RU2655380C2 - Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы - Google Patents

Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2655380C2
RU2655380C2 RU2015144386A RU2015144386A RU2655380C2 RU 2655380 C2 RU2655380 C2 RU 2655380C2 RU 2015144386 A RU2015144386 A RU 2015144386A RU 2015144386 A RU2015144386 A RU 2015144386A RU 2655380 C2 RU2655380 C2 RU 2655380C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
amino
oxo
pyrazolo
pyridin
Prior art date
Application number
RU2015144386A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015144386A (ru
Inventor
Мэттью Ллойд ЧАЙЛДЕРС
Кристофер ДИНСМОР
Питер ФУЛЛЕР
Дэвид ГЕРИН
Джейсон Дэвид КАТЦ
Цинлинь ПУ
Марк Е. СКОТТ
Кристофер Ф. Томпсон
Хунцзюнь Чжан
Дэниелл ФОЛКОН
Луис ТОРРЕС
Джейсон Брубейкер
Хунбо ЦЗЭН
Цзяцян ЦАЙ
Сяосин ДУ
Чунган ВАН
Юньфын БАЙ
Норман КУН
Юймэй ЛЮ
Чжисян ЧЖЭН
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2015144386A publication Critical patent/RU2015144386A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2655380C2 publication Critical patent/RU2655380C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000625
, где A выбирают из фенила, изоиндолинила, хинолинила, пиридинила,
Figure 00000626
Figure 00000627
, 2,3-дигидро-1Н-инденила, бензотазолила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; n равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1, 2 или 3; p равно 2, 3 или 4; R 1 выбирают из: галогена, оксо (=O), C1-6алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C1-6алкила, C3-6циклоалкилC0-6алкила, гетероарил(карбонил)0-1C0-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, азота и кислорода, и азота и серы, (C3-12)гетероциклоалкил(карбонил)0-1C0-6алкила, где 3-12-членный гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, азота и кислорода, и кислорода и серы, C1-6алкил(окси)1(карбонил)1аминоC1-6алкила, гетероарил(карбонил)1аминоC1-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C0-6алкиламино(карбонил)0-1C1-6алкила, гетероариламино(карбонил)1C1-6алкила, где гетероарил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, C1-6алкилсульфонила, (C3-6)циклогетероалкилсульфонилC0-6алкила, где циклогетероалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C1-6алкилсульфонимидоила, C1-6алкилтиоC1-6алкила, -CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-6алкил), -SO2N(C1-6алкил)2, -(C1-6алкил)OH, -C1-6алкилалкокси, циано, и C1-6галогеналкила; и где два R1 могут необязательно связываться с кольцевыми атомами, к которым они присоединены с образованием 3-6-членного кольца; R 2 выбирают из: галогена, C1-6алкила, (C3-6)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом азота, C3-6циклоалкилC1-6алкиламино, (C1-6 алкил)1-2амино, и гидрокси, где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R 1 и R 2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R 3 ; R 3 независимо выбирают из: галогена, C1-6алкила, фенила, C3-6циклоалкила, пиперидинила, -CO2(C1-6 алкил), -CO2H, амино, (C1-6алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-6алкил)OH, C1-6алкоксиC1-6алкила, (C1-6алкил)циано, C1-6алкилсульфинилC1-6алкила, -O(C=O)C1-6алкила, оксо и C1-6галогеналкила. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью игбировать активность Янус-киназ JAK1 и JAK2, и способам лечения на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения артрита, астмы и обструктивных заболеваний дыхательных путей, аутоиммунных заболеваний или расстройств и рака. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 50 табл., 22 пр.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Протеинкиназы представляют собой группу ферментов, которые регулируют активность их белков-мишеней путем добавления фосфатных групп к белковому субстрату. Киназы играют важную роль во многих физиологических процессах, включая деление клеток, дифференциацию, клеточный гомеостаз и передачу сигнала. Киназы могут быть подразделены в соответствии с их мишенями на Серин/Треонин-киназы и Тирозин-киназы. Тирозин-киназы далее подразделяют на рецепторные Тирозин-киназы и нерецепторные Тирозин-киназы. Члены семейства Янус-киназ (JAK) млекопитающих являются нерецепторными Тирозин-киназами.
Семейство JAK имеет в своем составе четырех членов; JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK1, JAK2 и TYK2 являются универсально экспрессируемыми, в то время как экспрессия JAK3 ограничена гематопоэтическими клетками. Семейство JAK вовлечено во внутриклеточную передачу сигнала от >70 различных цитокинов. Цитокины связываются с их рецепторами клеточной поверхности, что приводит к димеризации рецептора и последующей активации/фосфорилированию Тирозин-киназ JAK. Киназы JAK либо постоянно связаны с рецептором, либо задействуются в результате связывания цитокинов. Специфические тирозиновые остатки на рецепторе затем фосфорилируются активированными JAK и выполняют функцию докинг-сайтов для белков STAT. Белки STAT фосфорилируются киназами JAK, димеризуются, затем перемещаются в ядро, где они связывают специфичные элементы ДНК и активируют транскрипцию генов. Сигналы JAK1 вместе со всеми изоформами JAK находятся в зависимости от цитокинов.
Киназы JAK имеют существенное значение для разнообразных физиологических функций. Это было продемонстрировано с помощью генно-инженерных мышиных моделей, которые лишены специфических киназ JAK. Мыши Jak1-/- погибают перинатально, в то время как мыши Jak2-/- имеют дефекты в эритропоэзе и умирают около E12 дня. Мыши Jak3-/- являются жизнеспособными, но имеют фенотип SCID с дефицитом Т-клеток, В-клеток и NK-клеток. Мыши TYK2-/- проявляют признаки синдрома гипер-IgE. Эти фенотипы демонстрируют существенные и незаменимые роли функции JAK in vivo (K. Ghoreschi, A. Laurence, J. J. O'Shea, Immunol. Rev. 228, 273 (2009)).
Более того, мутации в ферментах JAK были связаны с заболеваниями у людей. Инактивирующие мутации в JAK3 (или родственной общей гамма-цепи цитокиновых рецепторов) вызывают тяжелый фенотип SCID (J. J. O'Shea, M. Pesu, D. C. Borie, P. S. Changelian, Nat. Rev. Drug Discov. 3, 555 (2004)). Делеции TYK2 приводят к синдрому гипер-IgG и повышенному риску инфекции (Y. Minegishi et al., Immunity. 25, 745 (2006)). Ни о каких инактивирующих мутациях не сообщалось для JAK1 или JAK2, в соответствии с данными от мышей, что демонстрирует, что мыши с дефицитом JAK1 и JAK2 не являются жизнеспособными. Однако были выявлены некоторые мутации, которые приводят к постоянно активной JAK2, вызывающие миелопролиферативные заболевания и подтверждающие центральную роль JAK2 в гематопоэзе (O. bdel-Wahab, Curr. Opin. Hematol. 18, 117 (2011)). JAK2 является единственным членом семейства JAK, связанным с передачей сигнала критических гематопоэтических цитокинов IL-3, GMCSF, ЕРО и TPO.
Большое количество генетических данных мыши и человека, демонстрирующих центральную роль функции киназы JAK в аутоиммунном заболевании, гематопоэзе и онкологии, было обосновано использованием ингибиторов пан-JAK в клинических испытаниях для аутоиммунных заболеваний и новообразований (см. K. Ghoreschi, et al, Immunol. Rev. 228, 273 (2009), и A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, J. Cortes, S. Verstovsek, Nat. Rev. Drug Discov. 10, 127 (2011)).
Значительное количество литературы собрало данные о том, что связывание пути Jak/STAT с различными заболеваниями и расстройствами, включая гиперпролиферативные заболевания и рак, такой как лейкоз и лимфомы, иммунологические и воспалительные заболевания, такие как отторжение трансплантата, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергия, ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет новые соединения, которые являются ингибиторами киназ Jak. Изобретение также предоставляет способ лечения и профилактики JAK-опосредованных заболеваний и расстройств с использованием новых соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие соединения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомеры:
Figure 00000001
A выбирают из арила и гетероарила;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R1 выбирают из:
галогена,
Оксо (=O),
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C2-10 алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
(C1-10)гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C3-12 циклоалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
арил C0-10 алкиламиноамино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфонилC0-10 алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила,
гетероарилC0-10 алкилсульфонилC0-10 алкила,
арилC0-10 алкилсульфонилC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфамоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфамоилC0-10 алкила,
гетероарилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
арилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
гетероарилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
арилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
C1-10 алкилтиоC0-10 алкила,
(C0-10 алкил)1-2 амино,
-CO2(C0-10 алкил),
-(C0-10 алкил)CO2H,
-SO2NH2,
-SO2NH(C1-10 алкил),
-SO2N(C1-10 алкил)2,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
C1-10 алкилсульфинилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфинилC0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкилсульфинилC0-10алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфинилC0-10алкила,
гетероарилC0-10 алкилсульфинилC0-10алкила,
арилC0-10алкилсульфинилC0-10алкила,
C0-10 алкилсульфиниламиноC0-10 алкила,
C1-4ациламино C0-10 алкила,
гидрокси,
-(C1-10 алкил)OH,
-C1-10 алкилалкокси,
циано,
(C1-6алкил) циано, и
C1-6галогеналкила; и
где два R1 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца;
R2 выбирают из:
галогена,
Оксо (=O),
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C3-12 циклоалкила,
(C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
(C1-10) гетероалкиламиноC0-10алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
арил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкилсульфонила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10 алкилсульфонила,
(C0-10 алкил)1-2 амино,
-CO2(C0-10 алкил),
-(C0-10 алкил)CO2H,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
C1-10 алкилсульфинила,
гидрокси,
-(C1-10 алкил)OH,
-C1-10 алкилалкокси,
циано,
(C1-6алкил)циано, и
C1-6галогеналкила, и
где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и
где R1 и R2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3;
R3 независимо выбирают из:
галогена,
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, и
C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C2-10 алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
арил (C0-10)алкиламинокарбонилокси,
-CO2(C0-10 алкил),
-(C0-10 алкил)CO2H,
Оксо (=O),
-SO2NH2,
-SO2NH(C1-10 алкил),
-SO2N(C1-10 аклил)2,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
C1-10 алкилсульфинила,
амино,
(C0-10 алкил)1-2 амино,
-(окси)0-1(карбонил)0-1N(C0-10 алкил)1-2
гидрокси,
(C1-10 алкил)OH,
C1-10 алкокси,
(C1-10 алкил)циано,
циано и
C1-6галогеналкила; и
R3 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R4, выбранными из водорода, гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10 алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN,
-O(C=O)C1-C6 алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила,
-N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10 алкилсульфонила, оксо (O=), аминосульфонила, -SO2NH2,
-SO2NH(C1-10 алкил), -SO2N(C1-10 алкил)2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10 алкилсульфинила, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2.
Характерные соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются следующими соединениями и их фармацевтически приемлемыми солями и стереоизомерами:
2-{3-[(4-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-{[1-циклопропилэтил]амино}циклогексанкарбонитрил;
5-гидрокси-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
5-азетидин-1-ил-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
5-{[1-циклопропилэтил]амино}-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
5-{[1-циклопропилэтил]амино}-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
5-азетидин-1-ил-2-{3-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-{[1-циклопропилэтил]амино}циклогексанкарбонитрил;
5-азетидин-1-ил-2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил;
5-азетидин-1-ил-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
5-{[1-циклопропилэтил]амино}-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
5-(диметиламино)-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{4-оксо-3-[(2,2,2-трифторэтил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид;
(2-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил;
(2-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
4-({1-[2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;
2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
4-({1-[2-цианоциклопентил]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид;
2-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)ацетамид;
N-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]-1,3-оксазол-5-карбоксамид;
N-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]пиримидин-2-карбоксамид;
2-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)ацетамид;
трет-бутил[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]карбамат;
2-(3-{[3-(аминометил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(1-метилэтил)бензолсульфонамид;
N-бензил-4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(циклопропилметил)бензолсульфонамид;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамид;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-циклогексилбензолсульфонамид;
2-(3-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[3-(2H-1,2,3-триазол-2-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
N-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]-1,3-оксазол-5-карбоксамид;
N-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]пиримидин-2-карбоксамид;
2-(3-{[3-(1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]карбамат;
2-(3-{[4-(аминометил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(аминометил)-4-фторфенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(морфолин-4-илметил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-фторбензил]карбамат;
трет-бутил[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-5-фторбензил]карбамат;
2-{3-[(3-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(1-гидрокси-2-метокси-1-метилэтил)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(1,3-дигидрокси-1-метилпропил)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[3-(2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-иламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({3-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({3-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
N-{1-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}-2-метилпропан-2-сульфинамид;
2-(4-оксо-3-{[3-(2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{4-оксо-3-[(3-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)амино]- 4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(аминометил)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
6-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрил;
N-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-(диметилсульфамоил)бензил]ацетамид;
2-[3-({3-[(диметиламино)метил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
4-{[1-(5-цианоспиро[2.5]окт-6-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]амино}-N,N-диметилбензолсульфонамид;
2-(аминометил)-4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид;
2-(4-оксо-3-{[3-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(1H-имидазол-1-илметил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
6-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрил;
2-(3-{[4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-6-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[3-(1H-1,2,4-триазол-4-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
N-{1-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}-2-метилпропан-2-сульфинамид;
2-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-{4-оксо-3-[(4-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-[(пирролидин-1-илсульфонил)метил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-этил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил;
2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновая кислота;
2-{3-[(2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(циклопропилметил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(циклопентилметил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{4-оксо-3-[(4-{1-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N,2-триметилбензамид;
2-(3-{[3-метил-4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-циклопропил-N,N-диметилбензамид;
2-[3-({4-[1-амино-2,2-дифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-[пирролидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-{4-оксо-3-[(4-{1-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(2-метилпропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-этил-2,3-дигилро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(циклопропилметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({3-[(метилсульфанил)метил]-5-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(1-метилэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(2-гидроксиэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(3-гидрокси-1,1-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-[1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(2-метоксиэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-(аминометил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
N-трет-бутил-4-({1-[2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид;
2-(4-оксо-3-((4-(пропан-2-илсульфонимидоил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(метилсульфонимидоил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
4-({1-[2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензонитрил;
2-[3-({4-[1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-((4-(2,2,2-трифтор-1-(изопропиламино)этил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
этил 3-(4-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат;
изопропил 3-(4-((1-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат;
2-(3-((1-гидрокси-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((1'-гидрокси-1'-(трифторметил)-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-инден]-5'-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
2-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((2,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((3-метил-1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((2-(2,5-диметилморфолино)хинолин-6-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил-4-(5-((1-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклогексанкарбоксилат;
2-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
N-трет-бутил-4-({1-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид;
2-[3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
N-трет-бутил-4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид;
2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид;
2-[3-({4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({2-[1,2-диметилпропил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил-3-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензоизотиазол-2(3H)-ил]пропаноат;
трет-бутил[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензоизотиазол-2(3H)-ил]ацетат;
трет-бутил-2-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензоизотиазол-2(3H)-ил]-2-метилпропаноат;
2-(3-{[2-(1-метилэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-циклопентил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил-3-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензоизотиазол-2(3H)-ил]-3-метилбутаноат;
2-[4-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-иламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({2-[(5-пиперидин-1-илпиразин-2-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((2-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(3-метокси-1,1-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(циклопентилметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил-3-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил]пропаноат;
трет-бутил[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил]ацетат;
трет-бутил-3-(4-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат;
2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил;
2-{3-[(2,2-диметил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-гидрокси-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-гидрокси-1,1-диоксидо-3H-спиро[1-бензотиофен-2,1'-циклогексан]-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрил;
2-(3-{[1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[4-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-изоксазол-3-илфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(4-изоксазол-5-илфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
этил 1-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1H-пиразол-4-карбоксилат;
изопропил 6-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)хинолин-2-карбоксилат;
2-(4-оксо-3-{[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метилфенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-[1-трифторметил)циклопропил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-трет-бутил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-[1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[2-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-{4-оксо-3-[(4-пиперидин-4-илфенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-ацетил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[1-(дифторметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({4-[2-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({3-метил-4-[1-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(2-циклогексил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({3-метил-4-[2-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-[3-({3-метил-4-[2-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил-4-(4-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат;
2-[4-оксо-3-({4-[1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил-4-(5-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексанкарбоксилат;
2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил;
N-трет-бутил-4-({1-[2-цианоциклогептил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид;
2-{3-[(2-циклопентил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[2-(пиперидин-1-илкарбонил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил;
2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил;
2-[3-({4-[1-(4-трет-бутил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
трет-бутил-1-{1-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2-метилпропил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат;
2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-[2-(трифторметил)пирролидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-{[3-гидрокси-1,1-диоксидо-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[1-бензотиофен-2,4'-пиран]-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((3-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил;
4-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензойная кислота;
4-(5-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексанкарбоновая кислота;
4-(4-(1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-иламино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоновая кислота;
трет-бутил-5-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-метилизоиндолин-2-карбоксилат;
2-(3-((2-изопропил-1-метилизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((1,1-диоксидо-3H-спиро[бензо[b]тиофен-2,1'-циклогексан]-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил;
2-{3-[(1,1-диоксидо-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[1-бензотиофен-2,4'-пиран]-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил;
2-(3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил;
4,4-дифтор-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогептанкарбонитрил;
2-[4-оксо-3-({4-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил;
2-(3-{[2-(4,4-дифтор-1-метилциклогексил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил; и
2-[4-оксо-3-({4-[2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил.
Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или II, и способы лечения или профилактики JAK-опосредованных заболеваний с использованием соединений формулы I или II.
Изобретение описано с использованием следующих определений, если не указано иное.
В данном контексте, за исключением особо оговоренных случаев, "алкил" предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, в том числе всех изомеров, имеющих указанное число атомов углерода. Обычно используемые сокращения для алкильных групп используют во всем описании, например, метил может быть представлен посредством "Me" или CH3, этил может быть представлен посредством "Et" или CH2CH3, пропил может быть представлен посредством "Pr" или CH2CH2CH3, бутил может быть представлен посредством "Bu" или CH2CH2CH2CH3 и т.д. "C1-6 алкил" (или "C1-C6алкил"), например, означает алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, в том числе все изомеры, имеющие указанное количество атомов углерода. C1-6 алкил включает все гексилалкильные и пентилалкильные изомеры, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. "C1-4 алкил" означает н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил.
Термин "алкилен" относится насыщенным алифатическим углеводородным группам как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, в том числе ко всем изомерам, имеющим указанное количество атомов углерода, и имеющим два присоединения в концевой области цепи. Для иллюстрации, термин "незамещенный-C4алкилен-B" означает A-CH2-CH2-CH2-CH2-B.
Термин "алкокси" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик.
"Ацил" означает радикал -C(O)R, где R необязательно замещен алкилом, алкенилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом гетероарилом и т.д.
"Ациламино" означает радикал -NRR', где R представляет собой Н, ОН или алкокси и R' представляет собой ацил, как определено в настоящей заявке.
Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и имеющей указанное число атомов углерода. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное.
Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, где 1, 2 или 3 атома углерода замещены гетероатомом, независимо выбранным из N, О или S.
"Алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, и которая может быть линейной или разветвленной и имеющей указанное число атомов углерода. Предпочтительно алкенил содержит одну углерод-углеродную двойную связь, и до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей могут присутствовать. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил.
"Алкинил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, и которая может быть линейной или разветвленной и имеющей указанное число атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил.
"Алкокси" относится к алкил-О-группе, в которой алкильная группа имеет вид, как описано выше. C1-6алкокси, например, включает в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси и тому подобное.
"Алкоксиалкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один или более (в частности, от 1 до 3) атомов водорода заменены алкоксигруппами. Примеры включают CH2OCH3, CH2CH2OCH3 и CH(OCH3)CH3.
"Аминоалкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один атом водорода замещен аминогруппой, моноалкиламино или диалкиламино группой. Примеры включают CH2NH2, CH2CH2NHCH3 и CH(N(CH3)2)CH3.
Термин "C0", используемый в таких выражениях, как "C0-6 алкил" означает прямую ковалентную связь; или когда термин фигурирует в конце заместителя, C0-6 алкил означает водород или C1-6алкил. Аналогичным образом, когда целое число, определяющее наличие некоторого числа атомов в группе равно нулю, то это означает, что атомы, примыкающие к ней, присоединены непосредственно связью. Например, в структуре
Figure 00000002
, в которой s является целым числом равным нулю, 1 или 2, структура представляет собой
Figure 00000003
, когда s равен нулю.
Термин "C3-8 циклоалкил" (или "C3-C8 циклоалкил") означает циклическое кольцо алкана, имеющего в общем от трех до восьми атомов углерода (т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил). Термины "C3-7 циклоалкил", "C3-6 циклоалкил", " C5-7 циклоалкил" и т.п. имеют аналогичные значения.
Термин "галоген" (или "гало") относится к фтору, хлору, брому и иоду (альтернативно именуемые как фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и йод (I)).
Термин "арил" относится к ароматическим моно- и поли-карбоциклическим кольцевым системам, где отдельные карбоциклические кольца в поликольцевых системах сконденсированы или присоединены друг к другу через одинарную связь. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил, 2,3-дигидро-1Н-инденил и бифенил.
Термин "карбоцикл" (и его вариации, такие как "карбоциклический" или "карбоциклил"), в данном контексте, если не указано иное, относится к (i) C3-C8 моноциклическому насыщенному или ненасыщенному кольцу, или (ii) в C7-C12 бициклической насыщенной или ненасыщенной кольцевой системе. Каждое кольцо в (ii) либо независимо, либо скондесировано с другим кольцом, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом углерода, что приводит к стабильному соединению. Конденсированные бициклические карбоциклы являются разновидностью карбоциклов; т.е., термин "конденсированный бициклический карбоцикл" обычно относится к C7-C10 бициклической кольцевой системе, в которой каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным и два смежных атома углерода являются общими для каждого из колец в кольцевой системе. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является насыщенным, и другое кольцо является насыщенным представляет собой насыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является бензолом, а другое является насыщенным представляет собой ненасыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является бензолом, а другое является ненасыщенным представляет собой ненасыщенную кольцевую систему. Насыщенные карбоциклические кольца также называют циклоалкильными кольцами, например, циклопропил, циклобутил и т.д. Если не указано иное, карбоцикл является незамещенным или замещен C1-6 алкилом, C1-6 алкенилом, C1-6 алкинилом, арилом, галогеном, NH2 или OH. Разновидностью конденсированных бициклических ненасыщенных карбоциклов являются те бициклические карбоциклы, в которых одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, а другое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, с присоединением через любой атом углерода, что приводит к стабильному соединению. Типичные примеры этой разновидности включают в себя следующее:
Figure 00000004
"Цианоалкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один атом водорода замещен цианогруппой. Примеры включают CH2CN, CH2CH2CN и CH(CN)CH3.
"Циклоалкил" означает карбоциклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 12 кольцевых атомов углерода; указанная кольцевая система может быть (а) моноциклическим насыщенным карбоциклом, необязательно сконденсированным с бензольным или частично ненасыщенным карбоциклом, или (б) бициклическим насыщенным карбоциклом. Для бициклической системы, в струтуре либо (а), либо (б), кольца сконденсированы через два смежных кольцевых атома углерода (например, декалин), через один кольцевой атом углерода (например, спиро[2.2]пентан), или соединены мостиковыми группами (например, норборнан). Дополнительные примеры в пределах указанного выше значения включают в себя, но не ограничиваются ими, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, пергидроиндан, декалин, спиро[4.5]декан, бицикло[2.2.2]октан и тому подобное.
"Галогеналкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один или более (в частности, от 1 до 5) атомов водорода заменены атомами галогена, вплоть до полного замещения всех атомов водорода галогруппами. C1-6галогеналкил, например, включает в себя -CF3, -CF2CF3, CHFCH3 и тому подобное.
"Гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклил" представляет собой моноциклическую или бициклическую 3-12-членную кольцевую систему, в которой, по меньшей мере, одно кольцо является неароматическим (насыщенным или частично ненасыщенным) и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и Н. В бициклической кольцевой системе, второе кольцо может быть гетероарилом, гетероциклом или насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклом, и точка(точки) присоединения к остальной части молекулы может быть на любом кольце. Для бициклической системы, кольца могут быть сконденсированы через два смежных кольцевых атома (например, хинолин), через один кольцевой атом углерода (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан), или соединены мостиковыми группами (например, 8-азабицикло[3.2.1]октанил). Поэтому "гетероциклил" включает гетероарилы, а также дигидро и тетрагидро аналоги. Присоединение гетероциклильного заместителя может происходить через атом углерода или через гетероатом.
Примеры гетероциклов (гетероциклила) включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-а]пиразин, 2,3-дигидробензофуранил, бензо-1,4-диоксанил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, азиридинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды.
Насыщенные гетероциклические соединения образуют разновидность гетероциклов; т.е., термины "насыщенный гетероциклический и (C3-12) гетероциклоалкил" обычно относится к гетероциклу, определенному выше, в котором вся кольцевая система (как моно-, так и поли-циклическая) является насыщенной. Термин "насыщенное гетероциклическое кольцо" относится к 4-8-членному насыщенному моноциклическому кольцу или стабильной 7-12-членной бициклической кольцевой системе, которая состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбранных из N, О и S. Типичные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофурил и (или тетрагидрофуранил).
Гетероароматические соединения образуют другую разновидность гетероциклов; т.е., термин "гетероароматический" (альтернативно "гетероарил") обычно относится к гетероциклу, определенному выше, в котором вся кольцевая система (как моно-, так и поли-циклическая) является ароматической кольцевой системой. Термин "гетероароматическое кольцо" относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу или 7-12-членной бициклической системе, которая состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбранных из N, О и S. Для бициклического гетероарила только одно из колец должно быть гетероароматическим, второе кольцо может быть гетероароматическим или ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклом, и точка(точки) присоединения к остальной части молекулы может быть на любом кольце. В случае замещенных гетероарильных колец, содержащих, по меньшей мере, один атом азота (например, пиридин), такие замещения могут быть таковыми, что приводят к образованию N-оксида. Примеры гетероарила включают, но не ограничиваются ими, фуранил, тиенил (или тиофенил), пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазол, бензпиразолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,2-а]-пиримидинил, 5,6-дигидропирроло[1,2-b]пиразолил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-b]пирролил, фуропиридин и тиенопиридин.
Характерные примеры бициклических гетероциклов включают бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-бензо-1,4-диоксинил (т.е.
Figure 00000005
), имидазо(2,1-b)(1,3)тиазол, (т.е.
Figure 00000006
) и бензо-1,3-диоксолил (т.е.
Figure 00000007
). В определенных контекстах в данном описании,
Figure 00000008
в качестве альтернативы называют фенил, имеющий в качестве заместителя метилендиокси, присоединенный к двум смежным атомам углерода.
Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включают: изоиндолинон, изоиндолин-1-он, 2,3-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4(5Н)-он, 2,3,4,5-тетрагидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид и 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид.
"Гидроксиалкил" относится к алкильной группе, описанной выше, в которой один или более (в частности, от 1 до 3) атомов водорода заменены на гидроксильные группы. Примеры включают CH2OH, CH2CHOH и CHOHCH3.
"Алкилен", "алкенилен", "алкинилен", "циклоалкилен", "арилен", "гетероарилен" и "гетероциклилен" относятся к двухвалентному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода из алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и гетероциклильной группы соответственно, каждая из которых имеет значение, определенное выше.
Если специально не указано иное, "ненасыщенное" кольцо является частично или полностью ненасыщенным кольцом. Например, "ненасыщенный моноциклический C6 карбоцикл" относится к циклогексену, циклогексадиену и бензолу.
Если специально не указано иное, все диапазоны, приведенные в данном описании, являются инклюзивными. Например, гетероцикл описанный как содержащий от "1 до 4 гетероатомов" означает, что гетероцикл может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома.
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составляющей или в любой формуле, изображающей и описывающей соединения по настоящему изобретению, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Термин "сульфамоил" является суффиксом для обозначения радикалов, полученных из сульфамидов, таких как -SO2NH2 и -SO2N(RR1).
Термин "сульфонимидоил" является суффиксом для обозначения радикала
Figure 00000009
, где R представляет собой C(1-10) алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и т.п., такие, как, например, метил, этил, изопропил и пропил.
Термин "замещенный" (например, как в "арил, который необязательно замещен одним или более заместителями...") включает в себя моно- и поли-замещение названным заместителем в тех случаях, когда это одиночное и множественное замещение (включая множественное замещение в одном и том же месте) химически допускается.
Термин "окси" подразумевает атом кислорода (O). Термин "тио" подразумевает атом серы (S). Термин "оксо" подразумевает "=O". Термин "карбонил" подразумевает "С=О".
Когда какая-либо переменная (например, R2, R3 и т.д.) встречается более чем один раз в любом заместителе или в формуле I или формуле II, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
По стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, концевая часть называемой боковой цепи описывается первой, с последующим описанием смежной функциональной группы по направлению к точке присоединения. Например, C1-5алкилкарбониламиноC1-6алкильный заместитель соответствует
Figure 00000010
.
При выборе соединений по настоящему изобретению, любому обычному специалисту в данной области техники будет понятно, что различные заместители, т.е. R1, R2, R3 и т.д., должны быть выбраны в соответствии с хорошо известными принципами связности химической структуры.
Линии, проведенные в кольцевые системы от заместителей, указывают, что указанная связь может быть присоединена к любому из замещаемых кольцевых атомов. Если кольцевая система является полициклической, предполагается, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов углерода только на проксимальном кольце.
Понятно, что заместители и типы замещения в соединениях по настоящему изобретению могут быть выбраны любым обычным специалистом в данной области техники, с получением соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы с помощью методик, известных в данной области техники, а также тех способов, что изложены ниже, из легко доступных исходных веществ. Если заместитель сам замещен более чем одной группой, следует понимать, что эти множественные группы могут быть на том же атоме углерода или на различных атомах углерода, при условии, что в результате получаются стабильные структуры. Фразу "необязательно замещенный одним или более заместителями" следует принимать, как равноценную фразе "необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем", и в таких случаях один из вариантов осуществления будет иметь от нуля до трех заместителей.
Структурные представления соединений, имеющих заместители, заканчивающиеся метильной группой могут отображать концевую метильную группу, либо используя обозначение "CH3", например, "-CH3", либо используя прямую линию, представляющую присутствие метильной группы, например,
Figure 00000011
, т.е.
Figure 00000012
и
Figure 00000013
имеют эквивалентные значения
Для определения переменных, содержащих термины, имеющие повторяющиеся термины, например, (CRiRj)r, где r равно числу 2, Ri является определенной переменной, и Rj является определенной переменной, значение Ri может отличаться в каждом конкретном случае, в котором она встречается, и значение Rj может отличаться в каждом конкретном случае, в котором она встречается. Например, если Ri и Rj независимо выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила, тогда (CRiRj)2 может быть
Figure 00000014
"Пациент" включает как человека, так и животных.
"Млекопитающее" означает человека и других млекопитающих животных.
"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество лекарственного препарата или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которая является искомой исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
Термин "лечение" или "лечить" включает облегчение, улучшение, ослабление или иное уменьшение признаков и симптомов, связанных с заболеванием или расстройством.
Термин "композиция", как в фармацевтической композиции, предназначен, чтобы охватить продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), который составляет носитель, а также любой продукт, который получается прямо или косвенно в результате комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешиванием соединения формулы I или II и фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Термин "необязательно замещенный" означает "незамещенный или замещенный", и, следовательно, общие структурные формулы, описанные в настоящей заявке, охватывают соединения, содержащие указанный необязательный заместитель, а также соединения, которые не содержат необязательный заместитель.
Каждая переменная определяется независимо, каждый раз это происходит в рамках родовых определений структурной формулы. Например, когда есть более чем один заместитель для арила/гетероарила, каждый заместитель независимо выбирают в каждом случае, и каждый заместитель может быть таким же или отличаться от другого(других). В качестве другого примера, для группы -(CR3R3)2- каждое появление двух групп R3 может быть одинаковым или разным. В данном контексте, если явно не указано иное, каждая ссылка на конкретное соединение по настоящему изобретению или общая формула соединений по настоящему изобретению предназначена для охватывания соединения(соединений), а также их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, A выбирают из: фенила, изоиндолинила, 2,3-дигидро-1H-изоиндолила, хинолинила, пиридинила,
Figure 00000015
Figure 00000016
, 2,3-дигидро-1Н-инденила, бензотазолила, 1,3-бензотиазолила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, р равно 2, 3 или 4. В варианте настоящего осуществления р равно 3 или 4. В еще одном варианте осуществления р равно 2.
В одном варианте осуществления изобретения m равно 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления, m равно 0, 1, 2 или 3. В еще одном варианте, m равно 4.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, n равно 0, 1, 2 или 3. В варианте настоящего осуществления, n равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 выбирают из галогена, Оксо (=O), C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, (C1-10)гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, арил C0-10 алкиламиноамино(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 алкилсульфонилC0-10 алкила, (C3-12)циклоалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила, (C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила, гетероарилC0-10 алкилсульфонилC0-10 алкила, арилC0-10 алкилсульфонилC0-10 алкила, C1-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, C1-10 гетероалкилсульфамоилC0-10 алкила, (C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфамоилC0-10 алкила, гетероарилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, арилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, C1-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфонимидоилC0-10 алкила, (C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила, (C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонимидоилC0-10 алкила, гетероарилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила, арилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила, C1-10 C1-10 алкилтиоC0-10 алкила, (C0-10 алкил)1-2 амино, -CO2(C0-10 алкил), -(C0-10 алкил)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-10 алкил), -SO2N(C1-10 алкил)2, -SO2CF3, -SO2CF2H, C1-10 алкилсульфинилC0-10 алкила, гидрокси, -(C1-10 алкил)OH, -C1-10 алкилалкокси, циано, (C1-6алкил) циано и C1-6галогеналкила; где два R1 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца и где R1 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3.
В одном варианте осуществления изобретения R1 выбирают из галогена, оксо (= O), C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, (C1-10)гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 алкилсульфонилC0-10 алкила, (C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила, C1-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, (C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфамоилC0-10 алкила, арилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила, C1-10 алкилтиоC0-10 алкила, (C0-10 алкил)1-2 амино,
-CO2(C0-10 алкил), -(C0-10 алкил)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-10 алкил), -SO2N(C1-10 алкил)2, гидрокси, -(C1-10 алкил)OH, -C1-10 алкилалкокси, циано и C1-6галогеналкила; и где два R1 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R1 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3.
В одном варианте осуществления R1 выбирают из: аминометила, 1-аминоэтила,
изопропилсульфонила, трет-бутилсульфонила, трет-бутилсульфамоила, метила, пирролидинилкарбонила, этиламинометила, изопропиламинометила, изопропила, трет-бутила, изобутила, этила, пропила, циклопропилметила, фтора, метилкарбонила, метилтиометила, триазолилметила, оксо, гидроксиэтила, метоксиэтила, трет-бутилоксикарбонила, 2-метокси-1,1-диметилэтила, 3-метокси-1,1-диметилпропила, 3-метокси-2,2-диметилпропила, диметилсульфамоила, циклопентилметила, трет-бутилксикарбонилэтила, трет-бутилоксикарбонилметила, трет-бутилксикарбонилизопропила, циклогексила, циклопентила, метиламинометила, пирролидинилкарбонила, пиперидинила, метокси, дифторметила, этоксикарбонилдиметилэт-2-ила, (изопропокси)карбонилдиметилэт-2-ила, тетрагидропиранила, оксазолила, пиразолила, хлора, оксетанила, оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, пиперидинилкарбонила, изоксазолила, пирролидинила, изопропилкарбокси, циклопропила, трифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, морфолинила, пропила, циклобутила, карбокси, метилсульфонила, сульфамоила, гидроксиметила, пиразолиламинокарбонилметила, 1,3-оксазолилкарбониламинометила, пиримидинилкарбониламинометила, трет-бутилоксикарбониламинометила, изопропилсульфонила, пирролидинилсульфонилметила, пиразолилкарбониламинометила, оксазолилкарбониламинометила, пиримидинилкарбониламинометила, изопропилсульфамоила, фенилметилсульфамоила, (циклопропилметил)сульфамоила, этилсульфамоила, циклогексилсульфамоила, пиперидинилсульфонила, морфолинилсульфонила, 1,2,3-триазолилметила, морфолинилметила, диоксоланила, трифторэтиламинометила, метилсульфонила, метилкарбониламинометила, пиразолилметила,
имидазолилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминометила, диметиламинокарбонила, морфолинилкарбонила, пирролидинила, 3-гидрокси-1,1-диметилпропила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила, 2-метокси-1-метилэтила, гидроксипропила, 2-гидроксипропила, 1-гидрокси-1-метилэтила, трифторметила, триазолилизопропила, 1,2-диметилпропила, трет-бутилоксикарбонилдиметилэт-2-ила, пиразинилкарбонила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила, трифторметокси, дифторэтила, тиазолила, 1,3-тиазолила, триазолилизобутила, тетрагидротиопиранила, этоксикарбонила, изопропилсульфонимидоила, метилсульфонимидоила, гидрокси, циано, метоксиизопропила и 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолила; и где два R1 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R1 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3.
В одном варианте осуществления изобретения R2 выбирают из галогена, оксо (=O), C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкила, (C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкиламиноC0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила, C1-10 алкилсульфонила, (C0-10 алкил)1-2 амино, -(C0-10 алкил)CO2H, гидрокси, -(C1-10 алкил)OH, -C1-10 алкилалкокси, (C1-6алкил)циано и C1-6галогеналкила; где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3;
В одном варианте осуществления изобретения R2 выбирают из галогена, C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкила, (C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкиламиноC0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила, (C0-10 алкил)1-2 амино и гидрокси; где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3.
В другом варианте осуществления изобретения R2 выбирают из: фтора, гидрокси,
1-циклопропиэтиламино, диметиламино, азетидинила, этиламино, метила; где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3.
В одном варианте осуществления изобретения R3 независимо выбирают из галогена, C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, -CO2(C0-10 алкил), -(C0-10 алкил)CO2H, Оксо (=O), -SO2NH2, -SO2NH(C1-10 алкил), -SO2N(C1-10 аклил)2, C1-10 алкилсульфинила, амино, (C0-10 алкил)1-2 амино, гидрокси, (C1-10 алкил)OH, C1-10 алкокси, (C1-10 алкил)циано, циано и C1-6галогеналкила; и R3 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R4, выбранными из водорода, гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10 алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-C6 алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10 алкилсульфонила, оксо (O=), аминосульфонила, -SO2NH2, -SO2NH(C1-10 алкил), -SO2N(C1-10 алкил)2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10 алкилсульфинила, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2.
В одном варианте осуществления изобретения R3 независимо выбирают из галогена, C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, -CO2(C0-10 алкил), Оксо (=O), C1-10 алкилсульфинила, амино, (C0-10 алкил)1-2 амино, гидрокси, (C1-10 алкил)OH, C1-10 алкокси, (C1-10 алкил)циано, циано и C1-6галогеналкила.
В одном варианте осуществления R3 независимо выбирают из: трифторметила, гидрокси, метила, пиперидинила, карбокси, трет-бутилоксикарбонила, трет-бутила, метоксиэтила, циано, метокси, фтора, амино, фенила, циклопропила, трет-бутилсульфинила, 1-гидроксиметилэтила, дифторметила, диметиламино, цианоэтила, оксо, изопропила и трифторэтила.
В одном варианте осуществления R4 представляет собой водород, гидрокси и (C1-6)алкил. В варианте настоящего осуществления, R4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где: A выбирают из арила и гетероарила; n равно 0, 1, 2, 3 или 4; m равно 0, 1, 2, 3 или 4; p равно 0, 1, 2, 3 или 4; R1 независимо выбирают из: галогена, Оксо (= O),
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, (C1-10)гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 алкилсульфонилC0-10 алкила, (C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила, C1-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, (C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфамоилC0-10 алкила, арилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила, C1-10 алкилтиоC0-10 алкила, (C0-10 алкил)1-2 амино,
-CO2(C0-10 алкил), -(C0-10 алкил)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-10 алкил), -SO2N(C1-10 алкил)2, гидрокси, -(C1-10 алкил)OH, -C1-10 алкилалкокси, циано и C1-6галогеналкила; и где два R1 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R1 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3;
R2 выбирают из: галогена, C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкила, (C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкиламиноC0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила, (C0-10 алкил)1-2 амино и гидрокси; где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; где R1 и R2 каждый каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3; и R3 независимо выбирают из: галогена, C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, -CO2(C0-10 алкил), Оксо (=O), C1-10 алкилсульфинила, амино, (C0-10 алкил)1-2 амино, гидрокси, (C1-10 алкил)OH, C1-10 алкокси, (C1-10 алкил)циано, циано и C1-6галогеналкила.
В одном варианте осуществления изобретения, A выбирают из фенила, пиридинила, 2,3-дигидро-1H-изоиндолила, тиохроманила, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазолила, 2,3-дигидро-1-бензотиофенила и 2,3-дигидро-1Н-инденила; R1 выбирают из: галогена, Оксо (=O), C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-8 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C3-8)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 гетероалкилсульфонилC0-10 алкила, (C3-8)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила, C1-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, (C3-8)циклоалкилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, циклогетероалкилC0-10алкилсульфамоилC0-10 алкила,
арилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, -(C0-10 алкил)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-10 алкил),
-SO2N(C1-10 алкил)2, C0-10 алкилсульфиниламиноC0-10 алкила, -(C1-10 алкил)OH, -C1-10 алкилалкокси и C1-6галогеналкила; где R1 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3.
