ES2683309T3 - Cicloalquilnitrilpirazolpiridonas como inhibidores de janus cinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo: **Fórmula** A se selecciona entre arilo y heteroarilo; n es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 0, 1, 2, 3 o 4; R1 se selecciona entre: halógeno, Oxo (>=O), alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquenil C2-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroariloalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1 alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroalquil (C1-10) (oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminalquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, alquilamino C0-10 (carbonil)0-1 alquilo C0-10, heteroalquilamino (C1-10) (carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquilamino C3-12(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquil C0-10aminoamino(carbonil)0-1 alquilo C0-10, heteroarilo C0-10alquilamino(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)amino(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, heteroalquil C1-10sulfonilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10 sulfonilalquilo C0-10, arilalquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, alquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10, heteroalquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, arilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, alquil C1-10sulfonimidoilalquilo C0-10, heteroalquil C1-10sulfonimidoilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10, arilalquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10, alquil C1-10tioalquilo C0-10, (alquil C0-10)1-2amino, -CO2(alquilo C0-10), -(alquil C0-10)CO2H,
Description
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A se selecciona entre arilo y heteroarilo;
n es 0, 1,2, 3 o 4;
m es 0, 1,2, 3 o 4;
p es 0, 1,2, 3 o 4;
1 1
R se selecciona entre:
halogeno,
Oxo (=O),
alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquenil C2-10 (oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
cicloalquil C3-12-alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroarilo alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
heteroalquil (C1-10)(oxi)0-1(carbonil)0-1 aminoalquilo C0-10,
cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
alquilamino C0-10(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroalquilamino (C1-10)(carbonil)0-1alquilo C0-10,
cicloalquilamino C3-12(carbonil)0-1alquilo C0-10,
arilo C0-10alquilaminoamino(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroaril C0-10alquilamino(carbonil)0-1 alquilo C0-10,
heterocicloalquilamino (C3-12)(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquilsulfonil C1-10alquilo C0-10,
heteroalquil C1-10sulfonilalquilo C0-10,
cicloalquil (C3-12)alquilsulfonil C0-10alquilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquilsulfonil C0-10alquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10sulfonilalquilo C0-10,
arilalquil C0-10sulfonilalquilo C0-10,
alquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10,
heteroalquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10,
cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10,
arilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10,
alquil C1-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
heteroalquil C1-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
arilalquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
alquil C1-10tioalquilo C0-10,
(alquil C0-10)1-2amino,
-CO2(alquilo C0-10),
-(alquil C0-10)CO2H,
-SO2NH2,
-SO2NH(alquilo C1-10),
-SO2N(alquilo C1-10)2,
-SO2CF3,
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65
-SO2CF2H,
alquil Ci-i0Sulfinilalquilo C0-10,
heteroalquil C1-10sulfinilalquilo C0-10,
cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfinilalquilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfinilalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10sulfinilalquilo C0-10,
arilalquil C0-10sulfinilalquilo C0-10,
alquil C0-10sulfinilaminoalquilo C0-10,
acilamino C1-4alquilo C0-10,
hidroxi,
-(alquil C1-10)OH,
-alquilalcoxi C1-10, ciano,
(alquil C1-6)ciano, y haloalquilo C1-6; y
en el que dos R1 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros;
R2 se selecciona entre:
halogeno,
Oxo (=O),
alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquilo C3-12,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquil C0-10aminoalquilo C0-10,
heteroalquilamino (C1-10)alquilo C0-10,
cicloalquil C3-12alquil C0-10aminoalquilo C0-10,
arilalquil C0-10aminoalquilo C0-10,
heteroarilo C0-10 alquilaminoalquilo C0-10,
heterocicloalquilo (C3-12)alquilaminoC0-10alquilo C0-10,
alquilsulfonilo C1-10,
cicloalquil (C3-12)alquilsulfonilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquilsulfonilo C0-10,
(alquil C0-10)1-2amino,
-CO2(alquilo C0-10),
-(alquil C0-10)CO2H,
-SO2CF3,
-SO2CF2H, alquilsulfinilo C1-10, hidroxi,
-(alquil Cm0)OH,
-alquilalcoxi C1-10, ciano,
(alquil C1-6)ciano, y haloalquilo C1-6, y
en el que dos R2 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; y
en el que R1 y R2 estan cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3;
R3 se selecciona independientemente entre: halogeno,
alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, y
heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquenil C2-10 (oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
(alquil (C0-10))1-2aminocarboniloxi, arilalquilaminocarboniloxi (C0-10),
-CO2(alquil C0-10),
-(alquil C0-10)CO2H,
Oxo (=O),
-SO2NH2,
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-SO2NH(alquilo C1-10),
-SO2N(alquilo C1-10)2,
-SO2CF3,
-SO2CF2H, alquilsulfinilo C1-10, amino,
(alquil C0-10)1-2amino,
-(oxi)0-1(carbonil)0-1N(alquilo C0-10)1-2, hidroxi,
(alquil C1-10)OH, alcoxi C1.10,
(alquil C1-10)ciano, ciano, y
haloalquilo C1.6; y
R3 esta opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R4 seleccionados entre hidrogeno, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), (alquil C1-10)OH, halogeno, CO2H, -alquil (C0-6)CN, -O(C=O)alquilo C1-C6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, -N-C(O)Oalquilo (C0-6), alquilsulfonilo C1-10, oxo (O=), aminosulfonilo, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo C1-10)2, -SO2alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2CF2H, -alquilsulfinilo C1-10, -O(0-1)haloalquilo (C1.10), amino(alquil c1-6)0-2 y NH2.
Los compuestos representativos de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, los siguientes compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables y estereoisomeros de los mismos:
2-(3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-[(2-fluoropiridin-4-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(4-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(4-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}-5-{[1-ciclopropiletil]amino}-ciclohexanoca
rbonitrilo;
5-hidroxi-2-(4-oxo-3-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo; 5-azetidin-1-il-2-(4-oxo-3-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbon itrilo;
5-{[1-ciclopropiletil]amino}-2-(4-oxo-3-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloh exanocarbonitrilo;
5-{[1-ciclopropiletil]amino}-2-(4-oxo-3-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloh exanocarbonitrilo;
5-azetidin-1-il-2-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarboni trilo;
2-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}-5-(dimetilamino)ciclohexanocarb
onitrilo;
2-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}-5-{[1-ciclopropiletil]amino}ciclohe
xanocarbonitrilo;
5-azetidin-1-il-2-{3-[(4-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il}ciclohexanocarbonitrilo; 2-{3-[(4-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il}-5-(dimetilamino)ciclohexanocarbonitrilo; 5-azetidin-1-il-2-(4-oxo-3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarb onitrilo;
5-{[1-ciclopropiletil]amino}-2-(4-oxo-3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclo
hexanocarbonitrilo;
5-(dimetilamino)-2-(4-oxo-3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)ciclohexanoca rbonitrilo;
2-{4-oxo-3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo; 2-{3-[(4-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il}-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)ciclohexa nocarbonitrilo;
2-{3-[(4-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il}-5-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclohexanocarbo nitrilo;
4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida;
4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencenosulfonamida;
(2-{3-[(2-fluoropiridin-4-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclopentanocarbonitrilo;
(2-(3-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclopentanocarbonitrilo;
2-[4-oxo-3-((4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonit
rilo;
2-(4-oxo-3-{[1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il
)ciclohexanocarbonitrilo;
4-({1-[2-cianociclopentil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-W,W-dimetilbencenosulfonamida;
2-(4-oxo-3-{[1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il
)ciclopentanocarbonitrilo;
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2-(4-oxo-3-{[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)ciclopentanocarbon itrilo;
4- ({1-[2-cianociclopcntil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencenosulfonamida;
2- [3-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)fenil]-N-(1-metil-1H-pirazol-
3- il)acetamida;
W-[3-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencil]-1,3-oxazol-
5- carboxamida;
N-[3-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencil]pirimidin-2-carboxamida;
2- [3-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)fenil]-W-(1-metil-1H-pirazol-
3- il)acetamida;
[3-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencil]carbamato de ferc-butilo; 2-(3-{[3-(aminometil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
4- ({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)-N-(1-metiletil)bencenosulfonamida; N-bencil-4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencenosulfonamida;
4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)-N-(ciclopropilmetil)bencenosulfona mida;
4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)-W-(2-metoxietil)- bencenosulfonamida;
4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)-N-ciclohexilbencenosulfonamida; 2-(3-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo; 2-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo; 2-(3-{[3-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-
1- il)ciclohexanocarbonitrilo;
2- (4-oxo-3-{[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il)ciclohexanocarbonitrilo;
W-[4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencil]-1,3-oxazol-5-
carboxamida;
W-[4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencil]pirimidin-2-carboxamida;
2- (3-{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo; [4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)bencil]carbamato de ferc-butilo; 2-(3-{[4-(aminometil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo; 2-(3-{[3-(aminometil)-4-fluorofenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo; 2-(3-{[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo; [5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-2-fluorobencil]carbamato de ferc-butilo;
[3-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-5-fluorobencil]carbamato de ferc-butilo;
2-(3-[(3-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}fenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-1 -il}ci clohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[3-(1-hidroxi-2-metoxi-1-metiletil)-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-
pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[3-(1,3-dihidroxi-1-metilpropil)-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il)ciclohexanocarbonitrilo;
2- (3-{[3-(1,2-dihidroxi-1-metiletil)-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il)ciclohexanocarbonitrilo;
2- [3-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il]ci clohexanocarbonitrilo; 2-[3-((3-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il]ciclohexanocarbonitrilo;
2- [3-((3-[1-amino-2,2,2-trifluoroetil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo;
W-{1-[3-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)fenil]-2,2,2-trifluoroetil}-2-
metilpropano-2-sulfinamida;
2-(4-oxo-3-{[3-(2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-
1- il)ciclohexanocarbonitrilo;
2- (4-oxo-3-[(3-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il}ciclohexanocar bonitrilo;
2-(3-{[3-(aminometil)-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il)ciclohexanocarbonitrilo;
6- (3-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)espiro[2,5]octano-5-carbonitrilo; N-[5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-2-(dimetilsulfamoil)bencil]- acetamida;
2- [3-((3-[(dimetilamino)metil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo; 2-(3-{[3-(1,2-dihidroxi-1-metiletil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
4-{[1-(5-cianoespiro[2,5]oct-6-il)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]amino}-W-dimetilbenceno-
sulfonamida;
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2-(aminometil)-4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-N,N-
dimetilbencenosulfonamida;
2-(4-oxo-3-{[3-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo; 2-(4-oxo-3-{[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo; 2-(4-oxo-3-{[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano- carbonitrilo;
2-(3-{[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo; 6-(3-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)espiro[2,5]octano-5-carbonitrilo; 2-(3-{[4-hidroxi-4-(hidroximetil)-1,1-dioxido-3,4-dihidro-2H-tiocromen-6-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-[(2-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}
ciclohexanocarbonitrilo;
2-(4-oxo-3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano-
carbonitrilo;
2-(4-oxo-3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-4-ilmetil)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano-
carbonitrilo;
2-(3-[(4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}fenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il}ciclohexanocarbonitrilo;
2- (3-[(2-ferc-butil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il}ciclohexanocarbonitrilo;
2- (3-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-
1- il}ciclohexanocarbonitrilo;
W-{1-[4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)fenil]-2,2,2-trifluoroetil}-2-
metilpropano-2-sulfinamida;
2- [3-((4-[1-amino-2,2,2-trifluoroetil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo;
2-(4-oxo-3-[(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il}ci clohexano- carbonitrilo;
2-[4-oxo-3-((4-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)metil]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano-
carbonitrilo;
2-(3-{[1,1-dioxido-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-
pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzotiofen-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-
il[ciclohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(2-etil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il[ciclohexanocarbonitrilo;
2- (3-[(2-ferc-butil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1 -il}ciclopentanocarbonitrilo;
2-(3-{[1,1-dioxido-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-
pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclopentanocarbonitrilo;
2-(4-oxo-3-{[2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-
ciclohexanocarbonitrilo;
acido 5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-2,3-dihidro-1H-indeno- 2-carboxllico;
2-{3-[(2-metil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}
ciclopentanocarbonitrilo;
2-(3-{[2-(ciclopropilmetil)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c
]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbon
itrilo;
2-[3-((4-[1-(dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano
carbonitrilo;
2-(3-{[2-(ciclopentilmetil)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c ]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(4-oxo-3-[(4-{1-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil}fenil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-
1- il}ciclohexanocarbonitrilo;
4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)-W,W,2-trimetilbenzamida;
2- (3-{[3-metil-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano- carbonitrilo;
4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)-2-ciclopropil-W,W-dimetilbenzamida;
2-[3-((4-[1-amino-2,2-difluoroetil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano-
carbonitrilo;
2-(3-{[4-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano-
carbonitrilo;
2-[4-oxo-3-((4-[pirrolidin-2-il]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo; 2-{4-oxo-3-[(4-{1-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil}fenil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)ci clohexano-
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2-(3-{[3-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexano- carbonitrilo;
2-[3-((4-[1-metil-1-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano
carbonitrilo;
2- [3-([2-[1,2-dimetilpropil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo;
3- [5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-1,1-dioxido-1,2-benzoisotiazol-2( 3H)-il]propanoato de ferc-butilo;
[5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-1,1-dioxido-1,2-benzoisotiazol-2(3 H)-il]acetato de ferc-butilo;
2-[5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-1,1-dioxido-1,2-benzoisotiazol- 2(3H)-il]-2-metilpropanoato de ferc-butilo;
2-(3-{[2-(1-metiletil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il)ciclohexanocarbonitrilo;
2- {3-[(2-ciclopentil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il}ciclohexanocarbonitrilo;
3- [5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-1,1-dioxido-1,2-benzoisotiazol-2( 3H)-il]-3-metilbutanoato de ferc-butilo;
2- [4-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano- carbonitrilo;
2-[4-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano-
carbonitrilo;
2-[4-oxo-3-({2-[(5-piperidin-1-ilpirazin-2-il)carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}amino)-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il]ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-({2-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-
1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo;
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1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[2-(3-metoxi-1,1-dimetilpropil)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo;
2- (3-{[2-(ciclopentilmetil)-23-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclohexanocarbonitrilo;
3- [5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-1,3-dihidro-2H-isoindol-
2- il]propanoato de ferc-butilo;
[5-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]acetato de ferc-butilo;
3- (4-({1-(2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de ferc-butilo;
2-(3-{[4-(ferc-butilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo;
2-(3-[(2,2-dimetil-1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-1-benzotiofen-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-
pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
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pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-[(2-ferc-butil-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-
1- il}cicloheptanocarbonitrilo;
2- (3-{[1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano- carbonitrilo;
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2-(3-[(4-isoxazol-3-ilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-[(4-isoxazol-5-ilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
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2-{3-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
2-(4-oxo-3-((4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[4-(3-metiloxetan-3-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo; 2-[3-((4-[1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il]ciclohexano- carbonitrilo;
1- [4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-
2- metilfenil]-1H-pirazolo-4-carboxilato de etilo;
6-({1-(2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)quinolina-2-carboxilato de isopropilo;
2-(4-oxo-3-{[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)- ciclohexanocarbonitrilo;
2-[3-((4-[1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il]-3-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-[4-oxo-3-((4-[1-trifluorometil)ciclopropil]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano-
carbonitrilo;
2-{3-[(2-ferc-jbuf//-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohex
anocarbonitrilo;
2-[4-oxo-3-((4-[1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etil]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano-
carbonitrilo;
2-[3-((4-[2-metil-1-(\H-1,2,3-triazol-1-il)propil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-{4-oxo-3-[(4-piperidin-4-ilfenil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(2-acetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexano-
carbonitrilo;
2-(3-{[1-(difluorometil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-[3-((4-[1-metil-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-[3-((4-[2-metil-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]fenil]amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-[3-((3-metil-4-[1-metil-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-f]piridin-1-il]-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(2-ciclohexil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}-
ciclohexanocarbonitrilo;
2-[3-((3-metil-4-[2-metil-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo;
2-[3-((3-metil-4-[2-metil-1-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo;
4-(4-({1-(2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-4-hidroxiciclohexano- carboxilato de ferc-butilo;
2-[4-oxo-3-((4-[1-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il]ci clohexano- carbonitrilo;
4-(5-({1-(2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3 H)-il)ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo;
2-(3-{[1,1-dioxido-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-
pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[3-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptano- carbonitrilo;
2-(3-{[2-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo [4,3-c] piridin-1-il)ci cloheptanocarbonitrilo;
W-ferc-butil-4-({1-[2-cianocicloheptil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)-W-metilbenceno- sulfonamida;
2-{3-[(2-ciclopentil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il}- cicloheptanocarbonitrilo;
2-(4-oxo-3-{[2-(piperidin-1-ilcarbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il)cicloheptanocarbonitrilo;
2- (3-{[1,1-dioxido-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo;
2-[3-((4-[1-(4-ferc-butil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilpropil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1-il]ciclohexanocarbonitrilo;
1- {1-[4-({1-[2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}amino)fenil]-2-metilpropil}-1H-1,2,3- triazolo-4-carboxilato de ferc-butilo;
2- (4-oxo-3-{[1-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(4-oxo-3-{[1-oxo-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4,5-dihidro-1H-
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pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-[4-oxo-3-((4-[2-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano- carbonitrilo;
2-(3-{[2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-
pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-{[3-hidroxi-1,1-dioxido-2',3',5',6'-tetrahidro-3H-espiro[1-benzotiofeno-2,4'-piran]-5-il]amino}-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-((3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-
cicloheptanocarbonitrilo;
acido 4-({1-(2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)benzoico; acido 4-(5-({1-(2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1,1- dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)ciclohexanocarboxllico;
acido 4-(4-(1-(2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilamino)fenil)-4-hidroxiciclohexano- carboxllico;
5-({1-(2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1-metilisoindolin-2-carboxilato de ferc-butilo;
2-(3-({2-isopropil-1-metilisoindolin-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano-
carbonitrilo;
2-(3-((4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbo nitrilo;
2-(3-({2,2-dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il)ciclohexanocarbonitrilo;
2- (3-({1,1-dioxido-3H-espiro[benzo[b]tiofeno-2,1'-ciclohexan]-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-1-il)ci clohexanocarbonitrilo;
2-{3-[(1,1-dioxido-2',3',5',6'-tetrahidro-3H-espiro[1-benzotiofeno-2,4'-pi ran]-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo;
2-(3-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4-difluorociclopentano- carbonitrilo;
4,4-difluoro-2-(3-{[3-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclopentanocarbonitrilo;
2-[4-oxo-3-((4-2-(trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]cicloheptano-
carbonitrilo;
2-[4-oxo-3-((4-2-(trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclopentano-
carbonitrilo;
2-(3-{[2-(4,4-difluoro-1-metilciclohexil)-1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo; y
2-[4-oxo-3-((4-[2-(trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il]ciclohexano- carbonitrilo.
La invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de formula I o II, y metodos para el tratamiento o prevention de enfermedades mediadas por JAK usando compuestos de formula I o II.
La invencion se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.
Como se usa en el presente documento excepto donde se indique, "alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifatico saturado de cadena tanto ramificada como lineal, incluyendo todos los isomeros, que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Las abreviaturas usadas comunmente para grupos alquilo se usan a lo largo de la memoria descriptiva, por ejemplo metilo puede representarse mediante "Me" o CH3, etilo puede representarse mediante "Et" o CH2CH3, propilo puede representarse mediante "Pr" o CH2CH2CH3, butilo puede representarse mediante "Bu" o CH2CH2CH2CH3, etc. "alquilo C1.6" (o "alquilo C1-C6") por ejemplo, significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, inculyendo todos los isomeros, que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Alquilo C1-6 incluye todos los isomeros de hexilalquilo y pentilalquilo, as! como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. "Alquilo C1-4 " significa n-, iso-, sec- y t- butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.
El termino "alquileno" se refiere a grupos de hidrocarburo alifatico saturado tanto de cadena ramificada como lineal, incluyendo todos los isomeros, que tienen el numero especificado de carbonos, y que tienen dos uniones de cadena final terminales. A modo de ilustracion, la expresion " A-alquileno C4-B no sustituido" representa A-CH2-CH2-CH2-CH2-B.
El termino "alcoxi" representa un grupo alquilo lineal o ramificado del numero indicado de atomos de carbono unidos a traves de un puente de oxlgeno.
"Acilo" significa un radical -C(O)R, donde R es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheteroarilo, etc.
"Acilamino" significa un radical -NRR', donde R es H, OH o alcoxi y R' es acilo, como se define en el presente
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documento.
El termino "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico que puede ser lineal o ramificado y que tiene el numero indicado de atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo, pentilo, hexilo, y similares.
El termino "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, donde 1,2 o 3 de los atomos de carbono estan sustituidos con un heteroatomo elegido independientemente entre N, O o S.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que tiene el numero indicado de atomos de carbono. Preferiblemente, alquenilo contiene un doble enlace carbono a carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromaticos. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que tiene el numero indicado de atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Alcoxi C1-6, por ejemplo, incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y similares.
"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en el que uno o mas (en particular de 1 a 3) atomos de hidrogeno han sido reemplazados por grupos alcoxi. Los ejemplos incluyen CH2OCH3, CH2CH2OCH3 y CH(OCH3)CH3.
"Aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en el que uno atomo de hidrogeno ha sido reemplazado por un grupo amino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos incluyen CH2NH2, CH2CH2NHCH3 y CH(N(CHa)2)CHa.
El termino "C0" segun se emplea en expresiones, tales como "alquilo C0-6" significa un enlace covalente directo; o cuando el termino aparece en el final de un sustituyente, alquilo C0-6 significa hidrogeno o alquilo C1-6. De forma analoga, cuando un numero entero que define la presencia de un numero determinado de atomos en un grupo es igual a cero, esto significa que los atomos adyacentes al mismo estan conectados directamente mediante un enlace. Por ejemplo, en la estructura
en la que s es un numero entero igual a cero, 1 0 2, la estructura es
cuando s es cero.
La expresion "cicloalquilo C3-8" (o "cicloalquilo C3-C8") significa un anillo clclico de un alcano que tiene de tres a ocho atomos de carbono totales (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo). Las expresiones "cicloalquilo C3-7", "cicloalquilo C3-6", "cicloalquilo C5-7" y similares, tienen significados analogos.
El termino "halogeno" (o "halo") se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo (como alternativa denominado fluor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I)).
El termino "arilo" se refiere a sistema de anillo aromatico mono y policarboclclicos, en los que los anillos carboclclicos individuales en los sistemas de polianillo estan condensados o unidos entre si mediante un enlace sencillo. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo y bifenilo.
El termino "carbociclo" (y vacaciones del mismo, tales como "carboclclico" o "carbociclilo") como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a (i) un anillo saturado o insaturado, monoclclico de C3 a C8 o (ii) un sistema de anillo biclclico, saturado o insaturado, de C7 a C12. Cada anillo en (ii) es independiente de, o esta condensado con, el otro anillo, y cada anillo es saturado o insaturado. El carbociclo puede estar unido al resto de la molecula en cualquier atomo de carbono que de como resultado un compuesto estable. Los carbociclos biclclicos condensados son un subconjunto de los carbociclos; es decir, la expresion "carbociclo biclclico condensado" se refiere generalmente a un sistema de anillo biclclico de C7 a C10, en el que cada anillo es saturado o insaturado y dos atomos de carbono adyacentes estan compartidos por cada uno de los anillos en el sistema de anillos. Un carbociclo biclclico condensado en el que un anillo es saturado y el otro es saturado es un sistema de anillo biclclico saturado. Un
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carbociclo biciclico condensado en el que un anillo es benceno y el otro es saturado es un es un sistema de anillo biciclico insaturado. Un carbociclo biciclico condensado en el que un anillo es benceno y el otro es insaturado es un sistema de anillo insaturado. Los anillos carboclclicos saturados tambien se denominan anillos cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, etc. A menos que se indique otra cosa, el carbociclo esta sin sustituir o sustituido con alquilo Ci-6, alquenilo Ci-6, alquinilo Ci-6, arilo, halogeno, NH2 u OH. Un subconjunto de los carbociclos insaturados biclclicos condensados son aquellos carbociclos biclclicos en los que un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo es saturado o insaturado, con union mediante un atomo de carbono que da como resultado un compuesto estable. Los ejemplos representativos de este subconjunto incluyen los siguientes:
"Cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en el que un atomo de hidrogeno ha sido reemplazado por un grupo ciano. Los ejemplos incluyen CH2CN, CH2CH2CN y CH(Cn)CH3.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo carboclclico que tiene de 3 a 12 atomos de carbono en el anillo; dicho sistema de anillo puede ser (a) un carbociclo saturado monoclclico opcionalmente condensado a un benceno o un carbociclo parcialmente insaturado, o (b) un carbociclo saturado biciclico. Para un sistema biciclico, dentro de (a) o (b), los anillos estan condensados a traves de dos atomos de carbono adyacentes en el anillo (por ejemplo, decalina), en un atomo de carbono del anillo (por ejemplo, espiro[2,2]pentano), o son grupos puenteados (por ejemplo, norbornano). Los ejemplos adicionales dentro del significado anterior incluyen, pero sin limitation, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, perhidroindano, decalina, espiro[4,5]decano, biciclo[2,2.2]octano, y similares.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en el que uno o mas (en particular de 1 a 5) atomos de hidrogeno han sido reemplazados por atomos de halogeno, con hasta la sustitucion completa de todos los atomos de hidrogeno con grupos halo. Haloalquilo C1-6, por ejemplo, incluye -CF3, -CF2CF3, CHFCH3, y similares.
"Heterociclo", "heterociclico" o "heterociclilo" representa un sistema de anillo de 3-12 miembros monociclico o biciclico en el que al menos un anillo es no aromatico (saturado o parcialmente insaturado) y que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O, S y N. En un sistema de anillo biciclico, el segundo anillo puede ser un heteroarilo, heterociclo o un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromatico, y el punto o puntos de union al resto de la molecula pueden estar en cada anillo. Para un sistema biciclico, los anillos pueden estar condensado a traves de dos atomos en el anillo adyacentes (por ejemplo, quinolina), en un atomo de carbono del anillo (por ejemplo,
1,4-dioxaespiro[4,5]decano), o son grupos puenteados (por ejemplo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo,). "Heterociclilo" incluye por tanto heteroarilos, asi como analogos de dihidro y tetrathidro de los mismos. La union de un sustituyente heterociclilo puede suceder mediante un atomo de carbono o mediante un heteroatomo.
Los ejemplos de heterociclos (heterociclilo) incluyen, pero sin limitacion, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo-1,4-dioxanilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, aziridinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilenodioxibenzoilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidrotienilo, y N-oxidos de los mismos.
Los heterociclicos saturados forman un subconjunto de los heterociclos; es decir, las expresiones " heterociclico saturado y heterocicloalquilo (C3-12)" se refieren generalmente a un heterociclo como se ha definido anteriormente en el que el sistema de anillo entero (tanto mono como poli-ciclico) es saturado. La expresion "anillo heterociclico saturado" se refiere a un anillo monociclico saturado de 4 a 8 miembros o un sistema de anillo biciclico estable de 7 a 12 miembros que consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S. Los ejemplos representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranoilo).
Los heteroaromaticos forman otro subconjunto de los heterociclos; es decir, el termino "heteroaromatico" (como alternativa "heteroarilo") se refiere generalmente a un heterociclo como se ha definido anteriormente en el que el sistema de anillo entero (tanto mono como poli-ciclico) es un sistema de anillo aromatico. La expresion "anillo
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heteroaromatico" se refiere a un anillo aromatico monociclico de 5 o 6 miembros o uno biciclico de 7 a 12 miembros que consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S. Para un heteroarilo biciclico solo uno de los anillos necesita ser heteroaromatico, el segundo anillo puede ser un heteroaromatico o un carbociclo aromatico, saturado o parcialmente insaturado, y el punto o puntos de union al resto de la molecula pueden estar en cualquier anillo. En el caso de anillos heteroarilo sustituidos que contienen al menos un atomo de nitrogeno (por ejemplo, piridina), tales sustituciones pueden ser aquellas que den como resultado la formacion de N-oxido. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, furanilo, tienilo (o tiofenilo), pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoimidazol, benzopirazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, imidazo[1,2-a]pi ridinilo, imidazo[1,2-a]-pi rimidinilo, 5,6-dihidropirrolo[1,2-b]pirazolilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, tieno[2,3-b]pirrolilo, furopiridina y tienopiridina.
Los ejemplos representativos de heterociclos biclclicos incluyen benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo, isocromanilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioxinilo (es decir,
), imidazo(2,1-b)(1,3)tiazol, (es decir,
), y benzo-1,3-dioxolilo (es decir,
). En determinados contextos en el presente documento,
se denomina como alternativa fenilo que tiene como un sustituyente metilenodioxi unido a dos atomos de carbono adyacentes.
Los ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen: isoindolinona, isoindolin-1-ona,
2,3-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4(5H)-ona, 1, 1 -dioxido de 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[d]isotiazol y 1, 1 -dioxido de 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiofeno.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en el que uno o mas (en particular de 1 a 3) atomos de hidrogeno han sido reemplazados por grupos hidroxi. Los ejemplos incluyen CH2OH, CH2CHOH y CHOHCH3.
"Alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "cicloalquileno", "arileno", "heteroarileno" y "heterociclileno" se refieren a un radical divalente obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, respectivamente, cada uno de los cuales es como se ha definido anteriormente.
A menos que se indique expresamente lo contrario, un anillo "insaturado" es un anillo parcialmente o totalmente insaturado. Por ejemplo, un " carbociclo C6 monociclico insaturado" se refiere a ciclohexeno, ciclohexadieno y benceno.
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en el presente documento sin inclusivos. Por ejemplo, un heterociclo descrito como que contienen de "1 a 4 heteroatomos" significa el heterociclo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos.
Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente o en cualquier formula que represente y que describe compuestos de la invencion, su definition cada vez que aparece es independiente de su definition en cualquier otra aparicion. Ademas, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El termino "sulfamoilo" es un sufijo para indicar radicales obtenidos a partir de sulfamida, tales como -SO2NH2 y -SO2N(RR1).
El termino "sulfonimidoilo" es un sufijo para indicar el radical
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VNH
' N.
donde R es alquilo 0(1-10), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y similares, tal como, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo y propilo.
El termino "sustituido" (por ejemplo, como en "arilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes...") incluye mono y poli-sustitucion con un sustituyente nombrado en la medida de que tal sustitucion individual y multiple (incluyendo sustitucion multiple en el mismo sitio) este permitida qulmicamente.
El termino "oxi" significa un atomo de oxlgeno (O). El termino "tio" significa un atomo de azufre (S). El termino "oxo" significa "=O". El termino "carbonilo" significa "C=O."
Ouando cualquier variable (por ejemplo, R2, R3, etc.) aparece mas de una vez en cualquier sustituyente o en la formula I o formula II, su definicion cada vez que aparece es independiente de su definition en cualquier otra aparicion. Ademas, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Bajo la nomenclatura estandar usada a lo largo de la presente divulgation, la portion terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de union. Por ejemplo, un sustituyente alquilcarbonilamino C-i-salquilo Ci_e es equivalente a
O
JL
-alquil C1-6-HN alquil C1-5
En la election de los compuestos de la presente invention, alguien con una habilidad habitual en la tecnica reconocera que los diversos sustituyentes, es decir R1, R2, R3, etc., deben seleccionarse de conformidad con principios de conectividad de estructura qulmica bien conocidos.
Las llneas dibujadas en los sistemas de anillo a partir de sustituyentes indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los atomos en el anillo sustituibles. Si el sistema de anillo es policlclico, se pretende que el enlace esta unido a cualquiera de los atomos de carbono adecuados en el anillo proximal unicamente.
Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitucion en los compuestos de la presente invencion pueden seleccionarse por alguien con una habilidad habitual en la tecnica para proporcionar compuestos que sean qulmicamente estables y que puedan sintetizarse facilmente por tecnicas conocidas en la materia, as! como aquellos metodos expuestos mas adelante, a partir de materiales de partida facilmente disponibles. Si un sustituyente esta en si mismo sustituido con mas de un grupo, se entiende que estos grupos multiples pueden estar en el mismo carbono o en carbonos diferentes, siempre y cuando resulte una estructura estable. La expresion "opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes" debe considerarse equivalente a la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" y en tales casos una realization tendra de cero a tres sustituyentes.
Las representaciones estructurales de compuestos que tienen sustituyentes que terminan con un grupo metilo pueden mostrar el grupo metilo terminal usando los caracteres "OH3", por ejemplo "-OH3" o usando una llnea recta que representa la presencia del grupo metilo, por ejemplo,
es decir,
y
tienen significados equivalentes.
Para definiciones variables que contienen terminos que tienen terminos repetidos, por ejemplo, (CRiRj)r, donde r es el numero entero 2, Ri es una variable definida, y Rj es una variable definida, el valor de Ri puede ser diferente en cada caso que aparezca, y el valor de Rj puede ser diferente en cada caso que aparezca. Por ejemplo, si Ri y Rj se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo y butilo, entonces (CRiRj)2 puede ser
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"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
“Mamlfero” significa seres humanos y otros animales mamlferos.
“Cantidad terapeuticamente eficaz” significa aquella cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que desencadenara la respuesta biologica o medica de un tejido, un sistema, un animal o un ser humano que se persigue por un investigador, veterinario, medico u otro profesional sanitario.
El termino “tratamiento” o “tratar” incluye aliviar, mejorar, mitigar o de otro modo reducir los signos y slntomas asociados con una enfermedad o trastorno.
El termino “composicion”, como en composicion farmaceutica, pretende abarcar un producto que comprende los principios activos y los ingredientes inertes (excipientes farmaceuticamente aceptables) que forman el vehlculo, as! como cualquier producto que sea el resultado, de manera directa o indirecta, de la combinacion, complejacion o agregacion de cualesquiera dos o mas de los ingredientes o de la disociacion de uno o mas de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion abarcan cualquier composicion elaborada mezclando un compuesto de formula I o II y excipientes farmaceuticamente aceptables.
La expresion "opcionalmente sustituido" significa "sin sustituir o sustituido", y por lo tanto, las formulas estructurales genericas descritas en el presente documento abarcan compuestos que contienen el sustituyente opcional especlfico, as! como compuestos que no contienen el sustituyente opcional.
Cada variable se define independientemente cada vez que aparece dentro de las definiciones de formula estructural generica. Por ejemplo, cuando hay mas de un sustituyente para arilo/heteroarilo, cada sustituyente se selecciona independientemente en cada caso, y cada sustituyente puede ser igual o diferente del otro u otros. Como otro ejemplo, para el grupo -(CR3R3)2-, cada aparicion de los dos grupos R3 puede ser igual o diferente. Como se usa en el presente documento, a menos que se indique expllcitamente lo contrario, cada referencia a un compuesto especlfico de la presente invencion o una formula generica de compuestos de la presente invencion pretende incluir el compuesto o compuestos, as! como sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion de la invencion, A se selecciona entre: fenilo, isoindolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, quinolinilo, piridinilo,
2,3-dihidro-1H-indenilo, benzotiazolilo, 1,3-benzotiazolilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
En una realizacion de la invencion, p es 2, 3 o 4. En una variante de esta realizacion, p es 3 o 4. En otra realizacion mas, p es 2.
En una realizacion de la invencion, m es 1, 2, 3 o 4. En otra realizacion, m es 0, 1, 2 o 3. En otra realizacion mas, m es 4.
En una realizacion de la invencion, n es 0, 1,2 o 3. En una variante de esta realizacion, n es 0, 1 o 2.
En una realizacion de la invencion, R1 se selecciona entre: halogeno, Oxo (=O), alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquil C1-10 (oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (Ca-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroalquil (C1.10)(oxi)0.1(carbonil)0.1aminoalquilo C0.10, cicloalquil C3-12alquil C0.10(oxi)0.1(carbonil)0.1aminoalquilo C0.10, arilalquil C0.10(oxi)0.1(carbonil)0.1aminoalquilo C0.10, heteroarilalquil C0.10(oxi)0.1(carbonil)0.1aminoalquilo C0.10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, alquilamino C0-10(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquilamino (C1-10)(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquilamino C3-12(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquilaminoamino
C0-10(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroarilalquilamino C0-10(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquilamino
(C3-12)(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C1-10sulfonilalquilo C0-10, cicloalquil (Ca-12)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (Ca-12)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, arilalquil
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C0-i0Sulfonilalquilo C0-10, alquil Ci-i0Sulfamoilalquilo C0-10, heteroalquil Ci-i0Sulfamoilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-i2)alquil C0-i0Sulfamoilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-i2)alquil C0-i0sulfamoilalquilo C0-10, heteroarilalquil C0-i0sulfamoilalquilo C0-10, arilalquil C0-i0sulfamoilalquilo C0-10, alquil Ci-i0sulfonimidoilalquilo C0-10, heteroalquil Ci-i0sulfonimidoilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-i2)alquil C0-i0sulfonimidoilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-i2)alquil C0-i0sulfonimidoilalquilo C0-10, heteroarilalquil C0-i0sulfonimidoilalquilo C0-10, arilalquil C0-i0sulfonimidoilalquilo C0-10, alquil Ci-i0tioalquilo C0-10, (alquil C0-i0)i-2amino, -CO2(alquilo C0-10), -(alquil C0-i0)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo Ci-i0)2, -SO2CF3, -SO2CF2H, alquil C1-10sulfinilalquilo C0-10, hidroxi, -(alquil C1-10)OH, -alquilalcoxi C1-10, ciano, (alquil C1-6)ciano, y haloalquilo C1-6; en el que dos R1 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros y en los que R1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3.
En una realizacion de la invencion, R1 se selecciona entre: halogeno, Oxo (=O), alquil Ci-i0(oxi)0-i(carbonil)0-ialquilo C0-10, heteroalquil Ci-i0(oxi)0-i(carbonil)0-ialquilo C0-10, cicloalquil C3-i2alquil C0-i0(oxi)0-i(carbonil)0-ialquilo C0-10, heteroarilalquil C0-i0(oxi)0-i(carbonil)0-ialquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-i2)alquil C0-i0(oxi)0-i(carbonil)0-ialquilo C0-10, alquil C0-i0(oxi)0-i(carbonil)0-iaminoalquilo C0-10, heteroalquil (C1-10) (oxi)0-i(carbonil)0-iaminoalquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroarilalquil
C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, alquilamino C0-10(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroarilalquilamino
C0-10(carbonil)0-1 alquilo C0-10, alquil C1-10sulfonilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, alquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-i0sulfamoilalquilo C0-10, arilalquil C0-i0sulfamoilalquilo C0-10, alquil Ci-i0sulfonimidoilalquilo C0-10, alquil Ci-i0tioalquilo C0-10, (alquil C0-i0)i-2amino, -CO2(alquilo C0-10), -(alquil C0-i0)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo Ci-i0)2, hidroxi, -(alquil Ci-i0)OH, -alquilalcoxi C1-10, ciano y haloalquilo C1-6; y en el que dos R1 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; y en los que R1 esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3.
En una realizacion, R1 se selecciona entre: aminometilo, 1-aminoetilo, isopropilsulfonilo, ferc-butilsulfonilo, ferc-butilsulfamollo, metilo, pirrolidinilcarbonilo, etilaminometilo, isopropilaminometilo, isopropilo, ferc-butilo, isobutilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, fluor, metilcarbonilo, metiltiometilo, triazolilmetilo, oxo, hidroxietilo, metoxietilo, ferc-butiloxicarbonilo, 2-metoxi-1,1-dimetiletilo, 3-metoxi-1,1-dimetilpropilo, 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, dimetilsulfamollo, ciclopentilmetilo, ferc-butiloxicarboniletilo, ferc-butiloxicarbonilmetilo, ferc-butiloxicarbonilisopropilo, ciclohexilciclopentilmetilaminometilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilo, metoxi, difluorometilo, etoxicarbonildimetilet-2-ilo, (isopropoxi)carbonildimetilet-2-ilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, pirazolilo, cloro, oxetanilo, oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, piperidinilcarbonilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, isopropilcarboxi, ciclopropilo, trifluoroetilo,
2.2.2- trifluoroetilo, morfolinilo, propilo, ciclobutilo, carboxi, metilsulfonilo, sulfamollo, hidroximetilo,
pirazolilaminocarbonilmetilo, 1,3-oxazolilcarbonilaminometilo, pirimidinilcarbonilaminometilo,
ferc-butiloxicarbonilaminometilo, isopropilsulfonilo, pirrolidinilsulfonilmetilo, pirazolilcarbonilaminometilo, oxazolilcarbonilaminometilo, pirimidinilcarbonilaminometilo, isopropilsulfamollo, fenilmetilsulfamollo, (ciclopropilmetil)sulfamollo, etilsulfamollo, ciclohexilsulfamollo, piperidinilsulfonilo, morfolinilsulfonilo,
1.2.3- triazolilmetilo, morfolinilmetilo, dioxolanilo, trifluoroetilaminometilo, metilsulfonilo, metilcarbonilaminometilo,
pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, (2,2,2-trifluoroetil)aminometilo, dimetilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilo, 3-hidroxi-1, 1 -dimetilpropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 2-metoxi-1-metiletilo, hidroxipropilo,2-hidroxi propilo,
1 -hidroxi-1-metiletilo, trifluorometilo, triazolilisopropilo, 1,2-dimetilpropilo, ferc-buti l oxi carbonildim eti l et-2-il o,
pirazinilcarbonilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, trifluorometoxi, difluoroetilo, tiazolilo, 1,3-tiazolilo, triazolilisobutilo, tetrahidrotiopiranilo, etoxicarbonilo, isopropilsulfonimidollo, metilsulfonimidollo, hidroxi, ciano, metoxiisopropilo y
4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo; y en el que dos R1 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; y en los que R1 esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3.
En una realizacion de la invencion, R2 se selecciona entre: halogeno, Oxo (=O), alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10aminoalquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10aminoalquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10aminoalquilo C0-10, alquilsulfonilo C1-10, (alquil C0-10)1-2amino, -(alquil C0-10)CO2H, hidroxi, -(alquil C1-10)OH, -alquilalcoxi C1-10, (alquil C1-6)ciano, y haloalquilo C1-6; en el que dos R2 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; y en los que R2 esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3;
En una realizacion de la invencion, R2 se selecciona entre: halogeno, alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10aminoalquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10aminoalquilo C0-10, (alquil C0-10)1-2amino, e hidroxi; en el que dos R2 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; y en los que R2 esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3.
En otra realizacion de la invencion, R2 se selecciona entre: fluor, hidroxi, 1 -ciclopropiletilamino, dimetilamino, azetidinilo, etilamino, metilo; en el que dos R2 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; y en los que R2 esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3.
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En una realizacion de la invencion, R3 se selecciona independientemente entre: halogeno, alquil Ci-i0(oxi)0-i(carbonil)0-ialquilo C0-10, heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquil
C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, -CO2(alquilo C0-10), -(alquil C0-10)CO2H, Oxo (=O), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo Cm0)2, alquilsulfinilo C1-10, amino, (alquil C0-10)1-2amino, hidroxi, (alquil C1-10)OH, alcoxi C1-10, (alquil C1-10)ciano, ciano y haloalquilo C1-6; y R3 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R4 seleccionados entre hidrogeno, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), (alquil C1-10)OH, halogeno, CO2H, -alquil (C0-6)CN, -O(C=O)alquilo C1-C6, NO2, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, -N-C(O)Oalquilo (C0-6), alquilsulfonilo C1-10, oxo (O=), aminosulfonilo, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo C1-10)2, -SO2alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2CF2H, -alquilsulfinilo C1-10, -O(0-1)haloalquilo (C1-10), amino(alquilo C1-6)0-2 y NH2.
En una realizacion de la invencion, R3 se selecciona independientemente entre: halogeno, alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquil
C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, -CO2(alquilo C0-10) ,Oxo (=O), alquilsulfinilo C1-10, amino, (alquil C0-10)1-2amino, hidroxi, (alquil C1-10)OH, alcoxi C1-10, (alquil C1-10)ciano, ciano y haloalquilo C1-6.
En una realizacion, R3 se selecciona independientemente entre: trifluorometilo, hidroxi, metilo, piperidinilo, carboxi, ferc-butiloxicarbonilo, ferc-butilo, metoxietilo, ciano, metoxi, fluor, amino, fenilo, ciclopropilo, ferc-butilsulfinilo, 1 -hidroximetiletilo, difluorometilo, dimetilamino, cianoetilo, oxo, isopropilo y trifluoroetilo.
En una realizacion, R4 es hidrogeno, hidroxi y alquilo (C1-6). En una variante de esta realizacion, R4 es hidrogeno.
En una realizacion de la invencion, esta un compuesto de formula I, en la que: A se selecciona entre arilo y heteroarilo; n es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 se selecciona independientemente entre: halogeno, Oxo (=O), alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroalquil (C1-10)(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroarilalquil
C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, alquilamino C0-10(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroarilalquilamino
C0-10(carbonil)0-1 alquilo C0-10, alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, alquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, arilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, alquil C1-10sulfonimidoilalquilo C0-10, alquil C1-10tioalquilo C0-10, (alquil C0-10)1-2amino, -CO2(alquilo C0-10), -(alquil C0-10)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo C1-10)2, hidroxi, -(alquil C%10)OH, -alquilalcoxi C1-10, ciano y haloalquilo C1-6; y en el que dos R1 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; y en los que R1 esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3;
R2 se selecciona entre: halogeno, alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10aminoalquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10aminoalquilo C0-10, (alquil C0-10)1-2amino e hidroxi; en el que dos R2 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; en el que R1 y R2 estan cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3; y R3 se selecciona independientemente entre: halogeno, alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquil
C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, -CO2(alquil C0-10), Oxo (=O), alquilsulfinilo C1-10, amino, (alquil C0-10)1-2amino, hidroxi, (alquil C1-10)OH, alcoxi C1-10, (alquil C1-10)ciano, ciano y haloalquilo C1-6.
