-(dimetilamino)siklohekzankarbonitril (5-2) pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)-5-oksosiklohekzankarbonitriI Cl 511 mmol) solüsyonuna IBX (stabilize, agirlikça %45; 2.1 g, 3.4 mmol) eklenmistir. Karisim, 50°C'de isitilmistir ve 2.5 saat tutulmustur. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, bir su (70 mL), aköz sodyum tiyosulfat (15 mL) ve aköz sodyum bikarbonat (15 mL) karisimi ile seyreltilmistir ve 20 dakika boyunca iyice karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, EtOAc (50 mL) ile özütlenmistir. Organik katman, su (15 mL) ve tuzlu su (15 mL) ile yikanmistir akabinde Na2804 üzerinde kurutulmustur ve basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan Molor4ß-cim1in-1-il)-5-(c_limetilgminolsiklohekzankarbonitril (5-1) ve c]piridin-1-iI)-5-(dimetilamino)siklohekgankarbonitril(5-2) Bir THF (-2-(3-((4-kl0ro-3- mmol) ve asetik asit ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi 15 dakika oda sicakliginda karistirilmistir akabinde sodyum siyanoborohidrit (0.71 9, 1.1 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 18 saat daha karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi, silika jel (DCM/MeOH) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Pik B ayrica ters faz HPLC (C-18; %O.1 TFA içeren asetonitril/su) ile saflastirilmistir.

Istenen ürünü içeren fraksiyonlar EtOAc ile seyreltilmistir, doymus NaHCOs ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve Örnek 5-2'yi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C2H23ClFN60 [M+H]*: Tablo 39, sirali oksidasyon ve indirgeyici aminasyon reaksiyonlari ile ara ürün ve amini içeren uygun bir sekilde sübstitüe edilmis hidroksi ile baslanarak Örnekler 5-1 ve 5-2 ile benzer bir sekilde hazirlanan Örnekler 5-3 ile 5-28 içerir. Örnek Yapi Bilesik Adi (1 S,28,5R)-5-(azetidin-1-iI)-2-(3-((4-kloro- 3-fluor0fenil)amin0)-4-okso-4,5-dihid ro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril 3-flu0r0fenil)amin0)-4-okso-4,5-dihid ro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril fluorofenil)amino)-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)-5-(((S)-1- siklopropiletil)amino)siklohekzancar bonitril Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan Ornek Yapi Bilesik Adi HN \ Aga/4 fluorofenil)amin0)-4-0kso-4,5-dihidr0-1H- Hesaplanan Q siklopropiIetil)amin0)siklohekzancar bulunan 469 m F bonitril Q (1 S,28,5R)-5-(azetidin-1-iI)-2-(4-okso-3- N _ . 1 _ _ _ Hesaplanan ((4-(trifluorometil)fenil)amino)-4,5-dihidr0- -7 ' 1H ' i[43 ]"d' 1 457' WNN CN p p bulunan 457 **Nm/`4 il)sikl0hekzankarbonitril ((4-(trifluorometil)fenil)amin0)-4,5-dihidr0- 457 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril Hesaplanan ((4-(trifluorometil)fenil)amino)-4,5-dihidr0- 457 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - ' il)sikl0hekzankarbonitril (1 R,2R,5R)-5-(azetidin-1-iI)-2-(4-okso-3- Hesaplanan ((4-(triflu0rometil)feniI)amin0)-4,5-dihidro- 457, 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - bulunan 457 Örnek Yapi -12 Q -13 Q -14 Q Bilesik Adi il)sikl0hekzankarb0nitril (1 S,28,5R)-5-(((S)-1- siklopropiIetil)amin0)-2-(4-0kso-3-((4- Hesaplanan (trifluorometil)fenil)amin0)-4,5-dihidro-1H- 485, pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril (1 S,28,58)-5-(((S)-1- siklopropiIetil)amin0)-2-(4-0kso-3-((4- Hesaplanan (trifluorometil)fenil)amin0)-4,5-dihidr0-1H- 485, pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (1R,2R,58)-5-(((S)-1- siklopropiIetil)amino)-2-(4-0kso-3-((4- Hesaplanan (trifluorometil)fenil)amin0)-4,5-dihidr0-1H- 485, pirazolo[4,3-C]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril (1 R,2R,5R)-5-(((s)-1- siklopropiIetil)amino)-2-(4-0kso-3-((4- Hesaplanan (trifluorometil)fenil)amin0)-4,5-dihidro-1H- 485, pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril Örnek Yapi -15 Çs 546 4;) 547 4;& 548 çigN -19 g Bilesik Adi (1 S,28,5R)-2-(3-((4-klor0fenil)amino)-4- okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- 1-iI)-5- (dimetilamino)siklohekzankarbonitril e 0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)-5- (dimetilamino)sikl0hekzankarbonitril e (1 S,28,5R)-5-(azetidin-1-iI)-2-(3-((4- klorofenil)amino)-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril klorofenil)amin0)-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- Il)sikl0hekzankarb0nitril (1 S,28,5R)-2-(3-((4-kl0rofenil)amino)-4- 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- 1-iI)-5-(3-hidroksiazetidin-1 - il)sikl0hekzankarb0nitril Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan Örnek Yapi -22 Q -23 Q -24 Q Bilesik Adi okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- iI)siklohekzankarbonitril (1 S,28,5R)-2-(3-((4-klorofenil)amino)-4- okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- 1-iI)-5-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1- il)siklohekzankarbonitril 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin- 1-iI)-5-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1- il)sikl0hekzankarbonitril ((4-(trifluor0met0ksi)fenil)amin0)-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1 il)siklohekzankarb0nitril (1 S,28,5S)-5-(azetidin-1-iI)-2-(4-okso-3- ((4-(trifluor0met0ksi)fenil)amino)-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1 il)sikl0hekzankarbonitril Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan Örnek Yapi -25 @5 -27 Q o HMOOCFS -28 Q Bilesik Adi (1 S,28,SR)-5-(dimetiIamino)-2-(4-0kso-3- ((4-(trifluor0metoksi)fenil)amin0)-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)siklohekzankarbonitril ((4-(triflu0rometoksi)fenil)amin0)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1 iI)sikl0hekzankarbonitril (1 S,28,5R)-5-(((S)-1- siklopropiIetiI)amin0)-2-(4-0kso-3-((4- (trifluorometoksi)fenil)amino)-4,5-dihidr0- 1 H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- Il)sikl0hekzankarb0nitril (1 S,2$,58)-5-(((S)-1- siklopropiIetil)amin0)-2-(4-0kso-3-((4- (trifluorometoksi)fenil)amino)-4,5-dihidro- 1 H-pirazol0[4,3-C]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril NH1 6-1 ortaya çikan karisim 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, (18,28)-2-(3-((3- (aminometiI)feniI)amino)-4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (HCI tuzu) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir.

Tablo 40, Örnek 6-1 ile benzer bir sekilde hazirlanan Örnekleri içerir. Örnek Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ -4-okso-4,5- Hesaplanan381, H” N NC dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- bulunan 381 Q il)siklohekzankarbonitril h \ (1S,2S)-2-(3-((3-(aminometil)-5- 6 3 o / NO fluorofenil)amino)-4-okso-4,5- Hesaplanan 381, ”Ü N NC` dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- bulunan381 (metilsüIfonil)fenil)amin0)-4-okso- bulunan441 Örnek Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ HM `Mix-Q c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril sogrnc A c / aminometil fenil amino -4-0kso- Hesa Ianan 363, / NC" 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- bulunan 363 pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitrilekarbonitril ortaya çikan karisim bir gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Vakum ile konsantre edildikten sonra ortaya çikan kalinti. hazirlayici HPLC (Alet: YMC-Actus, Kolon: Triart C-18 150 x 30 mm; 5 pM, Mobil faz A: su, Mobil faz: B: asetonitril) ile basliktaki bilesigi saglamak üzere saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan. for Tablo 41, Örnek 7-1 ile benzer bir sekilde hazirlanan Örnekleri açiklar. Örnek Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H] 0 N trifluoroetil]feniI}amin0)-4-0kso-4,5- 7-2 `N \ 431, bulunan ”N NC dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI]siklohekzankarbonitril Hesapla nan dihidro-1H-pirazol0[4,3-C]piridin-1- 431 trifluoroetil]fenil}amin0)-4-0kso-4,5- . . _ . Hesapla nan trifluoroetil]fenil}amin0)-4-0kso-4,5- 7-4 431, bulunan dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- 431 pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-N,N-dimetilbenzensülfonamid tabi tutulmustur. Solventin uzaklastirilmasindan sonra kalinti, 2-(aminometiI)-4-((1- N,N-dimetilbenzensülfonamid saglamak üzere hazirlayici HPLC ile saflastirilmistir. Örnekler 9-1 ve 9-2 pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzil)asetonitril ve pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)siklohekzil)asetonitril jîmrig jîîNHz F F 9-1 F F 92 Adim 1: 1- 4-Br0mofenil -2 2-difluoroetanon 100-mL 3 boyunlu yuvarlak tabanli bir balona tetrahidrofuran (50 mL) içinde bir 1,4- dibromobenzen (0.23 9, 0.99 mmol) solüsyonu eklenmistir. Solüsyon nitrojen altina yerlestirilmistir ve -78°C'ye sogutulmustur. n-Bütillityum ( damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikan solüsyon, ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirilmistir.

Etil 2,2-diflu0roasetat (0.14 9, 1.1 mmol), damlatilarak karisima eklenmistir ve ortaya çikan solüsyon -78°C`de 1 saat daha karistirilmistir. Reaksiyon, dikkatli bir sekilde hidroklorik asit ( eklenerek söndürülmüstür. Karisim, etil asetat (2 x 10 mL) ile özütlenmistir, organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, 1-(4-bromofenil) 2,2-difluoroetan-1-on saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. GCMS hesaplanan CsH5BrF20[M]*: 234, bulunan 234. girazolol4,3-clpiridin-1 -il)siklohekgankarbonitij -1H-pirazol0[4,3- asetat (0.28 9, 2.8 mmol) ve izopropanol (50 mL) yerlestirilmistir. Ortaya çikan karisim 80°C'de 16 saat karistirilmistir. Karisim filtrelenmistir ve filtrat vakum ile konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kolon kromatografisi (etil asetat/ petrol eter: hesaplanan c]piridin-3-iI)amino)fenil)-2,2-difluoroetil)-2-metilpropan-2-süIfinamid (giastereomerler karisimi) F H :IZ-MG Oc Nitrojen ile temizlenen -3-((4- (2,2-difluor0asetil)fenil)amin0)-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril izopropoksit (0.28 9, 1.0 mmol) ve tetrahidrofuran (40 mL) yerlestirilmistir. Karisim, 80°C`de 4 saat karistirilmistir ve ambiyant sicakliga sogutulmustur. Sodyum borohidrit (93 mg, 1.5 mmol) damlatilarak eklenmistir. Karisim, ambiyant sicaklikta 3 saat karistirilmistir ve su (50 mL) ile söndürülmüstür. Katilar filtrelenmistir ve ortaya çikan karisim, etil asetat (3 x ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir.