В варианте данного осуществления изобретения, R1 выбирают из: фтора, метилсульфонила, хлора, трифторметила, трифторметокси, диметилсульфамоил, сульфамоил, гидроксиэтила, трифторэтила, пиразолилкарбамоилметила, пиразолилкарбониламинометила, трет-бутилоксикарбониламинометила, аминометила, изопропилсульфамоила, бензилсульфамоила, (циклопропилметил)сульфамоила, этилсульфамоила, циклогексилсульфамоила, пиперидинилсульфамоила, морфолинилсульфонила, триазолилметила, пирролидинилкарбонила, оксазолилкарбониламинометила, пиримидинилкарбониламинометила, гидроксиэтила, 1-гидроксиэтила, морфолинилметила,
1-гидроксиметилэтила, гидрокси(метилпропила), 1-гидрокси(метилпропила), гидроксипропила, этилгидрокси, (трет-бутил)сульфиниламинометила, диоксоланила, метиламинометила, метилкарбониламинометила, (диметиламино)метила, пиразолилметила, имидазолилметила, оксо, гидрокси, гидроксиметила, метила, трет-бутила, (трет-бутил)сульфиниламинометила, (этил)аминометила, пирролидинилсульфонилметила, трифторэтила, (2,2,2-трифторэтила), карбокси, циклопропилметила, диметиламинометила, циклопентилметила, метиламинометила,
1-(метиламино)этила, этиламинометила, диметиламинокарбонила, диметилкарбамоила, морфолинилкарбонила, циклопропила, аминоэтила, 1-аминоэтила, пирролидинила, метилэтила, изобутила, циклопропилметила, метилсульфанилметила, 3-гидрокси(диметилпропила), триазолилметила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила и метоксиэтила; где R1 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3;
R2 выбирают из: циклопропилэтиламино, 1-циклопропилэтиламино, гидрокси, азетидинила, диметиламино, трифторэтила, метила, этила; где два R2 необязательно может объединяться с атомом кольца, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и где R2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3; и R3 независимо выбирают из: хлора, фтора, метокси, метила, трифторэтила, гидроксиметилэтила, гидрокси, изопропила, этила; где R3 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R4.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение выбирают из соединений формулы II или их фармацевтически приемлемых солей или стереоизомеров:
Figure 00000017
A выбирают из арила и гетероарила;
n равно 0, 1 или 2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R1a выбирают из:
галогена,
Оксо (=O),
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
(C1-10)гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C0-10 алкил)1-2 амино,
C1-10 алкилтиоC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонилC0-10 алкила,
-SO2NH2,
-SO2NH(C1-10 алкил),
-SO2N(C1-10 алкил)2,
гидрокси,
-(C1-10 алкил)OH,
-C1-10 алкилалкокси, и
C1-6галогеналкила; и
где два R1a могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца;
R2a выбирают из:
галогена,
Оксо (=O),
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
(C0-10 алкил)1-2 амино,
-CO2(C0-10 алкил),
-(C0-10 алкил)CO2H,
гидрокси,
-(C1-10 алкил)OH,
-C1-10 алкилалкокси, и
C1-6галогеналкила, где два R2a могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца;
где R1a и R2a независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями R3a;
R3a независимо выбирают из:
галогена,
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, и
C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
Оксо (=O),
гидрокси,
(C1-10 алкил)OH,
C1-10 алкокси, и
C1-6галогеналкила;
R3a необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R4a выбранными из водорода, гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10 алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN,
-O(C=O)C1-C6 алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10 алкилсульфонила, оксо (O=), аминосульфонила,
-SO2NH2, -SO2NH(C1-10 алкил), -SO2N(C1-10 алкил)2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10 алкилсульфинила, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2;
R1b выбирают из:
водорода,
галогена,
Оксо (=O),
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C2-10 алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
(C1-10)гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила,
C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C3-12 циклоалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
арил C0-10 алкиламиноамино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C0-10 алкилсульфонилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфонилC0-10 алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила,
гетероарилC0-10 алкилсульфонилC0-10 алкила,
арилC0-10 алкилсульфонилC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфамоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфамоилC0-10 алкила,
гетероарилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
арилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
гетероарилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
арилC0-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила,
C1-10 алкилтиоC0-10 алкила,
(C0-10 алкил)1-2 амино,
-CO2(C0-10 алкил),
-(C0-10 алкил)CO2H,
-SO2NH2,
-SO2NH(C1-10 алкил),
-SO2N(C1-10 алкил)2,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
C1-10 алкилсульфинилC0-10 алкила,
C1-10 гетероалкилсульфинилC0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкилсульфинилC0-10алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфинилC0-10алкила,
гетероарилC0-10 алкилсульфинилC0-10алкила,
арилC0-10алкилсульфинилC0-10алкила,
C0-10 алкилсульфиниламиноC0-10 алкила,
C1-4ациламино C0-10 алкила,
гидрокси,
-(C1-10 алкил)OH,
-C1-10 алкилалкокси,
циано,
(C1-6алкил) циано, и
C1-6галогеналкила;
R2b выбирают из:
водорода,
галогена,
Оксо (=O),
C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C3-12 циклоалкила,
(C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила,
C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
(C1-10) гетероалкиламиноC0-10алкила,
C3-12 циклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
арил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
гетероарил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
(C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкилсульфонила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10 алкилсульфонила,
(C0-10 алкил)1-2 амино,
-CO2(C0-10 алкил),
-(C0-10 алкил)CO2H,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
C1-10 алкилсульфинила,
гидрокси,
-(C1-10 алкил)OH,
-C1-10 алкилалкокси,
циано,
(C1-6алкил)циано, и
C1-6галогеналкила; где R1b и R2b каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R3b;
R3b независимо выбирают из: галогена, C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, арил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, -CO2(C0-10 алкил), Оксо (=O), C1-10 алкилсульфинила, амино, (C0-10 алкил)1-2 амино, гидрокси, (C1-10 алкил)OH, C1-10 алкокси, (C1-10 алкил)циано, циано и C1-6галогеналкила. галогена, C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, Оксо (=O), амино, гидрокси, (C1-10 алкил)OH, C1-10 алкокси и C1-6галогеналкила; где R3b необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R4b; и
R4b независимо выбирают из водорода, гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10 алкил)OH, галогена, -O(C=O)C1-C6 алкила, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, оксо (O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2.
В варианте осуществления настоящего изобретения формулы II, R1b выбирают из: галогена, Оксо (=O), C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C1-10 гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C3-12 циклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, (C1-10)гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, (C3-12)гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10 алкила, C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, гетероарил C0-10 алкиламино(карбонил)0-1C0-10 алкила, C0-10 алкилсульфонилC0-10 алкила, (C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфонилC0-10 алкила, C1-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила, (C3-12)циклоалкилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
(C3-12)циклогетероалкилC0-10алкилсульфамоилC0-10 алкила, арилC0-10 алкилсульфамоилC0-10 алкила,
C1-10 алкилсульфонимидоилC0-10 алкила, C1-10 алкилтиоC0-10 алкила, (C0-10 алкил)1-2 амино,
-CO2(C0-10 алкил), -(C0-10 алкил)CO2H, -SO2NH2, -SO2NH(C1-10 алкил), -SO2N(C1-10 алкил)2, гидрокси, -(C1-10 алкил)OH, -C1-10 алкилалкокси, циано и C1-6галогеналкила; и где R1b каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3b.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения формулы II, R1b выбирают из: аминометила, 1-аминоэтила, изопропилсульфонила, трет-бутилсульфонила, трет-бутилсульфамоила, метила, пирролидинилкарбонила, этиламинометила, изопропиламинометила, изопропила, трет-бутила, изобутила, этила, пропила, циклопропилметила, фтора, метилкарбонила, метилтиометила, триазолилметила, оксо, гидроксиэтила, метоксиэтила, трет-бутилоксикарбонила, 2-метокси-1,1-диметилэтила, 3-метокси-1,1-диметилпропила, 3-метокси-2,2-диметилпропила, диметилсульфамоила, циклопентилметила, трет-бутилксикарбонилэтила, трет-бутилоксикарбонилметила, трет-бутилксикарбонилизопропила, циклогексила, циклопентила, метиламинометила, пирролидинилкарбонила, пиперидинила, метокси, дифторметила, этоксикарбонилдиметилэт-2-ила, (изопропокси)карбонилдиметилэт-2-ила, тетрагидропиранила, оксазолила, пиразолила, хлора, оксетанила, оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, пиперидинилкарбонила, изоксазолила, пирролидинила, изопропилкарбокси, циклопропила, трифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, морфолинила, пропила, циклобутила, карбокси, метилсульфонила, сульфамоила, гидроксиметила, пиразолиламинокарбонилметила, 1,3-оксазолилкарбониламинометила, пиримидинилкарбониламинометила, трет-бутилоксикарбониламинометила, изопропилсульфонила, пирролидинилсульфонилметила, пиразолилкарбониламинометила, оксазолилкарбониламинометила, пиримидинилкарбониламинометила, изопропилсульфамоила, фенилметилсульфамоила, (циклопропилметил)сульфамоила, этилсульфамоила, циклогексилсульфамоила, пиперидинилсульфонила, морфолинилсульфонила, 1,2,3-триазолилметила, морфолинилметила, диоксоланила, трифторэтиламинометила, метилсульфонила, метилкарбониламинометила, пиразолилметила,
имидазолилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминометила, диметиламинокарбонила, морфолинилкарбонила, пирролидинила, 3-гидрокси-1,1-диметилпропила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила, 2-метокси-1-метилэтила, гидроксипропила, 2-гидроксипропила, 1-гидрокси-1-метилэтила, трифторметила, триазолилизопропила, 1,2-диметилпропила, трет-бутилоксикарбонилдиметилэт-2-ила, пиразинилкарбонила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила, трифторметокси, дифторэтила, тиазолила, 1,3-тиазолила, триазолилизобутила, тетрагидротиопиранила, этоксикарбонила, изопропилсульфонимидоила, метилсульфонимидоила, гидрокси, циано, метоксиизопропила и 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолила; и где R1b каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3b.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R2b выбирают из водорода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R2b представляет собой галоген, C1-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкил, C3-12 циклоалкил, (C3-12) гетероциклоалкил C0-10 алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10 алкил, C0-10 алкиламиноC0-10 алкил, C3-12 циклоалкил C0-10 алкиламиноC0-10 алкил, (C0-10 алкил)1-2 амино и гидрокси; и где R2b каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3b.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R2b выбирают из: фтора, гидрокси,
1-циклопропилэтиламино, диметиламино, азетидинила, этиламино, метила; где R2b каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R3b.
В одном варианте осуществления изобретения, R2b выбирают из водорода, метила и фтора.
В одном из вариантов осуществления изобретения, R1a выбирают из водорода, оксо, метила, фтора, диметил сульфамоила, гидрокси, гидроксиметила, циклопропила, (метилтио)метила, изопропила, метилсульфонила, хлора, пропила и этила.
В одном варианте осуществления изобретения R3а выбирают из оксо, метила, фтора, трифторметила, гидроксиметила, гидрокси, этила, циклопропила, (метилсульфанил)метила, гидроксипропила, гидроксиэтила, метоксиэтила, хлора, аминометила, дифторметила и (метилкарбонил)аминометила.
В одном варианте осуществления изобретения R4a выбирают из водорода, гидрокси, метила, оксо, трифторметила, метокси, 1-гидрокси-1-метилэтила, амино, метоксиэтила, дифторметила, диметиламино и этила.
В одном варианте осуществления изобретения формулы II, R3b независимо выбирают из: трифторметила, гидрокси, метила, пиперидинила, карбокси, трет-бутилоксикарбонила, трет-бутила, метоксиэтила, циано, метокси, фтора, амино, фенила, циклопропила, трет-бутилсульфинила, 1-гидроксиметилэтила, дифторметила, диметиламино, цианоэтила, оксо, изопропила и трифторэтила.
Оптические изомеры - Диастереомеры - Геометрические изомеры - Таутомеры
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров и могут, таким образом, существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Настоящее изобретение подразумевает содержание всех таких изомерных форм соединений по настоящему изобретению либо в виде отдельных соединений, либо их смесей.
Некоторые из соединений, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи, и, если не указано иное, подразумевают включение в себя как E, так и Z геометрических изомеров.
Некоторые из описанных в настоящей заявке соединений могут существовать с различными точками присоединения водорода, именуемые таутомерами. Таким примером может быть кетон и его енольная форма, известные как кетоенольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси охватываются соединениями формулы I или формулы II.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, которое выбирают из группы, состоящей из заявленных соединений согласно Примерам, приведенным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров и могут, таким образом, встречаться в виде "стереоизомеров" в том числе рацематов и рацемических смесей, энантиомерных смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет независимо образовывать два оптических изомера, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение подразумевает содержание всех таких изомерных форм этих соединений. Когда связи с хиральным углеродом изображены в виде прямых линий в формулах по изобретению, следует понимать, что как (R), так и (S) конфигурации хирального углерода, и, следовательно, как энантиомеры, так и их смеси, охватываются формулой. Например, формула I демонстрирует структуру класса соединений без конкретной стереохимии. Когда соединения по настоящему изобретению содержат один хиральный центр, термин "стереоизомер" включает как энантиомеры, так и смеси энантиомеров, такие как конкретные смеси 50:50, называемые рацемическими смесями.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение формулы (I) включает в себя двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси охватываются объемом настоящего изобретения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, такими как, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в дастереомерную смесь посредством реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральный дополнительный реагент, такой как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения Формулы (I) могут быть атропоизомерами (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием хиральной колонки ВЭЖХ.
Также возможно, что соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, например, все кетоенольные и имин-енаминовые формы соединений включены в изобретение.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и им подобные) соединений по настоящему изобретению (в том числе стереизомеры солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и сложных эфиров пролекарств), такие как те, которые могут существовать из-за асимметрических атомов углерода в различных заместителях, в том числе энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры, и диастереомерные формы включены в объем настоящего изобретения, так же как и позиционные изомеры (такие, как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение формулы (I) включает в себя двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси охвачены объемом настоящего изобретения. Также, например, все кетоенольные и имин-енаминовые формы соединений включены в изобретение.) Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению могут быть, например, по существу свободным от других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми остальными, или остальными выборочными, стереоизомерами. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь конфигурацию S или R, как определено в Правилах ИЮПАК 1974. Использование терминов "соль", "сольват", "сложный эфир", "пролекарство" и т.п., направлено на применение в равной степени к солям, сольватам, сложным эфирам и пролекарствам энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или к пролекарствам соединений по изобретению.
В настоящей заявке, когда конкретное стереоизомерное соединение названо с использованием "и" в стереоизомерном обозначении, например, 1-бром-4-((S и R)пропан-2-илсульфонимидоил)бензол, "и" означает рацемическую смесь энантиомеров. То есть, индивидуальные энантиомеры не были отдельно выделены.
Когда стереоизомерная номенклатура включает в себя "или", например, (1S,2S или 1R,2R)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил, "или" указывает, что хиральное разделение рацемата на индивидуальные энантиомеры было выполнено, но фактическая оптическая активность конкретного энантиомера не была обязательно определена.
Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографическое разделение может быть достигнуто, как известно в данной области путем соответствующей модификации методики, раскрытой в данной заявке. Их абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые подвергают дериватизации, в случае необходимости, с реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. При желании, рацемические смеси соединений могут быть разделены для того, чтобя выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение может быть осуществлено способами, хорошо известными в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные могут затем быть преобразованы в чистые энантиомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений также может быть разделена непосредственно хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз, чьи способы хорошо известны в данной области техники. Альтернативно, любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации способами, хорошо известными в данной области техники.
Соли
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобные. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, трехвалентного магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиаминоэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этил-пиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные.
Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную (ксинафоат) кислоту и тому подобные. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Следует понимать, что, если не указано иное, ссылки на соединение формулы I, его разновидности, варианты его осуществления, а также конкретные соединения подразумевают также включение их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов и, в силу этого, все формы надлежат включению в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (гидраты) или обычными органическими растворителями. Такие сольваты включены в объем настоящего изобретения.
Меченые соединения
В соединениях общей формулы I, атомы могут демонстрировать свой природный изотопный состав, или один или более атомов могут быть искусственно обогащены определенным изотопом, имеющим один и тот же атомный номер, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающегося в природе. Настоящее изобретение подразумевает включение всех подходящих изотопных вариантов соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (H), включают протий (1Н) и дейтерий (2Н). Протий является преобладающим изотопом водорода, встречающимся в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полураспада in vivo или снижение требуемой дозировки, или может предоставить соединение, используемое в качестве стандарта для определения характеристик биологических образцов. Обогащенные изотопами соединения в рамках общей формулы I могут быть получены без излишнего экспериментирования с помощью традиционных способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в схемах и примерах в данной заявке с использованием соответствующих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных продуктов.
Полезность
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения или профилактики различных состояний или заболеваний, опосредованных Янус-киназами, в частности, заболеваний или состояний, которые могут быть облегчены путем ингибирования Янус-киназы такой как JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2. Такие состояния и заболевания включают, но не ограничиваются ими:
1) артриты, включая ревматоидный артрит, ювенильный артрит и псориатический артрит; (2) астму и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, в том числе хроническую астму, позднюю астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхит, бронхиальную астму, аллергическую астму, эндогенную бронхиальную астму, экзогенную бронхиальную астму, пылевую астму, рецидивирующую обструкцию дыхательных путей и хроническую обструктивную болезнь легких, включая эмфизему; (3) аутоиммунные заболевания или нарушения, включая те, которые относятся к одному органу или аутоиммунные нарушения клеток одного типа, например, тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный атрофический гастрит злокачественной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, болезнь Гудпасчера, аутоиммунная тромбоцитопения, симпатическая офтальмия, тяжелая миастения, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз, хронический агрессивный гепатит, неспецифический язвенный колит и мембранозная гломерулопатия, те, которые относят к включающим в себя системные аутоиммунные расстройства, например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, узелковый полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид, и дополнительные аутоиммунные заболевания, которые могут быть В-клеточными (гуморальными) или Т-клеточными, в том числе синдром Когана, анкилозирующий спондилит, гранулематоз Вегенера, аутоиммунное облысение, диабет I типа или юношеский диабет и тиреоидит; (4) рак или опухоли, в том числе алиментарный рак/рак желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая опухоли тучных клеток и плоскоклеточный рак, рак груди и молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, лимфома, лейкемия, в том числе острая миелогенная лейкемия и хроническая миелогенная лейкемия, рак почки, рак легкого, рак мышцы, рак кости, рак мочевого пузыря, рак мозга, меланома, в том числе меланома полости рта и метастатическая меланома, саркома Капоши, миеломы, включая множественную миелому, миелопролиферативные заболевания, пролиферативная диабетическая ретинопатия, и нарушения, связанные с ангиогенезом, включая твердые опухоли; (5) сахарный диабет, в том числе сахарный диабет I типа и осложнения диабета; (6) заболевания глаз, нарушения или состояния, в том числе аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, включая увеит, связанный с болезнью Бехчета и увеит, вызванный линзами, кератит, герпетический кератит, конический кератит, эпителиальная дистрофия роговицы, кератолейкома, глазной пемфигус, язва Мурена, склерит, офтальмопатия Грейвса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз), фликтена, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия, симпатическая офтальмия, аллергический конъюнктивит и глазная неоваскуляризация; (7) интестинальные воспаления, аллергии или состояния, включая болезнь Крона и/или язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, глютеновые энтеропатии, проктит, эозинофильный гастроэнтерит и мастоцитоз; (8) нейродегенеративные заболевания, включая заболевания двигательных нейронов, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, церебральную ишемию, или нейродегенеративное заболевание,вызванное травматическим повреждением, ударом, глутаматной нейротоксичностью или гипоксией; ишемические/реперфузионные повреждения при инсульте, ишемия миокарда, почечная ишемия, инфаркт миокарда, сердечная гипертрофия, атеросклероз и артериосклероз, гипоксия органа и агрегация тромбоцитов; (9) кожные заболевания, состояния или расстройства, включая атопический дерматит, экзему, псориаз, склеродермию, зуд и зудящие состояния; (10) аллергические реакции, включая анафилаксию, аллергический ринит, аллергический дерматит, аллергическую крапивницу, отек Квинке, аллергическую астму, или аллергическую реакцию на укусы насекомых, продукты питания, лекарства, или пыльцу; (11) отторжение трансплантата, в том числе отторжения трансплантата островков поджелудочной железы, отторжение трансплантата костного мозга, болезнь трансплантат против хозяина, отторжение трансплантов клеток и органов, таких как костный мозг, хрящ, роговица, сердце, межпозвоночный диск, островок, почка, конечность, печень, легкое, мышца, миобласт, нервы, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка или трахея, и ксенотрансплантация.
Соответственно, другой аспект настоящего изобретения предоставляет способ лечения или профилактики JAK-опосредованного заболевания или расстройства, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В одном варианте осуществления такие болезни включают астму и ревматоидный артрит. В другом варианте осуществления такие заболевания включают рецидивирующую обструкцию дыхательных путей, и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) или обструктивные заболевания дыхательных путей. В варианте настоящего осуществления болезнь представляет собой ХОБЛ.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает применение соединения формулы I в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики JAK-опосредованных заболеваний или расстройств.
Одним из аспектов изобретения является применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, которое облегчается при селективном ингибировании Янус-киназ JAK1 и JAK2.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера и второго активного средства в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, которое облегчается при селективном ингибировании Янус-киназ JAK1 и JAK2.
Диапазоны доз
Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I будет, конечно, варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от конкретного соединения формулы I и способа его введения. Она будет также варьироваться в зависимости от целого ряда факторов, включая возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и реакцию отдельного пациента. В целом, суточная доза составляет от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до приблизительно 10 мг на кг. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым использовать дозы вне этих пределов.
Количество активного ингредиента, которое может быть скомбинировано с материалами-носителями для получения единичной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от 0,05 мг до 5 г, активного агента, смешанного с соответствующим и пригодным количеством материала-носителя, которое может варьироваться от приблизительно 5 до приблизительно 99,95 процентов от общей массы композиции. В некоторых случаях, стандартные дозированные формы могут содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 3 г активного ингредиента. Стандартные дозированные формы будут в целом содержать от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,4 г активного ингредиента, как правило, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг , 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг.
Фармацевтические композиции
Другой аспект настоящего изобретения предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем. Для лечения любого из заболеваний, опосредованных простаноидами, соединения формулы I могут быть введены перорально, путем ингаляционного распыления, наружно, парентерально или ректально в виде стандартных дозированных составов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и основы лекарственной формы. Термин парентеральный, в данном контексте, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или инфузионные методы. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т.д., соединение по настоящему изобретению является эффективным в лечении людей.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы обеспечить фармацевтически изящные и приятные на вкус препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими агентами, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующими агентами, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающими агентами, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными способами с целью замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, вещество для временной задержки, такой как моностеарат глицерина или дистеарат может быть использовано. Они могут быть также покрыты с помощью способа, описанного в патенте США 4256108; 4166452; и 4265874, с образованием осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.
Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешаны со смешивающимися с водой растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГи и этанол, или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть фосфатидами природного происхождения, например, лецитин, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гепта-дека-этилен-оксицетанол, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как были указаны выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для обеспечения приятного вкуса лекарственного препарата для перорального введения. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представлены теми, которые уже упоминались выше. Дополнительные эксципиенты, например, подсластители, ароматизаторы и красители, также могут присутствовать.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсии "масло-в-воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой фосфатиды природного происхождения, например, соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать мягчительное средство, консервант, и ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть получена в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Из числа приемлемых основ лекарственной формы и растворителей, которые могут быть использованы, значатся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также могут быть использованы сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этого может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении инъекционных лекарственных средств.
Дозированные формы для ингаляционного введения, могут в целях удобства быть приготовлены в виде аэрозолей или сухих порошков. Для композиций, пригодных и/или адаптированных для ингаляционного введения, предпочтительно, чтобы активное вещество находилось в форме уменьшенного размера частиц, и более предпочтительно в форме уменьшенного размера, полученного или достижимого путем микронизации.
В одном варианте осуществления лекарственное средство адаптировано для применения с помощью аэрозольного дозирующего ингалятора под давлением (pMDI), который высвобождает отмеренные дозы лекарства при каждом приведении в действие. Состав для ингаляторов pMDI может быть в виде растворов или суспензий в галогенированных углеводородных пропеллентах. Тип используемого в pMDIs пропеллента смещается в настоящее время в сторону гидрофторалканов (HFAs), также известных как фторуглеводороды (HFCs). В частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227) используются в некоторых продаваемых в настоящее время фармацевтических продуктах для ингаляции. Композиция может содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для ингаляционного применения, такие как этанол, олеиновая кислота, поливинилпирролидон и тому подобное.
Ингаляторы MDI под давлением обычно имеют два компонента. Во-первых, это составной элемент контейнер, в котором частицы лекарственного средства хранятся под давлением в виде суспензии или раствора. Во-вторых, составной элемент держатель, используемый для удерживания и приведения в действие контейнера. Как правило, контейнер будет содержать несколько доз препарата, хотя возможны также контейнеры с разовой дозой. Компонент контейнер, как правило, включает в себя выпускной клапан, из которого содержимое контейнера могло быть выпущено. Аэрозольный препарат выпускается из MDI путем приложения силы на компонент контейнер для того, чтобы вытолкнуть его в компонент держатель, тем самым открывая выпускной клапан и, в результате чего частицы лекарства переносятся из выпускного клапана через компонент держатель и выпускаются из выпускного отверстия держателя. При выпуске из контейнера, частицы лекарства "распыляются", образуя аэрозоль. Предполагается, что пациент координирует выпускание аэрозольного лекарства с его или ее вдохом, так что частицы лекарства захватываются эспираторным потоком пациента и доставляются в легкие. Как правило, ингаляторы pMDI используют пропелленты для создания давления содержимого контейнера и для приведения в движение частиц лекарства из выпускного отверстия компонента держателя. В ингаляторах pMDI композиция представлена в виде жидкости или суспензии и находится внутри контейнера вместе с пропеллентом. Пропеллент может принимать различные формы. Например, пропеллент может содержать сжатый газ или сжиженный газ.
В другом варианте осуществления лекарственный препарат адапирован для применения с ингалятором сухого порошка (DPI). Композиция для ингаляции, пригодная для применения в ингаляторах DPI, обычно содержит частицы активного ингредиента и частицы фармацевтически приемлемого носителя. Размер частиц активного вещества может варьироваться от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 10 мкм; однако, для эффективной доставки к дальним участкам легких, по меньшей мере, 95 процентов частиц активного препарата составляют 5 мкм или меньше. Каждый из активных агентов может присутствовать в концентрации 0,01 - 99%. Как правило, однако, каждый из активных агентов присутствует в концентрации приблизительно от 0,05 до 50%, более часто приблизительно 0,2-20% от общей массы композиции.
Как отмечалось выше, в дополнение к активным ингредиентам, ингалируемый порошок предпочтительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, который может быть составлен из любого фармакологически инертного вещества или комбинации веществ, которое является приемлемым для ингаляции. Преимущественно, частицы носителя состоят из одного или более кристаллических сахаров; частицы носителя могут состоять из одного или более сахарных спиртов или полиолов. Предпочтительно, частицы носителя представляют собой частицы декстрозы или лактозы, особенно лактозы. В вариантах осуществления настоящего изобретения, которые используют обычные сухие порошковые ингаляторы, такие как Handihaler, Rotohaler, Diskhaler, Twisthaler и Turbohaler, размер частиц носителя может находиться в диапазоне от приблизительно 10 мкм до приблизительно 1000 мкм. В некоторых из этих вариантов осуществления, размер частиц носителя может находиться в диапазоне от приблизительно 20 мкм до приблизительно 120 мкм. В некоторых других вариантах осуществления размер, по меньшей мере, 90% масс. частиц носителя составляет менее 1000 мкм и предпочтительно лежит между 60 мкм и 1000 мкм. Относительно большой размер этих частиц носителя дает хорошие характеристики текучести и захвата. При присутствии, количество частиц носителя будет, как правило, составлять до 95%, например, до 90%, преимущественно до 80% и предпочтительно до 50% по массе в расчете на общую массу порошка. Количество любого пылевидного вещества эксципиента, если оно присутствует, может составлять до 50%, и преимущественно до 30%, в особенности до 20% масс. в расчете на общую массу порошка. Порошок необязательно может содержать улучшитель эффективности, такой как L-лейцин или другая аминокислота, и/или металлические соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция.
Соединения формулы I могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидкими при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Для наружного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения формулы I. (Для назначений по настоящей заявке, наружное применение должно включать жидкость для ополаскивания рта и раствор для полоскания горла.) Композиции для наружного применения могут обычно быть составлены из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, вещества, способствующего всасыванию, системы консервантов и мягчительного средства.
Комбинации с другими лекарственными средствами
Для лечения и профилактики JAK-опосредованных заболеваний соединение формулы I может вводиться совместно с другими лекарственными средствами. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции для лечения JAK-опосредованных заболеваний, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I и одно или более других лекарственных средств. В частности, для лечения воспалительных заболеваний ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, ХОБЛ, астмы и аллергического ринита соединение формулы I может быть объединено со средствами, такими как: (1) ингибиторы TNF-α, такие как Ремикейд® и Энбрел®); (2) неселективные ингибиторы СОХ-I/СОХ-2 (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); (3) ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб); (4) другие средства для лечения ревматоидного артрита, включая метотрексат низкой дозы, лефлуномид, циклесонид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин или парентеральное или пероральное золото; (5) ингибитор биосинтеза лейкотриенов, ингибитор 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонист белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), такой как зилеутон; (6) антагонист рецептора LTD4, такой как зафирлукаст, монтелукаст и пранлукаст; (7) ингибитор PDE4, такой как рофлумиласт; (8) антагонисты антигистаминовых рецепторов H1, такие как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин; (9) агонист α1- и α2-адренорецептора сосудосуживающее симпатомиметическое средство, такое как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрина гидрохлорид, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид; (10) антихолинергические средства, такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, клиндиния бромид, гликопирролат, пирензепин и телензепин; (11) агонисты β-адренорецепторов, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол или метилксантанины, включая теофиллин и аминофиллин, кромогликат натрия; (12) миметик инсулиноподобного фактора роста типа I (IGF-I); (13) ингаляционные глюкокортикоиды с уменьшенными системными побочными эффектами, такие как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат.
Способы синтеза
СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ
Сокращения, используемые в настоящей заявке, имеют следующие табличные значения. Сокращения, не приведенные в таблице ниже, имеют значения, как их обычно используют, если специально не указано иное.
ACN, MeCN Ацетонитрил
AcOH Уксусная кислота
AIBN 2,2'-Азобис(2-метилпропионитрил)
BAST бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид
BuOH (n-BuOH) бутанол
Хирал. СЖХ хиральная сверхкритическая жидкостная хроматография
CO2 углекислый газ
Cs2CO3 карбонат цезия
Dba дибензилиденацетон
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
ДЭА диэтиламин
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMAP 4-Диметиламинопиридин
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
DSC N,N-дисукцинимидилкарбонат
EDC 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметил-пропан-1-амин
EtOAc этилацетат
EtOH Этанол
ИЭС Ионизация электроспреем
HATU О-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
час или ч Час
H2 Водород
HCl хлористый водород
HOBt 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ИПС 2-пропанол
LDA диизопропиламид лития
м-CPBA мета-хлорпероксибензойная кислота
ЖХМС Жидкостная хроматомасс-спектрометрия
МСНР масс-спектрометрии низкого разрешения
MeI йодметан
Me-ТГФ 2-метилтетрагидрофуран
MgSO4 сульфат магния
MP-(OAc)3BH твердофазный (макропористый) триацетоксиборгидрид
ЖХСД жидкостная хроматография среднего давления
NaBH3CN Цианоборгидрид натрия
NaH гидрид натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NaBH4 боргидрид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaOH Гидроксид натрия
NaOMe метоксид натрия
Pd палладий
Pd/C Палладий на угле
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
POCl3 оксихлорид фосфора (V)
Преп. препаративный
PyBOP (7-азабензотриазол-1-илокси) трипирролидинфосфония гексафторфосфат
Нас. насыщенный
SEM-Cl 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид
SiliaCat® DPP-Pd дифенилфосфин палладий (II), связанный с силикагелем
TBAF тетра-н-бутиламмонийфторид
TBS-Cl трет-бутилдиметилсилил хлорид
t-BuOH (трет-BuOH) трет-бутанол
t-Bu Xphos 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
ТЭА триэтиламин
ТФУК трифторуксусная кислота
TFAA ангидрид трифторуксусной кислоты
ТГФ тетрагидрофуран
X-Phos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Me4-tBu-X-Phos ди-трет-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил] фосфан
MeOH Метанол
NH4Cl Хлорид аммония
NMP N-метилпирролидон
NMO 4-метилморфолин N-оксида
кт или КТ Комнатная температура
Нас. водн. Насыщенный, водный
TPAP тетра-н-пропиламмония перрутенат (VII)
HCOOH муравьиная кислота
KtOBu трет-бутоксид калия
Na2S2O5 метабисульфит натрия
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ТСХ тонкослойная хроматография
(EtO)2P(O)CH2CN диэтил(цианометил)фосфонат
MsCl Метансульфонил хлорид
TsOH п-толуолсульфокислота
KCN цианид калия
Si-DMT Димеркаптотриазин, содержащий силикагель
TMS триметилсилан
CF3TMS (трифторметил)триметилсилан
PhI(OAc)2 Йодбензола диацетат
Ti(OEt)4 Этоксида титана (IV)
Ti(Oi-Pr)4 Изопропоксида титана (IV)
TMSCF3 триметил(трифторметил)силан
BH3 Боран
SOCl2 Тионилхлорид
LiHMDS Бис(триметилсилил)амид лития
BOC2O Бок-ангидрид или ди-трет-бутилдикарбонат
K2CO3 карбонат калия
KI йодид калия
i-PrMgCl Изопропилмагний хлорид
KOAc ацетат калия
KOH гидроксид калия
K3PO4 Фосфат калия трехосновный
PG Защитная группа
IBX 2-Йодбензойная кислота
HNRR Дизамещенный амин
Ph3PMeBr Метилтрифенилфосфоний бромид
AlCl3 Трихлорид алюминия
Сокращения алкильных групп
Me Метил
Et Этил
n-Pr нормальный пропил
i-Pr Изопропил
n-Bu нормальный бутил
i-Bu Изобутил
s-Bu вторичный бутил
t-Bu третичный бутил
c-Pr циклопропил
c-Bu Циклобутил
c-Pen циклопентил
c-Hex циклогексил
СПОСОБЫ СИНТЕЗА
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими общими схемами с использованием соответствующих веществ, и далее представлены с помощью последующих конкретных примеров. Соединения, показанные в примерах, не должны быть интерпретированы как образующие только род, говоря другими словами, рассматриваться как изобретение. Нижеописанные иллюстративные примеры, таким образом, не ограничиваются перечисленными соединениями или какими-либо конкретными заместителями, используемыми для иллюстративных целей. Нумерация заместителя, как показано на схемах, не обязательно находится в соответствии с нумерацией, используемой в формуле изобретения, и часто, для ясности, показан один заместитель, присоединенный к соединению, в котором предусмотрены несколько заместителей в соответствии с определениями по настоящему изобретению, перечисленными выше в данном описании.
Специалисты в данной области техники легко поймут, что известные вариации условий и способов следующих препаративных процедур могут быть использованы для получения этих соединений. Изобретение будет проиллюстрировано далее на следующих не ограничивающих примерах, в которых, если не указано иное:
Все реакции перемешивали (механически, магнитными мешальниками/пластинами для смешивания или встряхивали) и проводили в инертной атмосфере азота или аргона, если не указано иное.
Все исходные вещества, используемые для получения промежуточных продуктов и конечных соединений, описанных в настоящей заявке, получали от коммерческих поставщиков и использовали в том виде, в каком они были получены.
Все температуры даны в градусах Цельсия (°C), если не указано иное.
Температура окружающей среды составляет 15-25°С.
Большинство соединений очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, жидкостной хроматографии среднего давления на силикагеле, сверхкритической жидкостной хроматографии, перекристаллизации и/или полоскания (суспензии в растворителе с последующим фильтрованием твердого вещества).
Ход реакций контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) и/или ЖХМС и/или ЯМР, и время реакций приведено только для иллюстрации.
Все конечные продукты анализировали с помощью ЯМР и ЖХМС. Промежуточные продукты анализировали с помощью ЯМР и/или ТСХ и/или ЖХМС.
Способ 1
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 1. При использовании соответствующего основания, такого как DBU, в подходящем растворителе, таком как MeCN, EtOH, н-бутанол или трет-BuOH, при температуре от 25-110°С любой защищенный пиразолопиридон 1А (PG = подходящая защитная группа) может вступать в реакцию сопряженного присоединения с необязательно замещенными нитрилами 1B с получением аддукта 1С, как правило, в виде смеси оптических изомеров, промежуточных продуктов в синтезе примеров по настоящему изобретению. Изомеры промежуточного продукта 1С могут быть разделены на их соответствующие индивидуальные оптические изомеры с использованием соответствующего хроматографического метода (ахирального и/или хирального). Промежуточный продукт 1С вступает в реакцию кросс-сочетания с замещенными арил- и гетероарил-галогенидами 1D с использованием соответствующей каталитической системы палладий/лиганд, такой как Pd2(dba)3 или Pd2(dba)3∙CHCl3 и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (трет-Bu XPhos) или ди-трет-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (Me4 tBu-X-Phos), или 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или [(2-ди-трет-бутилфосфин-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II) метансульфонат (трет-BuXPhos Pd G3). Стандартные условия используют 1-2 эквивалента арил/гетероарил-галогенида относительно пиразолопиримидина с загрузкой 10-25% Pd-предкатализатора, используя приблизительное соотношение Pd : лиганд от 1 : 2 до 1 : 2,5. Как правило, кросс-сочетание проводят с использованием растворителей либо 2-пропанола, либо трет-амилового спирта, а также в интервале от 1 до 3,1 эквивалентов основания KOAc либо K3PO4. Реакции обычно проводили в интервале температур 65-80°С с получением промежуточных продуктов 1Е по настоящему изобретению. Защитная группа в промежуточных продуктах 1E может быть удалена либо с использованием условий гидрогенолиза (газ Н2, Pd/C, в подходящем растворителе, таком как EtOAc, EtOH, MeOH, либо с использованием комбинации этих растворителей), либо удаление обеспечивается подходящей кислотой с получением Примеров 1F по настоящему изобретению. Альтернативно, защитная группа в промежуточных продуктах 1С может быть удалена либо с использованием условий гидрогенолиза (газ Н2, Pd/C, в подходящем растворителе, таком как EtOAc, EtOH, MeOH, или с использованием комбинации этих растворителей), либо удаление обеспечивается подходящей кислотой с получением промежуточного продукта 1G. Промежуточный продукт 1G вступает в реакцию кросс-сочетания с замещенными арил- и гетероарил-галогенидами 1D с использованием соответствующей каталитической системы палладий/лиганд, такой как Pd2(dba)3 или Pd2(dba)3∙CHCl3 и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (трет-Bu XPhos) или ди-трет-бутил[3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (Me4 tBu-X-Phos), или 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или [(2-ди-трет-бутилфосфин-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий (II) метансульфонат (трет-BuXPhos Pd G3). Стандартные условия используют 1-2 эквивалента арил/гетероарил-галогенида относительно пиразолопиримидина с загрузкой 10-25% Pd-предкатализатора, используя приблизительное соотношение Pd : лиганд от 1 : 2 до 1 : 2,5. Как правило, кросс-сочетание проводят с использованием растворителей либо 2-пропанола, либо трет-амилового спирта, а также в интервале от 1 до 3,1 эквивалентов основания KOAc либо K3PO4. Реакции обычно проводили в интервале температур 65-80°С с получением Примеров 1F по настоящему изобретению.
СХЕМА 1
Figure 00000018
Способ 2
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 2. Пиразоло-пиридон 2А окисляется с использованием соответствующего окислителя, такого как IBX или реактив Джонса в подходящем растворителе, таком как ДМСО или ацетон, при температуре в интервале 0-50°С с получением кетона 2В. Кетон 2B дополнительно может вступать в реакцию с замещенным амином в условиях восстановительного аминирования с использованием боргидрида, такого как NaBH3CN, в подходящей системе растворителей, такой как MeOH/ТГФ/АсОН, с получением Примеров 2С по настоящему изобретению. Альтернативно, кетон 2B может вступать в реакцию с BAST в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при температуре 0°С с получением промежуточного продукта 2D. Защитная группа в промежуточных продуктах 2D может быть удалена либо с использованием условий гидрогенолиза (газ Н2, Pd/C, в подходящем растворителе, таком как EtOAc, EtOH, MeOH, или с использованием комбинации этих растворителей), либо удаление обеспечивается подходящей кислотой с получением Примеров 2Е по настоящему изобретению.
СХЕМА 2
Figure 00000019
Способ 3
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 3. Пиразоло-пиридон 3A может быть обработан подходящей кислотой, такой как ТФУК или HCl, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, EtOAc или MeOH, приблизительно при температуре окружающей среды с получением соответствующих амин-содержащих Примеров 3В по настоящему изобретению. В качестве альтернативы, защищенные промежуточные продукты 3C могут вступать в реакцию таким же образом с получением Примеров 3В по настоящему изобретению.
СХЕМА 3
Figure 00000020
Способ 4
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 4. Промежуточные продукты 4B могут быть обработаны 2-метилпропан-2-сульфинамидом (или другим подходящим заменителем аммиака) в присутствии кислоты Льюиса, такой как изопропоксид титана, с последующей обработкой восстановителем, таким как боргидрид натрия, с получением Примеров 4A после гидрогенолиза в присутствии источника кислоты (такого как HCl) в растворителе, таком как EtOAc. Альтернативно, промежуточные продукты 4B могут быть обработаны соответствующим образом замещенным амином с использованием аналогичных условий с полученим Примеров 4С по настоящему изобретению. Промежуточные продукты 4В также могут быть обработаны боргидридом натрия в подходящем растворителе, таком как MeOH, с последующим стандартным гидрогенолизом с получением спиртосодержащих Примеров 4D по настоящему изобретению.
СХЕМА 4
Figure 00000021
Способ 5
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 5. Диоксолан-содержащие промежуточные продукты 5А могут быть обработаны подходящей кислотой, такой как HCl, в растворителе (ТГФ) с получением диол-содержащих Примеров 5В по настоящему изобретению.
СХЕМА 5
Figure 00000022
Способ 6
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 6. Промежуточные продукты 6A, содержащие сложноэфирную группу, могут быть обработаны подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, в системе растворителей, такой как MeOH/вода, при комнатной температуре с получением Примеров 6В по настоящему изобретению последующим гидрогенолизом.