En una realizacion de la invencion, A se selecciona entre fenilo, piridinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, tiocromanenilo,
2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazolilo, 2,3 dihidro-1-benzotiofenilo y 2,3-dihidro-1H-indenilo; R1 se selecciona entre: halogeno, Oxo (=O), alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-salquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-8)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, alquilamino C0-10 (carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroaril C0-10alquilamino(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-8)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, alquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-8)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-8)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, arilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, -(alquil C0-10)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(alquil C1-10), -SO2N(alquilo ^-10)2, alquil C0-10sulfinilaminoalquilo C0-10, -(alquil C1-10)OH, -alquilalcoxi C1-10 y haloalquilo C1-6; en el que R1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3.
En una variante de esta realizacion de la invencion, R1 se selecciona entre: fluor, metilsulfonilo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, dimetilsulfamollo, sulfamollo, hidroxietilo, trifluoroetilo, pirazolilcarbamoilmetilo,
5
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25
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45
50
pirazolilcarbonilaminometilo, ferc-butiloxicarbonilaminometilo, aminometilo, isopropilsulfamollo, bencilsulfamollo, (ciclopropilmetil)sulfamollo, etilsulfomollo, ciclohexilsulfamollo, piperidinilsulfonilo, morfolinilsulfonilo, triazolilmetilo, pirrolidinilcarbonilo, oxazolilcarbonilaminometilo, pirimidinilcarbonilaminometilo, hidroxietilo, 1-hidroxietilo, morfolinilmetilo, 1-h id roxi metiletilo, hidroxi(metilpropilo), 1-hidroxi(metilpropil), hidroxipropilo, etilhidroxi,
(ferc-butil)sulfinilaminometilo, dioxolanilo, metilaminometilo, metilcarbonilaminometilo, (dimetilamino)metilo,
pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, oxo, hidroxi, hidroximetilo, metilo, ferc-butilo, (ferc-butil)sulfinilaminometilo, (etil)aminometilo, pirrolidinilsulfonilmetilo, trifluoroetilo, (2,2,2,-trifluoroetilo), carboxi, ciclopropilmetilo, dimetilaminometilo, ciclopentilmetilo, metilaminoetilo, 1-(metilamino)etilo, etilaminometilo, dimetilaminocarbonilo, dimetilcarbamollo, morfolinilcarbonilo, ciclopropilo, aminoetilo, 1-aminoetilo, pirrolidinilo, metiletilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfanilmetilo, 3-hidroxi(dimetilpropil), triazolilmetilo, 3-hidroxi-2,2,-dimetilpropilo y metoxietilo; en el que R1 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3;
R2 se selecciona entre: ciclopropiletilamino, 1 -ciclopropiletilamino, hidroxi, azetidinilo, dimetilamino, trifluoroetilo, metilo, etilo; en el que dos R2 pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros; y en el que R2 esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3; y R3 se selecciona independientemente entre: cloro, fluor, metoxi, metilo, trifluoroetilo, hidroximetiletilo, hidroxi, isopropilo, etilo; en el que R3 esta opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R4.
En una realization, la presente invention se selecciona entre compuestos de la formula II o sales farmaceuticamente aceptables o estereoisomeros de los mismos:
A se selecciona entre arilo y heteroarilo; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1,2, 3 o 4;
'1a
R se selecciona entre:
halogeno,
Oxo (=O),
alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroalquil (C1-10) (oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, alquilamino C0.10 (carbonil)0-1 alquilo C0.10,
(alquil C0.10)1.2amino, alquil C1-10tioalquilo C0.10, alquil C1-10sulfonilalquilo C0.10,
-SO2NH2,
-SO2NH(alquilo C1.10),
-SO2N(alquilo Cm0)2, hidroxi,
-(alquil C1-10)OH,
-alquilalcoxi C1-10, y haloalquilo C1-6, y
en el que dos R1a pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros;
R2a se selecciona entre:
halogeno, Oxo (=O),
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55
60
65
alquil Ci-i0(oxi)0-i(carbonil)0-ialquilo C0-10, alquil C0-10aminoalquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10aminoalquilo C0-10,
(alquil C0-10)1-2amino,
-CO2(alquilo C0-10),
-(alquil C0-10)CO2H, hidroxi,
-(alquil C1-10)OH,
-alquilalcoxi C1-10, y
haloalquilo C1-6, en el que dos R2a pueden unirse opcionalmente junto con el atomo del anillo al que esta unido cada uno para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros;
en el que R1a y R2a estan independientemente sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3a;
R3a se selecciona independientemente entre: halogeno,
alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, y heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
Oxo (=O), hidroxi,
(alquil C1-10)OH, alcoxi C1-10, y haloalquilo C1-6;
R3a esta opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R4a seleccionados entre hidrogeno, hidroxi, alquilo (C1-6),
alcoxi (C1-6), (alquil C1-10)OH, halogeno, CO2H, -alquil (C0-6)CN, -O(C=O)alquilo C1-C6, NO2, trifluorometoxi,
trifluoroetoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, -N-C(O)Oalquilo (C0-6), alquilsulfonilo C1-10, oxo (O=), aminosulfonilo,
-SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2N(alquil C1-10)2, -SO2alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2CF2H, -alquilsulfinilo C1-10,
-O(0-1)haloalquilo (C1-10), amino(alquilo C1-6)0-2 y NH2;
R1b se selecciona entre:
hidrogeno,
halogeno,
Oxo (=O),
alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquenil C2-10 (oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
heteroalquil (C1-10) (oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
cicloalquil C3-12alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
alquilamino C0-10 (carbonil)0-1 alquilo C0-10,
heteroalquilamino (C1-10)(carbonil)0-1alquilo C0-10,
cicloalquilamino C3-12(carbonil)0-1alquilo C0-10,
arilalquil C0-10aminoamino(carbonil)0-1alquilo C0-10,
heteroariloalquilamino C0-10 (carbonil)0-1alquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)amino(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquil C1-10sulfonilalquilo C0-10,
heteroalquil C1-10sulfonilalquilo C0-10,
cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10sulfonilalquilo C0-10,
arilalquil C0-10sulfonilalquilo C0-10,
alquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10,
heteroalquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10,
cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10,
arilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10,
5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
65
alquil Ci-i0Sulfonimidoilalquilo C0-10,
heteroalquil C1-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
arilalquil C0-10sulfonimidoilalquilo C0-10,
alquil C1-10tioalquilo C0-10,
(alquil C0-10)1-2amino,
-CO2(alquilo C0-10),
-(alquil C0-10)CO2H,
-SO2NH2,
-SO2NH(alquilo C1-10),
-SO2N(alquilo C1-10)2,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
alquil C1-10sulfinilalquilo C0-10,
heteroalquil C1-10sulfinilalquilo C0-10,
cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfinilalquilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfinilalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10sulfinilalquilo C0-10,
arilalquil C0-10sulfinilalquilo C0-10,
alquil C0-10sulfinilaminoalquilo C0-10,
acilamino C^alquilo C0-10,
hidroxi,
-(alquil C1-10)OH,
-alquilalcoxi C1-10, ciano,
(alquil C1-6)ciano, y haloalquilo C1-6;
R2b se selecciona entre:
hidrogeno,
halogeno,
Oxo (=O),
alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquilo C3-12,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10,
alquil C0-10aminoalquilo C0-10,
heteroalquil (C1-10)aminoalquilo C0-10,
cicloalquil C3-12alquil C0-10aminoalquilo C0-10,
arilalquil C0-10aminoalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10aminoalquilo C0-10,
heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10aminoalquilo C0-10,
alquilsulfonilo C1-10,
cicloalquil (C3-12)alquilsulfonilo C0-10,
cicloheteroalquil (C3-12)alquilsulfonilo C0-10,
(alquil C0-10)1-2amino,
-CO2(alquilo C0-10),
-(alquil C0-10)CO2H,
-SO2CF3,
-SO2CF2H, alquilsulfinilo C1-10, hidroxi,
-(alquil C1-10)OH,
-alquilalcoxi C1-10, ciano,
(alquil C1-6)ciano, y
haloalquilo C1-6; en el que R1b y R2b estan cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R3b;
R3b se selecciona independientemente entre: halogeno, alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, arilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil
C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, -CO2(alquilo C0-10), Oxo (=O), alquilsulfinilo C1-10, amino, (alquil C0-10)1-2amino, hidroxi, (alquil C1-10)OH, alcoxi C1-10, (alquil C1-10)ciano, ciano y haloalquilo C1-6, halogeno, alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, Oxo (=O), amino, hidroxi, (alquil C1-10)OH, alcoxi C1-10 y haloalquilo C1-6; en el que R3b esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sustituyentes R4b; y
R4b se selecciona independientemente entre hidrogeno, hidroxi, alquilo (Ci-6), alcoxi (Ci-6), (alquil Ci-i0)OH, halogeno, -O(C=O)alquilo C1-C6, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, oxo (O=), -O(0-1)haloalquilo (C1-10), amino(alquilo C1-6)0-2 y NH2.
En una realization de esta invention de formula II, R1b se selecciona entre: halogeno, Oxo (=O), alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroalquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil
C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heteroalquil (C1-10)
(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, heterocicloalquil (C3-12)alquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10,
heteroarilalquil C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1aminoalquilo C0-10, alquilamino C0-10(carbonil)0-1 alquilo C0-10, heteroaril C0-10alquilamino(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10sulfonilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil
C0-10sulfonilalquilo C0-10, alquil C1-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, cicloheteroalquil (C3-12)alquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, arilalquil C0-10sulfamoilalquilo C0-10, alquil
C1-10sulfonimidoilalquilo C0-10, alquil C1-10tioalquilo C0-10, (alquil C0-10)1-2amino, -CO2(alquilo C0-10), -(alquil C0-10)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo C1-10)2, hidroxi, -(alquil C1-10)OH, -alquilalcoxi C1-10, ciano y haloalquilo C1-6; y en el que R1b esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3b.
En otra realizacion de la invencion de formula II, R1b se selecciona entre: aminometilo, 1-aminoetilo, isopropilsulfonilo, ferc-butilsulfonilo, ferc-butilsulfamollo, metilo, pirrolidinilcarbonilo, etilaminometilo, isopropilaminometilo, isopropilo, ferc-butilo, isobutilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, fluor, metilcarbonilo, metiltiometilo, triazolilmetilo, oxo, hidroxietilo, metoxietilo, ferc-butiloxicarbonilo, 2-metoxi-1,1-dimetiletilo, 3-metoxi-1,1-dimetilpropilo, 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, dimetilsulfamollo, ciclopentilmetilo, ferc-butiloxicarboniletilo, ferc-butiloxicarbonilmetilo, ferc-butiloxicarbonilisopropilo, ciclohexilciclopentilmetilaminometilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilo, metoxi, difluorometilo, etoxicarbonildimetilet-2ilo, (isopropoxi)carbonildimetilet-2ilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, pirazolilo, cloro, oxetanilo, oxadiazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, piperidinilcarbonilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, isopropilcarboxi, ciclopropilo, trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, morfolinilo, propilo, ciclobutilo, carboxi, metilsulfonilo, sulfamollo, hidroximetilo, pirazolilaminocarbonilmetilo,
1,3-oxazolilcarbonilaminometilo, pirimidinilcarbonilaminometilo, ferc-butiloxicarbonilaminometilo, isopropilsulfonilo, pirrolidinilsulfonilmetilo, pirazolilcarbonilaminometilo, oxazolilcarbonilaminometilo, pirimidinilcarbonilaminometilo, isopropilsulfamollo, fenilmetilsulfamollo, (ciclopropilmetil)sulfamollo, etilsulfamollo, ciclohexilsulfamollo, piperidinilsulfonilo, morfolinilsulfonilo, 1,2,3-triazolilmetilo, morfolinilmetilo, dioxolanilo, trifluoroetilaminometilo, metilsulfonilo, metilcarbonilaminometilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, (2,2,2-trifluoroetil)aminometilo, dimetilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilo, 3-hidroxi-1, 1 -dimetilpropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 2-metoxi-1-metiletilo, hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1 -hidroxi-1-metiletilo, trifluorometilo, triazolilisopropilo, 1,2-dimetilpropilo, ferc-butiloxicarbonildimetilet-2-ilo, pirazinilcarbonilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, trifluorometoxi, difluoroetilo, tiazolilo, 1,3-tiazolilo, triazolilisobutilo, tetrahidrotiopiranilo, etoxicarbonilo, isopropilsulfonimidollo, metilsulfonimidollo, hidroxi, ciano, metoxiisopropilo y 4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo; y en el que R1b esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3b.
En otra realizacion de la invencion, R2b se selecciona entre: hidrogeno. En otra realizacion de la invencion, R2b es halogeno, alquil C1-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquil (C3-12)alquil
C0-10(oxi)0-1(carbonil)0-1alquilo C0-10, alquil C0-10aminoalquilo C0-10, cicloalquil C3-12alquil C0-10aminoalquilo C0-10, (alquil C0-10)1-2amino e hidroxi; y en el que R2b esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3b.
En otra realizacion de la invencion, R2b se selecciona entre: fluor, hidroxi, 1 -ciclopropiletilamino, dimetilamino, azetidinilo, etilamino, metilo; en el que R2b esta cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3b.
En una realizacion de la invencion, R2a se selecciona entre: hidrogeno, metilo y fluor.
En una realizacion de la invencion, R1a se selecciona entre: hidrogeno, oxo, metilo, fluor, dimetilsulfamollo, hidroxi, hidroximetilo, ciclopropilo, (metiltio)metilo, isopropilo, metilsulfonilo, cloro, propilo y etilo.
En una realizacion de la invencion R3a se elige entre oxo, metilo, fluor, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxi, etilo, ciclopropilo, (metilsulfanil)metilo, hidroxipropilo, hidroxietilo, metoxietilo, cloro, aminometilo, difluorometilo y (metilcarbonil)aminometilo.
En una realizacion de la invencion, R4a se selecciona entre hidrogeno, hidroxi, metilo, oxo, trifluorometilo, metoxi, 1-hidroxi-1-metiletilo, amino, metoxietilo, difluorometilo, dimetilamino y etilo.
En una realizacion de la invencion de formula II, R3b se selecciona independientemente entre: trifluorometilo, hidroxi, metilo, piperidinilo, carboxi, ferc-butiloxicarbonilo, ferc-butilo, metoxietilo, ciano, metoxi, fluor, amino, fenilo, ciclopropilo, ferc-butilsulfinilo, 1-hidroximetiletilo, difluorometilo, dimetilamino, cianoetilo, oxo, isopropilo y trifluoroetilo.
Isomeros Opticos- Diastereomeros - Isomeros Geometricos - Tautomeros
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Los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos y por tanto pueden aparecer como racematos y mezclas racemica, enantiomeros individuales, mezclas diastereomericas y diastereomeros individuales. La presente invencion pretende comprender todas estas formas isomericas de los compuestos de la presente invencion, tanto como especies individuales como mezclas de las mismas.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces oleflnicos, y a menos que se especifique otra cosa, pretenden incluir los isomeros geometricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir con diferentes puntos de union hidrogeno, denominados tautomeros. Un ejemplo de esto puede ser una cetona y su forma enol conocidos como tautomeros ceto-enol. Los tautomeros individuales, as! como mezclas de los mismos, estan abarcados por los compuestos de formula I o formula II.
Las realizaciones especlficas de la presente invencion incluyen un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos objeto de los Ejemplos en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos y por tanto pueden aparecer como "estereoisomeros", incluyendo racematos y mezclas racemicas, mezclas enantiomericas, enantiomeros individuales, mezclas diastereomericas y diastereomeros individuales. Puede haber presentes centros asimetricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molecula. Cada uno de tales centros asimetricos producira independientemente dos isomeros opticos y se pretenden que todos los isomeros opticos y diastereomeros posibles en las en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados esten incluidos dentro del alcance de esta invencion. La presente invencion esta destinada a comprender todas estas formas isomericas de estos compuesto. Cuando los enlaces al carbono quiral se representan como llneas rectas en las Formulas de la invencion, se entiende que las configuraciones (R) y (S) del carbono quiral, y por tanto los enantiomeros y mezclas de los mismos, estan abarcados dentro de la Formula. Por ejemplo, la Formula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoqulmica especlfica. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen un centro quiral, el termino "estereoisomero" incluye enantiomeros y mezclas de enantiomeros, tales como las mezclas especlficas 50:50 denominadas mezclas racemicas.
Los compuestos de la presente invencion pueden contener centro asimetricos y quirales y, por lo tanto, existen en formas estereoisomericas diferentes. Se pretende que todas estas formas estereoisomericas de los compuestos de Formula (I) as! como mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion. Ademas, la presente invencion abarca todos los isomeros geometricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de Formula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans, as! como sus mezclas, estan abarcadas dentro del alcance de la invencion.
Pueden separarse mezclas diastereomericas en sus diastereomeros individuales basandose en sus diferencias fisico-qulmicas por metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica, tales como, por ejemplo, por cromatografla y/o cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomerica en una mezcla diastereomerica por reaccion con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o un cloruro de acido de Mosher), separando los diastereomeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereomeros individuales en los enantiomeros puros correspondientes. Tambien, algunos de los compuestos de Formula (I) pueden ser atropisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invencion. Tambien pueden separarse enantiomeros mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Es posible que los compuestos de Formula (I) puedan existir en formas tautomericas diferentes, y todas estas formas estan abarcadas dentro del alcance de la invencion. Tambien, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos estan incluidas en la invencion.
Todos los estereoisomeros (por ejemplo, isomeros geometricos, isomeros opticos y similares) de los compuestos de la presente invencion (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, esteres y profarmacos de los compuestos, as! como las sales, solvatos y esteres de los profarmacos), tales como los que pueden existir gracias a carbonos asimetricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantiomericas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimetricos), formas rotamericas, atropisomeros y formas diastereomericas, se incluyen dentro del alcance de esta invencion, como lo estan isomeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Formula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans, as! como mezclas, estan abarcadas dentro del alcance de la invencion. Tambien, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos estan incluidas en la invencion). Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la invencion pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isomeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demas estereoisomeros, u otros estereoisomeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invencion pueden tener la configuration S o R como se ha definido por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los terminos "sal", "solvato", "ester", "profarmaco" y similares, esta destinado a aplicarse por igual a la sal, solvato, ester y profarmaco de enantiomeros, estereoisomeros, rotameros, tautomeros, isomeros posicionales, racematos o profarmacos de los compuestos de la invencion.
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En la presente solicitud, cuando un compuesto particular se nombra usando un "y" en la designacion estereomerica, por ejemplo, 1-Bromo-4-((S y R)-propan-2-ilsulfonimidoil)benceno, el "y" indica una mezcla racemica de los enantiomeros. Es decir, los enantiomeros individuales no se aislaron individualmente.
Cuando la nomenclatura estereomerica incluye "o", por ejemplo, (1S,2S o 1R,2R)-
2-(3-{[4-(ferc-butilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo, el "o" indica que se completo la resolucion quiral del racemato en enantiomeros individuales, pero no se determino necesariamente la actividad optica real del enantiomero especlfico.
Las slntesis independientes de estos diastereomeros o sus separaciones cromatograficas pueden conseguirse como es conocido en la tecnica mediante una modificacion adecuada de la metodologla desvelada en el presente documento. Sus estereoqulmicas absolutas pueden determinarse mediante cristalografla de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimetrico de configuracion absoluta conocida. Si se desea, pueden separarse mezclas racemicas de los compuestos de manera que se alslen enantiomeros individuales. La separacion puede realizarse por metodos bien conocidos en la tecnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racemica de compuestos a un compuesto enantiomericamente puro para formar una mezcla diastereomerica, seguido de separacion de los diastereomeros individuales por metodos convencionales, tales como cristalizacion fraccionada o cromatografla. La reaccion de acoplamiento es habitualmente la formacion de sales usando un acido o base enantiomericamente puro. Los derivados diastereomericos pueden despues convertirse en los enantiomeros puros mediante escision del residuo quiral anadido. La mezcla racemica de los compuestos tambien puede separarse directamente por metodos cromatograficos utilizando fases estacionarias quirales, metodos que son bien conocidos en la tecnica. Como alternativa, cualquier enantiomero de un compuesto puede obtenerse mediante slntesis estereoselectiva usando materiales de partida o reactivos opticamente puros de configuracion conocida por metodos bien conocidos en la tecnica.
Sales
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no toxicas farmaceuticamente aceptables, incluyendo bases inorganicas y bases organicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorganicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, ferricas, ferrosas, de litio, de magnesio, manganicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc, y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio.
Las sales obtenidas a partir de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas y reinas de intercambio ionico basicas, tales como arginina, betalna, cafelna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invencion es basico, pueden prepararse sales a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo acidos inorganicos y organicos. Tales acidos incluyen acido acetico, bencenosulfonico, benzoico, alcanforsulfonico, cltrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glutamico, bromhldrico, clorhldrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, nltrico, pamoico, pantotenico, fosforico, succlnico, sulfurico, tartarico, p-toluenosulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico (xinafoato) y similares. Se prefieren particularmente acidos cltrico, bromhldrico, clorhldrico, maleico, fosforico, sulfurico y tartarico.
Se entendera que, a menos que se indique otra cosa, las referencias a subconjuntos del compuesto de formula I del mismo, realizaciones del mismo, si como compuestos especlficos estan destinadas a incluir tambien las sales farmaceuticamente aceptables y estereoisomeros de los mismos.
Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invencion pueden existir como polimorfos, y todas estas formas estan destinadas a estar incluidas en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden formar solvatos con agua (hidratos) o disolventes organicos comunes. Tales solvatos estan abarcados dentro del alcance de la presente invencion.
Compuestos Marcados
En los compuestos de la Formula I generica, los atomos pueden mostrar sus abundancias isotopicas naturales, o uno o mas de los atomos pueden enriquecerse artificialmente en un isotopo en particular que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invencion esta destinada a incluir todas las variaciones isotopicas adecuadas de los compuestos de la Formula I generica. Por ejemplo, las diferentes formas isotopicas de hidrogeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isotopo de hidrogeno predominante que se encuentra en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas, tales como aumento de la semivida in vivo o reduccion de los requerimientos de dosificacion, o puede proporcionar un compuesto
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util como un patron para caracterizacion de muestras biologicas. Los compuestos enriquecidos isotopicamente dentro de la Formula I generica pueden prepararse sin excesiva experimentacion por tecnicas convencionales bien conocidas para los expertos en la materia o por procesos analogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en el presente documento usando reactivos y/o intermedios enriquecidos isotopicamente adecuados.
Utilidad
Puede usarse un compuesto de formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables y composiciones farmaceuticas para tratar o prevenir una serie de afecciones o enfermedades mediadas por las Janus cinasas, en particular, enfermedades o afecciones que pueden mejorarse mediante la inhibicion de una Janus cinasa, tal como JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. Dichas afecciones y enfermedades incluyen, pero sin limitacion:
(1) artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil y artritis psoriasica; (2) asma y otras enfermedades obstructivas de las vlas respiratorias, incluyendo asma cronica, asma tardla, hipersensibilidad de las vlas respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alergica, asma intrlnseca, asma extrlnseca, asma por polvo, obstruccion recurrente de las vlas respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva cronica, incluyendo enfisema; (3) enfermedades o trastornos autoinmunitarios, incluyendo los denominados trastornos autoinmunitarios de un solo organo o de un solo tipo celular, por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolltica autoinmunitaria, gastritis atrofica autoinmunitaria o anemia perniciosa, encefalomielitis, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpatica, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva cronica, colitis ulcerosa y glomerulopatla membranosa, aquellas definidas por implicar un trastorno autoinmunitario sistemico, por ejemplo, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, slndrome de Sjogren, slndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistemica, poliarteritis nodosa, esclerosis multiple y penfigoide bulloso y enfermedades autoinmunitarias adicionales, que pueden estar basadas en linfocitos B (humorales) o basadas en linfocitos T, incluyendo slndrome de Cogan, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, alopecia autoinmunitaria, diabetes de tipo I o de aparicion juvenil y tiroiditis; (4) canceres o tumores, incluyendo canceres del tracto alimentario/gastrointestinal, cancer de colon, cancer de hlgado, cancer de piel, incluyendo tumor de mastocitos y carcinoma de celulas escamosas, cancer de mama y mamario, cancer de ovario, cancer de prostata, linfoma, leucemia, incluyendo leucemia mielogena aguda y leucemia mielogena cronica, cancer de rinon, cancer de pulmon, cancer de musculos, cancer de huesos, cancer de vejiga, cancer cerebral, melanoma, incluyendo melanoma oral y metastasico, sarcoma de Kaposi, mielomas, incluyendo mieloma multiple, trastornos mieloproliferativos, retinopatla diabetica proliferativa y trastornos asociados con la angiogenesis, incluyendo tumores solidos; (5) diabetes, incluyendo diabetes de tipo I y complicaciones a causa de la diabetes; (6) enfermedades, trastornos o afecciones oculares, incluyendo enfermedades autoinmunitarias del ojo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis, incluyendo uveitis asociada con la enfermedad de Behpet y uveitis inducida por lentes, queratitis, queratitis herpetica, queratitis conica, distrofia epitelial corneal, queratoleucoma, penfigo ocular, ulcera de Mooren, escleritis, oftalmopatla de Grave, slndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flictenula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatla endocrina, oftalmitis simpatica, conjuntivitis alergica y neovascularizacion ocular; (7) inflamaciones, alergias o afecciones intestinales, incluyendo enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria delintestino, enfermedad cellaca, proctitis, gastroenteritis eosinofllica y mastocitosis; (8) enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de la neurona motora, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa causada por lesion traumatica, accidente cerebrovascular, neurotoxicidad por glutamato o hipoxia; lesion por isquemia/reperfusion en el accidente cerebrovascular, isquemia de miocardio, isquemia renal, ataques cardlacos, hipertrofia cardlaca, ateroesclerosis y arterioesclerosis, hipoxia organica y agregacion plaquetaria; (9) enfermedades, afecciones o trastornos de la piel, incluyendo dermatitis atopica, eccema, psoriasis, esclerodermia, prurito y otras afecciones prurlticas; (10) reacciones alergicas, incluyendo anafilaxia, rinitis alergica, dermatitis alergica, urticaria alergica, angioedema, asma alergica o reaccion alergica a las picaduras de insectos, alimentos, farmacos o al polen; (11) rechazo de trasplantes, incluyendo rechazo de trasplante de celulas de islote pancreaticas, rechazo de trasplante de medula osea, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de trasplante de organos y celulas, tales como medula osea, cartllago, cornea, corazon, disco intervertebral, islote, rinon, extremidades, hlgado, pulmon, musculo, mioblastos, nervios, pancreas, piel, intestino delgado o traquea y xenotrasplantes.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno mediado por JAK que comprende administrar a un mamlfero que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I. En una realizacion, dichas enfermedades incluyen asma y artritis reumatoide. En otra realizacion, dichas enfermedades incluyen obstruccion recurrente de las vlas respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) o enfermedades obstructivas de las vlas respiratorias. En una variante de esta realizacion, la enfermedad es EPOC.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de formula I en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno mediada por JAK.
Un aspecto de la invencion es el uso de un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable o un
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estereoisomero del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que se mejora mediante la inhibicion selectiva de las janus cinasas JAK1 y JAK2.
Otro aspecto de la invencion es el uso de un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero del mismo y un segundo principio activo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mejorado por la inhibicion selectiva de las janus cinasas JAK1 y JAK2.
Intervalos de dosis
La magnitud de la dosis profilactica o terapeutica de un compuesto de formula I variara, obviamente, dependiendo de la naturaleza y la gravedad de la afeccion que se vaya a tratar y del compuesto particular de formula I y su via de administracion. Tambien variara segun una serie de factores que incluyen la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administracion, la velocidad de excrecion, la combinacion de farmacos y la respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria es de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamlfero, preferentemente de 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. Por otra parte, puede ser necesario usar dosis fuera de estos llmites, en algunos casos.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma farmaceutica unitaria variara dependiendo del hospedador tratado y del modo de administracion concreto. Por ejemplo, una formulacion pensada para administracion oral a seres humanos puede contener de 0,05 mg a 5 g de principio activo mezclada con una cantidad adecuada y conveniente de material de vehlculo, que puede variar de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 99,95 por ciento de la composicion total. En algunos casos, las formas farmaceuticas unitarias pueden contener de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 g de principio activo. Las formas farmaceuticas unitarias contendran generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,4 g de un principio activo, normalmente, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg.
Composiciones farmaceuticas
Otro aspecto de la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I con un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mediadas por prostanoide, pueden administrarse compuestos de formula I por via oral, mediante pulverizacion inhalatoria, por via parenteral o por via rectal en formulaciones farmaceuticas unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehlculos no toxicos farmaceuticamente aceptables convencionales. El termino parenteral, tal como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o tecnicas de infusion. Ademas del tratamiento de animales de sangre caliente, tales como ratones, ratas, caballos, ganado bovino, ovejas, perros, gatos, etc., el compuesto de la invencion es eficaz en el tratamiento de seres humanos.
Las composiciones farmaceuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas de gelatina dura o blanda o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agente seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y disgregantes, por ejemplo, almidon de malz o acido alglnico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o goma arabiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y de este modo, proporcionar una accion sostenida a lo largo de un periodo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material que retrase el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien pueden recubrirse mediante la tecnica descrita en las Patentes de los Estados Unidos 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para controlar la liberacion.
Las formulaciones para uso oral tambien pueden presentarse en forma de capsulas de gelatina dura, en donde el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln o en forma de capsulas de gelatina blanda, en donde el principio activo se mezcla con disolventes miscibles con agua, tales como polietilenglicol, PEG y etanol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspension, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensacion de oxido
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de etileno con acidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensation de oxido de etileno con alcoholes de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales de acidos grasos y anhldridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agente colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco o en aceite mineral, tal como parafina llquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetllico. Pueden anadirse agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparation oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicion de un antioxidante, tal como acido ascorbico.
Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspension se ilustran por medio de los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de la invention tambien pueden estar en forma de una emulsion de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, por ejemplo, parafina llquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja y esteres o esteres parciales de acidos grasos y anhldridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileo sorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspension adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solution o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se incluyen agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro de sodio. Tambien pueden usarse codisolventes, tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Ademas, se emplean convenientemente como medio disolvente o de suspension aceites no volatiles esteriles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volatil suave, incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, en la preparacion de inyectables es util el uso de acidos grasos, tales como acido oleico.
Las formas farmaceuticas para administration inhalada pueden formularse de manera conveniente en forma de aerosoles o de polvos secos. Para las composiciones adecuadas y/o adaptadas para la administracion inhalada, se prefiere que la sustancia activa se encuentre en una forma con tamano de partlcula reducido y mas preferentemente, la forma de tamano reducido se obtiene o puede obtenerse por micronizado.
En una realization, la preparacion medicinal esta adaptada para su uso con un inhalador de dosis medida a presion (pMDI) que libera una dosis medida de la medicina tras cada accionamiento. La formulation para los pMDI puede encontrarse en forma de soluciones o suspensiones en propulsores de hidrocarburos halogenados. El tipo de propulsor usado en los pMDI se esta cambiando a hidrofluoroalcanos (HFA), tambien conocidos como hidrofluorocabonos (HFC). En particular, en la actualidad se usan 1,1,1,2-tetrafluoroetao (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) en varios productos farmaceuticos para inhalation comercializados. La composition puede incluir otros excipientes farmaceuticamente aceptables para uso inhalado, tales como etanol, acido oleico, polivinilpirrolidona y similares.
Los MDI a presion tienen normalmente dos componentes. En primer lugar, hay un componente de cartucho en el que se almacenan a presion las partlculas de farmaco en forma de suspension o solucion. En segundo lugar, hay un componente de receptaculo usado para contener y accionar el cartucho. Normalmente, un cartucho contendra multiples dosis de la formulacion, aunque tambien es posible tener cartuchos monodosis. Normalmente, el componente de cartucho incluye una valvula de salida a traves de la cual puede descargarse el contenido del cartucho. La medication en aerosol se dispensa a partir del pMDI aplicando fuerza sobre el componente de cartucho para presionarlo contra el componente de receptaculo, abriendo de este modo la valvula de salida y haciendo que las partlculas se canalicen por la valvula de salida a traves del componente de receptaculo y se descarguen por una salida del receptaculo. Tras la descarga del cartucho, las partlculas se “atomizan”, formando un aerosol. Se preve que el paciente coordine la descarga de la medicacion en aerosol con su inhalacion, de tal forma que las partlculas de
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medicacion sean arrastradas por el flujo aspiratorio del paciente y se transporten a los pulmones. Normalmente, los pMDI usan propulsores para presurizar el contenido del cartucho y para propulsar las particulas de medicacion fuera de la salida del componente de receptaculo. En los pMDI, la formulacion se proporciona en forma de liquido o suspension y se almacena dentro del recipiente junto con el propulsor. El propulsor puede adoptar una serie de formas. Por ejemplo, el propulsor puede comprender un gas comprimido o gas licuado.
En otra realizacion, la preparacion medicinal esta adaptada para su uso con un inhalador de polvo seco (DPI). La composition para inhalation adecuada para su uso en los DPI comprende normalmente particulas del principio activo y particulas de un vehiculo farmaceuticamente aceptable. El tamano de particula del material activo puede variar de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 10 pm; sin embargo, para un suministro eficaz a la parte distal del pulmon, al menos un 95 por ciento de las particulas de principio activo son de 5 pm o menores. Cada uno de los agentes activos puede estar presente en una concentration del 0,01 - 99%. Sin embargo, normalmente, cada uno de los agentes activos esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,05 al 50%, mas normalmente del 0,2 - 20% del peso total de la composicion.
Como se ha indicado anteriormente, ademas de los principios activos, el polvo inhalable incluye preferentemente un vehiculo farmaceuticamente aceptable, que puede estar compuesto de cualquier material farmacologicamente inerte o por una combination de materiales que es aceptable para su inhalacion. Ventajosamente, las particulas de vehiculo estan compuestas de uno o mas azucares cristalinos; las particulas de vehiculo pueden estar compuestas de uno o mas alcoholes de azucar o polioles. Preferentemente, las particulas de vehiculo son particulas de dextrosa o lactosa, especialmente lactosa. En realizaciones de la presente invention que utilizan inhaladores de polvo seco convencionales, tales como Handihaler, Rotohaler, Diskhaler, Twisthaler y Turbohaler, el tamano de particula de las particulas de vehiculo puede variar de aproximadamente 20 micrometres a aproximadamente 120 micrometres. En otras realizaciones concretas, el tamano de al menos un 90% en peso de las particulas de vehiculo es menor de 1000 micrometros y preferentemente es de entre 60 micrometros y 1000 micrometros. El tamano relativamente grande de estas particulas de vehiculo proporciona buenas caracteristicas de flujo y arrastre. Cuando esta presente, la cantidad de particulas de vehiculo sera por lo general de hasta el 95%, por ejemplo, hasta el 90%, ventajosamente hasta el 80% y preferentemente hasta un 50% en peso basandose en el peso total del polvo. La cantidad de cualquier material excipiente fino, en caso de estar presente, sera de hasta el 50% y ventajosamente, de hasta el 30%, especialmente de hasta el 20% en peso basandose en el peso total del polvo. El polvo puede contener opcionalmente un modificador del rendimiento, tal como L-leucina u otro aminoacido y/o sales metalicas de acido estearico, tales como estearato de magnesio o calcio.
Los compuestos de formula I tambien pueden administrarse en forma de supositorios para la administration rectal del farmaco. estas composiciones pueden prepararse mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas ambientales, pero liquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretiran en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
para uso topico, se emplean cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc. que contienen el compuesto de formula I. (A efectos de la presente solicitud, la aplicacion topica incluira enjuagues y gargarismos bucales). Las formulaciones topicas pueden comprender generalmente un vehiculo, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetration, sistema conservante y emoliente farmaceutico.
Combinaciones con otros farmacos
Para el tratamiento y la prevention de enfermedades medidas por JAK, puede administrarse conjuntamente el compuesto de formula I con otros agentes terapeuticos. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades mediadas por JAK, que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I y uno o mas agentes terapeuticos diferentes. En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, EOC, asma y rinitis alergica, puede combinarse un compuesto de formula I con agentes tales como: (1) inhibidores de TNF-a, tales como Remicade® y Enbrel®); (2) inhibidores no selectivos de COX-1/COX-2 (tales como piroxicam, diclofenaco, acidos propionicos, tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tales como acido mefenamico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas, tales como fenilbutazona, salicilatos, tales como aspirina); (3) inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib); (4) otros agentes para el tratamiento de la artritis reumatoide, incluyendo bajas dosis de metotrexato, leflunomida, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral; (5) inhibidor de la sintesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteina activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP), tal como zileuton; (6) antagonistas del receptor LTD4, tales como zafirlukast, montelukast y pranlukast; (7) inhibidor de PDE4, tal como roflumilast; (8) antagonistas del receptor HI antihistaminico, tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astremizol, azelastina y clorfeniramina; (9) agentes simpatomimeticos vasoconstrictores agonistas de a1- y a2-adrenoceptor, tales como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; (10) agentes anticolinergicos, tales como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, bromuro de aclindinio, glicopirrolato, pirenzepina y telensepina; (11) agonistas de p-adrenoceptor, tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina,
albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol o metilxantaninas, incluyendo teofilina y aminofilina, cromoglicato sodico; (12) mimetico de factor de crecimiento insullnico de tipo I (IGF-1); (13) glucocorticoide inhalado con efectos sistemicos reducidos, tales como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de 5 fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona.
METODOS DE SINTESIS
ESQUEMAS Y EJEMPLOS
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Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen los siguientes significados tabulados. Las abreviaturas no tabuladas mas adelante tienen sus significados segun se usan comunmente a menos que se indique especlficamente otra cosa.
- ACN, MeCN
- acetonitrilo
- AcOH
- Acido acetico
- AIBN
- 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo)
- BAST
- fluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre
- BuOH (n-BuOH)
- butanol
- SFC Quiral
- cromatografla quiral de fluidos supercrlticos
- CO2
- dioxido de carbono
- Cs2CO3
- carbonato de cesio
- Dba
- dibencilidenoacetona
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5.4.01undec-7-eno
- DCE
- 1,2-dicloroetano
- DCM
- diclorometano
- DEA
- dietilamina
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-Dimetilaminopiridina
- DMF
- W,W-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfoxido
- DSC
- carbonato de N,N-disuccinimidilo
- EDC
- 3-(etiliminometilenoamino)-W,W-dimetil-propan-1-amina
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol
- IEN
- Ionizacion por electronebulizacion
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-W,W,W,W- tetrametiluronio
- h
- hora u horas
- H2
- Hidrogeno
- HCl
- cloruro de hidrogeno
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografla llquida de alta presion
- IPA
- 2-propanol
- LDA
- diisopropilamida de litio
- m-CPBA
- acido meta-cloroperoxibenzoico
- CLEM
- Cromatografla llquida espectrometrla de masas
- EMBR
- espectrometrla de masas de baia resolution
- Mel
- yodometano
- Me-THF
- 2-metiltetrahidrofurano
- MgSO4
- sulfato de magnesio
- MP-(OAc)3BH
- triacetoxiborohidruro (macroposoro) soportado por solido
- MPLC
- cromatografla llquida de media presion
- NaBH3CN
- Cianoborohidruro sodico
- NaH
- hidruro sodico
- Na2SO4
- sulfato sodico
- NaBH4
- borohidruro sodico
- NaHCO3
- bicarbonato sodico
- NaOH
- Hidroxido sodico
- NaOMe
- metoxido sodico
- Pd
- paladio
- Pd/C
- Paladio sobre carbono
- Pd2(dba)3
- tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
- POCI3
- oxicloruro de fosforo (V)
- Prep
- preparativa
- PyBOP
- hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
- Sat.
- saturado
- SEM-Cl
- cloruro de 2-(trim eti lsilil) etoxi m eti l o
- SiliaCat® DPP-Pd
- difenilfosfina paladio (II) enlazado a sllice
- TBAF
- fluoruro de tetra-n-butilamonio
- TBS-Cl
- cloruro de ferc-butildimetilsililo
- t-BuOH (ferc-BuOH)
- ferc-butanol
- f-Bu Xphos
- 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
- TEA
- tri etilamina
- TFA
- acido trifluoroacetico
- TFAA
- Anhldrido trifluoroacetico
- THF
- tetrahidrofurano
- X-Phos
- 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
- Me4-tBu-X-Phos
- di-ferc-butil[3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-illfosfano
- MeOH
- metanol
- NH4Cl
- Cloruro de amonio
- NMP
- N-metilpirrolidona
- NMO
- N-oxido de 4-metilmorfolina
- tr o TR
- Temperatura ambiente
- Sat. ac.
- Saturado, acuoso
- TPAP
- perrutenato de tetra-n-propilamonio (VII)
- HCOOH
- acido formico
- KOBu
- ferc-butoxido potasico
- Na2S2O5
- metabisulfito sodico
- RMN
- resonancia magnetica nuclear
- TLC
- cromatografla de capa fina
- (EtO)2P(O)CH2CN
- (cianometil)fosfonato de dietilo
- MsCl
- cloruro de metanosulfonilo
- TsOH
- acido p-toluenosulfonico
- KCN
- cianuro potasico
- Si-DMT
- Dimercaptotriazina soportada por sllice
- TMS
- trimetilsilano
- CF3TMS
- (trifluorometil)trimetilsilano
- PhI(OAc)2
- Diacetato de yodoisobenceno
- Ti(OEt)4
- Etoxido de titanio (IV)
- Ti(O/-Pr)4
- Isopropoxido de titanio (IV)
- TMSCF3
- trimetil(trifluorometil)silano
- BH3
- borano
- SOCl2
- Cloruro de tionilo
- LiHMDS
- Bis(trimetilsilil)amida de litio
- BOC2O
- Boc-anhldrido o dicarbonato de di-ferc-butilo
- K2CO3
- Carbonato potasico
- KI
- Yoduro potasico
- /-PrMgCl
- Cloruro de isopropilmagnesio
- KOAc
- Acetato potasico
- KOH
- Hidroxido potasico
- K3PO4
- Fosfato potasico tribasico
- GP
- Grupo protector
- IBX
- Acido 2-yodoxibenzoico
- HNRR
- Una amina disustituida
- Ph3PMeBr
- Bromuro de metiltrifenilfosfonio
- AlCl3
- Tricloruro de aluminio
Abreviaturas de grupo alquilo
- Me
- metilo
- Et
- etilo
- n-Pr
- propilo normal
- i-Pr
- isopropilo
- n-Bu
- butilo normal
- i-Bu
- isobutilo
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- s-Bu
- butilo secundario
- t-Bu
- butilo terciario
- c-Pr
- ciclopropilo
- c-Bu
- ciclobutilo
- c-Pen
- ciclopentilo
- c-Hex
- ciclohexilo
METODOS DE SINTESIS
Los compuestos de la presente invention pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas generales usando materiales adecuados, y se ilustran adicionalmente mediante los ejemplos especificos posteriores. Los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como que formar el unico genero que se considera como la invencion. Los Ejemplos ilustrativos posteriores, por lo tanto, no estan limitados por los compuestos listados o por cualquiera de los sustituyentes particulares empleados con propositos ilustrativos. La numeration de sustituyentes segun se muestra en los esquemas no esta necesariamente correlacionada con la usada en las reivindicaciones y con frecuencia, por claridad, se muestra un solo sustituyente unido al compuesto donde estan permitidos multiples sustituyentes en las definiciones de la presente invencion anteriormente en el presente documento.
Los expertos en la materia comprenderan facilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Ahora, la invencion se ilustrara en los siguientes Ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique otra cosa:
Todas las reacciones se agitaron (mecanicamente, barra de agitacion/placa de agitation, o se sacudieron) y se realizaron en una atmosfera inerte de nitrogeno o argon a menos que se indique especificamente otra cosa. Todos los materiales de partida usados para preparar los intermedios y los compuestos finales descritos en el presente documento se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron segun se recibieron.
Todas las temperaturas estan en grados Celsius (°C) a menos que se indique otra cosa.
La temperatura ambiente es 15-25 °C.
La mayoria de los compuestos se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa, MPLC sobre gel de silice, SFC, recristalizacion y/o agitacion (suspension en un disolvente, seguido de filtration del solido).
El curso de las reacciones se siguio por cromatografia de capa fina (TLC) y/o CLEM y/o RMN y los tiempos de retention se dan unicamente a modo de ilustracion.
Todos los productos finales se analizaron por RMN y CLEM. Los intermedios se analizaron por RMN y/o TLC y/o CLEM.