Filtat, diastereomerlerin bir karisimi olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere vakum ile dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzil)asetonitriland (S veya R)-2-(1-(3- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)feniI)-2,2-difluoroetiI)-2-metiIpropan-2-sülfinamid etil asetat (20 mL) ve hidroklorik asit (1 mL, 1 M) yerlestirilmistir. Ortaya çikan karisim, hidrojen (2 atm) altinda ambiyant sicaklikta 5 saat karistirilmistir. Kati, filtrasyon ile uzaklastirilmistir. Filtrat, doymus aköz sodyum karbonat ile pH = 8'e ayarlanmistir ve karisim, etil asetat (3 x 50 mL) ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, (18,2S)-2-(3-[[4-(1- il)sikl0hekzan-1-karbonitril (diastereomerlerin karisimi) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Kati, asagidaki kosullar ile KiraI-Hazirlayici HPLC ile saflastirilmistir: kolon, Chiralpak IA, 2 x 25cm, 5 um; mobil faz, hekzan ve etanol (30 il)siklohekzil)aset0nitril saglamistir. (hesapIanan C21H23F2N50 [M + H]+ Tablo 42, 2-metilpropan-2-süIfinamid yerine dimetilamin kullanilarak Örnekler 9-1 ve 9- 2'de yukarida açiklandigi üzere benzer prosedürlerde hazirlanan bilesikleri verir. Örnek Yapi Bilesik Adi (Dimetilamin0)-2,2,2- dihidropirazolo[4,3-c]piridin-1- Hesaplanan il)siklohekzankarbonitril (piridon nihai 459, bulunan bilesiginin SFC ayrilmasi araciligiyla 459 N, Pik A'dan türetilen. AD-H. C02 içinde CF3 %20 2-pr0panol+%0.25 DMEA, Tr = 7.36 dakika) (1 S,28)-2-(3-(4-((R veya 8)-1- Hesaplanan (Dimetilamino)-2,2,2- 459, bulunan Örnek Yapi Bilesik Adi HN N dihidropirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (piridon nihai bilesiginin SFC ayrilmasi araciligiyla NI Pik B'den türetilen. AD-H. C02 içinde CF3 %20 2-pr0pan0l+%0.25 DMEA, Tr = 8.28 dakika) dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril 4- 2 2-difluor0-1-higroksietillfenil)amino)-1 H- girazolol4,3-cigiridin-1-il)sikl0hekzankarbonitril (diastereomerlerin karisimi) F 10-1a mmol) solüsyonu yerlestirilmistir. Sodyum borohidrit (30 mg, 0.79 mmol) damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikan karisim, ambiyant sicaklikta 3 saat karistirilmistir. Su (50 mL) reaksiyona eklenmistir ve ortaya çikan karisim, etil asetat (3 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki bilesigin rasemik karisimini saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan. for dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril (diastereomerlerin karisimi) Korumasiz birakma, 10-1'in diastereomerik bir karisimini saglamak üzere yukarida açiklanan örnek 2H), 3.38-3.35 (m, 1H), . pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril (diastereomerlerin karisimi) feniIamino]-4,5-dihidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}-siklohekzankarb0nitril (Örnek 3-38'in diastereomerik karisimi; 10 mg, eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon, 8 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.

Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve ortaya çikan kalinti, basliktaki bilesigi (diastereomerlerin karisimi) saglamak üzere hazirlayici HPLC (asagidaki yöntem) ile M Gilson 215 MASB C-18, 150 x 25mm, 5 uM Mobil faz A: Su (0.01 mol/L amonyum bikarbonat) Mobil faz B: Asetonitril (nötr) il)siklohekzankarbonitril (TFA tuzu) NH 12 l siyanosiklohekziI)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)izoindolin-2-karboksilat ( Örnek 3-16'ya yönelik açiklanan ile benzer bir sekilde hazirlanan; 35 mg, 0.062 mmol) solüsyonuna TFA ( eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, yaklasik olarak 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon, MeOH (2 mL) içine alinan ham bir kalinti saglamak üzere vakum i/e konsantre edilmistir ve kütle ile tetiklenen ters faz HPLC ile saflastirilmistir. Istenen ürünü içeren fraksiyonlarin liyofilizasyonu. bir TFA tuzu olarak basliktaki bilesigi saglamistir. LRMS hesaplanan Cz1H23N50 [M+H]*: 375, bulunan: , 9.24 (br s, Tablo 43, Örnek 12-1 ile benzer bir sekilde hazirlanan Örnekleri içerir.

N Hesaplanan AN `O aminosiklobütil)feniI)amin0)-4-okso- NC` 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- Örnek Yapi Bilesik Adi 1-il)siklohekzankarbonitril (TFA tuzu) 0 N __ _ _ i _ Hesaplanan 12-3 HN /f _ _ _ 389, bulunan N/ 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- 389 c]piridIn-1-il)sikl0hekzankarbonitril (1 S,28)-2-(3-{[(1 8 veya 1 R)-1-metil- HN \ 2,3-dihidro-1H-izoindoI-S-il]amino}-4- o / N70 okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- Hesaplanan siklohekzankarbonitril 389, bulunan (Hekzan (%01 TEA ile) içinde 389 Pik A'dan türetilen, Tr = 11 dakika) 2,3-dihidr0-1H-izoindoI-5-il]amin0}-4- 12-5 389, bulunan okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- 389 C]piridin-1-iI)sik|0hekzankarbonitril Örnek Yapi Bilesik Adi (Hekzan (% içinde Pik B'den türetilen, Tr = 13.8 dakika) il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilik asit (diastereomerlerin karisimi) HO 13 1 glpiridin-3-iI)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-Z-karboksilat (diastereomerlerin Inert bir nitrojen ile temizlenen ve sürdürülen 50 mL yuvarlak tabanli balona I-3 (0.80 9, potasyum asetat (0.30 9, 3.1 mmol) ve izopropanol (20 mL) yerlestirilmistir. Ortaya çikan karisim, 80°C'de 6 saat karistirilmistir ve akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere silika jel kolon kromatografisi (etil asetat/ petrol eter: hesaplanan C31H32N503 [M + H]+: 522, bulunan 522. c]piridin-3-iI)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilik asit (diastereomerlerin karisimi) HO 13-111 Inert bir nitrojen atmosferi ile temizlenen ve sürdürülen 25 mL yuvarlak tabanli bir sodyum hidroksit (50.0 mg, 1.25 mmol) ve su (10 mL) yerlestirilmistir. Ortaya çikan karisim, 15°C'de 3 saat karistirilmistir, akabinde etil asetat ( ile özütlenmistir.

Organik katmanlar kombine edilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtat, basliktaki bilesigi (diastereomerlerin karisimi) saglamak üzere clpiridin-3-iI)amino)-2.3-dihidro-1H-inden-Z-karboksilik asit (diastereomerlerin (diastereomerlerin karisimi) saglamak üzere örnek 3-1`e yönelik açiklanan ile (, 7.41 (d, J = 10.8 Rasemik-trans-G-(S-((4-(metilsülfonil)feniI)amino)-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)spiro[2.5]oktan-5-karbonitril Adim 1:cis ve trans-6-(3-A_mino-4-(benziloksi)-1H-Qirazolof4.3-clgiridin-1- ilispirol2.5]oktan-5-karbonitril (rasemik) OBn NHZ 144& OBn NH2 l4ýlb mmol) karisimi 100°C`de 7 gün boyunca kapatilmis bir haznenin içinde karistirilmistir.

Solventin vakum ile uzaklastirilmasindan sonra kalinti, ayri cis/trans izomerler of 6-(3- vermek üzere silika jel (Hex: EtOAc = 521) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir.

Trans izomer, 7.11-6.96 Ci's izomer, ?42-74 (m, Adim 2: Rasemik-tr_ans-6-(4-(ben;iloksi)-3-((4-(met_ilsülfonil)fenil)gmino)-1 H- girazolol4,3-clpiridin-1-il)spiro[2.5]oktan-5-karbonitril OBn HN\©\ li' i-PrOH (-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- mmol) süspansiyonuna bir nitrojen atmosferi altinda Pd2(dba)3 (27 mg, 0.030 0.16 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon, 1 saat boyunca mikrodalga isinmasi kullanilarak 105°C'ye isitilmistir akabinde oda sicakligina sogutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, rasemik-trans-ö-(4-(benziloksi)-3-((4-(metilsüIfonil)fenil)amin0-1H- (silika jel, HesztOAc = 1:1) ile saflastirilmistir. LRMS hesaplanan C29H, 7.89- Adim 3: Rasemjk-trgns-ß-(3-(l4-(metiliüIfonillfenillamino)-4-okso-4.5-dihidro-1H- girazolol4.3-cligiridin-1-il)spirol2.5]0ktan-5-karbonitril karisimi bir gece boyunca H2 (15 psi) altinda oda sicakliginda karistirilmistir. Katalizör, filtrasyon ile uzaklastirilmistir ve filtrat, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, rasemik- il)spir0[2.5]0ktan-5-karbonitril vermek üzere MeOH akabinde THF ile yikanmistir.