СХЕМА 6
Figure 00000023
Способ 7
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 7. Лактонные промежуточные продукты 7A могут вступать в реакцию с аминами в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия, при или около 80°С с получением соответствующих амидных промежуточных продуктов 7B, которые могут затем быть дополнительно обрабатаны i-PrMgCl в подходящей системе растворителей, такой как ТГФ/NMP, с последующей обработкой бис(диметиламино)фосфорилхлоридом при температуре кипения с получением промежуточных продуктов 7С по настоящему изобретению.
СХЕМА 7
Figure 00000024
Способ 8
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 8. Промежуточные продукты 8А могут вступать в реакцию с соответствующим образом замещенным гетероциклом в присутствии основания, такого как карбонат калия, с добавкой, такой как иодид калия, в подходящем растворителе (таком как ацетон) при температуре кипения с получением Примеров 8E по настоящему изобретению. Альтернативно, промежуточные продукты 8A могут вступать в реакцию сначала с азидом натрия в растворителе, таком как ДМСО, с получением промежуточного азида, который может далее вступать в реакцию с соответствующим образом замещенным алкином 8B в присутствии соли меди (такой как пентагидрат сульфата меди) и аскорбата натрия с получением соответствующих триазольных промежуточных продуктов 8C для применения в синтезе примеров по настоящему изобретению. Альтернативно, промежуточные продукты 8A могут вступать в реакцию с соответствующим образом замещенным амином 8F в присутствии основания, такого как ТЭА, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, с получением промежуточных продуктов 8G, которые могут быть использованы в синтезе примеров по настоящему изобретению.
СХЕМА 8
Figure 00000025
Способ 9
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 9. Промежуточные продукты 9A, содержащие трифторметилкетон, могут быть восстановлены подходящим восстановителем, таким как боргидрид натрия, в растворителе, таком как MeOH, с получением соответствующих спиртовых промежуточных продуктов 9B для применения в синтезе примеров по настоящему изобретению. Оптические изомеры могут быть дополнительно разделены с применением соответствующих хиральных хроматографических методов с получением соответствующих диастереомеров/энантиомеров. Альтернативно, промежуточные продукты 9А могут вступать в реакцию с LiHMDS с последующим взаимодействием с восстановителем, таким как комплекс боран-ТГФ, с получением соответствующих аминных промежуточных продуктов 9C. Оптические изомеры могут быть дополнительно разделены с использованием соответствующих хиральных хроматографических методов с получением соответствующих диастереомеров/энантиомеров для применения в качестве промежуточных продуктов в синтезе примеров по настоящему изобретению.
СХЕМА 9
Figure 00000026
Способ 10
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 10. Аминосодержащие промежуточные продукты 10А могут вступать в реакцию с соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой 10B в присутствии амид-связывающих реагентов (таких как EDC и HOBt) в растворителе, таком как ДХМ, с получением соответствующих амидных промежуточных продуктов 10С для применения в синтезе примеров по настоящему изобретению. Альтернативно, промежуточные продукты 10А могут вступать в реакцию с BOC2O в растворителе, таком как этанол или ДХМ, с получением карбаматных промежуточных продуктов 10D для применения в синтезе примеров по настоящему изобретению.
СХЕМА 10
Figure 00000027
Способ 11
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 11. Сульфонилхлоридные промежуточные продукты 11А могут вступать в реакцию с соответствующим образом замещенным амином в присутствии подходящего основания (такого как DIPEA) в растворителе, таком как ДХМ, с получением промежуточных соединений 11В, которые могут быть использованы в синтезе примеров по настоящему изобретению.
СХЕМА 11
Figure 00000028
Способ 12
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 12. Карбокислотные промежуточные продукты 12А могут вступать в реакцию в амид-связывающих условиях с использованием таких реагентов, как EDC или HOBt, или, альтернативно, могут быть преобразованы в соответствующий хлорангидрид с использованием реагента, такого как тионилхлорид, с получением амидных промежуточных продуктов 12C, которые могут быть использованы в синтезе примеров по настоящему изобретению.
СХЕМА 12
Figure 00000029
Способ 13
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 13. Аминные промежуточные продукты 13А или 13В могут вступать в реакцию с соответствующим ангидридом (или в подходящих амид-связывающих условиях) с получением промежуточного амида, который дополнительно может быть восстановлен с использованием восстановителя, такого, как боран-диметилсульфидный комплекс при температуре приблизительно 75°С с получением промежуточных соединений 13С или 13D, которые могут быть использованы в синтезе примеров по настоящему изобретению.
СХЕМА 13
Figure 00000030
Способ 14
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 14. Аминные промежуточные соединения 14А могут вступать в реакцию с соответствующим образом замещенным альдегидом в присутствии восстановителя, такого как боргидрид натрия, в подходящем растворителе (таком как MeOH) с получением промежуточных продуктов 14В, которые могут быть использованы в синтезе примеров по настоящему изобретению. Альтернативно, промежуточные продукты 14А могут вступать в реакцию с соответствующим образом замещенным алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе ДМФА с получением промежуточных продуктов 14C, которые могут быть использованы в синтезе примеров по настоящему изобретению.
СХЕМА 14
Figure 00000031
Способ 15
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 15. Соответствующим образом замещенные альдегиды 15А могут вступать в реакцию с 2-метилпропан-2-сульфинамидом (может быть использована рацемическая смесь или оптически чистые энантиомеры) в присутствии кислоты Льюиса, такой как этоксид титана, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре кипения с получением соответствующих промежуточных продуктов 15B, которые далее могут быть обработаны триметил(трифторметил)силаном и источником фторида, таким как TBAF, с получением промежуточных продуктов 15C, которые могут быть использованы в синтезе примеров по настоящему изобретению. Оптические изомеры могут быть дополнительно разделены с применением соответствующих хиральных хроматографических методов с получением соответствующих индивидуальных диастереомеров/энантиомеров.
СХЕМА 15
Figure 00000032
Способ 16
Общие процедуры получения промежуточных продуктов по настоящему изобретению описаны на схеме 16. Сульфонилхлориды 16А могут вступать в реакцию с соответствующим образом замещенным амином в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, с получением сульфонамидных промежуточных продуктов 16B. Промежуточные продукты 16В могут быть обработаны окислительными средами, чтобы повлиять на внутримолекулярную циклизацию, с получением промежуточных продуктов 16C или 16E (могут быть использованы среды, такие как перйодная кислота с триоксидом хрома и уксусной кислотой или диацетат иодбензола и йод). Промежуточные продукты 16C могут быть восстановлены с использованием подходящего восстановителя, такого как комплекс боран-тетрагидрофуран или боран-диметилсульфидный комплекс, с получением промежуточных продуктов 16D, которые могут быть использованы в синтезе примеров по настоящему изобретению. Альтернативно, промежуточные продукты 16E могут вступать в реакцию с соответствующим образом замещенным алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, с получением промежуточных продуктов 16D последующим восстановлением либо комплексом боран-тетрагидрофуран, либо боран-диметилсульфидным комплексом.
СХЕМА 16
Figure 00000033
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
Следующие экспериментальные процедуры описывают более подробно получение химических веществ, используемых в синтезе примеров по настоящему изобретению. Приведенные в качестве примеров процедуры служат только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом.
Промежуточный продукт 1
4-(Бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин
Figure 00000034
Стадия 1: 2-(Бензилокси)-4-метоксиникотинонитрил
Figure 00000035
К перемешиваемой суспензии 3-циано-2-гидрокси-4-метоксипиридина (40,0 г, 266 ммоль) в толуоле (800 мл) добавляли карбонат серебра (92,0 г, 333 ммоль), с последующим добавлением бензилбромида (57,0 г, 333 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали для удаления неорганических твердых веществ, промывая осадок на фильтре с помощью ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме. Петролейный эфир (100 мл) добавляли к неочищенному остатку, и истертые в порошок твердые вещества собирали путем фильтрования с получением 2-(бензилокси)-4-метоксиникотинонитрила. МСНР (ИЭС) вычислено для C14H13N2O2 [M+H]+: 241, найдено: 241. 1H ЯМР (600 MГц CDCl3) δ 8,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 6,58 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 3,99 (с, 3H).
Стадия 2: 4-(Бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-амин
Перемешиваемую суспензию 2-(бензилокси)-4-метоксиникотинонитрила (63 г, 0,26 моль) в смеси растворителей гидразингидрата (210 мл) и безводного этанола (420 мл) нагревали до кипения приблизительно при 110°C. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Затем смесь концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1-1:1) с получением 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-амина. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H13N4O [M+H]+: 241, найдено 241. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400MГц): δ 11,87 (уш.с, 1H), δ 7,67 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,38-7,49 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=4,0 Гц), 5,49 (с, 2H), 5,15 (с, 2H).
Промежуточный продукт 2
(цис)-2-[3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь)
Figure 00000036
К раствору 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-амина (I-1; 15 мг, 0,062 ммоль) в этаноле (0,2 мл) в запаиваемой трубке добавляли 1-цианоциклогексан (0,070 мл, 0,624 ммоль) и DBU (0,019 мл, 0,125 ммоль). Трубку запаивали и нагревали при 90°С в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны). Первый элюированный продукт представляет собой побочный (транс)-2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил и второй элюированный продукт представляет собой основной (цис)-2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь). МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H22N5O [M+H]+: 348, найдено 348. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3): δ 7,80 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,37 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 4.45 (уш.с, 2H), 4,24 (м, 1H), 3,32 (с, 1H), 2,52 (дк, J=12,6, 3,6 Гц, 1H), 2,12-2,18 (м, 2H), 2,07 (м, 1H), 1,71-1,78 (м, 3H), 1,46 (м, 1H).
Промежуточный продукт 3
(транс)-2-[3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь)
Figure 00000037
4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-амин (I-1; 20,0 г, 83,0 ммоль) помещали в толстостенную реакционную колбу (500 мл) с последующим добавлением ацетонитрила (167 мл), циклогекс-1-енкарбонитрила (71,0 г, 0,670 моль) и DBU (25,0 г, 0,170 моль). Колбу герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 4 дней. После 4 дней происходило почти ~ 80% превращение в основной транс-изомер с незначительным количеством обнаруженного цис-продукта. Смесь охлаждали, концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc, в который добавлен 1% ДХМ) с получением продукта (транс)-2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила (рацемическая смесь). МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H22N5O [M+H]+: 348, найдено 348; 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3): δ 7,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 4,18 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 1,90-1,98 (м, 3H), 1,84 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,44 (м, 1H), 1,32 (м, 1H).
Промежуточные продукты 4 и 5
(1R,2R)-2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
и (1S,2S)-2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000038
Указанные в заголовке соединения I-4 и I-5 разделяли из рацемической смеси, следуя описанной ниже процедуре:
Используемая колонка: Chiral Technology IC 2,1×25 см, 5 мкм.
Подвижная фаза: 28%/72% 2-пропанол/СО2 (никаких других модификаторов).
Линейная скорость потока: 65 мл/мин, время хроматографирования - 8 мин, с примесью - 10 минут.
Длина волны: 220 нм.
Подготовка пробы: 7 граммов рацемической смеси растворяли в смеси метанол/ДМФА 3:1 (80 мл) и фильтровали для удаления каких-либо твердых частиц. Вводили пробу объемом 0,30 мл и элюирование индивидуальных энантиомеров наблюдали на 4,97 минуте (1R,2R; I-4 МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H22N5O [M+H]+: 348, найдено 348) и на 6,02 минуте (1S,2S; I-5 МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H22N5O [M+H]+: 348, найдено 348).
Промежуточные продукты 6 и 7
(1R,2R)-2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил
и (1S,2S)-2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил
Figure 00000039
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 5000-мл 4-горлую круглодонную колбу помещали 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-амин (I-1; 250 г, 1,04 моль), этанол (3000 мл), циклопент-1-ен-1-карбонитрил (300 г, 3,22 моль) и DBU (317 г, 2,08 моль). Полученный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, и полученный остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетата/петролейного эфира (1:10-1:2) с получением рацемического 2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклопентан-1-карбонитрила.
Рацемический 2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклопентан-1-карбонитрил (100 г, 300 ммоль) очищали с помощью хиральной препаративной СЖХ при следующих условиях:
Используемая колонка: Phenomenex Lux Cellulose-4, 2×25 см, 5 мкм
Подвижная фаза: СО2 (80%), метанол с 0,1% ДЭА (20%)
Длина волны: УФ 254 нм.
Пик A, I-6: (1R,2R)-2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентан-1-карбонитрил МСНР (ИЭС) рассчитано для C19H20N5O [M+H]+: 334, найдено 334. 1H-ЯМР (300MГц, CDCl3): δ 7,86-6,84 (м, 7H), 5,55 (с, 2H), 4,94-4,86 (с, 2H), 4,49 (с, 1H), 3,34-3,26 (м, 1H), 2,39-2,01 (м, 6H).
Пик B, I-7: (1S,2S)- 2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентан-1-карбонитрил МСНР (ИЭС) рассчитано для C19H20N5O [M+H] +: 334, найдено 334. 1H-ЯМР (300MГц, CDCl3): δ 7,86-6,84 (м, 7H), 5,55 (с, 2H), 4,94-4,86 (с, 2H), 4,49 (с, 1H), 3,34-3,26 (м, 1H), 2,39-2,01 (м, 6H).
Промежуточные продукты 8 и 9
(1R,2R,5S)-2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрил
и (1S,2S,5R)-2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрил
Figure 00000040
В колбу добавляли 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-амин (I-1; 6,00 г, 25,0 ммоль), 5-гидроксициклогекс-1-енкарбонитрил (9,23 г, 74,9 ммоль), DBU (7,53 мл, 49,9 ммоль) и EtOH (50 мл).Полученную смесь нагревали при 85°С в течение 50 ч, затем охлаждали, концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc/H2O. Слои разделяли, и органический слой промывали H2O и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле (0-50% ацетон/ДХМ) с получением основного диастереомера в виде рацемической смеси (1R,2R,5S) и (1S,2S,5R)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрила. Индивидуальные энантиомеры разделяли с помощью препаративной хиральной СЖХ с использованием следующих условий, чтобы получить два энантиомера:
Используемая колонка: Chiral Technology AZ-H 2,1×25 см, 5 мкм.
Подвижная фаза: 29%/71% метанол/СО2
Линейная скорость потока: 63 мл/мин
Длина волны: 220 нм
Пик A, I-8: (1R,2R,5S)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрил. МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H22N5O2 [M+H]+: 364, найдено 364. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3): δ 7,86 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,80 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,24-4,27 (м, 2H), 3,76 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,44-2,50 (м, 1H), 2,37 (д, J=13,2 Гц, 1H), 1,94-2,00 (м, 2H), 1,61-1,82 (м, 2H).
Peak B, I-9: (1S,2S,5R)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрил. МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H22N5O2 [M+H]+: 364, найдено 364. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3): δ 7,86 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,80 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,24-4,27 (м, 2H), 3,76 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,44-2,50 (м, 1H), 2,37 (д, J=13,2 Гц, 1H), 1,94-2,00 (м, 2H), 1,61-1,82 (м, 2H).
Промежуточный продукт 10
(1S,2S)-2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000041
К раствору (1S,2S)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила (I-5; 695 мг, 2,00 ммоль) в EtOAc (10,0 мл) добавляли 10% палладий на углероде (213 мг, 10% масс.) при комнатной температуре. Колбу герметично закрывали и дегазировали путем вакуумирования и заполнения водородом (3×) и перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли 25% MeOH/CH2Cl2, фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок при помощи CH2Cl2, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H16N5O [M+H] +: 258, найдено 258.
Таблица 1 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 10, используя промежуточный продукт 7 в качестве исходного вещества.
Таблица 1
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-11
Figure 00000042
 (1S,2S)-2-(3-амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил Рассчитано 244,
найдено 244
Промежуточный продукт 12
2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил
Figure 00000043
Стадия 1: 1-((Триметилсилил)окси)циклогептанкарбонитрил
Figure 00000044
Циклогептанон (20,0 г, 178 ммоль) в дихлорметане (250 мл) помещали в 500-мл круглодонную колбу. Добавляли дийодид цинка (0,57 г, 1,8 ммоль) и триметилсилан-карбонитрил (21,21 г, 213,8 ммоль) при 0°С соответственно. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем разбавляли дихлорметаном (200 мл). Полученную смесь промывали водой (3×100 мл) и насыщенным раствором соли (3×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения.
Стадия 2: Циклогепт-1-енкарбонитрил
Figure 00000045
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 500 мл круглодонную колбу помещали 1-[(триметилсилил)окси]циклогептан-1-карбонитрил (35,0 г, 166 ммоль), фосфороил трихлорид (127 г, 828 ммоль) и пиридин (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 100°С. Реакцию останавливали с помощью ледяной воды (500 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (3×200 мл) и насыщенным раствором соли (3×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10) с получением указанного в заголовке соединения. GCMS (ES) рассчитано для C8H11N [M]+: 121, найдено 121.
Стадия 3: 2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил
В 100 мл круглодонную колбу помещали 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-амин (I-1; 2,0 г, 8,3 ммоль), циклогепт-1-ен-1-карбонитрил (2,02 г, 16,7 ммоль), 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (2,65 г, 16,7 ммоль) и ацетонитрил (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (3×200 мл) и насыщенным раствором соли (3×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C21H24N5O [M + H]+ 362, найдено 362. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,88-7,83 (м, 1H), 7,50-7,48 (м, 2H), 7,44-7,35 (м, 3H), 6,81 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,50 (уш.с, 2H), 3,54-3,26 (м, 1H), 2,61-2,51 (м, 0,3H), 2,28-2,11 (м, 1,7H), 2,06-1,61 (м, 9H).
Промежуточные продукты 13 и 14
(цис)-2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (рацемическая смесь) и (транс)-2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (рацемическая смесь)
Figure 00000046
Удаление защитной группы предшествовало в аналогичной процедуре, как описано выше для промежуточного продукта 10. Диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором (XBridge Phenyl; 35-60% ACN/Вода, содержащая 0,05% ТФУК) с получением указанного в заголовке соединения.
Пик А (I-13): (цис)-2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (рацемическая смесь). Tуд = 11,2 минут. МСНР (ИЭС) рассчитано для C14H18N5O [M + H]+: 272, найдено 272.
Пик В (I-14): (транс)-2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (рацемическая смесь). Tуд = 12,5 минут. МСНР (ИЭС) рассчитано для C14H18N5O [M + H]+: 272, найдено 272.
Промежуточные продукты 15 и 16
(1S,2S или 1R,2R)-2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил и (1R,2R или 1S,2S)-2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил
Figure 00000047
Указанные в заголовке соединения разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ из рацемической смеси (транс)-2-(3-амино-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрила (I-14), следуя описанной ниже процедуре:
Используемая колонка: ChiralPak IA, 2×25 см, 5 мкм
Подвижная фаза: 40% EtOH в гексанах
Peak A (I-15): (1S,2S или 1R,2R)-2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил. Tуд = 8,0 минут. МСНР (ИЭС) рассчитано для C14H18N5O [M + H]+: 272, найдено 272. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 10,75 (уш.с, 1H), 7,10-7,07 (м, 1H), 6,54 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5.39 (с, 2H), 4,71-4,66 (м, 1H), 3,45-3,39 (м, 1H), 2,02-1,85 (м, 3H), 1,76-1,73 (м, 3H), 1,61-1,58 (м, 4H).
Peak B (I-16): (1R,2R или 1S,2S)- 2-(3-Амино-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил. Tуд = 11,0 минут. МСНР (ИЭС) рассчитано для C14H18N5O [M + H]+: 272, найдено 272. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 10,75 (уш.с, 1H), 7,10-7,07 (м, 1H), 6,54 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,71-4,66 (м, 1H), 3,44-3,39 (м, 1H), 2,08-1,85 (м, 3H), 1,76-1,73 (м, 3H), 1,61-1,58 (м, 4H).
Промежуточный продукт 17
5-Бром-2-(2,2,2-трифторэтил)изоиндолин-1-он
Figure 00000048
Стадия 1: 4-Бром-2-(гидроксиметил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Figure 00000049
К перемешиваемой суспензии хлорида алюминия (8,14 г, 61,0 ммоль) в CH2Cl2 при 0°С в атмосфере аргона добавляли 2,2,2-трифторэтанамин (6,08 мл, 77 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 5-бромизобензофуран-1(3Н)-он (10,0 г, 46,9 ммоль), и нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили водой со льдом (150 мл) и перемешивали, пока лед не растает. Полученную смесь разбавляли CH2Cl2 (150 мл) и фильтровали через слой силикагеля, элюируя дополнительным количеством CH2Cl2. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-2-(гидроксиметил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида. МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H10BrF3NO2 [M+H]+: 312, 314 (1:1), найдено 312, 314 (1:1).
Стадия 2: 5-Бром-2-(2,2,2-трифторэтил)изоиндолин-1-он
К перемешиваемому раствору (охлажденному до 5°С) 4-бром-2-(гидроксиметил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (6,79 г, 21,8 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) и N-метил-2-пирролидиноне (40,0 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли раствор изопропилмагнийхлорида (50 мл, 100 ммоль), чтобы поддерживать температуру ниже 10°C. После того как завершали добавление, реакционную смесь перемешивали при температуре ниже 10°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение дополнительного часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°С и по каплям добавляли бис(диметиламино)фосфорилхлорид (4,19 мл, 28,3 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, затем концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc: 2/1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H8BrF3NO [M+H]+: 294, найдено 294. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 7,93 (д, J=1,1 Гц 1H), 7,72 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,67-7,68 (с, 1H), 4,58 (с, 2H), 4,35 (к, 2H).
Промежуточный продукт 18
2-[1-(3-Бромбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропан-2-ол
Figure 00000050
К раствору 1-бром-3-(бромметил)бензола (5,0 г, 20 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляли азид натрия (1,3 г, 20 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов, прежде чем ее разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в трет-BuOH (65 мл) и воде (39 мл) и к этой смеси добавляли 2-метилбут-3-ин-2-ол (2,3 г, 27 ммоль). Затем добавляли раствор пентагидрата сульфата меди (II) (0,26 г, 1,0 ммоль) в воде (10 мл), с последующим добавлением раствора аскорбата натрия (0,83 г, 4,2 ммоль) в воде (8 мл). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов и затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H15BrN3O [M+H]+: 296, 298 (1:1), найдено: 296, 298 (1:1).
Таблица 2 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 18, используя 1-бром-4-(бромметил)бензол в качестве исходного вещества.
Таблица 2
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-19
Figure 00000051
 2-(1-(4-бромбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-2-ол (CDCl3, 400 MГц): δ 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,44 (с, 2H), 2,51 (уш.с, 1H), 1,61 (с, 6H)
Промежуточные продукты 20 и 21
(S или R)-1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол и (S или R)-1-(4- Бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол
Figure 00000052
4'-Бром-2,2,2-трифторацетофенон (3,00 мл, 19,8 ммоль) перемешивали в МеОН (66 мл) при 0°С. Добавляли боргидрид натрия (0,748 г, 19,8 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 3 часов, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% EtOAc/гексаны) с получением рацемической смеси указанных в заголовке соединений. Рацемический остаток разделяли путем очистки хиральной СЖХ, используя следующий способ:
Используемая колонка: Chiral Technology OJ-H 2,1×25 см, 5 мкм
Подвижная фаза: 5% изопропиловый спирт/CO2
Пик A, I-19: (S или R)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол: 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,03 - 4,98 (м, 1H), 2,79 (уш.с, 1H).
Peak B, I-20: (S или R)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол: 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,03 - 4,98 (м, 1H), 2,79 (уш.с, 1H).
Промежуточный продукт 22
N-(3-Бромбензил)оксазол-5-карбоксамид
Figure 00000053
К раствору (3-бромфенил)метанамина (820 мг, 4,4 ммоль) и оксазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 4,4 ммоль) в ДХМ (50 мл), добавляли HOBt (1,2 г, 8,8 ммоль), ТЭА (2,2 г, 22 ммоль) и EDCI (1,7 г, 8,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между водой и ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:1 петролейный эфир/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,83 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,41 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,37 (дт, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 7,16 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,57 (уш., 1H), 4.53 (д, J=6,0 Гц, 2H).
Таблица 3 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 22.
Таблица 3
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-23
Figure 00000054
 N-(3-бромбензил)пиримидин-2-карбоксамид (400 MГц, CDCl3): δ 8,86 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,33 (уш., 1H), 7,49 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,38 (дт, J=5,2 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,29-7,27 (м, 1H), 7,19 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,67 (д, J=6,0 Гц, 2H).
I-24
Figure 00000055
 2-(3-бромфенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)ацетамид (400 MГц, CDCl3): δ 7,67 (уш., 1H), 7,56 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,24-7,21 (м, 3H), 6,64 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,66 (с, 2H).
Промежуточный продукт 25
трет-Бутил-4-бромбензилкарбамат
Figure 00000056
К раствору (4-бромфенил)метанамина (1,0 г, 5,4 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли Boc2O (2,0 г, 6,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc: 4/1) с получением трет-бутил-4-бромбензилкарбамата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H17BrNO2 [M+H]+: 286, найдено 286. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,44 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,85 (уш.с, 1H), 4,25 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H).
Таблица 4 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 25.
Таблица 4
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-26
Figure 00000057

 трет-бутил-5-бром-2-фторбензилкарбамат (400 MГц, CDCl3): δ 7,44-7,42 (м, 1H), 7,35 -7,31 (м, 1H), 6,9 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,95 (уш., 1H), 4,31 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H)
I-27
Figure 00000058
 трет-бутил-3-бром-5- фторбензилкарбамат (400 MГц, CDCl3): δ 7,20 (с, 1H), 7,14 -7,11 (м, 1H), 6,93 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,98 (уш., 1H) ,4,27 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H)
Промежуточный продукт 28
4-Бром-N-изопропилбензолсульфонамид
Figure 00000059
К раствору пропан-2-амина (160 мг, 2,6 ммоль) и DIPEA (780 мг, 6,0 ммоль) в CH2Cl2 (7 мл) добавляли раствор 4-бромбензол-1-сульфонилхлорида (510 мг, 2,0 ммоль) в CH2Cl2 (14 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc: 20/1) с получением 4-бром-N-изопропилбензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,75 - 7,72 (м, 2H), 7,65 - 7,62 (м, 2H), 4,43 (д, J=7,52 Гц, 1H), 3,49 - 3,44 (м, 1H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 6H).
Таблица 5 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 28. В некоторых случаях, сульфонилирование проводили в отсутствии DIPEA с использованием избытка амин-связывающего партнера вместо него (1,75-5 экв.).
Таблица 5
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-29
Figure 00000060
 N-бензил-4-бромбензолсульфонамид (400 MГц, CDCl3): δ 7,78 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,46-7,44 (м, 3H), 7,27-7,17 (м, 2H), 4,78-4,75 (м, 1H), 4,14 (д, J=6 Гц, 2H)
I-30
Figure 00000061
 4-бром-N-(циклопропилметил)бензолсульфонамид (400 MГц, CDCl3): δ 7,65 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,63(д, J=5,6 Гц, 2H), 4,48-4,45 (м, 1H), 2,77-2,73 (м, 2H), 0,81-0,76 (м, 1H) 0,47-0,38 (м, 2H), 0,27-0,25 (м, 2H).
I-31
Figure 00000062
 4-бром-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамид (400 MГц, CDCl3): δ 7,72 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,48-4,45 (м, 1H), 3,49-3,84 (м,2H), 3,30 (с, 3H), 3,13-3,09 (м, 2H).
I-32
Figure 00000063
 4-бром-N-циклогексилбензолсульфонамид (400 MГц, CDCl3): δ 7,75-7,73 (м, 2H), 7,64-7,61 (м, 2H), 4,70 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,17-3,09 (м, 1H), 1,75-1,72 (м, 2H), 1,64-1,59 (м, 2H), 1,52-1,48 (м, 1H), 1,24-1,14 (м, 2H).
I-33
Figure 00000064
 1-((4-бромфенил)сульфонил)пиперидин (400 MГц CDCl3): δ 7,66-7,63 (м, 2H), 7,61-7,58 (м, 2 H), 2,98-2,95 (м, 4H), 1,66-1,57 (м, 4H), 1,44-1,40 (м, 2H).
I-34
Figure 00000065
 4-((4-бромфенил)сульфонил)морфолин (400 MГц CDCl3): δ 7,70-7,67 (м, 2H), 7,62-7,59 (м, 2H), 3,74-3,72 (м, 4H), 2,30-2,97 (м, 4H).
I-35
Figure 00000066
 4-бром-N-(трет-бутил)бензолсульфонамид (600 MГц, CDCl3): δ 7,75 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,62 (д, 2H, J=8,5 Гц), 4,53 (с, 1H), 1,24 (с, 9H).
Промежуточные продукты 36 и 37
1-(3-Бромбензил)-1H-1,2,3-триазол и 2-(3-бромбензил)-2H-1,2,3-триазол
Figure 00000067
К перемешиваемому раствору 1-бром-3-(бромметил)бензола (5,0 г, 20,0 ммоль) в ацетоне (200 мл) в атмосфере N2 добавляли 1H-1,2,3-триазол (2,1 г, 30,0 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (4,1 г, 30,0 ммоль) и KI (0,16 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, затем разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водным раствором КОН (10%, 50 мл), затем насыщенным раствором соли (200 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc: 50:1) с получением 1-(3-бромбензил)-1Н-1,2,3-триазола 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 7,70 (с, 1H), 7,50 (т, J=3,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 5,51(с, 2H) и 2-(3-бромбензил)-2H-1,2,3-триазола 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 7,63 (с, 2H), 7,43 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,20 (т, J=3,4 Гц, 2H), 5,56 (с, 2H).
Таблица 6 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом, что и промежуточные продукты 36 и 37.
Таблица 6
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-38
Figure 00000068
 2-(4-бромбензил)-2H-1,2,3-триазол (400 MГц, CDCl3): δ 7,62 (с, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,55 (с, 2H).
I-39
Figure 00000069
 1-(4-бромбензил)-1H-1,2,3-триазол (400 MГц, CDCl3): δ 7,66 (с, 1H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,07 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,46 (с, 2H)
I-40
Figure 00000070
 1-(3-бромбензил)-1H-1,2,4-триазол (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,08 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,46-7,44 (м, 1H), 7,37 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H)
I-41
Figure 00000071
 1-(3-бромбензил)-1H-пиразол (400 MГц, CDCl3): δ 7,56 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,43-7,40 (м, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,20 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,30 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H)
I-42
Figure 00000072
 4-(3-бромбензил)-4H-1,2,4-триазол (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,12 (с, 2H), 7,47-7,44 (м, 1H), 7,28 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,21-7,19 (м, 1H), 7,05-7,03 (м, 1H), 5,10 (с, 2H)
I-43
Figure 00000073
 1-(3-бромбензил)-1H-имидазол (400 MГц, CDCl3): δ 7,52 (с, 1H), 7,44-7,41 (м, 1H), 7,27-7,26 (м, 1H), 7,20 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (т, J=1,1 Гц, 1H), 7,05-7,02 (м, 1H), 6,87 (т, J=1,3 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H)
Промужеточный продукт 44
1-(3-Бромбензил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол
Figure 00000074
Стадия 1: 1-(Азидометил)-3-бромбензол
Figure 00000075
К раствору 1-бром-3-(бромметил)бензола (2,0 г, 8,0 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляли NaN3 (0,65 г, 10 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(азидометил)-3-бромбензола, который использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2: 1-(3-Бромбензил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол
Смесь 1-(азидометил)-3-бромбензола (3,2 г, 15 ммоль), триметил(проп-1-ин-1-ил)силана (1,6 мл, 14 ммоль) и Et3N (2,2 мл, 4,5 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали H2O (3×50 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 7,63 (с, 2H), 7,43 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,20 (т, J=3,4 Гц, 2H), 5,56 (с, 2H).
Промежуточный продукт 45
(4-Бромфенил)(пирролидин-1-ил)метанон
Figure 00000076
К суспензии 4-бромбензойной кислоты (150 мг, 0,75 ммоль) в ДХМ (7,5 мл) последовательно добавляли пирролидин (53 мг, 0,75 ммоль), НОВТ (110 мг, 0,78 ммоль) и Et3N (190 мг, 1,9 ммоль) при комнатной температуре, затем к смеси добавляли EDCI (150 мг, 0,78 ммоль) порциями. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем выливали в воду и промывали разбавленной водной HCl (5 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, затем концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc: 3:1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C11H13BrNO [M+H]+: 254, найдено: 254. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,55 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,33 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,92-1,77 (м, 4H).
Таблица 7 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 45.
Таблица 7
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-46
Figure 00000077
 (4-бром-2-метилфенил)(пирролидин-1-ил)метанон Рассчитано 268,
найдено 268
Промежуточный продукт 47
4-Бром-N,N,2-триаметилбензамид
Figure 00000078
Раствор 4-бром-2-метилбензойной кислоты (2,15 г, 10,0 ммоль) и тионилхлорида (3,6 г, 30 ммоль) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляли в вакууме, и полученный остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и охлаждали до 0°С (баня лед/вода). Диметиламин (газ) барботировали в реакционный раствор в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали при 20°С в течение 10 мин, затем концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом (100 мл). Реакционную смесь последовательно промывали водным раствором гидроксида натрия (1,0 N, 20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-2-метил-N,N,диметилбензамида. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,40-7,39 (м, 1H), 7,36 (дд, J=8,03, 1,51 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,03 Гц, 1H), 3,13 (с, 3H), 2,84 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).
Таблица 8 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 47.
Таблица 8
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-48
Figure 00000079
 (4-бром-2-метилфенил)(морфолино)метанон (400 MГц, CDCl3) δ 7,42-7,37 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,84-3,78 (м, 4H), 3,76-3,60 (м, 2H), 3,26-3,24 (м, 2H), 2,32 (с, 3H)
Промежуточный продукт 49
4-Хлор-2-циклопропил-N,N-диметилбензамид
Figure 00000080
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 25-мл колбу Шленка добавляли 2-бром-4-хлор-N,N-диметилбензамид (0,26 г, 1,0 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (0,13 г, 1,5 ммоль), толуол (5 мл), воду (0,25 мл), трициклогексилфосфин (14 мг, 0,050 ммоль), ацетат палладия (II) (22,4 мг, 0,10 ммоль) и фосфат калия (0,85 г, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С в масляной бане, затем охлаждали до 20°С и разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (2×20 мл) и насыщенным раствором соли (2×20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии (5%-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,18-7,03 (м, 2H), 6,85 (с, 1H), 3,14 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 1,91-1,82 (м, 1H), 1,00-0,90 (м, 2H), 0,88-0,64 (м, 2H).
Промежуточный продукт 50
(+) 1-(3-Бромфенил)этанол
Figure 00000081
К раствору 1-(3-бромфенил)этанона (1,0 г, 5,0 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли NaBH4 (470 мг, 12,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc: 5/1) с получением (+)1-(3-бромфенил)этанола. МСНР (ИЭС) рассчитано для C8H10BrO [M+H]+: 201, найдено 201. 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 7,51-7,50 (м, 1H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,26-7,24 (м, 1H), 7,21-7,17 (м, 1H), 4,84-4,79 (м, 1H), 2,35 (с, 1H), 1,45 (д, J=6,48 Гц, 3H).
Таблица 9 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 50.
Таблица 9
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-51
Figure 00000082
 1-(4-Бром-2-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанол (600 MГц, CDCl3) δ 7,48 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=8,4, 1,2 Гц), 7,37 (уш.с, 1H), 5,27 (м, 1H), 2,61 (д, 1H, J=4,2 Гц), 2,36 (с, 3H).
Промежуточный продукт 52
4-(3-Бромбензил)морфолин
Figure 00000083
К суспензии 1-бром-3-бромметил-бензола (530 мг, 2,10 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли морфолин (200 мг, 1,80 ммоль) и Et3N (350 мг, 3,5 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Затем добавляли воду (35 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc: 5/1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C11H15BrNO [M+H]+: 255, найдено 255. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 7,51 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,66 (м, 4H), 3,47 (с, 2H), 2,41 (м, 4H).
Промежуточный продукт 53
N-(3-Бромбензил)-2,2,2-трифторэтанамин
Figure 00000084
Суспензию 1,3-дибром-бензола (500 мг, 2,00 ммоль) в 2,2,2-трифтор-этиламине (790 мг, 8,00 ммоль) перемешивали при 40-50°С в течение 10 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C11H15BrNO [M+H]+: 268, найдено 268.
Таблица 10 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 53.
Таблица 10
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-54
Figure 00000085
 N-(4-бромбензил)-2,2,2-трифторэтанамин (CDCl3, 400MГц): δ 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,13 (к, J=9,6 Гц, 2H)
Промежуточный продукт 55
(R)-N-(1-(4-Бромфенил)этил)-2,2,2-трифторэтанамин
Figure 00000086
Стадия 1: (R)-N-(1-(4-Бромфенил)этил)-2,2,2-трифторацетамид
Figure 00000087
К раствору (R)-1-(4-бромфенил)этанамина (3,00 г, 15,0 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) добавляли TFAA (3,78 г, 18,0 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°С, а затем гасили добавлением воды. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-2,2,2-трифторацетамида. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,40 (с, уш., 1H), 5,15-5,05 (м, 1H), 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Стадия 2: (R)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-2,2,2-трифторэтанамин
К перемешиваемому раствору (R)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-2,2,2-трифторацетамида (1,00 г, 3,38 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (2,0 М в ТГФ, 8,4 мл, 17 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 75°С. Смесь осторожно выливали в смесь лед/вода (50 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,44 (с, уш., 1H), 5,16-5,09 (м, 1H), 1,60 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Таблица 11 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом тому, как описано для промежуточного продукта 55.
Таблица 11
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-56
Figure 00000088
 (S)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-2,2,2-трифторэтанамин (400 MГц, CDCl3): δ 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,44 (с, уш., 1H), 5,16-5,09 (м, 1H), 1,60 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Промежуточный продукт 57
5-Бром-2-метилизоиндолин
Figure 00000089
В 100-мл круглодонную колбу помещали 5-бром-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (1,00 г, 5,05 ммоль), формальдегид (0,23 г, 40% в воде, 7,60 ммоль), боргидрид натрия (0,29 г, 7,60 ммоль) и метанол (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 15°С, затем экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/петролейного эфира (1:1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для: C9H10BrN [M + H]+: 212, 214 (1:1), найдено 212, 214 (1:1).
Промежуточный продукт 58
5-Бром-2-этилизоиндолин
Figure 00000090
Стадия 1: 1-(5-Броизоиндолин-2-ил)этанон
Figure 00000091
В 50-мл трехгорлую колбу помещали 5-бромизоиндолин гидрохлорид (0,234 г, 1,00 ммоль), уксусную кислоту (4 мл) и уксусный ангидрид (0,31 г, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали водой (3×15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 7,54 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 4,88 (д, J=16,4 Гц, 2H), 4,72 (д, J=16,4 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H).
Стадия 2: 5-Бром-2-этилизоиндолин
В 50-мл трехгорлую колбу помещали 1-(5-бромизоиндолин-2-ил)этанон (0,17 г, 0,71 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл) и боран-диметилсульфидный комплекс (0,35 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране, 3,5 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до 20°С, и осторожно добавляли по каплям воду (3 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали соответственно водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,44-7,38 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,52 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,49 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,12 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Таблица 12 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом тому, как описано для промежуточного продукта 58.
Таблица 12
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-59
Figure 00000092
 5-Бром-2-изобутилизоиндолин (400 MГц, CDCl3): δ 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,50 (к, J=9,3 Гц, 2H), 4,14 (к, J=10,2 Гц, 2H), 2,87 (к, J=5,4 Гц, 2H), 2,40-2,35 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 6H).
I-60
Figure 00000093
 5-бром-2-(циклопропилметил)изоиндолин (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,52 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,40-4,20 (м, 4H), 2,87 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,19-1,10 (м, 1H), 0,53-0,47 (м, 2H), 0,26-0,20 (м, 2H).
I-61
Figure 00000094
 5-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)изоиндолин (400 МГц, CDCl3) δ 7,49-7,45 (м, 2H), 7,10 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,13-4,25 (м, 4H), 3,36 (к, J=5,6 Гц, 2H).
I-62
Figure 00000095
 5-бром-2-(циклопентилметил)изоиндолин (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,69 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,57 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,12-2,01 (м, 1H), 1,79-1,69 (м, 2H), 1,67-1,52 (м, 4H), 1,28-1,09 (м, 2H).
Промежуточный продукт 63
5-Бром-2-изопропилизоиндолин
Figure 00000096
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-бром-2,3-дигидро-1Н-изоиндола гидрохлорида (2,00 г, 8,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Осторожно добавляли гидрид натрия (0,85 г, 60% в минеральном масле, 21 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут при 20°С. Добавляли по каплям 2-йодпропан (2,17 г, 12,8 ммоль) при той же температуре, затем полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 50°С в масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем осторожно гасили добавлением воды (80 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) соответственно, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для: C11H15BrN [M + H]+: 240, найдено: 240; 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,46-7,32 (м, 2H), 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,92 (д, J=7,8 Гц, 4H), 2,79-2,71 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,3 Гц, 6H).
Таблица 13 раскрывает промежуточный продукт, полученный с применением аналогичных процедур, как описано для промежуточного продукта 63, с использованием соответствующего алкилирующего агента. В отдельных случаях, общую процедуру модифицировали использованием в качестве альтернативы 1,0-2,5 эквивалентов основания ТЭА или NaH и ДХМ или ДМФА в качестве растворителя.
Таблица 13
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-64
Figure 00000097
 трет-Бутил-2-(5-бромизоиндолин-2-ил)ацетат Рассчитано 312, 314 (1:1), найдено 312, 314 (1:1)
Промежуточный продукт 65
(R)-N-((S)-1-(3-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Figure 00000098
Стадия 1: (R,E)-N-(3-Бромбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Figure 00000099
К суспензии 3-бромбензальдегида (2,00 г, 10,8 ммоль) и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,90 г, 21,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли этоксид титана (3,10 г, 10,8 ммоль). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды (30 мл). Полученную смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (30 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 40:1 до 10:1) с получением (R,E)-N-(3-бромбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида. МСНР (ИЭС) рассчитано для C11H15BrNOS [M+H]+: 288, найдено: 288. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 8,51 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7.72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,25 (с, 9H).