Metodo 1
En el Esquema 1 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Usando una base apropiada, tal como DBU, en un disolvente adecuado, tal como MeCN, EtOH, n-BuOH o ferc-BuOH, a una temperatura entre 25-110 °C, la pirazolopiridona protegida 1A (GP = un grupo protector adecuado) puede someterse a una adicion de conjugados a los nitrilos 1B opcionalmente sustituidos para producir el aducto 1C, normalmente en forma de una mezcla de isomeros opticos, intermedios en la sintesis de ejemplos de la presente invencion. Los isomeros del intermedio 1C pueden separarse en sus isomeros opticos individuales respectivos usando el metodo cromatografico adecuado (aquiral y/o quiral). El intermedio 1C se acopla cruzadamente a haluros de arilo y heteroarilo sustituidos 1D usando un sistema de paladio catalitico /ligando adecuado, tal como Pd2(dba)3 o Pd2(dba)3-CHCl3, y 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'--triisopropilbifenilo (t-Bu XPhos) o di-ferc-butil
[3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano (Me/Bu-XPhos) o 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo (XPhos) o metanosulfonato de [(2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1
'-bifenil)-2-(2'-amino-1, 1 -bifenil)] paladio (II) (t-BuXPhos Pd G3). Las condiciones tipicas emplean 1-2 equivalentes del haluro de arilo/heteroarilo en relation a la pirazolopirimidina con una carga de precatalizador de Pd al 10-25 %, usando una proportion aproximada de Pd:ligando de 1:2 a 1:2,5. Normalmente, el acoplamiento cruzado se realiza usando disolventes de 2-propanol o f-amilalcohol, y entre 1-3,1 equivalentes de base de KOAc o K3PO4. Las reacciones se realizaron normalmente entre 65-80 °C, para producir los intermedios 1E de la presente invencion. Los intermedios 1E pueden desprotegerse usando condiciones de hidrogenolisis (gas de H2, Pd/C, en un disolvente adecuado, tal como EtOAc, EtOH, MeOH, o usando combinaciones de disolventes de los mismos), o promoverse mediante un acido adecuado para proporcionar los Ejemplos 1F de la presente invencion. Como alternativa, los Intermedios 1C pueden desprotegerse usando condiciones de hidrogenolisis (gas de H2, Pd/C, en un disolvente adecuado tal como EtOAc, EtOH, MeOH, o usando combinaciones de disolventes de los mismos), o promoverse mediante un acido adecuado para proporcionar el Intermedio 1G. El Intermedio 1G se acopla cruzadamente a haluros de arilo y heteroarilo sustituidos 1D usando un sistema de paladio catalitico/ligando adecuado, tal como Pd2(dba)3 o Pd2(dba)3-CHCl3 y 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (t-Bu XPhos) o di-ferc-butil[3,4,5,6-
tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano (Me/Bu-XPhos) o 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) o metanosulfonato de [(2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paladio (II) (f-BuXPhos Pd G3). Las condiciones tipicas emplean 1-2 equivalentes del haluro de arilo/heteroarilo en relacion a la pirazolopirimidina con una carga de precatalizador de Pd al 10-25 %, usando una proporcion aproximada de
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Pd:ligando de 1:2 a 1:2,5. Normalmente, el acoplamiento cruzado se realiza usando disolventes de 2-propanol o f-amilalcohol, y entre 1-3,1 equivalentes de base de KOAc o K3PO4. Las reacciones se realizaron normalmente entre 65-80 °C, para producir los Ejemplos 1F de la presente invencion.
ESQUEMA 1
En el Esquema 2 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. La pirazolo-piridona 2A se oxida usando un oxidante adecuado, tal como IBX o reactivo de Jones, en un disolvente adecuado tal como DMSO o acetona a una temperatura entre 0-50 °C para proporcionar la cetona 2B. La cetona 2B puede hacerse reaccionar adicionalmente una amina sustituida en condiciones de aminacion reductora usando un borohidruro, tal como NaBH3CN en un sistema de disolventes adecuado, tal como MeOH/THF/AcOH para proporcionar los Ejemplos 2C de la presente invencion. Como alternativa, la cetona 2B puede hacerse reaccionar con BAST en un disolvente , tal como DCM a una temperatura de 0 °C para proporcionar el Intermedio 2D. Los Intermedios 2D pueden desprotegerse usando condiciones de hidrogenolisis (gas de H2, Pd/C, en un disolvente adecuado tal como EtOAc, EtOH, MeOH, o usando combinaciones de disolventes de los mismos), o promoverse mediante un acido adecuado para proporcionar los Ejemplos 2E de la presente invencion.
ESQUEMA2
Metodo 3
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En el Esquema 3 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. La pirazolo-piridona 3A puede tratarse con un acido adecuado, tal como TFA o HCl en un disolvente apropiado, tal como DCM, EtOAc o MeOH a aproximadamente temperatura ambiente para proporcionar los Ejemplos 3B correspondientes que contienen amina de la presente invencion. Como alternativa, los intermedios protegidos 3C pueden hacerse reaccionar de una manera similar para proporcionar los Ejemplos 3B de la presente invencion.
ESQUEMA3
15 Metodo 4
En el Esquema 4 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los intermedios 4B pueden tratarse con 2-metilpropano-2-sulfinamida (u otro sustituto de amonio adecuado) en presencia de un acido de Lewis, tal como isopropoxido de titanio, seguido de un agente reductor, tal como borohidruro sodico 20 para proporcionar los Ejemplos 4A despues de hidrogenolisis en presencia de una fuente de acido (tal como HCl) en un disolvente, tal como EtOAc. Como alternativa, los Intermedios 4B pueden tratarse con aminas adecuadamente sustituidas usando condiciones analogas para proporcionar los Ejemplos 4C de la presente invencion. Los intermedios 4B tambien pueden tratarse con borohidruro sodico en un disolvente apropiado tal como MeOH, seguido de hidrogenolisis convencional para proporcionar los Ejemplos 4D que contienen alcohol de la presente invencion.
1) Ti(OiPr)4;
) I i(Oil'r)4;
despues NaBH4
despues NaBH*
2) H,, I’d/C:
HC. disolvente
diso vente
1), NaBH4, disolvente
2 H2, Pd/C, disolvente
5 Metodo 5
10
En el Esquema 5 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios 5A que contienen dioxolano pueden tratarse con un acido adecuado, tal como HCl en un disolvente (THF) para proporcionar los Ejemplos 5B que contienen diol de la presente invencion.
ESQUEMA5
15 Metodo 6
En el Esquema 6 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios 6A que contienen ester pueden tratarse con una base apropiada, tal como hidroxido sodico en un sistema de disolventes, tal como MeOH/agua a temperatura ambiente para proporcionar los Ejemplos 6B de la presente 20 invencion siguiendo hidrogenolisis.
ESQUEMA6
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Metodo 7
En el Esquema 7 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios de lactona 7A se hacen reaccionar con aminas en presencia de un acido de Lewis, tal como tricloruro de aluminio a o aproximadamente a 80 °C para proporcionar los Intermedios de amida 7B correspondientes, que despues pueden tratarse adicionalmente con /-PrMgCl en un sistema de disolventes adecuado, tal como THF/NMP, seguido de cloruro de bis(dimetilamino)fosforilo a la temperatura de reflujo para proporcionar los Intermedios 7C de la presente invencion.
ESQUEMA7
Metodo 8
En el Esquema 8 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los intermedios 8A pueden hacerse reaccionar con un heterociclo adecuadamente sustituido en presencia de una base, tal como carbonato potasico con un aditivo, tal como yoduro potasico en un disolvente adecuado (tal como acetona) a la temperatura de reflujo para proporcionar los Ejemplos 8E de la presente invencion. Como alternativa, los Intermedios 8A pueden hacerse reaccionar en primer lugar con azida sodica en un disolvente tal como DMSO para proporcionar una azida intermedia que puede hacerse reaccionar adicionalmente con un alquino adecuadamente sustituido 8B en presencia de una sal de cobre (tal como pentahidrato de sulfato de cobre) y ascorbato sodico para proporcionar los Intermedios de triazol 8 °C correspondientes para su uso en la slntesis de los ejemplos de la presente invencion. Como alternativa, los Intermedios 8A pueden hacerse reaccionar con una amina adecuadamente sustituida 8F en presencia de una base, tal como TEA en un disolvente apropiado tal como THF para proporcionar los Intermedios 8G que pueden usarse en la slntesis de ejemplos de la presente invencion.
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En el Esquema 9 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios 9A que contienen trifluorometil pueden reducirse con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro sodico en un disolvente, tal como MeOH para proporcionar los Intermedios de alcohol 9B correspondientes para su uso en la slntesis de ejemplos de la presente invencion. Los isomeros opticos pueden separarse adicionalmente usando metodos cromatograficos quirales adecuados para proporcionar los diastereomeros/enantiomeros correspondientes. Como alternativa, los Intermedios 9A pueden hacerse reaccionar con LiHMDS, seguido de un agente reductor, tal como complejo de borano-THF para proporcionar los Intermedios de amina 9C correspondientes. Los isomeros opticos pueden separarse adicionalmente usando metodos cromatograficos quirales adecuados para proporcionar los diastereomeros/enantiomeros correspondientes para su uso como intermedios en las slntesis de ejemplos de la presente invencion.
ESQUEMA9
Metodo 10
En el Esquema 10 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios 10A que contienen amina pueden hacerse reaccionar con un acido carboxllico adecuadamente sustituido 10B en presencia de reactivos de acoplamiento de amida (tales como EDC y HOBt) en un disolvente, tal como DCM para proporcionar los Intermedios de amida 10C correspondientes para su uso en la slntesis de ejemplos de la presente invencion. Como alternativa, los Intermedios 10A pueden hacerse reaccionar con BOC2O en un disolvente, tal como EtOH o DCM para proporcionar los Intermedios de carbamato 10D para su uso en la slntesis de ejemplos de la presente invencion.
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EDC, HOBt
Metodo 11
En el Esquema 11 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios de cloruro de sulfonilo 11A pueden hacerse reaccionar con una amina adecuadamente sustituida en presencia de una base adecuada (tal como DIPEA) en un disolvente tal como DCM para proporcionar los Intermedios 11B que pueden usarse en la slntesis de ejemplos de la presente invencion.
ESQUEMA 11
Metodo 12
En el Esquema 12 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios de acido carboxllico 12A pueden hacerse reaccionar en condiciones de acoplamiento de amida usando reactivos, tales como EDC o HOBt, o como alternativa pueden convertirse en el cloruro de acido correspondiente usando un reactivo, tal como cloruro de tionilo para proporcionar los Intermedios de amida 12C que pueden usarse en la slntesis de ejemplos de la presente invencion.
ESQUEMA 12
Metodo 13
En el Esquema 13 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios de amina 13A o 13B pueden hacerse reaccionar con un anhldrido adecuado (o en condiciones de acoplamiento de amida adecuadas) para proporcionar una amida intermedia que puede reducirse adicionalmente usando un agente reductor, tal como complejo de borano-sulfuro de dimetilo a aproximadamente 75 °C para proporcionar los Intermedios 13C o 13D que pueden usarse en la slntesis de ejemplos de la presente invencion.
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En el Esquema 14 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los Intermedios de amina 14A pueden hacerse reaccionar con un aldehido adecuadamente sustituido en presencia de un agente reductor, tal como borohidruro sodico en un disolvente adecuado (tal como MeOH) para proporcionar los Intermedios 14B que pueden usarse en la sintesis de ejemplos de la presente invencion. Como alternativa, los Intermedios 14A pueden hacerse reaccionar con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido en presencia de una base, tal como hidruro sodico en un disolvente de DMF para proporcionar los Intermedios 14C que pueden usarse en la sintesis de ejemplos de la presente invencion.
ESQUEMA 14
Metodo 15
En el Esquema 15 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. Los aldehidos adecuadamente sustituidos 15A pueden hacerse reaccionar con 2-metilpropano-2- sulfinamida (puede usarse racemato o enantiomeros opticamente puros) en presencia de un acido de Lewis, tal como etoxido de titanio en un disolvente tal como THF a la temperatura de reflujo para proporcionar los Intermedios 15B correspondientes que pueden tratarse adicionalmente con trimetil(trifluorometil)silano y una fluente de fluoruro, tal como as TBAF para proporcionar los Intermedios 15C que pueden usarse en la sintesis de ejemplos de la presente invencion. Los isomeros opticos pueden separarse adicionalmente usando metodos cromatograficos quirales adecuados para proporcionar los diastereomeros/enantiomeros individuales correspondientes.
ESQUEMA 15
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En el Esquema 16 se describen procedimientos generales para preparar intermedios de la presente invencion. El cloruro de sulfonilo 16A puede hacerse reaccionar con una amina adecuadamente sustituida en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina en un disolvente, tal como diclorometano para proporcionar los Intermedios de sulfonamida 16B. Los Intermedios 16B pueden tratarse con condiciones oxidativas para efectuar la ciclacion intramolecular para proporcionar los Intermedios 16C o 16E (pueden usarse protocolos, tales como acido peryodico con trioxido de cromo y acido acetico; o diacetato de yodobenceno y yodo). Los Intermedios 16C pueden reducirse usando un agente reductor adecuado, tal como complejo de borano-tetrahidrofurano o borano-sulfuro de dimetilo para proporcionar los Intermedios 16D que pueden usarse en la slntesis de ejemplos de la presente invencion. Como alternativa, los Intermedios 16E pueden hacerse reaccionar con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido en presencia de una base, tal como carbonato de cesio para proporcionar los Intermedios 16D, siguiendo reduccion con complejo de borano-tetrahidrofurano o borano-sulfuro de dimetilo.
ESQUEMA 16
Los siguientes procedimientos experimentales detallan la preparacion de materiales qulmicos usados en la slntesis de Ejemplos de la presente invencion. Los procedimientos ilustrados estan unicamente para propositos ilustrativos y no estan destinados a limitar el ambito de la presente invencion de ninguna manera.
Intermedio 1
4-(Benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina
Etapa 1: 2-(Benciloxi)-4-metoxinicotinonitrilo
A una suspension agitada de 3-ciano-2-hidroxi-4-metoxipiridina (40,0 g, 266 mmol) en tolueno (800 ml) se anadio carbonato de plata (92,0 g, 333 mmol), seguido de bromuro de bencilo (57,0 g, 333 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro para retirar los solidos inorganicos, enjuagando la torta de filtro con DCM. El filtrado se concentro al vaclo. Se anadio eter de petroleo (100 ml) al residuo en bruto y los solidos triturados se recogieron por filtracion para proporcionar 2-(benciloxi)-4-metoxinicotinonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C14H13N2O2 [M+H]+: 241, encontrado: 241. RMN 1H (600 MHz CDCla) 5 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
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Etapa 2: 4-(Benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-amina
Una suspensien agitada de 2-(benciloxi)-4-metoxinicotinonitrilo (63 g. 0.26 mol) en un disolvente mezcla de hidrato de hidrazina (210 ml) y etanol anhidro (420 ml) se calente a reflujo a aproximadamente 110 °C. La reaccien se calente a reflujo durante 3 dlas. Despues, la mezcla se concentre al vaclo y se diluye con EtOAc (200 ml). y se lave con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se sece sobre Na2SO4, se filtre y se concentre al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifice por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petreleo/EtOAc = 10:1-1:1) para proporcionar 4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina. EMBR (IEN) calc. para C13H13N4O [M+H]+: 241, encontrado 241. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 11,87 (s a, 1H), 5 7,67 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,49 (s, 2H), 5,15 (s, 2 H).
Intermedio 2
(c/s)-2-[3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (racemato)
A una solucien de 4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina (I-1; 15 mg, 0,062 mmol) en etanol (0,2 ml) en un tubo que puede cerrarse hermeticamente se anadie 1-cianociclohexeno (0,070 ml, 0,624 mmol) y DBU (0,019 ml, 0,125 mmol). El tubo se cerre hermeticamente y se calente a 90 °C durante 24 horas. Despues, la reaccien se enfrie a temperatura ambiente, se concentre al vaclo y se purifice por cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc al
0-100 %/hexanos). El primer producto de elusien es el
(frans/)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo menor y el segundo producto de elusien es el (c/s)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo principal (racemato). EMBR (IEN) calc. para C20H22N5O [M+H]+: 348, encontrado 348. RMN 1H (600 MHz, CDCla): 5 7,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,45 (s a, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,52 (cd, J = 12,6, 3,6 Hz, 1H), 2,12-2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,71-1,78 (m, 3H), 1,46 (m, 1H).
Intermedio 3
(frans)-2-[3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (racemato)
Se puso 4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina (I-1; 20,0 g, 83,0 mmol) en un matraz de pared ancha (500 ml), seguido de la adicien de acetonitrilo (167 ml), ciclohex-1-enocarbonitrilo (71,0 g, 0,670 mol) y DBU (25,0 g, 0,170 mol). El matraz se cerre hermeticamente y se calente a 120 °C durante 4 dlas. Despues de 4 dlas, tuvo lugar una conversien de aproximadamente ~80 % en el transisemero principal con una cantidad minima del producto cis detectada. La mezcla se enfrie, se concentre al vacio y el residuo se purifice por cromatografla de gel de sllice (eter de petreleo/ EtOAc cargado con 1 % de DCM) para proporcionar el producto ('frans)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (racemato). EMBR (IEN) calc.
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para C20H22N5O [M+H]+: 348, encontrado 348; RMN 1H (600 MHz, CDCI3): 5 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
Intermedios 4 y 5
(1R,2R)-2-(3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo y
(1S,2S)-2-(3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo
Los compuestos del tltulo, 1-4 y 1-5, se separaron de la mezcla racemica siguiendo el procedimiento siguiente:
Columna utilizada: Chiral Technology IC, 2,1 x 25 cm, 5 pM.
Fase movil: 28 %/72 % de 2-Propanol/CO2 (sin otros modificadores).
Caudal: 65 ml/min, tiempo de ejecucion 8 min, 10 minutos con impurezas.
Longitud de onda: 220 nm.
Preparacion de inyeccion: se disolvieron 7 gramos de racemato en metanol/DMF, 3:1 (80 ml) y se filtraron para retirar cualquier partlcula. Se realizaron inyecciones de 0,30 ml y la elusion de los enantiomeros individuales se observo a los 4,97 minutos (1R,2R; I-4 eMbR (IEN) calc. para C20H22N5O [M+H]+: 348, encontrado 348) y 6,02 minutos (1 S,2S; I-5 EMBR (IEN) calc. para C20H22N5O [M+H]+: 348, encontrado 348).
Intermedios 6 y 7
(1R,2R)-2-(3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclopentanocarbonitrilo y
(1S,2S)-2-(3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclopentanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 5000 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno se puso 4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina (I-1; 250 g, 1,04 mol), etanol (3000 ml),
ciclopent-1-eno-1-carbonitrilo (300 g, 3,22 mol) y DBU (317 g, 2,08 mol). La solucion resultante se calento a reflujo y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro al vaclo, y el residuo resultante se aplico en una columna de gel de sllice y se eluyo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:10-1:2) para proporcionar 2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclopentano-1-carbonitrilo racemico.
El 2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclopentano-1-carbonitrilo racemico (100 g, 300 mmol) se purifico usando SFC prep. quiral con las siguientes condiciones:
Columna utilizada: Phenomenex Lux Cellulose-4, 2 x 25 cm, 5 pm Fase movil: CO2 (80 %), metanol con 0,1 % de DEA (20 %)
Longitud de onda: UV 254 nm.
Pico A, I-6: (1R,2R)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclopentano-1-carbonitrilo EMBR (IEN) calc. para C19H20N5O [M+H]+: 334, encontrado 334. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 7,86-6,84 (m, 7H), 5,55 (s, 2H),
4.94- 4,86 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,39- 2,01 (m, 6H).
Pico B, I-7: (1S,2S)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclopentano-1-carbonitrilo EMBR(IEN) calc. para C19H20N5O [M+H]+: 334, encontrado 334. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 7,86-6,84 (m, 7H), 5,55 (s, 2H),
4.94- 4,86 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,39- 2,01 (m, 6H).
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Intermedios 8 y 9
(1R,2R,5S)-2-(3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5- hidroxiciclohexanocarbonitrilo y (1S,2S,5R)-2-(3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-hidroxiciclohexanocarbonitrilo
enantiomero pico 1 enantiomero pico 2
En un matraz se anadio 4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina, (I-1; 6,00 g, 25,0 mmol), 5-hidroxiciclohex-1-enocarbonitrilo (9,23 g, 74,9 mmol), DBU (7,53 ml, 49,9 mmol) y EtOH (50 ml). La mezcla resultante se calento a 85 °C durante 50 h, despues se enfrio, se concentro al vaclo y se diluyo con EtOAc/H2O. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con H2O y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar un residuo, que se sometio a cromatografla sobre gel de sllice (acetona al 0-50 %/DCM) para proporcionar el diastereomero principal en forma de una mezcla racemica de (1R,2R,5S) y (1S,2R,5S)-2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-hidroxiciclohexanocarbonitrilo. Los enantiomeros individuales se separaron por SFC quiral preparativa usando las siguientes condiciones para proporcionar los dos enantiomeros:
Columna utilizada: Chiral Technology AZ-H 2,1 x 25 cm, 5 pM.
Fase movil: 29 %/71 % de Metanol/CO2 Caudal: 63 ml/min Longitud de onda: 220 nm
Pico A, I-8: (1R,2R,5S)-2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-hidroxiciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C20H22N5O2 [M+H]+: 364, encontrado 364. RMN 1H (600 MHz, CDCla): 5 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 12 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H),
4.55 (s, 2H), 4,24-4,27 (m, 2H), 3,76 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,94-2,00 (m, 2H), 1,61-1,82 (m, 2H).
Pico B, 1-9: (1S,2R,5R)-2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-hidroxiciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C20H22N5O2 [M+H] : 364, encontrado 364. RMN 1H (600 MHz, CDCla): 5 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 12 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H),
4.55 (s, 2H), 4,24-4,27 (m, 2H), 3,76 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,94-2,00 (m, 2H), 1,61-1,82 (m, 2H).
Intermedio 10
(1S,2S)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Se anadio paladio al 10 % sobre carbono (213 mg, 10 % en peso) a una solucion de (1S,2S)- 2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (1-5; 695 mg, 2,00 mmol) en EtOAc (10,0 ml) a temperatura ambiente. El matraz se cerro hermeticamente y se desgasifico mediante evacuacion y recarga con hidrogeno (3 x) y se agito en una atmosfera de globo de hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con MeOH al 25 %/CH2Cl2, se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo se trituro con CH2CI2 y el solido se recogio por filtracion para dar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C^H^NaO [M+H]+: 258, encontrado 258.
La Tabla 1 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 10, usando el Intermedio 7 como material de partida.
Tabla 1
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-11
- HN^i /=N ^ h2n m __________________m__________ (1S,2S)-2-(3-amino-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin -1-il)ciclopentanocarbonitrilo Calc. 244, encontrado 244
5
Intermedio 12
2-(3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo
10
Etapa 1: 1-((Trimetilsilil)oxi)cicloheptanocarbonitrilo
15
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso cicloheptanona (20,0 g, 178 mmol) en diclorometano (250 ml). Se anadieron diyodocinc (0,57 g, 1,8 mmol) y trimetilsilano-carbonitrilo (21,21 g, 213,8 mmol) respectivamente a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues se diluyo con diclorometano (200 ml). La mezcla resultante se lavo con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. 20 El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo en bruto.
Etapa 2: Ciclohept-1-enocarbonitrilo
CN
I-12b
25
En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno, se pusieron 1-[(trimetilsilil)oxi]cicloheptano-1-carbonitrilo (35,0 g, 166 mmol), tricloruro de fosforilo (127 g, 828 mmol) y piridina (200 ml). La solucion resultante se agito durante 16 h a 100 °C. La reaccion se interrumpio con agua enfriada con hielo (500 ml) y la solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron 30 con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:10) para proporcionar el compuesto del tltulo. CGEM (EN) calc. para C8H11N [M]+: 121, encontrado 121.
Etapa 3: 2-(3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo 35
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se pusieron 4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina (I-1; 2,0 g, 8,3 mmol), ciclohept-1-eno-1-carbonitrilo (2,02 g, 16,7 mmol), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,65 g, 16,7 mmol) y acetonitrilo (15 ml). La solucion resultante se agito durante 16 h a 80 °C. Se anadio agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 40 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico
5
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40
45
sobre sliice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:5) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C21H24N5O [M+H]+ 362, encontrado 362. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,88-7,83 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 3H), 6,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,50 (s a, 2H), 3,54-3,26 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 0,3H), 2,28-2,11 (m, 1,7H), 2,06-1,61 (m, 9H).
Intermedios 13 y 14
(c/s)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (racemico) y (frans/)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (racemico)
La desproteccion se produjo por un procedimiento similar como se ha descrito anteriormente para el Intermedio 10. Los diastereomeros se separaron por HPLC de fase inversa accionada por masas (XBridge Fenilo; ACN al 35-60 %/agua que contenla 0,05 % de TFA) para proporcionar los compuestos del tltulo. Pico A (1-13): (c/s)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (racemico). Tr = 11,2 min. EMBR (IEN) calc. para C14H18N5O [M+H]+: 272, encontrado 272.
Pico B (1-14): ('frans)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (racemico). Tr = 12,5 min. EMBR (IEN) calc. para C14H18N5O [M+H]+: 272, encontrado 272.
Intermedios 15 y 16
(1S,2S o 1R,2R)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo y (1 R,2R o 1S,2s)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo
Los compuestos del tltulo se separaron por HPLC prep. quiral de la mezcla racemica ('frans)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (1-14) siguiendo el
siguiente procedimiento:
Columna utilizada: ChiralPak IA, 2 x 25 cm, 5 pM Fase movil: 40 % de EtOH en Hexanos
Pico A (I-15): (1S,2S o 1R,2R)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo. Tr = 8,0 min. EMBR (IEN) calc. para C14H18N5O [M+H]+: 272, encontrado 272. RMN 1H(400 MHz, DMSO-rA) 5
10.75 (s a, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 3H), 1,76-1,73 (m, 3H), 1,61-1,58 (m, 4H).
Pico B (1-16): (1 R,2R o 1S,2S)-2-(3-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo. Tr = 11,0 min. EMBR (IEN) calc. para C14H18N5O [M+H]+: 272, encontrado 272. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5
10.75 (s a, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 2,08-1,85 (m, 3H), 1,76-1,73 (m, 3H), 1,61-1,58 (m, 4H).
Intermedio 17
5-Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindolin-1-ona
Etapa 1: 4-Bromo-2-(hidroximetil)-N-(2.2.2-trifluoroetil)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una suspension agitada de cloruro de aluminio (8,14 g, 61,0 mmol) en CH2CI2 a 0 °C en una atmosfera de argon se anadio 2,2,2-trifluoroetanamina (6,08 ml, 77 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 4 h. Se anadio 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (10,0 g, 46,9 mmol) a la mezcla de reaccion y se calento a 80 °C durante una noche. La reaccion se interrumpio cuidadosamente con agua enfriada con hielo (150 ml) y se agito hasta que se fundio el hielo. La mezcla resultante se diluyo con CH2CI2 (150 ml) y se filtro a traves de una capa de sllice, eluyendo con mas CH2O2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vaclo para proporcionar 4-bromo-2-(hidroximetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida. EMBR (IEN) calc. para C1oH1oBrF3NO2[M+H]+: 312, 314 (1:1), encontrado 312, 314(1:1).
Etapa 2: 5-Bromo-2-(2,2.2-trifluoroetil)isoindolin-1-ona
A una solucion agitada (enfriada a 5 °C) de 4-bromo-2-(hidroximetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (6,79 g, 21,8 mmol) en THF anhidro (100 ml) y N-metil-2-pirrolidinona (40,0 ml) en una atmosfera de argon se anadio lentamente una solucion de cloruro de isopropilmagnesio (50 ml, 100 mmol) para mantener la temperatura por debajo de 10 °C. Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito a una temperatura por debajo de 10 °C durante 1 h, y despues a temperatura ambiente durante una hora mas. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 5 °C y se anadio gota a gota cloruro de bis(dimetilamino)fosforilo (4,19 ml, 28,3 mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo durante 24 h, despues se concentro al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 2/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C^HeBrFaNO [M+H]+: 294, encontrado 294. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): 5 7,93 (d, J = 1,1 Hz 1H), 7,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,67-7,68 (s, 1H), 58 (s, 2H), 4,35 (c, 2H).
Intermedio 18
2-[1-(3-Bromobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propan-2-ol
A una solucion de 1-bromo-3-(bromometil)benceno (5,0 g, 20 mmol) en DMSO (40 ml) se anadio azida sodica (1,3 g, 20 mmol). La mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas antes de diluirse con agua y se extrajo con eter dietllico (2 x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo en bruto se disolvio en f-BuOH (65 ml) y agua (39 ml) y a esta mezcla se anadio 2-metilbut-3-in-2-ol (2,3 g, 27 mmol). Despues, se anadio una solucion de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (0,26 g, 1,0 mmol) en agua (10 ml), seguido de una solucion de ascorbato sodico (0,83 g, 4,2 mmol) en agua (8 ml). La mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. EMBR (IEN) calc. para C12H15BrN3O [M+H]+: 296, 298 (1:1), encontrado: 296, 298 (1:1).
La Tabla 2 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 18, usando 1-bromo-4-(bromometil)benceno como material de partida.
__________________________________________ Tabla 2._____________________________________________
| Intermedio | Estructura | Nombre del compuesto | RMN 1
5
10
15
20
25
30
35
1-19
2-(1-(4-bromobencil)- 1H-1,2,3-tri azol-4-il)propan-2-ol
(CDCI3, 400 MHz): 5 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 2,51 (s a, 1H), 1,61 (s 6H)
Intermedios 20 y 21
(S o R)-1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol y (S o R)-1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
Se agito 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (3,00 ml, 19,8 mmol) en MeOH (66 ml) a 0 °C. Se anadio borohidruro sodico (0,748 g, 19,8 mmol) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 3 horas, despues se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Despues, la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc al 5 % /hexanos) para proporcionar una mezcla racemica de los compuestos del tltulo. El residuo racemico se resolvio por purificacion de SFC quiral usando el siguiente metodo:
Columna utilizada: Chiral Technology OJ-H 2,1 x 25 cm, 5 |jM Fase movil: 5 % de alcohol isopropllico/CO2
Pico A, 1-19: (S o R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol: RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7.36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,03- 4,98 (m, 1H), 2,79 (s a, 1H).
Pico B, 1-20: (S o R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7.36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,03- 4,98 (m, 1H), 2,79 (s a, 1H).
Intermedio 22
N-(3-Bromobencil)oxazol-5-carboxamida
A una solucion de (3-bromofenil)metanamina (820 mg, 4,4 mmol) y acido oxazol- 5-carboxllico (500 mg, 4,4 mmol) en DCM (50 ml), se anadio HOBt (1,2 g, 8,8 mmol), TEA (2,2 g, 22 mmol) y EDCI (1,7 g, 8,8 mmol). La mezcla resultante se agito a t.a. durante una noche, despues se repartio entre agua y DCM. La fase organica se seco sobre NaSO4, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (1:1 de eter de pet./EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,83 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (a, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
La Tabla 3 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la del Intermedio 22.
____________________________________________Tabla 3.____________________________________________
|Intermedio | Estructura | Nombre del compuesto | RMN 1H ~|
- 1-23
- 0 Biv JL N ^ H II W-(3-bromobencil)pirimidin-2- carboxamida (400 MHz, CDCla): 5 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,33 (a, 1H), 7,49 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 5,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
- 1-24
- H bYTyNt> O N-pj \ 2-(3-bromofenil)-N-(1- metil-1H-pirazol-3-il)acetamida (400 MHz, CDCb): 5 7,67 (a, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45- 7,41 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 3H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
Intermedio 25
4-Bromobencilcarbamato de ferc-butilo 5
A una solucion de (4-bromofenil)metanamina (1,0 g, 5,4 mmol) en etanol (20 ml) se anadio Boc2O (2,0 g, 6,4 mmol). La mezcla resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vacio y el residuo 10 resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eter de petroleo/EtOAc: 4/1) para proporcionar
4-bromobencilcarbamato de ferc-butilo. EMBR (IEN) calc. para Ci2Hi7BrNO2 [M+H]+: 286, encontrado 286. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,85 (s a, 1H), 4,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
15 La Tabla 4 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la del Intermedio 25.
Tabla 4.
RMN 1H
Intermedio
Estructura
Nombre del compuesto
1-26
5-bromo-2-
fluorobencilcarbamato de ferc-butilo
(400 MHz, CDCla): 5 7,44- 7,42 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,9 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 (a, 1H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H)
1-27
3-bromo-5-
fluorobencilcarbamato de ferc-butilo
(400 MHz, CDCl3): 5 7,20 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,98 (a, 1H) ,4,27 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H)
Intermedio 28
4-Bromo-N-isopropilbencenosulfonamida
5
A una solucion de propan-2-amina (160 mg, 2,6 mmol) y DIPEA (780 mg, 6,0 mmol) en CH2CI2 (7 ml) se anadio una solucion de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo (510 mg, 2,0 mmol) en CH2CI2 (14 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a ta durante una noche, despues se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 ml). Las
10 capas organicas combinadas se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre sllice (eter de petroleo/EtOAc: 20/1) para dar 4-bromo-4- isopropilbencenosulfonamida. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,75- 7,72 (m, 2H), 7,65- 7,62 (m, 2H), 4,43 (d, J = 7,52 Hz, 1 H), 3,49 - 3,44 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
15 La Tabla 5 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la del Intermedio 28. En ciertos casos, la sulfonilacion se realizo en ausencia de DIpEA usando en su lugar exceso de companero de acoplamiento de amina (1,75-5 equiv.).
Tabla 5.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-29
- /■r-0 N-bencil-4- bromobencenosulfo- namida (400 MHz, CDCla): 5 7,78 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,46-7,44 (m, 3H), 7,27-7,17 (m, 2H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,14 (d, J = 6 Hz, 2H)
- 1-30
- “'XX/ /-(TV 4-bromo-N- (ciclopro pilm eti l )- bencenosulfonamida (400 MHz, CDCla): 5 7,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,63(d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,48-4,45 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 2H), 0,81-0,76 (m, 1H) 0,47-0,38 (m, 2H), 0,27- 0,25 (m, 2H).
- 1-31
- CD 0,0' C/K iz''° ? 0 / 4-bromo-N-(2- metoxietil)bencenosulfonamida (400 MHz, CDCh): 5 7,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,48-4,45 (m, 1H), 3,49-3,84 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,13-3,09 (m, 2H).
- 1-32
- BrV^ H ^£0 4-bromo-W-ciclohexilbenceno- sulfonamida (400 MHz, CDCls): 5 7,75-7,73 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 2H), 4,70 (d, J =7,6 Hz, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,24-1,14 (m, 2H).
- 1-33
- “'"0^ /"0 1-((4- bromofenil)sulfonil)piperidina (400 MHz CDCls): 5 7,66-7,63 (m, 2H), 7,61- 7,58 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 4H), 1,66-1,57 (m, 4H), 1,44-1,40 (m, 2H).
- 1-34
- °*'0 4-((4- bromofenil)sulfonil)morfolina (400 MHz CDCls): 5 7,70-7,67 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 3,74-3,72 (m, 4H), 2,30-2,97 (m, 4H).
- 1-35
- 0 H J?'* 4-bromo -N-(terc- butil)bencenosulfonamida (600 MHz, CDCls): 5 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,53 (s, 1H), 1,24 (s, 9H).
Intermedios 36 y 37
1-(3-Bromobencil)-1 H-1,2,3-triazol y 2-(3-bromobencil)-2H-1,2,3-triazol 5
A una solucion agitada de 1-bromo-3-(bromometil)benceno (5,0 g, 20,0 mmol) en acetona (200 ml) en una atmosfera de N2 se anadio 1H-1,2,3-triazol (2,1 g, 30,0 mmol), seguido de K2CO3 (4,1 g, 30,0 mmol) y KI (0,16 g, 1,0 mmol). La 10 mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 h, despues se diluyo con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con KOH ac. (10 %, 50 ml) seguido de salmuera (200 ml). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo/EtOAc: 50:1) para proporcionar 1 -(3-bromobencil)-1 H-1,2,3-triazol RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 7,70 (s, 1H), 7,50 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,1 15 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 5,51 (s, 2H) y 2-(3-bromobencil)-2H-1,2,3-triazol. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 7,63 (s, 2H), 7,43 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H).
La Tabla 6 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la de los Intermedios 36 y 37.
20 Tabla 6.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-38
- N-N ■u 2-(4-bromobencil)- 2H-1,2,3-triazol (400 MHz, CDCls): 5 7,62 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H).
- 1-39
- 1-(4-bromobencil)- 1 H-1,2,3-triazol (400 MHz, CDCls): 5 7,66 (s, 1H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,07 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H)
- 1-40
- Br a V n^n 1-(3-bromobencil)- 1 H-1,2,4-triazol (400 MHz, DMSO-dej: 5 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,37 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H)
5
10
15
20
25
30
- 1-41
- -------Br----------------------- V 1-(3-bromobencil)- 1H-pirazol (400 MHz, CDCla): 5 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H)
- 1-42
- Br\ ^N. 4-(3-bromobencil)- 4H-1,2,4-triazol (400 MHz, DMSO-de): 5 8,12 (s, 2H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,28 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,10 (s, 2H)
- 1-43
- Br - 1-(3-bromobencil)- 1H-imidazol (400 MHz, CDCls): 5 7,52 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,87 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H)
Intermedio 44
1-(3-Bromobencil)-4-metil-1H-1,2,3-triazol
A una solucion de 1-bromo-3-(bromometil)benceno(2,0 g, 8,0 mmol) en DMSO (50 ml) se anadio NaN3 (0,65 g, 10 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante una noche a ta. La reaccion se interrumpio con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar 1-(azidometil)-3-bromobenceno, que se llevo hacia adelante sin purificacion adicional.
Etapa 2: 1-(3-Bromobencil)-4-metil-1H-1,2,3-triazol
Una mezcla de 1-(azidometil)-3-bromobenceno (3,2 g, 15 mmol), trimetil(prop-1-in-1-il)silano (1,6 ml,14 mmol) y Et3N (2,2 ml, 4,5 mmol) en DMF (50 ml) se agito a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a ta, despues se anadio NH4Cl ac. sat. (25 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml x 3), despues se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 7,63 (s, 2H), 7,43 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H).
Intermedio 45
(4-Bromofenil) (pirrolidin -1-il)metanona
5
10
15
20
25
30
35
A una suspension de acido 4-bromobenzoico (150 mg, 0,75 mmol) en DCM (7,5 ml) se anadieron pirrolidina (53 mg, 0,75 mmol), HOBT (110 mg, 0,78 mmol) y Et3N (190 mg, 1,9 mmol) sucesivamente a temperatura ambiente, despues a la mezcla se le anadio en porciones eDcI (150 mg, 0,78 mmol). La mezcla resultante se agito durante una noche, despues se vertio en agua y se lavo con HCl ac. diluido (5 ml), NaHCO3 ac. sat. (15 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, despues se concentro al vaclo para proporcionar el producto en bruto, que se purifico por TLC preparativa (eter de petroleo/ EtOAc: 3:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para CnH^BrNO [M+H]+: 254, encontrado: 254. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92-1,77 (m, 4H).
La Tabla 7 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 45.
Tabla 7.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-46
- b"o;hd 0 (4-bromo-2-metilfenil)(pirrolidin-1-il)- metanona Calc. 268, encontrado 268
Intermedio 47
4-Bromo-N,N,2-trimetilbenzamida
Una solucion de acido 4-bromo-2-metilbenzoico (2,15 g, 10,0 mmol) y cloruro de tionilo (3,6 g, 30 mmol) se calento a 80 °C durante 3 h. El exceso de cloruro de tionilo se retiro al vaclo y el residuo resultante se disolvio en diclorometano (50 ml) y se enfrio a 0 °C (bano de hielo/agua). Se burbujeo dimetilamina (gas) en la solucion de reaccion durante 5 min. La solucion resultante se agito a 20 °C durante 10 min, despues se concentro al vaclo y se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La mezcla de reaccion se lavo sucesivamente con hidroxido sodico acuoso (1,0 N, 20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml).La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar 4-bromo-2-metil-N,N-dimetilbenzamida. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,40-7,39 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,03, 1,51 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
La Tabla 8 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 47.
Tabla 8.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-48
- 0 (4-bromo-2-metilfenil)(morfolino)- metanona (400 MHz, CDCla) 5 7,42-7,37 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,76-3,60 (m, 2H), 3,26-3,24 (m, 2H), 2,32 (s, 3H)
Intermedio 49
4-Cloro-2-ciclopropil-N,N-dimetilbenzamida
En un tubo Schlenk de 25 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno, se anadieron
2-bromo-4-cloro-N,N-dimetilbenzamida (0,26 g, 1,0 mmol), acido ciclopropilboronico (0,13 g, 1,5 mmol), tolueno (5 ml), 5 agua (0,25 ml), triciclohexilfosfina (14 mg, 0,050 mmol), acetato de paladio (II) (22,4 mg, 0,10 mmol) y fosfato potasico (0,85 g, 4,0 mmol). La mezcla resultante se agito durante 3 h a 100 °C en un bano de aceite, despues se enfrio a 20 °C y se diluyo con acetato de etilo (100 ml), se lavo con agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla (acetato de etilo al 5 %-10 %/eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H 10 (300 MHz, CDCl3) 5 7,18-7,03 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 2H),
0,88-0,64 (m, 2H).
Intermedio 50
15 (±) 1-(3-Bromofenil)etanol
A una solucion de 1-(3-bromofenil)etanona (1,0 g, 5,0 mmol) en EtOH (15 ml) se anadio NaBH4 (470 mg, 12,0 mmol). 20 La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 5/1) para proporcionar (+) 1-(3-bromofenil)etanol. EMBR (IEN) calc. para CsH^rO [M+H]+: 201, encontrado 201. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 7,51- 7,50 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,45 (d, J = 6,48 Hz, 3H).
25
La Tabla 9 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 50.
Tabla 9.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-51
- | OH JCTCF3 1-(4-Bromo-2-metilfenil)- 2,2,2-trifluoroetanol (600 MHz, CDCla) 5 7,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,37 (s a, 1H), 5,27 (m, 1H), 2,61 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 2,36 (s, 3H).
30 Intermedio 52
4-(3-Bromobencil)morfolina
A una suspension de 1-bromo-3-bromometil-benceno (530 mg, 2,10 mmol) en THF (10 ml) se anadio morfolina (200 mg, 1,80 mmol) y Et3N (350 mg, 3,5 mmol). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Despues, se anadio agua (35 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se
concentro al vaclo. El residuo se purifico por TLC preparativa (eter de petroleo/EtOAc: 5/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para CnH^BrNO [M+H]+: 255, encontrado 255. RMN 1H (CDCb, 400 MHz): 5 7,51 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,41 (m, 4H).
5
Intermedio 53
N-(3-Bromobencil)-2,2,2-trifluoroetanamina
10
Una suspension de 1,3-dibromo-benceno (500 mg, 2,00 mmol) en 2,2,2-trifluoroetilamina (790 mg, 8,00 mmol) se agito a 40-50 °C durante 10 horas. Despues, la mezcla se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para CnH^BrNO [M+H]+: 268, encontrado 268.
15
La Tabla 10 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 53.
Tabla 10.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN
- 1-54
- H ,TF N-(4-bromobencil)-2,2,2- trifluoroetanamina (CDCl3, 400 MHz): 5 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,13 (c, J = 9,6 Hz, 2H)
20 Intermedio 55
(R)-N-(1-(4-Bromofenil)etil)-2,2,2-trifluoroetanamina
25
Etapa 1: (R)-N-(1-(4-Bromofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida
30 A una solucion de (R)-1-(4-bromofenil)etanamina (3,00 g, 15,0 mmol) en CH2CI2 (70 ml) se anadio TFAA (3,78 g, 18,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 1 h a 20 °C, despues se inactivo mediante la adicion de agua. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar (R)-N-(1-(4- bromofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida. RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,40 (s, a, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
35
Etapa 2: (R)-N-(1-('4-Bromofenil)etil)-2,2,2-trifluoroetanamina
A una solucion agitada de (R)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,00 g, 3,38 mmol) en THF (20 ml) se anadio complejo de borano sulfuro de dimetilo (2,0 M en THF, 8,4 ml, 17 mmol). La solucion resultante se agito durante 40 4 h a 75 °C. La mezcla se vertio cuidadosamente en una mezcla de hielo/agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x
2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo para
5
10
15
20
25
30
35
proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,44 (s, a, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
La Tabla 11 desvela un Intermedio que se prepare de una manera similar a la descrita para el Intermedio 55.
Tabla 11.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-56
- < 0 n LL (S/)-W-(1-(4-bromofenil)etil)- 2,2,2- trifluoroetanamina (400 MHz, CDCla): 5 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,44 (s, a, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 57
5-Bromo-2-metilisoindolina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso 5-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindol (1,00 g, 5,05 mmol), formaldehldo (0,23 g, 40 % en agua, 7,60 mmol), borohidruro sodico (0,29g, 7,60 mmol) y metanol (50 ml). La solucion resultante se agito durante 1 h a 15 °C, despues se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice con acetato de etilo/eter de petroleo (1:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para: CgH^BrN [M+H]+: 212, 214 (1:1), encontrado 212, 214(1:1).
Intermedio 58
5-Bromo-2-etilisoindolina
Etapa 1: 1-(5-Bromoisoindolin-2-il)etanona
En un matraz de tres bocas y 50 ml se pusieron clorhidrato de 5-bromoisoindolina (0,234 g, 1,00 mmol), acido acetico (4 ml) y anhldrido acetico (0,31 g, 3,0 mmol). La mezcla se agito a 20 °C durante 2 h, despues se diluyo con acetato de etilo (50 ml). La solucion se lavo con agua (3 x 15 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo al 2-50 % en eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD)
5 7,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H).