Tablo 44, uygun ara ürünler kullanilarak örnek 14-1'e yönelik açiklanan ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Örnekleri açiklar. Örnek Yapi Bilesik Adi LRMS [M+H]+ i Rasemik-trans-4-((1-(5- . siyanospiro[2.510ktan-ö-il)-4-0kso-4,5- / | ;N dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)- 467 o HR `4 `w' N,N-dimetilbenzensülfonamid e Rasemik-ci's-ö-(B-((4- . (metilsuIfonil)fenil)amin0)-4-okso-4,5-dihidro- Çr 1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1-il)spir0[2.5]oktan- o Hkýylg` 5-karbonitril c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril potasyum asetat (39.3 mg, 0.400 mmol) ve 2-propanol ( eklenmistir ve viyal kapatilmistir ve bosaltma/argon ile geri doldurma ile gazindan arindirilmistir. Ortaya çikan karisim, 2 saat 85°C'de karistirilmistir, akabinde sogutulmustur, vakum ile konsantre edilmistir ve ters faz HPLC (%0.1 TFA modifiye edici ile su içinde %5-%50 asetonitril) ile saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar, basliktaki bilesigi (TFA tuzu) 8.18 (5, 1H), , 7.29 (dd, Tablo 45, uygun enantiyosaf karbonitril piridon ve bromid ile baslanarak Örnek 15-1 ile benzer bir sekilde hazirlanan Örnekleri açiklar. Belirli durumlarda genel prosedür alternatif olarak 3-CHCI3 veya bir DMF içinde %10 ACN'nin bir mobil fazi ile analize yönelik kullanilmistir. Örnek Yapi Bilesik Adi Örnek Yapi Bilesik Adi iI)feniI]amin0}-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril il)fenil]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-C]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (1 S,28)-2-{3-[(4-i20ksazoI-S-ilfenil)amino]- 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1-iI}siklohekzankarb0nitril (1 S,28)-2-{3-[(4-izoksazoI-5-ilfenil)amin0]- 4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-iI}siklohekzankarb0nitril Hesaplanan 417, bulunan Hesaplanan 402, bulunan Hesaplanan 401, bulunan Hesaplanan 401, bulunan Örnek Yapi -8 ' // Bilesik Adi il)fenil]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- pirazol0[4,3-C]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril dihidro-1H-indoI-B-il)amin0]-4-okso-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1-iI} siklohekzankarbonitril il)fenil]amin0}-4-0kso-4.5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (1 S,28)-2-(3-{[4-(3-hidroksioksetan-3- Hesaplanan 402, bulunan Hesaplanan 417, bulunan Hesaplanan 401. bulunan Hesaplanan Ornek Yapi Bilesik Adi 0 / NO pirazolo[4,3-c]piridin-1- siklohekzankarbonitril o / (1 S,28)-2-{3-[(2-metiI-1 ,3-benzotiyazoI-6- NO _ _ . _ Hesaplanan // pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI} siklohekzankarbonitril O: 2,2,2-trifluor0-1-hidroksi-1- Hesaplanan ÖÇO/ \ F pirazolo [4,3-c]piridin-1- 446 H F il]siklohekzankarb0nitriI (I-119a'dan) ûî/ 2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1- Hesaplanan do/ \ F pirazolo[4,3-c]piridin-1- 446 H F il]siklohekzankarb0nitriI (I-119b'den) (1 S,2S)-2-(3-{ [4-(3-metil0ksetan-3- il)fenil]amin0}-4-0kso-4,5-dihid r0-1 H- -13 404, bulunan pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril Örnek Yapi -16 Bilesik Adi (1 S,28)-2-[3-({4-[1-(2-siyanoetiI)-1 H- pirazoI-4-il]feniI}amin0)-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- 453 il]sikl0hekzankarbonitril etil 1-[4-({1-[(18,2S)-2-siyanosikl0hekzil]- . i _ Hesaplanan 4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-iI}amin0)-2-metilfeniI]-1 H- 486 pirazoI-4-karb0ksilat izopropil 6-((1-((1S,28)-2- Hesaplanan siyanosiklohekziI)-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- 471, bulunan pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amin0)kinolin-2- 471 karboksilat Örnek Yapi -17 ` /// -18 -20 Bilesik Adi dihidro-1,2,4-oksadiazoI-3-il)fenil]amin0}- 418, bulunan il)siklohekzankarbonitril Hesaplanan pirazoI-4-iI]-3-metilfenII} amino)-4-okso- 467, bulunan 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- 467 il]siklohekzankarb0nitril (1 S,2S)-2-[4-0kso-3-({4-[1 - trifluorometil)sikl0pr0pil]fenil }amin0)-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- 442 il]sikl0hekzankarbonitriI Örnek Yapi -22 -24 Bilesik Adi dihidr0-1H-izoindoI-5-il)amin0]-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il} siklohekzankarbonitril (2H-1,2,3-triazoI-2-il)etil]feniI} amin0)-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1- il]sikl0hekzankarb0nitril (Hekzan (% içinde IB, %40 EtOH (%0.1 DEA ile) kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 10.8 dakika) (2H-1,2,3-triazoI-2-il)etil]feniI} amino)-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]siklohekzankarbonitriI(Hekzan (% içinde IB, %40 EtOH (%0.1 DEA ile) kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 14.2 dakika) (1H-1,2,3-triazoI-1-il)pr0pil]fenil} amin0)-4- okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- içinde IB, %30 EtOH (% kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 12.5 dakika) 445, bulunan Hesaplanan 429, bulunan 360 [M-68] triazol Hesaplanan 429, bulunan 360 [M-68] triazol Hesaplanan 457, bulunan 388 [M-68] triazol Hesaplanan Örnek Yapi Bilesik Adi 1-iI]sikI0hekzankarbonitriI (% triazol içinde IB, 4=%30 EtOH (% kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen.

Tr = 18 dakika) (1 S,28)-2-{4-0kso-3-[(4-piperidin-4- c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarb0nitril 417 Hesaplanan (1 S,28)-2-{3-[(2-asetiI-2,3-dihidro-1 H- izoindoI-5-il)amin0]-4-0kso-4,5-dihidr0-1 H- 417, bulunan pirazolo[4,3-C]piridin-1- 417 il}siklohekzankarbonitril (I-58a`dan) (difluorometiI)-2,3-dihidro-1H-izoindoI-5- il]amino}-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-C]piridin-1 - 425. bulunan il)siklohekzankarbonitril (HCI tuzu) (Hekzan (% içinde IC, %30 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 19.29 dakika) Örnek Yapi 28 N -29 -31 ”N -30 H N /s- Bilesik Adi (difluorometiI)-2,3-dihidr0-1H-izoindoI-S- il]amin0}-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1- 425, bulunan il)siklohekzankarbonitril (HCI tuzu) içinde IC,%30 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 22.3 dakika) triazol-2-il)etil]fenil}amin0)-4-okso-4,5- 443, bulunan il]sikl0hekzankarb0nitril triazol (2H-1,2,3-triazoI-2-il)propil]feniI} amin0)-4- 0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- 1-il]siklohekzankarbonitril (% 457 içinde IA, %30 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 7.08 dakika) (2H-1,2,3-triazoI-2-il)pr0pil]fenil}amin0)-4- Hesaplanan 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin- 457. bulunan 1-il] siklohekzankarbonitril (% 457 içinde IA, %30 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 8.67 dakika) Örnek Yapi - 35 Bilesik Adi 1,2,3-triazoI-2-il)etil]fenil}amin0)-4-okso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il]siklohekzankarbonitril 1,2,3-triazoI-1-il)etil]fenil} amin0)-4-0kso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il]sikl0hekzankarbonitril dihidr0-1H-izoindoI-S-il)amin0]-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il}siklohekzankarbonitril metiI-1-(2H-1,2,3-triazoI-2- il)propil]fenil}amino)-4-0kso-4,5-dIhidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI] siklohekzankarbonitril (Hekzan (%0.1 TEA 17.43 ile) içinde IA, HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = Hesaplanan 457, ' Hesaplanan Hesaplanan 471, bulunan Hesaplanan 471, bulunan Örnek Yapi -39 Bilesik Adi metil-1-(2H-1,2.3-triazol-2- il)propil]fenil}amino)-4-0kso-4,5-dIhidro- 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI] siklohekzankarbonitril (Hekzan (%O.1 TEA ile) içinde IA, %10 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 22.05 metiI-1-(1H-1,2,3-triazoI-1 pirazolo[4,3-C]piridin-1- -il)pr0pil]fenil} il]siklohekzankarb0nitril (Hekzan (% içinde IA, %20 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 4.36 metII-1-(1H-1,2,3-triazoI-1- iI)pr0piI]feniI}amino)-4-0kso-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- TEA ile) içinde IA, %20 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 6.11 (Hekzan ((1S,2S)-2-siyanosiklohekziI)-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-3- iI)amino)fenil)-4- hidroksisiklohekzankarboksilat (l-158'den) Hesaplanan 471, bulunan Hesaplanan Hesaplanan Hesaplanan 532, bulunan Örnek Yapi -40 mâ!" -41 NîN 1 5-42 Bilesik Adi (18,4R ve 1R,4S)-ten°-bütil 4-(4-((1- ((1S,2S)-2-siyanosiklohekziI)-4-0kso-4,5- Hesaplanan dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- 532, bulunan iI)amin0)feniI)-4- 532 hidroksisiklohekzankarboksilat (I-159'dan) (1 H-1 ,2,3-triazoI-1-il)etil]fenil}amin0)-4,5- Hesaplanan dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- 429, bulunan il]siklohekzankarbonitriI (Hekzan içinde IA, 360 [M-68] A'dan türetilen, Tr = 26.1 dakika) il]sikl0hekzankarbonitril (Hekzan içinde IA, triazol Örnek Yapi -46 Bilesik Adi B'den türetilen, Tr = 33.8 dakika) (1 S,4S)-terI-bütil 4-(5-((1-((1S,28)-2- siyanosiklohekziI)-4-0kso-4,5-dihidr0-1H- Hesaplanan pirazolo[4,3-C]piridin-3-il)amino)-1,1- dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)- 607, bulunan il)siklohekzankarboksilat (I-156'dan) (1 S,28)-2-(3-{[1 ,1 -dioksido-Z-(tetrahid ro- benzizotiyazoI-S-il]amino}-4-okso-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (1 R,2R veya Hesaplanan 509, bulunan 18,28)-2-(3-{[3-metiI-4- Hesaplanan (pirrolidin-1-ilkarbonil)fenil]amin0}-4-0kso- 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)sikloheptankarbonitril (l-15'ten) 459, bulunan (1R,2R veya 1S,2S)-2-(3-{[2-(3-metoksi- Hesaplanan Örnek Yapi -47 (7 -49 Bilesik Adi dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikloheptankarbonitril (l-15'ten) (pirrolidin-1-ilkarbonil)fenil] amino}-4-okso- 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)sikloheptankarbonitril (I-16“dan) N-tert-bütiI-4-({1-[(18,28 veya 1R,2R)-2- siyanosikloheptiI]-4-okso-4,5-dihid r0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-N- metilbenzensülfonamid (l-16'dan) 2,2-dimetilpropiI)-1 ,1-di0ksido-2,3-dihid ro- 1 ,2-benzizotiyazoI-5-il]amin0}-4-okso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-C]piridin-1- il)sikloheptankarbonitril (l-16'dan) Hesaplanan 539, bulunan Örnek Yapi -50 HN I// Bilesik Adi Hesaplanan okso-2,3-dihidro-1H-izoindoI-S-il)amino]-4- . _ 4 __ _ 471. bulunan 1-il}sikloheptankarbonitril (I-16'dan) N-tert-bütiI-4-({1-[(1R,2R veya 18,2S)-2- . _ _ _ . Hesaplanan siyanosikloheptiI]-4-okso-4,5-dihid r0-1 H- 497, bulunan pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-N- 497 metilbenzensülfonamid (I-15'ten (1 R,2R veya 18,2S)-2-{3-[(2-siklopentil-1- okso-2,3-dihidro-1H-izoindoI-5-il)amino]-4- 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 471 1-il}sikloheptankarbonitril (I-15'ten (piperidin-1-ilkarbonil)-2,3-dihidr0-1H- Hesaplanan izoindoI-5-il]amino}-4,5-dihidro-1 H- 500. bulunan pirazolo[4,3-c]piridin-1- 500 il)sikloheptankarbonitril (I-15'ten Örnek Yapi 54 My -55 HN ,,7 -56 HN ,,7 -57 Bilesik Adi (tetrahidro-2H-piran-4-iI)-2,3-dihidro-1,2- benzizotiyazol-S-il]amin0}-4-okso-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)sikloheptankarbonitril (I-16'dan bütiI-1H-1,2,3-triazoI-1-iI)-2- metilpropil]feniI}amin0)-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il]siklohekzankarbonitril (Hekzan (% içinde Lux Selüloz-2, %25 EtOH kullanilarak serbest piridon üzerinde HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 12.98 bütiI-1H-1,2,3-triazoI-1-iI)-2- metilpropil]feniI}amino)-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]sikl0hekzankarb0nitril (% içinde Lux Selüloz-2, %25 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 15.49 dakika) (Hekzan dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amino)feniI]-2-metilpropiI}-1H-1,2,3- triazoI-4-karb0ksilat (MTBE içinde IA, %10 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 8.42 dakika) Hesaplanan 523, bulunan Hesaplanan 513, bulunan 388 [M-124] triazol Hesaplanan 513, bulunan 388 [M-124] triazol Hesaplanan 557, bulunan 388 [M-124] triazol Örnek Yapi -58 F" N -61 Bilesik Adi tert-bütil 1-{(1R veya 18)-1-[4-({1- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-3- il}amin0)feniI]-2-metilpr0piI}-1H-1,2,3- triazoI-4-karb0ksilat (MTBE içinde IA, %10 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 10.15 dakika) (tetrahidro-2H-pira n-4-iI)-2,3-dihidro-1 H- izoindoI-S-il]amin0}-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (tetrahidro-2H-tiy0piran-4-iI)-2,3-dihid ro- 1H-izoindoI-S-il]amin0}-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril Hesaplanan 557, bulunan 388 [M-124] triazol Hesaplanan 473, bulunan Hesaplanan 489, bulunan Hesaplanan Örnek Yapi 1562 HN / -65 Bilesik Adi (trifluorometil)pirr0lidin-2-il]fenil}amin0)- 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il]sikl0hekzankarb0nitriI OD-H, %10 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen. Tr = 25.24 dakika) (trifluorometil)pirrolidin-2-il]fenil}amino)- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]sikl0hekzankarb0nitril OD-H, %10 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 30.36 dakika) (1 S,2S)-2-(3-{[2-(4-metiItetrahidr0-2H- piran-4-iI)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol- -il]amin0}-4-okso-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (1 S,2S)-2-(3-{[2-(4-metiItetrahidro-2H- piran-4-iI)-1,1-dioksido-2,3-dihidro-1,2- benzizotiyazoI-S-il]amin0}-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril 471, bulunan Hesaplanan 471, bulunan Hesaplanan 487. bulunan Hesaplanan 523, bulunan Örnek Yapi -67 -68 Bilesik Adi 1,1-dioksido-2',3',5',6'-tetrahidro-3H- spiro[1-benzotiyofen-2,4'-piran]-5- iI]amin0}-4-okso-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (Hekzan (% içinde IA,%30 EtOH (%0.1 DEA ile) kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 15 dakika) (1S,ZS)-2-(3-{[(3R veya 38)-3-hidroksi- 1,1-dioksid0-2',3',5',6'-tetrahidro-3H- spiro[1-benzotiyofen-2,4'-piran]-5- il]amin0}-4-0kso-4,5-dihidr0-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (Hekzan (% içinde IA,%30 EtOH (%0.1 DEA ile) kullanilarak HPLC ile Pik B`den türetilen, Tr = 20,5 dakika) hidroksietiI]fenil}amino)-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iI]sikI0heptankarbonitril (I-15'ten. IA, Hekzan (% içinde %20 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 2.43 dakika) hidroksietil]fenil}amin0)-4-0kso-4.5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il]sikloheptankarbonitril (I-15`ten. IA, Hekzan (% içinde %20 EtOH 510, bulunan Hesaplanan 510, bulunan Hesaplanan 460. bulunan Hesaplanan 460, bulunan Ornek Yapi Bilesik Adi HN \ kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, / N"` Tr = 3.93 dakika) veya 2R)-2-(trifluorometil)piperidin-2- Hesaplanan c]piridin-1-il]sikl0heptankarb0nitril (l-16 ve 499 021:“'0 veya 28)-2-(trifluorometil)piperidin-2- Hesaplanan c]piridin-1-iI]sikl0heptankarb0nitril (I-16 ve 499 HN `N S (trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amin0)- Hesaplanan 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1- F F il]sikl0pentankarbonitril (I-167'den) 471 Örnek Yapi -73 N Bilesik Adi (trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amin0)- 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il]sikl0pentankarbonitril (I-166'dan) metilsiklohekziI)-1 ,1-di0ksid0-2,3-dihid ro- 1 ,2-benzizotiyazoI-5-iI1amin0}-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amin0)- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]siklohekzankarb0nitril (I-167'den) (trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amin0)- 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il]sikl0hekzankarbonitriI (I-166'dan) 471, bulunan Hesaplanan 557, bulunan Hesaplanan 485. bulunan Hesaplanan 485, bulunan il)amino)benzoik asit, HCI pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)benzoateHN \ potasyum asetat (114 mg, 1.17 mmol) bir mikrodalga viyali içinde kombine edilmistir ve 2-pr0pan0l (2 mL) içinde çözünmüstür. Aegon, 10 dakika boyunca köpürtülmüstür ve daha fazla argon ile temizlenmistir. Reaksiyon bir gece boyunca 85°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde Celite ile filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham materyal, Hekzan içinde %25-75 etil asetat ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar ted-bütil 4-((1-((1S,28)- vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan okso- terl-Bütil 4- içinde 4.0 M) içinde çözünmüstür ve 30 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. c]piridin-3-il)amin0)benzoik asit (HCI tuzu) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1.34 (m, 1H).