Стадия 2: (R)-N-((S)-1-(3-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид
К суспензии (R,E)-N-(3-бромбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (150 мг, 0,520 ммоль) и TBAF (210 мг, 1 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям TMSCF3 (0,84 мл, 1,7 ммоль) при -55°C, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (15 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной ТСХ (силикагель, элюированный смесью петролейный эфир:EtOAc = 10:1) с получением (R)-N-((S)-1-(3-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H16BrF3NOS [M+H]+: 358, найдено 358.
Таблица 14 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом тому, как описано для промежуточного продукта 65. В некоторых случаях, использовали (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид для получения альтернативного диастереомера.
Таблица 14
Промежуточный продукт Структура Название соедиения МСНР [M+H]+
I-66
Figure 00000100
 (S)-N-((R)-1-(3-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Рассчитано 358,
найдено 358
I-67
Figure 00000101
 (S)-N-((R)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид Рассчитано 358,
найдено 358
I-68
Figure 00000102
 (R)-N-((S)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид Рассчитано 358,
найдено 358
Промежуточные продукты 69 и 70
(R или S)-1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамин и (R или S)-1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамин
Figure 00000103
К раствору 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанона (1,00 г, 3,95 ммоль) в толуоле (14 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор бис(триметилсилил)амида в ТГФ (4,35 мл, 4,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли BH3 .ТГФ (7,90 мл, 7,90 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили водным раствором гидроксида натрия (2,0 М; 5,93 мл, 11,9 ммоль) в течение приблизительно 5 минут. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, а затем слои разделяли. Органический слой промывали NaOH (1N), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением рацемического 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамина. Индивидуальные энантиомеры разделяли с помощью препаративной хиральной СЖХ с использованием следующих условий для получения двух энантиомеров:
Используемая колонка: Chiralpak AZ-H, 21×250 мм
Длина волны УФ: 220 нм
Линейная скорость потока: 70 мл/мин
Модификатор: MeOH (7%)
Пик A (I-69): (R или S)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамин; МСНР (ИЭС) рассчитано для C8H8BrF3N [M+H]+: 254, 256 (1:1), найдено: 254, 256 (1:1).
Пик B (I-70): (S или R)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамин; МСНР (ИЭС) рассчитано для C8H8BrF3N[M+H]+: 254, 256 (1:1); найдено: 254, 256 (1:1).
Промежуточный продукт 71
N-(5-Бром-2-(N,N-диметилсульфамоил)бензил)ацетамид
Figure 00000104
Стадия 1: N-(3-Бромбензилацетамид)ацетамид
Figure 00000105
Смесь (3-бромфенил)метанамина (5,4 г, 29 ммоль), AcCl (2,7 г, 29 ммоль) и Et3N (5,9 г, 58 ммоль) в ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасили водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексаны/EtOAc (10/1, 55 мл) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 7,40-7,36 (м, 2H), 7,20-7,15 (м, 2H), 6,01 (уш.с, 1H), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,01 (с, 3H).
Стадия 2: 2-(Ацетамидометил)-4-бромбензол-1-сульфонилхлорид
Figure 00000106
Смесь N-(3-бромбензил)ацетамида (0,45 г, 2,0 ммоль) в ClSO3H (1,64 г, 14 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем осторожного добавления воды (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и полученный остаток растирали в порошок при помощи ДХМ/Гекс. (1/25, 100 мл) с получением после фильтрации указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: N-(5-бром-2-(N,N-диметилсульфамоил)бензил)ацетамид
К раствору 2-(ацетамидометил)-4-бромбензол-1-сульфонилхлорида (100 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли диметиламина гидрохлорид (50 мг, 0,6 ммоль) и пиридин (0,13 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли ДХМ (20 мл). Дихлорметановый раствор промывали H2O (2×20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 7,81 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,43 (уш.с, 1H), 4,63 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,81 (с, 6H), 1,97 (с, 3H).
Промежуточный продукт 72
5-Бром-2-(трет-бутил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
Figure 00000107
Стадия 1: 4-Бром-N-(трет-бутил)-2-метилбензолсульфонамид
Figure 00000108
К раствору 4-бром-2-метилбензол-1-сульфонилхлорида (2,0 г, 7,4 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли раствор 2-метилпропан-2-амина (0,65 г, 8,9 ммоль) и триэтиламина (0,90 г, 8,9 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь промывали HCl (0,1 М, 15 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,59-7,56 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 1,09 (с, 9H).
Стадия 2: 5-Бром-2-(трет-бутил)бензо[d]изотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид
Figure 00000109
Смесь H5IO6 (5,9 г, 26 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли CrO3 (33 мг, 0,33 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (2,7 г, 26 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С, и к нему добавляли 4-бром-N-(трет-бутил)-2-метилбензолсульфонамид (1,0 г, 3,3 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 15 минут, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток экстрагировали EtOAc (100 мл). Этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 8,82-8,14 (м, 3H), 1,66 (с, 9H).
Стадия 3: 5-Бром-2-(трет-бутил)-2,3-дигидро-бензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
К раствору 5-бром-2-(трет-бутил)бензо[d]изотиазол-3(2Н)-она 1,1-диоксида (0,20 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли BH3 .Me2S (240 мг, 3,00 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили с помощью HCl (2,0 М; 15 мл), затем экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,83-7,56 (м, 3H), 4,55 (с, 2H), 1,46 (с, 9H).
Альтернативно, вышеописанная стадия 3 может быть проведена с использованием комплекса BH3-ТГФ в качестве восстановителя (и нагревания до ~75°C), чтобы осуществить восстановление карбонильной группы (как описано для промежуточного продукта 72, стадия 2).
Таблица 15 включает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом тому, как описано для промежуточного продукта 72.
Таблица 15
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-73
Figure 00000110
 5-бром-2-метил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (CDCl3, 400MГц): δ 7,63-7,60 (м, 2H), 7,5 (с, 1H), 4,25 (с, 2H), 2,89 (с, 3H).
Промежуточный продукт 74
5-Бром-2-этил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
Figure 00000111
Стадия 1: 4-Бром-N-этил-2-метилбензолсульфонамид
Figure 00000112
В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали в раствор 4-бром-2-метилбензол-1-сульфонилхлорида (3,0 г, 9,7 ммоль) в дихлорметане (30 мл), этанамин (700 мг, 15,5 ммоль) и DIPEA (4,32 г, 29,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при 25°С. Смесь промывали водой (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,47-7,51 (м, 2H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,99-3,06 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 1,13 (т, J=2,4 Гц, 3H).
Стадия 2: 5-Бром-2-этилбензо[d]изотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид
Figure 00000113
К раствору 4-бром-N-этил-2-метилбензол-1-сульфонамида (1,00 г, 3,59 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли йодбензола диацетат (3,50 г, 10,9 ммоль) и I2 (900 мг, 3,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 60°С. Смесь промывали водой (100 мл) и водным раствором сульфита натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 5:1 петролейный эфир/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 7,70-7,79 (м, 1H), 7,97 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 3,84 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,45 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Стадия 3: 5-Бром-2-этил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
К раствору 5-бром-2-этилбензо[d]изотиазол-3(2Н)-она 1,1-диоксида (80 мг, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли BH3-S(Me)2 (2,0 М в ТГФ, 0,70 мл, 1,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 70°С, а затем гасили добавлением воды со льдом (30 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-бром-2-этил-2,3-дигидробензо[d]изотиазола 1,1-диоксида. МСНР (ИЭС) рассчитано для C9H11BrNO2S [M+H]+: 276, найдено 276. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 7,77 (с, 2H), 7,57 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,21-3,41 (м, 2H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Промежуточные продукты, описанные в таблице 16, получали аналогичным образом тому, как раскрыто для промежуточного продукта 74.
Таблица 16
Промежуточный продукт Стректура Название соединения МСНР [M+H]+
I-75
Figure 00000114
 5-бром-2-изобутил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид Рассчитано 304, найдено 304
I-76
Figure 00000115
 5-бром-2-(циклопропилметил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид Рассчитано 302, найдено 302
I-77
Figure 00000116
 5-бром-2-(циклопентилметил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид Рассчитано 330, найдено 330
Промежуточный продукт 78
5-Бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
Figure 00000117
Стадия 1: 4-Бром-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамид
Figure 00000118
Образование 4-бром-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамида проводили аналогичным образом, как описано на стадии 1 способа получения I-74а.
Стадия 2: 5-Бром-2-(2,2,2-трифторэтил)бензо[d]изотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид
Figure 00000119
Смесь перйодной кислоты (1,12 г, 4,91 ммоль), 4-бром-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамида (163 мг, 0,491 ммоль), триоксида хрома (9,8 мг, 0,098 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником при 83°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ацетонитрила. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc (× 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, а затем водным раствором Na2S2O3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-15% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 600MГц): δ 8,24 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,30 (к, J=8,4 Гц, 2H).
Стадия 3: 5-Бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
К смеси 5-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)бензо[d]изотиазол-3(2Н)-она 1,1-диоксида (515 мг, 1,50 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли BH3 .ТГФ (1,0 М, 15,0 мл, 15,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали в запаянной трубке при 75°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили путем осторожного добавления реакционной смеси к смеси воды со льдом и ДХМ. Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем экстрагировали ДХМ (× 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексаны: 5-30%) с получением целевого продукта с примесями. Продукт снова очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны: 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 600MГц): δ 7,69 (уш.с, 2H), 7,58 (уш.с, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,82 (к, J=9,0 Гц, 2H).
Промежуточный продукт 79
5-Бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
Figure 00000120
Стадия 1: 5-Бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)бензо[d]изотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид
Figure 00000121
К перемешиваемому раствору 5-бром-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-1,1,3-триона (0,10 г, 0,38 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (3 мл) добавляли 3-бром-2,2-диметилпропан-1-ол (0,19 г, 1,2 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0,37 г, 1,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 130°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H15BrNO4S [M + H]+: 348, 350 (1:1), найдено: 348, 350 (1:1).
Стадия 2: 5-Бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-1,1-дион
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)бензо[d]изотиазол-3(2Н)-она 1,1-диоксида (0,20 г, 0,57 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли раствор боран-диметилсульфида (1,40 мл, 2,0 М в тетрагидрофуране, 2,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 75°С. Реакцию останавливали путем осторожного добавления воды/льда (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат/петролейный эфир с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H17BrNO3S [M + H]+: 334, 336 (1:1), найдено 334, 336 (1:1).
Таблица 17 раскрывает промежуточный продукт, который получали с применением аналогичных процедур, как описано выше для промежуточного продукта 79.
Таблица 17
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-80
Figure 00000122
 5-бром-2-изопропил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид Рассчитано 290, найдено 290
Промежуточный продукт 81
5-Бром-2-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
Figure 00000123
К перемешиваемому раствору 5-бром-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-1,1-диона (0,20 г, 0,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,13 г, 0,96 ммоль) и карбонат цезия (0,39 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С, а затем гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (1/1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H12BrNO3S [M+H]+: 306, найдено 306.
Таблица 18 раскрывает промежуточные продукты, полученные с применением аналогичных процедур, как описано для промежуточного продукта 81, исходя из соответствующего бензотиазола или бромизоиндолинона и алкилирующего агента. В некоторых случаях, общую процедуру модифицировали использованием в качестве альтернативы от 1,0 до 1,5 эквивалентов основания CsCO3 или NaH.
Таблица 18
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-82
Figure 00000124
 5-бром-2-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид Рассчитано 292, найдено 292
I-83
Figure 00000125
 (R или S) 5-Бром-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (Полученный из Пика A с помощью СЖХ при использовании AD-H, 85% MeOH в CO2, Tуд = 2,34 минуты)
 Рассчитано 345, найдено 345
I-84
Figure 00000126
 (R или S) 5-Бром-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (Полученный из Пика B с помощью СЖХ при использовании AD-H, 85% MeOH в CO2, Tуд = 2,74 минуты)
 Рассчитано 345, найдено 345
I-85
Figure 00000127
 (R или S) 5-Бром-2,3-диметил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (Полученный из Пика A с помощью СЖХ при использовании AS-H, 40% MeOH в ACN, Tуд = 1,77 минуты)
 Рассчитано 277, найдено 277
I-86
Figure 00000128
 (R или S) 5-Бром-2,3-диметил-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (Полученный из Пика B с помощью СЖХ при использовании AS-H, 40% MeOH в ACN, Tуд = 2,16 минут)
 Рассчитано 277, найдено 277
I-87
Figure 00000129
 трет-Бутил-2-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)ацетат
 Рассчитано 362, 364 (1:1), найдено 362, 364 (1:1)
I-88
Figure 00000130
 5-Бром-2-(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
 Рассчитано 254, 256 (1:1), найдено 254, 256 (1:1)
Промежуточный продукт 89
5-Бром-2-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
Figure 00000131
Стадия 1: Этил 3-(4-бром-2-метилфенилсульфонамидо)-3-метилбутаноат
Figure 00000132
К 4-бром-2-метилбензол-1-сульфонилхлориду (2,00 г, 7,42 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли этил-3-амино-3-метилбутаноат гидрохлорид (1,62 г, 8,92 ммоль) и триэтиламин (1,88 г, 18,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир: 1/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2: Этил-3-(5-бром-1,1-диоксидо-3-оксобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)-3-метилбутаноат
Figure 00000133
К этил-3-(4-бром-2-метилфенилсульфонамидо)-3-метилбутаноату (0,50 г, 1,3 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли перйодную кислоту (2,40 г, 10,5 ммоль) и триоксид хрома (26 мг, 0,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (1/1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,08 (к, J=7,2 Гц, 2H), 3,12 (с, 2H), 1,88 (с, 6H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 3: 5-Бром-2-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
К этил 3-(5-бром-1,1-диоксидо-3-оксобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)-3-метилбутаноату (0,20 г, 0,51 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли боран-метилсульфидный комплекс (0,25 мл, 10 М в тетрагидрофуране, 2,50 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 50°С и осторожно гасили с помощью воды со льдом (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир: 1/1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H17BrNO3S [M + H]+: 334, 336 (1:1), найдено: 334, 336 (1:1).
Таблица 19 раскрывает промежуточный продукт, полученный с применением аналогичных процедур, как описано для промежуточного продукта 89.
Таблица 19
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-90
Figure 00000134
 5-бром-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (300 MГц, CDCl3) δ 7,70-7,65 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,89 (с, 2H), 1,50 (с, 6H).
Промежуточный продукт 91
трет-Бутил-2-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)-2-метилпропаноат
Figure 00000135
Стадия 1: трет-Бутил-2-(4-бром-2-метилфенилсульфонамидо)-2-метилпропаноат
Figure 00000136
В 100-мл круглодонную колбу помещали 4-бром-2-метилбензол-1-сульфонилхлорид (4,00 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (40 мл), трет-бутил-2-амино-2-метилпропаноат гидрохлорид (3,47 г, 17,8 ммоль) и триэтиламин (3,74 г, 37,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением трет-бутил-2-(4-бром-2-метилфенилсульфонамидо)-2-метилпропаноата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C15H23BrNO4S [M + H]+: 392, 394 (1:1), найдено 392, 394 (1:1).
Стадия 2: трет-Бутил-2-(4-бром-2-(бромметил)фенилсульфонамидо)-2-метилпропаноат
Figure 00000137
В 250-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-2-(4-бром-2-метилфенилсульфонамидо)-2-метилпропаноат (3,00 г, 7,68 ммоль) в четыреххлористом углероде (100 мл), N-бромсукцинимид (2,04 г, 11,4 ммоль) и добавляли перекись бензоила (0,19 г, 0,76 ммоль) при 80°С. Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Полученный раствор концентрировали в вакууме, и добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МСНР (ИЭС) рассчитано для C15H22Br2NO4S [M + H]+: 470, 472 (1:1), найдено 470, 472 (1:1).
Стадия 3: трет-Бутил-2-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)-2-метилпропаноат
В 250-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-2-(4-бром-2-(бромметил)фенилсульфонамидо)-2-метилпропаноат (3,10 г, 6,35 ммоль) и бикарбонат натрия (1,07 г, 12,7 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (5:1, 30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 75°С, а затем концентрировали в вакууме. Добавляли воду (30 мл), и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3) с получением трет-бутил-2-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)-2-метилпропаноата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C15H21BrNO4S [M + H]+: 390, 392 (1:1), найдено 390, 392 (1:1); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,64 (с, 1H), 7,53 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 1,77 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Таблица 20 раскрывает промежуточные продукты, которые были получены аналогичным образом, что и промежуточный продукт 91 с использованием соответствующего амина.
Таблица 20
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+ / 1H ЯМР
I-92
Figure 00000138
 5-бром-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид Рассчитано 332, 334 (1:1), найдено 332, 334 (1:1)
I-93
Figure 00000139
 5-бром-2-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид Рассчитано 346, 348 (1:1), найдено 346, 348 (1:1)
I-94
Figure 00000140
 5-бром-2-(4,4-дифтор-1-метилциклогексил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (300 MГц, CDCl3) δ 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 2,43-2,33 (м, 2H), 2,31-2,11 (м, 2H), 2,09-1,92 (м, 2H), 1,88-1,78 (м, 2H), 1,51 (с, 3H).
Промежуточный продукт 95
трет-Бутил-3-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)-3-метилбутаноат
Figure 00000141
Стадия 1: 3-(5-Бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)-3-метилбутановая кислота
Figure 00000142
В 50-мл круглодонную колбу помещали 5-бром-2-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-2,3-дигидро-бензо[d]изотиазол-1,1-диоксид (I-89; 0,35 г, 1,05 ммоль) и дихлорметан (2 мл). Добавляли реагент Джонса (0,60 мл, 1,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при -5°С. Добавляли воду (50 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (2×30 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (1:3) с получением 3-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)-3-метилбутановой кислоты. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H15BrNO4S [M + H]+: 348, 350 (1:1), найдено 348, 350 (1:1).
Стадия 2: трет-Бутил-3-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)-3-метилбутаноат
В 10-мл круглодонную колбу помещали 3-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)-3-метилбутановую кислоту (0,28 г, 0,80 ммоль), трет-бутил-2,2,2-трихлорацетимидат (8,79 г, 40,2 ммоль) и дихлорметан (2 мл). Смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре, а затем гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (2×30 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (1:5) с получением трет-бутил-3-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)-3-метилбутаноата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C16H23BrNO4S [M + H]+: 404, 406 (1:1), найдено 404, 406 (1:1).
Промежуточный продукт 96
5-Бром-2-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид
Figure 00000143
В 100-мл круглодонной колбе 5-бром-2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2,3-дигидро-1,2-бензотиазол-1,1-дион (I-79; 0,14 г, 0,42 ммоль) объединяли с ДХМ (40 мл) и триметилоксония тетрафторборатом (0,25 г, 1,7 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов, затем гасили водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл), и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H19BrNO3S [M + H]+: 348, 350 (1:1), найдено 348, 350 (1:1).
Таблица 21 раскрывает промежуточные продукты, полученные с применением аналогичных процедур, как описано для промежуточного продукта 96.
Таблица 21
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-97
Figure 00000144
 5-бром-2-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (из I-90) Рассчитано 334, 336 (1:1), найдено 334, 336 (1:1)
I-98
Figure 00000145
 5-бром-2-(4-метокси-2-метилбутан-2-ил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (из I-89) Рассчитано 348, 350 (1:1), найдено 348, 350 (1:1)
Промежуточный продукт 99
5-Бром-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид
Figure 00000146
К раствору 5-бром-бензо[b]тиофена 1,1-диоксида (1,00 г, 4,08 ммоль) в этаноле (14 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (193 мг, 5,10 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и гасили с помощью HCl (1N). Смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат 5:1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3): δ 7,62 - 7,53 (м, 2H), 7,51 (с, 1H), 3,55 - 3,45 (м, 2H), 3,39 - 3,29 (м, 2H).
Промежуточный продукт 100
1-((4-Бромбензил)сульфонил)пирролидин
Figure 00000147
Стадия 1: (4-Бромфенил)метансульфонат натрия
Figure 00000148
К кипящему раствору 1-бром-4-(бромметил)бензола (200 г, 0,8 моль) в EtOH (500 мл) добавляли раствор сульфита натрия (101 г, 0,80 моль) в H2O (500 мл) в течение 60 минут. Полученную реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 минут. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали EtOH и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, D2O) δ: 7,50 (д, 2H), 7,20 (д, 2H), 4,05 (с, 2H).
Стадия 2: (4-Бромфенил)метансульфонихлорид
Figure 00000149
К интенсивно перемешиваемой суспензии (4-бромфенил)метансульфоната натрия (167 г, 0,611 моль) в ДМФА (650 мл) при -10°С по каплям добавляли тионилдихлорид (162 мл, 2,23 моль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в лед при интенсивном перемешивании. Смесь фильтровали, и полученное твердое вещество растворяли в EtOAc, затем промывали H2O и насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 7,66 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 4,87 (с, 2H).
Стадия 3: 1-((4-бромбензил)сульфонил)пирролидин
К перемешиваемой смеси карбоната калия (74,8 г, 0,542 моль) в ДХМ (70 мл) и H2O (220 мл) при -10°С порциями добавляли пирролидин (21,2 г, 0,298 моль), и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. Затем добавляли по каплям (4-бромфенил)метансульфонилхлорид (73,0 г, 0,271 моль) в ДХМ (400 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органическую фазу отделяли, промывали H2O, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 5% EtOAc/петролейного эфира с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 7,52 (д, 2H), 7,25 (д, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,20-3,30 (м, 4H), 1,80-1,92 (м, 4H).
Промежуточный продукт 101
(+) 4-(3-Бромефенил)-2,2,4-триметил-1,3-диоксолан
Figure 00000150
Стадия 1: 1-Бром-3-(проп-1-ен-2-ил)бензол
Figure 00000151
К суспензии Ph3PMeBr (21,4 г, 60,0 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли трет-BuOK (6,72 г, 60,0 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси по каплям добавляли 1-(4-бромфенил)этанон (10,0 г, 50,0 ммоль) при 0°С, затем смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли Н2О (300 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (300 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc: 20:1) с получением 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола.
Стадия 2: 2-(3-Бромефенил)пропан-1,2-диол
Figure 00000152
К раствору 1-бром-3-(проп-1-ен-2-ил)бензола (10,0 г, 50,7 ммоль) при 0°С добавляли смесь K2OsO4 .2H2O (930 мг, 2,50 ммоль), K3Fe(CN)6 (83,0 г, 230 ммоль) и K2CO3 (21,0 г, 150 ммоль) в трет-BuOH (300 мл) и H2O (300 мл). Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствтора Na2S2O3 (200 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением рацемата указанного в заголовке соединения.
Стадия 3: 4-(3-бромфенил)-2,2,4-триметил-1,3-диоксолан
Суспензию 2-(4-бромфенил)пропан-1,2-диола (6,0 г, 26 ммоль), 2,2-диметоксипропана (6 мл) и TsOH (1,1 г, 6,5 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили Н2О и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением рацемата указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 7,56 (с, 1H), 7,56-7,20 (м, 3H), 4,08-4,06 (м, 2H) , 1,59-1,39 (м, 6H), 1,39 (д, J=5,2 Гц, 3H).
Промежуточный продукт 102
4-Бром-2-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
Figure 00000153
Стадия 1: 4-Бром-2-метилбензолсульфонамид
Figure 00000154
Хлорсульфоновую кислоту (63,0 г, 540 ммоль) медленно добавляли к охлажденному раствору (0°С) 1-бром-3-метилбензола (10 г, 58 ммоль) в CHCl3 (100 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь осторожно выливали в ледяную воду (400 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали до 0°С, затем к раствору добавляли NH3/H2O (25%, 150 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл × 2), и объединенные органические слои промывали водой (2×200 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-2-метилбензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (уш.с, 2H), 2,58 (с, 3H).
Стадия 2: N-((4-Бром-2-метилфенил)сульфонил)ацетамид
Figure 00000155
К раствору 4-бром-2-метилбензолсульфонамида (7,0 г, 28 ммоль) в пиридине (70 мл) добавляли Ас2О (5,7 г, 56 ммоль) с последующим добавлением DMAP (1,0 г, 8,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и H2O. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывали HCl (1,0 М, 30 мл) и насыщенным растовром соли (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который перекристаллизовывали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (уш.с, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,63 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 1,95 (с, 3H).
Стадия 3: 4-бром-2-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
К раствору N-((4-бром-2-метилфенил)сульфонил)ацетамида (0,50 г, 1,7 ммоль) в водном растворе NaOH (1,0 М, 24 мл) добавляли KMnO4 (2,7 г, 17 ммоль), и реакцию оставляли протекать при 80°С при перемешивании в течение 16 часов. Реакцию останавливали ацетоном. Полученное нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат разбавляли H2O и подкисляли до рН = 3 с помощью HCl (1,0 M). Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(N-ацетилсульфамоил)-5-бромбензойной кислоты, которую переносили на восстановление без дополнительной очистки. К раствору 5-бром-2-сульфамоилбензойной кислоты (0,14 г, 0,53 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли BH3 .Me2S (160 мг, 2,10 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем осторожно гасили с помощью водной HCl (2,0 М) до рН = 3. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,87-7,85 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H),7,63 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 5,56 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,85 (д, J=5,6 Гц, 2H).
Промежуточный продукт 103
4-(Бензилокси)-2-(5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)бутан-2-ол
Figure 00000156
Стадия 1: (2-Бром-4-хлофенил)(метил)сульфан
Figure 00000157
Раствор 2-бром-4-хлор-1-фторбензола (2,5 мл, 20 ммоль) и тиометоксида натрия (1,45 г, 20,7 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли в воду (20 мл) при перемешивании, и водную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc: 20/1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 7,74 (д, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,51 (м, 3H).
Стадия 2: 4-(Бензилокси)-2-(5-хлор-2-(метилтио)фенил)бутан-2-ол
Figure 00000158
К раствору в ТГФ комплекса изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1,0 М, 2,43 мл, 3,16 ммоль) в высушенной в сушильном шкафу пробирке добавляли по каплям (2-бром-4-хлорфенил)(метил)сульфан (500 мг, 2,11 ммоль; высушенный путем прохождения через слой чистого сульфата магния) в атмосфере аргона при 0°С. Ледяную баню удаляли, и пузырек оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли по каплям 4-(бензилокси)бутан-2-ол (1,12 г, 6,31 ммоль) в охлажденную реакционную смесь. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc: 10/1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 7,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 5H), 7,18 (д, J=7,4 Гц, 2H), 5,23 (с, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,43-3,39 (м, 1H), 3,17-3,12 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,55-2,50 (м, 1H); 2,16-2,12 (м, 1H), 1,55 (с, 3H).
Стадия 3: 4-(Бензилокси)-2-(5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)бутан-2-ол
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5-хлор-2-(метилтио)фенил)бутан-2-ола (297 мг, 0,880 ммоль) в CH2Cl2 (7 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (380 мг, 2,20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (5 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc: 20-30%) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C18H22ClO4S[M+H]+: 369, найдено 369. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 754 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,24-7,25 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,5 Гц, 2H), 5,47 (с, 1H), 4,29-4,30 (м, 2H), 3,46-3,43 (дт, J=9,7, 6,8 Гц, 1H), 3,37-3,33 (дт, J=9,7, 6,8 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H), 2,43-2,38 (дт, J=14,0, 6,8 Гц, 1H), 2,18-2,15 (дт, J=14,0, 6,8 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H).
Таблица 22 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 103.
Таблица 22
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-104
Figure 00000159
 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)пропан-2-ол Рассчитано 380, найдено 380.
Промежуточный продукт 105
6-Хлор-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)тиохроман 1,1-диоксид
Figure 00000160
Стадия 1: 6-Хлор-4-гидрокси-4-((изопропоксидиметилсили)метил)тихроман 1,1-диоксид
Figure 00000161
В трехгорлую круглодонную колбу загружали магниевую стружку (71,1 мг, 2,93 ммоль), которую сушили тепловой пушкой при быстром токе N2. После охлаждения до комнатной температуры, скорость потока N2 снижали, и добавляли 1 мл раствора 6-хлор-4-гидрокси-4-((изопропоксидиметилсили)метил)тиохроман 1,1-диоксида (470 мг, 2,82 ммоль) в сухом ТГФ (3,5 мл) и две капли 1,2-дибромэтана (2,0 мкл, 0,022 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре, и в течение нескольких минут начиналась экзотермическая реакция. Медленно добавляли оставшийся раствор при комнатной температуре. После того, как добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С, и раствор 6-хлортиохроман-4-он 1,1-диоксида (500 мг, 2,17 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли по каплям при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Полученную смесь гасили раствором хлорида аммония (10% водный) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое далее использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2: 6-хлор-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)тиохроман 1,1-диоксид
К неочищенной смеси 6-хлор-4-гидрокси-4-((изопропоксидиметилсилил)метил)тиохроман 1,1-диоксида (392 мг, 1,08 ммоль), фторида калия (62,7 мг, 1,08 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и метанола (0,5 мл) добавляли перекись водорода (30%; 0,29 мл, 3,24 ммоль) в виде одной порции при комнатной температуре. Полученный мутный раствор выдерживали, обеспечивая перемешивание, при температуре меньше 50°С и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором тиосульфата натрия, экстрагировали этилацетатом (3×5 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 0-100% гексаны/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 5,10 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,68-3,62 (м, 2H), 3,54-3,50 (ддд, J=14,2, 8,3, 2,8 Гц, 1H), 3,46-3,42 (дд, J=11,3, 5,4 Гц, 1H), 2,62-2,56 (ддд, J=14,8, 8,3, 2,8 Гц, 1H), 2,36-2,28 (м, 1H) (обратите внимание: невозможно установить один гидроксильный протон; вероятно, из-за перекрывания с пиками растворителя).
Промежуточный продукт 106
Метил 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоксилат
Figure 00000162
Стадия 1: Метил 6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоксилат
Figure 00000163
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (1,00 г, 4,74 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли гидрид натрия (0,38 г, 60% в минеральном масле, 9,48 ммоль) с последующим добавлением диметилкарбоната (0,90 г, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 50°С, затем гасили добавлением соляной кислоты (20 мл, 1,0 М). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C11H10BrO3 [M + H]+: 269, 271 (1:1), найдено 269, 271 (1:1).
Стадия 2: Метил 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 25-мл круглодонную колбу помещали раствор метил 6-бром-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата (0,70 г, 2,6 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл). Добавляли по каплям триэтилсилан (4 мл) при 0°С, и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при 10°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. GCMS (ИЭС) рассчитано для C11H11BrO2 [M]+: 254, найдено 254.
Промежуточный продукт 107
1-([3-Бром-5-[(метилсульфанил)метил]фенил]метил)-1H-1,2,3-триазол
Figure 00000164
Стадия 1: 1-Бром-3,5-бис(бромметил)бензол
Figure 00000165
К перемешиваемому раствору 1-бром-3,5-диметилбензола (5,00 г, 27,0 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) добавляли AIBN (0,045 г, 0,27 ммоль) и N-бромсукцинимид (7,20 г, 40,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С, а затем гасили путем добавления водного раствора хлорида аммония (300 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир: 1/100) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,70 (с, 2H), 7,64 (с, 1H), 4,70 (с, 4H).
Стадия 2: (3-Бром-5-(бромметил)бензил)(метил)сульфан
Figure 00000166
1-Бром-3,5-бис(бромметил)бензол (0,500 г, 1,46 ммоль), (метилсульфанил)натрий (0,102 г, 1,46 ммоль) и этанол (10 мл) объединяли, и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 1-([3-бром-5-[(метилсульфанил)метил]фенил]метил)-1Н-1,2,3-триазол
К перемешиваемому раствору (3-бром-5-(бромметил)бензил)(метил)сульфана (0,500 г, 1,61 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 1Н-1,2,3-триазол (0,220 г, 3,19 ммоль) и карбонат калия (0,442 г, 3,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (30 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали водой (3×10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир: 1:2) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 8,24 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 5,64 (с, 2H), 1,93 (с, 3H).
Промежуточный продукт 108
1,1'-((5-Бром-1,3-фенилен)бис(метилен))бис(1H-пиразол)
Figure 00000167
Стадия 1: 1-Бром-3,5-бис(бромметил)бензол (альтернативный синтез)
Figure 00000168
1-Бром-3,5-диметилбензол (5,00 г, 27,0 ммоль), N-бромсукцинимид (7,20 г, 40,5 ммоль), AIBN (0,045 г, 0,27 ммоль) и ацетонитрил (80 мл) объединяли в колбе в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 80°С, затем разбавляли водным раствором хлорида аммония (50 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,70 (с, 2H), 7,64 (с, 1H), 4,70 (с, 4H).
Стадия 2: 1,1'-((5-Бром-1,3-фенилен)бис(метилен))бис(1Н-пиразол)
К смеси 1Н-пиразола (1,80 г, 26,4 ммоль) в ацетонитриле (120 мл) добавляли карбонат калия (3,60 г, 26,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С, затем добавляли 1-бром-3,5-бис(бромметил)бензол (3,00 г, 8,75 ммоль), и раствор перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Реакцию останавливали добавлением водного раствора хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C14H14BrN4 [M + H]+: 317, найдено 317.
Промежуточный продукт 109
4-Гидроксициклогекс-1-ен-1-карбонитрил
Figure 00000169
Стадия 1: 4-Оксоциклогекс-1-ен-1-карбонитрил
Figure 00000170
В запаянной трубке {[(3E)-4-метоксибута-1,3-диен-2-ил]окси}(триметил)силан (5,65 мл, 29,0 ммоль) и акрилонитрил (1,91 мл, 29,0 ммоль) объединяли в бензоле (9,67 мл), нагревали до кипения, и смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, и летучие вещества упаривали в вакууме. Остаток перемешивали в смеси водной HCl (1,0 N; 29,0 мл, 29,0 ммоль) и ТГФ (9,7 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 часов, реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали деионизированной водой (2×), насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 0-50% гексаны/ацетон с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3): δ 6,68 (тт, J=4,0, 1,5 Гц, 1H), 3,05 (дт, J=4,3, 2,2 Гц, 2H), 2,71 (тк, J=6,9, 1,9 Гц, 2H), 2,57 (т, J=6,9 Гц, 2H).
Стадия 2: 4-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбонитрил
К перемешиваемому раствору 4-оксоциклогекс-1-ен-1-карбонитрила (170 мг, 1,40 ммоль) в МеОН (2,3 мл) при -78°С добавляли хлорид церия (III) (484 мг, 1,96 ммоль) в МеОН (4,7 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при -78°С перед тем, как добавляли NaBH4 (48 мг, 1,3 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали в течение 20 минут и затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 30 минут, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3): δ 6,50 (тт, J=3,9, 1,8 Гц, 1H), 4,03-3,98 (м, 1H), 3,50 -3,42 (кд, J=11,4, 4,5 Гц, 1H), 2,50 (уш.д, J=19,2 Гц, 1H), 2,46-2,38 (м, 1H), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,21-2,13 (м, 1H), 1,90-1,84 (м, 1H), 1,76-1,67 (м, 1H).
Промежуточный продукт 110
4-Бром-2-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
Figure 00000171
Стадия 1: 8-Метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
Figure 00000172
К суспензии PPh3CH3Br (17,2 г, 48,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли трет-BuONa (3,7 г, 38 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при той же температуре, затем в эту смесь добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (3,0 г, 19 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3×10 мл) и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc: 10/1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 4,65 (с, 2H), 3,96 (с, 4H), 2,27 (т, J=6,5 Гц, 4H), 1,69 (т, J=6,5 Гц, 4H).
Стадия 2: Спиро[2.5]октан-6-он этиленкетон
Figure 00000173
К раствору 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (10 г, 65 ммоль) и CH2I2 (56,0 г, 210 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли Zn(Et)2 (1,0 М, 110 мл, 110 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 5 ч при той же температуре. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением водного раствора НСl (2,0 М; 150 мл), затем экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc: 30/1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 3,96 (с, 4H), 1,69 (т, J=6,4 Гц, 4H), 1,42 (т, J=6,4 Гц, 4H), 0,27 (с, 4H).
Стадия 3: Спиро[2.5]октан-6-он
Figure 00000174
К раствору спиро[2.5]октан-6-он этиленкетона (3,00 г, 17,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли HCl (1,0 М; 100 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли петролейным эфиром. Слои разделяли, органический слой концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc: 10/1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 2,39 (т, J=6,4 Гц, 4H), 1,65 (т, J=6,4 Гц, 4H), 0,46 (с, 4H).
Стадия 4: 6-Оксоспиро[2.5]октан-5-карбонитрил
Figure 00000175
К раствору NH(i-Pr)2 (1,2 г, 12 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли н-BuLi (5,0 мл, 11,5 ммоль) в атмосфере азота при -78°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, в реакционную смесь добавляли раствор спиро[2.5]октан-6-она (1,3 г, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин, эту смесь добавляли к раствору TsCN (3,7 г, 20 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным раствором гидроксида аммония (10 мл), и смесь нагревали до комнатной температуры, затем подкисляли HCl (1,0 М). Смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc: 10/1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 3,46-3,42 (м, 1H), 2,46-2,40 (м, 1H), 2,33-2,26 (м, 1H), 2,19-2,13 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 1H), 1,59-1,53 (м, 1H), 1,26-1,17 (м, 1H), 0,54-0,44 (м, 2H), 0,36-0,33 (м,2H).
Стадия 5: (транс)-6-Гидроксиспиро[2.5]октан-5-карбонитрил (рацемический)
Figure 00000176
Смесь 6-оксоспиро[2.5]октан-5-карбонитрила (3,0 г, 20 ммоль) и LiBH4 (1,8 г, 80 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили путем осторожного добавления водного раствора HCl (1,0 М; 40 мл) и экстрагировали ДХМ (3×15 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc: 5/1) с получением (транс)-6-гидроксиспиро[2.5]октан-5-карбонитрила (рацемического). 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 4,46-4,24 (м, 1H), 3,72 (уш.с, 1H), 3,54-3,46 (м, 1H), 2,29-2,18 (м, 3H), 2,12-1,68 (м, 3H), 1,08-0,95 (м, 1H), 0,88-0,81 (м, 1H), 0,8-0,73 (м, 2H).
Стадия 6: Спиро[2.5]окт-5-ен-6-карбонитрил
К раствору (транс)-6-гидроксиспиро[2.5]октан-5-карбонитрила (рацемического) (1,7 г, 11 ммоль) и DIPEA (2,9 г, 22 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли MsCl (1,5 г , 12 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли DBU (6,9 г, 45 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После разбавления водой смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и полученный органический слой промывали водным раствором НСl (1,0 М; 20 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc: 80/1) с получением спиро[2.5]окт-5-ен-6-карбонитрила. 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 6,70-6,68 (м, 1H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,08-2,04 (м, 2H), 1,43-1,4 (м, 2H), 0,44-0,34 (м, 4H).
Промежуточный продукт 111
1-Бром-4-(трет-бутилсульфонил)бензол
Figure 00000177
К раствору (4-бромфенил)(трет-бутил)сульфана (1,00 г, 4,08 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли м-СРВА (2,01 г, 8,97 ммоль, макс. 77% масс.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, прежде чем гасили добавлением насыщенных растворов Na2S2O3 и Na2CO3. Водную фазу экстрагировали ДХМ (× 3), и органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6) δ 7,93 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8,5 Гц), 1,28 (с, 9H).
Промежуточный продукт 112
1-Бром-4-((S и R)-пропан-2-илсульфонимидоил)бензол
Figure 00000178
Стадия 1: (4-Бромфенил)(изопропил)сульфан
Figure 00000179
К 4-бромтиофенолу (1,00 г, 5,29 ммоль) добавляли ТГФ (17,6 мл) и затем NaH (233 мг, 5,82 ммоль, 60% масс. в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, прежде чем добавляли 2-бромпропан (1,24 г, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на силикагеле, элюируя смесью 2-30% EtOAc/гексаны с получением указанного в заголовке соединения 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ 7,41 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,25 (д, 2H, J=8,4 Гц), 3,34 (септет, 1H, J=6,6 Гц), 1,29 (д, 6H, J=6,6 Гц).
Стадия 2: 1-Бром-4-(изопропилсульфинил)бензол
Figure 00000180
К (4-бромфенил)(изопропил)сульфану (1,25 г, 5,40 ммоль) добавляли CH2Cl2 (18,0 мл) и затем м-СРВА (1,21 г, 5,40 ммоль, макс. 77% масс.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем гасили добавлением насыщенных растворов NaHCO3 и сульфита натрия. Затем раствор перемешивали в течение 15 минут, экстрагировали ДХМ (× 3), и органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле, элюируя смесью 2-40% EtOAc/гексаны с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ 7,65 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,4 Гц), 2,81 (септет, 1H, J=6,6 Гц), 1,23 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,12 (д, 3H, J=6,6 Гц).
Стадия 3: 4-Метил-N-[(R и S)-изопропилоксидо-(4-бромфенил)-λ4-сульфанилиден]-бензолсульфонамид
Figure 00000181
Дегазированные трифторметансульфонат меди (II) (21 мг, 0,057 ммоль) и ацетонитрил (17,2 мл) вместе с 1-бром-4-(изопропилсульфинил)бензолом (175 мг, 0,708 ммоль) перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 минут перед тем, как добавляли [N-(п-толуолсульфонил)имино]фенилиодинан (378 мг, 1,01 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи, а затем при 50°С в течение 7 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле, элюируя смесью 0-40% EtOAc/гексаны с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C16H19NO3S2Br [M+H] +: 416, найдено 416. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ 7,80 (м, 4H), 7,73 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,24 (м, 2H), 3,60 (септет, 1H, J=6,6 Гц), 2,37 (с, 3H), 1,35 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,25 (д, 3H, J=6,6 Гц).