Etapa 2: 5-Bromo-2-etilisoindolina 5
En un matraz de tres bocas y 50 ml, se pusieron 1-(5-bromoisoindolin-2-il)etanona (0,17g, 0,71 mmol), tetrahidrofurano (10 ml) y complejo de borano dimetilsulfito (0,35 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano, 3,5 mmol). La solucion se calento a reflujo durante 2 h, despues se enfrio a 20 °C y se anadio cuidadosamente gota a gota agua (3 ml). La mezcla resultante se concentro al vaclo y se diluyo con acetato de etilo (50 ml). La solucion se lavo con agua (15 ml) y 10 salmuera (15 ml) respectivamente, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,44- 7,38 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,0 Hz, 1H),4,16 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,12 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
15 La Tabla 12 desvela Intermedios que se prepararon de manera analoga a la descrita para el Intermedio 58.
Tabla 12.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-59
- Me 5-Bromo-2-isobutilisoindolina (400 MHz, CDCla): 5 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,50 (c, J = 9,3 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 10,2 Hz, 2H), 2,87 (c, J = 5,4 Hz, 2H), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
- 1-60
- BTx>^ 5-Bromo-2-(ciclopropilmetil)isoindolina (300 MHz, DMSO-de) 5 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,40-4,20 (m, 4H), 2,87 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,53-0,47 (m, 2H), 0,26-0,20 (m, 2H).
- 1-61
- “XXV 5-Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindolina (400Hz, CDCla) 5 7,49- 7,45 (m, 2H), 7,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,13-4,25 (m, 4H), 3,36(c, J = 5,6 Hz, 2H).
- 1-62
- N— b 5-Bromo-2-(ciclopentilmetil)isoindolina (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,69 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,57 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,67-1,52 (m, 4H), 1,28- 1,09 (m, 2H).
Intermedio 63
20
5-Bromo-2-isopropilisoindolina
25 En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso una solucion de clorhidrato de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindol (2,00 g, 8,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml). Se anadio cuidadosamente hidruro sodico (0,85g, 60 % en aceite mineral, 21 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito durante 45 min a 20 °C. Se anadio gota a gota
2-yodopropano (2,17 g, 12,8 mmol) a la misma temperatura, despues la solucion resultante se agito durante 16 h a 50 °C en un bano de aceite. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se interrumpio cuidadosamente mediante la adicion de agua (80 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml).Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) respectivamente, se secaron sobre sulfato 5 sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN)
calc. para: CnHi5BrN [M+H]+: 240, encontrado: 240; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,46-7,32 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 7,8 Hz, 4H),2,79-2,71 (m, 1H),1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
La Tabla 13 desvela un Intermedio preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 63, 10 usando el agente de alquilacion adecuado. En casos seleccionados, el procedimiento general se modifico para utilizar
como alternativa 1,0-2,5 equivalentes de base de TEA o NaH y DCM o DMF como disolvente.
Tabla 13.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-64
- Br i -N O ______oJC 2-(5-Bromoisoindolin-2-il)acetato de ferc-butilo Calc. 312, 314(1:1), encontrado 312, 314(1:1)
15 Intermedio 65
(R)-W-((S)-1-(3-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
20
Etapa 1: (R£)-N-(3-Bromobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
25 A una suspension de 3-bromobenzaldehldo (2,00 g, 10,8 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,90 g, 21,6
mmol) en THF (50 ml) se anadio etoxido de titanio (3,10 g, 10,8 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 5 h,
despues se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo mediante la adicion de agua (30 ml). La mezcla resultante se filtro y el filtrado se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron sobre NaSO4, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por 30 cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:EtOAc = 40:1 a 10:1) para dar ('£,£)-4-(3-bromobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida. EMBR (IEN) calc. para CnH^BrNOS [M+H]+: 288, encontrado: 288. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,51 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,25 (s, 9H).
35 Etapa 2: (£)-N-((S)-1-(3-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamidac
A una suspension de (£,£)-4-(3-bromobencilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (150 mg, 0,520 mmol) y TBAF (210 mg, 1 mmol) en THF (15 ml) se anadio gota a gota TMSCF3 (0,84 ml, 1,7 mmol) a -55 °C y la mezcla resultante se agito durante 1 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de NH4CI ac. y se extrajo con EtOAc (15 ml x 2). Las capas 40 organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al
vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por TLC prep. (gel de sllice, elulda con eter de petroleo:EtOAc =
10:1) para dar (£)-N-((S)-1-(3-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. EMBR (IEN) calc. para C12H16BrFaNOS [M+H]+: 358, encontrado 358.
45 La Tabla 14 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la descrita para el Intermedio 65. En casos seleccionados, se uso (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida para proporcionar el diastereomero alternativo.
5
10
15
20
25
30
Tabla 14.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-66
- 9f3 9 ch3 (S)-W-((R)-1-(3-bromofenil)-2,2,2- trifluoroetil)-2-metilpropano-2- sulfinamida Calc. 358, encontrado 358
- 1-67
- 9p3 9 r=Y^N's>cCH3 JIJ H >CH3 (S)-W-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2- trifluoroetil)-2-metilpropano-2- sulflnamida Calc. 358, encontrado 358
- 1-68
- cf3 0 rV"NJ-"<CH3 BrJU H (R)-N-(S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2- trifluoroetil)-2-metilpropano-2- sulfinamida Calc. 358, encontrado 358
Intermedios 69 y 70
(R o S)-1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanamina y (R o S)-1-(4-Bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanamina
A una solucion de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1,00 g, 3,95 mmol) en tolueno (14 ml) a ta se anadio gota a gota una solucion de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (4,35 ml, 4,35 mmol). La reaccion se agito a ta durante 15 min, despues se anadio BH3THF (7,90 ml, 7,90 mmol) y se agito durante 20 min mas. La reaccion se enfrio a 0 °C y se interrumpio cuidadosamente con hidroxido sodico acuoso (2,0 M; 5,93 ml, 11,9 mmol) durante aproximadamente 5 min. La mezcla resultante se agito a ta durante 90 min y despues las capas se separaron. La capa organica se lavo con NaOH (1 N), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar
1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanamina racemica. Los enantiomeros individuales se separaron por sFc quiral preparativa usando las siguientes condiciones para proporcionar los dos enantiomeros:
Columna utilizada: Chiralpak AZ-H, 21 x 250 mm Longitud de onda de UV: 220 nm Caudal: 70 ml/min Modificador: MeOH (7 %)
Pico A (I-69): (R o S)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanamina; EMBR (IEN) calc. para CsHsBrFaN [M+H]+: 254, 256 (1:1), encontrado: 254, 256 (1:1).
Pico B (I-70): (S o R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanamina; EMBR (IEN) calc. para CsH8BrF3N[M+H]+: 254, 256 (1:1); encontrado: 254, 256 (1:1).
Intermedio 71
N-(5-Bromo-2-(N,N-dimetilsulfamoil)bencil)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
Etapa 1 :N-(3-Bromobencil)acetamida
Una mezcla de (3-bromofenil)metanamina (5,4 g, 29 mmol), AcCl (2,7 g, 29 mmol) y Et3N (5,9 g, 58 mmol) en DCM (100 ml) se agito a ta durante 3 h, despues se inactivo con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo. El residuo se recristalizo en hexanos/EtOAc (10/1, 55 ml) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7,40-7,36 (m, 2H), 7,20- 7,15 (m, 2H), 6,01 (s a, 1H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H).
Etapa 2: Cloruro de 2-(acetamidometil)-4-bromobenceno-1-sulfonilo
Una mezcla de N-(3-bromobencil)acetamida (0,45 g, 2,0 mmol) en ClSO3H (1,64 g, 14 mmol) se agito a ta durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion cuidadosa de agua (20 ml) y despues se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo y el residuo resultante se trituro con DCM/Hex (1/25, 100 ml) para proporcionar el compuesto del tltulo despues de filtracion, que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: N-(5-Bromo-2-(MN-dimetilsulfamoil)bencil)acetamida
A una solucion de cloruro de 2-(acetamidometil)-4-bromobenceno-1-sulfonilo (100 mg, 0,3 mmol) en DCM (1 ml) se anadio clorhidrato de dimetilamina (50 mg, 0,6 mmol) y piridina (0,13 g, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche, despues se concentro al vaclo. El residuo resultante se diluyo con DCM (20 ml). La solucion de DCM se lavo con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (s a, 1H), 4,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H), 1,97 (s, 3H).
Intermedio 72
1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(ferc-butil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol
Etapa 1: 4-Bromo-N-(terc-butil)-2-metilbencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion de cloruro de 4-bromo-2-metilbenceno-1-sulfonilo (2,0 g, 7,4 mmol) en CH2CI2 (15 ml) se anadio una solucion de 2-metilpropan-2-amina (0,65 g, 8,9 mmol) y trietilamina (0,90 g, 8,9 mmol) en CH2CI2 (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h y despues a ta durante 16 horas. La mezcla se lavo con HCl (0,1 M, 15 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
Etapa 2: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(terc-butil)benzo[d1isotiazol-3(2H)-ona
Una mezcla de H5IO6 (5,9 g, 26 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se agito a TA durante 1 h, despues se anadio CrO3 (33 mg, 0,33 mmol), seguido de anhldrido acetico (2,7 g, 26 mmol). La solucion resultante se enfrio a 0 °C y a esta se anadio 4-bromo-N-(ferc-butil)-2- metilbencenosulfonamida (1,0 g, 3,3 mmol). Despues de agitar a 0 °C durante 15 min, la reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante 16 horas. El disolvente se retiro al vaclo y el residuo se extrajo con EtOAc (100 ml). La solucion de acetato de etilo se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (40 ml) y salmuera, y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y concentracion al vaclo, el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,82- 8,14 (m, 3H), 1,66 (s, 9H).
Etapa 3: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(terc-butil)-2,3-dihidrobenzo[d1isotiazol
A una solucion de 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(ferc-butil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona (0,20 g, 0,63 mmol) en THF (4 ml), se anadio BH3.Me2S (240 mg, 3,00 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 horas. Despues de enfriarse a ta, la reaccion se interrumpio con HCl (2,0 M. 15 ml), despues se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo resultante se purifico por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,83- 7,56 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
Como alternativa, la Etapa 3 anterior puede realizarse usando un complejo de BH3-THF como agente reductor (y calentando a ~75 °C) para efectuar la reduccion de carbonilo (como se ha descrito para el Intermedio 72, Etapa 2).
La Tabla 15 incluye Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la desvelada para el Intermedio 72.
Tabla 15.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-73
- cf° 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol (CDCl3, 400 MHz): 5 7,63-7,60 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,89 (s, 3H).
Intermedio 74
1,1-Dioxido de 5-bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol
5
10
15
20
25
30
35
Etapa 1: 4-Bromo-N-etil-2-metilbencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml se pusieron una solucion de cloruro de 4-bromo-2- metilbenceno-1-sulfonilo (3,0 g, 9,7 mmol) en diclorometano (30 ml), etanamina (700 mg, 15,5 mmol) y DIPEA (4,32 g, 29,1 mmol). La solucion resultante se agito durante 0,5 h a 25 °C. La mezcla se lavo con agua (10 ml), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (5:1 de eter de petroleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 7,477,51 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,99-3,06 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,13 (t, J = 2,4 Hz, 3H).
Etapa 2: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2-etilbenzo[d]isotiazol-3(2H)-ona
A una solucion de 4-bromo-4-etil-2-metilbenceno-1-sulfonamida (1,00 g, 3,59 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se anadio diacetato de yodobenceno (3,50 g, 10,9 mmol) e I2 (900 mg, 3,54 mmol). La solucion resultante se agito durante 16 h a 60 °C. La mezcla se lavo con agua (100 ml) y sulfito sodico acuoso (100 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con 5:1 de eter de petroleo/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (300 MHz, cDcI3) 5: 7,70-7,79 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,84 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 3: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzold1isotiazol
A una solucion de 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-etilbenzo[d]isotiazol-3('2H)-ona (80 mg, 0,28 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio BH3-S(Me)2 (2,0 M en THF, 0,70 ml, 1,4 mmol). La solucion resultante se agito durante 4 h a 70 °C y despues se inactivo mediante la adicion de agua enfriada con hielo (30 ml). Despues, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo para dar 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol en bruto. EMBR (IEN) calc. para CgHnBrNO2S [M+H]+: 276, encontrado 276. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 7,77 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,21-3,41 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Los intermedios descritos en la Tabla 16 se prepararon de una manera analoga a la desvelada para el Intermedio 74.
Tabla 16.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-75
- H3C 0 u 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-isobutil-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol Calc. 304, encontrado 304
- 1-76
- ll 0 u 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(ciclopropilmetil) -2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol Calc. 302, encontrado 302
- 1-77
- ‘"CQ^ cT° 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(ciclopentilmetil)-2,3- dihidrobenzo [d]isotiazol Calc. 330, encontrado 330
5
10
15
20
25
30
35
40
Intermedio 78
1, 1 -Dioxido de 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol
Etapa 1: 4-Bromo-2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida
0 O I-78a
La formacion de 4-bromo-2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida se realizo de una manera analoga a la descrita en la Etapa 1 del proceso para preparar I-74a.
Etapa 2: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[d]isotiazol-3f2H)-ona
Una mezcla de acido peryodico (1,12 g, 4,91 mmol), 4-bromo-2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida (163 mg, 0,491 mmol), trioxido de cromo (9,8 mg, 0,098 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calento a reflujo a 83 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo para retirar el acetonitrilo. Despues, se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, seguido de Na2S2O3 ac. y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc al 5-15 %/Hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCla, 600 MHz): 5 8,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 3: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(2.2.2-trifluoroetil)-2.3-dihidrobenzo[d1isotiazol
A una mezcla de 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona (515 mg, 1,50 mmol) en THF (10 ml) se anadio BH3THF (1,0 M, 15,0 ml, 15,0 mmol) y la reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 75 °C durante una noche. Despues, la reaccion se enfrio a ta y se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de la reaccion a una mezcla de agua enfriada con hielo y DCM. La mezcla bifasica resultante se agito durante 2 horas, despues se extrajo con DCM (x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc/hexanos: 5-30 %) para proporcionar el producto deseado impuro. El producto se purifico de nuevo por cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc/hexanos: 0- 20 %), para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (CdCI3, 600 MHz): 5 7,69 (s a, 2H), 7,58 (s a, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,82 (c, J = 9,0 Hz, 2H).
Intermedio 79
1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol
5
10
15
20
25
30
Etapa 1: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona
A una solucion agitada de 5-bromo-2,3-dihidro-1,2-benzotiazol-1,1,3-triona (0.10 g. 0.38 mmol.) en N-metil-2-pirrolidona (3 ml) se anadio 3-bromo-2,2-dimetilpropan-1-ol (0,19 g. 1.2 mmol). seguido de carbonato de cesio (0,37 g. 1.1 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 16 h a 130 °C. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se interrumpio mediante la adicion de agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo/eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C12H15BrNO4S [M+H]+: 348, 350 (1:1), encontrado: 348, 350 (1:1).
Etapa 2: 5-Bromo-2-(3-hidroxi-2.2-dimetilpropil)-2.3-dihidro-1.2-benzotiazol-1.1-diona
A una solucion agitada de 1. 1 -dioxido de 5-bromo-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona (0,20 g. 0,57 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 ml) se anadio una solucion de borano dimetilsulfuro (1,40 ml. 2.0 M en tetrahidrofurano, 2.8 mmol). La solucion resultante se agito durante 2 h a 75 °C. La reaccion se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de agua/hielo (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas organicas se combinaron. se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo/eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C^H^BrNOaS [M+H]+: 334, 336 (1:1), encontrado 334, 336 (1:1).
La Tabla 17 desvela un Intermedio que se preparo en usando procedimientos similares a como se ha descrito anteriormente para el Intermediate79.
Tabla 17.
1.1-Dioxido de 5-bromo-2-(2-metoxietil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol
A una solucion agitada de 5-bromo-2,3-dihidro-1,2-benzotiazol-1,1-diona (0,20 g, 0,81 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se anadio 1-bromo-2-metoxietano (0,13 g, 0,96 mmol) y carbonato de cesio (0,39 g, 1,2 mmol). La mezcla de 5 reaccion se agito durante 4 h a 50 °C, despues se inactivo con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (1/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C10H12BrNO3S [M+H]+: 306, encontrado 306.
10 La Tabla 18 desvela Intermedios preparados usando procedimientos similares a los descritos para los Intermedios 1, partiendo de benzotiazol o bromoisoindolinona adecuada y un agente de alquilacion. En casos seleccionados, el procedimiento similar se modifico para utilizar alternativamente entre 1,0-1,5 equivalentes de base de CsCO3 o NaH.
Tabla 18.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-82
- Br 0=S-N 0 N—\ OH 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(2-hidroxietil)-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol Calc. 292, encontrado 292
- 1-83
- 02 jT^rswCF3 Me 1,1-Dioxido de (R o S) 5-bromo-3-metil- 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol (Derivado de Pico A por SFC usando AD-H, MeOH al 85 % en CO2, Tr = 2,34 min) Calc. 345, encontrado 345
- 1-84
- 02 Me 1,1-Dioxido de (R o S) 5-bromo-3-metil- 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol (Derivado de Pico B por SFC usando AD-H, MeOH al 85 % en CO2, Tr = 2,74 min) Calc. 345, encontrado 345
- 1-85
- 02 ■.XXH Me 1,1-Dioxido de (R o S) 5-bromo-2,3- dimetil-2,3- dihidrobenzo[d]isotiazol (Derivado de Pico A por SFC usando AS-H, MeOH al 40 % en ACN, Tr = 1,77 min) Calc. 277, encontrado 277
- 1-86
- 02 Me 1,1-Dioxido de (R o S) 5-bromo-2,3- dimetil-2,3- dihidrobenzo[d]isotiazol (Derivado de Pico B por SFC usando AS-H, MeOH al 40 % en ACN, Tr = 2,16 min) Calc. 277, encontrado 277
- Br 1
- 1-87
- 0 Hi, \ 2-(5-Bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol- 2(3H)-il)acetato de ferc-butilo Calc. 362, 364 (1:1), encontrado 362, 364(1:1)
- Br T
- 1-88
- ______________________ 5-Bromo-2-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1H- isoindol-1-ona Calc. 254, 256 (1:1), encontrado 254, 256(1:1)
Intermedio 89
5
1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol
Etapa 1: 3-(4-Bromo-2-metilfenilsulfonamido)-3-metilbutanoato de etilo
5
10
15
20
25
30
A cloruro de 4-bromo-2-metilbenceno-1-sulfonilo (2,00 g, 7,42 mmol) en diclorometano (40 ml) se anadio clorhidrato de
3-amino-3-metilbutanoato de etilo (1,62 g, 8,92 mmol) y trietilamina (1,88 g, 18,6 mmol). La solucion resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente, despues se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo/eter de petroleo: 1/1) para proporcionar el compuesto del tltulo.
Etapa 2: 3-(5-Bromo-1,1-dioxido-3-oxobenzo[d1isotiazol-2(3H)-il)-3-metilbutanoato de etilo
A 3-(4-bromo-2-metilfenilsulfonamido)-3-metilbutanoato de etilo (0,50 g, 1,3 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se anadio acido peryodico (2,40 g, 10,5 mmol) y trioxido de cromo (26 mg, 0,26 mmol). La mezcla resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente. Los solidos se retiraron por filtracion y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (1/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,08 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (s, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,12 (t, J = 1,2 Hz, 3H).
Etapa 3: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)-2,3-dihidrobenzold1lisotiazol
A 3-(5-bromo-1,1-dioxido-3-oxobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)-3-metilbutanoato de etilo (0,20 g, 0,51 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio complejo de borano-sulfuro de metilo (0,25 ml, 10 M en tetrahidrofurano, 2,50 mmol). La solucion resultante se agito durante 16 h a 50 °C y se inactivo cuidadosamente con hielo-agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo/eter de petroleo: 1/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C^H^BrNOaS [M+H]+: 334, 336 (1:1), encontrado: 334, 336 (1:1).
La Tabla 19 desvela un Intermedio preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 89.
Tabla 19.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-90
- Br 0 A0H 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol (300 MHz, CDCh) 5 7,707,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
35
Intermedio 91
2-(5-Bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)-2-metilpropanoato de ferc-butilo
Etapa 1: 2-(4-bromo-2-metilfenilsulfonamido)-2-metilpropanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se pusieron cloruro de 4-bromo-2-metilbenceno-1-sulfonilo (4,00 g, 14,8 mmol) en diclorometano (40 ml), clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de ferc-butilo (3,47 g, 17,8 mmol) y trietilamina (3,74 g, 37,0 mmol).
La solucion resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:1) para dar 2-(4-bromo-2-metilfenilsulfonamido)-2-metilpropanoato de ferc-butilo. EMBR (IEN) calc. para C15H23BrNO4S [M+H]+: 392, 394 (1:1), encontrado 392, 394 (1:1).
Etapa 2: 2-(4-Bromo-2-(bromometil)fenilsulfonamido)-2-metilpropanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se pusieron 2-(4-bromo-2-metilfenilsulfonamido)-2-metilpropanoato de ferc-butilo (3,00 g, 7,68 mmol) en tetracloruro de carbono (100 ml), N-bromosuccinimida (2,04 g, 11,4 mmol) y se anadio peroxido de benzollo (0,19 g, 0,76 mmol) a 80 °C. La solucion resultante se agito durante 24 h a 80 °C. La solucion resultante se concentro al vaclo y se anadio agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo, que se llevo a la siguiente etapa sin purification adicional. EMBR (IEN) calc. para C^H22Br2NO4S [M+H]+: 470, 472 (1:1), encontrado 470, 472 (1:1).
Etapa 3: 2-(5-Bromo-1,1-dioxidobenzo[d1isotiazol-2(3H)-il)-2-metilpropanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se pusieron 2-(4-bromo-2-(bromometil)fenilsulfonamido)-2-metilpropanoato de ferc-butilo (3,10 g, 6,35 mmol) y bicarbonato sodico (1,07g, 12,7 mmol) en acetonitrilo/agua (5:1,30 ml). La solucion resultante se agito durante 3 h a 75 °C y despues se concentro al vaclo. Se anadio agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:3)
para dar 2-(5-bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)-2-metilpropanoato de ferc-butilo. EMBR (IEN) calc. para Ci5H2iBrNO4S [M+H]+: 390, 392 (1:1), encontrado 390, 392 (1:1); RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,64 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 1,77 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).
5 La Tabla 20 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la del Intermedio 91 usando la amina adecuada.
Tabla 20.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+ / RMN 1H
- 1-92
- Br O^S-N ° 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3- dihidrobenzo[d]isotiazol Calc. 332, 334 (1:1), encontrado 332,334 (1:1)
- 1-93
- Br (X °=S-N / s6 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(4-metiltetrahidro- 2H-piran-4-il)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol Calc. 346, 348 (1:1), encontrado 346, 348 (1:1)
- 1-94
- Br 9 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(4,4-difluoro-1- metilciclohexil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol (300 MHz, CDCla) 57,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,43-2,33 (m, 2H), 2,31-2,11 (m, 2H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,88- 1,78 (m, 2H), 1,51 (s, 3H).
10 Intermedio 95
3-(5-Bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)-3-metilbutanoato de ferc-butilo
Etapa 1: Acido 3-(5-bromo-1,1-dioxidobenzo[d1isotiazol-2(3H)-il)-3-metilbutanoico
5
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En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se pusieron 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol (1-89; 0,35 g, 1,05 mmol) y diclorometano (2 ml). Se anadio reactivo de Jones (0,60 ml, 1,57 mmol) y la reaccion se agito durante 10 min a -5 °C. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (1:3) para proporcionar acido 3-(5- bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)-3-metilbutanoico. EMBR (IEN) calc. para C12H15BrNO4S [M+H]+: 348, 350 (1:1), encontrado 348, 350 (1:1).
Etapa 2: 3-(5-bromo-1,1-dioxidobenzo[d1isotiazol-2(3H)-il)-3-metilbutanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se pusieron acido 3-(5-bromo-1,1- dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)-3-metilbutanoico (0,28 g, 0,80 mmol), 2,2,2-tricloroacetimidato de ferc-butilo (8,79 g, 40,2 mmol) y diclorometano (2 ml). La mezcla se agito durante 72 h a temperatura ambiente y despues se inactivo con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (1:5) para proporcionar 3-(5-bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)-3-metilbutanoato de ferc-butilo. EMBR (IEN) calc. para
C16H23BrNO4S [M+H]+: 404, 406 (1:1), encontrado 404, 406 (1:1).
Intermedio 96
1,1-Dioxido de 5-bromo-2-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se combino 5-bromo-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2,3-dihidro-1,2-benzotiazol-1,1-diona (I-79; 0,14 g, 0,42 mmol) con DCM (40 ml) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,25 g, 1,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 16 horas, despues se inactivo con agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc/eter de petroleo (1:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C«H19BrNO3S [M+H]+: 348, 350 (1:1), encontrado 348, 350 (1:1).
La Tabla 21 desvela Intermedios preparados usando procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 96.
___________________________________________Tabla 21.______________________________________________
| Intermedio | Estructura | Nombre del compuesto | EMBR [M+H]+ ~|
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- 1-97
- & 0 A \ 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(1-metoxi- 2-metilpropan-2-il)-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol (a partir de I-90) Calc. 334, 336 (1:1), encontrado 334, 336(1:1)
- 1-98
- Br & O^S-nA/ 0 s ____________________Cl________ 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2-(4-metoxi- 2 -metilbutan-2-il)-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol (a partir de I-89) Calc. 348, 350 (1:1), encontrado 348, 350(1:1)
Intermedio 99
1, 1 -Dioxido de 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
A una solucion de 1, 1 -dioxido de 5-bromo-benzo[b]tiofeno (1,00 g, 4,08 mmol) en etanol (14 ml) a 0 °C, se anadio borohidruro sodico (193 mg, 5,10 mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo con Hcl (1 N). La mezcla se diluyo con acetato de etilo (25 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Hexanos/EtOAc: 5:1) para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (500 MHz, CDCla): 5 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 3,55- 3,45 (m, 2H), 3,39 - 3,29 (m, 2H).
Intermedio 100
1-((4-Bromobencil)sulfonil)pirrolidina
Etapa 1: (4-Bromofeil)metanosulfonato sodico
A una solucion en ebullicion de 1-bromo-4-(bromometil)benceno (200 g, 0,8 mol) en EtOH (500 ml) se anadio una solucion de sulfito sodico (101 g, 0,80 mol) en H2O (500 ml) durante 60 min. La mezcla de reaccion resultante se agito a la temperatura de reflujo durante 2 h, despues la mezcla se enfrio a 0 °C y se agito durante 30 min. La mezcla se filtro y el solido se lavo con EtOH y se seco al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (300 MHz, D2O) 5: 7,50 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,05 (s, 2H).
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l-100b
A una suspension en agitacion vigorosa de (4-bromofenil)metanosulfonato sodico (167 g, 0,611 mol) en DMF (650 ml) a -10 °C se anadio gota a gota dicloruro de tionilo (162 ml, 2,23 mol). La solucion de reaccion resultante se agito a ta durante 2 h, despues se vertio en hielo con agitacion vigorosa. La mezcla se filtro y el solido resultante se disolvio en EtOAc, despues se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5: 7,66 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,87 (s, 2H).
Etapa 3: 1-((4-Bromobencil)sulfonil)pirrolidina
A una mezcla agitada de carbonato potasico (74,8 g, 0,542 mol) en DCM (70 ml) y H2O (220 ml) a -10 °C se anadio en porciones pirrolidina (21,2 g, 0,298 mol) y la mezcla resultante se agito durante 20 min. Despues, se anadio gota a gota cloruro de (4-bromofenil)metanosulfonilo (73,0 g, 0,271 mol) en DCM (400 ml). La mezcla resultante se agito durante 1 h a TA. La fase organica se separo, se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo. El residuo se recristalizo en EtOAc al 5 %/eter de petroleo para dar el compuesto del tltulo. rMn 1H (300 MHz, CDCh) 5: 7,52 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,20-3,30 (m, 4H), 1,80-1,92 (m, 4H).
Intermedio 101
(±) 4-(3-Bromofenil)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolano
Etapa 1: 1 -Bromo-3-( prop-1 -en-2-il)benceno
A una suspension de PhsPMeBr (21,4 g , 60,0 mmol) en THF (500 ml) se anadio f-BuOK (6,72 g, 60,0 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a ta durante 1 h. A la mezcla se le anadio gota a gota 1-(4-bromofenil)etanona (10,0 g, 50,0 mmol) a 0 °C, despues se agito durante 24 h. Se anadio H2O (300 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Hexanos/EtOAc: 20:1) para proporcionar 1-bromo-4-(prop-1-en-2-il)benceno.
Etapa 2: 2-(3-Bromofeil)propano-1,2-diol
A una solucion de 1-bromo-3-(prop-1-en-2-il)benceno (10,0 g, 50,7 mmol) a 0 °C se anadio una mezcla de K2OSO4 2H2O (930 mg, 2,50 mmol), KaFe(CN)6 (83,0 g, 230 mmol) y K2CO3 (21,0 g, 150 mmol) en t-BuOH (300 ml) y H2O (300 ml). La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2S2O3 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo para
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proporcionar el racemato del compuesto del tltulo. Etapa 3: 4-(3-Bromofenil)-2.2.4-trimetil-1.3-dioxolano
Una suspension de 2-(4-bromofenil)propano-1,2-diol (6.0 g. 26 mmol). 2,2-dimetoxipropano (6 ml) y TsOH (1.1 g. 6.5 mmol) en tolueno (100 ml) se agito durante una noche a ta. La mezcla se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera. se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo para proporcionar el racemato del compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCla. 400 MHz): 5 7.56 (s. 1H). 7.56-7.20 (m. 3H). 4.08-4.06 (m. 2H). 1.59-1.39 (m. 6H). 1.39 (d, J = 5.2 Hz. 3H).
Intermedio 102
4-Bromo-2-(hidroximetil)bencenosulfonamida
Etapa 1: 4-Bromo-2-metilbencenosulfonamida
Se anadio lentamente acido clorosulfonico (63.0 g. 540 mmol) a una solucion frla (0 °C) de 1-bromo-3-metilbenceno (10 g. 58 mmol) en CHCI3 (100 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante 2 horas a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio cuidadosamente en agua enfriada con hielo (400 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml). Las capas se separaron y la capa organica se lavo con salmuera. se seco sobre NaSO4. se filtro y se concentro al vaclo. El producto en bruto se disolvio en THF (100 ml) y se enfrio a 0 °C. despues a la solucion se le anadio NH3/H2O (25 %. 150 ml). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 4 horas. La reaccion se extrajo con EtOAc (200 ml x 2) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml) y salmuera (100 ml). se secaron sobre NaSO4. se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar 4-bromo-2-metilbencenosulfonamida. RMN 1H (400 MHz. DMSO-dg) 5 7.76 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 7.64 (s. 1H). 7.59 (dd, J = 8.4. 2.0 Hz. 1H). 7.48 (s a. 2H). 2.58 (s. 3H).
Etapa 2: N-((4-Bromo-2-metilfenil)sulfonil)acetamida
A una solucion de 4-bromo-2-metilbencenosulfonamida (7.0 g. 28 mmol) en piridina (70 ml) se anadio Ac2O (5.7 g. 56 mmol). seguido de DMAP (1.0 g. 8.4 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a ta. despues se inactivo con NH4CI acuoso saturado y H2O. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl (1.0 M. 30 ml) y salmuera (50 ml). se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo. que se recristalizo en EtOAc para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz. DMSO-de) 5 12.26 (s a. 1H). 7.85 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 7.69- 7.63 (m. 2H). 2.57 (s. 3H). 1.95 (s. 3H).
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Se anadio KMnO4 (2,7 g, 17 mmol) a una solucion de N-((4-bromo-2-metilfenil)sulfonil)acetamida (0,50 g, 1,7 mmol) en NaOH acuoso (1,0 M, 24 ml) y la reaccion se dejo proceder a 80 °C con agitacion durante 16 horas. La reaccion se interrumpio con acetona. El material insoluble resultante se retiro por filtracion y el filtrado se diluyo con H2O y se acidifico a pH = 3 usando HCl (1,0 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo para proporcionar acido 2-(W-acetilsulfamoil)-5-bromobenzoico, que se llevo a la reduction sin purification adicional. A una solucion de acido
5-bromo-2-sulfamoilbenzoico (0,14 g, 0,53 mmol) en THF (5 ml) se anadio BH3.Me2S (160 mg, 2,10 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 horas, se enfrio a ta, despues se inactivo cuidadosamente con HCl ac. (2,0 M) a pH = 3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,87-7,85 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 5,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
Intermedio 103
4-(Benciloxi)-2-(5-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)butan-2-ol
Etapa 1: (2-Bromo-4-clorofenil)(metil)sulfano
Una solucion de 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (2,5 ml, 20 mmol) y tiometoxido sodico (1,45 g, 20,7 mmol) en DMF (20 ml) se agito a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml) con agitacion y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 20/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de): 5 7,74 (d, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,51 (m, 3H).
Etapa 2: 4-(Benciloxi)-2-(5-cloro-2-(metiltio)fenil)butan-2-ol
A una solucion en THF de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1,0 M, 2,43 ml, 3,16 mmol) en un vial secado al horno se anadio gota a gota (2-bromo-4-clorofenil)(metil)sulfano (500 mg, 2,11 mmol; secado pasando a traves de un lecho de sulfato de magnesio puro) en una atmosfera de argon a 0 °C. El bano de hielo se retiro y el vial se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Se anadio gota a gota 4-(benciloxi)butan-2-ol (1,12 g, 6,31 mmol) en la mezcla de reaccion enfriada. La reaccion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una noche, despues se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 10/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): 5 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 5H), 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,50 (m, 1H); 2,16-2,12 (m, 1H), 1,55 (s, 3H).
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A una solucion de 4-(benciloxi)-2-(5-cloro-2-(metiltio)fenil)butan-2-ol (297 mg, 0,880 mmol) en CH2CI2 (7 ml) enfriado en un bano de hielo se anadio acido meta-cloroperoxibenzoico (380 mg, 2,20 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2CI2 (5 ml) y se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 20-30 %) para dar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para Ci8H22ClO4S [M+H]+: 369, encontrado 369. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da): 5 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,24-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,29-4,30 (m, 2H), 3,46-3,43 (dt, J = 9,7, 6,8 Hz, 1H), 3,37-3,33 (dt, J = 9,7, 6,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,43-2,38 (dt, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 2,18-2,15 (dt, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H).
La Tabla 22 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 103.
Tabla 22.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-104
- Cl 0Qy"°'tbs °5\ho Me 1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)propan-2-ol Calc. 380, encontrado 380.
Intermedio 105
1,1-Dioxido de 6-cloro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)tiocromano
Etapa 1: 1,1-Dioxido de 6-cloro-4-hidroxi-4-((isopropoxidimetilsilil)metil)tiocromano
Un matraz de fondo redondo de tres bocas se cargo con limaduras de magnesio (71,1 mg, 2,93 mmol), que se secaron en una corriente rapida de N2 con una pistola de calor. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el caudal de N2 se redujo y se anadieron 1 ml de una solucion de 1, 1 -dioxido de
6-cloro-4-hidroxi-4-((isopropoxidimetilsilil)metil)tiocromano (470 mg, 2,82 mmol) en THF seco (3,5 ml) y dos gotas de
1,2-dibromoetano (2,0 pl, 0,022 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente y en unos pocos minutos se inicio una reaccion exotermica. La solucion restante se anadio lentamente a temperatura ambiente. Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de 1,1 -dioxido de 6-clorotiocroman-4-ona (500 mg, 2,17 mmol) en THF (2,0 ml) a 0 °C, despues se calento a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se inactivo con una solucion de cloruro de amonio (acuosa al 10 %) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo, que se llevo hacia adelante sin purificacion adicional.
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Etapa 2: 1.1-Dioxido de 6-cloro-4-hidroxi-4-(hidroximetil)tiocromano
A una mezcla en bruto de 1. 1 -dioxido de 6-cloro-4-hidroxi-4-({isopropoxidimetilsilil)metil)tiocromano (392 mg. 1.08 mmol). fluoruro potasico (62.7 mg. 1.08 mmol) en THF (0.5 ml) y metanol (0.5 ml) se anadio en una porcion peroxido de hidrogeno (30 %; 0.29 ml. 3.24 mmol) a temperatura ambiente. La solucion turbia resultante se mantuvo en agitacion por debajo de 50 °C y a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se interrumpio con una solucion acuosa de tiosulfato sodico. se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) y se concentro al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice. eluyendo con hexanos al 0-100 %/EtOAc para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (600 MHz. DMSO-dg): 5 7.74 (d, J = 8.5 Hz. 1H). 7.65 (d, J = 2.2 Hz. 1H). 7.58 (dd, J = 8.5. 2.2 Hz. 1H). 5.10 (t, J = 5.8 Hz. 1H). 3.68- 3.62 (m. 2H). 3.54-3.50 (ddd, J = 14.2. 8.3. 2.8 Hz. 1H). 3.46-3.42 (dd, J = 11.3.5.4 Hz. 1H). 2.62-2.56 (ddd, J = 14.8. 8.3. 2.8 Hz. 1H). 2.36-2.28 (m. 1H) (nota: no pudo asignarse un proton de hidroxilo; probablemente debido a un solapamiento con picos de disolvente).
Intermedio 106
5-Bromo-2.3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo
Etapa 1: 6-Bromo-1-oxo-2.3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno. se puso una solucion de 5-bromo-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (1.00 g. 4.74 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se anadio hidruro sodico (0.38 g. 60 % en aceite mineral. 9.48 mmol). seguido de carbonato de dimetilo (0.90 g. 10 mmol). La mezcla resultante se agito durante 30 min a 50 °C. despues se inactivo mediante la adicion de acido clorhldrico (20 ml. 1.0 M). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron. se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para CnH10BrO3 [M+H]+: 269. 271 (1:1). encontrado 269. 271 (1:1).
Etapa 2: 5-Bromo-2.3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno. se puso una solucion de 6-bromo-1-oxo-2.3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (0.70 g. 2.6 mmol) en acido trifluoroacetico (10 ml). Se anadio gota a gota trietilsilano (4 ml) a 0 °C y la solucion resultante se agito durante 18 h a 10 °C. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo y el residuo resultante se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y se lavo con agua (100 ml). La capa organica se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. CGEM (IEN) calc. para CnHnBrO2 [M]+: 254. encontrado 254.
Intermedio 107
1-([3-Bromo-5-[(metilsulfanil)metil]fenil]metil)-1H-1.2.3-triazol
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Etapa 1: 1-Bromo-3,5-bis(bromometil)benceno
A una solucion agitada de 1-bromo-3,5-dimetilbenceno (5.00 g. 27.0 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se anadio AIBN (0.045 g. 0,27 mmol) y N-bromosuccinimida (7,20 g. 40,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 80 °C y despues se inactivo mediante la adicion de cloruro de amonio acuoso (300 ml). La solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo/eter de petroleo: 1/100) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 5 7,70 (s. 2H). 7,64 (s. 1H). 4,70 (s. 4H).
Etapa 2: (3-Bromo-5-(bromometil)bencil(metil)sulfano
Se combinaron 1-bromo-3,5-bis(bromometil)benceno (0,500 g. 1,46 mmol). (metilsulfanil)sodio (0,102 g. 1,46 mmol) y etanol (10 ml) y la solucion resultante se agito durante 1 h a 60 °C. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo para proporcionar un residuo que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: 1-(l3-Bromo-5-Kmetilsulfanil)metil1fenillmetil)-1H-1,2.3-triazol
A una solucion agitada de (3-bromo-5-(bromometil)bencil)(metil)sulfano (0,500 g. 1,61 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio 1H-1,2,3-triazol (0,220 g. 3,19 mmol) y carbonato potasico (0,442 g. 3,20 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 25 °C. Despues, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua (30 ml) y la solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas organicas se combinaron. se lavaron con agua (3 x 10 ml). se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/eter de petroleo: 1:2) para dar el compuesto del tltulo. rMn 1H (400 MHz. DMSO-d6): 5 8,24 (s. 1H). 7,77 (s. 1H). 7,49 (s. 1H). 7,39 (s. 1H). 7,23 (s. 1H). 5,64 (s. 2H). 1,93 (s. 3H).
Intermedio 108
1,1'-((5-Bromo-1,3-fenileno)bis(metileno))bis(1H-pirazol)
Etapa 1: 1-Bromo-3.5-bis(bromometil)benceno (slntesis alternativa)
Se combinaron 1-bromo-3,5-dimetilbenceno (5,00 g. 27,0 mmol). N-bromosuccinimida (7,20 g. 40,5 mmol). AIBN (0,045g, 0,27 mmol) y acetonitrilo (80 ml) en un matraz, en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se agito
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durante 1 h a 80 °C, despues se diluyo con una solucion acuosa de cloruro de amonio (50 ml) y despues se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,70 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 4,70 (s, 4H).
Etapa 2: 1,1'-((5-Bromo-1,3-fenileno)bis(metileno))bis(1H-pirazol)
A una mezcla de 1H-pirazol (1,80 g, 26,4 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se anadio carbonato potasico (3,60 g, 26,1 mmol). La mezcla resultante se agito durante 1 h a 25 °C, despues se anadio 1-bromo-3,5-bis(bromometil)benceno (3,00 g, 8,75 mmol) y la solucion se agito durante 16 h a 25 °C. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de una solucion acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/petroleo (1/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C14H14BrN4 [M+H]+: 317, encontrado 317.
Intermedio 109
4-Hidroxiciclohex-1-eno-1-carbonitrilo
Etapa 1: 4-Oxociclohex-1-eno-1-carbonitrilo
En un tubo cerrado hermeticamente, se combinaron {[(3£)-4-metoxibuta-1,3-dien-2-il]oxi}(trimetil)silano (5,65 ml, 29,0 mmol) y acrilonitrilo (1,91 ml, 29,0 mmol) en benceno (9,67 ml), se calento a reflujo y se dejo agitar durante 16 horas. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y los volatiles se concentraron al vaclo. El residuo se agito en una mezcla de HCl acuoso (1,0 N; 29,0 ml, 29,0 mmol) y THF (9,7 ml). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reaccion se extrajo con eter dietllico. La capa organica se lavo con agua desionizada (2 x) y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con hexanos al 0-50 %/acetona para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (600 MHz, CDCla): 5 6,68 (tt, J = 4,0, 1,5 Hz, 1H), 3,05 (dt, J = 4,3, 2,2 Hz, 2H), 2,71 (tc, J = 6,9, 1,9 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-Hidroxiciclohex-1-eno-1-carbonitrilo
A una solucion agitada de 4-oxociclohex-1-eno-1-carbonitrilo (170 mg, 1,40 mmol) en MeOH (2,3 ml) a -78 °C se anadio cloruro de cerio (III) (484 mg, 1,96 mmol) en MeOH (4,7 ml). La mezcla resultante se dejo en agitacion durante 5 minutos a -78 °C antes de anadir en una porcion NaBH4 (48 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agito durante 20 minutos y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitarse durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con eter dietllico (3 x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (600 MHz, CDCla): 5 6,50 (tt, J = 3,9, 1,8 Hz, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (cd, J = 11,4, 4,5 Hz, 1H), 2,50 (d a, J = 19,2 Hz, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H).
Intermedio 110
4-Bromo-2-(hidroximetil)bencenosulfonamida
Etapa 1: 8-Metileno-1.4-dioxaespiro[4.51decano
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A una suspension de PPh^CI-bBr (17,2 g, 48,0 mmol) en THF (100 ml) se anadio f-BuONa (3,7 g, 38 mmol) a ta. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a la misma temperatura, despues a esta mezcla se anadio una solucion de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (3,0 g, 19 mmol) en THF (50 ml). La reaccion se agito a ta durante 5 h, despues se interrumpio con NH4O acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 10/1) para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 4,65 (s, 2H), 3,96 (s, 4H), 2,27 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 1,69 (t, J = 6,5 Hz, 4H).
Etapa 2: Espiro[2,51octan-6-ona etileno cetona
A una solucion de 8-metileno-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (10 g, 65 mmol) y CH2I2 (56,0 g, 210 mmol) en THF (100 ml) se anadio Zn(Et)2 (1,0 M, 110 ml, 110 mmol) en una atmosfera de nitrogeno a ta y la mezcla se agito durante 5 h a la misma temperatura. La reaccion se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de HCl acuoso (2,0 M; 150 ml), despues se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 30/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 3,96 (s, 4H), 1,69 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,42 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 0,27 (s, 4H).
Etapa 3: Espiro[2,51octan-6-ona
A una solucion de espiro[2,5]octan-6-ona etileno cetona (3,00 g, 17,9 mmol) en THF (100 ml) se anadio HCl (1,0 M; 100 ml) y la mezcla se agito a ta durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con eter de petroleo. Las capas se separaron, la capa organica se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 10/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 2,39 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,65 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 0,46 (s, 4H).
Etapa 4: 6-Oxoespiro[2,51octano-5-carbonitrilo
A una solucion de NH(i-Pr)2 (1,2 g, 12 mmol) en THF (10 ml) se anadio n-BuLi (5,0 ml, 11,5 mmol) en una atmosfera de nitrogeno a -78 °C. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 30 min, despues a la reaccion se le anadio una solucion de espiro[2,5]octan-6-ona (1,3 g, 10 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C. Despues de agitar a esta temperatura durante 30 min, esta mezcla se anadio a una solucion de TsCN (3,7 g, 20 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C y se agito durante 30 min. La reaccion se interrumpio cuidadosamente con hidroxido de amonio concentrado (10 ml) y la mezcla se calento a ta y despues se acidifico con HCl (1,0 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 10/1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RmN 1H (CDCh, 400 MHz): 5 3,46-3,42 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,26-1,17 (m, 1H), 0,54-0,44 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 2H).