Tablo 46, Örnek 16-1 ile benzer bir sekilde hazirlanan Örnekleri içerir. Bazi durumlardan genel prosedür, alternatif olarak asit olarak HCI veya TFA ve solvent olarak DCM veya Dioksan kullanmak üzere modifiye edilmistir.

Ornek Yapi Bilesik Adi o / N siyanosiklohekzil)-4-okso-4,5- HN `N ,f dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- Hesaplanan -1,1- 551, dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)- bulunan 551 063 il)sikl0hekzankarboksilik asit (l- OH 156,15-43'ten) 16-3 . . . .. . 551. dihidr0-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-3- Ornek Yapi Bilesik Adi HN \ dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)- o / N il)siklohekzankarboksilik asit (I- HN ,î 157 den) pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilamino)fenil)-4-hidroksisiklohekzankarboksilik asit dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-4- hidroksisikIohekzankarboksilat pirazol0[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-4-hidroksisiklohekzankarboksilat, I-61'den tert- il)amin0)benzoata (Örnek 16-1a) yönelik açiklanan ile benzer bir prosedürde 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilamino)fenil)-4-hidroksisiklohekzankarboksilik asit siyanosiklohekzil)-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amin0)fenil)-4- hidroksisiklohekzankarboksilat (38 mg, 0.075 mmol) karisimina 0°C`de su (3 mL) içinde damlatilarak Iityum hidroksit (9.04 mg, 0.377 mmol) solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan karisim 4 saat ambiyant sicaklikta karistirilmistir ve akabinde pH, 0.067 M dizodium hidrojen fosfat ve 0.067 M potasyum fosfat monobazik 1:19 tampon solüsyonu ile 6'ya ayarlanmistir. Karisim, etil asetat (30 mL) ile özütlenmistir, su (15 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. hidroksisiklohekzankarboksilik asit saglamak üzere kütle ile tetiklenen ters faz HPLC (XBridge RP18; % hesaplanan 6 12.05 (br s, Tablo 47, örnek 17'ye yönelik açiklanan ile benzer bir yöntem ile hazirlanan bir Örnegi açiklar.

Ornek Yapi Bilesik Adi Ornek Yapi Bilesik Adi HN \ 2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5- 476, o / N70 dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il} bulunan 476 HN ”7 amino)feniI]-4- N hidroksisiklohekzankarboksilik asit (I- 160'tan) c]piridin-3-il)amino)-1-metiIizoindolin-2-karboksilat mmol), di-terI-bütil dikarbonat (59 mg, 0.27 mmol) ve diklorometan (10 mL) yerlestirilmistir. Karisim, ambiyant sicaklikta 50 dakika karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, tert-bütil 5-((1-((1S,28)-2-siyanosiklohekziI)-4-0kso- 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-3-il)amino)-1-metilizoindolin-2-karboksilat vermek üzere hazirlayici TLC (% hesaplanan C 6 11.09 (br s, 10H), 1.42 (3, 9H). Örnekler 19-1 ve 19-2 dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril ve (1 S,2$)-2-(3-(((S veya R)-2-IzopropiI-1-metilizoindolin-5-il)amino)-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril 7/ 19-] 7/ 19-: on ( içinde çözünmüstür. Karisim, ambiyant sicaklikta 40 dakika karistirilmistir.

Sodyum borohidrit (0.31 9, 8.2 mmol) 0°C'de parçalar halinde eklenmistir. Karisim, ambiyant sicaklikta 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon, su (50 mL) ile söndürülmüstür ve diklorometan (3 x 30 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre dihidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarbonitril vermek üzere DCM içinde %2-10 MeOH ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. Rasemik ürün, (18,28)-2-(3-(((S c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril ve (18,2S)-2-(3-(((R veya S)-2-izopr0piI-1- metilizoindolin-5-il)amino)-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril saglamak üzere asagidaki kosullar ile Kiral-Hazirlayici HPLC ile ayrilmistir: kolon, Chiralpak IA, mobil faz, hekzan ( %02 izopropanol ile) ve Pik A ( hesaplanan C25H31NGO [M + H]+: 431, Pik B ( hesaplanan C25H31NBO [M + H]*: 431, dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril hidroklorid FI 201 3 boyunlu yuvarlak tabanli balona etil asetat (8 mL) içinde çözünen bir (1R,3S,5S)-terf- mmol) solüsyonu eklenmistir. Hidrojen klorid gazi, doymus bir solüsyon elde etmek üzere solüsyonun içinde köpürtülmüstür akabinde karisim 0°C`de 2 saat karistirilmistir. hidroklorid saglamak üzere eter (50 mL) ile yikanmistir. LRMS (ESI) hesaplanan 6 7.58 (d, J: 8.7 Tablo 48, Örnek 3-165 ile baslanarak, Örnek 20-1 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Örnegi açiklar. Örnek Yapi 202 &;;7(N Bilesik Adi 8-azabisikl0[3.2.1]0ktan-3- il)feni|)amin0)-4-okso-4.5- dihidro-1H-pirazol0[4,3- c]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril hidroklorid Hesaplanan okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarbonitril dihidroben;o[b]tivofen-5-iI)amino)-1H-Qirazolo[4.3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril O 2`1-1a bütilfosfin0-2'4'6-triizoproplbifenil (92 mg, 0.22 mmol), tris (dibenzildenaseton)dipaladyum(0) kloroform eklentisi (75 mg, 0.072 mmol), altinda 80°C'de 4 saat karistirilmistir. Karisim sogutulmustur ve kati filtrelenmistir.

Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, (1S,28)-2-(4-(benziloksi)-3-((2,2- c]piridin-1-il)sikl0hekzankarbonitril saglamak üzere etil asetat/petrol (1:2) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan CaoH30N5O4S [M + H]+: 556, bulunan 556. dihidrobenzolbltivofen-S-il)amino)-1H-girazolol4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril Biko / N'O 50 mL yuvarlak tabanli balona metanol (20 mL) içinde sodyum borohidrit (22.5 mg, dioksido-3-okso-2,3-dihidrobenzo[b]tiyofen-5-iI)amin0)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril (0.11 9, 0.20 mmol) eklenmistir. Karisim, ambiyant sicaklikta 3 saat karistirilmistir. Karisim, su (3 mL) ile söndürülmüstür akabinde etil asetat (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katman, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, (18,28)- il)amino)-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1-il)sikl0hekzankarbonitril saglamak üzere etil asetat/petrol ( glpiridin-3-iIlaminol-;g-dimetiI-1,1-dioksido-2,3-dihidrobenzolbltivofen-3-il)-1H- imidazoI-1-karbotiyoat mL yuvarlak tabanli balona diklorometan (5 mL) içinde bir (1 S,28)-2-(4-(benziloksi)- yerlestirilmistir akabinde 4-dimetilami0piridin (87 mg, 7.2 pmol) ve di(1H-imidazoI-1- il)metantiyon (9.6 mg, 0.054 mmol) eklenmistir. Karisim, ambiyant sicaklikta 30 dakika karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, O-(5-((4-(benzil0ksi)- dioksido-2,3-dihidrobenzo[b]tiyofen-3-il)-1H-imidazoI-1-karbotiyoat saglamak üzere etil asetat/petrol eter ( Adim 4: (1S,2$l-2-(4-(BenziIoksi)-3-((g,g-dimetiI-1.1-dioksido-;i- dihidrobenzo[b]tivofen-5-il)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - il)siklohekzankarbonitril O 21-1d 50 mL üç boyunlu yuvarlak tabanli balona nitrojen atmosferi altinda toluen (20 mL) ve tribütilstanan (92 mg, 0.31 mmol) solüsyonu yerlestirilmistir. Solüsyon, 110°Cide 1 saat karistirilmistir. Karisim, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, 1S,28)-2-(4- pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril saglamak üzere etil asetat ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C30H32N503S [M + H]*: 542, bulunan 542.

Mminol-4-okso-45-dihidro-1H-girazolol4,3-c]giridin-1-iI)siklohekz_ankarbonitrj mL yuvarlak tabanli balona karbon üzerinde paladyum (80 mg, 0.075 mmol, dihidrobenzo[b]tiy0fen-5-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-Il)sikl0hekzankarbonitril (75 mg, 0.14 mmol) ve etil asetat (15 mL) eklenmistir. Karisim, hidrojen atmosferi (1.5 atm) altinda ambiyant sicaklikta 16 saat karistirilmistir. Kati filtrelenmistir ve filtrat, 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-II)sikl0hekzankarb0nitril saglamak üzere vakum Tablo 49, uygun tiyofen ara ürünü ile baslanarak örnek 21-1 ile benzer bir sekilde hazirlanan bir Örnekleri içerir. Örnek Yapi Bilesik Adi Örnek Yapi Bilesik Adi spiro[benzo[b]tiy0fen-2,1'- siklohekzan]-5-il)amin0)-4-okso-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikl0hekzan ka rbonitril tetrahidro-SH-spir0[1-benzotiyofen- 2,4'-piran]-5-il)amino]-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI} siklohekzankarbonitril Örnekler 22-1 ve 22-2 Hesaplanan 492, bulunan Hesaplanan 494, bulunan pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)-4,4-difluorosiklopentankarbonitril ve (1 R,28 veya c]piridin-1-iI)-4,4-difluorosiklopentankarbonitril 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-hidroksisiklopentankarbonitril Emo / N'Ç BriO / NWÇ 22& 2 2213 yerlestirilmistir. Karisimi, 80°C'de 6 saat karistirilmistir. Karisim sogutulmustur ve su (20 mL) eklenmistir. Karisim, etil asetat (3 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, (3 x 50 mL) ve tuzlu su (3 x 50 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve hidroksisiklopentankarbonitril vermek üzere petrol eter/etil asetat (2:3) ile ayristirilarak 1-il)-4-hidroksisiklopentankarbonitril (LRMS (ESI) hesaplanan C19H20N502 [M + H]*: 350, bulunan 350) R ve Shidroksi diastereomerinin bir rasemik karisimi olarak her biri. triizopropiI-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin (85 mg, 0.20 mmol), hidroksisiklopentankarbonitril (0.35 9, 1.0 mmol), 1-bromo-4-(tert-bütilsülfonil)benzen (0.33 9, 1.2 mmol),izopropanol (40 mL) ve N,N-dimetilformamid ( yerlestirilmistir. Karisim nitrojen (X3) ile gazindan arindirilmistir akabinde 80°C'de 6 saat boyunca karistirilmistir.Karisim sogutulmustur, su (20 mL) eklenmistir ve etil asetat (2 x 20 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (2 x 20 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir.

Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, R ve S hidroksi diastereomerlerin bir bütilsülfonil)fenil)amin0)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)-4-hidroksisiklopentankarb0nitril saglamak üzere petrol eter içinde %10-50 ile ayristirilarak silika üzerinde girazolol4,3-c]piridin-1-il)-4-oksosiklopentankarbonitril -2-(4- (benziloksi)-3-((4-(tert-bütilsülfonil)fenil)amino)-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-II)-4- hidroksisiklopentankarbonitril (0.46 9 , 0.42 mmol) ve Jones reaktifi (seyreltilmis sülfürik asit içinde 1.8 M, yerlestirilmistir Karisim, O°C`de 10 dakika karistirilmistir. Karisim sogutulmustur ve izopropanol (10 mL) eklenmistir. Karisim, O°C,de 30 dakika karistirilmistir ve etil asetat (2 x ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (2 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi saglamak üzere petrol eter /etil asetat (1 .521) ile ayristirilarak -3-((4-(tert- bütilsülfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-oksosiklopentankarbonitril ( ile gazindan arindirilmistir ve 0°C'de damlatilarak bis(2-metoksietil)aminosülfür trifluorid (0.98 9, 4.4 mmol) eklenmistir. Karisim O°C'de 4 saat karistirilmistir. Su (20 mL) eklenmistir ve ortaya çikan solüsyon etil asetat (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su (2 x 50 mL) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat, vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, (18,2R 1-il)-4,4-difluorosiklopentankarbonitril saglamak üzere petrol eter/etil asetat (3:1) ile ayristirilarak silika üzerinde saflastirilmistir. LRMS (ESI) hesaplanan C29H30F2N5038 [M + H]*: 566, bulunan 566. dihidrogirazolor4,3-c]min-1-il)-4.4-dißorosiklopentankarponitjil ve (18& veya 1R,2_S)-_2-(3-(4-(tert-Bütilsülfonillfenilamino)-4-okso-4,5-dihidropirjoloMß- glpiridin-1-iI)-4,4-difluorosiklopentankarbonitril bütilsülfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4-difluorosiklopentankarbonitril yerlestirilmistir Karisim ambiyant sicaklikta 6 saat karistirilmistir ve akabinde vakum ile konsantre edilmistir ve kalinti, (1 S,2R ve 1R,2S)-2-(3-(4-(tert-bütilsüIfonil)fenilamino)-4- okso-4,5-dihidropirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)-4,4-difluorosiklopentankarbonitril saglamak üzere kütle ile tetiklenen ters faz HPLC (XBridge RP18; %0.05 amonyum bikarbonat içeren %30-60 asetonitriI/su) ile saflastirilmistir. Rasemik ürün, asagidaki kosullar ile Kiral-Hazirlayici HPLC ile ayrilmistir: kolon, Chiralpak IB; mobil faz, etanol (% içinde hekzan (%: dedektör, UV 220/254 nm. hesaplanan C 6 11.27 (br 1.24 (s, 9H). hidroksisiklopentankarbonitril ve aril bromid diastereomeri ile baslanarak Örnekler 22-1 ve 22-2 ile benzer bir sekilde hazirlanan Örnekleri içerir.

Ornek Yapi Bilesik Adi HN \ F F bütilsülfonil)fenil]amin 0}-4-0kso- o / .N“' 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3- Hesaplanan -4,4- 476, N difluorosiklopentankarbo nitril (IB, bulunan 476 o Hekzan (% içinde %40>î `Ö EtOH (% kullanilarak Örnek Yapi Bilesik Adi HPLC ile Pik A'dan türetilen, Tr = 11 dakika) bütilsülfonil)fenil]amin 0}-4-0kso- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-iI)-4,4- difluorosiklopentankarbo nitril (IB, Hekzan (% içinde %40 EtOH (% kullanilarak HPLC ile Pik B`den türetilen, Tr = 16 dakika) (13,2R veya 1R,2S)-4,4-difluoro-2- (3-{[3-metiI-4-(pirr0lidin-1- iIkarbonil)feniI]amin0}-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)siklopentankarbonitril (IC, Hekzan (% içinde %35 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik B'den türetilen, Tr = 7.21 dakika) (3-{[3-metiI-4-(pirr0lidin-1- ilkarbonil)feniI]amin0}-4-0kso-4,5- dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)siklopentankarb0nitril (IC, Hekzan (% içinde %35 EtOH kullanilarak HPLC ile Pik Aldan türetilen, Tr = 4.28 dakika) (3-{[3-metil-4-(pirr0lidin-1- ilkarbonil)fenil] amin0}-4-0kso-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- Hesaplanan BIYOLOJIK ANALIZLER Jak Biyokimyasal HTRF Analizi Protokolü Bilesiklerin JAK1, JAK2, JAK3 ve Tyk2 aktivitesini inhibe etme kapasitesi, HTRF domen kullanilarak ölçülmüstür. Reaksiyonlar, ortak bir peptit substratini LCB- EQEDEPEGDYFEWLW-NH2 (kurum içi) kullanmistir. Temel analiz protokolü su sekildedir: Ilk olarak DMSO içindeki seyreltilmis 250 nL bilesik, Laboyte Echo 555 akustik dagitici kullanilarak kuru 384 gözlü Black plakanin (Greiner #781076) gözlerine dagitilmistir. Akabinde reaktif eklemeleri Agilent Bravo kullanmistir. Akabinde 1X analiz tamponu (Invitrogen kinaz tamponu # PV içindeki 18 pL 1.11X enzim ve 1.11X substrat gözlere eklenmistir ve çalkalanmistir ve bilesik baglanmasinin dengelenmesine olanak saglamak üzere oda sicakliginda 30 dakika ön inkübasyona tabi tutulmustur. Dengeleme sonrasinda 1X analiz tamponu içindeki 2 pL 10X ATP, kinaz reaksiyonunu baslatmak üzere eklenmistir ve plakalar çalkalanmistir ve akabinde oda sicakliginda 120 dakika inkübe edilmistir. Inkübasyon sonunda 20 uL 2X durdurma tamponu (streptavidin-Dylight , Eu-etiketli pY20 antikoru (Perkin Elmer #AD reaksiyonu söndürmek amaciyla eklenmistir. Plakalar çalkalanmistir ve santrifüjlenmistir ve akabinde oda sicakliginda 60 dakika inkübe edilmistir ve Perkin Elmer Envision (AgX = cihazinda okunmustur. normalizasyon sonrasinda her bilesik konsantrasyonunda HTRF sinyalinin inhibisyon yüzdesi hesaplanmistir. Bilesik konsantrasyonunun log degerine karsi inhibisyon yüzdesi grafigi, IC50 degerlerini hesaplamak üzere 4 parametreli doz yanit denklemi ile uydurulmustur.