Стадия 4: 1-бром-4-((S и R)-пропан-2-илсульфонимидоил)бензол
К 4-метил-N-[(R и S)-изопропилоксидо-(4-бромфенил)-λ4-сульфанилиден]-бензолсульфонамиду (1,39 г, 3,34 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (20 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 минут, прежде чем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 15 минут. Затем реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и гасили медленным добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Нейтрализованный раствор затем экстрагировали CH2Cl2 (× 3), затем EtOAc (× 2), и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка на силикагеле элюированием 5-80% EtOAc в гексанах давала указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ 7.80 (м, 4H), 7,81 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,69 (д, 2H, J=8,4 Гц), 3,27 (септет, 1H, J=6,6 Гц), 1,33 (д, 3H, J=7,2 Гц), 1,28 (д, 3H, J=6,6 Гц).
Промежуточный продукт 113
1-(4-Бромфенил)-N-этил-2,2,2-трифторэтанамин
Figure 00000182
Стадия 1: 1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол
Figure 00000183
1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанон (1,73 г, 6,84 ммоль) растворяли в ТГФ (3,4 мл) и обрабатывали боргидридом натрия (0,285 г, 7,52 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5-30% EtOAc в гексанах, и необходимые фракции концентрировали в вакууме с получением 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,06-4,96 (м, 1H), 2,63 (д, J=4,5 Гц, 1H).
Стадия 2: 1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат
Figure 00000184
Раствор 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола (1,5 г, 5,9 ммоль) и 2,6-лутидина (1,10 мл, 9,41 ммоль) в ДХЭ (12 мл) охлаждали до -15°С, и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (8,82 мл, 8,82 ммоль, 1,0 М в ДХМ). Реакционную смесь перемешивали от -15°C до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой, HCl (1N) и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ 7,64 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,85-5,74 (м, 1H).
Стадия 3: 1-(4-бромфенил)-N-этил-2,2,2-трифторэтанамин
1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1,0 г, 2,6 ммоль) растворяли в циклогексане (10 мл) и этиламине (3,88 мл, 7,75 ммоль, 2,0 М в ТГФ), и добавляли измельченный, высушенный карбонат калия (0,714 г, 5,17 ммоль) (сушили в вакууме при 60°С в течение одного часа). Реакционную смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(4-бромфенил)-N-этил-2,2,2-трифторэтанамина, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H12BrF3N [M+H]+: 282, 284 (1:1), найдено 282, 284 (1:1).
Следуя аналогичной методике, которая изложена выше для промежуточного продукта 113, синтезировали следующий промежуточный продукт в таблице 23. В некоторых случаях, общую процедуру модифицировали использованием в качестве альтернативы 0,1 эквивалента DMAP.
Таблица 23
Промежуточный продукт Структура Название МСНР [M+H]+
I-114
Figure 00000185
 N-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил)пропан-2-амин Рассчитано 296, найдено 296
Промежуточный продукт 115
Этил 3-(4-бромфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат
Figure 00000186
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу с магнитным мешальником в атмосфере N2 загружали этил изобутират (689 мг, 5,90 ммоль) и ТГФ (2,5 мл). Раствор охлаждали до -78°С, и добавляли диизопропиламид лития (3,0 мл, 5,9 ммоль, 2,0 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанона (0,5 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1-2 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл), и объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексаны/EtOAc) с получением этил 3-(4-бромфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C14H17BrF3O3 [M+H]+: 370, найдено 370. 1H ЯМР (CDCl3, 500MГц): δ 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,31 - 4,27 (м, 2H), 1,38 (д, J=3,5 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H).
Таблица 24 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 115.
Таблица 24
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-116
Figure 00000187
 Изопропил 3-(4-бромфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат (CDCl3, 500MГц): δ 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,31 (м, 1H), 1,30 (с, 6H), 1,27 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,16 (д, J=1,3 Гц, 3H)
Промежуточный продукт 117
5-Бром-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол
Figure 00000188
Стадия 1: 5-Бром-2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-он
Figure 00000189
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу с магнитным мешальником в атмосфере N2 загружали 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (500 мг, 2,40 ммоль) и ДМФА (7,5 мл). Раствор охлаждали до 0°С, и добавляли гидрид натрия (237 мг, 5,9 ммоль, 60% масс.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением йодметана (0,37 мл, 5,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1-2 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали Et2O (3×20 мл), и объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент гексаны/EtOAc) с получением 5-бром-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она. МСНР (ИЭС) рассчитано для C11H12BrO [M+H]+: 240, найдено 240. 1H ЯМР (CDCl3, 500MГц): δ 7,64-7,61 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,22 Гц, 1H), 2,99 (с, 2H), 1,26 -1,24 (с, 6H).
Стадия 2: 5-Бром-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу с магнитным мешальником в атмосфере N2 загружали 5-бром-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (2,2 г, 9,5 ммоль) и ТГФ (23 мл). Раствор охлаждали до 0°С, и добавляли (трифторметил)триметилсилан (7,0 мл, 47 ммоль). За этим последовало медленное (экзотермическое) добавление фторида тетрабутиламмония (11,9 мл, 11,9 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1-2 ч и перемешивали всю ночь. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл), и полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент гексаны/EtOAc) с получением 5-бром-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола. 1H ЯМР (CDCl3, 500MГц): δ 7,43 - 7,41 (м, 2 H), 7,33 (д, J=8,11 Гц, 1H), 2,89 (д, J=15,69 Гц, 1H), 2,82 (д, J=15,64 Гц, 1H), 1,27 (с, 3H), 1,16 (с, 3H).
Таблица 25 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 117.
Таблица 25
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-118
Figure 00000190
 5'-Бром-1'-(трифторметил)-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'-ол (CDCl3, 500MГц): δ 7,46 - 7,38 (м, 2H), 7,35 (д, J=15,78 Гц, 1H), 3,33 (д, J=16,20 Гц, 1H), 2,66 (д, J=16,20 Гц, 1H), 2,26 (уш.с, 1H), 1,08 - 1,01 (м, 2H), 0,98 - 0,88 (м, 2H).
Промежуточный продукт 119
(R или S) 1-Бром-4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)бензол
Figure 00000191
Стадия 1: (R или S) 2-(4-Бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол и (R или S) 2-(4-Бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
Figure 00000192
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу с магнитным мешальником в атмосфере N2 загружали 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанон (2,0 г, 7,9 ммоль) и ТГФ (13 мл). Раствор охлаждали до 0°С, и добавляли метилмагнийбромид (17 мл, 23,7 ммоль, 1,4 М). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1-2 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали Et2O (3×20 мл), и объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент гексаны/EtOAc) с получением рацемического 2-(4-бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола. 1H ЯМР (CDCl3, 500MГц): δ 7,54 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,26 Гц, 2H), 2,44 (с, 1H), 1,78 (с, 3H). Разделение энантиомеров достигали очищением с помощью СЖХ при использовании колонки Chiral Technology AZ-H 2,1×25 см, 5 мкм, при 70 мл/мин с системой растворителей 5%/95% (метанол/CO2).
Время удерживания составляло 2,55 минут для промежуточного продукта 119a (МСНР (ИЭС) рассчитано для C9H9BrF3O [M+H]+: 269, найдено 269) и 3,19 минут для промежуточного продукта 119b (МСНР (ИЭС) рассчитано для C9H9BrF3O [M+H]+: 269, найдено 269).
Стадия 2: (R или S) 1-бром-4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)бензол
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу с магнитным мешальником в атмосфере N2 загружали (R или S)-2-(4-бромфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (I-119а; 300 мг , 1,1 ммоль) и ДМФА (3,5 мл). Раствор охлаждали до 0°С, и добавляли гидрид натрия (67 мг, 1,7 ммоль, 60% масс.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением йодметана (0,21 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1-2 ч, а гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали Et2O (3×20 мл), и объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент гексаны/EtOAc) с получением (R или S) 1-бром-4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)бензола. 1H ЯМР (CDCl3, 500MГц): δ 7,54 (д, J=8,19 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,14 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 1,76 (с, 3H).
Промежуточный продукт 120
(4-Бром-2-метилфенил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон
Figure 00000193
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу с магнитным мешальником в атмосфере N2 загружали 4-бром-2-метилбензойную кислоту (750 мг, 3,50 ммоль), ДМФА (9 мл), (1- [бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат; HATU) (2,6 г, 7,0 ммоль), основание Хенига (2,4 мл, 14 ммоль) и 4,4-дифторпиперидин (840 мг, 7,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12-16 ч и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя при помощи градиента гексаны/EtOAc с получением (4-бром-2-метилфенил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3): δ 7,42 - 7,37 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,06 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,38 - 3,34 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,11 - 2,07 (м, 2H), 1,90 - 1,86 (м, 2H).
Промежуточный продукт 121
(2R,5S)-4-(6-Бромхинолин-2-ил)-2,5-диметилморфолин
Figure 00000194
В высушенную в сушильном шкафу пробирку для микроволнового реактора с магнитным мешальником в атмосфере N2 загружали 6-бром-2-хлорхинолин (200 мг, 0,800 ммоль), ACN (0,4 мл), триэтиламин (0,80 мл, 5,8 ммоль), и (2R,5S)-диметилморфолин (475 мг, 4,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12-16 ч, и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя при помощи градиента гексаны/EtOAc с с получением (2R,5S)-4-(6-бромхинолин-2-ил)-2,5-диметилморфолина. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3): δ 7,81 (д, J=9,19 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,60 - 7,55 (м, 2H), 6,94 (д, J=9,22 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,89 - 3,85 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 1,34 - 1,29 (м, 6H).
Таблица 26 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 121.
Таблица 26
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-122
Figure 00000195
 (2S,5S)-4-(6-Бромхинолин-2-ил)-2,5-диметилморфолин (500 MГц, CDCl3): δ 7,81 (д, J=9,19 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,60 - 7,55 (м, 2H), 6,94 (д, J=9,22 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,89 - 3,85 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 1,34 - 1,29 (м, 6H).
I-123
Figure 00000196
 (2R,5R)-4-(6-Бромхинолин-2-ил)-2,5-диметилморфолин (500 MГц, CDCl3): δ 7,81 (д, J=9,19 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,60 - 7,55 (м, 2H), 6,94 (д, J=9,22 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,89 - 3,85 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 1,34 - 1,29 (м, 6H).
Промежуточный продукт 124
трет-Бутил-4-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклогексанкарбоксилат
Figure 00000197
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу с магнитным мешальником в атмосфере N2 загружали метил 4-бром-2-(бромметил)бензоат (500 мг, 1,60 ммоль), ТГФ (4,8 мл), триэтиламин (0,60 мл, 4,1 ммоль) и трет-бутил-4-аминоциклогексанкарбоксилат (647 мг, 3,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 12-16 ч и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с элюируя при помощи градиента гексаны/EtOAc с получением трет-бутил-4-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклогексанкарбоксилата. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3): δ 7,70 (д, J=7,92 Гц, 1H), 7,62 - 7,58 (м, 2H), 4,33 - 4,29 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 2,60 (м, 1H), 1,74 - 1,66 (м, 3H), 1,60 - 1,52 (м, 5H).
Таблица 27 раскрывает промежуточные продукты, полученные с использованием аналогичных процедур, как описано для промежуточного продукта 124 с использованием соответствующего амина. В некоторых случаях, общую процедуру модифицировали использованием толуола в качестве растворителя.
Таблица 27
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-125
Figure 00000198
 5-Бром-2-циклопентил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он Рассчитано 280, 282 (1:1), найдено 280, 282 (1:1)
I-126
Figure 00000199
 5-Бром-2-трет-бутилмзоиндолин-1-он Рассчитано 268, 270 (1:1), найдено 268, 270 (1:1)
I-127
Figure 00000200
 5-Бром-2-циклогексилизоиндолин-1-он Рассчитано 294, 296 (1:1), найдено 294, 296 (1:1)
I-128
Figure 00000201
 5-Бром-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)изоиндолин-1-он Рассчитано 312, 314 (1:1), найдено 312, 314 (1:1)
I-129
Figure 00000202
 5-Бром-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)изоиндолин-1-он
 Рассчитано 296, 298 (1:1), найдено 296, 298 (1:1)
I-130
Figure 00000203
 5-Бром-2-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)изоиндолин-1-он Рассчитано 310, 312 (1:1), найдено 310, 312 (1:1)
Промежуточный продукт 131
4-Бром-N-(трет-бутил)-N-метилбензолсульфонамид
Figure 00000204
К раствору 4-бром-N-(трет-бутил)бензолсульфонамида (I-35; 1,0 г, 3,4 ммоль) и карбоната калия (0,946 г, 6,84 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли метилиодид (0,428 мл, 6,84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, затем гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-10% EtOAc/гексаны с получением 4-бром-N-(трет-бутил)-N-метилбензолсульфонамида. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3): δ 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,94 (с, 3H), 1,32 (с, 9H).
Промежуточный продукт 132
4-(4-Бром-2-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол
Figure 00000205
4-Бром-2-хлор-1-йодбензол (500 мг, 1,58 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (295 мг, 1,41 ммоль), PdCl2(dppf) (115 мг, 0,158 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,03 г, 4,73 ммоль) объединяли в 20-мл пробирке для микроволнового реактора и растворяли в диоксане (10 мл) и воде (1,0 мл). Пробирку герметично закрывали и продували аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Пробирку затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили, используя сульфат магния. Затем раствор фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% EtOAc в гексанах, и необходимые фракции концентрировали в вакууме с получением 4-(4-бром-2-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразола. МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H9BrClN2 [M+H]+: 271, найдено 271.
Таблица 28 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 132.
Таблица 28
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-133
Figure 00000206
 3-(4-(4-Бром-2-метилфенил)-1H-пиразол-1-ил)пропаннитрил Рассчитано 290,
найдено 290
Промежуточный продукт 134
4-(4-Бромфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол
Figure 00000207
4-(4-бромфенил)пиразол (150 мг, 0,672 ммоль) и карбонат цезия (876 мг, 2,69 ммоль) объединяли в 20-мл пробирке и растворяли в ДМФА (1,3 мл). Затем добавляли 2-бромэтил-метиловый эфир (0,253 мл, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2 ×). Органический раствор сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 4-(4-бромфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразола, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H14BrN2O [M+H]+: 281, найдено 281.
Промежуточный продукт 135
Этил 1-(4-бром-2-метилфенил)-1H-пиразол-4-карбоксилат
Figure 00000208
Этил-4-пиразолкарбоксилат (202 мг, 1,44 ммоль), 5-бром-2-йодтолуол (0,20 мл, 1,4 ммоль), (1S,2S,N1E,N2E)-N1,N2-бис(пиридин-2-илметилен)циклогексан-1,2-диамин (84 мг, 0,29 ммоль), оксид меди (I) (10 мг, 0,072 ммоль) и карбонат цезия (939 мг, 2,88 ммоль) объединяли в 5-мл пробирке для микроволнового реактора и растворяли в ацетонитриле (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 82°С в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Раствор концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-25% этилацетатом в гексанах с получением этил 1-(4-бром-2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H14BrN2O2 [M+H]+: 309, найдено 309.
Промежуточный продукт 136
Изопропил 6-бромхинолин-2-карбоксилат
Figure 00000209
6-Бромхинолин-2-карбоновую кислоту (40 мг, 0,16 ммоль) и HATU (121 мг, 0,317 ммоль) растворяли в ДМФА (0,5 мл) в 4-мл пробирке и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли к реакционной смеси 2-пропанол (24 мкл, 0,31 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (83 мкл, 0,48 ммоль) в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали большим количеством воды. Органический слой сушили с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением изопропил 6-бромхинолин-2-карбоксилата, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H13BrNO2 [M+H]+: 294, найдено 294.
Промежуточный продукт 137
Бром-4-(1-бром-2-метилпропил)бензол
Figure 00000210
Стадия 1: 1-(4-Бромфенил)-2-метилпропан-1-ол
Figure 00000211
К раствору 4-бромбензальдегида (9,2 г, 0,048 моль) в ТГФ (150 мл), охлажденному до 0-4°С в атмосфере азота добавляли изопропилмагнийхлорид (1,0 М в ТГФ, 58,4 мл). Реакционную смесь выдерживали при той же температуре в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли насыщенный водный раствором бикарбоната натрия (150 мл). Гашеную реакционную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл), и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (3:1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,49 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,30 (д, J=6,6 Гц, 2H), 5,18 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 1,82-1,71 (м, 1H), 0,85 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,75 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 2: 1-Бром-4- (1-бром-2-метилпропил) бензол
Раствор 1-(4-бромфенил)-2-метилпропан-1-ола (2,50 г, 11,0 ммоль) в бромистоводородной кислоте (48%, 40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагировали гексаном (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,49 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,27 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,34-2,23 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Таблица 29 раскрывает промежуточный продукт, который получали использованием аналогичных процедур, как описано для промежуточного продукта 137.
Таблица 29
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-138
Figure 00000212
 4-Бром-1-(1-бром-2-метилпропил)-2-метилбензол (300 MГц, CDCl3) δ 7,38-7,25 (м, 3H), 4,89 (д, J=9,3 Гц, 1H), 2,44-2,33 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H)
Промежуточные продукты 139 и 140
2-(1-(4-Бромфенил)этил)-2H-1,2,3-триазол и 1-(1-(4-Бромфенил)этил)-4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол
Figure 00000213
Стадия 1: 1-Бром-4-(1-бромэтил)бензол
Figure 00000214
В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали 1-бром-4-этилбензол (5,10 г, 27,6 ммоль), N-бромсукцинимид (5,77 г, 32,4 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрил (0,89 г, 5,4 ммоль) в хлороформе (100 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Затем добавляли воду (100 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,15 (к, J=6,9 Гц, 1H), 2,01 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Стадия 2: 2-(1-(4-бромфенил)этил)-2Н-1,2,3-триазол и 1-(1-(4-Бромфенил)этил)-4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол
В 100 мл 3-горлой круглодонной колбе объединяли 1-бром-4-(1-бромэтил)бензол (4,60 г, 17,5 ммоль) с N,N-диметилформамидом (60 мл), затем добавляли 1H-1,2,3-триазол (1,45 г, 21,0 ммоль) и карбонат калия (6,04 г, 43,7 ммоль). Раствор нагревали при 80°С в течение 5 часов, затем выливали в воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученное твердое вещество растирали в порошок при помощи этилацетата/петролейного эфира (1:3, 10 мл) и фильтровали с получением двух указанных в заголовке соединений.
2-(1-(4-Бромфенил)этил)-2H-1,2,3-триазол (I-139): МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H11BrN3 [M + H]+: 252, 254 (1:1), найдено 252, 254 (1:1); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,62 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,82 (к, J=7,2 Гц, 1H), 1,96 (д, J=7,2 Гц, 3H).
1-(1-(4-Бромфенил)этил)-4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол (I-140): МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H11BrN3 [M + H]+: 252, 254 (1:1), найдено 252, 254 (1:1); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,72 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,81 (к, J=7,2 Гц, 1H), 1,98 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Таблица 30 раскрывает промежуточные продукты, полученные в соответствии с процедурами, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного продукта 139, стадия 2, используя 1-бром-4-(1-бром-2-метилпропил)бензол (промежуточный продукт 137) или 4-бром-1-(1-бром-2-метилпропил)-2-метилбензол (промежуточный продукт 138).
Таблица 30
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+ / 1H ЯМР
I-141
Figure 00000215
 1-(1-(4-бромфенил)-2-метилпропил)-1H-1,2,3-триазол Рассчитано 280, 282 (1:1), найдено 280, 282 (1:1)
I-142
Figure 00000216
 2-(1-(4-бромфенил)-2-метилпропил)-2H-1,2,3-триазол Рассчитано 280, 282 (1:1), найдено 280, 282 (1:1)
I-143
Figure 00000217
 2-(1-(4-бром-2-метилфенил)-2-метилпропил)-2H-1,2,3-триазол (300 MГц, CD3OD) δ 7,62-7,58 (м, 3H), 7,33-7,30 (м, 2H), 5,54 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,92-2,80 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 0,85 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,79 (д, J=6,6 Гц, 3H).
I-144
Figure 00000218
 1-(1-(4-бром-2-метилфенил)-2-метилпропил)-1H-1,2,3-триазол (300 MГц, CD3OD) δ 8,05 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,57 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,90-2,78 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,82 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Промежуточный продукт 145
1-(1-(4-Бромфенил)-2-метилпропил)-4-трет-бутил-1H-1,2,3-триазол
Figure 00000219
Стадия 1: 1-(1-Азидо-2-метилпропил)-4-бромбензол
Figure 00000220
К раствору 1-бром-4-(1-бром-2-метилпропил)бензола (I-137; 1,0 г, 3,4 ммоль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли азид натрия (0,45 г, 6,9 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 4 часов и затем разбавляли водой (50 мл) с последующей экстракцией с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H13BrN3 [M + H]+ : 254, 256 (1:1), найдено 254, 256 (1:1); 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,17-4,15 (м, 1H), 2,05-1,90 (м, 1H), 1,04 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).
Стадия 2: 1-(1-Азидо-2-метилпропил)-4-бромбензол
Смесь 1-(1-азидо-2-метилпропил)-4-бромбензола (0,25 г, 0,98 ммоль), CuSO4 (31 мг, 0,20 ммоль), 3,3-диметилбут-1-ин (0,16 г, 2,0 ммоль) и аскорбат натрия (0,40 г, 2,0 ммоль) в воде (3,0 мл) и н-бутаноле (3,00 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Затем смесь гасили насыщенным раствором гидроксида аммония (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/петролейного эфира (1:1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C16H23BrN3 [M + H]+: 336, 338 (1:1), найдено 336, 338 (1:1); 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 5,01-4,98 (м, 1H), 2,82-2,76 (м, 1H), 1,35 (с, 9H), 0,91 (с, 6H).
Таблица 31 раскрывает промежуточный продукт, который получали в соответствии с процедурами, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного продукта 145, используя трет-бутил пропиолат.
Таблица 31
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-146
Figure 00000221
 трет-Бутил-1-(1-(4-бромфенил)-2-метилпропил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
 Рассчитано 380, 382 (1:1), найдено 380, 382 (1:1)
Промежуточный продукт 147
5-Бром-2-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол
Figure 00000222
Стадия 1: (S)-5-Бром-2-(3-метилбутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион
Figure 00000223
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 100-мл круглодонную колбу помещали 5-бром-1,3-дигидро-2-бензофуран-1,3-дион (5,40 г, 23,8 ммоль), (S)-3-метилбутан-2-амин (2,50 г, 28,7 ммоль), диизопропиламин (9,20 г, 71,2 ммоль) и толуол (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 110°С. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H14BrNO2 [M]+: 295, 297 (1:1), найдено 295, 297 (1:1); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1H), 7,87-7,83 (м, 1H), 7,70-7,68 (м, 1H), 4,10-3,89 (м, 1H), 2,43-2,31 (м, 1H), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,83 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Стадия 2: 5-Бром-2-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол
В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-бром-2-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (2,00 г, 6,75 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и боран-диметилсульфид (2,0 М в ТГФ, 6,8 мл, 68 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 48 ч при 80°С. Затем реакцию останавливали соляной кислотой (3,0 М, 100 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10) с получением 5-бром-2-[(2S)-3-метилбутан-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндола. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H19BrN [M + H]+: 268, 270 (1:1), найдено 268, 270 (1:1).
Таблица 32 раскрывает промежуточный продукт, который получали с использованием аналогичных процедур, как описано для промежуточного продукта 147, используя (R)-3-метилбутан-2-амин, чтобы заменить (S)-3-метилбутан-2-амин.
Таблица 32
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-148
Figure 00000224
 5-Бром-2-[(2R)-3-метилбутан-2-ил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол Рассчитано 268, 270 (1:1), найдено 268, 270 (1:1)
Промежуточный продукт 149
трет-Бутил-3-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)пропаноат
Figure 00000225
В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали карбонат калия (0,33 г, 2,4 ммоль), 5-бром-2,3-дигидро-бензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (0,20 г, 0,81 ммоль), трет-бутилакрилат (0,10 г, 0,81 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов и охлаждали. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1: 4) с получением трет-бутил-3-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)пропаноата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C14H19BrNO4S [M + H]+: 376, 378 (1:1), найдено 376, 378 (1:1).
Таблица 33 раскрывает промежуточный продукт, который получали с использованием аналогичной процедуры, как описано для промежуточного продукта 149, исходя из соответствующего бензотиазола или бромизоиндолинона. В некоторых случаях, общую процедуру модифицировали использованием в качестве альтернативы от 3,0 до 4,0 эквивалентов основания K2CO3 или ТЭА и ДМФА или трет-BuOH, в качестве растворителя.
Таблица 33
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-150
Figure 00000226
 трет-Бутил-3-(5-броизоиндолин-2-ил)пропаноат Рассчитано 326, 328 (1:1), найдено 326, 328 (1:1)
Промежуточный продукт 151
(5-Бромизоиндолин-2-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)метанон
Figure 00000227
В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали 5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоновую кислоту (1,57 г, 7,57 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (2,88 г, 7,57 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,95 г, 15,2 ммоль), HCl-соль 5-бромизоиндолина (1,18 г, 5,05 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C18H20BrN4O [M + H]+: 387, 389 (1:1), найдено 387, 389 (1:1); 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,29-7,14 (м, 1H), 5,30 (д, J=16,0 Гц, 2H), 5,02 (д, J=16,0 Гц, 2H), 3,76-3,74 (м, 4H), 1,74-1,72 (м, 6H).
Промежуточный продукт 152
(5-Броизоиндолин-2-ил)(пиперидин-1-ил)метанон
Figure 00000228
В 500-мл круглодонную колбу помещали 5-броизоиндолина гидрохлорид (5,0 г, 21 ммоль) и пиперидин (2,72 г, 32,0 ммоль) в ДХМ (300 мл). Добавляли трифосген (3,16 г, 10,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С, затем в раствор добавляли пиперидин (2,72 г, 32,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 40 мин. Смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×1500 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/EtOAc (19:1) с получением (5-бромизоиндолин-2-ил)(пиперидин-1-ил)метанона. МСНР (ИЭС) рассчитано для C14H18BrN2O [M + H]+: 309, 311 (1:1), найдено 309, 311 (1:1).
Промежуточный продукт 153
HCl-Соль 5-бром-1-(дифторметил)изоиндолина
Figure 00000229
Стадия 1: (5-Бром-2-йодфенил)метанол
Figure 00000230
В 1 л круглодонную колбу загружали раствор 5-бром-2-йодбензойной кислоты (15,0 г, 45,9 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл), затем добаляли по каплям боран-тетрагидрофуран (459 мл, 0,460 моль, 1,0 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасили добавлением воды (200 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,20-7,17 (м, 1H), 4,54 (с, 2H).
Стадия 2: (5-Бром-2-йодбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилан
Figure 00000231
В 1 л 3-горлой круглодонной колбе (5-бром-2-йодфенил)метанол (14,0 г, 44,7 ммоль) и 1H-имидазол (6,09 г, 89,0 ммоль) объединяли с дихлорметаном (150 мл). Затем добавляли по каплям трет-бутилхлордиметилсилан (10,1 г, 67,1 ммоль) при 0-4°С. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем добавляли воду (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя 5-10% этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,67-7,62 (м, 2H), 7,15-7,12 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 1,01 (с, 9H), 0,20 (с, 6H).
Стадия 3: 1-(4-Бром-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)-2,2-дифторэтанон
Figure 00000232
В 250 мл 3-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота загружали раствор ((5-бром-2-йодбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (12,0 г, 28,1 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл). Бутиллитий (11,2 мл, 28,1 ммоль, 2,5 М в тетрагидрофуране) добавляли по каплям в течение 1 ч при -78°С, затем добавляли этил 2,2-дифторацетат (5,23 г, 42,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2 часов, затем гасили водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,08 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59-7,56 (м, 1H), 6,40-6,13 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 0,99 (с, 9H), 0,17 (с, 6H).
Стадия 4: N-(1-(4-Бром-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)-2,2-дифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Figure 00000233
В 500-мл круглодонную колбу загружали при температуре окружающей среды ТГФ (120 мл), 1-(4-бром-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)-2,2-дифторэтанон (10,0 г , 26,4 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (4,79 г, 39,5 ммоль) и тетраэтоксититан (12,0 г, 52,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов, затем добавляли боргидрид натрия (3,01 г, 79,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительных 2 часов, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл). Гашеную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МСНР (ИЭС) рассчитано для C19H33BrF2NO2SSi [M + H]+: 484, 486 (1:1), найдено 484, 486 (1:1).
Стадия 5: N-(1-(4-Бром-2-(гидроксиметил)фенил)-2,2-дифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Figure 00000234
В 250 мл круглодонную колбу загружали N-(1-(4-бром-2-(((трет-бутилдиметилсили)окси)метил)фенил)-2,2-дифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (12,00 г, 24,77 ммоль), раствор тетрабутиламмония фторида в ТГФ (49,5 мл, 49,5 ммоль) и ТГФ (150 мл). Реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем промывали водой (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (200:1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H19BrF2NO2S [M + H]+: 370, 372 (1:1), найдено 370, 372 (1:1).
Стадия 6: HCl-Соль 5-бром-1-(дифторметил)изоиндолина
N-(1-(4-Бром-2-(гидроксиметил)фенил)-2,2-дифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,50 г, 1,4 ммоль) и тионилхлорид (0,41 мл, 5,6 ммоль) объединяли с дихлорметаном (5 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в водном растворе гидроксида натрия (5,0 М, 5,0 мл, 25 ммоль) и изопропаноле (5 мл). Полученный раствор затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Отделенный органический слой обрабатывали концентрированной хлористоводородной кислотой (12,0 М, 0,2 мл) и происходило выпадение осадка. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением соли хлористоводородной кислоты и указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C9H9BrF2N [M + H]+: 248, 250 (1:1), найдено 248, 250 (1:1).
Промежуточный продукт 154
трет-Бутил-5-бром-1-метилизоиндолин-2-карбоксилат
Figure 00000235
Стадия 1: 3-Гидрокси-3-метилизоиндолин-1-он
Figure 00000236
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 500-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали изоиндолин-1,3-дион (10,00 г, 68,03 ммоль) в дихлорметане (300 мл). К этому раствору добавляли метилмагнийиодид (100 мл, 2,0 М в диэтиловом эфире, 0,200 моль) по каплям в бане лед/вода. После перемешивания в течение 5 ч, реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (150 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-гидрокси-3-метилизоиндолин-1-она. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 8,80 (уш., 1H), 7,62-7,56 (м, 3H), 7,49-7,44 (м, 1H), 6,09 (с, 1H), 1,59 (с, 3H).
Стадия 2: 3-Метилизоиндолин-1-он
Figure 00000237
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 500-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали раствор 3-гидрокси-3-метилизоиндолин-1-она (5,70 г, 35,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Триэтилсилан (40,6 г, 0,350 моль) и комплекс трифторборан-диэтиловый эфир (28 мл) добавляли по каплям, соответственно, при -15°C. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×60 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (150 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя 20-50% этилацетата в петролейном эфире с получением 3-метилизоиндолин-1-она. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (уш.с, 1H), 7,83-7,58 (м, 3H), 7,50-7,43 (м, 1H), 4,65-4,58 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 3: 6-Бром-3-метилизоиндолин-1-он
Figure 00000238
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 100-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали алюминия трихлорид (4,98 г, 37,7 ммоль) и раствор 3-метилизоиндолин-1-она (2,20 г, 15,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл). Бром (1,00 мл, 19,74 ммоль) добавляли по каплям, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Остаток растирали в порошок при помощи диэтилового эфира с получением 6-бром-3-метилизоиндолин-1-она. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,73-4,68 (м, 1H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 4: 5-Бром-1-метилизоиндолин
Figure 00000239
В 100-мл круглодонную колбу помещали 6-бром-3-метилизоиндолин-1-он (0,80 г, 3,5 ммоль), боргидрид натрия (1,21 г, 31,8 ммоль) и ТГФ (40 мл). Комплекс трифторборан-диэтиловый эфир (6,02 г, 42,4 ммоль) добавляли по каплям в бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 70°С. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили водой (80 мл). Добавляли водный раствор гидроксида натрия (5,0 М), чтобы довести до рН = 10. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×60 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в соляной кислоте (6,0 М, 60 мл) с последующим добавлением толуола (30 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин и охлаждали до температуры окружающей среды. Водный слой отделяли и рН доводили до 10 с помощью водного раствора гидроксида натрия (5,0 М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 5-бром-1-метилизоиндолина. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,45-7,37 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,46-4,41 (м, 1H), 4,28-4,16 (м, 2H), 2,31 (уш.с, 1H), 1,45 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Стадия 5: трет-Бутил-5-бром-1-метилизоиндолин-2-карбоксилат
В 100-мл круглодонную колбу помещали 5-бром-1-метилизоиндолин (0,45 г, 2,1 ммоль), дихлорметан (30 мл), триэтиламин (0,43 г, 4,3 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (0,93 г, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный (1:10) с получением трет-бутил-5-бром-1-метилизоиндолин-2-карбоксилата. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,43-7,38 (м, 2H), 7,11-7,08 (м, 1H), 5,13-4,92 (м, 1H), 4,82-4,58 (м, 2H), 1,55-1,48 (м, 12H).
Промежуточный продукт 155
трет-Бутил-3-(4-бромфенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксилат
Figure 00000240
Стадия 1: трет-Бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксилат
Figure 00000241
В 250 мл 3-горлую круглодонную колбу помещали раствор (1R,5S)-трет-бутил-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (5,00 г, 22,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 26,6 мл, 26,6 ммоль) добавляли по каплям при -78°С. Смесь перемешивали при -78 C в течение 1 часа. Затем добавляли раствор 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (9,51 г, 26,6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 16ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (5: 100) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H19F3NO5S [M + H]+: 358, найдено 358; 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 6,08 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,59-4,33 (м, 2H), 3,12-2,94 (м, 1H), 2,31-2,13 (м, 1H), 2,09-1,93 (м, 3H), 1,79-1,63 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).
Стадия 2: трет-Бутил-3-(4-бромфенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксилат
В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу загружали трет-бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксилат (0,50 г, 1,1 ммоль), (4-бромфенил)боронову кислоту (0,25 г, 1,3 ммоль), аддукт дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(II)-дихлорметан (77 мг, 0,11 ммоль), фосфат калия (0,27 г, 1,3 ммоль) и ДМФА (8 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 часов, затем добавляли воду (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C18H23BrNO2 [M + H]+: 365, 367 (1:1), найдено 365, 367 (1:1); 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,43 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,52-4,48 (м, 2H), 3,09-3,01 (м, 1H), 2,28-1,92 (м, 4H), 1,76-1,65 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).
Промежуточный продукт 156
(1S,4S)-трет-Бутил-4-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексанкарбоксилат
Figure 00000242
Стадия 1: (1R,4R)-трет-Бутил-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
Figure 00000243
Раствор (1R,4R)-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (0,50 г, 3,5 ммоль) и 1,1-ди-трет-бутокси-N,N-диметилметанамина (2,12 г, 10,4 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали при 90°С в течение 16 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли водный раствор NaOH (4,0 М, 50 мл), и полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaOH (2×50 мл), затем насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 3,88-3,85 (м, 1H), 2,31-2,26 (м, 1H), 1,68-1,62 (м, 4H), 1,44 (с, 9H), 1,25-1,22 (м, 4H).
Стадия 2: (1R,4R)-трет-Бутил-4-(тозилокси)циклогексанкарбоксилат
Figure 00000244
(1R,4R)-трет-Бутил-4-гидроксициклогексанкарбоксилат (0,70 г, 2,1 ммоль), N,N-диметиламинопиридин (3,0 мг, 0,021 ммоль), триэтиламин (424 мг, 4,19 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (0,48 г, 2,5 ммоль) объединяли с ДХМ (20 мл) в 50-мл круглодонной колбе в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 16 часов, затем добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2×50 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (10:1) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,78 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,32 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,41-4,36 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,16-2,14 (м, 1H), 1,95-1,86 (м, 4H), 1,51-1,45 (м, 4H), 1,44 (с, 9H).
Стадия 3: (1S,4S)-трет-бутил-4-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)циклогексанкарбоксилат
В 8-мл круглодонную колбу помещали 5-бром-2,3-дигидробензо[d]изотиазол 1,1-диоксид (50 мг, 0,20 ммоль), 2-метилпропан-2-олат калия (45 мг, 0,40 ммоль) и (1R,4R)-трет-бутил-4-(тозилокси)циклогексанкарбоксилат (86 мг, 0,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,50 мл) и бензоле (0,50 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. Добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (5:1 петролейный эфир/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C18H25BrNO4S [M + H]+: 430, 432 (1:1) найдено 430, 432 (1:1); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,68-7,66 (м, 2H), 7,59 (с, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,73-3,70 (м, 1H), 2,56-2,53 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 2H), 1,96-1,91 (м, 4H), 1,75-1,61 (м, 2H), 1,58 (с, 9H).
Таблица 34 раскрывает промежуточный продукт, который получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 156.
Таблица 34
Промежуточный продукт Структура Название соедиения МСНР [M+H]+
I-157
Figure 00000245
 (1R,4R)-трет-Бутил-4-(5-бром-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексан карбоксилат Рассчитано 430, 432 (1:1),
найдено 430, 432 (1:1)
Промежуточные продукты 158 и 159
(1S,4S и 1R,4R)-трет-Бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат и (1R,4S и 1S,4R)-трет-Бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
Figure 00000246
Стадия 1: 4-Оксоциклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000247
К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (11,0 г, 64,6 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляли раствор NaOH (2,58 г, 64,6 ммоль) в воде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем подкисляли до рН = 1-3 с помощью HCl (4,0 М). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (2×150 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C7H11O3 [M + H]+: 143, найдено 143.
Стадия 2: трет-Бутил-4-оксоциклогексанкарбоксилат
Figure 00000248
Раствор 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (8,0 г, 0,040 моль), 4-диметиламинопиридина (6,88 г, 56,3 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (26,1 мл, 113 ммоль) в трет-бутиловом спирте (80 мл) нагревали при 70°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (15:1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C11H19O3 [M + H]+: 199, найдено 199.
Стадия 3: (1S,4S и 1R,4R)-трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат и (1S,4R и 1R,4S)-трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
К охлажденному раствору 1-бром-4-йодбензола (5,00 г, 17,7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С по каплям добавляли бутиллитий (8,48 мл, 21,2 ммоль, 2,0 М в ТГФ) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем добавляли по каплям трет-бутил-4-оксоциклогексанкарбоксилат (2,80 г, 14,1 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -78°С в течение дополнительного часа, а затем гасили водой (10 мл). Гашеную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×80 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (10:1) с получением рацемической смеси указанного в заголовке соединения. Диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором (RP18 XBridge; 38-70% ацетонитрил/вода, содержащая 0,05% аммиака) с получением указанных в заголовке соединений (1S,4S и 1R,4R)-трет-Бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (I-156). МСНР (ИЭС) рассчитано для C17H24BrO3 [M+H]+: 355, 357 (1:1), найдено 355, 357 (1:1); 1H (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,94 (с, 1H), 2,55-2,52 (м, 1H), 1,94-1,86 (м, 4H), 1,74-1,72 (м, 2H), 1,56-1,52 (м, 2H), 1,41 (с, 9H) и
(1S,4R и 1R,4S)-трет-бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (I-157). МСНР (ИЭС) рассчитано для C17H24BrO3 [M+H]+: 355, 357 (1:1), найдено 355, 357 (1:1); 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,90 (с, 1H), 2,28-2,27 (м, 1H), 1,84-1,62 (м, 8H), 1,43 (с, 9H).
Таблица 35 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом, что и промежуточные продукты 158 и 159.
Таблица 35
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР
I-160
Figure 00000249
 (1S,4S и 1R,4R)-этил 4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат Рассчитано 327, 329 (1:1),
найдено 327, 329 (1:1)
I-161
Figure 00000250
 (1R,4S и 1S,4R)-этил 4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат Рассчитано 327, 329 (1:1),
найдено 327, 329 (1:1)
Промежуточный продукт 162
Бром-3-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[b]тиофен-1,1-диоксид
Figure 00000251
Стадия 1: Метил 2-((4-бромфенил)тио)ацетат
Figure 00000252
В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-бромбензотиол (5,00 г, 26,4 ммоль), метил-2-бромацетат (6,07 г, 39,7 ммоль), триэтиламин (7,37 мл, 52,9 ммоль) и тетрагидрофуран (130 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 4 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения. GCMS (ES) рассчитано для C9H9BrO2S [M]+: 260, 262 (1:1), найдено 260, 262 (1:1).
Стадия 2: 2-((4-Бромфенил)тио)уксусная кислота
Figure 00000253
В 500-мл круглодонную колбу помещали метил 2-((4-бромфенил)тио)ацетат (7,40 г, 28,3 ммоль), гидроксид натрия (2,26 г, 56,6 ммоль) в метаноле (200 мл) и воде (20 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем концентрировали в вакууме. Добавляли воду (100 мл) с последующим добавлением соляной кислоты (6,0 М) до рН = 5. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения. GCMS (ES) рассчитано для C8H7BrO2S [M]+: 246, 248 (1:1), найдено 246, 248 (1:1).
Стадия 3: 2-((4-Бромфенил)тио)ацетилхлорид
Figure 00000254
Раствор 2-((4-бромфенил)тио)уксусной кислоты (6,20 г, 25,1 ммоль) в тионилхлориде (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали в вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 4: 5-Бромбензо[b]тиофен-3(2H)-он
Figure 00000255
2-((4-бромфенил)тио)ацетилхлорид (21 г, 79 ммоль) добавляли по каплям к суспензии хлорида алюминия (13,7 г, 103 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) при 0-4°С. Смесь нагревали и выдерживали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь добавляли к соляной кислоте (1,5 М, 150 мл), затем экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:30) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H).
Стадия 5: 5-Бромбензо[b]тиофен-3(2H)-он 1,1-диоксид
Figure 00000256
В 500-мл круглодонную колбу помещали 5-бромбензо[b]тиофен-3(2Н)-он (10,0 г, 43,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) при 0-4°С с последующим добавлением 3-хлорпербензойной кислоты (22,6 г, 131 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов, и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и воду (200 мл). Смесь экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (3×500 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×200 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на соликагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,08-8,04 (м, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H).