Etapa 5: /frans)-6-Hidroxiespiro[2,5]octano-5-carbonitrilo (racemico)
Una mezcla de 6-oxoespiro[2,5]octano-5-carbonitrilo (3,0 g, 20 mmol) y UBH4 (1,8 g, 80 mmol) en THF (100 ml) se agito a ta durante una noche. La mezcla se inactivo mediante la adicion cuidadosa de HCl acuoso (1,0 M; 40 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 5/1) para proporcionar (frans)-6-hidroxiespiro[2,5]octano-5-carbonitrilo (racemico). RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 5 4,46-4,24 (m, 1H), 3,72 (s a,
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A una solucion de (frans)-6-hidroxiespiro[2,5]octano-5-carbonitrilo (racemico) (1,7 g, 11 mmol) y DIPEA (2,9 g, 22 mmol) en DCM (60 ml) se anadio MsCl (1,5 g, 12 mmol) y la mezcla se agito a ta durante 3 h. Se anadio DBU (6,9 g, 45 mmol) y la mezcla resultante se agito a ta durante una noche. Despues de diluirse con agua, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y la capa organica resultante se lavo con HCl acuoso (1,0 M; 20 ml), NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (hexanos/EtOAc: 80/1) para proporcionar espiro[2,5]oct-5-eno-6-carbonitrilo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 6,70-6,68 (m, 1H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,43-1,4 (m, 2H), 0,44- 0,34 (m, 4H).
Intermedio 111
1-Bromo-4-(ferc-butilsulfonil)benceno
A una solucion de (4-bromofenil)(ferc-butil)sulfano (1,00 g, 4,08 mmol) en DCM (10 ml) se anadio m-CPBA (2,01 g, 8,97 mmol, 77 % en peso max) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante una hora, antes de inactivarse mediante la adicion de soluciones saturadas de Na2S2O3 y Na2CO3. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) y las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 1,28 (s, 9H).
Intermedio 112
1-Bromo-4-((S y R)-propan-2-ilsulfonimidoil)benceno
A 4-bromotiofenol (1,00 g, 5,29 mmol) se anadio THF (17,6 ml) y despues NaH (233 mg, 5,82 mmol, 60 % en peso en aceite mineral) y la reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora antes de anadir 2-bromopropano (1,24 g, 10,1 mmol). La reaccion se agito durante una noche, despues se filtro a traves de Celite y se concentro al vaclo. Despues, el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc al 2-30 %/hexanos para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 5 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,34 (septuplete, 1H, J = 6,6 Hz), 1,29 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Etapa 2: 1-Bromo-4-(isopropilsulfinil)benceno
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A (4-bromofenil)(isopropil)sulfano (1,25 g, 5,40 mmol) se anadio CH2CI2 (18,0 ml) y despues m-CPBA (1,21 g, 5,40 mmol, 77 % en peso max) a 0 °C. La reaccion se agito durante una noche, despues se interrumpio mediante la adicion de soluciones saturadas de NaHCO3 y sulfito sodico. Despues, la solucion se agito durante 15 minutos, se extrajo con DCM (x 3) y las capas organicas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo. El producto en bruto se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc al 2-40 %/hexanos para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,81 (septuplete, 1H, J = 6,6 Hz), 1,23 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Etapa 3: 4-Metil-N-KR y S)-isopropiloxido-(4-bromofenil)-A4-sulfanilideno1-bencenosulfonamida
Se agitaron trifluorometanosulfonato de cobre (II) desgasificado (21 mg, 0,057 mmol) y acetonitrilo (17,2 ml) junto con 1-bromo-4-(isopropilsulfinil)benceno (175 mg, 0,708 mmol) en una atmosfera de argon durante 10 minutos antes de anadir [N-(p-toluenosulfonil)imino]feniloyodinano (378 mg, 1,01 mmol) y la reaccion se agito a 25 °C durante una noche y despues a 50 °C durante 7 horas. La reaccion se concentro al vaclo y se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc al
0- 40 %/hexanos para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C16H^NO3S2Br [M+H]+: 416, encontrado 416. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 5 7,80 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,24 (m, 2H), 3,60 (septuplete, 1H, J = 6,6 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Etapa 4: 1-Bromo-4-((S y R)-propan-2-ilsulfonimidoil)benceno
A 4-metil-N-[(S y R)-isopropiloxido-(4-bromofenil)-A4-sulfanilideno]-bencenosulfonamida (1,39 g, 3,34 mmol) se anadio acido sulfurico concentrado (20 ml) a 0 °C y la reaccion se agito a esta temperatura durante 45 minutos, antes de dejarse calentar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues, la reaccion se diluyo con CH2CI2 y se interrumpio mediante adicion lenta de una solucion saturada de bicarbonato sodico. Despues, la solucion neutralizada se extrajo con CH2Cl2 (x 3), despues EtOAc (x 2) y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. La purificacion sobre sllice, eluyendo con EtOAc al 5-80 % en hexanos proporciono el compuesto del tltulo. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 5 7,80 (m, 4H), 7,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,27 (septuplete, 1H, J = 6,6 Hz), 1,33 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Intermedio 113
1- (4-Bromofenil)-N-etil-2,2,2-trifluoroetanamina
Etapa 1: 1-(4-Bromofenil)-2,2.2-trifluoroetanol
Se disolvio 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1,73 g, 6,84 mmol) en THF (3,4 ml) y se trato con borohidruro sodico (0,285 g, 7,52 mmol) a 0 °C. Despues, la reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con agua y salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla de sllice, eluyendo con EtOAc al 5-30 % en hexanos y las fracciones deseadas se concentraron al vaclo para proporcionar 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,06-4,96 (m, 1H), 2,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Trifluorometanosulfonato de 1-(4-bromofenil)-2.2.2-trifluoroetilo
5
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35
40
Una solucion de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (1,5 g, 5,9 mmol) y 2,6-lutidina (1,10 ml, 9,41 mmol) en DCE (12 ml) se enfrio a -15 °C y se anadio gota a gota anhldrido trlflico (8,82 ml, 8,82 mmol, en DCM 1,0 M). La reaccion se agito entre -15 °C y temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con agua, HCl (1 N) y salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentro al vaclo para dar trifluorometanosulfonato de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetilo. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,85-5,74 (m, 1H).
Etapa 3: 1-(4-Bromofenil)-N-etil-2,2,2-trifluoroetanamina
Se disolvio trifluorometanosulfonato de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetilo (1,0 g, 2,6 mmol) en ciclohexano (10 ml) y etilamina (3,88 ml, 7,75 mmol, en THF 2,0 M), y se molio, se anadio carbonato potasico secado (0,714 g, 5,17 mmol) (secado al vaclo a 60 °C durante una hora). La reaccion se calento a 75 °C y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar 1-(4-bromofenil)-N-etil-2,2,2-trifluoroetanamina, que se llevo a la siguiente etapa sin purification adicional. EMBR (IEN) calc. para C10H12BrF3N [M+H]+: 282, 284 (1:1), encontrado 282, 284 (1:1).
Siguiendo una metodologla analoga a la indicada para el Intermedio 113 anterior, se sintetizo el siguiente intermedio en la Tabla 23. En casos seleccionados, el procedimiento general se modifico para utilizar como alternativa 0,1 equivalentes de DMAP.
Tabla 23.
- Intermedio
- Estructura Nombre EMBR [M+H]+
- 1-114
- HN^ .1^ N-(1-(4-bromofenil)-2,2,2- trifluoroetil)propan-2-amina Calc. 296, encontrado 296
Intermedio 115
3-(4-Bromofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-2,2-dimetilbutanoato de etilo
Un matraz de fondo redondo secado al horno con una barra de agitation magnetica en una atmosfera de N2 se cargo con isobutirato de etilo (689 mg, 5,90 mmol) y THF (2,5 ml). La solucion se enfrio a -78 °C y se anadio diisopropilamida de litio (3,0 ml, 5,9 mmol, 2,0 M en THF). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min, seguido de la adicion de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (0,5 g, 2 mmol). La mezcla de reaccion se calento a ta durante 1-2 h y se inactivo mediante la adicion de NH4O acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (gradiente de hexanos/EtOAc) para proporcionar 3-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-2,2-dimetilbutanoato de etilo. EMBR (IEN) calc. para C^H^BrFaOa [M+H]+: 370, encontrado 370. RMN 1H (CDCb, 500 MHz): 5 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,31- 4,27 (m, 2H), 1,38 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H).
La Tabla 24 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la del Intermedio 115.
5
10
15
20
25
30
35
40
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-116
- f3c oh Q |VY"OiPr II J Me Me Br'' 3-(4-Bromofenil)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-2,2- dimetilbutanoato de isopropilo (CDCla, 500 MHz): 5 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,31 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,27 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 1,3 Hz, 3H)
Intermedio 117
5-Bromo-2,2-dimetil-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
Etapa 1: 5-Bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
O
Un matraz de fondo redondo secado al horno con una barra de agitacion magnetica en una atmosfera de N2 se cargo con 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (500 mg, 2,40 mmol) y DMF (7,5 ml). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio hidruro sodico (237 mg, 5,9 mmol, 60 %p). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min, seguido de la adicion de yodometano (0,37 ml, 5,9 mmol). La mezcla de reaccion se calento a ta durante 1-2 h y se inactivo mediante la adicion de NFLCl acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 20 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (gradiente de hexanos/EtOAc) para producir 5-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona. EMBR (IEN) calc. para CnH^BrO [M+H]+: 240, encontrado 240. RMN 1H (CDCla, 500 MHz): 5 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 2,99 (s, 2 H), 1,26- 1,24 (s, 6 H).
Etapa 2: 5-Bromo-2,2-dimetil-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
Un matraz de fondo redondo secado al horno con una barra de agitacion magnetica en una atmosfera de N2 se cargo con 5-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2,2 g, 9,5 mmol) y THF (23 ml). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio (trifluorometil)trimetilsilano (7,0 ml, 47 mmol). Esto se siguio de la adicion lenta (exotermia) de fluoruro de tetrabutilamonio (11,9 ml, 11,9 mmol, 1,0 M en THF). La mezcla de reaccion se calento a ta durante 1-2 h y se agito durante una noche. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de NH4O acuoso saturado (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (gradiente de hexanos/EtOAc) para producir 5-bromo-2,2-dimetil-1-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): 5 7,43- 7,41 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 15,69 Hz, 1H), 2,82 (d, J =15,64 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
La Tabla 25 desvela un Intermedio, que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 117.
__________________________________________ Tabla 25.___________________________________
Intermedio | Estructura | Nombre del compuesto | RMN 1H
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1-118
5'-Bromo-1 '-(trifluorometil)-1 ',3'- dihidroespiro[ciclopropano- 1,2'-inden]-1'-ol
(CDCl3, 500 MHz): 5 7,46 ■ 7,38 (m, 2H), 7,35 (d, J = 15,78 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 16,20 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 16,20 Hz, 1H), 2,26 (s a,
1H), 1,08- 1,01 (m, 2H), 0,98 - 0,88 (m, 2H).
Intermedio 119
(R o S) 1-Bromo-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benceno
Etapa 1: (R o S) 2-('4-Bromofenil)-1,1.1-trifluoropropan-2-ol y (R o S) 2-(4-Bromofenil)-1,1.1-trifluoropropan-2-ol
Un matraz de fondo redondo secado al horno con una barra de agitacion magnetica en una atmosfera de N2 se cargo con 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (2,0 g, 7,9 mmol) y THF (13 ml). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio bromuro de metilmagnesio (17 ml, 23,7 mmol, 1,4 M). La mezcla de reaccion se calento a ta durante 1-2 h y se inactivo mediante la adicion de NH4O acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 20 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (gradiente de hexanos/EtOAc) para producir 2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol racemico. RMN YH (CDCl3, 500 MHz): 5 7,54 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 2,44 (s, 1H), 1,78 (s, 3H). La resolucion de enantiomeros se consiguio por purificacion de SFC usando una columna Chiral Technology AZ-H 2,1 x 25 cm, 5 pM, a 70 ml/min con un sistema de disolventes 5 %/95 % (metanol/CO2).
Los tiempos de retencion fueron 2,55 minutos para el Intermedio 119a (EMBR (IEN) calc. para C9H9BrF3O [M+H]+: 269, encontrado 269) y 3,19 minutos para el Intermedio 119b (EMBR (IEN) calc. para CgHgBrF3O [M+H]+: 269, encontrado 269).
Etapa 2: (R o S) 1-Bromo-4-(1.1.1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benceno
Un matraz de fondo redondo secado al horno con una barra de agitacion magnetica en una atmosfera de N2 se cargo con (R o S)-2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (I-119a; 300 mg, 1,1 mmol) y DMF (3,5 ml). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio hidruro sodico (67 mg, 1,7 mmol, 60 %p). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min, seguido de la adicion de yodometano (0,21 ml, 3,3 mmol). La mezcla de reaccion se calento a ta durante 1-2 h y se inactivo mediante la adicion de NH4O acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et2O (3 x 20 ml) y las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (gradiente de hexanos/EtOAc) para producir (R o S) 1-bromo-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benceno. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): 5 7,54 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
Intermedio 120
(4-Bromo-2-metilfenil)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona
Un matraz de fondo redondo secado al horno con una barra de agitacion magnetica en una atmosfera de N2 se cargo con acido 4-bromo-2-metilbenzoico (750 mg, 3,50 mmol), DMF (9 ml), (hexafluorofosfato de 3-oxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio; HaTU) (2,6 g, 7,0 mmol), base de Huenig (2,4 ml, 14
mmol) y 4,4-difluoropiperidina (840 mg, 7,0 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 12 - 16 h y se concentro al vacio. El residuo en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con un gradiente de Hexanos/EtOAc para producir (4-bromo-2-metilfenil)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 5 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,30 (s, 5 3H), 2,11- 2,07 (m, 2H), 1,90 - 1,86 (m, 2H).
Intermedio 121
(2R,5S)-4-(6-Bromoquinolin-2-il)-2,5-dimetilmorfolina
10
Un vial de microondas secado al horno con una barra de agitacion magnetica en una atmosfera de N2 se cargo con
6-bromo-2-cloroquinolina (200 mg, 0,800 mmol), ACN (0,4 ml), trietilamina (0,80 ml, 5,8 mmol) y 15 (2R,5S)-dimetilmorfolina (475 mg, 4,10 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 12 - 16 h y se concentro al vacio. El residuo en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con un gradiente de Hexanos/EtOAc para producir (2R,5S)-4-(6-bromoquinolin-2-il)-2,5-dimetilmorfolina. RMN 1H (500 MHz, CDCb): 5 7,81 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,89 - 3,85 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,34 - 1,29 (m, 6H).
20
La Tabla 26 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la del Intermedio 121.
Tabla 26.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
- 1-122
- MeY^o (25,5S)-4-(6- Bromoquinolin-2-il)- 2,5-dimetilmorfolina (500 MHz, CDCla): 5 7,81 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,341,29 (m, 6H).
- 1-123
- MeY''o (2R,5R)-4-(6- Bromoquinolin-2-il)- 2,5-dimetilmorfolina (500 MHz, CDCh): 5 7,81 (d, J = 9,19 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,341,29 (m, 6H).
25 Intermedio 124
4-(5-Bromo-1-oxoisoindolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo
O
30
Un matraz de fondo redondo secado al horno con una barra de agitacion magnetica en una atmosfera de N2 se cargo con 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (500 mg, 1,60 mmol), THF (4,8 ml), trietilamina (0,60 ml, 4,1 mmol) y 4-aminociclohexanocarboxilato de ferc-butilo (647 mg, 3,30 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 - 16 h y se concentro al vacio. El residuo en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice 35 eluyendo con un gradiente de Hexanos/EtOAc para producir 4-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo. RMN rH (500 MHz, CDCla): 5 7,70 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 4,33- 4,29 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 3H), 1,60 - 1,52 (m, 5H).
La Tabla 27 desvela Intermedios preparados usando procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 124,
usando la amina adecuada. En casos seleccionados, el procedimiento general se modified usando tolueno como disolvente.
Intermedio
Estructura
Nombre del compuesto
EMBR [M+H]+
1-125
5-Bromo-2-ciclopentil-2,3-dihidro-1H-
isoindol-1-ona
Calc. 280, 282 (1:1),
encontrado 280, 282 (1:1)
1-126
5-Bromo-2-terc-butilisoindolin-1-ona
Calc. 268, 270 (1:1),
encontrado 268, 270 (1:1)
1-127
5-Bromo-2-ciclohexilisoindolin-1-ona
Calc. 294, 296 (1:1),
encontrado 294, 296 (1:1)
1-128
5-Bromo-2-(tetrahid ro-2H-ti opiran-4- il)isoindolin-1-ona
Calc. 312,314 (1:1),
encontrado 312, 314 (1:1)
1-129
5-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoindolin-
1-ona
Calc. 296, 298 (1:1),
encontrado 296, 298 (1:1)
5
10
15
20
25
30
35
40
4-Bromo-N-(ferc-butil)-N-metilbencenosulfonamida
A una solucion de 4-bromo-N-(ferc-butil)bencenosulfonamida (I-35; 1,0 g, 3,4 mmol) y carbonato potasico (0,946 g, 6,84 mmol) en DMF (20 ml) se anadio yoduro de metilo (0,428 ml, 6,84 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 6 h, despues se inactivo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla de sllice, eluyendo con EtOAc al 0-10 %/Hexanos para dar 4-bromo-N-(ferc-butil)-N-metilbencenosulfonamida. RMN 1H (600 MHz, CDCl3): 5 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Intermedio 132
4-(4-Bromo-2-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol
Se combinaron 4-bromo-2-cloro-1-yodobenceno (500 mg, 1,58 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (295 mg, 1,41 mmol), PdCh(dppf) (115 mg, 0,158 mmol) y fosfato potasico tribasico (1,03 g, 4,73 mmol) en un vial de microondas de 20 ml y disueltos en dioxano (10 ml) y agua (1,0 ml). El vial se cerro hermeticamente y se lavo abundantemente con argon. La reaccion se agito a 90 °C durante 2 horas. Despues, el vial se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, y despues se seco usando sulfato de magnesio. Despues, la solucion se filtro y se concentro al vaclo. El material en bruto se purifico por cromatografla de sllice, eluyendo con EtOAc al 10-50 % en hexanos y las fracciones deseadas se concentraron al vaclo para dar 4-(4-bromo-2-clorofenil)-1-metil-1H-pirazolo. EMBR (IEN) calc. para C10H9BrClN2 [M+H]+: 271, encontrado 271.
La Tabla 28 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 132.
5
10
15
20
25
30
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-133
- Br [fl N-N ____uL______________ 3-(4-(4-Bromo-2- metilfenil)-1H-pirazol-1- il)propanonitrilo Calc. 290, encontrado 290
Intermedio 134
4-(4-Bromofenil)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol
Se combinaron 4-(4-bromofenil)pirazol (150 mg, 0,672 mmol) y carbonato de cesio (876 mg, 2,69 mmol) en un vial de 20 ml y se disolvieron en DMF (1,3 ml). Despues, se anadio 2-bromoetil metil eter (0,253 ml, 2,69 mmol). La reaccion se agito durante una noche a 60 °C. Despues, la reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua (x 2). La solucion organica se seco con MgSO4 y se concentro al vaclo para proporcionar
4-(4-bromofenil)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. EMBR (IEN) calc. para C12H14BrN2O [M+H]+: 281, encontrado 281.
Intermedio 135
1-(4-Bromo-2-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Se combinaron 4-pirazolcarboxilato de etilo (202 mg, 1,44 mmol), 5-bromo-2-yodotolueno (0,20 ml, 1,4 mmol), (1S,2S,N1E,N2E)-W1,W2-bis(piridin-2-ilmetileno)ciclohexano-1,2-diamina (84 mg, 0,29 mmol), oxido de cobre (I) (10 mg, 0,072 mmol) y carbonato de cesio (939 mg, 2,88 mmol) en un vial de microondas de 5 ml y se disolvieron en acetonitrilo (3,0 ml). La reaccion se agito a 82 °C durante una noche. Despues, la reaccion se filtro a traves de Celite aclarando con acetato de etilo. La solucion se concentro al vaclo y se purifico por cromatografla de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 10-25 % en hexanos para dar 1-(4-bromo-2-metilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. EMBR (IEN) calc. para C13H14BrN2O2 [M+H]+: 309, encontrado 309.
Intermedio 136
5
10
15
20
25
30
35
40
6-Bromoquinolina-2-carboxilato de isopropilo
Se disolvieron acido 6-bromoquinolin-2-carboxllico (40 mg, 0,16 mmol) y HATU (121 mg, 0,317 mmol) en DMF (0,5 ml) en un vial de 4 ml y se dejaron agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Despues, se anadio 2-propanol (24 pl, 0,31 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (83 pl, 0,48 mmol) en DMF (0,5 ml) a la reaccion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, la reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con cantidades abundantes de agua. Despues, la capa organica se seco usando MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo para dar
6-bromoquinolin-2-carboxilato de isopropilo, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. EMBr (IEN) calc. para C13H^BrNO2 [M+H]+: 294, encontrado 294.
Intermedio 137
Bromo-4-(1-bromo-2-metilpropil)benceno
Etapa 1: 1-(4-Bromofenil)-2-metilpropan-1-ol
A una solucion de 4-bromobenzaldehldo (9,2 g, 0,048 mol) en THF (150 ml) enfriada a 0-4 °C en una atmosfera de nitrogeno se anadio cloruro de isopropilmagnesio (1,0 M en THF, 58,4 ml). La reaccion se mantuvo a la misma temperatura durante 30 min, despues se calento a temperatura ambiente y se agito durante 4 h, despues se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (150 ml). La reaccion inactivada se extrajo con EtOAc (200 ml) y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (3:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 7,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
4,26-4,21 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 2: 1-Bromo-4-(1-bromo-2-metilpropil)benceno
Una solucion de 1-(4-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol (2,50 g, 11,0 mmol) en acido bromhldrico (48 %, 40 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se extrajo con hexanos (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, seguido de hidrocarbonato sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91(d, J = 6,9 Hz, 3H).
La Tabla 29 desvela un Intermedio que se preparo usando procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 137.
5
10
15
20
25
30
35
40
Intermedio
Estructura
Nombre del compuesto
RMN 1H
1-138
4-bromo-1 -(1-bromo-2- metilpropil)-2-metilbenceno
(300 MHz, CDCb) 5 7,38- 7,25 (m, 3H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,44-2,33 (m,
1H), 2,31 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87(d, J = 6,3 Hz, 3H)
Intermedios 139 y 140
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml se pusieron 1-bromo-4-etilbenceno (5,10 g, 27,6 mmol), N-bromosuccinimida (5,77 g, 32,4 mmol) y azo-b/s-isobutironitrilo (0,89 g, 5,4 mmol) en cloroformo (100 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 3 horas y se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadio agua (100 ml) y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:20) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,15 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-(1-(4-Bromofenil)etil)-2H-1,2,3-triazol y 1-(1-(4-Bromofenil)etil)-4,5-dihidro-1H-1,2,3-triazol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml, se combino 1-bromo-4-(1-bromoetil)benceno (4,60 g, 17,5 mmol) con N,N-dimetilformamida (60 ml), despues se anadieron 1H-1,2,3-triazol (1,45 g, 21,0 mmol) y carbonato potasico (6,04 g, 43,7 mmol). La solucion se calento a 80 °C durante 5 horas, despues se vertio en agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml) y las capas organicas combinadas, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el solido resultante se trituro con acetato de etilo/eter de petroleo (1:3, 10 ml) y se filtro para dar los dos compuestos del tltulo.
2-(1-(4-Bromofenil)etil)-277-1,2,3-triazol (I-139): EMBR (IEN) calc. para C^nBr^ [M+H]+: 252, 254 (1:1), encontrado 252, 254 (1:1); RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,62 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,82 (c, J = 12 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
1-(1-(4-Bromofenil)etil)-4,5-dihidro-1H-1,2,3-triazol (1-140): EMBR (IEN) calc. para C^nBr^ [M+H]+: 252, 254 (1:1), encontrado 252, 254 (1:1); RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,81 (c, J = 12 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 7,2Hz, 3H).
La Tabla 30 desvela Intermedios preparados por un procedimiento analogo al de Intermedio 139, Etapa 2, usando 1-bromo-4-(1-bromo-2-metilpropil)benceno (Intermedio 137) o 4-bromo-1-(1-bromo-2-metilpropil)-2-metilbenceno (Intermedio 138).
EMBR [M+H1+/ RMN 1H
Intermedio
Estructura
Nombre del compuesto
1-141
1-(1-(4-bromofenil)-2- metilpropil)-1 H-1,2,3-triazol
Calc. 280, 282 (1:1), encontrado 280, 282 (1:1)
1-142
2-( 1 -(4-bromofenil)-2- metilpropil)-2H-1,2,3-triazol
Calc. 280, 282 (1:1), encontrado 280, 282 (1:1)
1-143
2-(1-(4-bromo-2- metilfenil)-2- metilpropil)-2H-1,2,3-triazol
(300 MHz, CD3OD) 5 7,62-7,58 (m, 3H). 7,33- 7,30 (m, 2H), 5,54 (d, J = 11,1 Hz.
1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
1-144
1-(1-(4-bromo-2- metilfenil)-2- metilpropil)-1 H-1,2,3-triazol
(300 MHz, CD3OD) 5 8,05 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J =9,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,902,78 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Intermedio 145
5 1-(1-(4-Bromofenil)-2-metilpropil)-4-terc-butil-1H-1,2,3-triazol
5
10
15
20
25
30
A una solucion de 1-bromo-4-(1-bromo-2-metilpropil)benceno (1-137; 1,0 g, 3,4 mmol) en DMF (10,0 ml) se anadio azida sodica (0,45 g, 6,9 mmol). La mezcla se calento a 90 °C durante 4 horas y despues se diluyo con agua (50 ml), seguido de la extraccion con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C10H13BrN3 [M+H]+: 254, 256 (1:1), encontrado 254, 256 (1:1); RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,17-4,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Etapa 2:1-(1 -Azido-2-metilpropil)-4-bromobenceno
Una mezcla de 1-(1-azido-2-metilpropil)-4-bromobenceno (0,25 g, 0,98 mmol), CuSO4 (31 mg, 0,20 mmol),
3,3-dimetilbut-1-ina (0,16 g, 2,0 mmol) y ascorbato sodico (0,40 g, 2,0 mmol) en agua (3,0 ml) y n-butanol (3,00 ml) se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues, la mezcla se inactivo con hidroxido de amonio saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con DCM/eter de petroleo (1:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C16H23BrN3 [M+H]+: 336, 338 (1:1), encontrado 336, 338 (1:1); RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 2,82- 2,76 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,91 (s, 6H).
La Tabla 31 desvela un Intermedio preparado por un procedimiento analogo al del Intermedio 145 usando propiolato de ferc-butilo.
Tabla 31.
5-Bromo-2-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol
5
10
15
20
25
30
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno, se pusieron 5-bromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1,3-diona (5,40 g, 23,8 mmol), (S)-3-metilbutan-2-amina (2,50 g, 28,7 mmol), diisopropilamina (9,20 g, 71,2 mmol) y tolueno (50 ml). La solucion resultante se agito durante 5 horas a 110 °C. La mezcla se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:20) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C13H14BrNO2 [M]+: 295, 297 (1:1), encontrado 295, 297 (1:1); RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,96 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,70- 7,68 (m, 1H), 4,10-3,89 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-Bromo-2-[(2S)-3-metilbutan-2-il1-2,3-dihidro-1H-isoindol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se pusieron una solucion de 5-bromo-2-[(25')-3-metilbutan-2-il]-2,3-dihidro-1H-isoindolo-1,3-diona (2,00 g, 6,75 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y borano dimetilsulfuro (2,0 M en tHf, 6,8 ml, 68 mmol). La solucion resultante se agito durante 48 h a 80 °C. Despues, la reaccion se interrumpio con acido clorhldrico (3,0 M, 100 ml) y la solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:10) para proporcionar 5-bromo-2-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol. EMBR (IEN) calc. para C13H19BrN [M+H]+: 268, 270 (1:1), encontrado 268, 270 (1:1).
La Tabla 32 desvela un Intermedio que se preparo usando procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 147, usando (R)-3-metilbutan-2-amina para reemplazar (S)-3-metilbutan-2-amina.
Tabla 32.
3-(5-Bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)propanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml se pusieron carbonato potasico (0,33 g, 2,4 mmol), 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[c(]isotiazol (0,20 g, 0,81 mmol), acrilato de ferc-butilo (0,10 g, 0,81 mmol) y
N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agito a 60 °C durante 2 horas y se enfrio. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:4) para proporcionar 3-(5- 5 bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)propanoato de ferc-butilo. EMBR (IEN) calc. para C14H19BrNO4S [M+H]+:
376, 378 (1:1), encontrado 376, 378 (1:1).
La Tabla 33 desvela un Intermedio que se preparo usando un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 149, partiendo del benzotiazol o bromoisoindolinona adecuada. En casos seleccionados, el procedimiento general se 10 modifico para utilizar como alternativa entre 3,0-4,0 equivalentes de base de K2CO3 o TEA y DMF o t-BuOH como disolvente.
Tabla 33.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-150
- tir 4 u-N O ________Xz_____ 3-(5-Bromoisoindolin-2-il)propanoato de ferc-butilo Calc. 326, 328 (1:1), encontrado 326, 328 (1:1)
15 Intermedio 151
(5-Bromoisoindolin-2-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)metanona
20
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml se pusieron acido 5-(piperidin-1-il)pirazin-2-carboxllico (1,57 g, 7,57 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (2,88 g, 7,57 mmol), N,N-disopropiletilamina (1,95 g, 15,2 mmol), sal de HCl de 5-bromoisoindolina (1,18 g, 5,05 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, despues se anadio agua 25 (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4
anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C18H20BrN4O [M+H]+: 387, 389 (1:1), encontrado 387, 389 (1:1); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,99 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,29-7,14 (m, 1H), 5,30 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 3,76-3,74 (m, 4H), 1,74-1,72 (m, 6H).
30
Intermedio 152
(5-Bromoisoindolin-2-il)(piperidin-1-il)metanona
5
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En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se pusieron clorhidrato de 5-bromoisoindolina (5,0 g, 21 mmol) y piperidina (2,72 g, 32,0 mmol) en DCM (300 ml). Se anadio trifosgeno (3,16 g, 10,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 20 min a 0 °C, despues se anadio piperidina (2,72 g, 32,0 mmol) en la solucion a 0 °C y se agito durante 40 min. La mezcla se inactivo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1500 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/EtOAc (19:1) para proporcionar (5-bromoisoindolin-2-il)(piperidin-1-il)metanona. EMBR (IEN) calc. para C14H1sBrN2O [M+H]+: 309, 311 (1:1), encontrado 309, 311 (1:1).
Intermedio 153
Sal de HCl de 5-bromo-1-(difluorometil)isoindolina
Etapa 1: (5-Bromo-2-yodofenil)metanol
Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargo con una solucion de acido 5-bromo-2-yodobenzoico (15,0 g, 45,9 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml), despues se anadio gota a gota borano-tetrahidrofurano (459 ml, 0,460 mol, 1,0 M). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, despues se interrumpio mediante la adicion de agua (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 4,54 (s, 2H).
Etapa 2: (5-Bromo-2-yodobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1 l se combinaron (5-bromo-2-yodofenil)metanol (14,0 g, 44,7 mmol) y 1H-imidazol (6,09 g, 89,0 mmol) con diclorometano (150 ml). Despues, se anadio gota a gota ferc-butilclorodimetilsilano (10,1 g, 67,1 mmol) a 0-4 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, despues se anadio agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas
5
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organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vacio y el residuo se purifico sobre silice, eluyendo con acetato de etilo al 5-10 % en eter de petroleo para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCH) 5 7,67- 7,62 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Etapa 3: 1-('4-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)-2,2-difluoroetanona
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml se cargo en una atmosfera de nitrogeno con una solucion de ((5-bromo-2-yodobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (12,0 g, 28,1 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml). Se anadio gota a gota butil litio (11,2 ml, 28,1 mmol, 2,5 M en tetrahidrofurano) durante 1 hora a -78 °C, despues se anadio
2,2-difluoroacetato de etilo (5,23 g, 42,1 mmol). La reaccion se agito a -78 °C durante 2 horas mas, despues se interrumpio con agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vacio para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,08 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59-7,56 (m, 1 H), 6,40-6,13 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
Etapa 4:N-(1-(4-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)-2,2-difluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargo a temperatura ambiente con THF (120 ml),
1- (4-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)-2,2-difluoroetanona (10,0 g, 26,4 mmol),
2- metilpropano-2-sulfinamida (4,79 g, 39,5 mmol) y tetraetoxititanio (12,0 g, 52,7 mmol). La reaccion se calento a 80 °C durante 16 horas, despues se anadio borohidruro sodico (3,01 g, 79,2 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas mas, despues se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). La reaccion inactivada se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vacio para proporcionar el compuesto del titulo, que se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. EMBR (IEN) calc. para C1gH33BrF2NO2SSi [M+H]+: 484, 486 (1:1), encontrado 484, 486 (1:1).
Etapa 5: N-(1-(4-Bromo-2-(hidroximetil)fenil)-2,2-difluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con N-(1-(4-bromo-2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)fenil)-
2,2-difluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (12,00 g, 24,77 mmol), una solucion en THF de fluoruro de tetrabutilamonio (49,5 ml, 49,5 mmol) y THF (150 ml). La reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas, despues se lavo con agua (3 x 50 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El
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filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con diclorometano/metanol (200:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (iEn) calc. para C13H19BrF2NO2S [M+H]+: 370, 372 (1:1), encontrado 370, 372 (1:1).
Etapa 6: Sal de HCl de 5-bromo-1-(difluorometil)isoindolina
Se combinaron N-(1-(4-bromo-2-(hidroximetil)fenil)-2,2-difluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,50 g, 1,4 mmol) y cloruro de tionilo (0,41 ml, 5,6 mmol) a temperatura ambiente con diclorometano (5 ml). La reaccion se agito a la misma temperatura durante 5 horas y despues se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en hidroxido sodico acuoso (5,0 M, 5,0 ml, 25 mmol) e isopropanol (5 ml). Despues, la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa organica separada se trato con acido clorhldrico concentrado (12,0 M, 0,2 ml) y sucedio la precipitacion. El solido se recogio por filtracion y se seco al vaclo para dar la sal de acido clorhldrico del compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C9^BrF2N [M+H]+: 248, 250 (1:1), encontrado 248, 250 (1:1).
Intermedio 154
5-Bromo-1-metilisoindolin-2-carboxilato de ferc-butilo
Etapa 1: 3-Hidroxi-3-metilisoindolin-1-ona
En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno, se puso isoindolin-1,3-diona (10,00 g, 68,03 mmol) en diclorometano (300 ml). A esta solucion se anadio gota a gota yoduro de metilmagnesio (100 ml, 2,0 M en eter, 0,200 mol) en un bano de hielo/agua. Despues de agitar durante 5 h, la reaccion se interrumpio con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar 3-hidroxi-3-metilisoindolin-1-ona. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 8,80 (a, 1H), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,49-7,44 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 1,59 (s, 3H).
Etapa 2: 3-Metilisoindolin-1-ona
En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno, se puso una solucion de 3-hidroxi-3-metilisoindolin-1-ona (5,70 g, 35,0 mmol) en diclorometano (100 ml). Se anadieron gota a gota trietilsilano (40,6 g, 0,350 mol) y complejo de trifluoroboranoeter (28 ml) respectivamente a -15 °C. La solucion resultante se agito durante 18 h a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio con bicarbonato sodico acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo al 20-50 % en eter de petroleo para proporcionar 3-metilisoindolin- 1-ona. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 8,61 (s a, 1H), 7,83-7,58 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 1H), 4,65-4,58 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
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En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno, se pusieron tricloruro de aluminio (4,98 g, 37,7 mmol) y una solucion de 3-metilisoindolin-1-ona (2,20 g, 15,0 mmol) en
1,2-dicloroetano (30 ml). Se anadio gota a gota bromo (1,00 ml, 19,74 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 15 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la reaccion se interrumpio con tiosulfato sodico acuoso saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/petroleo (1:1). El residuo se trituro con eter para dar 6-bromo-3-metilisoindolin-1-ona. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73-4,68 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 4: 5-Bromo-1-metilisoindolina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron 6-bromo-3-metilisoindolin-1-ona (0,80 g, 3,5 mmol), borohidruro sodico (1,21 g, 31,8 mmol) y THF (40 ml). Se anadio gota a gota complejo de trifluoroboranoeter (6,02 g, 42,4 mmol) en un bano de hielo/agua. La mezcla se agito durante 16 h a 70 °C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la reaccion se interrumpio con agua (80 ml). Se anadio hidroxido sodico acuoso (5,0 M) para ajustar el pH =10. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se disolvio en acido clorhldrico (6,0 M, 60 ml), seguido de la adicion de tolueno (30 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 10 min y se enfrio a temperatura ambiente. La capa acuosa se separo y el pH se ajusto a 10 con hidroxido sodico acuoso (5,0 M), despues se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar 5-bromo-1-metilisoindolina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,45-7,37 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,28-4,16 (m, 2H), 2,31 (s a, 1H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 5: 5-Bromo-1-metilisoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron 5-bromo-1-metilisoindolina (0,45 g, 2,1 mmol), diclorometano (30 ml), trietilamina (0,43 g, 4,3 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,93 g, 4,2 mmol). La mezcla se agito durante 18 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/petroleo (1:10) para proporcionar 5-bromo-1-metilisoindolin-2-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,43-7,38 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 1H), 5,13-4,92 (m, 1H), 4,82-4,58 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 12H).
Intermedio 155
3-(4-Bromofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de ferc-butilo
Etapa 1: 3-(((Trifluorometil)sulfonil)oxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de ferc-butilo
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En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml se puso una solucion de
3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ('1R,5SJ-ferc-butilo (5,00 g, 22,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Se anadio gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 26,6 ml, 26,6 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora. Despues, se anadio una solucion de
1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (9,51 g, 26,6 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -78 °C. La mezcla se agito durante 16 h mas a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vaclo y el residuo se disolvio en acetato de etilo (100 ml), se lavo con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (5:100) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C13H19F3NO5S [M+H]+: 358, encontrado 358; RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 6,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,59-4,33 (m, 2H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 3H), 1,79-1,63 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2: 3-(4-Bromofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de ferc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml se cargo con 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-8-carboxilato de ferc-butilo (0,50 g, 1,1 mmol), acido (4-bromofenil)boronico (0,25 g, 1,3 mmol), aducto de dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (77 mg, 0,11 mmol), fosfato potasico (0,27 g, 1,3 mmol) y DMF (8 ml). La mezcla se calento a 80 °C durante 4 horas, despues se anadio agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:20) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C^H23BrNO2 [M+H]+: 365, 367 (1:1), encontrado 365, 367 (1:1); RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,52-4,48 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,28-1,92 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Intermedio 156
(1S,4S)-4-(5-Bromo-1,1-dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo
Etapa 1: (7R4R)-4-Hidroxiciclohexanocarboxilato de ferc-butilo
La solucion en tolueno (20 ml) de acido (7R,4R)-4-hidroxiciclohexanocarboxllico (0,50 g, 3,5 mmol) y
1,1-di-ferc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (2,12 g, 10,4 mmol) se calento a 90 °C durante 16 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio una solucion acuosa de NaOH (4,0 M, 50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con
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EtOAc (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso saturado (2 x 50 ml), seguido de salmuera (2 x 50 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el producto del tltulo en bruto. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5 3,88-3,85 (m, 1H), 2,31- 2,26 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,25-1,22 (m, 4H).
Etapa 2: (1R.4R)-4-(tosiloxi)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo
Se combinaron 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de (1R,4R)-terc-butilo (0,70 g, 2,1 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (3,0 mg, 0,021 mmol), trietilamina (424 mg, 4,19 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (0,48 g, 2,5 mmol) con DCM (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas, despues se anadio agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (10:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41-4,36 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 4H), 1,51-1,45 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 3: (1 S,4S)-4-(5-Bromo-1, 1 -dioxidobenzold1isotiazol-2(3H)-il)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 8 ml se pusieron 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol (50 mg, 0,20 mmol), 2-metilpropan-2-olato potasico (45 mg, 0,40 mmol) y (1R,4R)-4-(tosiloxi)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo (86 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,50 ml) y benceno (0,50 ml). La reaccion se calento a 100 °C durante 16 horas. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por TLC prep. (5:1 de eter de petroleo/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C1sH25BrNO4S [M+H]+: 430, 432 (1:1), encontrado 430, 432 (1:1); RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,68-7,66 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 4H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).
La Tabla 34 desvela un Intermedio que se preparo de una manera analoga a la del Intermedio 156.
Tabla 34.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-157
- Br ii. % o Jy- 4-(5-Bromo-1,1-dioxidobenzo- [d]isotiazol-2(3H)-il)- ciclohexanocarboxilato de (1R,4R)-terc-butilo Calc. 430, 432 (1:1), encontrado 430, 432(1:1)
Intermedios 158 y 159
(1S,4S y 1R,4R)-4-(4-bromofenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de terc-butilo y (1R,4S y 1S,4R)-4-(4-bromofenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de terc-butilo
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Etapa 1: Acido 4-oxociclohexanocarboxilico
A una solucion de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (11,0 g, 64,6 mmol) en etanol (80 ml) se anadio una solucion de NaOH (2,58 g, 64,6 mmol) en agua (40 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, despues se acidifico a pH =1-3 con HCl (4,0 M). La solucion resultante se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo en bruto. EMBR (IEN) calc. para C7H11O3 [M+H]+: 143, encontrado 143.
Etapa 2: 4-Oxociclohexanocarboxilato de terc-butilo
Una solucion de acido 4-oxociclohexanocarboxllico (8,0 g, 0,040 mol), 4- dimetilamiopiridina (6,88 g, 56,3 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (26,1 ml, 113 mmol) en alcohol ferc-butllico (80 ml) se calento a 70 °C durante 12 horas. La mezcla se enfrio y se concentro al vaclo, y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (15:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C11H1gO3 [M+H]+: 199, encontrado 199.
Etapa 3: (1S,4S y 1R4R)-4-(4-bromofenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de ferc-butilo y (1S,4R y 1 R,4S)-4-(4-bromofenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de terc-butilo
A una solucion de 1-bromo-4-yodobenceno (5,00 g, 17,7 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriada a -78 °C se anadio gota a gota butillitio (8,48 ml, 21,2 mmol, 2,0 M en THE) durante 5 min. La reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora, despues se anadio gota a gota 4-oxociclohexanocarboxilato de ferc-butilo (2,80 g, 14,1 mmol). La reaccion se mantuvo a -78 °C durante una hora mas, despues se interrumpio con agua (10 ml). La reaccion inactivada se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (10:1) para proporcionar el compuesto del tltulo racemico. Los diastereomeros se separaron por HPLC accionada por masas de fase inversa (XBridge RP18; acetonitrilo al 38-70 %/agua que contenla 0,05 % de amoniaco) para proporcionar los compuestos del tltulo (1S,4R y 1R,4R)-4-(4-bromofenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de ferc-butilo (I-156). EMBR (IEN) calc. para C17H24BrO3
[M+H]+: 355, 357 (1:1), encontrado 355, 357 (1:1); 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 2,55- 2,52 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 4H), 1,74-1,72 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) y (1S,4R y 1R,4S)-4-(4-bromofenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de ferc-butilo (I-157). EMBR (IEN) calc. para C17H24BrO3 [M+H]+: 355, 357 (1:1), encontrado 355, 357 (1:1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J 5 = 8,8 Hz, 2H), 4,90 (s, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 1,84-1,62 (m, 8H), 1,43 (s, 9H).
La Tabla 35 desvela Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la de los Intermedios 158 y 159.
Tabla 35.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-160
- Br hoY 0^0 (1 S,4S y 1R,4R)-4- (4-bromofenil)-4-hidroxiciclohexano- carboxilato de etilo Calc. 327, 329(1:1), encontrado 327, 329 (1:1)
- 1-161
- Br 0"S) _____J________ (1R,4S y 1S,4R)-4- (4-bromofenil)-4-hidroxiciclohexano- carboxilato de etilo Calc. 327, 329(1:1), encontrado 327, 329 (1:1)
10
Intermedio 162
1,1-Dioxido de bromo-3-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
15
Etapa 1: 2-((4-Bromofeil)tio)acetato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se pusieron 4-bromobencenotiol (5,00 g, 26,4 mmol), 2-bromoacetato de metilo (6,07 g, 39,7 mmol), trietilamina (7,37 ml, 52,9 mmol) y tetrahidrofurano (130 ml). La mezcla se calento a 70 °C durante 4 horas y despues se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en agua (100 ml), despues se extrajo con
5
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35
acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo en bruto. CGEM (EN) calc. para CgHgB^S [M]+: 260, 262 (1:1), encontrado 260, 262 (1:1).
Etapa 2: Acido 2-((4-bromofenil)tio)acetico
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se pusieron 2-((4-bromofenil)tio)acetato de metilo (7,40 g, 28,3 mmol), hidroxido sodico (2,26 g, 56,6 mmol) en metanol (200 ml) y agua (20 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, despues se concentro al vaclo. Se anadio agua (100 ml), seguido de acido clorhldrico (6,0 M) hasta pH = 5. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo en bruto. CGEM (EN) calc. para C8H7BrO2S [M]+: 246, 248 (1:1), encontrado 246, 248 (1:1).
Etapa 3: Cloruro de 2-((4-bromofenil)tio)acetilo
Una solucion de acido 2-((4-bromofenil)tio)acetico (6,20 g, 25,1 mmol) en cloruro de tionilo (150 ml) se calento a reflujo durante 1 hora, despues se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo en bruto que se llevo a la siguiente etapa sin purification adicional.