Claims (1)

1. ISTEMLER Formül I'in bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir yuzu veya stereoizomeridir: A, ariI ve heteroarilden seçilir; n 0, 1, 2, 3 veya 4'tür; m 0, 1, 2, 3 veya 4'tür; p 0, 1, 2, 3 veya 4'tür; R1 asagidakilerden seçilir: halojen, C1-1o alkil(oksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, C2-10 alkenil(0ksi)o-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, aril Com alkil(oksi)0-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, C3-12 sikloalkil C0-10 alkil(oksi)o-1(karbonil)o.1Co.1o alkil, heteroaril C0-10 alkil(oksi)o-1(karbonil)0-1C0-10 alkil, C0-10 alkil(oksi)o.1(karbonil)o-1amin0Co-1o alkil, (Cm0)heter0alkil(oksi)o-1(karbonil)0-1aminoCo.10 alkil, aril Co-1o alkil(oksi)o-1(karbonil)o-1aminoCo-1o alkil, heteroaril CM› alkil(0ksi)o-1(karbonil)o-1aminoCo-1o alkil, (30-10 alkilamin0(karbonil)0-1Co-10 alkil, (CMo)heteroalkilamin0(karb0nil)o-1Co-1o alkil, 03.12 sikloalkilamino(karbonil)0.1Co-10 alkil, aril 00-10 alkilaminoamino(karbonil)o-1Co-1o alkil, heteroaril CM› alkiIamino(karbonil)o-1Co-1o alkil, (C3-12)heterosikloaIkilamino(karb0nil)0-1CO-10 alkil, CM) alkilsülfonilCo.10 alkil, 01-10 heteroalkilsülfonilCo-1o alkil, (03-12)sikloalkilCo.1oaIkiIsüIfoniICo.1o alkil, (C3-12)sikloheteroaIkiICo.1oaIkiIsüIfoniICo.1o alkil, heteroarilCo-1o alkilsülfoniICo-10 alkil, ari|C0-10 alkilsülfonilC0-10 alkil, C1-10 alkilsülfamoiICo.1o alkil, C1.1o heteroalkilsülfamoilCo.1o alkil, (C3-12)sikloalkiICo.1o alkilsülfamoiICo-1o alkil, (C3-12)sikloheteroaIkilCo.1oalkilsülfamoiICo-1o alkil, heteroarilCo-1o alkilsülfamoilCo-1o alkil, arilCo-1o alkilsülfamoiICo.10 alkil, C1-10 aIkIISÜIfonImIdOIICo-m alkil, 01-10 heteroalkilsülfonimidoiIC0-10 alkil, (Cs-12)sikloalkiICo.1o alkilsülfonimidoilCÜ-1o alkil, (C3-12)sikloheteroalkilC0.1oaIkisüIfonimidoiIC0.10 alkil, heteroarilCo-1o alkilsülfonimidoilCo.1o alkil, ariICo-1o alkilsülfonimidoilCo-1o alkil, C1-10 alkiltiyoCo.1o alkil, (00-10 alkil)1.2 amino, -(C0.1o alkil)002H, -SOzNH(C1-1o alkil), -802N(C1.1o alkil)2, -SOzCFa, C1.1o alkilsülfiniIC0-1o alkil, 01.10 heteroalkilsülfinilCo.1oaIkiI, (03-12)sikloalkiICO.10alkiIsülfinilCo-1oalkil, (03-12)sikloheteroalkilCo.1oaIkiIsülfiniICo-1oaIkil, heteroarilCo-1o alkilsülfinilCo-1oalkiI. ariICo-1oalkilsülfinilCo-1oalkil, 00.10 alkilsülfinilaminoC0-1o alkil, C1-4asilamin0 00-10 alkil, hidroksi, -(C1-10 alkil)OH, -C1-10 alkilalkoksi, siyano, (Ci-ealkil)siyano ve Cmhaloalkil; ve burada iki R1, halka atomu ile birlikte istege bagli olarak birlesebilir burada bunlar, 3 ila 6 üyeli bir halka olusturmak üzere baglanir; R2 asagidakilerden seçilir: halojen, Cmt› alkil(0ksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, (33-12 sikloalkil, C0.10 alkilaminoCo-1o alkil, (CH0)heteroalkilaminoCo-1oalkiI, 03.12 sikloalkil Co.10 alkilaminocmo alkil, heteroaril 00-10 alkilaminoCo-1o alkil, (Cs-12)heterosikloalkil C0-10 alkilaminoCo.1o alkil, C1-10 alkilsülfonil, (03-12)sikloalkiICo-10alkiIsülfonil, (03-12)sikloheteroaIkilC0.1oalkilsülf0niI, (00-10 alkil)1.2 amino, -COz(Co.10 alkil), -(C0.10 alkII)CO2H, -SOzCFzH, 01.10 alkilsülfinil, hidroksi, -(Ci.1o alkiI)OH, -Cmo alkilalkoksi, siyano, (01-6alkil)siyano ve C1-shaloalkil ve burada iki R2, halka atomu ile birlikte istege bagli olarak birlesebilir burada her biri, 3-6 üyeli bir doymus halka olusturmak üzere baglanir; ve burada R1 ve Rz'nin her biri istege bagli olarak 1, 2. 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; R3 bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: halojen, C1-10 alkil(oksi)0.1(karbonil)o-1Co.1o alkil ve 02-10 alkenil(0ksi)o-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, aril 00-10 alkil(oksi)0-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, heteroaril 00-10 alkil(0ksi)0-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, zaminokarboniloksi, aril (Co-1o)alkilaminokarboniloksi, -(Co.1o alkil)COaH, -SOzNH(C1.10 alkil), -SOzN(C1.10 alkil)2, -SOzCFs, C1-1o alkilsülfinil, (C0.1o alkil)1.2 amino, -(0ksi)o.1(karbonil)o.1N(Co.10 alkil)1-2 hidroksi, (C1-1o alkiI)OH, 01-10 alkoksi, (01-10 alkil)siyano, siyano ve C1-5haloalkil; ve R3 istege bagli olarak hidrojen, hidroksi, (C1-e)alkil, (Ci-e)alkoksi, (01. 10 alkiI)OH, halojen, COzH, -(Co-5)alkiICN, -O(C=O)C1-Ce alkil, N02, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometil, trifluoroetil, -N-C(O)O(Co- s)alkil, 01.10 alkilsülfonil, okso (0:), aminosülfonil, -SOzNHz, -SOzNH(C1. 10 alkil), -SOzN(Ci-10aIkil)2, -SOzCi.eaIkiI, -SOzCFa, -SOzCFzH, -C1- 2 veya 3 R4 sübstitüenti ile sübstitüe edilir; burada "aril", aromatik mono- ve poIi-karboksilik halka sistemlerine refere eder, burada polihalka sistemlerindeki ayri karboksilik halkalar kaynasiktir veya tek bir bag ile birbirine baglidir. Istem 1`e göre bir bilesik olup, özelligi R1'in asagidakilerden seçilmesidir: 1(karbonil)o-1aminoCo-1o alkil, (C1-1o)heteroaIkil(0ksi)o-1(karbonil)0-1aminoCo_ heteroaril Com alkil(oksi)0-1(karbonil)o-1aminoCo.1o alkil, Co. Ci.1oalkilsülfamoi|Co.1o alkil, (C3.12)sikloalkilCo-1o alkilsüIfamoiICo.1oaIkiI, (C3. 12)sikloheteroalkiICo.1oa|kiIsüIfamoiICo-1oalkil, ariICo-1oalkilsülfamoilCo-1o alkil, C1- C02(C, -802N(C1. 10 alkil)2, hidroksi, -(Ci.1o alkiI)OH, -Cmo alkilalkoksi, siyano ve C1.6haloalkil; ve burada iki R1 istege bagli olarak bunlarin 3 ila 6 üyeli doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomlari ile birlesebilir; ve burada R1 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. istem 1 veya 2'ye göre bir bilesik olup, özelligi A'nin asagidakilerden seçilmesidir: fenil, izoindolinil, 2,3-dihidr0-1H-izoindolil, kinolinil, piridinil, tetrahidroizokinolinil. 4. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi R1'in asagidakilerden seçilmesidir: fluoro, metilsülfonil, kloro, trifluorometil, trifluorometoksi, dimetilsülfamoil, sülfamoil, hidroksietil, trifluoroetil, pirazolilkarbamoilmetil, pirazolilkarbonilamino metil, tert- bütiloksikarbonilaminometil, aminometil, izopropilsülfamoil, benzilsülfamoil, (siklopropilmetil)sülfam0il, etilsülfomoil, siklohekzilsülfamoil, piperidinilsülfonil, morfolinilsülfonil, triazolilmetil, pirrolidinilkarbonil, oksazolilkarbonilaminometil, pirimidinilkarbonilaminometil, hidroksietil, 1-hidr0ksietil, morfolinilmetil, 1- hidroksimetiletil, hidroksi(metilpr0pil), 1-hidr0ksi(metilpropil), hidroksipropil, etilhidroksi, (teri-bütil)sülfinilamin0metil, dioksolanil, metilaminometil, metilkarbonilaminometil, (dimetilamino)metil, pirazolilmetil, imidazolilmetil, okso, hidroksi, hidroksimetil, metil, tert-bütil, (tert-bütil)sülfinilamin0metil, (etil)amin0metil, pirrolidinilsülfonilmetil, trifluoroetil, (2,2,2,-triflu0roetil), karboksi, siklopropilmetil, dimetilaminometil, siklopentilmetil, metilaminoetil, 1- (metilamino)etil, etilaminometil, dimetilaminokarbonil, dimetilkarbamoil, morfolinilkarbonil, siklopropil, aminoetil, 1-amin0etil, pirrolidinil, metiletil. izobütil, siklopropilmetil, metilsülfanilmetil, 3-hidroksi(dimetilpropil), triazolilmetil, 3- hidroksi-2,2,-dimetilpr0pil ve metoksietil; burada R1 istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3 sübstitüent ile sübstitüe edilir. . istem 1'e göre formül Il'nin bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya stereoizomeridir: A, aril ve heteroarilden seçilir; n 0, 1 veya 2'dir; m 0, 1, 2 veya 3'tür; p 0, 1, 2, 3 veya 4'tür; R1a asagidakilerden seçilir: halojen, C1-10 alkil(0ksi)o.1(karbonil)o.1Co-1o alkil, 00-10 alkil(0ksi)0.1(karbonil)o-1aminoCo.1o alkil, (Ci-1o)heteroalkil(oksi)o-1(karbonil)0-1aminoCo.10alkil, 00.10 alkilamin0(karbonil)o.1Co.1o alkil, (00-10 alkil)1.2 amino, CMO alkiltiyoC0.1o alkil, Cim alkilsülfonilCo.1o alkil, -SOzNH(Ci-1o alkil), -SOzN(C1.10 alkil)2, hidroksi, -(C1.1o alkiI)OH, -Cmo alkilalkoksi ve C1-shaloalkil ve burada iki R”, halka atomu ile birlikte istege bagli olarak birlesebilir burada bunlar, 3 ila 6 üyeli bir halka olusturmak üzere baglanir; Rza asagidakilerden seçilir: halojen, C1-1o alkil(oksi)0.1(karbonil)o-1Co-1o alkil. 00-10 alkilaminoCmo alkil, (C3-12)heterosikloalkil C0-1o alkilaminoCo.10 alkil, (00-10 alkil)1.2 amino. -COz(Co-10 alkil), -(C0.1o alkiI)C02H, hidroksi, -(C1.10 alkil)OH, -CMO alkilalkoksi ve C1-6haloalkil, burada iki Rza istege bagli olarak her birinin 3 ila 6 üyeli bir doymus halka olusturmak üzere baglandigi halka atomu ile birlesebilir; burada R“ ve R2a bagimsiz olarak 1, 2, 3 veya 4 R3a sübstitüent ile sübstitüe edilir; R3a bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: halojen, C1-10 alkil(0ksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil ve hidroksi, (01-10 alkil)OH, C1-10 alkoksi ve C1-ehaloalkil; R3a istege bagli olarak hidrojen, hidroksi, (C1.e)alkil, (C1.e)alkoksi, (C1. 10 alkil)OH, halojen, COzH, -(Co-e)alkiICN, -O(C=O)C1-Ce alkil, N02, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometil, trifluoroetil, -N-C(O)O(Co-e)alkil, 1)(Ci.1o)haloalkil, amino(C1.eaIkiI)0-2 ve NHz'den seçilen 1. 2 veya 3 R43 sübstitüent ile sübstitüe edilir. R1b asagidakilerden seçilir: hidrojen, halojen, 01-10 alkil(oksi)0.