Стадия 6: 5-Бром-2,2-диметилбензо[b]тиофен-3(2H)-он 1,1-диоксид
Figure 00000257
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-бромбензо[b]тиофен-3(2H)-он 1,1-диоксид (0,51 г, 1,9 ммоль), йодметан (0,69 г, 4,9 ммоль) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (0,73 мл, 4,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:30) с получением указанного в заголовке соединения. GCMS (ES) рассчитано для C10H9BrO3S [M]+: 288, 290 (1:1), найдено 288, 290 (1:1); 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,17 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,09-8,07 (м, 1H), 7,91 (д, J=6,4 Гц, 1H), 1,65 (с, 6H).
Стадия 7: Бром-3-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид
В 50-мл круглодонную колбу помещали 5-бром-2,2-диметилбензо[b]тиофен-3(2H)-он 1,1-диоксид (0,60 г, 2,1 ммоль) в метаноле (20 мл), затем добавляли боргидрид натрия (0,450 г, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили водой (2 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 7,85-7,80 (м, 3H), 6,62 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,99 (д, J=6,0 Гц, 1H), 1,46 (с, 3H), 1,18 (с, 3H).
Таблица 36 раскрывает промежуточные продукты, которые получали аналогичным образом, что и промежуточный продукт 162, используя соответствующий электрофил.
Таблица 36
Промежуточный продукт Структура Название соединения 1H ЯМР

I-163
Figure 00000258
 5-Бром-3-гидрокси-3H-спиро[бензо[b]тиофен-2,1'-циклогексан] 1,1-диоксид (300 MГц, ДМСО-d6) δ 7,78-7,74 (м, 3H), 6,43 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,96 (д, J=5,4 Гц, 1H), 1,98-1,96 (м, 2H), 1,69-1,41 (м, 8H).
I-164
Figure 00000259
 5-Бром-3-гидрокси-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[бензо[b]тиофен-2,4'-пиран] 1,1-диоксид (400 MГц, CDCl3) δ 7,78-7,64 (м, 3H), 4,96 (д, J=5.4 Гц, 1H), 3,98-3,80 (м, 4H), 2,27-2,03 (м, 4H).
Промежуточный продукт 165
(R и S)-2-(4-Бромфенил)-2-(трифторметил)пирролидин
Figure 00000260
Стадия 1: 3-(4-Бромбензоил)-1-винилпирролидин-2-он
Figure 00000261
Калия трет-бутоксид (6,26 г, 55,8 ммоль) добавляли к раствору 1-винилпирролидин-2-она (6,20 г, 55,8 ммоль) и метил 4-бромбензоата (10,00 г, 46,50 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем добавляли воду (200 мл) и рН доводили до 7 с помощью хлористоводородной кислоты (1,0 М). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C13H13BrNO2 [M + H]+: 294, 296 (1:1), найдено 294, 296 (1:1); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,90 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,65 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,06-6,97 (м, 1H), 4,55-4,50 (м, 3H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 2,80-2,71 (м, 1H), 2,37-2,28 (м, 1H).
Стадия 2: 5-(4-Бромфенил)-3,4-дигидро-2H-пиррол
Figure 00000262
Суспензию 3-(4-фторбензоил)-1-винилпирролидин-2-она (5,0 г, 17,0 ммоль) в HCl (8,0 М, 20,0 мл, 160 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Водный слой подщелачивали до рН = 13 с помощью NaOH (15%-ный водный раствор) и экстрагировали ДХМ (5×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C10H11BrN [M + H]+: 224, 226 (1:1), найдено 224, 226 (1:1); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,74-7,69 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 2H), 4,09-4,02 (м, 2H), 2,96-2,88 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 2H).
Стадия 3 (S и R)-2-(4-Бромфенил)-2-(трифторметил)пирролидин
К охлажденному льдом раствору 5-(4-бромфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррола (0,80 г, 3,6 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли трифторметансульфокислоту (0,67 г, 4,5 ммоль), гидрофторид калия (0,84 г, 11 ммоль) и триметил(трифторметил)силан (5,08 г, 35,7 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 48 часов, затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 до рН>7. Раствор экстрагировали EtOAc (3×10 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-20% ДХМ в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C11H12BrF3N [M + H]+: 294, 296 (1:1), найдено 294, 296 (1:1); 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,49 (д, J=5,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,29-3,21 (м, 1H), 3,16-3,08 (м, 1H), 2,60-2,51 (м, 1H), 2,25-2,16 (м, 1H), 2,08-1,94 (м, 1H), 1,89-1,75 (м, 1H).
Промежуточные продукты 166 и 167
(R или S)-2-(4-Бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин и (R или S)-2-(4-Бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин
Figure 00000263
Стадия 1: 4-Бромбензоилхлорид
Figure 00000264
Раствор 4-бромбензойной кислоты (10,0 г, 49,7 ммоль) в сернокислом дихлориде (59 г, 0,50 моль) нагревали при 80°С в течение 16 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 2: трет-Бутил-3-(4-бромбензоил)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000265
Лития бис(триметилсилил)амид (1,0 М в ТГФ, 2,11 мл, 2,11 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,20 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 4-бромбензоилхлорид (0,22 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Гашеную реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-1% EtOAc в петролейном эфире с получением трет-бутил-3-(4-бромбензоил)-2-оксопиперидин-1-карбоксилата. МСНР (ИЭС) рассчитано для: C17H21BrNO4 [M + H]+: 382, 384 (1:1), найдено 382, 384 (1:1).
Стадия 3: 6-(4-Бромфенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридин
Figure 00000266
трет-Бутил-3-(4-фторбензоил)-2-оксопиперидин-1-карбоксилат (2,00 г, 5,23 ммоль) объединяли с HCl (8,0 М, 43,6 мл, 0,520 моль) при температуре окружающей среды. Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор Na2CO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-1% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для: C11H13BrN [M + H]+: 238, 240 (1:1), найдено 238, 240 (1:1).
Стадия 4: (R или S)-2-(4-бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин и (R или S)-2-(4-бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин
К раствору 6-(4-бромфенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридина (1,0 г, 4,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли последовательно трифторметансульфокислоту (3,30 г, 22,0 ммоль), гидрофторид калия (3,94 калия г, 50,4 ммоль) и триметил(трифторметил)силан (5,97 г, 42,0 ммоль) при 0-4°С. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) с последующей экстракцией EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-1% ДХМ в петролейном эфире с получением рацемической смеси указанного в заголовке соединения. Указанные в заголовке соединения затем разделяли хиральной СЖХ, следуя нижеописанной процедуре:
Используемая колонка: Chiralpak IA, 2×25см
Подвижная фаза: 15% iPrOH в CO2
Пик A (I-166): (R или S)-2-(4-Бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин. Tуд = 4,74 мин. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H14BrF3N [M + H]+: 308, 310 (1:1), найдено 308, 310 (1:1).
Пик B (I-167): (R или S)-2-(4-Бромфенил)-2-(трифторметил)пиперидин. Tуд = 5,48 мин. МСНР (ИЭС) рассчитано для C12H14BrF3N [M + H]+: 308, 310 (1:1), найдено 308, 310 (1:1).
Пример 1-1
(цис)-2-{3-[(4-Фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь)
Figure 00000267
Стадия 1: цис-2-(4-(Бензилокси)-3-((4-фторфенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь)
Figure 00000268
В пробирку загружали (цис)-2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (I-2; 24 мг; 0,069 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (20 мг, 0,041 ммоль), Pd2(dba)3 (13 мг, 0,014 ммоль) и ацетат калия (17 мг, 0,17 ммоль). Добавляли 2-пропанол (0,75 мл) и 4-бромфторбензол (19 мкл, 0,17 ммоль), и смесь барботировали с помощью N2. Затем пробирку герметично закрывали и нагревали при 85°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (10 мл), затем насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с последующей дополнительной очисткой препаративной тонкослойной хроматографией (20% ацетон/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (рацемической смеси). МСНР (ИЭС) рассчитано для C26H25FN5O [M+H]+: 442, найдено 442.
Стадия 2: (цис)-2-{3-[(4-Фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь)
К раствору цис-2-(4-(бензилокси)-3-((4-фторфенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила (рацемической смеси) (25 мг, 0,057 ммоль) в EtOAc (2 мл) в атмосфере азота добавляли 10% Pd/C (10 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу Н2 (баллон) и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Баллон Н2 убирали, и добавляли EtOH (2 мл) и МеОН (2 мл). Смесь подвергали воздействию ультразвука в течение нескольких минут, и затем катализатор удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором (С-18; ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% ТФУК). Лиофилизация фракций, содержащих целевой продукт, давала указанное в заголовке соединение (рацемическую смесь). МСНР (ИЭС) рассчитано для C19H19FN5O [M+H]+: 352, найдено 352. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 11,06 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,17 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,59 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,58 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 1,82-1,90 (м, 3H), 1,66 (м, 1H), 1,45-1,58 (м, 2H).
Пример 2-1
(транс)-2-{3-[(4-Фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь)
Figure 00000269
Стадия 1: (транс)-2-(4-(Бензилокси)- 3-((4-фторфенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь)
Figure 00000270
В пробирку загружали (транс)-2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (I-3; 36,0 мг; 0,104 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (30 мг, 0,062 ммоль), Pd2(dba)3 (19 мг, 0,021 ммоль) и ацетат калия (25 мг, 0,26 ммоль). Добавляли 2-пропанол (1,0 мл) и 4-бромфторбензол (28 мкл, 0,26 ммоль), и смесь барботировали с помощью N2. Затем пробирку герметично закрывали и нагревали при 85°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) давала указанного в заголовке соединения (рацемическую смесь). МСНР (ИЭС) рассчитано для C26H25FN5O [M+H]+: 442, найдено 442.
Стадия 2: (транс)-2-{3-[(4-Фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил (рацемическая смесь)
К раствору (транс)-2-(4-(бензилокси)-3-((4-фторфенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрилу (рацемической смеси) (45 мг, 0,057 ммоль) в EtOAc (4 мл) добавляли EtOH (1 мл) и 10% Pd/C (10 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу Н2 (баллон) и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Баллон Н2 затем убирали, и катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором (С-18; ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% ТФУК). Лиофилизация фракций, содержащих целевой продукт, давала указанное в заголовке соединение (рацемическую смесь). МСНР (ИЭС) рассчитано для C19H19FN5O [M+H]+: 352, найдено 352. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 11,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,18 (дд, J=7,2, 6,0 Гц, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,63 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,64 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 1,68-1,87 (м, 5H), 1,45 (м, 1H), 1,33 (м, 1H).
Пример 3-1
(1R,2R)-2-{3-[(2-Фторапиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил
Figure 00000271
Стадия 1: (1R,2R)-2-(4-(Бензилокси)-3-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000272
В пробирку загружали (1R,2R)-2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (I-4; 28 мг; 0,082 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (24 мг, 0,049 ммоль ), Pd2(dba)3 (15 мг, 0,016 ммоль), 4-бром-2-фторпиридина (36,1 мг, 0,205 ммоль) и ацетат калия (20,1 мг, 0,205 ммоль). Добавляли 2-пропанол (1,0 мл), и смесь барботировали с помощью N2. Затем пробирку герметично закрывали и нагревали при 85°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с последующей дополнительной очисткой препаративной тонкослойной хроматографией (25% ацетон/гексаны) давала указанное в заголовке соединение. МСНР (ИЭС) рассчитано для C25H24FN6O [M+H]+: 443, найдено 443. 1H ЯМР (600 MГц, CDCl3): δ 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,91 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,56 (с, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 1,98-2,10 (м, 3H), 1,91 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,41-1,55 (м, 2H).
Стадия 2: (1R,2R)-2-{3-[(2-Фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил
К раствору (1R,2R)-2-(4-(Бензилокси)-3-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (33 мг, 0,074 ммоль) в EtOAc (3 мл) добавляли EtOH (0,5 мл) и 10% Pd/C (10 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу Н2 (баллон) и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Баллон Н2 затем убирали, и катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH/CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C18H18FN6O [M+H]+: 353, найдено 353. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 11,2 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 7,93 (д, J =6,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,69 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,72 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,16 (м, 1H), 1,67-1,92 (м, 5H), 1,46 (м, 1H), 1,34 (м, 1H).
Таблица 37 раскрывает Примеры, которые получали по аналогии с Примером 3-1, исходя из соответствующего энантиомерно чистого карбонитрила. В отдельных случаях, общую процедуру модифицировали использованием в качестве альтернативы от 1,75 до 2,7 эквивалентов основания K3PO4 или КОАс и/или 0,11% мол. [(2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II) метансульфоната (t-BuXPhos Pd G3), и/или 1,2-1,4 эквивалентов арилбромид-связывающего партнера в концентрации приблизительно 0,1 М в трет-амиловом спирте, при 70-90°С. В некоторых случаях, реакцию гидрогенолиза проводили с использованием EtOAc, MeOH или ТГФ в качестве растворителя.
Таблица 37
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
3-2
Figure 00000273
 (1S,2S)-2-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 353, найдено 353
3-3
Figure 00000274
 (1R,2R)-2-(4-оксо-3-((4-((пирролидин-1-илсульфонил)метил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 481, найдено 481
3-4
Figure 00000275
 (1R,2R)-2-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 412, найдено 412
3-5
Figure 00000276
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 412, найдено 412
3-6
Figure 00000277
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид Рассчитано 441, найдено 441
3-7
Figure 00000278
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид Рассчитано 413, найдено 413
3-8
Figure 00000279
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S))-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством СЖХ-разделения пиридонового конечного соединения, AD-H, 25% MeOH в CO2, Tуд = 2,9 минут) Рассчитано 432, найдено 432
3-9
Figure 00000280
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1S или 1R)- 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством СЖХ-разделения пиридонового конечного соединения, AD-H, 25% MeOH в CO2, Tуд = 6,59 минут) Рассчитано 432, найдено 432
3-10
Figure 00000281
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 471, найдено 471
3-11
Figure 00000282
 2-[3-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)ацетамид Рассчитано 471, найдено 471
3-12
Figure 00000283
 N-[3-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]-1,3-оксазол-5-карбоксамид Рассчитано 458, найдено 458
3-13
Figure 00000284
 N-[3-({1-[(1R,2R)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]-1,3-оксазол-5-карбоксамид Рассчитано 458, найдено 458
3-14
Figure 00000285
 N-[3-({1-[(1R,2R)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]пиримидмн-2-карбоксамид Рассчитано 469, найдено 469
3-15
Figure 00000286
 2-[3-({1-[(1R,2R)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)ацетамид Рассчитано 471, найдено 471
3-16
Figure 00000287
 трет-бутил[3-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]карбамат Рассчитано 463, найдено 463
3-17
Figure 00000288
 N-[3-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]пиримидин-2-карбоксамид Рассчитано 469, найдено 469
3-18
Figure 00000289
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(1-метилэтил)бензолсульфонамид Рассчитано 455, найдено 455
3-19
Figure 00000290
 N-бензил-4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид Рассчитано 503, найдено 503
3-20
Figure 00000291
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(циклопропилметил)бензолсульфонамид Рассчитано 467, найдено 467
3-21
Figure 00000292
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамид Рассчитано 471, найдено 471
3-22
Figure 00000293
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-циклогексилбензолсульфонамид Рассчитано 495, найдено 495
3-23
Figure 00000294
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 481, найдено 481
3-24
Figure 00000295
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 483, найдено 483
3-25
Figure 00000296
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 334, найдено 334
3-26
Figure 00000297
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 415, найдено 415
3-27
Figure 00000298
 (1S,2S)-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 445, найдено 445
3-28
Figure 00000299
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[3-(2H-1,2,3-триазол-2-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 415, найдено 415
3-29
Figure 00000300
 N-[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]-1,3-оксазол-5-карбоксамид Рассчитано 458, найдено 458
3-30
Figure 00000301
 N-[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]пиримидин-2-карбоксамид Рассчитано 469, найдено 469
3-31
Figure 00000302
 (1S,2S)-2-(3-{[3-(1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 378, найдено 378
3-32
Figure 00000303
 трет-бутил[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]карбамат Рассчитано 463, найдено 463
3-33
Figure 00000304
 (1S,2S)-2-(3-{[3-(морфолин-4-илметил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 433, найдено 433
3-34
Figure 00000305
 (1S,2S)-2-[3-({3-[(диметиламино)метил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 391, найдено 391
3-35
Figure 00000306
 трет-бутил[5-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-фторбензил]карбамат Рассчитано 481, найдено 425 [M-tBu]
3-36
Figure 00000307
 трет-бутил[3-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-5-фторбензил]карбамат Рассчитано 481, найдено 425 [M-tBu]
3-37
Figure 00000308
 (1S,2S)-2-[3-({3-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 429, найдено 429
3-38
Figure 00000309
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[3-(2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 448, найдено 448
3-39
Figure 00000310
 (1S,2S)-2-{4-оксо-3-[(3-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 445, найдено 445
3-40
Figure 00000311
 N-[5-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-(диметилсульфамоил)бензил]ацетамид Рассчитано 512, найдено 512
3-41
Figure 00000312
 N-{(1S)-1-[3-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}-2-метилпропан-2-сульфониамид (из I-65) Рассчитано 535, найдено 535
3-42
Figure 00000313
 N-{(1R)-1-[3-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}-2-метилпропан-2-сульфинамид (из I-66) Рассчитано 535, найдено 535
3-43
Figure 00000314
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[3-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 414, найдено 414
3-44
Figure 00000315
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 431, найдено 431
3-45
Figure 00000316
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[4-(2H-1,2,3-триазол-2-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 415, найдено 415
3-46
Figure 00000317
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 415, найдено 415
3-47
Figure 00000318
 (1S,2S)-2-(3-{[3-(1H-имидазол-1-илметил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 414, найдено 414
3-48
Figure 00000319
 (1S,2S)-2-(3-{[4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-6-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 484, найдено 484
3-49
Figure 00000320
 (1S,2S)-2-{3-[(2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бенизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 439, найдено 439
3-50
Figure 00000321
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 415, найдено 415
3-51
Figure 00000322
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[3-(4H-1,2,4-триазол-4-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 415, найдено 415
3-52
Figure 00000323
 (1S,2S)-2-{3-[(4-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 473, найдено 473
3-53
Figure 00000324
 (1S,2S)-2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 481, найдено 425 [M-tBu]
3-54
Figure 00000325
 (1S,2S)-2-{3-[(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 425, найдено 425
3-55
Figure 00000326
 N-{(1S)-1-[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}-2-метилпропан-2-сульфинамид (из I-68) Рассчитано 535, найдено 535
3-56
Figure 00000327
 N-{(1R)-1-[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}-2-метилпропан-2-сульфинамид (из I-67) Рассчитано 535, найдено 535
3-57
Figure 00000328
 (1S,2S)-2-{4-оксо-3-[(4-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 445, найдено: 445
3-58
Figure 00000329
 (1S,2S)-2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 507, найдено 507
3-59
Figure 00000330
 (1S,2S)-2-{3-[(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 424, найдено 424
3-60
Figure 00000331
 (1S,2S)-2-{3-[(2-этил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 453, найдено 453
3-61
Figure 00000332
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
3-62
Figure 00000333
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(2-метилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 481, найдено 481
3-63
Figure 00000334
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(циклопропилметил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 479, найдено 479
3-64
Figure 00000335
 (1S,2S)-2-{3-[(2-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 389, найдено 389
3-65
Figure 00000336
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(циклопентилметил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бенизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 507, найдено 507
3-66
Figure 00000337
 (1S,2S)-2-{4-оксо-3-[(4-{(1R)-1-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил (из I-49) Рассчитано 459, найдено 459
3-67
Figure 00000338
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N,2-триметилбензамид Рассчитано 419, найдено 419
3-68
Figure 00000339
 (1S,2S)-2-(3-{[3-метил-4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 461, найдено 461
3-69
Figure 00000340
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-циклопропил-N,N-диметилбензамид Рассчитано 445, найдено 445
3-70
Figure 00000341
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (смесь диастереомеров) Рассчитано 414, найдено 414
3-71
Figure 00000342
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(2S или 2R)-пирролидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством СЖХ-разделения пиридонового конечного соединения, AD-H, 55% Гексанов в EtOH, Tуд = 16 минут) Рассчитано 403, найдено 403
3-72
Figure 00000343
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(2R или 2S)-пирролидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством СЖХ-разделения пиридонового конечного соединения, AD-H, 55% Гексанов в EtOH, Tуд = 23 минут) Рассчитано 403, найдено 403
3-73
Figure 00000344
 (1S,2S)-2-{4-оксо-3-[(4-{(1S)-1-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил (из I-50) Рассчитано 459, найдено 459
3-74
Figure 00000345
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 417, найдено 417
3-75
Figure 00000346
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(2-метилпропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 431, найдено 431
3-76
Figure 00000347
 (1S,2S)-2-{3-[(2-этил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 403, найдено 403
3-77
Figure 00000348
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(циклопропилметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 429 найдено 429
3-78
Figure 00000349
 (1S,2S)-2-[3-({3-[(метилсульфанил)метил]-5-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 475, найдено 475
3-79
Figure 00000350
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(1-метилэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 467, найдено 467
3-80
Figure 00000351
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(2-гидроксиэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 469, найдено 469
3-81
Figure 00000352
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(3-гидрокси-1,1-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 511, найдено 511
3-82
Figure 00000353
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 511, найдено 511
3-83
Figure 00000354
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(2-метоксиэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 483, найдено 483
3-84
Figure 00000355
 (1S,2S)-2-{3-[(3-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 473, найдено 473
3-85
Figure 00000356
 (1S,2S)-2-(3-{[3-(1-гидрокси-2-метокси-1-метилэтил)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 500, найдено 500
3-86
Figure 00000357
 (1S,2S)-2-(3-{[3-(1,3-дигидрокси-1-метилпропил)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 500, найдено 500
3-87
Figure 00000358
 (1S,2S)-2-(3-{[3-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 486, найдено 486
3-88
Figure 00000359
 (1S,2S,5R)-5-гидрокси-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 508, найдено 508
3-89
Figure 00000360
 (1R,2R,5S)-5-гидрокси-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 418, найдено 418
3-90
Figure 00000361
 (1S,2S,5R)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрил Рассчитано 384, найдено 384
3-91
Figure 00000362
 (1S,2S)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 368, найдено 368
3-92
Figure 00000363
 (1S,2S)-2-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил Рассчитано 339, найдено 339
3-93
Figure 00000364
 (1R,2R)-2-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил Рассчитано 339, найдено 339
3-94
Figure 00000365
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил Рассчитано 398, найдено 398
3-95
Figure 00000366
 (1R,2R)-2-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил Рассчитано 427, найдено 427
3-96
Figure 00000367
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид Рассчитано 398, найдено 398
3-97
Figure 00000368
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
3-98
Figure 00000369
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил (смесь диастереомеров) Рассчитано 418, найдено 418
3-99
Figure 00000370
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид Рассчитано 399, найдено 399
3-100
Figure 00000371
 (1S,2S)-2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил Рассчитано 467, найдено 467
3-101
Figure 00000372
 (1S,2S)-2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил Рассчитано 493, найдено 493
3-102
Figure 00000373
 (1S,2S)-2-{3-[(2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил Рассчитано 425, найдено 425
3-103
Figure 00000374
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1R или 1S)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил Рассчитано 417, найдено 417
3-104
Figure 00000375
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1S или 1R)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил Рассчитано 417, найдено 417
3-105
Figure 00000376
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил Рассчитано 426, найдено 426
3-106
Figure 00000377
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил Рассчитано 440, найдено 440
3-107
Figure 00000378
 N-трет-бутил-4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид Рассчитано 455, найдено 455
3-108
Figure 00000379
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(S или R)-S-(1-метилэтил)сульфонимидоил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством СЖХ промежуточного продукта OBn с использованием AS-H, 20% MeOH в CO2, Tуд = 7,5 минут) Рассчитано 425, найдено 425
3-109
Figure 00000380
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(S or R)-S-(1-метилэтил)сульфонимидоил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством СЖХ промежуточного продукта OBn с использованием AS-H, 20% MeOH в CO2, Tуд = 6,8 минут) Рассчитано 425, найдено 425
3-110
Figure 00000381
 (1S,2S)-2-(3-{[4-((S или R)-S-метилсульфонимидоил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством СЖХ, ипользуя OJ-H, 15% MeOH+0,25% DMEA в CO2, Tуд = 6,0 минут) Рассчитано 411, найдено 411
3-111
Figure 00000382
 (1S,2S)-2-(3-{[4-((S или R)-S-метилсульфонимидоил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством СЖХ, ипользуя OJ-H, 15% MeOH+0,25% DMEA в CO2, Tуд = 6,9 минут) Рассчитано 411, найдено 411
3-112
Figure 00000383
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензонитрил Рассчитано 345,
найдено 345
3-113
Figure 00000384
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил (из I-113. Получен из Пика A посредством СЖХ, AS-H, 15% MeOH+0,25% DMEA в CO2, Tуд = 4,89 минут) Рассчитано 445, найдено 445
3-114
Figure 00000385
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил (из I-113. Получен из Пика B посредством СЖХ, AS-H, 15% MeOH+0,25% DMEA в CO2, Tуд = 7,63 минут) Рассчитано 445, найдено 445
3-115
Figure 00000386
 (1S,2S)-2-{4-оксо-3-[(4-{(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил (из I-114. Получен из Пика A посредством СЖХ, AS-H, 15% MeOH+0,25% DMEA в CO2, Tуд = 3,87 минут) Рассчитано 459, найдено 459
3-116
Figure 00000387
 (1S,2S)-2-{4-оксо-3-[(4-{(1S или 1R)- 2,2,2-трифтор-1-[(1-метилэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрил (из I-114. Получен из Пика B посредством СЖХ, AS-H, 15% MeOH+0,25% DMEA в CO2, Tуд = 4,75 минут) Рассчитано 459, найдено 459
3-117
Figure 00000388
 (R или S) Этил 3-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат
(из I-115. Получен из Пика A посредством СЖХ, Chiralpak IC, 30% MeOH в CO2, Tуд = 4,41 минут)		 Рассчитано 546, найдено 546.
3-118
Figure 00000389
 (R или S) Этил 3-(4-((1-((1S,2S)-2- цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат
(из I-115. Получен из Пика B посредством СЖХ, Chiralpak IC, 30% MeOH в CO2, Tуд = 5,91 минут)		 Рассчитано 546, найдено 546.
3-119
Figure 00000390
 (R или S) Изопропил 3-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат
(из I-116. Получен из Пика A посредством СЖХ, Chiralpak IC, 30% MeOH в CO2, Tуд = 3,57 минут)		 Рассчитано 560, найдено 560.
3-120
Figure 00000391
 (R или S) Изопропил 3-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноат
(из I-116. Получен из Пика B посредством СЖХ, Chiralpak IC, 30% MeOH в CO2, Tуд = 4,87 минут)		 Рассчитано 560, найдено 560.
3-121
Figure 00000392
 (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-1-гидрокси-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
(из I-117. Получен из Пика A посредством СЖХ, Lux-4, 35% MeOH в CO2, Tуд = 3,58 минут)		 Рассчитано 486, найдено 486.
3-122
Figure 00000393
 (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-1-гидрокси-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
(из I-117. Получен из Пика B посредством СЖХ, Lux-4, 35% MeOH в CO2, Tуд = 5,06 минут)		 Рассчитано 486, найдено 486.
3-123
Figure 00000394
 (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-1'-гидрокси-1'-(трифторметил)-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-инден]-5'-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-118. Получен из Пика A посредством СЖХ, Lux-4, 25% MeOH в CO2, Tуд = 3,84 минут) Рассчитано 484, найдено 484.
3-124
Figure 00000395
 (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-1'-гидрокси-1'-(трифторметил)-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-инден]-5'-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-118. Получен из Пика B посредством СЖХ: Lux-4, 25% MeOH в CO2, Tуд = 7,14 минут) Рассчитано 484, найдено 484.
3-125
Figure 00000396
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-((4-((R или S)-1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-119) Рассчитано 460, найдено 460.
3-126
Figure 00000397
 (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-2,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-85) Рассчитано 454, найдено 454.
3-127
Figure 00000398
 (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-2,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-86) Рассчитано 454, найдено 454.
3-128
Figure 00000399
 (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-3-метил-1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-83) Рассчитано 522, найдено 522.
3-129
Figure 00000400
 (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-3-метил-1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-84) Рассчитано 522, найдено 522.
3-130
Figure 00000401
 (1S,2S)-2-(3-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-120) Рассчитано 496, найдено 496.
3-131
Figure 00000402
 (1S,2S)-2-(3-((2-((2R,5S)-2,5-диметилморфолино)хинолин-6-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-121) Рассчитано 498, найдено 498.
3-132
Figure 00000403
 (1S,2S)-2-(3-((2-((2S,5S)-2,5-диметилморфолино)хинолин-6-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-122) Рассчитано 498, найдено 498.
3-133
Figure 00000404
 (1S,2S)-2-(3-((2-((2R,5R)-2,5-диметилморфолино)хинолин-6-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (из I-123) Рассчитано 498, найдено 498.
3-134
Figure 00000405
 (цис или транс) трет-бутил-4-(5-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклогексанкарбоксилат (из I-124. Получен из Пика A посредством СЖХ, ES Industries Basic, 20% MeOH в CO2, Tуд = 7,63 минут) Рассчитано 571, найдено 571.
3-135
Figure 00000406
 (цис или транс) трет-бутил-4-(5-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклогексанкарбоксилат (из I-124. Получен из Пика B посредством СЖХ, ES Industries Basic, 20% MeOH в CO2, Tуд = 9,43 минут) Рассчитано 571, найдено 571.
3-136
Figure 00000407
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1R или 1S)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил
(из I-69)		 Рассчитано 417, найдено 417
3-137
Figure 00000408
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1S или 1R)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил
(из I-70)		 Рассчитано 417, найдено 417
3-138
Figure 00000409
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил
(из I-119a)		 Рассчитано 432, найдено 432
3-139
Figure 00000410
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил
(из I-119b)		 Рассчитано 432, найдено 432
3-140
Figure 00000411
 N-трет-бутил-4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамид Рассчитано 469, найдено 469
3-141
Figure 00000412
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 440, найдено 440
3-142
Figure 00000413
 N-трет-бутил-4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид Рассчитано 483, найдено 483
3-143
Figure 00000414
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 454, найдено 454
3-144
Figure 00000415
 4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид Рассчитано 427, найдено 427
3-145
Figure 00000416
 (1S,2S)-2-[3-({4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 458, найдено 458
3-146
Figure 00000417
 (1S,2S)-2-(3-{[3-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 448, найдено 448
3-147
Figure 00000418
 (1S,2S)-2-[3-({4-[1-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 443, найдено 374 [M-68] триазол
3-148
Figure 00000419
 (1S,2S)-2-[3-({2-[(1S)-1,2-диметилпропил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (из I-147) Рассчитано 445, найдено 445
3-149
Figure 00000420
 (1S,2S)-2-[3-({2-[(1R)-1,2-диметилпропил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (из I-148) Рассчитано 445, найдено 445
3-150
Figure 00000421
 трет-бутил-3-[5-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензизотиазол-2(3H)-ил]пропаноат Рассчитано 553, найдено 553
3-151
Figure 00000422
 трет-бутил[5-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензизотиазол-2(3H)-ил]ацетат Рассчитано 539, найдено 539
3-152
Figure 00000423
 трет-бутил-2-[5-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензизотиазол-2(3H)-ил]-2-метилпропаноат Рассчитано 567, найдено 511 [M-tBu]
3-153
Figure 00000424
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(1-метилэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 431, найдено 431
3-154
Figure 00000425
 (1S,2S)-2-{3-[(2-циклопентил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
3-155
Figure 00000426
 трет-бутил-3-[5-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензизотиазол-2(3H)-ил]-3-метилбутаноат Рассчитано 581, найдено 581
3-156
Figure 00000427
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 389, найдено 389
3-157
Figure 00000428
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-иламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 389, найдено 389
3-158
Figure 00000429
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({2-[(5-пиперидин-1-илпиразин-2-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 564, найдено 564
3-159
Figure 00000430
 (1S,2S)-2-(3-((2-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано
525, найдено 525
3-160
Figure 00000431
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 511, найдено 511
3-161
Figure 00000432
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(3-метокси-1,1-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 525, найдено 525
3-162
Figure 00000433
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(циклопентилметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
3-163
Figure 00000434
 трет-бутил-3-[5-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил]пропаноат Рассчитано 503, найдено 503
3-164
Figure 00000435
 трет-бутил[5-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил]ацетат Рассчитано 489, найдено 489
3-165
Figure 00000436
 (1R,3R,5S))-трет-бутил-3-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (из алкена I-155, восстановленного в процессе удаления защитной группы в OBn. Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 10% EtOH в MTBE (с 0,1% ТЭА), Tуд = 8,62 минут) Рассчитано 543, найдено 543
3-166
Figure 00000437
 (1R,3S,5S)-трет-бутил-3-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (из алкена I-155 , восстановленного в процессе удаления защитной группы в OBn. Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 10% EtOH в MTBE (с 0,1% ТЭА), Tуд = 10,68 минут) Рассчитано 543, найдено 543
3-167
Figure 00000438
 (1S,2S или 1R,2R)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-12. Получен из Пика B (транс, рацемический) ВЭЖХ с использованием C-18, 30-70% ACN/Вода (с 0,05% ТФУК), Tуд = 6,1 минут, затем из Пика B ВЭЖХ с использованием IB, 15% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 38,5 минут). Рассчитано 468, найдено 468
3-168
Figure 00000439
 (1R,2R or 1S,2S)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-12. Получен из Пика B (транс, рацемический) ВЭЖХ с использованием C-18, 30-70% ACN/Вода (с 0,05% ТФУК), Tуд = 6,1 минут, затем из Пика A ВЭЖХ с использованием IB, 15% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 31,8 минут). Рассчитано 468, найдено 468
3-169
Figure 00000440
 (1R,2S или 1S,2R)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-12. Получен из Пика A (цис, рацемический) ВЭЖХ с использованием C-18, 30-70% ACN/Вода (с 0,05% ТФУК), Tуд = 5,0 минут, затем из Пика A ВЭЖХ с использованием IA, 45% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 12,1 минут). Рассчитано 468, найдено 468
3-170
Figure 00000441
 (1S,2R или 1R,2S)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-12. Получен из Пика A (цис, рацемический) ВЭЖХ с использованием C-18, 30-70% ACN/Вода (с 0,05% ТФУК), Tуд = 5,0 минут, затем из Пика B ВЭЖХ с использованием IA, 45% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 15,6 минут). Рассчитано 468, найдено 468
3-171
Figure 00000442
 (1S,2S)-2-{3-[(2,2-диметил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил (из I-162f) Рассчитано 466, найдено 466
3-172
Figure 00000443
 (1S,2S)-2-(3-{[(3S или 3R)-3-гидрокси-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IC, 20% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 24,9 минут) Рассчитано 468, найдено 468
3-173
Figure 00000444
 (1S,2S)-2-(3-{[(3R или 3S)-3-гидрокси-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IC, 20% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 31,19 минут) Рассчитано 468, найдено 468
3-174
Figure 00000445
 (1S,2S)-2-(3-{[(3S или 3R)-3-гидрокси-1,1-диоксидо-3H-спиро[1-бензотиофен-2,1'-циклогексан]-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 30% EtOH в Гексанах, Tуд = 11,0 минут) Рассчитано 508, найдено 508
3-175
Figure 00000446
 (1S,2S)-2-(3-{[(3R или 3S)-3-гидрокси-1,1-диоксидо-3H-спиро[1-бензотиофен-2,1'-циклогексан]-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 30% EtOH в Гексанах, Tуд = 15,4 минут) Рассчитано 508, найдено 508
3-176
Figure 00000447
 (1S,2S или 1R,2R)-2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрил (из I-12. Получен из Пика B (транс, рацемический) ВЭЖХ с использованием C-18, 30-70% ACN/Вода (с 0,05% ТФУК), Tуд = 7,8 минут, затем из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IC, 40% MeOH в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 14,15 минут) Рассчитано 495, найдено 495
3-177
Figure 00000448
 (1R,2R или 1S,2S)-2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрил (из I-12. Получен из Пика B (транс, рацемический) ВЭЖХ с использованием C-18, 30-70% ACN/Вода (с 0,05% ТФУК), Tуд = 7,8 минут, затем из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IC, 40% MeOH в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 17,46 минут) Рассчитано 495, найдено 495
3-178
Figure 00000449
 (1R,2S или 1S,2R)-2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрил (из I-12. Получен из Пика A (цис, рацемический) ВЭЖХ с использованием C-18, 30-70% ACN/Вода (с 0,05% ТФУК), Tуд = 6,5 минут, затем из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 50% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 31,8 минут) Рассчитано 495, найдено 495
3-179
Figure 00000450
 (1S,2R или 1R,2S)-2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрил (из I-12. Получен из Пика A (цис, рацемический) ВЭЖХ с использованием C-18, 30-70% ACN/Вода (с 0,05% ТФУК), Tуд = 6,5 минут, затем из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 50% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 74,0 минут) Рассчитано 495, найдено 495
Пример 3-5
(1S,2S)-2-(3-{[4-(Метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000451
Стадия 1: (1S,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000452
Смесь (1S,2S)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила (I-5; 6,24 г, 18,0 ммоль), 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола (8,44 г, 35,9 ммоль), Pd2(dba)3 (1,64 г, 1,80 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-изопропилбифенила (тетраметил-трет-Bu-Xphos; 2,59 г, 5,38 ммоль) в 2-пропаноле (70 мл) помещали в пробирку и герметично закрывали. Смесь продували аргоном в течение 10 мин, а затем нагревали при 85°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C27H28N5O3S [M+H]: 502; найдено 502.
Стадия 2: (1S,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
(1S,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (8,58 г, 17,1 ммоль) и Pd/C (10%; 0,85 г, 0,80 ммоль) объединяли в колбе и помещали в атмосферу азота. Добавляли этилацетат (100 мл) и ТГФ (100 мл), из смеси откачивали газ в вакууме и обратно заполняли H2 (3 ×). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (давление баллона) в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием реакционной смеси через целит, промывая при помощи EtOAc. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (0-6% МеОН/ ДХМ) и растирали в порошок при помощи МеОН с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H22N5O3S [M+H]+: 412, найдено 412. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 11,1 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,22 (м, 1H), 6,68 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,70 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,16 (м, 1H), 1,68-1,91 (м, 5H), 1,46 (м, 1H), 1,33 (м, 1H).
Таблица 38 раскрывает промежуточные продукты, используемые в синтезе соединений примеров 4 и 5. Промежуточные продукты от I-168 до I-170 были получены с применением процедур, аналогичных тем, которые используются в процессе получения промежуточных продуктов I-8 и I-9 и с использованием общей процедуры для Примера 3-1.
Таблица 38
Промежуточный продукт Структура Название соединения МСНР [M+H]+
I-168
Figure 00000453
 рацемический-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрил Рассчитано 384, найдено 384
I-169
Figure 00000454
 (1S,2S,5R)-5-гидрокси-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 434, найдено 434
I-170
Figure 00000455
 (1S,2S,5R)-2-(3-((4-хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрил Рассчитано 402, найдено 402
Примеры 4-1, 4-2, 4-3, и 4-4
(1R,2R,5S)-2-(3-((4-Хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил (4-1)
(1S,2S,5R)-2-(3-((4-Хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил (4-2)
(1R,2R,5R)-2-(3-((4-Хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил (4-3)
(1S,2S,5S)-2-(3-((4-Хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил (4-4)
Figure 00000456
Стадия 1: (1R,2R)-2-(3-((4-Хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-оксоциклогексанкарбонитрил и
(1S,2S)-2-(3-((4-Хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-оксоциклогексанкарбонитрил
Figure 00000457
К раствору (рацемического)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксициклогексанкарбонитрила (I-168; 77 мг, 0,20 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли IBX (стабилизированный, 45% масс.; 312 мг, 0,502 ммоль), и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, перемешивали с нас. раствором Na2S2O3 и нас. раствором NaHCO3 в течение 30 мин, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой кетон, (4a и 4b) использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2: Указанные в заголовке соединения 4-1, 4-2, 4-3 и 4-4
К смеси сырого кетона из предыдущей стадии (70,0 мг, 0,183 ммоль), (s)-1-циклопропилэтиламина (150 мкл, 1,47 ммоль) и уксусной кислоты (84,0 мкл, 1,47 ммоль) в MeOH/ТГФ добавляли NaCNBH4 (28,8 мг, 0,458 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли EtOAc и нас. раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (сухая нагрузка, 0-20% МеОН/ДХМ) с получением двух смесей, каждая содержащая два диастереомера. Две смеси отдельно подвергали хиральному разделению с получением 4 диастереомеров:
Используемая колонка: Phenomenex Lux-4 IC, 2,1×25см, 5 мкм.
Подвижная фаза: 39%/61% MeOH/CO2 (с 0,25% модификатора диметиламина).
Линейная скорость потока: 62 мл/мин, 7 мин время хроматографирования
Длина волны: 220 нм.
Диастереомер 1; Пример 4-1: (1S,2S,5R)-2-(3-((4-Хлофенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил МСНР (ИЭС) рассчитано для C24H28ClN6O [M+H]+: 451, найдено 451. 1H ЯМР (600 MГц, Ацетон-d6): δ 10,1 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,27-7,29 (м, 3H), 6,60 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,64 (тд, J=12,0, 3,6 Гц, 1H), 3,96 (т, J=12.0 Гц, 1H), 3,33 (д, J=21,0 Гц, 1H), 2,50-2,58 (м, 1H), 2,16-2,30 (м, 2H), 1,87-2,08 (м, 3H), 1,60-1,68 (м, 2H), 1,17 (с, 3H), 0,70-0,80 (м, 1H), 0,50-0,58 (м, 1H), 0,34-0,46 (м, 2H), 0,18-0,23 (м, 1H).
Диастереомер 2; Пример 4-2: (1R,2R,5S)-2-(3-((4-Хлофенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил МСНР (ИЭС) рассчитано для C24H28ClN6O [M+H]+: 451, найдено 451.
Диастереомер 3; Пример 4-3: (1S,2S,5S)-2-(3-((4-Хлофенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил МСНР (ИЭС) рассчитано для C24H28ClN6O [M+H]+: 451, найдено 451.