Etapa 4: 5-Bromobenzo[b]tiofen-3(2H)-ona
Se anadio gota a gota cloruro de 2-((4-bromofenil)tio)acetilo (21 g, 79 mmol) a una suspension de cloruro de aluminio (13,7 g, 103 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 ml) a 0-4 °C. La mezcla se calento y se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaction se anadio a acido clorhldrico (1,5 M, 150 ml), despues se extrajo con
1,2-dicloroetano (3 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:30) para proporcionar el compuesto del tltulo. RmN 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H).
Etapa 5: 1,1-Dioxido de 5-bromobenzo[b]tiofen-3(2H)-ona
5
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15
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25
30
35
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se puso 5-bromobenzo[d]tiofen-3(2H)-ona (10,0 g, 43,7 mmol) en
1,2-dicloroetano (200 ml) a 0-4 °C, seguido de acido 3-clorobenzoperoxoico (22,6 g, 131 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y se anadieron bicarbonato sodico saturado (150 ml) y agua (200 ml). La mezcla se extrajo con 1,2-dicloroetano (3 x 500 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:10) para dar el compuesto del tltulo. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H).
Etapa 6: 1,1-Dioxido de 5-bromo-2,2-dimetilbenzo[b1tionfen-3(2H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se anadieron 1, 1 -dioxido de 5-bromobenzo[b]tiofen-3(2H)-ona (0,51 g, 1,9 mmol), yodometano (0,69 g, 4,9 mmol) y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (0,73 ml, 4,9 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se calento a 70 °C durante 3 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:30) para proporcionar el compuesto del tltulo. CGEM (EN) calc. para ^^BrOsS [M]+: 288, 290 (1:1), encontrado 288, 290 (1:1); RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,65 (s, 6H).
Etapa 7: 1,1-Dioxido de bromo-3-hidroxi-2.2-dimetil-2.3-dihidrobenzo[b1tiofeno
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se puso 1, 1 -dioxido de 5-bromo-2,2- dimetilbenzo[b]tiofen-3 (2H)-ona (0,60 g, 2,1 mmol) en metanol (20 ml), despues se anadio borohidruro sodico (0,450 g, 10,4 mmol). La reaccion se agito durante 1 h, despues se interrumpio con agua (2 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,85-7,80 (m, 3H), 6,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
La Tabla 36 desvela los Intermedios que se prepararon de una manera analoga a la del Intermedio 162, usando el electrofilo adecuado.
Tabla 36.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto RMN 1H
1-163
1,1-Dioxido de 5-bromo-3-hidroxi-3H-espiro [benzo[b]tiofeno- 2,1'-ciclohexano]
(300 MHz, DMSO-d6) 5 7,78-7,74 (m, 3H), 6,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 1,98- 1,96 (m, 2H), 1,69-1,41 (m, 8H).
5
10
15
20
25
30
(R y §)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)pirrolidina
Etapa 1: 3-(4-Bromobenzoil)-1-vinilpirrolidin-2-ona
Se anadio ferc-butoxido potasico (6,26 g, 55,8 mmol) a una solucion de 1 -vinilpirrolidin-2-ona (6,20 g, 55,8 mmol) y
4-bromobenzoato de metilo (10,00 g, 46,50 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se anadio agua (200 ml) y el pH se ajusto a 7 con acido clorhldrico (1,0 M). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc al 0-25 % en eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C13H^BrNO2 [M+H]+: 294, 296 (1:1), encontrado 294, 296 (1:1); RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,06-6,97 (m, 1H), 4,55-4,50 (m,3H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H).
Etapa 2: 5-(4-Bromofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
Una suspension de 3-(4-bromobenzoil)-1-vinilpirrolidin-2-ona (5,0 g, 17,0 mmol) en HCl (8,0 M, 20,0 ml, 160 mmol) se calento a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa acuosa se basifico a pH =13 con NaOH (solucion acuosa al 15 %) y se extrajo con DCM (5 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentro al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc al 0-25 % en eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C10HnBrN [M+H]+: 224, 226 (1:1), encontrado 224, 226 (1:1); RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,74-7,69 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H).
Etapa 3: (S y R)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)pirrolidina
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion enfriada con hielo de 5-(4-bromofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (0,80 g, 3,6 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se anadio acido trifluorometanosulfonico (0,67 g, 4,5 mmol), hidrogenofluroruro potasico (0,84 g, 11 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (5,08 g, 35,7 mmol) sucesivamente a 0 °C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 48 horas, despues se anadio NaHCO3 acuoso saturado se anadio hasta pH > 7. La solucion se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con DCM al 0-20 % en eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C11H12BrF3N [M+H]+: 294, 296 (1:1), encontrado 294, 296 (1:1); RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,49 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H).
Intermedios 166 y 167
(R o S)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)piperidina y (R o S)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)piperidina
Una solucion de acido 4-bromobenzoico (10,0 g, 49,7 mmol) en dicloruro sulfuroso (59 g, 0,50 mol) se calento a 80 °C durante 16 horas. Despues, la mezcla se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo, que se llevo a la siguiente etapa sin purification adicional.
Etapa 2: 3-(4-Bromobenzoil)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se anadio bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 2,11 ml, 2,11 mmol) a una solucion de 2-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,20 g, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a - 78 °C. La mezcla resultante se agito durante 10 min, despues se anadio cloruro de 4-bromobenzollo (0,22 g, 1,0 mmol). La reaction se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora, despues se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml). La reaccion inactivada se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc al 0-1 % en eter de petroleo para proporcionar 3-(4-bromobenzoil)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. EMBR (IEN) calc. para: C7H21BrNO4 [M+H]+: 382, 384 (1:1), encontrado 382, 384 (1:1).
Etapa 3: 6-(4-Bromofenil)-2,3.4.5-tetrahidropi ridina
5
10
15
20
25
30
35
Se combino 3-(4-bromobenzoil)-2-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,00 g, 5,23 mmol) con HCl (8,0 M, 43,6 ml, 0,520 mol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se calento a 80 °C durante 16 horas. Despues, la reaccion se vertio en Na2CO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc al 0-1 % en eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para: CnH^BrN [M+H]+: 238, 240 (1:1), encontrado 238, 240 (1:1).
Etapa 4: (R o .S )-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)piperidina y (R o S)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)piperidina
A una solucion de 6-(4-bromofenil)-2,3,4,5-tetrahidropiridina (1,0 g, 4,2 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se anadieron sucesivamente acido trifluorometanosulfonico (3,30 g, 22,0 mmol), hidrogenofluoruro potasico (3,94 g, 50,4 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (5,97 g, 42,0 mmol) a 0-4 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Despues, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), seguido de la extraccion con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con DCM al 0-1 % en eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tltulo racemico. Despues, los compuestos del tltulo se separaron por SFC quiral, siguiendo el siguiente procedimiento:
Columna utilizada: Chiralpak IA, 2 x 25 cm Fase movil: iPrOH al 15 % en CO2
Pico A (I-166): (R o S)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)piperidina. C12H14BrF3N [M+H]+: 308, 310 (1:1), encontrado 308, 310 (1:1).
Pico B (1-167): (R o S)-2-(4-Bromofenil)-2-(trifluorometil)piperidina. C12H14BrF3N [M+H]+: 308, 310 (1:1), encontrado 308, 310 (1:1).
- Tr
- = 4,74 min. EMBR (IEN) calc. para
- Tr
- = 5,48 min. EMBR (IEN) calc. para
Ejemplo 1-1
(c/s)-2-{3-[(4-Fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo (racemato)
Etapa 1: c/s-2-(4-(Benciloxi)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (racemico)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Un vial se cargo con (c/s)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1tf-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (1-2; 24 mg; 0,069 mmol), di-ferc-butil(2',4l,6l- triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (20 mg, 0,041 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,014 mmol) y acetato potasico (17 mg, 0,17 mmol). Se anadieron 2-propanol (0,75 ml) y 4- bromofluorobenceno (19 pl, 0,17 mmol) y la mezcla se rocio con N2. Despues, el vial se cerro hermeticamente y se calento a 85 °C durante 2,5 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (30 ml) y se lavo con agua (10 ml), seguido de salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografia sobre gel de silice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) seguido de purificacion adicional por cromatografia preparativa de capa dina (acetona al 20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo (racemico). EMBR (IEN) calc. para C26H25FN5O [M+H]+: 442, encontrado 442.
Etapa 2: (c/s)-2-{3-[(4-Fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo (racemato)
A una solucion de c/s-2-(4-(benciloxi)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (racemico) (25 mg, 0,057 mmol) en EtOAc (2 ml) en una atmosfera de nitrogeno se anadio Pd al 10 %/C (10 mg). La reaccion se puso en una atmosfera de H2 (globo) y se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. El globo de H2 se retiro y se anadieron EtOH (2 ml) y MeOH (2 ml). La mezcla se sometio a ultrasonidos durante varios minutos y despues el catalizador se retiro por filtracion. El filtrado se concentro al vacio y el residuo se purifico por HPLC accionada por masas de fase inversa (C-18; acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0,1 %). La liofilizacion de las fracciones que contenian el producto deseado proporciono el compuesto del titulo (racemato). EMBR (IEN) calc. para C19H19FN5O [M+H]+: 352, encontrado 352. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): 6 11,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,45-1,58 (m, 2H).
Ejemplo 2-1
ffransJ-2-{3-[(4-Fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo (racemato)
Etapa 1: (frans)-2-(4-(Benciloxi)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (racemico)
Un vial se cargo con (frans)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1 tf-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (I-3; 36,0 mg; 0,104 mmol), di-ferc-butil(2’,4’,6’- triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina (30 mg, 0,062 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,021 mmol) y acetato potasico (25 mg, 0,26 mmol). Se anadieron 2-propanol (1,0 ml) y 4- bromofluorobenceno (28 pl, 0,26 mmol) y la mezcla se rocio con N2. Despues, el vial se cerro hermeticamente y se calento a 85 °C durante 2,5 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (30 ml) y se lavo con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia sobre gel de silice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) proporciono el compuesto del titulo (racemico). EMBR (IEN) calc. para C26H25FN5O [M+H]+: 442, encontrado 442.
Etapa 2: ftrans)-2-{3-[(4-Fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo (racemato)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de ('frans)-2-(4-(benciloxi)-3-((4-fluorofenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (racemico) (45 mg, 0,057 mmol) en EtOAc (4 ml) se anadio EtOH (1 ml) y Pd al 10 %/C (10 mg). La reaccion se puso en una atmosfera de H2 (globo) y se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues, se retiro el globo de H2 y el catalizador se retiro por filtracion. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por HPLC accionada por masas de fase inversa (C-18; acetonitrilo/agua que contenla 0,1 % de TFA). La liofilizacion de las fracciones que contenlan el producto deseado proporciono el compuesto del tltulo (racemato). EMBR (IEN) calc. para C19H19FN5O [M+H]+: 352, encontrado 352. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da): 5 11,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,68-1,87 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 3-1
(1R,2R)-2-{3-[(2-Fluoropiridin-4-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo
Etapa 1: (1R,2R)-2-(4-(Benciloxi)-3-((2-fluoropi ridin-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Un vial se cargo con (1R,2R)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (I-4;28 mg; 0,082 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (24 mg, 0,049 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), 4-bromo-2-fluoropiridina (36,1 mg, 0,205 mmol) y acetato potasico (20,1 mg, 0,205 mmol). Se anadio 2-propanol (1,0 ml) y la mezcla se rocio con N2. Despues, el vial se cerro hermeticamente y se calento a 85 °C durante 2,5 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (30 ml) y se lavo con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo. La purificacion del residuo por cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) seguido de purificacion adicional por cromatografla preparativa de capa fina (acetona al 25 %/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C25H24FN6O [M+H]+: 443, encontrado 443. RMN 1H (600 MHz, CDCla): 5 7,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,91 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,41-1,55 (m, 2H).
Etapa 2: (1R2R)-2-{3-[(2-Fluoropiridin-4-il)aminol-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c1pi ridin- 1-il}ciclohexanocarbonitrilo
A una solucion de (1R,2R)-2-(4-(benciloxi)-3-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1-il)ciclohexanocarbonitrilo (33 mg, 0,074 mmol) en EtOAc (3 ml) se anadio EtOH (0,5 ml) y Pd al 10 %/C (10 mg). La reaccion se puso en una atmosfera de H2 (globo) y se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues, el globo de H2 se retiro y el catalizador se retiro por filtracion. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (MeOH al 0-10 %/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C18H18FN6O [M+H]+: 353, encontrado 353. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de): 5 11,2 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,67-1,92 (m, 5H), 1,46 (m, 1H), 1,34 (m, 1H).
entre 1,75-2,7 equivalentes de base de K3PO4 o KOAc y/o 0,11 %mol metanosulfonato de
[(2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (f-BuXPhos Pd G3) y/o 1,2-1,4 equivalentes del companero de acoplamiento de bromuro de arilo a aproximadamente 0,1 M en f-amilalcohol, a 70-90 °C. En casos seleccionados, la reaccion de hidrogenolisis se realizo usando EtOAc, MeOH o THF como 5 disolvente.
Tabla 37.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 3-2
- Jr\ I n ° """Q F (1S,2S)-2-{3-[(2-fluoropi ridin- 4-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il}ciclohexano- carbonitrilo Calc. 353, encontrado 353
- 3-3
- R X|sl HI\L _ ° hn~O>-0 (1R,2R)-2-(4-oxo-3-((4-((pirrolidin-1- ilsulfonil)metil)fenil)- amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 481, encontrado 481
- 3-4
- C\ £& N (1R,2R)-2-(3-{[4-(metilsulfonil)- fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexano- carbonitrilo Calc. 412, encontrado 412
- 3-5
- rr; ^ 0 / ^ 6° (1 S,2S)-2-(3-{[4-(metilsulfonil)fenil]- amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 412, encontrado 412
- 3-6
- Q-« "V rWJ H 0 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-N,N- dimetilbencenosulfonamida Calc. 441, encontrado 441
- 3-7
- \_V" = N H2N p vN frs:o cYP H ° 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il)amino)bencenosulfonamida Calc. 413, encontrado 413
- 3-8
- p . .{ 'CN XX? o hn^t\ _°h (1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1R o 1 S))-2,2,2-trifl uoro-1 -hidroxietil]fenil}amino)- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A mediante separacion de SFC de compuesto final de piridona, AD-H, MeOH al 25 % en CO2, Tr = 2,9 min) Calc. 432, encontrado 432
- 3-9
- O rvN (1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1S o 1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}- amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B mediante separacion de SFC de compuesto final de piridona, AD-H, MeOH al 25 % en CO2, Tr = 6,59 min) Calc. 432, encontrado 432
- 3-10
- LL (1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[1-oxo-2-(2,2,2- trifl uoroetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol- 5-il]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo- [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 471, encontrado 471
- 3-11
- Q'<cn j^n^VN^ c?A H 0 2-[3-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- pi ridi n-3-il}amino)fenil]- N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamida Calc. 471, encontrado 471
- 3-12
- HN"X °Jx>o JL NC H f > 0 W-[3-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)bencil]- 1,3-oxazol-5-carboxamida Calc. 458, encontrado 458
- 3-13
- HN"V y-’uO T " “O- 0 N-[3-({1 [(1 R,2R)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)bencil]- 1,3-oxazol-5-carboxamida Calc. 458, encontrado 458
- 3-14
- HN^V °'r-O T NC^, ctu-P o W-[3-({1-[(1R,2R)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- pi ridi n-3-il}amino)bencil]pirimidin- 2-carboxamida Calc. 469, encontrado 469
- 3-15
- 0"**N |^n^VN' .n-n fK H H 0 2-[3-({1-[(1R,2R)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- pi ridi n-3-il}amino)fenil]- N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamida Calc. 471, encontrado 471
- 3-16
- “'V.N'O /=N ^ hn m n [3-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pirid in-3- il}amino)bencil] carbamato de ferc-butilo Calc. 463, encontrado 463
- 3-17
- HN^V Ifrp du-P o N-[3-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)bencil]pirimidin-2- carboxamida Calc. 469, encontrado 469
- 3-18
- HN^S /^N ^ HN NC t}. q-N .. 0*S N^Me ° Me 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-W-(1- metiletil)bencenosulfonamida Calc. 455, encontrado 455
3-19
N-bencil-4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]
-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]-
piridin-3-il}amino)bencenosulfonamida
Calc. 503, encontrado 503
3-20
4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]
-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]-
piridin-3-il}amino)-N-(ciclopropilmetil)-
bencenosulfonamida
Calc. 467, encontrado 467
3-21
4-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-W-(2- metoxietil)bencenosulfonamida
Calc. 471, encontrado 471
3-22
3-23
3-24
3-25
4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]
-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]-
piridin-3-il}amino)-N-ciclohexilbenceno-
sulfonamida
Calc. 495, encontrado 495
(1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[4-(piperidin-1- ilsulfonil)fenil]amino}-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 481, encontrado 481
(1S,2S)-2-(3-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)-
fenil]amino}-4-
oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
(1S,2S)-2-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5- dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il] ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 483, encontrado 483
Calc. 334, encontrado 334
- 3-26
- HN^S °V.N -O /“'N HN NC M (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[3-( 1H- 1,2,3-triazol-1-ilmetil)fenil]amino}-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 415, encontrado 415
- 3-27
- HN^ o'X'.n'O /“'N J HN. tit 6" (1S,2S)-2-(3-{[3-metil-4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)fenil]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 445, encontrado 445
- 3-28
- «Vj.-Q HN N NC" (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[3-(2H- 1,2,3-triazol-2-ilmetil)fenil]amino}-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 415, encontrado 415
- 3-29
- HN"^ “'V'.N'O >=N C HN NC 6o l bJ N-[4-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)bencil]- 1,3-oxazol-5-carboxamida Calc. 458, encontrado 458
- 3-30
- HN'^S HN^N NC *YO N-[4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)bencil]pirimidin- 2-carboxamida Calc. 469, encontrado 469
- 3-31
- HN^S /=*N < HN NC 6y (1S,2S)-2-(3-{[3-(1- hidroxietil)fenil]amino}- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 378, encontrado 378
- 3-32
- HN^S N*(^) /“"N ^ HN NC 6o , _________________d_________________ [4-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)bencil]carbamato de ferc-butilo Calc. 463, encontrado 463
- 3-33
- HN^%i HN "N NC is 0 (1S, 2S)-2-(3-{[3-( m o rfolin-4-i Imetil )fenil]- amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 433, encontrado 433
- 3-34
- HN^*, ^ o'Y'n-O /=*N i HN NC 6, N--. / (1S,2S)-2-[3-((3- [(dimetilamino)metil]fenil}amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il] ciclohexanocarbonitrilo Calc. 391, encontrado 391
- 3-35
- MO HN N NC" ^ 0 y HN^- [5-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-2-fluorobencil]- carbamato de ferc-butilo Calc. 481, encontrado 425 [M- fBu]
- 3-36
- HN"% HN N NC £x 0 F HN-y- O-f [3-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-5-fluorobencil]- carbamato de ferc-butilo Calc. 481, encontrado 425 [M- tBu]
- 3-37
- HN^i °Ar~'0 /==N ^ HN NC N^n o (1S,2S)-2-[3-((3-[(4-metil- 1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]fenil}amino)- 4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo Calc. 429, encontrado 429
- 3-38
- HN"% /=N ^ HN NC ^xv (1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[3-(2,2,4- trimetil-1,3-dioxolan-4-il)fenil]amino}- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 448, encontrado 448
- 3-39
- HN^ MX Xs N S HN NC p 6-a>Fp (1S,2S)-2-{4-oxo-3-[(3-{[(2,2,2- trifluoroetil)amino]metil}fenil)amino] -4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 445, encontrado 445
- 3-40
- HN^h oV,0 /=n HN NC X 's''0 N ' « 1 o N-[5-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-2-(dimetilsulfamoil)- bencil]acetamida Calc. 512, encontrado 512
- 3-41
- 2=n HN NC 6^cf,o HN-S^ N-{( 1 S)-1-[3-({1 -[(1S,2S)-2- cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)fenil]- 2,2,2-trifluoroetil}-2- metilpropano-2-sulfinamida (a partir de I-65) Calc. 535, encontrado 535
- 3-42
- “‘V'.N’O 2=N -i HN NC 6s'cf,0 hX N-{(1R)-1-[3-({1-[(1S,2S)-2- cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)fenil]- 2,2,2-trifluoroetil}-2- metilpropano-2-sulfinamida (a partir de I-66) Calc. 535, encontrado 535
- 3-43
- HN^ oV'n'O >=n HN NC dx N-N Vj (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[3-( 1H- pirazol-1 -ilmetil)fenil]amino}-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 414, encontrado 414
- 3-44
- HN"N "YfO >®n HN NC 0 xo (1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[4- (pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenil]amino}-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 431, encontrado 431
- 3-45
- HN^ °'jT'.n'0 /=N ^ HN NC 6 (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[4-(2H- 1,2,3-triazol-2-ilmetil)fenil]amino}-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 415, encontrado 415
- 3-46
- hn"X »Y" *o HN NC n^n (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[4-( 1H- 1,2,3-triazol-1-ilmetil)fenil]amino}-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 415, encontrado 415
- 3-47
- HN^ HN NC o (1S,2S)-2-(3-{[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)- fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)- ciclohexanocarbonitrilo Calc. 414, encontrado 414
- 3-48
- 0,,CN 0 0 > ^ V r\X JOG N-X H HcA—OH H 0 (1S,2S)-2-(3-{[4-hidroxi-4-(hidroximetil)- 1, 1 -dioxido-3,4-dihidro-2H-tiocromen- 6-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 484, encontrado 484
- 3-49
- HN-^V o”Vyo hn'^n <-' L NC & *sS—N Off \ 0 (1S,2S)-2-(3-[(2-metil-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il)amino]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 439, encontrado 439
- 3-50
- HN^S °'V>-O >=n HN NC ttK /'N <N J (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[3-( 1H- 1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]amino}-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 415, encontrado 415
- 3-51
- HN^S O’V^.N'O >*N ^ HN NC tK N-- <\ " VN (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[3-(4H- 1,2,4-triazol-4-ilmetil)fenil]amino}-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 415, encontrado 415
- 3-52
- HN"%] 0'Y>'O HN NC N^N (1 S,2S)-2-{3-[(4-{[4-(1 -hidroxi-1 -metil eti l) -1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}fenil)amino]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 473, encontrado 473
- 3-53
- HN^X Or»*o HrX & o-s-v 0 A (1 S,2S)-2-{3-[(2-ferc-butil-1, 1 - dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il)amino]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 481, encontrado 425 [M- tBu]
- 3-54
- HN'X °'Tn-o hiX >V i NC & n*S-NH O a n (1S,2S)-2-{3-[(1, 1 -dioxido-2,3-dihidro- 1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il} ciclohexanocarbonitrilo Calc. 425, encontrado 425
- 3-55
- HN^ /=n HN NC k. V^CFs ^ H W-{(1S)-1-[4-({1-[(1S,2S)-2- cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)fenil]- 2,2,2-trifluoroetil}-2-metilpropano-2- sulfinamida (a partir de I-68) Calc. 535, encontrado 535
- 3-56
- HN^ °'X.N'0 /=N C HN NC £ v^N^CFa H N-{(1 R)-1-[4-({1-[(1S,2S)-2- cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)fenil]- 2,2,2-trifluoroetil}-2-metilpropano-2- sulfinamida (a partir de I-67) Calc. 535, encontrado 535
- 3-57
- hn^N o<V'.nO /—N -C HN NC 6,. H F (1S,2S)-2-{4-oxo-3-[(4- {[(2,2,2- trifluoroetil)amino]metil}fenil)amino] -4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il) ciclohexanocarbonitrilo Calc. 445, encontrado: 445
- 3-58
- hV>n*Q o^Vn \\\ o rvNH N o=s N-y fV (1S,2S)-2-(3-{[1, 1 -dioxido-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 507, encontrado 507
- 3-59
- HN'”\ hn^n \___/ n (1S,2S)-2-{3-[(1, 1 -dioxido-2,3-dihidro- 1-benzotiofen-5-il)amino]-4-oxo-4,5- dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}- ciclohexanocarbonitrilo Calc. 424, encontrado 424
- 3-60
- oV-O hn m <V o \__ (1 S,2S)-2-{3-[(2-etil-1, 1 - dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il)amino]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 453, encontrado 453
- 3-61
- °-V>0 /=N ~ hn m <y ‘—N F (1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il]amino}- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 457, encontrado 457
- 3-62
- °v,o 2=N - HN % <V 0;W , 0 (1S,2S)-2-(3-{[2-(2- metilpropil)-1, 1 -dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5- dihidro-1 H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 481, encontrado 481
- 3-63
- HN^S °V>0 2=N - HN M °W ^ 0 (1S,2S)-2-(3-{[2-(ciclopropilmetil)-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 479, encontrado 479
- 3-64
- HN^| HN § N \ (1S,2S)-2-{3-[(2-metil-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 389, encontrado 389
- 3-65
- /“N ~ HN ft <V °JS'N ~ c v-Q (1S,2S)-2-(3-{[2-(ciclopentilmetil)-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 507, encontrado 507
- 3-66
- HN"% o^T'N'O HN to f7^f (1S,2S)-2-{4-oxo-3-[(4-{(1 R)-1-[(2,2,2- trifluoroetil)amino] etil} fenil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-49) Calc. 459, encontrado 459
- 3-67
- 0^,0 /=N ~ HN to 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-W,W,2- trimetilbenzamida Calc. 419, encontrado 419
- 3-68
- HN^, M’O /=*N ^ HN to ^^~N O (1S,2S)-2-(3-{[3-metil-4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 461, encontrado 461
- 3-69
- HN^, 4o /=*N - HN 0/ >7 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-2-ciclopropil-W,W- dimetilbenzamida Calc. 445, encontrado 445
- 3-70
- °\'rO /=*N ~ HN III ■& ' F (1S,2S)-2-(3-{[4-(2,2-difluoro-1- hidroxietil)fenil]amino}- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (mezcla de diastereomeros) Calc. 414, encontrado 414
- 3-71
- a hC^n Thn'0^} HN—/ (1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[(2S o 2R)-pirrolidin-2-il]fenil}amino)-4,5- dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A mediante separacion de SFC de compuesto final de piridona, AD-H, Hexanos al 55 % en EtOH, Tr = 16 min) Calc. 403, encontrado 403
- 3-72
- Q _ f 'CN ° HNi>0 HN—7 (1S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[(2R o 2S)- pirrolidin-2-il]fenil}amino)-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridi n-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B mediante separacion de SFC de compuesto final de piridona, AD-H, Hexanos al 55 % en EtOH, Tr = 23 min) Calc. 403, encontrado 403
- 3-73
- HN^1 _ oV.-'O >=N - HN M <v HNX F7> (1S,2S)-2-{4-oxo-3-[(4-{(1S)-1-[(2,2,2- trifluoroetil)amino] etil} fenil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-50) Calc. 459, encontrado 459
- 3-74
- 0^,0 HN Hi V '—N ________________i~_______________ (1S,2S)-2-(3-{[2-(1- metiletil)-2,3-dihidro- 1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 417, encontrado 417
- 3-75
- HN^S °v,o /“•N - HN III '-N / (1S,2S)-2-(3-{[2-(2- metilpropil)-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 431, encontrado 431
- 3-76
- HN^i '—N \ (1S,2S)-2-{3-[(2-etil-2,3-dihidro-1 H- isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}- ciclohexanocarbonitrilo Calc. 403, encontrado 403
- 3-77
- HN^ «Y»’0 /=*N ^ HN /// V '—N (1S,2S)-2-(3-{[2-(ciclopropilmetil)-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il) ciclohexanocarbonitrilo Calc. 429 encontrado 429
- 3-78
- HN'^S __ HN NCV (1S,2S)-2-[3-((3-[(metilsulfanil)metil]-5- (1H-1,2,3-triazol-1 -ilmetil)fenil}amino)- 4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo Calc. 475, encontrado 475
- 3-79
- HN^i ^ AvO /=N ~ HN. to ih‘ o-N °i r (1S,2S)-2-(3-{[2-(1- metiletil)-1, 1 -dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1 -il)- ciclohexanocarbonitrilo Calc. 467, encontrado 467
- 3-80
- HN^V T*o hn^n <V 0*S~N w " \__ 0 '—V _____________________Old____________ (1S,2S)-2-(3-{[2-(2-hidroxietil)-1, 1 - dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5- il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 469, encontrado 469
- 3-81
- o*x»-o hn^n V NC 0=S-N DH (1S,2S)-2-(3-{[2-(3-hidroxi- 1,1-dimetilpropil)-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 511, encontrado 511
- 3-82
- HN~V hn^n \ NC? 0=S-N nw (1S,2S)-2-(3-{[2-(3-hidroxi- 2,2-dimetilpropil)-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 511, encontrado 511
- 3-83
- HN^S __ °<\',NrO HN NC °-~w » \ 0 / (1S,2S)-2-(3-{[2-(2- metoxietil)-1, 1 -dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 483, encontrado 483
- 3-84
- HN'X o'Y'N'O /®N -C HN NC n-n V'n HO^ (1S,2S)-2-{3-[(3-{[4-(1-hidroxi-1- metiletil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}fenil)- amino]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il) ciclohexanocarbonitrilo Calc. 473, encontrado 473
- 3-85
- 91 HN—4 >-S=0 o ^\0 OH 0— (1S,2S)-2-(3-{[3-(1-hidroxi-2 - metoxi-1-metiletil)-4-(metilsulfonil)fenil]- amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 500, encontrado 500
3-86
(1S,2S)-2-(3-{[3-(1,3-dihidroxi-1-
metilpropil)-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-
4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 500, encontrado 500
3-87
(1 S,2S)-2-(3-{[3-(1,2-dihidroxi-1- metiletil)-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 486, encontrado 486
3-88
3-89
(1S,2S,5R)-5-hidroxi-2-(4- oxo-3-((4- (trifluorometil)fenil)amino) -4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 508, encontrado 508
(1S,2S,5S)-5-hidroxi-2-(4- oxo-3-((4- (trifluorometil)fenil)amino) -4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 418, encontrado 418
3-90
(1S,2S,5R)-2-(3-((4-clorofenil)amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-1 -il)-5-hidroxiciclohexano- carbonitrilo
Calc. 384, encontrado 384
3-91
(1S,2S)-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-
oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 368, encontrado 368
- 3-92
- O -CN h0Qn - o ^ (1S,2S)-2-{3-[(2-fluoropi ridin- 4-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1- il) ciclopentanocarbonitrilo Calc. 339, encontrado 339
- 3-93
- aCN »0^N >= ° --a (1R,2R)-2-{3-[(2-fluoropi ridin- 4-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3- c]piridin-1- il) ciclopentanocarbonitrilo Calc. 339, encontrado 339
- 3-94
- ft. "CO* ° “Of, (1 S,2S)-2-(3-{[4-(metilsulfonil)fenil]- amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclopentanocarbonitrilo Calc. 398, encontrado 398
- 3-95
- a ^ ^CN »OQn ° m~cyio (1R,2R)-2-(3-{[4-(metilsulfonil)fenil]- amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclopentanocarbonitrilo Calc. 427, encontrado 427
- 3-96
- o (—1 w / °*CO-2 * 0' Q"° X 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclopentil]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il} amino)-W,W- dimetilbencenosulfonamida Calc. 398, encontrado 398
- 3-97
- ft. .op (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[1 -oxo-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5- il]amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclopentanocarbonitrilo Calc. 457, encontrado 457
- 3-98
- ft. ftp- ,, o HN'^3^>Lf OH (1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[4-(2,2,2- trifluoro- 1- hidroxietil)fenil]amino}- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclopentanocarbonitrilo (mezcla de diastereomeros) Calc. 418, encontrado 418
- 3-99
- a t 'on h0^n ° HN'0~|lo h2n 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclopentil]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il)amino)bencenosulfonamida Calc. 399, encontrado 399
- 3-100
- vCN /=“\ CL V C>° M (1 S,2S)-2-{3-[(2-terc-butil-1, 1 - dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il)amino]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1-il) ciclopentanocarbonitrilo Calc. 467, encontrado 467
- 3-101
- .\CN 0XW'N ^ v-nh O-oCK tF o'o (1S,2S)-2-(3-{[1, 1 -dioxido-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,2-benzoiso- tiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclopentano- carbonitrilo Calc. 493, encontrado 493
- 3-102
- n ° "s ✓ /S~N XCN /=VJ aN.vv N y-NH 0=0 H (1S,2S)-2-{3- [(2-metil-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il)amino]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1- il} ciclpenanocarbonitrilo Calc. 425, encontrado 425
- 3-103
- 9,N * HNi>rCF' nh2 (1S,2S)-2-[3-((4-[(1R o 1S)-1- amino-2,2,2- trifluoroetil]fenil}amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1 -il] ciclopentanocarbonitrilo Calc. 417, encontrado 417
- 3-104
- <P,N 1 HN-OrCFs nh2 (1S,2S)-2-[3-((4-[(1S o 1 R)-1- amino-2,2,2- trifluoroetil]fenil}amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1 -il] ciclopentanocarbonitrilo Calc. 417, encontrado 417
- 3-105
- ---------------------TN---------------------------------- \Au,N N y-NH yy " 9< (1S,2S)-2-[3-((4-[(1- metiletil)sulfonil]fenil} amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclopentanocarbonitrilo Calc. 426, encontrado 426
- 3-106
- N S- V-V...N N y-NH *0 H A ° (1S,2S)-2-(3-{[4-(terc- butilsulfonil)fenil]amino}- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclopentanocarbonitrilo Calc. 440, encontrado 440
- 3-107
- ,N 0^n.n N -V-NH y,t> h ,s: HN *0 A^ N-terc-butil-4-({1 -[(1 S,2S)-2-ciano- ciclopentil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amino)bencenosulfonamida Calc. 455, encontrado 455
- 3-108
- Ap /==/ 'NH U HN v>n y>Nr\ (1S,2S)-2-[3-((4-[(S o R)-S-(1- metiletil)sulfonimidoil]fenil}amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin- 1-il]ciclopentanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por SFC en Intermedio de OBn usando As- H, MeOH al 20 % en CO2, Tr = 7,5 min) Calc. 425, encontrado 425
- 3-109
- -V ✓==/ NH i~> HN °V>if y>Nn ^\v- ^ N (1S,2S)-2-[3-((4-[(S o R)-S-(1- metiletil)sulfonimidoil]fenil}amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-1-il]ciclopentanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por SFC en Intermedio de OBn usando AS- H, MeOH al 20 % en CO2, Tr = 6,8 min) Calc. 425, encontrado 425
- 3-110
- rr N y- NH ,NH H (1S,2S)-2-(3-{[4-(S o R)-S- metilsulfonimidoil)fenil] amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por SFC usando OJ-H, MeOH al 15 % + 0,25 % de DMEA en CO2, Tr = 6,0 min) Calc. 411, encontrado 411
- 3-111
- OC- V-NH ^-N N—\ ,NH H ^ (1S,2S)-2-(3-{[4-(S o R)-S- metilsulfonimidoil)fenil] amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por SFC usando OJ-H, MeOH al 15 % + 0,25 % de DMEA en CO2, Tr = 6,9 min) Calc. 411, encontrado 411
- 3-112
- oAD<] hn^n r ^ ■ M 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclopentil]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il}amino)benzonitrilo Calc. 345, encontrado 345
- 3-113
- Q;*" n"V H 0 (1S,2S)-2-[3-((4-[(1 R o 1S)-1-(etilamino)-2,2,2- trifl uoroetil]fenil}amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclopentano- carbonitrilo (a partir de I-113. Derivado del Pico A por SFC, AS-H, MeOH al 15 % + 0,25 % de DMEA en CO2, Tr = 4,89 min) Calc. 445, encontrado 445
- 3-114
- or fW0 H 0 (1S,2S)-2-[3-((4-[(1S o 1 R)-1-(etilamino)-2,2,2- trifl uoroetil]fenil}amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclopentanocarbonitrilo (a parti r de I-113. Derivado del Pico B por SFC, AS-H, MeOH al 15 % + 0,25 % de DMEA en CO2, Tr = 7,63 min) Calc. 445, encontrado 445
- 3-115
- F Q"““ Ja N-N f 1 H (Vb^ N^V H 0 (1 S,2S)-2-{4-oxo-3-[(4-{( 1R o 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -[(1 - metiletil)amino] etil} fenil)amino]-4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclopentanocarbonitrilo (a parti r de I-114. Derivado del Pico A por SFC, AS-H, MeOH al 15 % + 0,25 % de DMEA en CO2, Tr = 3,87 min) Calc. 459, encontrado 459
- 3-116
- or N"N M H (Vs^ KA0 (1 S,2S)-2-{4-oxo-3-[(4-{( 1S o 1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -[(1 - metiletil)amino] etil}fenil)amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclopentanocarbonitrilo (a parti r de I-114. Derivado del Pico B por SFC, AS-H, MeOH al 15 % + 0,25 % de DMEA en CO2, Tr = 4,75 min) Calc. 459, encontrado 459
- 3-117
- 'cn N ra /^cf3D HN~y O Me^Me QEt (R o S) 3-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il)amino)fenil)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-2,2- dimetilbutanoato de etilo (a partir de I-115. Derivado del Pico A mediante SFC, Chiralpak IC, MeOH al 30 % en CO2, Tr = 4,41 min) Calc. 546, encontrado 546.
- 3-118
- G), y^ 'cn N fyl /^%cf3o HN~y ° Me Me OEt (R o S) 3-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il)amino)fenil)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-2,2-dimetilbutanoato de etilo (a partir de I-115. Derivado del Pico B mediante SFC, Chiralpak IC, MeOH al 30 % en CO2, Tr = 5,91 min) Calc. 546, encontrado 546.
- 3-119
- Cjl, y^ 'cn N, fyJt HNy ^N"A_ySr"^ 0 WMe^MeOiPr (R o S) 3-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il)amino)fenil)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-2,2-dimetilbutanoato de isopropilo (a partir de I-116. Derivado del Pico A mediante SFC, Chiralpak IC, MeOH al 30 % en CO2, Tr = 3,57 min) Calc. 560, encontrado 560.
- 3-120
- G),. y^ 'cn ru /=\%cFso HNy^ ^N'_^s_yJSr-^ 0 Me*Me 0iPr (R o S) 3-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il)amino)fenil)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-2,2-dimetilbutanoato de isopropilo (a partir de I-116. Derivado del Pico B mediante SFC, Chiralpak IC, MeOH al 30 % en CO2, Tr = 4,87 min) Calc. 560, encontrado 560.
- 3-121
- ?'-CN Me (1S,2S)-2-(3-(((R o S)-1-hidroxi-2,2-dimetil-1 -(trifl uorometil)- 2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-117. Derivado del Pico A mediante SFC, Lux-4, MeOH al 35 % en CO2, Tr = 3,58 min) Calc. 486, encontrado 486.
- 3-122
- y^ 'cn fX_J ^ OH hnVhn-4 )~tCFs O Me (1S,2S)-2-(3-(((R o S)-1-hidroxi-2,2-dimetil-1 -(trifl uorometil)- 2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-117. Derivado del Pico B mediante SFC, Lux-4, MeOH al 35 % en CO2, Tr = 5,06 min) Calc. 486, encontrado 486.
- 3-123
- 0,, 'cn (1S,2S)-2-(3-(((R o S)-1 '-hidroxi-1'-(trifluorometil)-1 ',3'- dihidroespiro [ciclopropano- 1,2'-inden]-5'-il)amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-clpiridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-118. Derivado del Pico A mediante SFC, Lux-4, MeOH al 25 % en CO2, Tr = 3,84 min) Calc. 484, encontrado 484.
- 3-124
- $K» N, <f~%, //N HO HNyHN-\^M^Fa (1S,2S)-2-(3-(((R o S)-1 '-hidroxi-1'-(trifluorometil)- 1 ',3'- dihidroespiro [ciclopropano- 1,2'-inden]-5'-il)amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-118. Derivado del Pico B mediante SFC: Lux-4, MeOH al 25 % en CO2, Tr = 7,14 min) Calc. 484, encontrado 484.
- 3-125
- CD, 'CN N, \ ,,N Me o ^ (1S,2S)-2-(4-oxo-3-((4-((R o S)-1,1,1 -trifluoro-2- metoxipropan-2-il)fenil)amino)-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1 -il)- ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-119) Calc. 460, encontrado 460.
- 3-126
- 0" y^ CN 00 r\J hn-/hn-\ ff~SC° 0 ^YN'Me Me (1S,2S)-2-(3-(((R o S)-2,3- dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano carbonitrilo (a partir de I-85) Calc. 454, encontrado 454.
- 3-127
- 0"' y^ 'CN fXJ! hn'/hn-\ /Hr° o ^yN.Me Me (1S,2S)-2-(3-(((R o S)-2,3- dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol-5-il)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1 -il)- ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-86) Calc. 454, encontrado 454.
- 3-128
- 0.. y^ 'cn fXJt 9 Me (1S,2S)-2-(3-(((R o S)-3-metil-1,1-dioxido-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol-5-il)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-83) Calc. 522, encontrado 522.
- 3-129
- 0"' YY cn .N» fXX r\3 h^n-4>s^cf3 Me (1S,2S)-2-(3-(((R o S)-3-metil-1,1-dioxido-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-dihidrobenzo [d]isotiazol-5-il)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-84) Calc. 522, encontrado 522.
(1S,2S)-2-(3-((4-(4,4- difluoropiperidin-1 -carbonil)- 3-metilfenil)amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-120)
3-131
(1S,2S)-2-(3-({2-((2R,5S)-2,5- dimetilmorfolino)quinolin- 6-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3- c] pi ridin-1 - il)ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-121)
Calc. 498, encontrado 498.
3-132
(1S,2S)-2-(3-({2-({25,5S)-2,5- dimetilmorfolino)quinolin- 6-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3- c] pi ridin-1 - il)ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-122)
Calc. 498, encontrado 498.
3-133
3-134
(1S,2S)-2-(3-({2-((2R,5R)-2,5- dimetilmorfolino)quinolin- 6-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-123)
Calc. 498, encontrado 498.
(cis o trans) 4-(5-({1-((1- (1S,2S)-cianociclohexil)-4-- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridi n-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)- ciclohexanocarboxilato de terc-butilo (a partir de I-124. Derivado del Pico A mediante SFC, EN Industries Basic, MeOH al 20 % en CO2, Tr = 7,63 min)
Calc. 571, encontrado 571.