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, C1.1o heteroalkil(oksi)0-1(karbonil)0.1CO.10 alkil, C2-1o alkenil(oksi)o-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, heteroaril CM) alkil(0ksi)0-1(karbonil)0-1CO-1o alkil, (Cg-1z)heterosikl0alkil C0-10 alkil(0ksi)o-1(karbonil)o.1Co.1o alkil, 00-10 alkil(0ksi)o.1(karbonil)o-1amin0Co-1o alkil, (CMo)heter0alkil(0ksi)o-1(karbonil)o-1amirioCo.10 alkil, aril C0-10 alkil(oksi)0-1(karbonil)o-1aminOCo.1o alkil, (Cs-1z)heterosikloalkil C0-10 alkil(oksi)o.1(karbonil)0.1aminoCo-1oaIkil, CM) alkilamino(karbonil)o.1Co.10 alkil, (CHo)heter0alkilamin0(karbonil)o-1CM) alkil, C3-12 sikloalkilamin0(karbonil)o-1Co.10 alkil, aril 00-10 alkilaminoamino(karbonil)o.1Co-1o alkil, heteroaril o-1Co-1o alkil, C0-10 alkilsülfonilCo.1o alkil, 01-10 heteroalkilsülfonilCo-10 alkil, (03-12)sikloalkiIC0.1oalkiIsülfonilCmo alkil, (03-12)sikloheteroaIkiICo.1oaIkiIsülf0niICo-1o alkil, heteroarilC0-1o alkilsülfonilCo-1o alkil, ariICo-1o alkilsülfoniICo-1o alkil, 01.10 alkilsülfamoilCo-1o alkil, 01-10 heteroalkilsülfamoilCmo alkil, (03-12)sikloalkiICo.10 alkilsülfamoilCo-10 alkil, (03-12)sikloheteroaIkilC0.1oalkilsülfamoiICo-1o alkil, heteroarilCmo alkilsülfamoiICo.1o alkil, arilCo-1o alkilsülfamoilCo-1o alkil, C1-10 alkilsülfonimIdOI|C0.1o alkil, C1-10 heteroalkilsülfonimidoiICo-1o alkil, (Cs-12)sikloalkiICo.1o alkilsülfonimidoilC0-1o alkil, (Cs-12)sikloheteroaIkilCo.1oaIkisüIfonimidoilCa-1o alkil, heteroarilCo.1o alkilsülfonimidoilCo.1o alkil, ariIC0-1o alkilsülfonimidoilCo.1o alkil, C1.1o alkiltiyoCo.1o alkil, (C0-10 alkil)1.2 amino, -(Co.10 alkil)COzH, -SOzNH(C1-1o alkil), -SO2N(C1-10 alkil)2, 01.10 alkilsülfiniICO-1o alkil, C1-10 heteroalkilsülfiniIC0-1oa|kiI, (C3-12)sikloalkiICo.1oalkiIsülfiniICo.10aIkiI, (C3-12)sikloheteroalkilCo.1oalkilsülfiniICo-1oalkil, heteroarilCo-1o alkilsülfinilCo-1oalkiI, ariIC0-1oaIkilsülfinilCo-1oaIkiI, CM; alkilsülfinilaminoCo-1o alkil, C1-4asilamin0 Co.1o alkil, hidroksi, -(C1-10 alkiI)OH, -CHO alkilalkoksi, siyano, (01-6alkil)siyano ve C1-5haloalkil; R2” asagidakilerden seçilir: hidrojen, halojen, C1.1o alkil(0ksi)0.1(karbonil)o.1Co-1o alkil, 03-12 Sikloalkil, C0-10 alkilaminoCmo alkil, (CMo)heteroalkilaminoCo-1oaIkiI, heteroaril CM) alkilaminoCo.10 alkil, C1-1o alkilsülfonil, (03-12)sikloalkiICo-10alkiIsülfonil, (03-12)sikloheteroalkilCo.10alkilsülfoniI, (00-10 alkil)1.2 amino. -COz(Co-10 alkil), 01.10 alkilsülfinil, hidroksi, -(C1.10 alkiI)OH, -CHO alkilalkoksi, siyano, (01-6alkil)siyano ve C1-ehaloalkil; burada R1“ ve R2” istege bagli olarak 1, 2 veya 3 R” sübstitüent ile sübstitüe edilir; R3" bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir: halojen, C1-10 alkil(oksi)o-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, C1- ioalkiI)OH, 01-10 alkoksi, (01.10 alkil)siyano, siyano ve Ci-ahaloalkil. halojen, 01-10 alkil(oksi)o.1(karbonil)o-1Co-1o alkil, Okso (:0), amino, hidroksi, (C1- 10 alkiI)OH, C1-ioalkoksi ve C1-shaloalkil; burada Rab istege bagli olarak 1, 2 veya 3 R“ sübstitüenti ile sübstitüe edilir; ve R4” bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, (01.6)alkil, (C1.e)alkoksi, (ci. 10 alkiI)OH. halojen, -O(C=O)Cq-Ce alkil, trifluorometoksi. trifluoroetoksi, trifluorometil, trifluoroetil, okso (0:), -O(o.1)(Ci-1o)haI0alkil, amin0(Ci-ealkil)o-2 ve NH2'den seçilir. . Istem 5'e göre bir bilesik olup, burada: R"J asagidakilerden seçilir: 1(karb0nil)o-1C0-1o alkil, heteroaril Co-1oalkil(oksi)o-1(karbonil)o-1Co-1o alkil, (Ca. heteroaril C0.1oalkil(oksi)o.1(karbonil)o.1aminoCo.10 alkil, Co. 1oalkilamin0(karb0nil)o-1Co-10 alkil, heteroaril Co-1oalkilamino(karbonil)o-1Co- 10 alkil, C1-1oalkilsülfamoiICo.m alkil, (03-12)sikloalkiICo-1o alkilsülfamoiICo- 10 alkilalkoksi, siyano ve C1-6haloalkil; R2IJ asagidakilerden seçilir: hidrojen, : halojen, 01-10 alkil(oksi)0-1(karbonil)0- (00-10 alkil)1.2amin0 ve hidroksi; ve burada R1b ve R2” bagimsiz olarak istege bagli olarak 1, 2, 3 veya 4 R3" sübstitüent ile sübstitüe edilir. . istem 1,e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olup, özelligi asagidakilerden seçilmesidir: siklo hekzankarbonitril; c]piridin-1-II)siklohekzankarbonitril; siklo hekzankarbonitril; {[1-siklopropiletil]amin0}siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; 5-{[1-siklopropiletil]amino}-2-(4-okso-3-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5- dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikI0hekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarb0nitril; c]piridin-1-iI}-5-(dimetilamin0)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI}-5-{[1-siklopropiletiI]amino}sikl0hekzankarbonitril; c]piridin-1-iI}sikIohekzankarbonitril; (dimetilamino)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; 5-{[1-siklopropiletil]amino}-2-(4-okso-3-{[4-(triflu0rometoksi)fenil]amino}-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; 5-(dimetilamino)-2-(4-okso-3-{[4-(trifluorometoksi)fenilla mino}-4,5-dihid ro- 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; il}siklohekzankarbonitril; (3-hidroksi-B-metilazetidin-1-il)siklohekzankarbonitril; (3-hidr0ksiazetidin-1-il)siklohekzankarbonitril; il}amino)-N,N-dimetilbenzensülfonamid; il}amino)benzensüIfonamid; 1-il}sikl0pentankarbonitril; c]piridin-1-iI)siklopentankarbonitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; iI]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; iI}amin0)-N,N-dimetilbenzensülfonamid; il]amino}-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridIn-1-iI)sikl0pentankarbonitril; pirazolo[4,3-C]piridin-1-iI)sikl0pentankarb0nitril; il}amin0)benzensüIfonamid; il}amin0)feniI]-N-(1-metiI-1H-pirazoI-3-il)asetamid; il} amino)benziI]-1 ,3-oksazol-5-karboksamid; il}amino)benzil]pirimidin-2-karboksamid; il}amin0)feniI]-N-(1-metiI-1H-pirazoI-B-il)asetamid; c]piridin-3-II}amino)benzil]karba mat; c]piridin-1-II)siklohekzankarbonitril; iI}amino)-N-(1-metiletil)benzensüIfonamid; c]piridin-3-il}amin0)benzensülfonamid; il}amin0)-N-(sikl0pr0pilmetil)benzensülf0na mid; iI}amino)-N-(2-met0ksietiI)benzensülf0namid; il}amin0)-N-siklohekziIbenzensüIfonamid; c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; il]sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; il}amino)benziI]-1,3-oksazol-5-karboksamid; il}amin0)benzil]pirimidin-2-karboksamid; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; c]piridin-3-II} amin0)benzil] karbamat; C]piridin-1-II)sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; c]piridin-1-Il)siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il}amino)-2-fluorobenzil]karbamat; tert-bütil [3-({1-[2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il}amin0)-5-fluor0benzil]karbamat; 0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; 2-(3-{[3-(1-hidroksi-2-metoksi-1-metiletil)-4-(metilsüIfonil)fenil]amino}-4- 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikI0hekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)siklo hekzankarbonitril; c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitriI; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarb0nitril; 3-il}amin0)feniI]-2,2,2-triflu0roetiI}-2-metilpr0pan-2-süIfinamid; pirazolo[4,3-C]piridin-1-iI)sikl0hek2ankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarb0nitril; 2-(3-{[3-(amin0metil)-4-(metilsülfonil)fenil]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; c]piridin-1-II)spir0[2.5]0ktan-5-karb0nitril; il}amino)-2-(dimetilsüIfamoil)benzil]asetamid; c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; 3-il]amin0}-N,N-dimetilbenzensülfonamid; 2-(amin0metiI)-4-({1 -[2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-N,N-dimetilbenzensülfonamid; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; c]piridin-1-iI)spir0[2.5]oktan-5-karbonitril; il]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI}siklohekzankarbonitril; okso-4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarb0nitril; 3-il}amino)feniI]-2,2,2-trifluoroetiI}-2-metilpropan-2-süIfinamid; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI]siklohekzankarb0nitril; il]amino}-4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI}sikIohekzankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0hekzankarbonitril; okso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-C]piridin-1-il}siklopentankarbonitril; il]amin0}-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- i|)sikl0pentankarbonitri|; dihidr0-1H-pirazol0[4.3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarbonitril; il}amin0)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilik asit; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0pentankarb0nitril; il]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarbonitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]sikI0hekzankarbonitril; il]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1- il)sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarb0nitril; il}amino)-N, N,2-trimetilbenza