Диастереомер 4; Пример 4-4: (1R,2R,5R)-2-(3-((4-Хлофенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил МСНР (ИЭС) рассчитано для C24H28ClN6O [M+H]+: 451, найдено 451. 1H ЯМР (600 MГц, Ацетон-d6): δ 10,1 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,27-7,29 (м, 3H), 6,62 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,64-4,69 (м, 1H), 3,59 (т, J=10,2 Гц, 1H), 3,00-3,12 (м, 1H), 2,49-2,56 (м, 1H), 2,05-2,26 (м, 5H), 1,26-1,70 (м, 3H), 1,16 (с, 3H), 0,70-0,80 (м, 1H), 0,40-0,49 (м, 2H), 0,24-0,38 (м, 1H), 0,10-0,17 (м, 1H).
Примеры 5-1 и 5-2
(1S,2S,5R)-2-(3-((4-Хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил (5-1) и
(1S,2S,5S)-2-(3-((4-Хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил (5-2)
Figure 00000458
Стадия 1: (1S,2S)-2-(3-((4-Хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-оксоциклогексанкарбонитрил
Figure 00000459
К раствору (1S,2S,5R)-2-(3-((4-хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-гидроксицилогексанкарбонитрила(I-170; 0,55 г, 1,4 ммоль) в ДМСО (14 мл) добавляли IBX (стабилизированный, 45% масс.; 2,1 г, 3,4 ммоль). Смесь нагревали при 50°С и выдерживали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли смесью воды (70 мл), водного раствора тиосульфата натрия (15 мл) и водного раствора бикарбоната натрия (15 мл) и энергично перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C19H16ClFN5O2 [M+H]+: 400, найдено 400.
Стадия 2: (1S,2S,5R)-2-(3-((4-Хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил (5-1) и (1S,2S,5S)-2-(3-((4-Хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил (5-2)
К суспензии (1S,2S)-2-(3-((4-хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-оксоциклогексанкарбонитрила (0,18 г, 0,45 ммоль) в смеси ТГФ (2,3 мл) и MeOH (2,3 мл) добавляли диметиламин (0,16 г, 3,6 ммоль) и уксусную кислоту (0,21 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,71 г, 1,1 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH).
Пик A, Пример 5-1. МСНР (ИЭС) рассчитано для C21H23ClFN6O [M+H]+: 429, найдено 429. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,84 - 7,78 (м, 1H), 7,43 - 7,36 (м, 2H), 7,24 - 7,19 (м, 1H), 6,61 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,80 - 4,74 (м, 1H), 3,59 - 3,52 (м, 1H), 2,43 - 2,35 (м, 1H), 2,19 (с, 6H), 2,14 - 2,10 (м, 2H), 2,06 - 1,99 (м, 1H), 1,90 - 1,82 (м, 1H), 1,68 - 1,61 (м, 1H), 1,61 - 1,53 (м, 1H).
Пик В дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18; ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% ТФУК). Фракции, содержащие целевой продукт, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным расвором NаНСО3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением Примера 5-2. МСНР (ИЭС) рассчитано для C21H23ClFN6O [M+H]+: 429, найдено 429. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,80 (дд, J=12,4, 2,5 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,2, 6,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,75 - 4,67 (м, 1H), 3,46 - 3,39 (м, 1H), 2,48 - 2,42 (м, 1H), 2,23 - 2,15 (м, 7H), 1,94 - 1,89 (м, 2H), 1,86 - 1,80 (м, 1H), 1,77 - 1,69 (м, 1H), 1,54 - 1,44 (м, 1H).
Таблица 39 содержит Примеры от 5-3 по 5-28, которые получали аналогичным образом, что и Примеры 5-1 и 5-2, исходя из соответствующим образом замещенных гидрокси-содержащих промежуточных продуктов и аминов посредством реакций последовательного окисления и восстановительного аминирования.
Таблица 39
Пример Структура Навзание соединения МСНР [M+H]+
5-3
Figure 00000460
 (1S,2S,5R)-5-(азетидин-1-ил)-2-(3-((4-хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 441, найдено 441
5-4
Figure 00000461
 (1S,2S,5S)-5-(азетидин-1-ил)-2-(3-((4-хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 441, найдено 441
5-5
Figure 00000462
 (1S,2S,5R)-2-(3-((4-хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 469, найдено 469
5-6
Figure 00000463
 (1S,2S,5S)-2-(3-((4-хлор-3-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 469, найдено 469
5-7
Figure 00000464
 (1S,2S,5R)-5-(азетидин-1-ил)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
5-8
Figure 00000465
 (1S,2S,5S)-5-(азетидин-1-ил)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
5-9
Figure 00000466
 (1R,2R,5S)-5-(азетидин-1-ил)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
5-10
Figure 00000467
 (1R,2R,5R)-5-(азетидин-1-ил)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
5-11
Figure 00000468
 (1S,2S,5R)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 485, найдено 485
5-12
Figure 00000469
 (1S,2S,5S)-5-(((S)-1-циклопропилметил)амино)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 485, найдено 485
5-13
Figure 00000470
 (1R,2R,5S)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 485, найдено 485
5-14
Figure 00000471
 (1R,2R,5R)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 485, найдено 485
5-15
Figure 00000472
 (1S,2S,5R)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 411, найдено 411
5-16
Figure 00000473
 (1S,2S,5S)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 411, найдено 411
5-17
Figure 00000474
 (1S,2S,5R)-5-(азетидин-1-ил)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 423, найдено 423
5-18
Figure 00000475
 (1S,2S,5S)-5-(азетидин-1-ил)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 423, найдено 423
5-19
Figure 00000476
 (1S,2S,5R)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 439, найдено 439
5-20
Figure 00000477
 (1S,2S,5S)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 439, найдено 439
5-21
Figure 00000478
 (1S,2S,5R)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
 Рассчитано 453, найдено 453
5-22
Figure 00000479
 (1S,2S,5S)-2-(3-((4-хлорфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 453, найдено 453
5-23
Figure 00000480
 (1S,2S,5R)-5-(азетидин-1-ил)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 473, найдено 473
5-24
Figure 00000481
 (1S,2S,5S)-5-(азетидин-1-ил)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 473, найдено 473
5-25
Figure 00000482
 (1S,2S,5R)-5-(диметиламино)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 461, найдено 461
5-26
Figure 00000483
 (1S,2S,5S)-5-(диметиламино)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 461, найдено 461
5-27
Figure 00000484
 (1S,2S,5R)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 501, найдено 501
5-28
Figure 00000485
 (1S,2S,5S)-5-(((S)-1-циклопропилэтил)амино)-2-(4-оксо-3-((4-(трифторметокси)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 501, найдено 501
Пример 6-1
(1S,2S)-2-(3-((3-(Аминометил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000486
В колбу, содержащую Пример 3-16 (0,29 г, 0,63 ммоль), добавляли раствор HCl-МеОН, и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением (1S,2S)-2-(3-((3-(аминометил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила (HCl-соли). МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H23N6O [M+H]+: 363, найдено 363. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6): δ 11,12 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,41 (уш., 3H), 8,15 (с, 1H), 7,78-7,76 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,34-7,30 (м, 1H), 7,27-7,19 (м, 1H), 6,99-6,95 (м, 1H), 6,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,69-4,63 (м, 1H),3,98 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,18-2,15 (м, 1H), 1,91-1,88 (м, 2H), 1,79-1,73 (м, 3H), 1,69-1,33 (м, 2H).
Таблица 40 содержит Примеры, которые получали аналогичным образом, что и Пример 6-1.
Таблица 40
Пример Структура Навзание соединения МСНР [M+H]+
6-2
Figure 00000487
 (1S,2S)-2-(3-((3-(аминометил)-4-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 381, найдено 381
6-3
Figure 00000488
 (1S,2S)-2-(3-((3-(аминометил)-5-фторфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 381, найдено 381
6-4
Figure 00000489
 (1S,2S)-2-(3-((3-(аминометил)-4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 441, найдено 441
6-5
Figure 00000490
 (1S,2S)-2-(3-((4-(аминометил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 363, найдено 363
Пример 7-1
(1S,2S)-2-(3-((3-((S)-1-Амино-2,2,2-трифторэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрилкарбонитрил
Figure 00000491
К раствору HCl в EtOAc (1,0 М, 1,5 мл) добавляли (R)-N-((S)-1-(3-((4-(бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (Пример 3-55; 12 мг, 0,020 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования в вакууме, полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Прибор: YMC-Actus, Колонка: Triart C-18 150×30 мм; 5 мкм, Подвижная фаза A: вода, Подвижна фаза B: ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C21H22F3N6O [M+H]+ : 431, найдено 431.
Таблица 41 раскрывает Примеры, которые полученные аналогичным образом, что и Пример 7-1.
Таблица 41
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
7-2
Figure 00000492
 (1S,2S)-2-[3-({3-[(1R)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 431, найдено 431
7-3
Figure 00000493
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1R)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 431, найдено 431
7-4
Figure 00000494
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1S)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил Рассчитано 431, найдено 431
Пример 8-1
2-(Аминометил)-4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид
Figure 00000495
Смесь Примера 3-40 (10 мг, 0,020 ммоль) в HCl (1,0 М, 10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После удаления растворителя остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2-(аминометил)-4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N,N-диметилбензолсульфонамида. МСНР (ИЭС) рассчитано для C22H28N7O3S [M+H]+: 470, найдено 470.
Примеры 9-1 и 9-2
(S или R)-2-(1-(3-(4-(1-Амино-2,2-дифторэтил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил и
(R или S)-2-(1-(3-(4-(1-Амино(-2,2-дифторэтил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил
Figure 00000496
Стадия 1: 1-(4-Бромфенил)-2,2-дифторэтанон
Figure 00000497
В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу добавляли раствор 1,4-дибромбензола (0,23 г, 0,99 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Раствор помещали в атмосферу азота и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (0,4 мл, 2,5 М), и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Этил 2,2-дифторацетат (0,14 г, 1,1 ммоль) добавляли по каплям к смеси, и полученный раствор перемешивали в течение дополнительного 1 ч при -78°С. Реакцию останавливали путем осторожного добавления соляной кислоты (2,0 мл, 1,0 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×10 мл), и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1-(4-бромфенил)2,2-дифторэтан-1-она. GCMS рассчитано для C8H5BrF2O [M]+: 234, найдено 234.
Стадия 2: (1S,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-((4-(2,2-дифторацетил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000498
В 100-мл круглодонную колбу помещали (1S,2S)-2-[3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]циклогексан-1-карбонитрил (I-7; 0,50 г, 1,4 ммоль), 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтан-1-он (0,67 г, 2,9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,33 г, 0,36 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (0,45 г, 1,0 ммоль), ацетат калия (0,28 г, 2,8 ммоль) и изопропанол (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир: 1:10) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C28H26F2N5O2 [M + H]+: 502, найдено 502.
Стадия 3: N-(1-(4-((4-(Бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-2,2-дифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (смесь диастереомеров)
Figure 00000499
В 100-мл круглодонную колбу, продуваемую азотом, помещали (1S,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((4-(2,2-дифторацетил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (0,25 г, 0,50 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,12 г, 0,99 ммоль), изопропоксид титана (0,28 г, 1,0 ммоль) и тетрагидрофуран (40 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли порциями боргидрид натрия (93 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и гасили водой (50 мл). Твердые вещества отфильтровывали, и полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. МСНР (ИЭС) рассчитано для C32H37F2N6O2S [M + H]+: 607, найдено 607.
Стадия 4: (S или R)-2-(1-(3-(4-(1-Амино-2,2-дифторэтил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил и (S или R)-2-(1-(3-(4-(1-Амино-2,2-дифторэтил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил
В 50-мл круглодонную колбу помещали N-(1-(4-((4-(бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-2,2-дифтоэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (смесь диастереомеров) (0,25 г, 0,50 ммоль), 10% палладий на углероде (0,20 г), этилацетат (20 мл) и хлористоводородную кислоту (1 мл, 1 М). Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (0,203 МПа). Твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат доводили до рН = 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (1S,2S)-2-(3-[[4-(1-амино-2,2-дифторэтил)фенил]амино]-4-оксо-1H,4H,5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексан-1-карбонитрила (смеси диастереомеров). Твердое вещество очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка, Chiralpak IA, 2×25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан и этанол (поддержание 40,0% этанола в течение 30 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это дает (S или R)-2-(1-(3-(4-(1-Амино-2,2-дифторэтил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил (9-1) МСНР (ИЭС) рассчитано для C21H23F2N6O [M + H]+: 413, найдено 413; 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24-7,21 (м, 1H), 5,93 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,81-4,61 (м, 1H), 4,12-3,95 (м, 1H), 3,33 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,21 (д, J=11,2 Гц, 3H), 1,91-1,75 (м, 5H), 1,77-1,33 (м, 3H) и (S или R)-2-(1-(3-(4-(1-Амино-2,2-дифторэтил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексил)ацетонитрил (9-2) МСНР (ИЭС) рассчитано для C21H23F2N6O [M + H]+: 413, найдено 413; 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24-7,21 (м, 1H), 5,93 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,72-4,65 (м, 1H), 4,06-4,01 (м, 1H), 3,33 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,20 (д, J=11,8 Гц, 2H), 1,91-1,75 (м, 5H), 1,87-1,33 (м, 4H).
Таблица 42 раскрывает соединения, которые получали в соответствии с аналогичными процедурами, как описано выше в Примерах 9-1 и 9-2, с использованием диметиламина вместо 2-метилпропан-2-сульфинамида.
Таблица 42
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
9-3
Figure 00000500
 (1S,2S)-2-(3-(4-((S or R)-1-(Диметиламино)-2,2,2-трифторэтил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством СЖХ-разделения пиридонового конечного соединения, AD-H, 20% 2-пропанол+0,25% DMEA в CO2, Tуд = 7,36 минут) Рассчитано 459,
найдено 459
9-4
Figure 00000501
 (1S,2S)-2-(3-(4-((R or S)-1-(Диметиламино)-2,2,2-трифторэтил)фениламино)- 4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством СЖХ-разделения пиридонового конечного соединения, AD-H, 20% 2-пропанол+0,25% DMEA в CO2, Tуд = 8,28 минут) Рассчитано 459,
найдено 459
Пример 10-1
Рацемический-(1S,2S)-2-(3-((4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000502
Стадия 1: (1S,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-((4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (смесь диастереомеров)
Figure 00000503
В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор Примера 9b (0,13 г, 0,26 ммоль) в метаноле (10 мл). Добавляли порциями боргидрид натрия (30 мг, 0,79 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением рацемической смеси указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C28H28F2N5O2 [M + H]+: 504, найдено 504.
Стадия 2: (1S,2S)-2-(3-((4-(2,2-Дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (смесь диастереомеров)
Удаление защиты проводили в соответствии с аналогичной процедурой, как описано выше для Примера 3-1 с получением диастереомерной смеси Примера 10-1. МСНР (ИЭС) рассчитано для C22H22F2N5O2 [M + H]+: 414, найдено 414; 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24-7,21 (м, 1H), 6,68 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,11-5,82 (м, 2H), 4,72-4,64 (м, 2H), 3,38-3,35 (м, 1H), 2,20 (д, J=10,0 Гц, 2H), 1,95-1,13 (м, 6H).
Пример 11-1
(1S,2S)-2-(3-((3-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (смесь диастереомеров)
Figure 00000504
К суспензии (1S,2S)-2-{4-оксо-3-[3-(2,2,4-триметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-фениламино]-4,5-дигидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-циклогексанкарбонитрила (смесь диастереомеров Примера 3-38; 10 мг, 0,022 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли HCl (0,4 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (способ описан ниже) с получением указанного в заголовке соединения (смесь диастереомеров). МСНР (ИЭС) рассчитано для C22H25N5O3 [M + H]+: 408, найдено 408.
Прибор: Gilson 215
Колонка: ASB C-18, 150×25мм, 5 мкм
Подважная фаза A: Вода (0,01 моль/л бикарбонат аммония)
Подвижная фаза B: Ацетонитрил (нейтральный)
Пример 12-1
(1S,2S)-2-(3-(Изоиндолин-5-иламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (ТФУК-соль)
Figure 00000505
К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-((4-(бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)изоиндолин-2-карбоксилата (полученный аналогичным образом, как описано в Примере 3-16; 35 мг, 0,062 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли ТФУК (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который переносили в МеОН (2 мл) и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором. Лиофилизация фракций, содержащих целевой продукт, давала указанное в заголовке соединение в виде ТФУК-соли. МСНР рассчитано для C21H23N6O [M+H]+: 375, найдено: 375. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6): δ 11,07 (д, J=5,4 Гц, 1H), 9,24 (уш.с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,66 (дт, J=10,8, 4,2 Гц, 1H), 4,47 (уш.т, J=4,8 Гц, 2H), 4,41 (уш.т, J=5,4 Гц, 2H), 3,31 (м перекрывание с пиком воды, 1H) 2,16 (уш.д, J=10,8 Гц, 1H), 1,86-1,71 (м, 4H), 1,47 (уш.к, J=12,6 Гц, 1H), 1,32 (уш.к, J=13,2 Гц, 1H).
Таблица 43 содержит примеры, которые получали аналогичным образом, что и Пример 12-1.
Таблица 43
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
12-2
Figure 00000506
 (1S,2S)-2-(3-((4-(1-аминоциклобутил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (ТФУК-соль)
 Рассчитано [M+Na]: 425, найдено 425
12-3
Figure 00000507
 (1S,2S)-2-(3-{[(1S и 1R)-1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 389, найдено 389
12-4
Figure 00000508
 (1S,2S)-2-(3-{[(1S или 1R)-1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с ипользованием IC, 35% EtOH в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 11 минут) Рассчитано 389, найдено 389
12-5
Figure 00000509
 (1S,2S)-2-(3-{[(1R или 1S)-1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с ипользованием IC, 35% EtOH в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 13,8 минут) Рассчитано 389, найдено 389
Пример 13-1
5-((1-((1S,2S)-2-Цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновая кислота (смесь диастереомеров)
Figure 00000510
Стадия 1: Метил 5-((4-(бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоксилат (смесь диастереизомеров)
Figure 00000511
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 50-мл круглодонную колбу помещали I-3 (0,80 г, 2,3 ммоль), I-106 (0,70 г, 2,7 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (0,70 г, 1,6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ (0,70 г, 0,68 ммоль), ацетат калия (0,30 г, 3,1 ммоль) и изопропанол (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при 80°С, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир: 1/3) с получением указанного в заголовке соединения (смесь диастереомеров): МСНР (ИЭС) рассчитано для C31H32N5O3 [M + H]+: 522, найдено 522.
Стадия 2: 5-((4-(Бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновая кислота (смесь диастереомеров)
Figure 00000512
В продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота 25-мл круглодонную колбу помещали 13-1a (смесь диастереомеров; 0,15 г, 0,29 ммоль), метанол (10 мл), гидроксид натрия (50,0 мг, 1,25 ммоль) и воду (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 15°С, а затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (смесь диастереомеров). МСНР (ИЭС) рассчитано для C30H30N5O3 [M + H]+: 508, найдено 508.
Стадия 3: 5-((1-((1S,2S)-2-Цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновая кислота (смесь диастереомеров)
Защитную группы удаляли также, как описано в Примере 3-1, с получением 5-(1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-иламино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновой кислоты (смеси диастереомеров). МСНР (ИЭС) рассчитано для C23H24N5O3 [M + H]+: 418, найдено 418; 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,04 (уш.с, 1H), 7,95 (уш.с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,41 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=10,0 Гц, 1H ), 4,71-4,62 (м, 1H), 3,14-3,04 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 1H), 1,89-1,75 (м, 5H), 1,64-1,38 (м, 3H).
Пример 14-1
Рацемический транс-6-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрил
Figure 00000513
Стадия 1: цис и транс-6-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрил (рацемическая смесь)
Figure 00000514
Смесь спиро[2.5]окт-5-ен-6-карбонитрила (I-110; 1,38 г, 10,4 ммоль), DBU (0,32 г, 2,2 ммоль) и 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (I-1; 0,25 г, 1,1 ммоль) в EtOH (4 мл) перемешивали при 100°C в запаяном сосуде в течение 7 дней. После удаления растворителя в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Гекс.:EtOAc = 5:1) с получением индивидуальных цис/транс изомеров 6-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрила (рацемического).
Транс изомер 14-1a: 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 7,48 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,11-6,96 (м, 5H), 6,43 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,11 (уш., 2H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,05-2,98 (м, 1H), 1,93-1,77 (м, 2H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,07-1,02 (м, 1H), 0,69-0,66 (м, 1H), 0,16-0,10 (м, 2H), 0,03-0,00 (м, 2H).
Цис изомер 14-1b: 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 7,76 (д, J=6.4 Гц, 1H), 7,42-7,4 (м, 2H), 7,35-7,25 (м, 3H), 6,78 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,42 (уш., 2H), 4,31-4,26 (м, 1H), 3,31-3,27 (м, 1H), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,14-2,06 (м, 2H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,57-1,46 (м, 1H), 1,33-1,21 (м, 1H), 0,81-0,72 (м, 2H), 0,56-0,52 (м, 1H), 0,34-0,31 (м, 2H).
Стадия 2: Рацемический транс-6-(4-(бензилокси)-3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрил
Figure 00000515
К суспензии транс-6-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрила (рацемический; 50 мг, 0,13 ммоль) и КОАс (34 мг, 0,34 ммоль) в i-PrOH (0,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (27 мг, 0,030 ммоль), трет-BuXPhos (34 мг, 0,080 ммоль) и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол (40 мг, 0,16 ммоль) в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревали до 105°С, используя микроволновое излучение в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали препаративной ТСХ (силикагель, Гекс.:EtOAc = 1:1) с получением рацемического-транс-6-(4-(бензилокси)-3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрила. МСНР рассчитано для C29H30N5O3S [M+H]+: 528; найдено 528; 1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 7,95 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,89-7,87 (м, 2H), 7,63-7,59 (м, 3H), 7,55-7,53 (м, 2H), 7,48-7,4 (м, 3H), 6,94 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,6 (с, 2H), 4,45-4,38 (м, 1H), 3,52-3,45 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 2,37-2,23 (м, 2H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,51-1,47 (м, 1H), 1,14-1,08 (м, 1H), 0,59-0,47 (м, 4H).
Стадия 3: Рацемический транс-6-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрил
Смесь рацемического 14-1c (37 мг, 0,070 ммоль) и Pd/C (10 мг) в ТГФ/EtOAc (1 мл, 1/1) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (0,103 МПа) в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток промывали МеОН, затем ТГФ с получением рацемического-транс-6-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрила. МСНР (ИЭС) рассчитано для C22H25N5O3S [M+H]+: 438, найдено 438. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400MГц): δ 11,18 (с, 1H), 8,72 (с, 1 H), 7,88-7,79 (м, 4H), 7,32-7,24 (м, 1H), 6,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,90-4,79 (м, 1H), 3,49-3,42 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 2,31-2,24 (м, 1H), 2,04-1,91 (м, 3H), 1,44-1,41 (м, 1H), 1,00-0,98 (м, 1H), 0,50-0,36 (м, 4H).
Таблица 44 раскрывает Примеры, которые получали аналогичным образом, как описано для Примера 14-1, используя соответствующие промежуточные продукты.
Таблица 44
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
14-2
Figure 00000516
 Рацемический-транс-4-((1-(5-цианоспиро[2.5]октан-6-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-N,N-диметилбензолсульфонамид Рассчитано 467, найдено 467
14-3
Figure 00000517
 Рацемический-цис-6-(3-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрил Рассчитано 438, найдено 438
Пример 15
(1S,2S)-2-(3-{[4-(1,3-Оксазол-2-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000518
(1S,2S)-2-(3-амино-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (I-10; 52 мг, 0,20 ммоль), 2-(4-бромфенил)оксазол (53,8 мг, 0,240 ммоль), Pd2(dba)3 (22 мг, 0,024 ммоль), трет-BuXPhos (20,4 мг, 0,0480 ммоль) и ацетат калия (39,3 мг, 0,400 ммоль) и 2-пропанол (2,50 мл) добавляли в пробирку, пробирку герметично закрывали и дегазировали путем вакуумирования/заполняли аргоном. Полученную смесь перемешивали при 85° в течение 2 часов, затем охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (5% -50% ацетонитрила в воде с 0,1% модификатора ТФУК). Необходимые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (ТФУК-соли). МСНР (ИЭС) рассчитано для C22H21N6O2 [M+H] +: 401, найдено 401. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6) δ 11,20 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,48 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,94 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,85 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,29 (дд, 1H, J=7,3, 5,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=7,4 Гц), 4,77 (м, 1H), 2,25 (д, 1H, J=11,1 Гц), 1,96 (м, 2H), 1,84 (м, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,44 (м, 1H).
Таблица 45 раскрывает Примеры, которые получали по аналогии с Примером 15-1, исходя из соответствующего энантиомерно чистого карбонитрил-пиридона и бромида. В некоторых случаях, общую процедуру модифицировали использованием, как альтернативы, Pd2(dba)3∙CHCl3 в ДМФА или смеси ДМФА и 2-пропанола в качестве растворителя, при 70-90°С. Для анализа Примеров 15-33, 15-37 и 15-38 использовали МСНР в режиме регистрации отрицательных ионов с подвижной фазой 10% ACN в воде (с NH4HCO3).
Таблица 45
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
15-2
Figure 00000519
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[4-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил Рассчитано 417, найдено 417
15-3
Figure 00000520
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(1,2,4-оксадизол-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил Рассчитано 402, найдено 402
15-4
Figure 00000521
 (1S,2S)-2-{3-[(4-изоксазол-3-илфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкрбонитрил Рассчитано 401, найдено 401
15-5
Figure 00000522
 (1S,2S)-2-{3-[(4-изоксазол-5-илфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкрбонитрил Рассчитано 401, найдено 401
15-6
Figure 00000523
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил Рассчитано 402, найдено 402
15-7
Figure 00000524
 (1S,2S)-2-{3-[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкрбонитрил Рассчитано 417, найдено 417
15-8
Figure 00000525
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил Рассчитано 401, найдено 401
15-9
Figure 00000526
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил Рассчитано 406, найдено 406
15-10
Figure 00000527
 (1S,2S)-2-{3-[(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкрбонитрил Рассчитано 405, найдено 405
15-11
Figure 00000528
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил
(из I-119a)		 Рассчитано 446, найдено 446
15-12
Figure 00000529
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил
(из I-119b)		 Рассчитано 446, найдено 446
15-13
Figure 00000530
 (1S,2S)-2-(3-{[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил Рассчитано 404, найдено 404
15-14
Figure 00000531
 (1S,2S)-2-[3-({4-[1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил Рассчитано 453, найдено 453
15-15
Figure 00000532
 этил 1-[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1H-пиразол-4-карбоксилат Рассчитано 486, найдено 486
15-16
Figure 00000533
 изопропил 6-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)хинолин-2-карбоксилат Рассчитано 471, найдено 471
15-17
Figure 00000534
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил Рассчитано 418, найдено 418
15-18
Figure 00000535
 (1S,2S)-2-[3-({4-[1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метилфенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил Рассчитано 467, найдено 467
15-19
Figure 00000536
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[1-трифторметил)циклопропил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил Рассчитано 442, найдено 442
15-20
Figure 00000537
 (1S,2S)-2-{3-[(2-трет-бутил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкрбонитрил Рассчитано 445, найдено 445
15-21
Figure 00000538
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1S или 1R)-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IB, 40% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 10,8 минут) Рассчитано 429, найдено 360 [M-68] триазол
15-22
Figure 00000539
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IB, 40% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 14,2 минут) Рассчитано 429, найдено 360 [M-68] триазол
15-23
Figure 00000540
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1R или 1S)-2-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IB, 30% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 12,5 минут) Рассчитано 457, найдено 388 [M-68] триазол
15-24
Figure 00000541
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1S или 1R)-2-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IB, 4=30% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 18 минут) Рассчитано 457, найдено 388 [M-68] триазол
15-25
Figure 00000542
 (1S,2S)-2-{4-оксо-3-[(4-пиперидин-4-илфенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкрбонитрил Рассчитано 417, найдено 417
15-26
Figure 00000543
 (1S,2S)-2-{3-[(2-ацетил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкрбонитрил (из I-58a) Рассчитано 417, найдено 417
15-27
Figure 00000544
 (1S,2S)-2-(3-{[(1R или 1S)-1-(дифторметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил (HCl-соль) (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IC, 30% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 19,29 минут) Рассчитано 425, найдено 425
15-28
Figure 00000545
 (1S,2S)-2-(3-{[(1S или 1R)-1-(дифторметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкрбонитрил (HCl-соль) (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IC, 30% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 22,3 минуты) Рассчитано 425, найдено 425
15-29
Figure 00000546
 (1S,2S)-2-[3-({4-[1-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил Рассчитано 443, найдено 374 [M-68] триазол
15-30
Figure 00000547
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1S или 1R)-2-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 30% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 7,08 минут) Рассчитано 457, найдено 457
15-31
Figure 00000548
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1R или 1S)-2-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 30% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 8,67 минут) Рассчитано 457, найдено 457
15-32
Figure 00000549
 (1S,2S)-2-[3-({3-метил-4-[1-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил Рассчитано 457, найдено 457
15-33
Figure 00000550
 (1S,2S)-2-[3-({3-метил-4-[1-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил Рассчитано [M-H] 455, найдено 455
15-34
Figure 00000551
 (1S,2S)-2-{3-[(2-циклогексил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкрбонитрил Рассчитано 471, найдено 471
15-35
Figure 00000552
 (1S,2S)-2-[3-({3-метил-4-[(1S или 1R)-2-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 10% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 17,43 минут) Рассчитано 471, найдено 471
15-36
Figure 00000553
 (1S,2S)-2-[3-({3-метил-4-[(1R или 1S)-2-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 10% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 22,05 минуты) Рассчитано 471, найдено 471
15-37
Figure 00000554
 (1S,2S)-2-[3-({3-метил-4-[(1S или 1R)-2-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 20% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 4,36 минуты) Рассчитано [M-H] 469, найдено 469
15-38
Figure 00000555
 (1S,2S)-2-[3-({3-метил-4-[(1R или 1S)-2-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкрбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 20% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 6,11 минут) Рассчитано [M-H] 469, найдено 469
15-39
Figure 00000556
 (1S,4S and 1R,4R)-трет-бутил-4-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат (из I-158) Рассчитано 532, найдено 532
15-40
Figure 00000557
 (1S,4R и 1R,4S)-трет-бутил-4-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат (из I-159) Рассчитано 532, найдено 532
15-41
Figure 00000558
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1R или 1S)-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 30% EtOH в Гексанах, Tуд = 26,1 минут) Рассчитано 429, найдено 360 [M-68] триазол
15-42
Figure 00000559
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(1S или 1R)-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 30% EtOH в Гексанах, Tуд = 33,8 минуты) Рассчитано 429, найдено 360 [M-68] триазол
15-43
Figure 00000560
 (1S,4S)-трет-бутил-4-(5-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексанкарбоксилат (из I-156) Рассчитано 607, найдено 607
15-44
Figure 00000561
 (1S,2S)-2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 509, найдено 509
15-45
Figure 00000562
 (1R,2R или 1S,2S)-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-15) Рассчитано 459, найдено 459
15-46
Figure 00000563
 (1R,2R или 1S,2S)-2-(3-{[2-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бенизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-15) Рассчитано 539, найдено 539
15-47
Figure 00000564
 (1S,2S или 1R,2R)-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-16) Рассчитано 459, найдено 459
15-48
Figure 00000565
 N-трет-бутил-4-({1-[(1S,2S или 1R,2R)-2-цианоциклогептил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид (из I-16) Рассчитано 497, найдено 497
15-49
Figure 00000566
 (1S,2S или 1R,2R)-2-(3-{[2-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-16) Рассчитано 539, найдено 539
15-50
Figure 00000567
 (1S,2S или 1R,2R)-2-{3-[(2-циклопентил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрил (из I-16) Рассчитано 471, найдено 471
15-51
Figure 00000568
 N-трет-бутил-4-({1-[(1R,2R или 1S,2S)-2-цианоциклогептил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамид (из I-15) Рассчитано 497, найдено 497
15-52
Figure 00000569
 (1R,2R или 1S,2S)-2-{3-[(2-циклопентил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрил (из I-15) Рассчитано 471, найдено 471
15-53
Figure 00000570
 (1R,2R или 1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[2-(пиперидин-1-илкарбонил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-15) Рассчитано 500, найдено 500
15-54
Figure 00000571
 (1S,2S или 1R,2R)-2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрил (из I-16) Рассчитано 523, найдено 523
15-55
Figure 00000572
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1S или 1R)-1-(4-трет-бутил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ свободного пиридона с использованием Lux Cellulose-2, 25% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 12,98 минут) Рассчитано 513, найдено
388 [M-124] триазол
15-56
Figure 00000573
 (1S,2S)-2-[3-({4-[(1R или 1S)-1-(4-трет-бутил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием Lux Cellulose-2, 25% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 15,49 минут) Рассчитано 513, найдено
388 [M-124] триазол
15-57
Figure 00000574
 трет-бутил-1-{(1S или 1R)-1-[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2-метилпропил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 10% EtOH в MTBE, Tуд = 8,42 минут) Рассчитано 557, найдено
388 [M-124] триазол
15-58
Figure 00000575
 трет-бутил-1-{(1R или 1S)-1-[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2-метилпропил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 10% EtOH в MTBE, Tуд = 10,15 минут) Рассчитано 557, найдено
388 [M-124] триазол
15-59
Figure 00000576
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 473, найдено 473
15-60
Figure 00000577
 (1S,2S)-2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 489, найдено 489
15-61
Figure 00000578
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(2R или 2S)-2-(трифторметил)пирролидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием OD-H, 10% EtOH в Гексанах, Tуд = 25,24 минут) Рассчитано 471, найдено 471
15-62
Figure 00000579
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(2S или 2R)-2-(трифторметил)пирролидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием OD-H, 10% EtOH в Гексанах, Tуд = 30,36 минут) Рассчитано 471, найдено 471
15-63
Figure 00000580
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 487, найдено 487
15-64
Figure 00000581
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 523, найдено 523
15-65
Figure 00000582
 (1S,2S)-2-(3-{[(3S или 3R)-3-гидрокси-1,1-диоксидо-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[1-бензотиофен-2,4'-пиран]-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 30% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 15 минут) Рассчитано 510, найдено 510
15-66
Figure 00000583
 (1S,2S)-2-(3-{[(3R или 3S)-3-гидрокси-1,1-диоксидо-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[1-бензотиофен-2,4'-пиран]-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 30% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 20,5 минут) Рассчитано 510, найдено 510
15-67
Figure 00000584
 (1R,2R или 1S,2S)-2-[3-({3-метил-4-[(1S или 1R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогептанкарбонитрил (из I-15. Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 20% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 2,43 минуты) Рассчитано 460, найдено 460
15-68
Figure 00000585
 (1R,2R или 1S,2S)-2-[3-({3-метил-4-[(1R или 1S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогептанкарбонитрил (из I-15. Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 20% EtOH в Гексанах (с 0,1% ТЭА), Tуд = 3,93 минуты) Рассчитано 460, найдено 460
15-69
Figure 00000586
 (1S,2S или 1R,2R)-2-[4-оксо-3-({4-[(2S или 2R)-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогептанкарбонитрил (из I-16 и I-167) Рассчитано 499, найдено 499
15-70
Figure 00000587
 (1S,2S или 1R,2R)-2-[4-оксо-3-({4-[(2R или 2S)-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогептанкарбонитрил (из I-16 и I-166) Рассчитано 499, найдено 499
15-71
Figure 00000588
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(2S или 2R)-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил (из I-167) Рассчитано 471, найдено 471
15-72
Figure 00000589
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(2R или 2S)-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрил (из I-166) Рассчитано 471, найдено 471
15-73
Figure 00000590
 (1S,2S)-2-(3-{[2-(4,4-дифтор-1-метилциклогексил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 557, найдено 557
15-74
Figure 00000591
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(2S или 2R)-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (из I-167) Рассчитано 485, найдено 485
15-75
Figure 00000592
 (1S,2S)-2-[4-оксо-3-({4-[(2R или 2S)-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрил (из I-166) Рассчитано 485, найдено 485
Пример 16-1
4-((1-((1S,2S)-2-Цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензойная кислота, HCl
Figure 00000593
Стадия 1: трет-Бутил-4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензоат
Figure 00000594
(1S,2S)-2-(3-амино-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (I-10; 100 мг, 0,389 ммоль), трет-бутил-4-бромбензоат (90 мкл, 0,47 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (33,0 мг, 0,078 ммоль) и ацетат калия (114 мг, 1,17 ммоль) объединяли в пробирке для микроволнового реактора и растворяли в 2-пропаноле (2 мл). Аргон барботировали в течение 10 минут с последующим добавлением Pd2(dba)3 (35,6 мг, 0,0390 ммоль). Пробирку затем герметично закрывали и продували дополнительным количеством аргона. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 25-75% этилацетатом в гексанах. Необходимые фракции концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)амино)бензоата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C24H28N5O3 [M+H]+: 434, найдено 434.
Стадия 2: 4-((1-((1S,2S)-2-Цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)амино)бензойная кислота (HCl-соль)
трет-Бутил-4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)амино)бензоат (150 мг, 0,346 ммоль) растворяли в соляной кислоте (5,0 мл, 20 ммоль, 4,0 М в диоксане) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)амино)бензойной кислоты (HCl-соли). МСНР (ИЭС) рассчитано для C20H20N5O3 [M+H]+: 378, найдено 378. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6): δ 11,16 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,25 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,77-4,69 (м, 1H), 3,40-3,33 (м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 1,93-1,87 (м, 2H), 1,83-1,70 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 1H), 1,42-1,34 (м, 1H).
Таблица 46 содержит Примеры, которые получали аналогичным образом, что и Пример 16-1. В некоторых случаях, общую процедуру модифицировали альтернативным использованием HCl или ТФУК в качестве кислоты и ДХМ или диоксана в качестве растворителя.
Таблица 46
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
16-2
Figure 00000595
 (1S,4S)-4-(5-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексанкарбоновая кислота (из I-156, 15-43) Рассчитано 551, найдено 551
16-3
Figure 00000596
 (1R,4R)-4-(5-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексанкарбоновая кислота
(из I-157)		 Рассчитано 551, найдено 551
Пример 17-1
(1R,4S и 1S,4R)-4-(4-(1-((1S,2S)-2-Цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-иламино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000597
Стадия 1: (1R,4S и 1S,4R)-этил 4-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
Figure 00000598
(1R,4S и 1S,4R)-этил 4-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат синтезировали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для трет-бутил-4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)амино)бензоата (Пример 16-1a) из I-161. МСНР (ИЭС) рассчитано для C35H40N5O4 [M + H]+: 594, найдено 594.
Стадия 2: (1R,4S и 1S,4R)-4-(4-(1-((1S,2S)-2-Цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-иламино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоновая кислота
К смеси (1R,4S и 1S,4R)-этил 4-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (38 мг, 0,075 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) по каплям добавляли раствор гидроксида лития (9,04 мг, 0,377 ммоль) в воде (3 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем рН доводили до 6 при помощи буферного раствора 0,067 М динатрийгидрофосфата и 0,067 М одноосновного фосфата калия 1:19. Раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл), промывали водой (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором (XBridge RP18; 40-56% ацетонитрил/вода) с получением (1R,4S и 1S,4R)-4-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты. МСНР (ИЭС) рассчитано для C26H30N5O4 [M + H]+: 476, найдено 476; 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 12,05 (уш.с, 1H), 11,10 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,73-4,65 (м, 2H), 2,25-2,22 (м, 2H), 1,94-1,70 (м, 14H), 1,65-1,35 (м, 2H).
Таблица 47 раскрывает Пример, который получали аналогичным способом, как описано для Примера 17.
Таблица 47
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
17-2
Figure 00000599
 (1S,4S и 1R,4R)-4-[4-({1-[(1S,2S)-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-4-гидроксициклогексанкарбоновая кислота (из I-160) Рассчитано 476, найдено 476
Пример 18-1
трет-Бутил-5-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-метилизоиндолин-2-карбоксилат
Figure 00000600
В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали (1S,2S)-2-(3-{[(1S и 1R)-1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Пример 12-3; 70 мг, 0,18 ммоль), триэтиламин (36,5 мг, 0,360 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (59 мг, 0,27 ммоль) и дихлорметан (10 мл). Смесь перемешивали в течение 50 мин при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (100% этилацетат) с получением трет-бутил-5-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-метилизоиндолин-2-карбоксилата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C27H33N6O3 [M + H]+: 489, найдено 489; 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,09 (уш.с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,55-7,53 (м, 2H), 7,20-7,15 (м, 2H), 6,63 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,90-4,81 (м, 1H), 4,69-4,41 (м, 3H), 3,38-3,31 (м, 1H), 2,19-2,11 (м, 1H), 1,89-1,35 (м, 10H), 1,42 (с, 9H).
Примеры 19-1 и 19-2
(1S,2S)-2-(3-(((S или R)-2-Изопропил-1-метилизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил и (1S,2S)-2-(3-(((S или R)-2-Изопропил-1-метилизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000601
В 50-мл 3-горлую круглодонной колбе (1S,2S)-2-(3-{[(1S и 1R)-1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (Пример 12-3; 0,16 г, 0,41 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и пропан-2-оне (2,0 мл) Полученную смесь перемешивали в течение 40 мин при температуре окружающей среды. Добавляли порциями боргидрид натрия (0,31 г, 8,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 2-10% МеОН в ДХМ с получением (1S,2S)-2-(3-(2-изопропил-1-метилизоиндолин-5-иламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила. Рацемический продукт разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, Chiralpak IA, подвижная фаза, гексан (с 0,2% изопропанола) и изопропанол (поддержание 15% гексана в течение 12 мин); детектор. УФ 254/220 нм с получением (1S,2S)-2-(3-(((S или R)-2-изопропил-1-метилизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила и (1S,2S)-2-(3-(((R или S)-2-изопропил-1-метилизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила.