(cis o trans)
4-(5-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridi n-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)- ciclohexanocarboxilato de terc-butilo (a parti r de I-124. Derivado del Pico B mediante SFC, EN Industries Basic, MeOH al 20 % en CO2, Tr = 9,43 min)
3-136
3-137
(1S,2S)-2-[3-((4-[(1R o 1S)-1- amino-2,2,2- trifluoroetil]fenil}amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclopentanocarbonitrilo (a partir de I-69)
Calc. 417, encontrado 417
(1 S,2S)-2-[3-((4-[( 1S o 1 R)-1- amino-2,2,2- trifluoroetil]fenil}amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclopentanocarbonitrilo (a partir de I-70)
Calc. 417, encontrado 417
3-138
(1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1R o 1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1- metiletil]fenil}amino)- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]ciclopentanocarbonitrilo (a partir de I-119a)
Calc. 432, encontrado 432
3-139
(1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1R o 1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil]- fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo- [4,3-c]piridin-1-il]ciclopentanocarbonitrilo (a partir de I-119b)
Calc. 432, encontrado 432
- 3-140
- C£y„ H .S' HN *0 N-terc-butil-4-({1 -[(1 S,2S)-2- cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amino)bencenosulfonamida Calc. 469, encontrado 469
- 3-141
- or o-v»h 0»oO ^~N M <3 H (1S,2S)-2-[3-((4-[(1- metiletil)sulfonil]fenil} amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo Calc. 440, encontrado 440
- 3-142
- CCv- tf°Q,o H ^ .S' N *0 N-terc-butil-4-({1-[(1S,2S)-2- cianociclohexil]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}amino)-N- metilbencenosulfonamida Calc. 483, encontrado 483
- 3-143
- a:, ^ N V-NH ' N '—\ *0 h o 0 (1S,2S)-2-(3-{[4-(terc- butilsulfonil)fenil]amino}- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 454, encontrado 454
- 3-144
- cc„ Oq, H ,S' HN 'b 4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-N- metilbencenosulfonamida Calc. 427, encontrado 427
- 3-145
- HN"X °’Vn-o hn^n JL # rl N kyJ r> N-N $ 0 \ (1S,2S)-2-[3-((4-[1-(2- metoxi etil)-1H-pirazol-4-il]fenil}amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1- il]ciclohexanocarbonitrilo Calc. 458, encontrado 458
- 3-146
- HN \ “PO hn^n I // A N y'xi N-N / (1S,2S)-2-(3-{[3-cloro-4-(1- metil-1H-pirazol-4- il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3- c] pi ridin-1 - il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 448, encontrado 448
- 3-147
- HN"> oAt.n-0 /=N ~ HN ]}[ cv N (1S,2S)-2-[3-((4- [1-metil-1-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil]fenil}- amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo- [4,3-c]piridin-1- il]ciclohexanocarbonitrilo Calc. 443, encontrado 374 [M-68] triazol
- 3-148
- HN^, 0 \===/ XVo <5/ '-N __________-r______________ (1S,2S)-2-[3-({2-[(1S)-1,2- dimetilpropil] -2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-147) Calc. 445, encontrado 445
- 3-149
- HN V 0^\J HNT N \___/ <$/ '—N ___^"'il (1 S,2S)-2-[3-({2-[(1 R)-1,2-dimetilpropil] -2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-148) Calc. 445, encontrado 445
- 3-150
- /==N c HN jjf «>' 0=S^N " i oAo "k 3-[5-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-1, 1 -dioxido-1,2- benzoisotiazol- 2(3H)-il]propanoato de ferc-butilo Calc. 553, encontrado 553
- 3-151
- °<J »A?“P O-S^N ° y> V [5-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il}- amino)-1,1- dioxido-1,2-benzoisotiazol- 2(3H)-il]acetato de ferc-butilo Calc. 539, encontrado 539
- 3-152
- °,jy^n'0 /““N ^ HN jjj V 0-S"N 6 6 V 2-[5-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)-1,1- dioxido-1,2-benzoisotiazol- 2(3H)-il]-2-metilpropanoato de ferc-butilo Calc. 567, encontrado 511 [M- tBu]
3-154
3-155
3-156
(1S,2S)-2-(3-{[2-(1-
metiletil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5
-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo-
[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
(1S,2S)-2-{3- [(2-ciclopentil-1- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol- 5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il}ciclohexanocarbonitrilo
3-[5-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il}amino)-1,1-dioxido-1,2- benzoisotiazol-2(3H)-il] -3-metilbutanoato de ferc-butilo
(1S,2S)-2-[4-oxo-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-4,5- dihidro-1H-pi razolo
[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 457, encontrado 457
Calc. 581, encontrado 581
Calc. 389, encontrado 389
3-157
(1S,2S)-2-[4-oxo-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 389, encontrado 389
- 3-158
- “•VvO /=N ^ HN /// An o (1S,2S)-2-[4-oxo-3-({2-[(5-piperidin-1- ilpirazin-2-il)carbonil]-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il}amino)-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il] ciclohexanocarbonitrilo Calc. 564, encontrado 564
- 3-159
- o<XnO /=N c HN NC Js-Nv °H °x (1S,2S)-2-(3-({2-(3-metoxi- 2,2-dimetilpropil)-1, 1 -dioxido-2,3- dihidrobenzo[d]isotiazol-5-il)amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 525, encontrado 525
- 3-160
- HN^S o<r>-0 /=n HN jjf JX‘ °*S-N 0 £ / (1S,2S)-2-(3-{[2-(2-metoxi- 1, 1 -dimetiletil)-1,1 -dioxido- 2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol- 5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 511, encontrado 511
- 3-161
- HN"^ ___ °V'.N-0 /=N -£ HN f ■v 0aS-N 0 __________________L__________________ (1S,2S)-2-(3-{[2-(3-metoxi- 1, 1 -dimetilpropil)-1, 1 - dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano- carbonitrilo Calc. 525, encontrado 525
- 3-162
- HN V o==\7 XW~) $ / b (1S,2S)-2-(3-{[2-(ciclopentilmetil)-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 457, encontrado 457
- 3-163
- HN"\ o^\J HN N \__/ <$/ *—N b 0 br 3-[5-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il}amino)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]- propanoato de ferc-butilo Calc. 503, encontrado 503
- 3-164
- o*=\J bbN*“/~b <5/ N ______________________________ [5-({1 -[(1 S,2S)-2-cianociclohexil]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il}amino)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il] acetato de ferc-butilo Calc. 489, encontrado 489
- 3-165
- N~^° H ^rNn n-n (j— yyY (1R,3R,5S) 3-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin- 3-il)amino)fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]- octano-8-carboxilato de terc-butilo (a partir de I-155 alqueno reducido durante la desproteccion de OBn. Derivado del Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 10 % en MTBE (con 0,1 % de TEA), Tr = 8,62 min) Calc. 543, encontrado 543
- 3-166
- N~f° H i^Nn n-n Y^>yYyh ry- vyy. (1R, 3S,5S)-3-(4-({1 -((1 S,2S)-2- cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)- 8- azabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (a partir de I-155 alqueno reducido durante desproteccion de OBn. Derivado del Pico B por HPLC usando IA, EtOH al 10 % en MTBE (con 0,1 % de TEA), Tr = 10,68 min) Calc. 543, encontrado 543
- 3-167
- o^O )=N ,$ HN # 1 N c) °‘lY (1 S,2S o 1R,2R)-2-(3-{[4-(terc- butilsulfonil)fenil]amino}- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-12. Derivado del Pico B (trans racemico) HPLC usando C-18, AcN al 30-70 %/agua (con 0,05 % de TFA), Tr = 6,1 min, seguido de Pico B por HPLC usando IB, EtOH al 15 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DeA), Tr = 38,5 min). Calc. 468, encontrado 468
(1R,2R o 1S,2S)-2-(3-{[4-(terc- butilsulfonil)fenil]amino}- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-12. Derivado del Pico B (trans racemico) HPLC usando C-18, ACN al 30-70 %/agua (con 0,05 % de TFA), Tr = 6,1 min, seguido de Pico A HPLC usando IB, EtOH al 15 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 31,8 min).
3-169
(1R,2S o 1S,2R)-2-(3-{[4-(terc- butilsulfonil)fenil]amino}- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-12. Derivado del Pico A (cis racemico) HPLC usando C- 18, ACN al 30-70 %/agua (con 0,05 % de TFA), Tr = 5,0 min, seguido de Pico A HPLC usando IA, EtOH al 45 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 12,1 min).
Calc. 468, encontrado 468
- 3-170
- caXo /*“N ^ HN $ if' (1S,2R o 1R,2S)-2-(3-{[4-(terc- butilsulfonil)fenil]amino}- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-12. Derivado del Pico A (cis racemico) HPLC usando C- 18, ACN al 30-70 %/agua (con 0,05 % de TFA), Tr = 5,0 min, seguido de Pico B HPLC usando IA, EtOH al 45 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 15,6 min). Calc. 468, encontrado 468
- 3-171
- HN'> °V".NrO >=N -d HN f o"s^~ n (1S,2S)-2-{3-[(2,2-dimetil- 1, 1 -dioxido-3-oxo-2,3-dihidro-1 - benzotiofen-5-il)amino]- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-162f) Calc. 466, encontrado 466
- 3-172
- HN^S oV»0 /=N ~ HN $ N \)yOH n*S"n 0 « l 0 (1S,2S)-2-(3-{[(3S o 3R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1- benzotiofen-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando iC, EtOH al 20 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 24,9 min) Calc. 468, encontrado 468
- 3-173
- °YY /^N HN $ Y=, N vJyoh o-vf 0 (1S,2S)-2-(3-{[(3R o 3S)-3-hidroxi-2,2-dimetil-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1- benzotiofen-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando iC, EtOH al 20 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 31,19 min) Calc. 468, encontrado 468
- 3-174
- hnY _ 0^An»O /“'N HN /// N ^YY'-oh O-S7Y ° \ / (1S,2S)-2-(3-{[(3S o 3R)-3-hidroxi-1, 1 -dioxido-3H- espiro[1-benzotiofeno- 2,1'-ciclohexan]-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 30 % en Hexanos, Tr = 11,0 min) Calc. 508, encontrado 508
- 3-175
- hnY ^ 0^T>’O /^N <? HN # N °^7\ 0 \ / (1S,2S)-2-(3-{[(3R o 3S)-3-hidroxi-1, 1 -dioxido-3H- espiro[1-benzotiofeno- 2,1'-ciclohexan]-5-il]amino}-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando lA, EtOH al 30 % en Hexanos, Tr = 15,4 min) Calc. 508, encontrado 508
(1S,2S o 1 R,2R)-2-{3-[(2-terc- butil-1,1 -dioxido-2,3-dihidro- 1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo- 4,5-dihidro- 1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-12. Derivado del Pico B (trans racemico) HPLC usando C-18, ACN al 30-70 %/agua (con 0,05 % de TFA), Tr = 7,8 min, seguido de Pico A por HPLC usando IC, MeOH al 40 % en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 14,15 min)
3-177
(1R,2R o 1S,2S)-2-{3-[(2-terc- butil-1,1 -dioxido-2,3-dihidro- 1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo- 4,5-dihidro- 1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-12. Derivado del Pico B (trans racemico) HPLC usando C-18, AcN al 30-70 %/agua (con 0,05 % de TFA), Tr = 7,8 min, seguido de Pico B por HPLC usando IC, MeOH al 40 % en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 17,46 min)
Calc. 495, encontrado 495
(1R,2S o 1 S,2R)-2-{3-[(2-terc- butil-1,1 -dioxido-2,3-dihidro- 1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il}cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-12. Derivado del Pico A (cis racemico) Calc. 495, HPLC usando C- 18, aCn al 30-70 encontrado 495 %/agua (con 0,05 % de TFA), Tr = 6,5 min, seguido de Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 50 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 31,8 min)
3-179
(1S,2R o 1 R,2S)-2-{3-[(2-terc- butil-1,1 -dioxido-2,3-dihidro- 1,2-benzoisotiazol-5-il)amino]-4-oxo- 4,5-dihidro- 1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il}cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-12. Derivado del Pico A (cis Calc. 495, racemico) HPLC usando C- 18, ACN al encontrado 495 30-70 %/agua (con 0,05 % de TFA), Tr =
6,5 min, seguido de Pico B por HPLC usando IA, EtOH al 50 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA),
Tr = 74,0 min)
Ejemplo 3-5
(1S,2S)-2-(3-{[4-(Metilsulfonil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
5
5
10
15
20
25
30
Etapa 1: (1S.2S)-2-(4-(Benciloxi)-3-((4-tmetilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Una mezcla de (1S,2S)-2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (1-5; 6.24 g. 18.0 mmol). 1-bromo-4-(metilsulfonil)benceno (8.44 g. 35.9 mmol). Pd2(dba)3 (1.64 g. 1.80 mmol) y
2-di-f-butilfosfino-3.4.5.6-tetrametil-2'.4'.6'-tri-f-propilbifenil (tetrametil-tBu-Xphos; 2.59 g. 5.38 mmol) en 2-Propanol (70 ml) se puso en un vial y se cerro hermeticamente. La mezcla se lavp abundantemente con argon durante 10 min. despues se calento a 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se diluyo con EtOAc. se filtro a traves de celite. con el filtrado resultante concentrado al vaclo. El residuo resultante se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc al 0-80 %/hexanos). para dar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C27H28N5O3S [M+H]: 502; encontrado 502.
Etapa 2: (1S.2S)-2-(4-(Benciloxi)-3-((4-(metilsulfonilifenil)amino)-1H-pirazolo[4.3-c1piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Se combinaron (1S.2S)-2-(4-(benciloxi)-3-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-
1-il)ciclohexanocarbonitrilo (8.58 g. 17.1 mmol) y Pd/C (10 %; 0.85 g. 0.80 mmol) en un matraz y se pusieron en una atmosfera de nitrogeno. Se anadieron acetato de etilo (100 ml) y THF (100 ml). y la mezcla se evacuo al vaclo y se cargo de nuevo con H2 (3 x). La mezcla de reaccion se agito a ta en una atmosfera de hidrogeno (presion de globo) durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion de la mezcla de reaccion a traves de celite aclarando con EtOAc. El filtrado resultante se concentro al vaclo para proporcionar un residuo. que se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (MeOH al 0-6 %/DCM) y se trituro con MeOH para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C20H22N5O3S [M+H]+: 412. encontrado 412. RMN 1H (600 MHz. DMSO-de): 5 11.1 (s. 1H). 8.66 (s. 1H). 7.85 (d, J = 8.4 Hz. 2H). 7.75 (d, J = 9.0 Hz. 2H). 7.22 (m. 1H). 6.68 (d, J = 7.2 Hz. 1H). 4.70 (m. 1H). 3.35 (m. 1H). 3.10 (s. 3H). 2.16 (m. 1H). 1.68-1.91 (m. 5H). 1.46 (m. 1H). 1.33 (m. 1H).
La Tabla 38 desvela intermedios utilizados en la slntesis de compuestos de los Ejemplos 4 y 5. Los Intermedios 1-168 a 1-170 se prepararon usando procedimientos analogos a los utilizados en la preparacion de los Intermedios I-8 e I-9 y usando el procedimiento general para el Ejemplo 3-1.
Tabla 38.
- Intermedio
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 1-168
- OH 0 ^ M 'CN "'VH' * HN~Oc, racemico-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-oxo-4.5- dihidro-1H-pirazolo [4.3-c]piridin- 1-il)-5- hidroxiciclohexanocarbonitrilo Calc. 384. encontrado 384
- 1-169
- OH ■w- “ 0 V //" ocf3 (1S.2S.5R)-5-hidroxi-2-(4-oxo-3-((4-(trifluorometoxi)- fenil)amino)-4.5-dihidro-1H-pirazolo[4.3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 434. encontrado 434
Ejemplos 4-1,4-2, 4-3 y 4-4
(1R,2R,5S)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-(((3')-1-ciclopropiletil)amino)- 5 ciclohexanocarbonitrilo (4-1)
(1S,2S,5R)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)- ciclohexanocarbonitrilo (4-2)
10 (1R,2R,5R)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)-
ciclohexanocarbonitrilo (4-3)
(1S,2S,5S)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)- ciclohexanocarbonitrilo (4-4)
15
Etapa 1: (1R,2R)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5- oxociclohexanocarbonitrilo y
20 (1S,2S)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-oxociclohexanocarbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de (racemico)-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-
5-hidroxiciclohexanocarbonitrilo (1-168; 77 mg, 0,20 mmol) en DMSO (2,0 ml) se anadio IBX (estabilizado, 45 % en peso; 312 mg, 0,502 mmol) y la mezcla se calento a 50 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio a ta, se agito con Na2S2O3 sat. y sat NaHCO3 durante 30 min, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo. La cetona en bruto, (4a y 4b) se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 2: Compuestos del titulo 4-1, 4-2, 4-3 y 4-4
Se anadio NaCNBH4 (28,8 mg, 0,458 mmol) a una mezcla de la cetona en bruto correspondiente de la etapa previa (70,0 mg, 0,183 mmol), (s)-1-ciclopropiletilamina (150 pl, 1,47 mmol) y acido acetico (84,0 pl, 1,47 mmol) en MeOH/THF. La mezcla se agito a ta durante 3 h, se diluyo con EtOAc y NaHCO3 sat. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla ultrarrapida (carga seca, MeOH al 0-20 %/DCM) para dar dos mezclas, conteniendo cada una dos diastereomeros. Las dos mezclas se sometieron por separado a separation quiral para dar 4 diastereomeros:
Columna utilizada: Phenomenex Lux-4 IC, 2,1 x 25 cm, 5 pM.
Fase movil: 39 %/MeOH al 61 %/CO2 (con 0,25 % de modificador de dimetilamina).
Caudal: 62 ml/min, tiempo de ejecucion de 7 min Longitud de onda: 220 nm.
Diastereomero 1; Ejemplo 4-1: (1S,2S,5R)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il)-5-(((51)-1-ciclopropiletil)amino)ciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C24H28ON6O
[M+H]+: 451, encontrado 451. RMN 1H (600 MHz, Acetona-de): 5 10,1 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7.27- 7,29 (m, 3H), 6,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,64 (td, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,16-2,30 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 3H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,70-0,80 (m, 1H), 0,50-0,58 (m, 1H), 0,34-0,46 (m, 2H), 0,18-0,23 (m, 1H).
Diastereomero 2; Ejemplo 4-2: (1R,2R,5S)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il)-5-(((51 )-1 -ciclopropiletil)amino)ciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C24H2sClN6O
[M+H]+: 451, encontrado 451.
Diastereomero 3; Ejemplo 4-3: (1S,2S,5S)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il)-5-(((51)-1-ciclopropiletil)amino)ciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C24H28ClN6O
[M+H]+: 451, encontrado 451.
Diastereomero 4; Ejemplo 4-4: (1R,2R,5R)-2-(3-((4-Clorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il)-5-(((51 )-1 -ciclopropiletil)amino)ciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C24H2sClN6O
[M+H]+: 451, encontrado 451. RMN 1H (600 MHz, Acetona- d6): 5 10,1 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7.27- 7,29 (m, 3H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,64-4,69 (m, 1H), 3,59 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 1H), 2,05- 2,26 (m, 5H), 1,26-1,70 (m, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,70-0,80 (m, 1H), 0,40-0,49 (m, 2H), 0,24-0,38 (m, 1H), 0,10-0,17 (m, 1H).
Ejemplos 5-1 y 5-2
(1S,2S,5R)-2-(3-((4-Cloro-3-fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-(dimetilamino)- ciclohexanocarbonitrilo (5-1) y
(1S,2S,5S)-2-(3-((4-Cloro-3-fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-(dimetilamino)- ciclohexanocarbonitrilo (5-2)
Etapa 1: (1S,2S)-2-(3-((4-Cloro-3-fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-oxociclohexano- carbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion de (1S,2R,5R)-2-(3-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5- hidroxiciclohexanocarbonitrilo (I-170; 0,55 g, 1,4 mmol) en DMSO (14 ml) se anadio IBX (estabilizado, 45 % en peso; 2,1 g, 3,4 mmol). La mezcla se calento a 50 °C y se mantuvo durante 2,5 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con una mezcla de agua (70 ml), tiosulfato sodico acuoso (15 ml) y bicarbonato sodico acuoso (15 ml) y se agito vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa organica se lavo con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IeN) calc. para C19H16CIFN5O2 [M+H]+: 400, encontrado 400.
Etapa 2: (1,S,2S,5R)-2-(3-((4-Cloro-3-fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-
(dimetilamino)-ciclohexanocarbonitrilo (5-1) y (1S,2S,5S)-2-(3-((4-Cloro-3-fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c1piridin-1-il)-5-(dimetilamino)ciclohexanocarbonitrilo (5-2)
A una suspension de (1S,2S)-2-(3-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1-il)-5-oxociclohexanocarbonitrilo(0,18 g, 0,45 mmol) en una mezcla de THF (2,3 ml) y MeOH (2,3 ml) se anadio dimetilamina (0,16 g, 3,6 mmol) y acido acetico (0,21 ml, 3,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos, despues se anadio cianoborohidruro sodico (0,71 g, 1,1 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 18 horas mas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM/MeOH).
Pico A, Ejemplo 5-1. EMBR (IEN) calc. para C21H23CFN6O [M+H]+: 429, encontrado 429. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 11,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,43- 7,36 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,80 - 4,74 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 2,43- 2,35 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,14 - 2,10 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,61- 1,53 (m, 1H).
El Pico B se purifico adicionalmente por HPLC de fase inversa (C-18; acetonitrilo/agua que contenla 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenlan el producto deseado se diluyeron con EtOAc, se lavaron con NaHCO3 saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar el Ejemplo 5-2. EMBR (IEN) calc. para C21H23CFN6O [M+H]+: 429, encontrado 429. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 11,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 12,4, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,75- 4,67 (m, 1H), 3,46-3,39 (m, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,23- 2,15 (m, 7H), 1,94- 1,89 (m, 2H), 1,86 - 1,80 (m, 1H), 1,77 - 1,69 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 1H).
La Tabla 39 contiene los Ejemplos 5-3 a 5-28. que se prepararon de una manera analoga a la de los Ejemplos 5-1 y 5-2 partiendo del intermedio que contiene hidroxi adecuadamente sustituido y amina a traves de reacciones secuenciales de oxidacion y aminacion reductora.
Tabla 39.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 5-3
- /=N -■ HN NC Cl (1S,2S,5R)-5-(azetidin-1-il)-2-(3-((4-cloro-3- fluorofenil)amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 441, encontrado 441
- 5-4
- HN"^, /v A=N ; HN NC Cl (1S,2S,5S)-5-(azetidin-1-il)-2-(3-((4-cloro-3- fluorofenil)amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 441, encontrado 441
- 5-5
- — V4 °V>'0'NH /=N i HN NC Cl (1S,2S,5R)-2-(3-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5- (((S)-1-ciclopropiletil)amino)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 469, encontrado 469
- 5-6
- V4 /=N j HN NC Cl (1S,2S,5S)-2-(3-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-5- (((S)-1-ciclopropiletil)amino)ciclohexano- carbonitrilo Calc. 469, encontrado 469
- 5-7
- S' ^vN CN iJ^fN ° HN'OcF, (1S,2S,5R)-5-(azetidin-1-il)-2-(4-oxo-3-((4- (trifluorometil)fenil)amino)-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 457, encontrado 457
- 5-8
- ft CN \^"CF3 (1S,2S,5S)-5-(azetidin-1-il)-2-(4-oxo-3-((4- (trifluorometil)fenil)amino)-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 457, encontrado 457
- 5-9
- Q iV\ 'L/^CFa (1R,2R,5S)-5-(azetidin-1-il)-2-(4-oxo- 3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 457, encontrado 457
- 5-10
- Ci -oiN Jin V/"CF3 (1R,2R,5R)-5-(azetidin-1-il)-2-(4-oxo- 3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 457, encontrado 457
- 5-11
- -if JT 'cn X HN'-r&v V_/''CF3 (1S,2S,5R)-5-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)-2- (4-oxo-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano- carbonitrilo Calc. 485, encontrado 485
- 5-12
- NH g (1S,2S,5S)-5-(((5)-1-ciclopropiletil)amino)-2-(4-oxo- 3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 485, encontrado 485
- 5-13
- NH 6. ^ CN HNvJL^'N o HN-iT\ V/^CF3 (1R,2S,5S)-5-(((S;-1-ciclopropiletil)amino)-2-(4- oxo-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 485, encontrado 485
- 5-14
- "if CN iJCy o nN^rV V/-'cf3 (1R,2R,5R)-5-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)-2- (4-oxo-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 485, encontrado 485
- 5-15
- --------------------------^----------------------- N" "W-” o nN-TV (1S,2S,5R)-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)-5- (dimetilamino)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 411, encontrado 411
- 5-16
- I o (1S,2S,5S)-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)-5- (dimetilamino)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 411, encontrado 411
- 5-17
- a ■9U \^'C\ (1S,2S,5R)-5-(azetidin-1-il)-2-(3-((4-clorofenil)- amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1 -il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 423, encontrado 423
- 5-18
- V Q rrN Vf‘ 0 HN"<\ (1S,2S,5S)-5-(azetidin-1-il)-2-(3-((4-clorofenil)- amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1 -il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 423, encontrado 423
- 5-19
- OH V^K*c| (1S,2S,5R)-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)-5-(3- hidroxiazetidin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 439, encontrado 439
- 5-20
- OH I4--TV (1S,2S,5S)-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)-5-(3- hidroxiazetidin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 439, encontrado 439
- 5-21
- OH $ V^ci (1S,2S,5R)-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-(3-hidroxi- 3-metilazetidin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 453, encontrado 453
- 5-22
- OH £ 0 l^~Cv (1S,2S,5S)-2-(3-((4-clorofenil)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)-5-(3-hidroxi- 3-metilazetidin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 453, encontrado 453
- 5-23
- 0 rfy “ o hn^T\ V/~'Ocf3 (1S, 2S, 5R)-5-(azetidi n-1 -il)-2-(4-oxo-3- ((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 473, encontrado 473
- 5-24
- A HNr^N o HN'iT\ V^OCFa (1 S,2S,5S)-5-(azetidi n-1 -il)-2-(4-oxo-3-((4 -(trifluorometoxi)fenil)amino)- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 473, encontrado 473
5-25
(1S,2S,5S)-5-(dimetilamino)-2-(4-oxo-3-((4-
(trifluorometoxi)fenil)amino)-4,5-dihidro-1H-
pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 461, encontrado 461
5-26
(1S,2S,5S)-5-(dimetilamino)-2-(4-oxo- 3-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 461, encontrado 461
5-27
(1S,2S,5R)-5-(((5)-1-ciclopropiletil)amino)-2-(4- oxo-3-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 501, encontrado 501
5-28
(1S,2S,5S)-5-(((S;-1-ciclopropiletil)amino)-2-(4- oxo-3-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 501, encontrado 501
Ejemplo 6-1
(1S,2S)-2-(3-((3-(Aminometil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo 5
En un matraz que contenla el Ejemplo 3-16 (0,29 g, 0,63 mmol) se anadio una solucion de HCl-MeOH y la mezcla resultante se agito durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo para proporcionar
(1S,2S)-2-(3-((3-(aminometil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (sal de HCl). EMBR (IEN) calc. para C20H23N6O [M+H]+: 363, encontrado 363. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,12 (d, J 5 = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (a, 3H), 8,15 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 1H),
6,99-6,95 (m, 1H), 6,66 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H),3,98 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,79-1,73 (m, 3H), 1,69-1,33 (m, 2H).
10
La Tabla 40 contiene los Ejemplos que se prepararon de una manera analoga a la del Ejemplo 6-1.
Tabla 40.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 6-2
- J*"X HN^N \__/ A F NH2 (1S,2S)-2-(3-((3-(aminometil)-4- fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 381, encontrado 381
- 6-3
- hn"^n V—/ A" nh2 (1S,2S)-2-(3-((3-(aminometil)-5- fluorofenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 381, encontrado 381
- 6-4
- ,N"\ JvN~0 rS NC" lOk^NH2 SC^Me (1S,2S)-2-(3-((3-(aminometil)-4-(metilsulfonil)fenil)amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 441, encontrado 441
- 6-5
- ,N"\ HN^N \__/ 6 NC"' Ah2 (1S,2S)-2-(3-((4-(aminometil)fenil)amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 363, encontrado 363
Ejemplo 7-1
15 (1S,2S)-2-(3-((3-((S)-1-Amino-2,2,2-trifluoroetil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-
ciclohexanocarbonitriloecarbonitrilo
A una solucion de HCl en EtOAc (1,0 M, 1,5 ml) se anadio (R)-N-(($)-1-(3-((4-(benciloxi)-1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-2,2,2-trifluoroetil) 5 -2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 3-55; 12 mg, 0,020 mmol) y la mezcla resultante se agito a ta durante una noche. Despues de concentracion al vaclo, el residuo resultante se purifico por HPLC prep. (Instrumento: YMC-Actus, Columna: Triart C-18, 150 x 30 mm; 5 pM, Fase movil A: agua, Fase movil B: acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C21H22F3N6O [M+H]+ : 431, encontrado 431.
10 La Tabla 41 desvela Ejemplos que se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 7-1.
Tabla 41.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 7-2
- /=N 4 HN NC (1S,2S)-2-[3-((3-[(1R)-1-amino-2,2,2- trifluoroetil]fenil}amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo Calc. 431, encontrado 431
- 7-3
- “'Y'.n'O HN NC HjN1' V F (1S,2S)-2-[3-((4-[(1R)-1-amino-2,2,2- trifluoroetil]fenil}amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo Calc. 431, encontrado 431
- 7-4
- 40 4 HN NC Y (1S,2S)-2-[3-((4- [(1S)-1-amino-2,2,2- trifluoroetil]fenil}amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo Calc. 431, encontrado 431
Ejemplo 8-1
15
2-(Aminometil)-4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-N,N-
dimetilbencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
Una mezcla del Ejemplo 3-40 (10 mg, 0,020 mmol) en HCl (1,0 M, 10 ml) se calento a reflujo durante 4 h. Despues de la retirada del disolvente, el residuo se purifico por HPLC prep. para proporcionar 2-(aminometil)-4-((1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-N,N- dimetilbencenosulfonamida. EMBR (IEN) calc. para C22H28N7O3S [M+H]+:470, encontrado 470.
Ejemplos 9-1 y 9-2
(S o R)-2-(1-(3-(4-(1-Amino-2,2-difluoroetil)fenilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexil)- acetonitrilo y
(R o S)-2-(1-(3-(4-(1-Amino(-2,2-difluoroetil)fenilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexil)acetonitrilo
Etapa 1: 1-(4-Bromofenil)-2,2-difluoroetanona
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml se anadio una solucion de 1,4- dibromobenceno (0,23 g, 0,99 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La solucion se puso en una atmosfera de nitrogeno y se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota n-Butillitio (0,4 ml, 2,5 M) y la solucion resultante se agito durante 30 min a la misma temperatura. Se anadio gota a gota 2,2-difluoroacetato de etilo (0,14 g, 1,1 mmol) a la mezcla y la solucion resultante se agito durante 1 h mas a -78 °C. La reaccion se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de acido clorhldrico (2,0 ml, 1,0 M). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar 1-(4-bromofenil) 2,2-difluoroetan-1-ona. CGEM calc. para C8H5BrF2O [M]+: 234, encontrado 234.
Etapa 2:
(1S,2S)-2-(4-(Benciloxi)-3-((4-(2,2-difluoroacetilIfenillamino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron
(1S,2S)-2-[3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]ciclohexano-1-carbonitrilo (1-7; 0,50 g, 1,4 mmol), 1-(4-bromofenil) 2,2-difluoroetan-1-ona (0,67 g, 2,9 mmol), fr/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,33 g, 0,36 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,45 g, 1,0 mmol), acetato potasico (0,28 g, 2,8 mmol) e isopropanol (50 ml). La mezcla resultante se agito durante 16 h a 80 °C. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo/eter de petroleo: 1:10) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C28H26F2N5O2 [M+H]+: 502, encontrado 502.
Etapa 3:
N-(1-(4-((4-(Benciloxi)-1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-2,2-difluoroetil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (mezcla de diastereomeros)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado con nitrogeno se pusieron
(1S,2S)-2-(4-(benciloxi)-3-((4-(2,2-difluoroacctil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (0,25 g, 0,50 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,12 g, 0,99 mmol), isopropoxido de titanio (0,28 g, 1,0 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla se agito durante 4 h a 80 °C y se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio en porciones borohidruro sodico (93 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agito durante 3 h a temperatura ambiente y se inactivo con agua (50 ml). Los solidos se retiraron por filtracion y el filtrado resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo as una mezcla de diastereomeros. EMBR (IEN) calc. para C32H37F2N6O2S [M+H]+: 607, encontrado 607.
Etapa 4: (S o R)-2-(1-(3-(4-(1-Amino-2,2-difluoroetil)fenilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1- il)ciclohexil)acetonitrilo y (S o R)-2-(1-(3-(4-(1-Amino-2,2-difluoroetil)fenilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo- [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexil)acetonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron N-(1-(4-((4-(benciloxi)-1-((1S,2S)-
2- cianociclohexil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-2,2-difluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (mezcla de
diastereomeros) (0,25 g, 0,50 mmol), paladio al 10 % sobre carbono (0,20 g), acetato de etilo (20 ml) y acido clorhldrico (1 ml, 1 M). La mezcla resultante se agito durante 5 h a temperatura ambiente en una atmosfera de hidrogeno (2 atm). El solido se retiro por filtracion. El filtrado se ajusto a pH = 8 con carbonato sodico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar (1S,2S)-2-(3-
[[4-(1-amino-2,2-difluoroetil)fenil]amino]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano-1-carbonitrilo (mezcla de diastereomeros). El solido se purifico por HPLC prep. quiral con las siguientes condiciones: columna, Chiralpak IA, 2 x 25 cm, 5 pm; fase movil, hexano y etanol (parada etanol al 40,0 % en 30 min); detector, UV 254/220 nm. Esto proporciono (S o R)-2-(1-(3-(4-(1-Amino-2,2-difluoroetil)fenilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1-il)ciclohexil)acetonitrilo (9-1). EMBR (IEN) calc. para C2IH23F2N6O [M+H]+: 413, encontrado 413; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 5,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,81-4,61 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 1H), 3,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 1,91-1,75 (m, 5H), 1,77-1,33 (m, 3H) y (S o R)-2-(1-(3-(4-(1-Amino-2,2-difluoroetil)fenilamino)-4-oxo-
5 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexil)acctonitrilo (9-2). EMBR (IEN) calc. para C21H23F2N6O [M+H]+: 413,
encontrado 413; RMN fH (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 5,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,72-4,65 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,91-1,75 (m, 5H), 1,87-1,33 (m, 4H).
10 La Tabla 42 revela compuestos que se prepararon por procedimientos similares como se ha descrito anteriormente en los Ejemplos 9-1 y 9-2, usando dimetilamina en lugar de 2-metilpropano-2-sulfinamida.
Tabla 42.
Ejemplo
Estructura
Nombre del compuesto
EMBR [M+H]+
9-3
(1S,2S)-2-(3-(4-((S o R)-1-(Dimetilamino)-2,2,2- trifluoroetil)fenilamino)- 4-oxo-4,5- dihidropirazol[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A mediante separacion de SFC de compuesto final de piridona, AD-H, 2-propanol al 20 % + 0,25 % de DMEA en CO2, Tr = 7,36 min)
Calc. 459, encontrado 459
9-4
(1S,2S)-2-(3-(4-((R o S)-1- (Dimetilamino)-2,2,2- trifluoroetil)fenilamino)- 4-oxo-4,5- dihidropi razolo[4,3-c]piridin-1 - il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B mediante separacion de SFC de compuesto final de piridona, AD-H, 2-propanol al 20 % + 0,25 % de DMEA en CO2, Tr = 8,28 min)
Calc. 459, encontrado 459
15 Ejemplo 10-1
Racemico-(1S,2S)-2-(3-((4-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)cicloh
exanocarbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso una solucion del ejemplo 9b (0,13 g, 0,26 mmol) en metanol (10 ml). Se anadio en porciones borohidruro sodico (30 mg, 0,79 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 3 h a temperatura ambiente. Se anadio agua (20 ml) a la reaccion y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para dar una mezcla racemica del compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C28H28F2N5O2 [M+H]+: 504, encontrado 504.
Etapa 2: (1S,2S)-2-(3-((4-(2,2-Difluoro-1-hidroxietilifenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo (mezcla de diastereomeros)
La desproteccion tuvo lugar por un procedimiento similar a como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 3-1 para proporcionar una mezcla diastereomerica de 10-1. EMBR (IEN) calc. para C22H22F2N5O2 [M+H]+: 414, encontrado 414; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,68 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,11-5,82 (m, 2H), 4,72-4,64 (m, 2H), 3,38-3,35 (m, 1H), 2,20 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,95- 1,13 (m, 6H).
Ejemplo 11-1
(1S,2S)-2-(3-((3-(1,2-Dihidroxipropan-2-il)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexano- carbonitrilo (mezcla de diastereomeros)
A una suspension de (7S,2S)-2-{4-oxo-3-[3-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-
pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilciclohexanocarbonitrilo (mezcla diastereomerica del Ejemplo 3-38; 10 mg, 0,022 mmol) en THF (1 ml) se anadio HCl (0,4 ml). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se concentro al vaclo y el residuo resultante se purifico por HPLC prep. (metodo posterior) para proporcionar el compuesto del tltulo (mezcla de diastereomeros). EMBR (IEN) calc. para C22H25N5O3 [M+H]+: 408, encontrado 408.
Instrumento: Gilson 215
Columna: ASB C-18, 150 x 25mm, 5 pM
Fase movil A: Agua (bicarbonato de amonio 0,01 mol/l)
Fase movil B: Acetonitrilo (neutro)
Ejemplo 12-1
A una solucion agitada de 5-((4-(benciloxi)-1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)isoindolin- 2-carboxilato de ferc-butilo (preparada de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 3-16; 35 mg, 0,062 mmol) 5 en DCM (0,5 ml) se anadio TFA (0,5 ml). La solucion resultante se agito a ta durante aproximadamente 3 h. La reaccion se concentro al vaclo para proporcionar un residuo en bruto, que se recogio en MeOH (2 ml) y se purifico por HPLC accionada por masas de fase inversa. La liofilizacion de las fracciones que contenlan el producto deseado proporciono el compuesto del tltulo en forma de una sal de TFA. EMBR calc. para C21H23N6O [M+H]+: 375, encontrado: 375. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de): 5 11,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,24 (s a, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 4,47 (t a, J = 4,8
Hz, 2H),4,41 (t a, J = 5,4 Hz, 2H),3,31 (solapamiento de m con pico de agua, 1H) 2,16 (d a, J = 10,8 Hz, 1H), 1,86-1,71 (m, 4H), 1,47 (c a, J = 12,6 Hz, 1H), 1,32(c a, J = 13,2 Hz, 1H).
15
La Tabla 43 contiene ejemplos que se prepararon de una manera analoga a la del Ejemplo 12-1.
Tabla 43.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 12-2
- j>o N(f JLnh2 (1S,2S)-2-(3-((4-(1- aminociclobutil)fenil)amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (sal de TFA) Calc. [M+Na]: 425, encontrado 425
- 12-3
- HN i (1S,2S)-2-(3-{[(1S y 1R)-1- metil-2,3-dihidro-1H-isoindol- 5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 389, encontrado 389
- 12-4
- /=N HN V V-NH (1S,2S)-2-(3-{[(1S o 1 R)-1- metil-2,3-dihidro-1H-isoindol- 5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IC, EtOH al 35 % en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 11 min) Calc. 389, encontrado 389
- 12-5
- HN^ /^N A HN iff V" V-NH (1S,2S)-2-(3-{[(1R o 1S)-1- metil-2,3-dihidro-1H-isoindol- 5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IC, EtOH al 35 % en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr= 13,8 min) Calc. 389, encontrado 389
Ejemplo 13-1
Acido 5-((1-((1S,2S)-2-Cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H- 5 indeno-2-carboxilico (mezcla de diastereomeros)
Etapa 1: 5-((4-(Benciloxi)-1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-indeno-2- 10 carboxilato de metilo (mezcla de diastereomeros)
5
10
15
20
25
30
35
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno, se pusieron 1-3 (0,80 g, 2,3 mmol), 1-106 (0,70 g, 2,7 mmol), di-terc-butil(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,70 g, 1,6 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (0,70 g, 0,68 mmol), acetato potasico (0,30 g, 3,1 mmol) e isopropanol (20 ml). La mezcla resultante se agito durante 6 h a 80 °C, despues se enfrio y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo/eter de petroleo: 1/3) para proporcionar el compuesto del tltulo (mezcla de diastereomeros): EMBR (IEN) calc. para C31H32N5O3 [M+H]+: 522, encontrado 522.
Etapa 2: Acido 5-((4-(benciloxi)-1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H- indeno-2-carboxilico (mezcla de diastereomeros)
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrogeno se pusieron 13-1a (mezcla de diastereomeros; 0,15 g, 0,29 mmol), metanol (10 ml), hidroxido sodico (50,0 mg, 1,25 mmol) y agua (10 ml). La mezcla resultante se agito durante 3 h a 15 °C, despues se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (mezcla de diastereomeros). EMBR (IEN) calc. para C30H30N5O3 [M+H]+: 508, encontrado 508.
Etapa 3: Acido 5-((1-((1S,2S)-2-Cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro- 1H-indeno-2-carboxllico (mezcla de diastereomeros)
La desproteccion fue similar a la descrita para el Ejemplo 3-1 para proporcionar acido 5-(1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno- 2-carboxllico (mezcla de diastereomeros). EMBR (IeN) calc. para C23H24N5O3 [M+H]+: 418, encontrado 418; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,04 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 4H), 2,27-2,14 (m, 1H), 1,89- 1,75 (m, 5H), 1,64-1,38 (m, 3H).
Ejemplo 14-1
Racemico-trans-6-(3-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]pi ridin-1-il)spiro[2,5]octano-5- carbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
Una mezcla de espiro[2,5]oct-5-eno-6-carbonitrilo (I-110; 1,38 g, 10,4 mmol), DBU (0,32 g, 2,2 mmol) y 4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina (I-1; 0,25 g, 1,1 mmol) en EtOH (4 ml) se agito a 100 °C en un recipiente cerrado hermeticamente durante 7 dlas. Despues de la retirada del disolvente al vaclo, el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Hex:EtOAc = 5:1) para dar los isomeros individuales cis/trans de
6-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)espiro[2,5]octano-5-carbonitrilo (racemico).
Isomero trans 14-1a. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,11-6,96 (m, 5 H), 6,43 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,11 (a, 2H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 1,93- 1,77 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,07-1,02 (m, 1H), 0,69-0,66 (m, 1H), 0,16-0,10 (m, 2H), 0,03- 0,00 (m, 2H).
Isomero Cis 14-1b: RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 7,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42-7,4 (m, 2H), 7,35- 7,25 (m, 3H), 6,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,42 (a, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H), 1,33-1,21 (m, 1H), 0,81-0,72 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 1H), 0,34-0,31 (m, 2H).
Etapa 2: Racemico-trans-6-(4-(benciloxi)-3-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)espiro- [2,51octano-5-carbonitrilo
A una suspension de trans-6-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)spiro[2,5]octano-5-carbonitrilo (racemica; 50 mg, 0,13 mmol) y KOAc (34 mg, 0,34 mmol) en i-ProH (0,5 ml) se anadio Pd2(dba)3 (27 mg, 0,030 mmol), tBuXPhos (34 mg, 0,080 mmol) y 1-bromo-4-(metilsulfonil)benceno (40 mg, 0,16 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La suspension resultante se calento a 105 °C usando irradiacion de microondas durante 1 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se purifico por TLC prep. (gel de sllice, Hex:EtOAc = 1:1) para proporcionar racemico-trans-6-(4-(benciloxi)-3-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)espiro[2,5]- octano-5-carbonitrilo. EMBR calc. para C29HaoN5OaS [M+H]+: 528; encontrado 528; RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 5 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 3H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,48-7,4 (m, 3H), 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,6 (s, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,37-2,23 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,51- 1,47 (m, 1H), 1,14-1,08 (m, 1H), 0,59-0,47 (m, 4H).
Etapa 3: Racemico-trans-6-(3-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)espiro- [2.51octano-5-carbonitrilo
Una mezcla de 14-1c racemico (37 mg, 0,070 mmol) y Pd/C (10 mg) en THF/EtOAc (1 ml, 1/1) se agito a ta en una atmosfera de H2 (0,1 MPa (15 psi)) durante una noche. El catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo se lavo con MeOH seguido de THF para dar
racemico-trans-6-(3-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-clpiridin-1-il)spiro[2,5]octano-5- carbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C22H25N5OaS [M+H]+: 438, encontrado 438. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 11,18 (s, 1H), 8,72 (s, 1 H), 7,88-7,79 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,90-4,79 (m, 1H), 3,49- 3,42 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,00-0,98 (m, 1H), 0,50-0,36 (m, 4H).
La Tabla 44 desvela Ejemplos que se prepararon de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 14-1, usando
5
10
15
20
25
los intermedios adecuados.
Tabla 44.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 14-2
- $ ^ f 'CN 1 ,N 0 v---n U O Racemico-trans-4-((1-(5-cianoespiro[2,5]- octan-6-il)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo- [4,3-c]piridin-3-il)amino)-W,W- dimetilbencenosulfonamida Calc. 467, encontrado 467
- 14-3
- 6. __ Kf 'CN \ ,N T —-y H _______________________Q________ Racemico-c/s-6-(3-((4-(metilsulfonil)fenil)- amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)espiro[2,5]octano-5- carbonitrilo Calc. 438, encontrado 438
Ejemplo 15
(1S,2S)-2-(3-{[4-(1,3-Oxazol-2-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Se anadieron (1S,2S)-2-(3-amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (I-10; 52 mg, 0,20 mmol), 2-(4-bromofenil)oxazol (53,8 mg, 0,240 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol), f-Bu-XPhos (20,4 mg, 0,0480 mmol) y acetato potasico (39,3 mg, 0,400 mmol) y 2-propanol (2,50 ml) en un vial y el vial se cerro hermeticamente y se desgasifico mediante evacuacion/recarga con argon. La mezcla resultante se agito a 85 °C durante 2 horas, despues se enfrio, se concentro al vaclo y se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 5 %- 50 % en agua con modificador de 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se liofilizaron para proporcionar el compuesto del tltulo (sal de TFA). EMBR (IEN) calc. para C22H21N6O2 [M+H]+: 401, encontrado 401. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 11,20 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 7,3, 5,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,77 (m, 1H), 2,25 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
La Tabla 45 desvela Ejemplos que se prepararon de manera analoga al Ejemplo 15-1, partiendo con de la carbonilpiridona enantiopura adecuada y bromuro. En casos seleccionados, el procedimiento general se modifico para utilizar como alternativa Pd2(dba)3-CHCl3 en DMF o una mezcla de DMF y 2-propanol como disolvente, a 70-90 °C. Para los Ejemplos 15-33, 15-37 y 15-38 se uso EMBR en modo de ionizacion negativo para el analisis con una fase movil de ACN al 10 % en agua (con NH4HCO3).