mid; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; il}amin0)-2-siklopropiI-N,N-dimetilbenzamid; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}siklohekzankarb0nitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarb0nitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikIohekzankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-C]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; 4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; iI)sikl0hekzankarbonitril; iI)sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarb0nitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]sikl0hekzankarbonitriI; benzizotiyazoI-S-iHamino}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklopentankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0pentankarbonitril; iI]amino}-4-0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; C]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-il]siklopentankarbonitril; c]piridin-1-iI)sikl0pentankarb0nitril; c]piridin-3-Il}amin0)benzensülf0namid; 2-(4-okso-3-((4-(propan-2-iIsüIfonimidoil)fenil)a mino)-4,5-dihidr0-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0pentankarbonitril; c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; il}amino)benzonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklopentankarb0nitril; dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikI0pentankarb0nitril; C]piridin-3-II)amin0)feniI)-4,4,4-trifluor0-3-hidroksI-2,2-dimetilbütanoat; iI)amino)-4-0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1- iI)sikl0hekzankarb0nitril; il)sikl0hekzankarbonitril 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; 0kso-4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)siklohekzankarbonitril; dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarb0nitril; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; c]piridin-B-il)amin0)-1-oksoizoindolin-Z-il)sikl0hekzankarboksilat; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0pentankarb0nitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikI0pentankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)benzensülfonamid; c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)-N-metilbenzensüIfonamid; c]piridin-1-II)sikl0hekzankarbonitril; il}amin0)-N-metilbenzensülfonamid; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikI0hekzankarbonitril; c]piridin-S-il}amin0)-1,1-di0ksid0-1,2-benzizotiyazol-2(3H)-il]propanoat; c]piridin-3-II}amin0)-1,1-di0ksit-1,2-benzizotiyazol-2(3H)-il]asetat; c]piridin-S-il}amin0)-1,1-dioksido-1,2-benzizotiyazol-2(3H)-iI]-2- metilpropanoat; dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarb0nitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0hekzankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)-1,1-dioksido-1,2-benzizotiyazoI-2(3H)-iI]-3- metilbütanoat; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikl0hekzankarbonitril; 5-il}amino)-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; dihidrobenzo[d]izotiyazoI-5-il)amin0)-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; il)siklohekzankarb0nitril; iI)siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-Il)siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)-1,3-dihidro-2H-IzoindoI-2-il]propanoat; tert-bütil [5-({1-[2-siyanosiklohekziI]-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il}amin0)-1,3-dihidr0-2H-izoindoI-2-il]asetat; c]piridin-3-il)amin0)feniI)-8-azabisiklo[3.2.1]oktan-8-karb0ksilat; c]piridin-1-II)sikl0heptankarbonitril; il]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; il]amin0}-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- i|)sikl0hekzankarbonitril; 0kso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}sikl0heptankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarbonitril; c]piridin-1-il)siklo hekzankarbonitril; c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)sikl0hekzankarb0nitril; c]piridin-1-iI}sikl0hekzankarbonitril; c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-II)sikl0hekzankarbonitril; 2-(3-{[4-(3-hidroksioksetan-S-il)fenil]amino}-4-0kso-4,5-dihidro-1 H- pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-il} siklo hekzankarbonitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-II)siklohekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarb0nitril; 3-iI}amino)-2-metilfeniI]-1H-pirazoI-4-karboksilat; c]piridin-3-il)amin0)kinolin-2-karb0ksilat; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarb0nitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI}sikI0hekzankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-II} siklo hekzankarbonitril; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI}siklohekzankarb0nitril; dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; 1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]sikl0hekzankarbonitriI; dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikI0hekzankarbonitril; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}siklohekzankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-Il]siklohekzankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il)amino)fenil)-4-hidroksisiklohekzankarboksilat; pirazol0[4,3-C]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il)amin0)-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)- il)siklohekzankarboksilat; il)sikl0hekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-C]piridin-1-iI)sikl0heptankarbonitril; benzizotiyazoI-S-il]amino}-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)sikloheptankarb0nitril; c]piridin-3-il}amin0)-N-metilbenzensüIfonamid; dihidr0-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il}sikloheptankarbonitril; 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)sikloheptankarbomtrile; benzizotiyazoI-S-il]amino}-4-okso-4,5-dihidr0-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-1- il)sikloheptankarbonitri|; 4,5-dihidr0-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril; c]piridin-3-il}amin0)feniI]-2-metilpropiI}-1H-1,2,3-triazoI-4-karboksilat; il]amin0}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklohekzankarbonitril; il]amino}-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)siklohekzankarbonitril; i|)sikl0hekzankarbonitril; iI)siklohekzankarbonitril; 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikI0heptankarbonitril; il)amino)benzoik asit; il)amino)-1,1-dioksidobenzo[d]izotiyazoI-2(3H)-il)siklohekzankarboksilik asit; ilamino)fenil)-4-hidroksisiklohekzankarboksilik asit; c]piridin-3-II)amin0)-1-metilizoindolin-2-karb0ksilat; pirazol0[4,3-c]piridin-1-iI)siklohekzankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI)sikl0hekzankarb0nitril; 4,5-dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-II)siklohekzankarb0nitril; okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)siklohekzankarbonitril; il}siklohekzankarbonitril; c]piridin-1-II)-4,4-difluorosiklopentankarbonitril; dihidro-1H-pirazol0[4,3-c]piridin-1-il)siklopentankarbonitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]sikloheptankarb0nitril; pirazolo[4,3-c]piridin-1-iI]siklopentankarbonitril; il)siklohekzankarbonitril; ve 2-[4-okso-3-({4-[2-(trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amino)-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]siklohekzankarbonitril. Bir farmasötik bilesim olup, özelligi önceki herhangi bir istemin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içermesidir. Istemler 1-7'den herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olup, özelligi terapiye yönelik olmasidir. Istemler 1-7'den herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olup, özelligi artrit, astim ve obstruktiv hava yollara hastaliklari, otoimmün hastaliklari veya bozukluklari ve kanserden seçilen dururmun Janus kinazlari JAK1 ve JAK2'nin inhibisyonu ile azaltilan bir durumun tedavisinde kullanima yönelik olmasidir. Istem 10`a göre kullanima yönelik bir bilesik olup, özelligi söz konusu durumun artrit olmasidir. Istem 11'e göre kullanima yönelik bir bilesik olup, özelligi söz konusu durumun romatoid artrit, juvenil artrit ve psoriatik artritten seçilmesidir. Istem 10'a göre kullanima yönelik bir bilesik olup, özelligi söz konusu durumun astim veya obstuktiv hava yollari hastaliklari olmasidir. Istem 13'e göre kullanima yönelik bir bilesik olup, özelligi söz konusu durumun asagidakilerden seçilmesidir: kronik astim, geç evre astimi, solunum yolu hiper cevaplilik, bronsit, bronsiyal astimi alerjik astim, intrinsik astim, ekstrinsik astim, toza karsi astim, reküran solunum yolu obstrüksiyonu ve kronik obstrüksiyon pulmoner hastaligi (COPD) ve amfizemi. 15. istem 10'a göre kullanima yönelik bir bilesik olup, özelligi söz konusu durumun otoimmün hastaliklar veya bozukluklar olmasidir. 16. Istemler 1-7'den herhangi birine göre bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya stereoizomerini ve diger terapötik ajanlardan bir veya daha fazlasini içeren bir kombinasyon olup, özelligi istemler 10 ila 15'ten herhangi birinin bir hastaliginin, bozuklugunun veya durumunun tedavi edilmesinde kullanima yönelik olmasidir.