Пик A (19-1): Tуд = 9,72 минут. МСНР (ИЭС) рассчитано для C25H31N6O [M + H]+: 431, найдено 431;
1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 7,69 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,19 (м, 2H), 6,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,61-4,54 (м, 2H), 4,36-4,18 (м, 2H), 3,48-3,33 (м, 2H), 2,34-2,31 (м, 1H), 2,14-1,82 (м, 5H), 1,67-1,45 (м, 5H), 1,30-1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,21-1,19 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Пик B (19-2): Tуд = 12,74 минут. МСНР (ИЭС) рассчитано для C25H31N6O [M + H]+: 431, найдено 431;
1H ЯМР (300 MГц, CD3OD) δ 7,65 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24-7,19 (м, 2H), 6,69 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,61-4,54 (м, 2H), 4,36-4,18 (м, 2H), 3,45-3,33 (м, 2H), 2,33-2,29 (м, 1H), 2,13-1,82 (м, 5H), 1,67-1,43 (м, 5H), 1,30-1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,21-1,19 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Пример 20-1
(1S,2S)-2-(3-((4-((1R,3S,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила гидрохлорид
Figure 00000602
В 25-мл 3-горлой круглодонной колбе раствор (1R,3S,5S)-трет-бутил-3-(4-((1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (Пример 3-166; 29 мг, 0,050 ммоль) растворяли в этилацетате (8 мл). Газообразный хлористый водород барботировали в раствор с получением насыщенного раствора, затем полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (50 мл) с получением (1S,2S)-2-(3-((4-((1R,3S,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила гидрохлорида. МСНР (ИЭС) рассчитано для C26H31N6O [M+H]+: 443, найдено 443; 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD) δ 7,58 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,22-7,17 (м, 3H), 6,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,59-4,51 (м, 1H), 4,12-4,03 (м, 2H), 3,39-3,33 (м, 1H), 3,18-3,09 (м, 1H), 2,29-2,21 (м, 1H), 2,18-1,51 (м, 15H).
Таблица 48 раскрывает Пример, который получали по аналогии с Примером 20-1, исходя из Примера 3-165.
Таблица 48
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
20-2
Figure 00000603
 (1S,2S)-2-(3-((4-((1R,3R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила гидрохлорид Рассчитано 443, найдено 443
Пример 21-1
(1S,2S)-2-(3-((2,2-Диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000604
Стадия 1: (1S,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-((2,2-диметил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000605
В 100-мл круглодонную колбу добавляли ацетат калия (56,5 мг, 0,576 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2'4'6-триизопропилбифенил (92 мг, 0,22 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ (75 мг, 0,072 ммоль), 5-бром-2,2-диметилбензо[b]тиофен-3(2H)-он 1,1-диоксид (I-162f; 0,10 г, 0,34 ммоль), (1S,2S)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с] пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (I-1; 0,10 г, 0,29 ммоль) и 2-пропанол (30 мл). Смесь перемешивалии в течение 4 ч при 80°С в атмосфере азота. Смесь охлаждали, и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2) с получением (1S,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((2,2-диметил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила. МСНР (ИЭС) рассчитано для C30H30N5O4S [M + H]+: 556, найдено 556.
Стадия 2: (1S,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3((3-гидрокси-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
Figure 00000606
В 50-мл круглодонную колбу к раствору (1S,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((2,2-диметил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила (0,11 г, 0,20 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли боргидрид натрия (22,5 мг, 0,594 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Смесь гасили водой (3 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением (1S,2S)-2-(4-(бензилокси)-3((3-гидрокси-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила. МСНР (ИЭС) рассчитано для C30H32N5O4S [M + H]+: 558, найдено 558.
Стадия 3: O-(5-((4-(Бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-3-ил)-1H-имидазол-1-карботиоат
Figure 00000607
В 25-мл круглодонную колбу помещали раствор (1S,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((3-гидрокси-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила (20 мг, 0,036 ммоль) в дихлорметане (5 мл) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (87 мг, 7,2 мкмоль) и ди(1H-имидазол-1-ил)метантиона (9,6 мг, 0,054 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением O-(5-((4-(бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-3-ил)-1H-имидазол-1-карботиоата. МСНР (ИЭС) рассчитано для C34H34N7O4S2 [M + H]+: 668, найдено 668.
Стадия 4: (1S,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-((2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогекснкарбонитрил
Figure 00000608
В 50-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали раствор 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) (26 мг, 0,16 ммоль), О-(5-((4-(бензилокси)-1-((1S,2S)-2-цианоциклогексил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-3-ил)-1H-имидазол-1-карботиоата (0,10 г, 0,16 ммоль) и трибутилстаннана (92 мг, 0,31 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали в течение 1 ч при 110°С. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя этилацетатом с получением (1S,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила. МСНР (ИЭС) рассчитано для C30H32N5O3S [M + H]+: 542, найдено 542.
Стадия 5: (1S,2S)-2-(3-((2,2-Диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил
В 25-мл круглодонную колбу добавили палладий на углероде (80 мг, 0,075 ммоль, 10% масс.), (1S,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил (75 мг, 0,14 ммоль) и этилацетат (15 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (0,152 МПа). Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (1S,2S)-2-(3-((2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила. МСНР (ИЭС) рассчитано для C23H26N5O3S [M + H]+: 452, найдено 452; 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,18 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,75 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,76 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,38-3,33 (м, 1H), 3,15 (с, 2H), 2,36-2,21 (м, 1H), 1,94-1,78 (м, 3H), 1,38 (с, 6H), 0,65 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Таблица 49 содержит Примеры, которые получали аналогичным образом, что и Пример 21-1, исходя из соответствующего тиофенового промежуточного продукта.
Таблица 49
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
21-2
Figure 00000609
 (1S,2S)-2-(3-((1,1-Диоксидо-3H-спиро[бензо[b]тиофен-2,1'-циклогексан]-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрил Рассчитано 492,
найдено 492
21-3
Figure 00000610
 (1S,2S)-2-{3-[(1,1-диоксидо-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[1-бензотиофен-2,4'-пиран]-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрил Рассчитано 494,
найдено 494
Примеры 22-1 и 22-2
(1R,2S или 1S,2R)-2-(3-((4-(трет-Бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил и (1R,2S или 1S,2R)-2-(3-((4-(трет-Бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил
Figure 00000611
Стадия 1: (1S,2R и 1R,2S)-2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрил и (1S,2S и 1R,2R)-2-(3-Амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрил
Figure 00000612
В 25-мл круглодонную колбу помещали 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин (1,90 г, 12,5 ммоль), 4-гидроксициклопент-1-енкарбонитрил (34,1 мг, 0,312 ммоль), 4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-амин (I-1; 1,50 г, 6,24 ммоль) и ацетонитрил (7 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 80°С. Смесь охлаждали, и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл) и насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (2:3) с получением (1S,2R и 1R,2S)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрила (МСНР (ИЭС) рассчитано для C19H20N5O2 [M + H]+: 350, найдено 350) и (1S,2S и 1R,2R)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрила (МСНР (ИЭС) рассчитано для C19H20N5O2 [M + H]+: 350, найдено 350), каждый в виде рацемической смеси как R, так и S гидрокси-диастереомеров.
Стадия 2: (1S,2R и 1R,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрил
Figure 00000613
В 50-мл круглодонную колбу помещали ацетат калия (0,20 г, 2,0 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (85 мг, 0,20 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ (0,10 г, 0,10 ммоль), (1S,2R и 1R,2S)-2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрил (0,35 г, 1,0 ммоль), 1-бром-4-(трет-бутилсульфонил)бензол (0,33 г, 1,2 ммоль), изопропанол (40 мл) и N,N-диметилформамид (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом (×3), затем перемешивали в течение 6 ч при 80°С. Смесь охлаждали, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя 10-50% EtOAc в петролейном эфире с получением (1S,2R и 1R,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрила в виде рацемической смеси как R, так и S гидрокси диастереомеров. МСНР (ИЭС) рассчитано для C29H32N5O4S [M + H]+: 546, найдено 546.
Стадия 3: (1S,2R и 1R,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-(4-(трет-бутилсульфонил)фениламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-оксоциклопентанкарбонитрил
Figure 00000614
В 100-мл круглодонную колбу помещали (1S,2R и 1R,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрил (0,46 г, 0,42 ммоль) и реагент Джонса (1,8 М в разбавленной серной кислоте, 3,0 мл, 1,7 ммоль) в ацетоне (50 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Смесь охлаждали и добавляли изопропанол (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (1,5: 1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР (ИЭС) рассчитано для C29H30N5O4S [M + H]+: 544, найдено 544.
Стадия 4: (1S,2R и 1R,2S)-2-(4-(Бензилокси)-3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил
Figure 00000615
В 100-мл круглодонную колбу помещали (1S,2R и 1R,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)аимно)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4-оксоциклопентанкарбонитрил (0,24 г, 0,44 ммоль) и ДХМ (15 мл). Смесь дегазировали азотом (×3) и добавляли по каплям бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (0,98 г, 4,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С. Добавляли воду (20 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:1) с получением (1S,2R и 1R,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрила. МСНР (ИЭС) рассчитано для C29H30F2N5O3S [M + H]+: 566, найдено 566.
Стадия 5: (1S,2R или 1R,2S)-2-(3-(4-(трет-Бутилсульфонил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил и (1S,2R или 1R,2S)-2-(3-(4-(трет-Бутилсульфонил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил
В 50-мл круглодонную колбу помещали (1S,2R и 1R,2S)-2-(4-(бензилокси)-3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил (0,16 г, 0,33 ммоль), дихлорметан (5 мл) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды, а затем концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором (RP18 XBridge; 30-60% ацетонитрил/вода, содержащая 0,05% бикарбоната аммония) с получением (1S,2R и 1R,2S)-2-(3-(4-(трет-бутилсульфонил)фениламино)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрила. Рацемический продукт разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, Chiralpak IB; подвижная фаза, гексан (0,1% ДЭА) в этаноле (0,1% ДЭА) (2:1 в течение 17 мин); детектор УФ 220 / 254 нм.
Пик A (22-1): (1R,2S или 1S,2R)-2-(3-((4-(трет-Бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил. Tуд = 15 минут. МСНР (ИЭС) рассчитано для C22H24F2N5O3S [M + H]+: 476, найдено 476; 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,26 (уш.с, 1H), 8,79 (уш.с, 1H), 7,91 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,66 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,34-7,30 (м, 1H), 6,64 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,60-5,54 (м, 1H), 3,95-3,89 (м, 1H), 3,01-2,73 (м, 4H), 1,24 (с, 9H).
Пик B (22-2): (1S,2R или 1R,2S)-2-(3-((4-(трет-Бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил. Tуд = 18 минут. МСНР (ИЭС) рассчитано для C22H24F2N5O3S [M + H]+: 476, найдено 476; 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,27 (уш.с, 1H), 8,79 (уш.с, 1H), 7,91 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,66 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,34-7,30 (м, 1H), 6,64 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,58-5,54 (м, 1H), 3,97-3,89 (м, 1H), 3,02-2,73 (м, 4H), 1,24 (с, 9H).
Таблица 50 содержит примеры, которые получали аналогичным образом, что и Примеры 22-1 и 22-2, исходя из соответствующего диастереомера 2-(3-амино-4-(бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)-4-гидроксициклопентанкарбонитрила и арилбромида.
Таблица 50
Пример Структура Название соединения МСНР [M+H]+
22-3
Figure 00000616
 (1R,2R или 1S,2S)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IB, 40% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Гексанах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 11 минут) Рассчитано 476,
найдено 476
22-4
Figure 00000617
 (1S,2S или 1R,2R)-2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IB, 40% EtOH (с 0,1% ДЭА) в Геканах (с 0,1% ДЭА), Tуд = 16 минут) Рассчитано 476,
найдено 476
22-5
Figure 00000618
 (1S,2R или 1R,2S)-4,4-дифтор-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IC, 35% EtOH в Гексанах (0,1% ТЭА), Tуд = 7,21 минут) Рассчитано 467,
найдено 467
22-6
Figure 00000619
 (1R,2S или 1S,2R)-4,4-дифтор-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IC, 35% EtOH в Гексанах (0,1% ТЭА), Tуд = 4,28 минут) Рассчитано 467,
найдено 467
22-7
Figure 00000620
 (1R,2R или 1S,2S)-4,4-дифтор-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил (Получен из Пика A посредством ВЭЖХ с использованием IA, 15% EtOH в Гексанах (0,1% ДЭА), Tуд = 7,76 минут) Рассчитано 467,
найдено 467
22-8
Figure 00000621
 (1S,2S или 1R,2R)-4,4-дифтор-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрил (Получен из Пика B посредством ВЭЖХ с использованием IA, 15% EtOH в Гексанах (0,1% ДЭА), Tуд = 9,98 минут) Рассчитано 467,
найдено 467
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Протокол биохимического HTRF-анализа JAK
Способность соединений ингибировать активность JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2 измеряли с использованием рекомбинантного очищенного GST-меченого каталитического домена для каждого фермента (Invitrogen JAK1 № M4290, JAK2 № M4290, JAK3 № M4290, Tyk2 № M4290) в биохимическом анализе формата HTRF. Реакции задействовали общий пептидный субстрат, LCB-EQEDEPEGDYFEWLW-NH2 (собственного получения). Основной протокол анализа заключается в следующем: во-первых, 250 нл разбавленных в ДМСО соединений отмеряли в лунки сухого 384-луночного черного планшета (Greiner № 781076) с использованием акустического дозатора Labcyte Echo 555. Последующие добавления реагентов задействовали Agilent Bravo. Далее, 18 мкл 1,11× фермента и 1,11× субстрата в 1× буфере для анализа (Invitrogen киназный буфер № PV3189, 2 мМ DTT, 0,05% BSA) добавляли в лунки и встряхивали, и затем предварительно инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре, чтобы привести в равновесие связывание соединения. После уравновешивания, добавляли 2 мкл 10× АТФ в 1× буфере для анализа, чтобы инициировать киназную реакцию и планшеты встряхивали и затем инкубировали при комнатной температуре в течение 120 минут. В конце инкубации, 20 мкл 2× останавливающего буфера (стрептавидин-DyLight 650 (Thermo № 84547B/100 мл), Eu-меченое антитело PY20 (Perkin Elmer № AD0067), ЭДТА, ГЭПЭС и Тритон) добавляли для остановки реакции. Планшеты встряхивали и центрифугировали, а затем инкубировали 60 минут при комнатной температуре, а затем считывали на Perkin Elmer Envision (λвозб = 337 нм, λэм = 665 нм и 615, время задержки TRF = 20 мкс). Сигнал HTRF = 10,000 * считывание при 665 нм / считывание при 615 нм. После нормализации до необработанного контроля, рассчитывали процентное ингибирование сигнала HTRF при каждой концентрации соединения. Кривую зависимости процента ингибирования по отношению к log концентрации соединения приводили в соответствии с 4-параметровым уравнением доза-ответ для расчета значений IC50.
Окончательные условия реакции представляли собой:
Фермент [E]
(нM)		 [S]
(мкM)		 [ATP]
(мкM)		 [Eu-pY20] (нM) [SA-Dylight] (нM)
JAK1 1,405 0,75 31,8 9 312,5
JAK2 0,052 0,75 8,5 9 312,5
JAK3 0,031 0,75 2,9 9 312,5
Tyk2 2,612 0,75 6,9 9 312,5
Концентрации анализируемых соединений составляли 1496, 499, 175, 49,9, 18,7, 6,2, 2,1, 0,75, 0,24, 0,075 и 0,0125 нМ, с 1,25% остаточного ДМСО.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Примеры по настоящему изобретению оценивали в анализах связывания JAK1 и JAK2 in vitro. В следующую таблицу сведены биологические данные, раскрытые в настоящем изобретении, как значения IC50 JAK1 и IC50 JAK2.
Пример IC50 JAK1 IC50 JAK2
1-1 2,5 36
2-1 0,56 7,5
3-1 18 97
3-2 0,40 5,4
3-3 6,1 21
3-4 9,4 16
3-5 0,12 0,83
3-6 0,11 0,33
3-7 0,11 0,85
3-8 0,13 0,82
3-9 0,081 0,54
3-10 0,12 0,43
3-11 0,41 3,3
3-12 0,31 2,3
3-13 14 25
3-14 38 68
3-15 14 30
3-16 1,4 3,3
3-17 0,91 5,8
3-18 0,12 0,37
3-19 0,21 1,2
3-20 0,13 0,60
3-21 0,17 0,79
3-22 0,40 1,2
3-23 0,31 0,48
3-24 0,15 0,47
3-25 0,45 3,2
3-26 0,10 0,49
3-27 0,13 0,20
3-28 1,0 0,93
3-29 0,32 1,5
3-30 0,29 2,0
3-31 0,46 1,7
3-32 0,45 1,5
3-33 1,3 1,7
3-34 1,1 1,1
3-35 3,2 4,7
3-36 2,3 3,8
3-37 0,18 2,1
3-38 5,0 16
3-39 0,64 1,8
3-40 0,10 0,79
3-41 1,6 29
3-42 0,46 13
3-43 1,4 1,7
3-44 1,4 4,8
3-45 0,37 0,42
3-46 0,095 0,34
3-47 0,78 2,2
3-48 18 18
3-49 0,026 0,29
3-50 0,50 1,3
3-51 0,25 1,2
3-52 0,16 0,41
3-53 0,039 0,19
3-54 0,051 0,62
3-55 0,52 1,5
3-56 0,31 0,54
3-57 0,20 0,53
3-58 0,050 0,58
3-59 0,062 0,71
3-60 0,044 0,41
3-61 0,55 1,1
3-62 0,083 0,41
3-63 0,066 0,54
3-64 0,39 1,6
3-65 0,12 0,65
3-66 0,20 0,32
3-67 0,34 0,43
3-68 0,47 0,28
3-69 2,1 5,7
3-70 0,14 0,61
3-71 0,27 0,54
3-72 0,45 0,50
3-73 0,26 0,45
3-74 0,14 0,29
3-75 0,28 0,68
3-76 0,41 2,1
3-77 0,52 2,3
3-78 2,0 4,4
3-79 0,071 0,48
3-80 0,079 0,92
3-81 0,055 0,23
3-82 0,11 0,85
3-83 0,066 0,55
3-84 0,52 2,6
3-85 3,0 4,2
3-86 2,8 7,6
3-87 0,25 0,95
3-88 0,48 4,1
3-89 9,8 117
3-90 0,28 7,3
3-91 0,45 10,3
3-92 0,64 5,7
3-93 12 48
3-94 0,12 0,69
3-95 4,7 16
3-96 0,11 0,30
3-97 0,082 0,44
3-98 0,075 0,53
3-99 0,090 0,51
3-100 0,043 0,28
3-101 0,056 0,50
3-102 0,051 0,66
3-103 0,28 0,70
3-104 0,22 0,59
3-105 0,11 0,40
3-106 0,12 0,36
3-107 0,22 0,48
3-108 0,40 0,50
3-109 0,22 0,47
3-110 0,42 1,1
3-111 0,23 0,88
3-112 0,25 1,2
3-113 0,15 0,31
3-114 0,19 0,28
3-115 0,22 0,33
3-116 0,18 0,20
3-117 1,7 6,0
3-118 0,50 0,88
3-119 5,3 18,6
3-120 1,0 2,7
3-121 0,12 0,24
3-122 0,24 1,0
3-123 0,18 0,29
3-124 0,23 0,88
3-125 0,32 0,86
3-126 0,077 2,5
3-127 0,33 2,6
3-128 0,095 1,9
3-129 1,1 2,6
3-130 0,32 0,37
3-131 0,32 3,3
3-132 0,35 3,2
3-133 0,32 3,6
3-134 0,16 0,53
3-135 0,22 1,2
3-136 0,28 0,70
3-137 0,22 0,59
3-138 0,17 0,66
3-139 0,093 0,35
3-140 0,17 0,43
3-141 0,15 0,69
3-142 0,29 0,68
3-143 0,12 0,44
3-144 0,099 0,59
3-145 0,12 1,8
3-146 0,29 6,4
3-147 0,17 0,50
3-148 0,31 0,43
3-149 0,48 0,61
3-150 0,066 0,55
3-151 0,041 0,52
3-152 0,10 0,77
3-153 0,057 0,36
3-154 0,056 0,45
3-155 0,12 0,71
3-156 0,82 2,6
3-157 0,45 0,88
3-158 0,98 1,5
3-159 0,059 0,44
3-160 0,049 0,19
3-161 0,067 0,15
3-162 0,33 0,92
3-163 0,49 3,0
3-164 0,33 2,5
3-165 2,6 7,9
3-166 0,96 6,5
3-167 6,9 8,6
3-168 0,17 0,34
3-169 1,2 0,95
3-170 2,4 1,7
3-171 1,16 5,5
3-172 0,39 1,0
3-173 0,094 0,49
3-174 0,44 0,49
3-175 0,10 0,26
3-176 1,9 8,6
3-177 0,046 0,31
3-178 0,84 3,0
3-179 0,46 2,2
4-1 5,3 122
4-2 84 >1500
4-3 0,30 13
4-4 7,8 525
5-1 1,5 19
5-2 0,60 14
5-3 1,7 40
5-4 1,7 31
5-5 7,1 113
5-6 1,3 55
5-7 1,4 60
5-8 0,88 22
5-9 25 660
5-10 37 940
5-11 3,0 106
5-12 1,2 70
5-13 97 >1500
5-14 9,4 580
5-15 0,28 11
5-16 0,34 11
5-17 0,83 33
5-18 0,54 13
5-19 0,11 2,5
5-20 0,14 3,0
5-21 0,35 6,5
5-22 0,24 4,0
5-23 0,88 31
5-24 0,88 31
5-25 0,96 22
5-26 0,33 7
5-27 3,7 233
5-28 0,50 37
6-1 1,5 5,2
6-2 0,75 2,3
6-3 1,4 2,3
6-4 1,0 2,9
6-5 0,46 0,82
7-1 0,61 1,5
7-2 0,26 2,2
7-3 0,12 0,37
7-4 0,11 0,41
8-1 0,78 1,6
9-1 0,19 0,47
9-2 0,22 0,51
9-3 0,16 0,39
9-4 0,11 0,25
10-1 0,14 0,61
11-1 2,5 4,0
12-1 0,31 0,86
12-2 0,36 0,32
12-3 0,81 1,4
12-4 0,58 1,8
12-5 0,61 0,88
13-1 0,47 3,4
14-1 1,1 4,4
14-2 0,80 2,2
14-3 3,7 4,8
15-1 0,13 1,9
15-2 0,26 3,6
15-3 0,51 3,6
15-4 0,18 1,6
15-5 0,32 3,2
15-6 0,55 3,6
15-7 0,11 1,4
15-8 0,14 0,27
15-9 0,32 1,1
15-10 0,092 1,6
15-11 0,13 0,84
15-12 0,14 0,84
15-13 0,22 0,72
15-14 0,065 1,1
15-15 1,7 5,9
15-16 0,26 3,8
15-17 0,17 2,9
15-18 0,17 2,3
15-19 1,0 8,1
15-20 0,069 0,48
15-21 0,39 0,51
15-22 0,48 0,57
15-23 0,079 0,25
15-24 0,069 0,27
15-25 0,48 0,98
15-26 0,23 0,92
15-27 0,22 0,72
15-28 0,25 0,63
15-29 0,14 0,24
15-30 0,36 0,42
15-31 0,25 0,27
15-32 0,26 0,15
15-33 0,17 0,17
15-34 0,082 0,62
15-35 1,2 1,3
15-36 0,46 0,59
15-37 0,066 0,25
15-38 0,060 0,15
15-39 0,34 2,1
15-40 0,77 1,5
15-41 0,21 0,72
15-42 0,15 0,53
15-43 0,22 1,2
15-44 0,057 0,25
15-45 0,43 0,41
15-46 0,076 0,46
15-47 19 14
15-48 19 18
15-49 5,1 21
15-50 6,6 14
15-51 0,23 0,37
15-52 0,053 0,30
15-53 0,42 1,1
15-54 0,081 0,40
15-55 0,76 2,3
15-56 0,81 6,0
15-57 0,62 1,2
15-58 1,8 3,1
15-59 0,078 0,41
15-60 0,11 0,51
15-61 0,14 0,21
15-62 0,11 0,34
15-63 0,062 0,14
15-64 0,069 0,17
15-65 1,1 0,41
15-66 0,11 0,27
15-67 0,38 3,9
15-68 0,26 1,2
15-69 0,30 0,34
15-70 0,34 0,40
15-71 0,069 0,085
15-72 0,077 0,090
15-73 0,28 0,55
15-74 0,10 0,12
15-75 0,12 0,13
16-1 0,16 3,4
16-2 0,069 0,47
16-3 0,059 0,14
17-1 0,095 0,38
17-2 0,53 2,7
18-1 1,3 5,4
19-1 0,91 0,89
19-2 0,47 0,45
20-1 0,38 0,57
20-2 0,39 0,39
21-1 0,056 0,28
21-2 0,12 0,38
21-3 0,069 0,18
22-1 1,7 3,5
22-2 16 21
22-3 14 17
22-4 0,11 0,35
22-5 3,4 3,3
22-6 114 33
22-7 0,28 0,51
22-8 19 17

Claims (285)

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер:
Figure 00000622
A выбирают из фенила, изоиндолинила, хинолинила, пиридинила,
Figure 00000623
Figure 00000624
, 2,3-дигидро-1Н-инденила, бензотазолила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила;
n равно 0, 1, 2 или 3;
m равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 2, 3 или 4;
R 1 выбирают из:
галогена,
оксо (=O),
C1-6алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C1-6алкила,
C3-6циклоалкилC0-6алкила,
гетероарил(карбонил)0-1C0-6 алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, азота и кислорода, и азота и серы,
(C3-12)гетероциклоалкил(карбонил)0-1C0-6алкила, где 3-12-членный гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, азота и кислорода, и кислорода и серы,
C1-6алкил(окси)1(карбонил)1аминоC1-6алкила,
гетероарил(карбонил)1аминоC1-6алкила, где гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода,
C0-6алкиламино(карбонил)0-1C1-6алкила,
гетероариламино(карбонил)1C1-6алкила, где гетероарил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота,
C1-6алкилсульфонила,
(C3-6)циклогетероалкилсульфонилC0-6алкила, где циклогетероалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода,
C1-6алкилсульфонимидоила,
C1-6алкилтиоC1-6алкила,
-CO2H,
-SO2NH2,
-SO2NH(C1-6алкил),
-SO2N(C1-6алкил)2,
-(C1-6алкил)OH,
-C1-6алкилалкокси,
циано, и
C1-6галогеналкила; и
где два R1 могут необязательно связываться с кольцевыми атомами, к которым они присоединены с образованием 3-6-членного кольца;
R 2 выбирают из:
галогена,
C1-6алкила,
(C3-6)гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом азота,
C3-6циклоалкилC1-6алкиламино,
(C1-6 алкил)1-2амино, и
гидрокси,
где два R2 могут необязательно связываться с кольцевым атомом, к которому каждый присоединен с образованием 3-6-членного насыщенного кольца; и
где R 1 и R 2 каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R 3 ;
R 3 независимо выбирают из:
галогена,
C1-6алкила,
фенила,
C3-6циклоалкила,
пиперидинила,
-CO2(C1-6алкил),
-CO2H,
амино,
(C1-6алкил)1-2амино,
гидрокси,
(C1-6алкил)OH,
C1-6алкоксиC1-6алкила,
(C1-6алкил)циано,
C1-6алкилсульфинилC1-6алкила,
-O(C=O)C1-6алкила,
оксо и
C1-6галогеналкила.
2. Соединение по п.1, где R 1 выбирают из: фтора, метилсульфонила, хлора, трифторметила, трифторметокси, диметилсульфамоила, сульфамоила, гидроксиэтила, трифторэтила, пиразолилкарбамоилметила, пиразолилкарбониламинометила, трет-бутилоксикарбониламинометила, аминометила, изопропилсульфамоила, бензилсульфамоила, (циклопропилметил)сульфамоила, этилсульфамоила, циклогексилсульфамоила, пиперидинилсульфонила, морфолинилсульфонила, триазолилметила, пирролидинилкарбонила, оксазолилкарбониламинометила, пиримидинилкарбониламинометила, гидроксиэтила, 1-гидроксиэтила, морфолинилметила, 1-гидроксиметилэтила, гидрокси(метилпропила), 1-гидрокси(метилпропила), гидроксипропила, этилгидрокси, (трет-бутил)сульфиниламинометила, диоксоланила, метиламинометила, метилкарбониламинометила, (диметиламино)метила, пиразолилметила, имидазолилметила, оксо, гидрокси, гидроксиметила, метила, трет-бутила, (трет-бутил)сульфиниламинометила, (этил)аминометила, пирролидинилсульфонилметила, трифторэтила, (2,2,2-трифторэтила), карбокси, циклопропилметила, диметиламинометила, циклопентилметила, метиламинометила, 1-(метиламино)этила, этиламинометила, диметиламинокарбонила, диметилкарбамоила, морфолинилкарбонила, циклопропила, аминоэтила, 1-аминоэтила, пирролидинила, метилэтила, изобутила, циклопропилметила, метилсульфанилметила, 3-гидрокси(диметилпропила), триазолилметила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила и метоксиэтила; где R 1 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R 3 .
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, выбранное из:
2-{3-[(4-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-{[1-циклопропилэтил]амино}циклогексанкарбонитрила;
5-гидрокси-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
5-азетидин-1-ил-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
5-{[1-циклопропилэтил]амино}-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
5-{[1-циклопропилэтил]амино}-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
5-азетидин-1-ил-2-{3-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(4-хлор-3-фторфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-{[1-циклопропилэтил]амино}циклогексанкарбонитрила;
5-азетидин-1-ил-2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(4-хлорфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}-5-(диметиламино)циклогексанкарбонитрила;
5-азетидин-1-ил-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
5-{[1-циклопропилэтил]амино}-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
5-(диметиламино)-2-(4-оксо-3-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамида;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамида;
(2-{3-[(2-фторпиридин-4-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклопентанкарбонитрила;
(2-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-({4-[2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
4-({1-[2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамида;
2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрила;
2-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)ацетамида;
N-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]-1,3-оксазол-5-карбоксамида;
N-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]пиримидин-2-карбоксамида;
2-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)ацетамида;
трет-бутил[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]карбамата;
2-(3-{[3-(аминометил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(1-метилэтил)бензолсульфонамида;
N-бензил-4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамида;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(циклопропилметил)бензолсульфонамида;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамида;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-циклогексилбензолсульфонамида;
2-(3-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[3-(2H-1,2,3-триазол-2-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
N-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]-1,3-оксазол-5-карбоксамида;
N-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]пиримидин-2-карбоксамида;
2-(3-{[3-(1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензил]карбамата;
2-(3-{[4-(аминометил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-(аминометил)-4-фторфенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-(морфолин-4-илметил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-фторбензил]карбамата;
трет-бутил[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-5-фторбензил]карбамата;
2-[3-({3-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({3-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
N-{1-[3-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}-2-метилпропан-2-сульфинамида;
2-(4-оксо-3-{[3-(2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{4-оксо-3-[(3-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-(аминометил)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
N-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-(диметилсульфамоил)бензил]ацетамида;
2-[3-({3-[(диметиламино)метил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
4-{[1-(5-цианоспиро[2.5]окт-6-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]амино}-N,N-диметилбензолсульфонамида;
2-(аминометил)-4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N-диметилбензолсульфонамида;
2-(4-оксо-3-{[3-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[4-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-(1H-имидазол-1-илметил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
6-(3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)спиро[2.5]октан-5-карбонитрила;
2-(3-{[4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2H-тиохромен-6-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[3-(1H-1,2,4-триазол-4-илметил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(4-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}фенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
N-{1-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2,2,2-трифторэтил}-2-метилпропан-2-сульфинамида;
2-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-{4-оксо-3-[(4-{[(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-этил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(циклопропилметил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({4-[1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(циклопентилметил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{4-оксо-3-[(4-{1-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N,N,2-триметилбензамида;
2-(3-{[3-метил-4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-циклопропил-N,N-диметилбензамида;
2-(3-{[4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-({4-[пирролидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-{4-оксо-3-[(4-{1-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}фенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(1-метилэтил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(2-метилпропил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-этил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(циклопропилметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({3-[(метилсульфанил)метил]-5-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(1-метилэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(2-гидроксиэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(3-гидрокси-1,1-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрила;
2-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрила;
2-[3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрила;
2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрила;
N-трет-бутил-4-({1-[2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамида;
2-(3-{[4-(метилсульфонимидоил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
4-({1-[2-цианоциклопентил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензонитрила;
2-[3-({4-[1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-((4-(2,2,2-трифтор-1-(изопропиламино)этил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрила;
этил-3-(4-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноата;
изопропил-3-(4-((1-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноата;
2-(3-((1-гидрокси-2,2-диметил-1-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((1'-гидрокси-1'-(трифторметил)-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-инден]-5'-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((2,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((3-метил-1,1-диоксидо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-3-метилфенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((2-(2,5-диметилморфолино)хинолин-6-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил-4-(5-((1-2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклогексанкарбоксилата;
2-[3-({4-[1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрила;
N-трет-бутил-4-({1-2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)бензолсульфонамида;
2-[3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
N-трет-бутил-4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамида;
2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамида;
2-[3-({4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({4-[1-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({2-[1,2-диметилпропил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил-3-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензоизотиазол-2(3H)-ил]пропаноата;
трет-бутил-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензоизотиазол-2(3H)-ил]ацетата;
трет-бутил-2-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензоизотиазол-2(3H)-ил]-2-метилпропаноата;
2-(3-{[2-(1-метилэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-циклопентил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил-3-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,1-диоксидо-1,2-бензоизотиазол-2(3H)-ил]-3-метилбутаноата;
2-[4-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-иламино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-({2-[(5-пиперидин-1-илпиразин-2-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((2-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(3-метокси-1,1-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(циклопентилметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил-3-[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил]пропаноата;
трет-бутил[5-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил]ацетата;
трет-бутил-3-(4-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата;
2-(3-{[4-(трет-бутилсульфонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрила;
2-{3-[(2,2-диметил-1,1-диоксидо-3-оксо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-гидрокси-2,2-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-гидрокси-1,1-диоксидо-3H-спиро[1-бензотиофен-2,1'-циклогексан]-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-трет-бутил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрила;
2-(3-{[1-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[4-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(4-изоксазол-3-илфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(4-изоксазол-5-илфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-((4-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({4-[1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
этил-1-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1H-пиразол-4-карбоксилата;
изопропил-6-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)хинолин-2-карбоксилата;
2-(4-оксо-3-{[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({4-[1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил]-3-метилфенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-({4-[(1-трифторметил)циклопропил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-трет-бутил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-({4-[1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({4-[2-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-{4-оксо-3-[(4-пиперидин-4-илфенил)амино]-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-ацетил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[1-(дифторметил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({4-[1-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({4-[2-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({3-метил-4-[1-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(2-циклогексил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({3-метил-4-[2-метил-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-[3-({3-метил-4-[2-метил-1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил-4-(4-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата;
2-[4-оксо-3-({4-[1-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил-4-(5-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексанкарбоксилата;
2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрила;
N-трет-бутил-4-({1-[2-цианоциклогептил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)-N-метилбензолсульфонамида;
2-{3-[(2-циклопентил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогептанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[2-(пиперидин-1-илкарбонил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрила;
2-(3-{[1,1-диоксидо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрила;
2-[3-({4-[1-(4-трет-бутил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропил]фенил}амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
трет-бутил-1-{1-[4-({1-[2-цианоциклогексил]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил}амино)фенил]-2-метилпропил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата;
2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(4-оксо-3-{[1-оксо-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-({4-[2-(трифторметил)пирролидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-{[3-гидрокси-1,1-диоксидо-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[1-бензотиофен-2,4'-пиран]-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((3-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогептанкарбонитрила;
4-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)бензойной кислоты;
4-(5-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3H)-ил)циклогексанкарбоновой кислоты;
4-(4-(1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-иламино)фенил)-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты;
трет-бутил-5-((1-(2-цианоциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)амино)-1-метилизоиндолин-2-карбоксилата;
2-(3-((2-изопропил-1-метилизоиндолин-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((1,1-диоксидо-3H-спиро[бензо[b]тиофен-2,1'-циклогексан]-5-ил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила;
2-{3-[(1,1-диоксидо-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[1-бензотиофен-2,4'-пиран]-5-ил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил}циклогексанкарбонитрила;
2-(3-((4-(трет-бутилсульфонил)фенил)амино)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)-4,4-дифторциклопентанкарбонитрила;
4,4-дифтор-2-(3-{[3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклопентанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-({4-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогептанкарбонитрила;
2-[4-оксо-3-({4-2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклопентанкарбонитрила;
2-(3-{[2-(4,4-дифтор-1-метилциклогексил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,2-бензизотиазол-5-ил]амино}-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)циклогексанкарбонитрила; и
2-[4-оксо-3-({4-[2-(трифторметил)пиперидин-2-ил]фенил}амино)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]циклогексанкарбонитрила.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность Янус-киназ JAK1 и JAK2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Способ лечения JAK-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ лечения состояния у млекопитающего, которое может быть ослаблено путем ингибирования Янус-киназ JAK1 и JAK2, где состояние выбирают из артрита, астмы и обструктивных заболеваний дыхательных путей, аутоиммунных заболеваний или расстройств и рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по
п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.
7. Способ по п.6, где указанное состояние представляет собой артрит.
8. Способ по п.7, где указанное состояние выбирают из ревматоидного артрита, ювенильного артрита и псориатического артрита.
9. Способ по п.6, где указанное состояние представляет собой астму или обструктивные заболевания дыхательных путей.
10. Способ по п.9, где указанное состояние выбирают из: хронической астмы, поздней астмы, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхита, бронхиальной астмы, аллергической астмы, эндогенной бронхиальной астмы, экзогенной бронхиальной астмы, пылевой астмы, рецидивирующей обструкции дыхательных путей и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и эмфиземы.
11. Способ по п.6, где указанное состояние представляет собой аутоиммунные заболевания или нарушения.
12. Способ лечения астмы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ лечения артрита у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, ослабляемого ингибированием Янус-киназ JAK1 и JAK2.
RU2015144386A 2013-03-19 2014-03-19 Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы RU2655380C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/072867 WO2014146246A1 (en) 2013-03-19 2013-03-19 Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CNPCT/CN2013/072867 2013-03-19
PCT/CN2014/000296 WO2014146490A1 (en) 2013-03-19 2014-03-19 Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015144386A RU2015144386A (ru) 2017-04-27
RU2655380C2 true RU2655380C2 (ru) 2018-05-28

Family

ID=51579269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015144386A RU2655380C2 (ru) 2013-03-19 2014-03-19 Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9725445B2 (ru)
EP (1) EP2976340B1 (ru)
JP (1) JP6412102B2 (ru)
AU (1) AU2014234906B2 (ru)
BR (1) BR112015023891A2 (ru)
CA (1) CA2901763A1 (ru)
ES (1) ES2683309T3 (ru)
MX (1) MX2015013418A (ru)
RU (1) RU2655380C2 (ru)
TR (1) TR201811198T4 (ru)
WO (2) WO2014146246A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2857400A4 (en) * 2012-06-01 2015-12-09 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
KR20150130311A (ko) * 2013-03-19 2015-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서의 n-(2-시아노 헤테로시클릴)피라졸로 피리돈
ES2775782T3 (es) 2016-03-15 2020-07-28 Bayer Cropscience Ag Sulfonilamidas sustituidas para combatir parásitos animales
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
BR112019011835A2 (pt) 2016-12-14 2019-10-22 Intervet Int Bv aminopirazóis como inibidores seletivos de janus quinase
PL3915989T3 (pl) * 2019-01-30 2023-12-11 Felicamed Biotechnology Co., Ltd Inhibitor jak i sposób jego otrzymywania
US20220380318A1 (en) 2019-11-07 2022-12-01 Bayer Aktiengesellschaft Substituted sulfonyl amides for controlling animal pests
CN113372364B (zh) * 2020-03-10 2024-05-31 明慧医药（上海）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
CN118541364A (zh) 2021-12-24 2024-08-23 英特维特国际股份有限公司 氨基吡唑化合物的用途
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
CN116715656A (zh) * 2022-07-26 2023-09-08 北京先通国际医药科技股份有限公司 心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途
CN118561689A (zh) * 2024-08-05 2024-08-30 中节能万润股份有限公司 一种3-氧代环丁羧酸酯类化合物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011003418A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
RU2434013C2 (ru) * 2005-12-28 2011-11-20 Астеллас Фарма Инк. Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3
WO2012127506A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2013017479A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008084861A1 (ja) * 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
AU2008300026A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
AU2011224484A1 (en) * 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
EP2527344A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2857400A4 (en) * 2012-06-01 2015-12-09 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
KR20150130311A (ko) * 2013-03-19 2015-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서의 n-(2-시아노 헤테로시클릴)피라졸로 피리돈
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN105121444B (zh) * 2013-03-19 2018-02-16 默沙东公司 作为janus激酶抑制剂的非环形的氰基乙基吡唑并吡啶酮

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2434013C2 (ru) * 2005-12-28 2011-11-20 Астеллас Фарма Инк. Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3
WO2011003418A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2012127506A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2013017479A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2976340A1 (en) 2016-01-27
CA2901763A1 (en) 2014-09-25
JP6412102B2 (ja) 2018-10-24
US9725445B2 (en) 2017-08-08
MX2015013418A (es) 2016-06-24
WO2014146246A1 (en) 2014-09-25
AU2014234906A1 (en) 2015-08-13
BR112015023891A2 (pt) 2017-07-18
US20160280704A1 (en) 2016-09-29
AU2014234906B2 (en) 2017-11-16
WO2014146490A1 (en) 2014-09-25
RU2015144386A (ru) 2017-04-27
JP2016518344A (ja) 2016-06-23
ES2683309T3 (es) 2018-09-26
TR201811198T4 (tr) 2018-08-27
EP2976340B1 (en) 2018-06-13
EP2976340A4 (en) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2655380C2 (ru) Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
JP6110859B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド
US8937077B2 (en) Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
US8993756B2 (en) Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
JP6305510B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン
EP3209296B1 (en) Ethyl n-boc piperidinyl pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
RU2669922C2 (ru) N-(2-цианогетероциклил)пиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
KR20150130309A (ko) 야누스 키나제 억제제로서의 시클로알킬 니트릴 피라졸로 피리돈

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200320