_________________________________________Tabla 45.____________________________________________
Ejemplo | Estructura | Nombre del compuesto |EMBR [M+H]+
15-2
15-3
(1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[4-(1,3- tiazol-2-il)fenil]amino}-4,5-dihidro- 1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
(1S,2S)-2-(3-{[4-(1,2,4-oxadiazol-
3-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 417, encontrado 417
Calc. 402, encontrado 402
15-4
(1S,2S)-2-{3-
[(4-isoxazol-3-ilfenil)amino]-4-oxo-4,5-
dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 401, encontrado 401
15-5
(1S,2S)-2-{3-
[(4-isoxazol-5-ilfenil)amino]-4-oxo-4,5-
dihidro-1H-pirazolo
[4,3-c]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 401, encontrado 401
- 15-6
- HN"X °r»o hn^n .V-7 JL // i l N \=N (1S,2S)-2-(3-{[4-(1,2,4-oxadiazol- 5-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 402, encontrado 402
- 15-7
- HKf \ 7 N f i l N n ' (1 S,2S)-2-{3-[(3,3-dimetil-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 417, encontrado 417
- 15-8
- HN"X) °>o hn^n .V-7 JL // ll N o w (1S,2S)-2-(3-{[4-(1,3-oxazol-5- il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 401, encontrado 401
- 15-9
- HN^X, °PO T / 1 ll N Von rr (1S,2S)-2-(3-{[4-(3-hidroxioxetan- 3-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 406, encontrado 406
- 15-10
- HN"X °xO hn^n W b" (1 S,2S)-2-{3-[(2-metil-1,3- benzotiazol-6-il)amino]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 405, encontrado 405
- 15-11
- of N V-NH OH h (1S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[(1R o 1S)- 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- metiletil]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-119a) Calc. 446, encontrado 446
- 15-12
- nr ^N'Vnh OH h (1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1R o 1S)- 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- metiletil]fenil}amino)-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-119b) Calc. 446, encontrado 446
- 15-13
- HN'X 0 hn^n W X & iii N o/ (1S,2S)-2-(3-{[4-(3-metiloxetan- 3-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 404, encontrado 404
- 15-14
- HN"^ 0 r-o hn^n X ^ 1 ll N N-N ; ____N________________________ (1S,2S)-2-[3-((4-[1-(2-cianoetil)-1H-pirazol- 4-il]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il] ciclohexanocarbonitrilo Calc. 453, encontrado 453
- 15-15
- HN"X 0p-O <1." .-p" (° 1-[4-({1-[(1S,2S)-2-cianociclohexil]-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin- 3-il}amino)-2-metilfenil] -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo Calc. 486, encontrado 486
- 15-16
- HN^'V °X>-o hn^n W X & N N J 0^0 6-((1-(('7S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin- 3-il)amino)quinolina-2-carboxilato de isopropilo Calc. 471, encontrado 471
- 15-17
- HN"V hn^n L & O N HN '"‘N h° o (1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexano- carbonitrilo Calc. 418, encontrado 418
- 15-18
- HN"\ 0 JfjSlte/ \ hn^n' V_y A*. / LXN N-li ; _____N_________________________ (1S,2S)-2-[3-((4-[1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4- il]-3-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo [4,3-c] pi ridi n-1-il]ciclohexano- carbonitrilo Calc. 467, encontrado 467
- 15-19
- HN"X F h # N (1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[1 - trifluorometil)ciclopropil]fenilo}amino)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il] ciclohexanocarbonitrilo Calc. 442, encontrado 442
- 15-20
- HN^S 0<T>’O y=N ^ HN a rx (1S,2S)-2-(3-[(2-ferc-butil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}- ciclohexanocarbonitrilo Calc. 445, encontrado 445
- 15-21
- HN^, °at.n-0 /=N c HN $ X N 6 Am,n ^ > N=X (1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1S o 1R)-1-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)etil]fenil}amino)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IB, EtOH al 40 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 10,8 min) Calc. 429, encontrado 360 [M- 68] triazol
- 15-22
- HN^i ___ /““N ~ HN fit X N 6 \\ N=/ (1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1R o 1S)-1-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)etil]fenil}amino)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IB, EtOH al 40 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de TEA), T r = 14,2 min) Calc. 429, encontrado 360 [M- 68] triazol
- 15-23
- M'O /=N < HN 0 {' n-n 1 (1 S,2S)-2-[3-((4-[( 1R o 1S)-2- metil-1-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil]fenil}- amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-1 -il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IB, EtOH al 30 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 12,5 min) Calc. 457, encontrado 388 [M- 68] triazol
- 15-24
- HN^% °v.«o /=N c HN 0 i' r?'Y N"N 1 (1 S,2S)-2-[3-((4-[( 1S o 1 R)-2- metil-1-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil]fenil}- amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-1 -il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IB, 4=EtOH al 30 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 18 min) Calc. 457, encontrado 388 [M- 68] triazol
- 15-25
- HN^V °^\J HN^N \___/ / \ i n ^fT H (1S,2S)-2-{4-oxo-3-[(4-piperidin-4-ilfenil)- amino]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1 -il}ciclohexanocarbonitrilo Calc. 417, encontrado 417
- 15-26
- HN—^ °=^ y ™'VNV"') j}**0 (1S,2S)-2-{3-[(2-acetil-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il}ciclohexano- carbonitrilo (a partir de I-58a) Calc. 417, encontrado 417
- 15-27
- hnM MO HN $ $■' F^NH F (1S,2S)-2-(3-{[(1R o 1S)-1-(difluorometil)-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexano- carbonitrilo (sal de HCl) (Derivado de Pico A por HPLC usando IC, EtOH al 30 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 19,29 min) Calc. 425, encontrado 425
- 15-28
- hnM MO /=N ~ HN $ $■' F^NH F (1S,2S)-2-(3-{[(1S o 1R)-1-(difluorometil)-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexano- carbonitrilo (sal de HCl) (Derivado de Pico B por HPLC usando IC, EtOH al 30 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 22,3 min) Calc. 425, encontrado 425
- 15-29
- hnM °M.nM >=N J HN i 6 ■ Mn N) M=-/ (1S,2S)-2-[3-((4-[1-metil-1-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)etil]fenil}amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il]ciclo- hexanocarbonitrilo Calc. 443, encontrado 374 [M- 68] triazol
- 15-30
- HN"^ 6 / rr") N=M (1S,2S)-2-[3-((4-[(1S o 1R)-2-metil-1-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)propil]fenil}amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando I A, EtOH al 30 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 7,08 min) Calc. 457, encontrado 457
(1S,2S)-2-[3-((4-[(1R o 1S)-2- metil-1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]fenil}- amino)-4-
oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando I A, EtOH al 30 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 8,67 min)
Calc. 457, encontrado 457
15-32
15-33
(1S,2S)-2-[3-((3-metil-4- [1- metil-1- (2H-1,2,3-triazol-2-il)etil]fenil}amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1-il]ciclohexanocarbonitrilo
Calc. 457, encontrado 457
(1S,2S)-2-[3-((3-metil-4- [1- metil-1-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etil]fenil}amino)- 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]ciclohexanocarbonitrilo
Calc. [M-H] 455,
encontrado
455
15-34
(1S,2S)-2-{3- [(2-ciclohexil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}ciclo- hexanocarbonitrilo
Calc. 471, encontrado 471
(1S,2S)-2-[3-((3-metil-4- [(1S o 1 R)-2-metil-1-(2 H-1,2,3-triazol- 2-il)propil]fenil}amino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 10 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 17,43 min)
Calc. 471, encontrado 471
15-36
(1 S,2S)-2-[3-((3-metil-4-[( 1R o 1S)-2-metil-1- (2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]fenil}amino)-4- oxo- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1- il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IA, EtOH al 10 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 22,05 min)
Calc. 471, encontrado 471
15-37
15-38
(1 S,2S)-2-[3-((3-metil-4- [(1S o 1 R)-2-metil-1-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)propil]- fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il]ci clohexano- carbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 20 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 4,36 min)
Calc. [M-H] 469,
encontrado
469
(1S,2S)-2-[3-((3-metil-4-[(1R o 1 S)-2-metil-1-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)propil]- fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IA, EtOH al 20 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 6,11 min)
Calc. [M-H] 469,
encontrado
469
(1S,4S y 1R,4R)-4-(4-((1-((1S,2S)-2- cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il)amino)fenil)-4- hidroxiciclohexanocarboxilato de ferc-butilo (a partir de I-158)
Calc. 532, encontrado 532
15-40
15-41
(1S,4R y 1R,4S)-
4-(4-((1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)- amino)fenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de ferc-butilo (a partir de I-159)
Calc. 532, encontrado 532
(1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1R o 1S)-1-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil]fenil}amino)- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 30 % en Hexanos, Tr = 26,1 min)
Calc. 429, encontrado 360 [M- 68] triazol
15-42
(1 S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[( 1S o 1R)-1-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil]fenil}amino)-4, 5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]pi ridi n-1-il]ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IA, EtOH al 30 % en Hexanos, Tr = 33,8 min)
Calc. 429, encontrado 360 [M- 68] triazol
15-44
15-45
(1S,4S)- 4-(5-((1-((1S,2S)- 2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-3-il)amino)-1,1- dioxidobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)ciclo- hexanocarboxilato de ferc-butilo (a partir de I- 156)
(1S,2S)-2-(3-{[1,1-dioxido-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-2,3-dihidro-1,2-benzoisotiazol-5-il] amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]pir idin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
(1 R,2R o 1 S,2S)-2-(3-{[3-metil- 4-(pirrolidin-1 ilcarbonil)fenil]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-15)
Calc. 607, encontrado 607
Calc. 509, encontrado 509
Calc. 459, encontrado 459
15-46
(1R,2R o 1S,2S)-2-(3-{[2-(3- m etoxi -2,2-dimetilpropil)-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-15)
Calc. 539, encontrado 539
- 15-47
- oIXO y^=N ^ HN /# /—N o (1 S,2S o 1 R,2R)-2-(3-{[3-metil- 4-(pirrolidin- 1- ilcarbonil)fenil]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-16) Calc. 459, encontrado 459
- 15-48
- oXXo ^=N ^ HN /// °i;Y- N-terc-butil-4-({1 -[(1S,2S o 1R,2R)-2-cianocicloheptil]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il}amino)-N-metilbencenosulfonamida (a partir de I-16) Calc. 497, encontrado 497
- 15-49
- $Xo >=N ^ HN /// ~V-N °x (1S,2S o 1 R,2R)-2-(3-{[2-(3- m etoxi -2,2-dimetilpropil)-1,1- dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-16) Calc. 539, encontrado 539
- 15-50
- *xo /=N ^ HN /// ___°_Q_ (1 S,2S o 1R,2R)-2-{3-[(2-ciclopentil-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}cicloheptano- carbonitrilo (a partir de I-16) Calc. 471, encontrado 471
- 15-51
- •Yp °lY N-terc-butil-4-({1 -[(1R,2R o 1S,2S)-2-cianociclohcptil]-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}- amino)-N-metilbencenosulfonamida (a partir de I-15) Calc. 497, encontrado 497
- 15-52
- ^"P HN / & °'b (1 R,2R o 1S,2S/)-2-{3-[(2-ciclopentil-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-5-il)amino]-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}cicloheptano- carbonitrilo (a partir de I-15) Calc. 471, encontrado 471
- 15-53
- %p <V V—N ^ y^O 0 (1R,2R o 1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[2-(piperidin-1-ilcarbonil)- 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-15) Calc. 500, encontrado 500
- 15-54
- *£rO HN // q-N 0=&o (1 S,2S o 1 R,2R)-2-(3-{[1,1- dioxido-2-(tetrahidro-2w-pi ran-4-il)-2,3- dihidro-1,2-benzoisotiazol- 5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-1-il)cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-16) Calc. 523, encontrado 523
- 15-55
- ““V-.N-O /=N c HN kf 1 N / |\|N 1 (1S,2S)-2-[3-((4-[(1S o 1 R)-1-(4- ferc-butii- 1H-1,2,3-triazol-1-il)-2- metilpropiljfeni^amino)^- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iljcidohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC en piridona libre usando Lux Cellulose- 2, EtOH al 25 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 12,98 min) Calc. 513, encontrado 388[M-124] triazol
- 15-56
- HN^S Ao /*=N c HN kf 1 N 7 N‘N 1 (1S,2S)-2-[3-((4-[(1 R o 1S)-1-(4- ferc-butil- 1H-1,2,3-triazol-1-il)-2- metilpropiljfenil}amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]cidohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando Lux Cellulose-2, EtOH al 25 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 15,49 min) Calc. 513, encontrado 388[M-124] triazol
- 15-57
- HN-y ■YrO >=N ^ HN/ ^ . £ o n-n 1 1-{(1S o 1 R)-1-[4-({1- [(1S,2S)-2-cianociclohexil] -4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- ii}amino)fenii]-2-metiipropii}-1 H-1,2,3-tri azol- 4-carboxilato de ferc-butilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 10 % en MTBE, Tr= 8,42 min) Calc. 557, encontrado 388[M-124] triazol
- 15-58
- HN^ “Yn’O >=N ~ r( N# o I -V 1 -{(1R o 1S)-1-[4-({1-[(1S,2S)-2--danoddohexil]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}- amino)fenil]-2-metilpropil}-1 H-1,2,3-triazol-4- carboxilato de ferc-butilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IA, EtOH al 10 % en MTBE, Tr = 10,15 min) Calc. 557, encontrado 388[M-124] triazol
- 15-59
- hn"N oV-N'O >=N ~ HN fff >V 0 0 (1 S,2S)-2-(4-oxo-3-{[1 -oxo-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 473, encontrado 473
- 15-60
- oAr.N*0 >=N i HN $ r'Vi (1S,2S)-2-(4-oxo-3-{[1-oxo-2-(tetrahidro-2H- tiopiran-4-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]- amino}-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 489, encontrado 489
- 15-61
- hn^N _ o^t.n-O >=N c HNX i 6Ffn hnJ) (1S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[(2R o 2S)- 2-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]fenil}amino)- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando OD-H, EtOH al 10 % en Hexanos, Tr = 25,24 min) Calc. 471, encontrado 471
- 15-62
- HN^*, _ oV.nO /=N -i HNV f a pN r~^\F HN 1 (1S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[(2S o 2R)- 2-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]fenil}amino)- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando OD-H, EtOH al 10 % en Hexanos, Tr = 30,36 min) Calc. 471, encontrado 471
- 15-63
- HN^, oV-N'O >=N ~ HN 0 >V 0 0 (1S,2S)-2-(3-{[2-(4- metiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclohexanocarbonitrilo Calc. 487, encontrado 487
- 15-64
- HN^| oAr.N^O /=N c HN 0 tb' °rh (1S,2S)-2-(3-{[2-(4- metiltetrahidro-2H-piran-4-il)- 1, 1 -dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 523, encontrado 523
- 15-65
- m^S »Y,-o >=N ~ HN 0 N \ V.°H oif) 0 Vo (1S,2S)-2-(3-{[(3S o 3R)-3-hidroxi-1,1-dioxido-2',3',5',6'- tetrahidro-3H-espiro [1- benzotiofeno-2,4'-piran]-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando I A, EtOH al 30 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 15 min) Calc. 510, encontrado 510
- 15-66
- HN^ oAt.n-0 HN 0 v n rv °H o<P) 0 Vo (1S,2S)-2-(3-{[(3R o 3S)-3-hidroxi-1,1-dioxido-2',3',5',6'- tetrahidro-3H-espi ro[1-benzotiofeno-2,4'- piran]-5-il]amino}-4-oxo- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclohexanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IA, EtOH al 30 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 20,5 min) Calc. 510, encontrado 510
- 15-67
- HO F (1R,2R o 1 S,2S)-2-[3-((3-metil- 4-[(1S o 1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il]cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-15. Derivado del Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 20 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 2,43 min) Calc. 460, encontrado 460
- 15-68
- HO F (1R,2R o 1 S,2S)-2-[3-((3-metil- 4-[(1R o 1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil}amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- iljcicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-15. Derivado del Pico B por HPLC usando IA, EtOH al 20 % en Hexanos (con 0,1 % de TEA), Tr = 3,93 min) Calc. 460, encontrado 460
- 15-69
- •’to HNV // A; \ JL-F HN-V^A O F (1S,2S o 1 R,2R)-2-[4-oxo-3-((4- [(2S o 2R)-2- (trifluorometil)piperidi n-2-il]fenil}amino)-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1 -il]- cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-16 e I-167) Calc. 499, encontrado 499
- 15-70
- •’to HN // A; \ V-f HN-V^\ _A__ (1S,2S o 1 R,2R)-2-[4-oxo-3-((4- [(2R o 2S)- 2- (trifluorometil)piperidi n-2-il]fenil}amino)-4,5- dihidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1 -il]- cicloheptanocarbonitrilo (a partir de I-16 e I-166) Calc. 499, encontrado 499
- 15-71
- HN^i >=N i HN m A; 'v U-F HN-V'r O F (1S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[(2S o 2R)- 2-(trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amino)- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclopentanocarbonitrilo (a partir de I-167) Calc. 471, encontrado 471
- 15-72
- HN'A °"V^N^O >=N i HN m a; \ JL-F HN-Vv O F (1S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[(2R o 2S)- 2-(trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amino)- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclopentanocarbonitrilo (a partir de I-166) Calc. 471, encontrado 471
- 15-73
- hn'A °V."0 An HN f A S-N / oA yL $ (1S,2S)-2-(3-{[2-(4,4-difluoro-1- metilciclohexil)-1, 1 -dioxido-2,3-dihidro-1,2- benzoisotiazol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexano- carbonitrilo Calc. 557, encontrado 557
- 15-74
- HN^S A-AA) An i HN it! A; \ A-f hn-Aa __lA___ (1S,2S)-2-[4-oxo-3-((4-[(2S o 2R)- 2-(trifluorometil)piperidin-2-il]fenil}amino)- 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- ciclohexanocarbonitrilo (a partir de I-167) Calc. 485, encontrado 485
5
10
15
20
25
Ejemplo 16-1
Acido 4-((1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)benzoico, HCl
Etapa 1: 4-((1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)benzoato de ferc-butilo
Se combinaron (1S,2S)-2-(3-amino-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (1-10; 100 mg, 0,389 mmol), 4-bromobenzoato de ferc-butilo (90 pl, 0,47 mmol), 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (33,0 mg, 0,078 mmol) y acetato potasico (114 mg, 1,17 mmol) en un vial de microondas y se disolvieron en 2-propanol (2 ml). Se burbujeo argon a traves durante 10 minutos, seguido de la adicion de Pd2(dba)3 (35,6 mg, 0,0390 mmol). Despues, el vial se cerro hermeticamente y se lavo abundantemente con mas argon. La reaccion se agito a 85 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro al vaclo. El material en bruto se purifico por cromatografla de sllice, eluyendo con acetato de etilo al 25-75 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron al vaclo para dar
4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)benzoato de ferc-butilo. EMBR (IEN) calc. para C24H28N5O3 [M+H]+: 434, encontrado 434.
Etapa 2: Ac^o_4zi(.^^lS,2Sjz2zc^^ociclghexil^|zgxgz4,5zdi^drgzlH-pirazgto[4,^:c]pir^i^:^:il^mi^ojben^oicg_(sal_de HCl)
Se disolvio 4-((1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)benzoato de
ferc-butilo (150 mg, 0,346 mmol) en acido clorhldrico (5,0 ml, 20 mmol, 4,0 M en dioxano) y se agito a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La reaccion se concentro al vaclo para dar acido 4-((1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)benzoico (sal de HCl). EMBR (IEN) calc. para C20H20N5O3 [M+H]+: 378, encontrado 378. RMN ^H (500 MHz, DMSO-d6): 5 11,16 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,77-4,69 (m, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 5 1,93-187 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H).
10
La Tabla 46 contiene Ejemplos que se prepararon de una manera analoga a la del Ejemplo 16-1. En casos seleccionados, el procedimiento general se modifico para utilizar como alternativa HCl o TFA como el acido y DCM o Dioxano como disolvente.
Tabla 46.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 16-2
- °at.n'0 /=N c HN iff 0 acido (1S,4S)-4-(5-({1-((1S,2S)-2- cianociclohexil)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pi razolo [4,3-c]piridin-3-il)amino)-1,1- dioxidobenzo[d]isotiazol- 2(3H)-il)ciclohexanocarboxllico (a partir de 1-156,15-43) Calc. 551, encontrado 551
- 16-3
- /=N A HN 0 -V 0 0 rw ____________________Ch________ acido (1R,4R)-4-(5-({1-((1S,2S)-2-ciano- ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-3-il)amino)-1,1- dioxidobenzo[d]isotiazol- 2(3H)-il)ciclohexanocarboxllico (a partir de I-157) Calc. 551, encontrado 551
Ejemplo 17-1
15 Acido (1R,4S y 1S,4R)-4-(4-(1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilamino)- fenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxllico
5
10
15
20
25
30
Etapa 1: (1R,4S y 1S,4R)- 4-f4-fn-fnS.2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4.5-dihidro-1H-pirazolor4.3-c1piridin-3-il)- amino)fenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
Se sintetizo (1R.4S y 1S,4R)-4-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)- amino)fenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo por un procedimiento similar al descrito para 4-((1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)benzoato de ferc-butilo
(Ejemplo 16-la) a partir de I-161. EMBR (IEN) calc. para C35H40N5O4 [M+H]+: 594, encontrado 594.
Etapa 2: Acido (1R,4S y 1S.4R)-4-(4-(1-((1S.2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4.5-dihidro-1H-pirazolo[4.3-c1piridin- 3-ilamino)fenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilico
A una mezcla de (1R,4S y 1S,4R)-4-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-
oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c1piridin-3-il)amino)fenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (38 mg, 0,075 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se anadio gota a gota una solucion de hidroxido de litio (9,04 mg, 0,377 mmol) en agua (3 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agito durante 4 h a temperatura ambiente y despues el pH se ajusto a 6 con 1:19 de una solucion tampon de hidrogenofosfato disodico 0,067 M y fosfato potasico monobasico 0,067 M. La solucion se extrajo con acetato de etilo (30 ml), se lavo con agua (15 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por HPLC accionada por masas de fase inversa (XBridge RP18; acetonitrilo al 40-56 %/agua) para proporcionar acido (1R,4S y 1S,4R)-4-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxllico. EMBR (IEN) calc. para C26H30N5O4 [M+H]+: 476, encontrado 476; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (s a, 1H), 11,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73-4,65 (m, 2H), 2,25-2,22 (m, 2H), 1,94-1,70 (m, 14H), 1,65-1,35 (m, 2H).
La Tabla 47 desvela un Ejemplo que se preparo por un metodo similar al descrito para el Ejemplo 17.
Tabla 47.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 17-2
- /=n ^ HN i , N noY acido (1S,4S y 1R,4R)-4-[4-({1- [(1S,2S)-2-cianociclohexil]-4- oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-3-il}amino)fenil]-4-hidroxiciclo- hexanocarboxllico (a partir de I-160) Calc. 476, encontrado 476
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 18-1
5-((1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1-metilisoindolin-2-carboxilato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, se pusieron (1S,2S)-2-(3-{[(1S y
1R)-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Ejemplo 12-3; 70 mg, 0,18 mmol), trietilamina (36,5 mg, 0,360 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (59 mg, 0,27 mmol) y diclorometano (10 ml). La mezcla se agito durante 50 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentro al vaclo y el residuo se purifico por TLC preparativa (acetato de etilo al 100 %) para dar
5-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1-metilisoindolin-2-carboxilato de ferc-butilo. EMBR (IEN) calc. para C27H33N6O3 [M+H]+: 489, encontrado 489; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,09 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,20- 7,15 (m, 2H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,69-4,41 (m, 3H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,89-1,35 (m, 10H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplos 19-1 y 19-2
(1S,2S)-2-(3-(((S o R)-2-Isopropil-1-metilisoindolin-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
1-il)ciclohexanocarbonitrilo y (1S,2S)-2-(3-(((S o R)-2-Isopropil-1-metilisoindolin-5-il)amino)-4-oxo-4,5-
dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, se disolvio (1S,2S)-2-(3-{[(1S y 1R)-1-metil-
2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (Ejemplo
12-3; 0,16 g, 0,41 mmol) en metanol (10 ml) y propan-2-ona (2,0 ml). La mezcla se agito durante 40 min a temperatura ambiente. Se anadio por lotes borohidruro sodico (0,31 g, 8,2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 16 h mas a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con MeOH al 2-10 % en DCM para proporcionar
(1S,2S)-2-(3-(2-isopropil-1-metilisoindolin-5-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexano- carbonitrilo. El producto racemico se separo por HPLC prep. quiral con las siguientes condiciones: columna, Chiralpak IA, fase movil, hexano (con 0,2 % de isopropanol) e isopropanol (para al 15 %, hexano en 12 min); detector, UV 254/220 nm para proporcionar (1S,2S)-2-(3-(((5 o 5)-2-isopropil-1-metilisoindolin- 5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo y (1S,2S)-2-(3-(((R o
S)-2-isopropil-1-metilisoindolin-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo.
Pico A (19-1): Tr = 9,72 min. EMBR (IEN) calc. para C25H31N6O [M+H]+: 431, encontrado 431; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,61-4,54 (m, 2H), 4,36-4,18 (m, 2H), 3,48-3,33 (m, 2H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,14-1,82 (m, 5H), 1,67-1,45 (m, 5H), 1,30-1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21-1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
Pico B (19-2): Tr = 12,74 min. EMBR (IEN) calc. para C25H31N6O [M+H]+: 431, encontrado 431; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,69 (c 5 7= 7,2 Hz, 1H), 4,61-4,54 (m, 2H), 4,36-4,18 (m, 2H), 3,45-3,33 (m, 2H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,13-1,82 (m, 5H), 1,67-1,43 (m, 5H), 1,30-1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21-1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 20-1
Clorhidrato de (1S,2S)-2-(3-((4-((1R,3S,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-4-oxo-4,5-3 dihidro-1H-pirazolo- [4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 25 ml, se disolvio una solucion de (1R,3S,5S)-3-(4-({1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 3-166; 29 mg, 0,050 mmol) en acetato de etilo (8 ml). Se burbujeo gas de cloruro de hidrogeno en la solucion para obtener una solucion saturada, despues la mezcla se agito durante 2 h a 0 °C. La reaccion se filtro y el solido se lavo con eter (50 ml) para proporcionar clorhidrato de
(1S,2S)-2-(3-((4-((1R,3S,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il) ciclohexanocarbonitrilo. EmBr (IEN) calc. para C26H31N6O [M+H]+: 443, encontrado 443; rMn 1H (300 mHz, CD3OD) 5 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 3H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,18-1,51 (m, 15H).
La Tabla 48 desvela un Ejemplo, que se preparo de manera analoga al Ejemplo 20-1, partiendo del Ejemplo 3-165.
Tabla 48.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 20-2
- H ^rNn N-N Clorhidrato de (1S,2S)-2-(3-((4-((1R,3R,5S)-8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)fenil)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclohexanocarbonitrilo Calc. 443, encontrado 443
Ejemplo 21-1
(1S,2S)-2-(3-((2,2-Dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]- piridin-1-il)ci clohexanocarbonitrilo
Etapa 1: (1S,2S)-2-(4-(Benciloxi)-3-((2,2-dimetil-1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[6]ltiofen-5-il)amino)-1H-pirazolo
5
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[4.3-c1piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se anadio acetato potasico (56.5 mg. 0.576 mmol).
2-di-terc-butilfosfino-2'4'6-triisopropilbifenilo (92 mg. 0.22 mmol). aducto de fns(dibencildenacetona)dipaladio (0) cloroformo (75 mg. 0.072 mmol). 1. 1 -dioxido de 5-bromo-2.2-dimetilbenzo[b]tiofen-3(2H)-ona (I-162f; 0.10 g. 0.34 mmol). (1S.2s)-2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolos[4.3-c1piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (I-1; 0.10 g. 0.29 mmol) y 2-propanol (30 ml). La mezcla se agito durante 4 h a 80 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se enfrio y el solido se retiro por filtracion. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice. eluyendo con acetato de etilo/petroleo (1:2) para proporcionar (1S.2S)-2-(4-(benciloxi)-3-({2.2-dimetil-1.1-dioxido-3-oxo-2.3- dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)amino)-1H-pirazolo[4.3-c1piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para
C30H30N5O4S [M+H]+: 556. encontrado 556.
Etapa 2:(1S.2S)-2-(4-(Benciloxi)-3((3-hidroxi-2.2-dimetil-1.1-dioxido-2.3-dihidrobenzo[b1ltiofen-5-il)amino)-1H-
pirazolo[4.3-c1piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se anadio borohidruro sodico (22.5 mg. 0.594 mmol) a una solucion de
(15.25) -2-(4-(benciloxi)-3-((2.2-dimetil-1.1-dioxido-3-oxo-2.3-dihidrobenzo[b1tiofen-5-il)amino)-1H-pirazolo[4.3-c1- piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo (0.11 g. 0.20 mmol) en metanol (20 ml). La mezcla se agito durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con agua (3 ml) y despues se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice. eluyendo con acetato de etilo/petroleo (1:1) para proporcionar
(15.25) -2-(4-(benciloxi)-3((3-hidroxi-2.2-dimetil-1.1-dioxido-2.3-dihidrobenzo[b1tiofen-5-il)amino)-1H-pi razolo[4.3-c1- piridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C30H32N5O4S [M+Hf: 558. encontrado 558.
Etapa 3: O-(5-((4-(Benciloxi)-1-((1S.2S)-2-cianociclohexil)-1H-pirazolo[4.3-c1piridin-3-il)amino)-2.2-dimetil- 1.1-dioxido-2.3-dihidrobenzo[b1tiofen-3-il)-1H-imidazol-1-carbotioato
5
10
15
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25
30
35
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se puso una solucion de
(1S,2S)-2-(4-(benciloxi)-3-((3-hidroxi-2,2-dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclohexanocarbonitrilo (20 mg, 0,036 mmol) en diclorometano (5 ml), seguido de la adicion de 4-dimetilamiopiridina (87 mg, 7,2 pmol) y di(7H-imidazol-1-il)metanotiona (9,6 mg, 0,054 mmol). La mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentro al vaclo y el residuo se purifico por TLC prep., eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo (1:1) para proporcionar O-(5-((4-(benciloxi)-
1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,2-dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-
3-il)-1H-imidazol-1-carbotioato. EMBR (iEn) calc. para C34H34N7O4S2 [M+H]+: 668, encontrado 668.
Etapa 4: (1S,2S)-2-(4-(Benciloxi)-3-((2,2-dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)amino)-1H- pirazolo
[4,3-c1piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml se puso una solucion de 2,2'- azobis(2-metilpropionitrilo) (26 mg, 0,16 mmol), (9-(5-((4-(benciloxi)-1-((1S,2S)-2-cianociclohexil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,2-dimetil-1,1-
dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-3-il)-1H-imidazol-1-carbotioato (0,10 g, 0,16 mmol) y tributielstanano (92 mg, 0,31 mmol) en tolueno (20 ml) en una atmosfera de nitrogeno. La solucion se agito durante 1 h a 110 °C. La mezcla se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar (1S,2S) -2-(4-(benciloxi)-3-((2,2-dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C30H32N5O3S [M+H]+: 542, encontrado 542.
Etapa 5: (1S.2S)-2-(3-((2.2-Dimetil-1.1-dioxido-2.3-dihidrobenzo[b1tiofen-5-il)amino)-4- oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4.3-c1piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se anadio paladio sobre carbono (80 mg, 0,075 mmol, 10 %p), (1S,2S) -2-(4-(benciloxi)-3-({2,2-dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)ciclohexanocarbonitrilo (75 mg, 0,14 mmol) y acetato de etilo (15 ml). La mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente en una atmosfera de hidrogeno (1,5 atm). El solido se filtro y el filtrado se concentro al vaclo para proporcionar (1S,2S)-2-(3-((2,2-dimetil-1,1-dioxido-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C23H26N5O3S [M+H]+: 452, encontrado 452; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,18 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,38- 3,33 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,36-2,21 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 3H), 1,38 (s, 6H), 0,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
La Tabla 49 contiene Ejemplos que se prepararon de una manera analoga a la del Ejemplo 21-1 partiendo del intermedio de tiofeno adecuado.
Tabla 49.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 21-2
- HN^i HN NC 0'T[) O \^J (1S,2S)-2-(3-({1, 1 -Dioxido-3H- espiro[benzo[b]tiofeno-2,1'- ciclohexan]-5-il)amino)-4-oxo-4,5- dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1- il)ciclohexanocarbonitrilo Calc. 492, encontrado 492
5
10
15
20
25
Ejemplos 22-1 y 22-2
(1R,2S o 1S,2R)-2-(3-((4-(ferc-Butilsulfonil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-
4,4-difluorociclopentanocarbonitrilo y (1 R,2S o 1S,2R)-2-(3-((4-(ferc-Butilsulfonil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4-difluorociclopentanocarbonitrilo
Etapa 1: (1S,2R y 1R,2S)-2-('3-Amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-hidroxiciclopentanocarbonitrilo y (1 S,2S y 1R.2R)-2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c1piridin-1-il)-4-hidroxicicloncntanccarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se pusieron 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (1,90 g, 12,5 mmol), 4-hidroxiciclopent-1-enocarbonitrilo (34,1 mg, 0,312 mmol), 4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina (I-1; 1,50 g, 6,24 mmol) y acetonitrilo (7 ml). La mezcla se agito durante 6 h a 80 °C. La mezcla se enfrio y se anadio agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (2:3) para proporcionar (1S,2R y 1R,2S)-2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-hidroxiciclopentanocarbonitrilo (EMBR (IEN) calc. para Ci9H20N5O2 [M+H]+: 350, encontrado 350) y (1S,2s y
1R,2R/)-2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-hidroxiciclopentanocarbonitrilo (EMBR (IEN) calc. para C19H20N5O2 [M+H]+: 350, encontrado 350) cada uno en forma de una mezcla racemica de diatereomeros R y S hidroxi.
Etapa 2: (1S,2R y 1R,2S)-2-(4-(Benciloxi)-3-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)amino)-1H- pirazolo[4.3-c1 piridin-1-il)-4- hidroxiciclopentanccarbonitrilo
5
10
15
20
25
30
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se pusieron acetato potasico (0,20 g, 2,0 mmol), di- ferc-butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (85 mg, 0,20 mmol), aducto de tris(dibencilidenoaectona)dipaladio (0) cloroformo (0,10 g, 0,10 mmol), (1S,2r y 1R,2S)-2-(3-amino-4-(benciloxi)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-hidroxiciclopentanocarbonitrilo (0,35 g, 1,0 mmol), 1-bromo-4-(ferc-butilsulfonil)- benceno (0,33 g, 1,2 mmol), isopropanol (40 ml) y N,N-dimetilformamida (1,5 ml). La mezcla se desgasifico con nitrogeno (x 3), despues se agito durante 6 h a 80 °C. La mezcla se enfrio, se anadio agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con EtOAc al 10-50 % en eter de petroleo para proporcionar (1S,2R y 1R,2S)-2-(4-(benciloxi)-3-((4-(ferc- butilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-hidroxiciclopentanocarbonitrilo en forma de una mezcla racemica de diastereomeros R y S hidroxi. EMBR (lEN) calc. para C29H32N5O4S [M+H]+: 546, encontrado 546.
Etapa 3: (1S2R y 1R,2S)-2-(4-(Benciloxi)-3-(4-(terc-butilsulfonil)fenilamino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-
4-oxociclopentanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se pusieron (1S,2R y 1R,2S)-2-(4-(benciloxi)-3-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)- amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-hidroxiciclopentanocarbonitrilo (0,46 g , 0,42 mmol) y reactivo de Jones (1,8 M en acido sulfurico diluido, 3,0 ml, 1,7 mmol) en acetona (50 ml). La mezcla se agito durante 10 min a 0 °C. La mezcla se enfrio y se anadio isopropanol (10 ml). La mezcla se agito durante 30 min a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (1,5:1) para proporcionar el compuesto del tltulo. EMBR (IEN) calc. para C29H30N5O4S [M+H]+: 544, encontrado 544.
Etapa 4: (1 S,2R y 1R,2S)-2-(4-(Benciloxi)-3-((4-(terc-butilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il)-4,4-difluorociclpenanocarbonitrilo
5
10
15
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25
30
35
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se pusieron (1S,2R y 1R,2S)-2-(4-(benciloxi)-3-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-oxociclopentanocarbonitrilo (0,24 g, 0,44 mmol) y DCM (15 ml). La mezcla se desgasifico con nitrogeno (x 3) y se anadio gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (0,98 g, 4,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 4 h a 0 °C. Se anadio agua (20 ml) y la solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico sobre sllice, eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo (3:1) para proporcionar (1 S,2R y 1R,2s)-2-(4-(benciloxi)-3-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4-difluorociclopentano- carbonitrilo. EMBR (IEN) calc. para C29H30F2N5O3S [M+H]+: 566, encontrado 566.
Etapa 5: (1 S,2R o 1R,2S)-2-(3-(4-(terc-Butilsulfonil)fenilamino)-4-oxo-4,5-dihidropirazolo[4,3-c]piridin-
1-il)-4,4-difluorociclopentanocarbonitrilo y (1S,2R o 1R.2S)-2-(3-(4-(terc-butilsulfonil)fenilamino)-4-oxo-4.5-
dihidropirazolo[4.3-c1piridin-1-il)-4.4-difluorociclopentanocarbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se pusieron (1 S,2R y 1R,2S)-2-(4-(benciloxi)- 3-((4-(ferc-butilsulfonil)fenil)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4-difluorociclopentanocarbonitrilo (0,16 g, 0,33 mmol), diclorometano (5 ml) y acido 2,2,2-trifluoroacetico (1 ml). La mezcla se agito durante 6 h a temperatura ambiente y despues se concentro al vaclo y el residuo se purifico por HPLC accionada por masas de fase inversa (XBridge RP18; acetonitrilo al 30-60 %/agua que contenla 0,05 % de bicarbonato de amonio) para proporcionar (1 S,2R y 1R,2S)-2-(3-(4-(ferc-butilsulfonil)fenilamino)-4-oxo-4,5-dihidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4-
difluorociclopentanocarbonitrilo. El producto racemico se separo HPLC prep. quiral con las siguientes condiciones: columna, Chiralpak IB; fase movil, hexano (0,1 % de DEA) en etanol (0,1 % de dEa) (2:1 durante 17 min); detector, UV 220/254 nm.
Pico A (22-1): (1 R,2S o 1S,2R)-2-(3-((4-(ferc-Butilsulfonil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-
7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4-difluorociclopentanocarbonitrilo. Tr = 15 min. EMBR (IEN) calc. para C22H24F2N5O3S [M+H]+: 476, encontrado 476; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,26 (s a, 1H), 8,79 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 5,7 Hz, 2H),
7.66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,60-5,54 (m, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,01-2,73 (m, 4H), 1,24 (s, 9H).
Pico B (22-2): (1 S,2R o 1R,2S)-2-(3-((4-(ferc-Butilsulfonil)fenil)amino)-4-oxo-4,5-dihidro-
7H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4-difluorociclopentanocarbonitrilo. Tr = 18 min. EMBR (IEN) calc. para C22H24F2N5O3S [M+H]+: 476, encontrado 476; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,27 (s a, 1H), 8,79 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 5,7 Hz, 2H),
7.66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,02-2,73 (m, 4H), 1,24 (s, 9H).
La Tabla 50 contiene Ejemplos que se prepararon de una manera analoga a la de los Ejemplos 22-1 y 22-2, partiendo del diastereomero adecuado de 2-(3-amino-4-(benciloxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4-hidroxiciclopentano- carbonitrilo y bromuro de arilo.
Tabla 50.
- Ejemplo
- Estructura Nombre del compuesto EMBR [M+H]+
- 22-3
- HN^ F 'W' HN. f 6 " yV° b (1 R,2R o 1 S,2S)-2-(3-{[4-(ferc butilsulfonil)fenil] amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4- difluorociclopentanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IB, EtOH al 40 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 11 min) Calc. 476, encontrado 476
- 22-4
- HH /4f °'VvCi >=N i HN 8 6 " vV° o (1S,2S o 1R,2R)-2-(3-{[4-( ferc- butilsulfonil)fenil] amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)-4,4- difluorociclopentanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IB, EtOH al 40 % (con 0,1 % de DEA) en Hexanos (con 0,1 % de DEA), Tr = 16 min) Calc. 476, encontrado 476
- 22-5
- HN^S F, °V^'-c^F /^N i HNX If <V cTO (1 S,2R o 1 R,2S)-4,4- difluoro-2-(3-{[3-metil- 4-(pirrolidin-1-illcarbonil)fenil]- amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il) ciclopentanocarbonitrilo (Derivado de Pico B por HPLC usando IC, EtOH al 35 % en Hexanos (0,1 % de TEA), Tr = 7,21 min) Calc. 467, encontrado 467
- 22-6
- ^r9* HN. | <V cTnO (1 R,2S o 1S,2R)-4,4- difluoro-2-(3-{[3-metil- 4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)- fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)- ciclopentanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IC, EtOH al 35 % en Hexanos (0,1 % de TEA), Tr = 4,28 min) Calc. 467, encontrado 467
- 22-7
- hO J_F °wf HNX 1 6~" crN0 (1R,2R o 1S,2S)-4,4- difluoro-2-(3-{[3-metil- 4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]- amino}-4-oxo-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)ciclo- pentanocarbonitrilo (Derivado de Pico A por HPLC usando IA, EtOH al 15 % en Hexanos (0,1 % de DEA), Tr = 7,76 min) Calc. 467, encontrado 467
5
10
15
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35
ENSAYOS BIOLOGICOS
Protocolo de ensayo de HTRF bioquimico de Jak
Se midio la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2 usando un dominio catalltico marcado con GST purificado recombinante para cada enzima (Invitrogen, JAK1, n.° M4290, JAK2 n.° M4290, JAK3 n.° M4290, Tyk2 n.° M4290) en un ensayo bioquimico en formato HTRF. las reacciones emplearon un sustrato peptldico comun, LCBEQEDEPEGDYFEWLW-NH2 (preparado en el laboratorio). El protocolo basico de ensayo es como sigue: en primer lugar, se dispensaron 250 nl de compuestos diluidos en DMSO en los pocillos de una placa negra de 384 pocillos seca (Greiner, n.° 781076) usando un dispensador acustico Labcyte Echo 555. Las adiciones de reactivo posteriores emplearon un dispositivo Agilent Bravo. A continuacion, se anadieron 18 pl de enzima 1,11X y sustrato 1,11X en tampon de ensayo 1x (tampon de cinasa Invitrogen n.° PV3189, DTT 2 mM, BSA al 0,05%) a los pocillos, se agito y despues se preincubo durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir que se equilibrase la union del compuesto. Despues del equilibrado, se anadieron 2 pl de ATP 10X en tampon de ensayo 1X para iniciar la reaccion de cinasa y se agitaron las placas y posteriormente se incubaron a temperatura ambiente durante 120 minutos. Al final de la incubacion, se anadieron 20 pl de tampon de detencion 2X (estreptavidina-Dylight 650 (Thermo n.° 84547B/100ml), anticuerpo pY20 marcado con Eu (Perkin Elmer n.° AD0067), EdTA, HEPES y Triton) para inactivar la reaccion. Se agitaron las placas y se centrifugaron y despues se incubaron 60 minutos a temperatura ambiente y despues se leyeron en un dispositivo Envision de Perkin Elmer (Aex = 337 nm, Aem = 665 y 615 nm, tiempo de retraso de TRF time = 20 ps). Senal de HTRF = 10.000 * lectura a 665 nm / lectura a 615 nm. Despues de la normalizacion a los controles no tratados, se calculo el porcentaje de inhibicion de la senal de HTRF en cada concentracion de compuesto. Se ajusto la grafica del porcentaje de inhibicion frente al log de la concentracion de compuesto con una ecuacion de respuesta a la dosis de 4 parametros para calcular los valores de CI50.
Las condiciones de reaccion finales fueron:
- Enzima
- [E] [S] [ATP] [Eu-pY20] [SA-Dylight]
- (nM) (PM) (PM) (nM) (nM)
- JAK1
- 1,405 0,75 31,8 9 312,5
- JAK2
- 0,052 0,75 8,5 9 312,5
- JAK3
- 0,031 0,75 2,9 9 312,5
- Tyk2
- 2,612 0,75 6,9 9 312,5
Las concentraciones de compuesto ensayadas fueron 1496, 499, 175, 49,9, 18,7, 6,2, 2,1, 0,75, 0,24, 0,075 y 0.0125 nM, con un 1,25% residual de DMSO.
DATOS BIOLOGICOS
Se evaluaron los ejemplos de la presente invencion en ensayos de union in vitro a JAK1 y JAK2. La tabla a continuacion tabula los datos biologicos divulgados por la presente invencion como valores de CI50 de JAK1 y de CI50 de JAK2.
- Ejemplo
- CI50 de JAK1 CI50 de JAK2
- 1-1
- 2,5 36
- 2-1
- 0,56 7,5
- 3-1
- 18 97
- 3-2
- 0,40 5,4
- 3-3
- 6,1 21
- 3-4
- 9,4 16
- 3-5
- 0,12 0,83
- 3-6
- 0,11 0,33
- 3-7
- 0,11 0,85
- 3-8
- 0,13 0,82
- 3-9
- 0,081 0,54
- 3-10
- 0,12 0,43
- 3-11
- 0,41 3,3
- 3-12
- 0,31 2,3
- 3-13
- 14 25
- 3-14
- 38 68
- 3-15
- 14 30
- 3-16
- 1,4 3,3
- 3-17
- 0,91 5,8
- 3-18
- 0,12 0,37
- 3-19
- 0,21 1,2
- 3-20
- 0,13 0,60
- 3-21
- 0,17 0,79
- 3-22
- 0,40 1,2
- 3-23
- 0,31 0,48
- 3-24
- 0,15 0,47
- 3-25
- 0,45 3,2
- 3-26
- 0,10 0,49
- 3-27
- 0,13 0,20
- 3-28
- 1,0 0,93
- 3-29
- 0,32 1,5
- 3-30
- 0,29 2,0
- 3-31
- 0,46 1,7
- 3-32
- 0,45 1,5
- 3-33
- 1,3 1,7
- 3-34
- 1,1 1,1
- 3-35
- 3,2 4,7
- 3-36
- 2,3 3,8
- 3-37
- 0,18 2,1
- 3-38
- 5,0 16
- 3-39
- 0,64 1,8
- 3-40
- 0,10 0,79
- 3-41
- 1,6 29
- 3-42
- 0,46 13
- 3-43
- 1,4 1,7
- 3-44
- 1,4 4,8
- 3-45
- 0,37 0,42
- 3-46
- 0,095 0,34
- 3-47
- 0,78 2,2
- 3-48
- 18 18
- 3-49
- 0,026 0,29
- 3-50
- 0,50 1,3
- 3-51
- 0,25 1,2
- 3-52
- 0,16 0,41
- 3-53
- 0,039 0,19
- 3-54
- 0,051 0,62
- 3-55
- 0,52 1,5
- 3-56
- 0,31 0,54
- 3-57
- 0,20 0,53
- 3-58
- 0,050 0,58
- 3-59
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- 3-60
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