CN116715656A - 心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途 - Google Patents

心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途。本申请的方法，通过对该心肌灌注显像剂前体合成路线的重新设计，避免了使用易爆品叠氮化钠，增加了生产安全性，同时本路线涉及的所有物料均为已商品化产品，廉价易得，降低了生产成本。

Description

心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途
本案是申请日为2022年7月26日，发明名称为心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途，申请号为202210886122.X的案件的分案申请。
技术领域
本申请属于生物医药领域，具体涉及一种心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途。
背景技术
一种新型氟-18标记的心肌灌注显像剂，其结构式如下：
2-(2-((1-(3-((((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基-4-甲苯磺酸酯，是制备该新型氟-18标记的心肌灌注显像剂的重要中间体。2-(2-((1-(3-((((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基-4-甲苯磺酸酯的结构式如下：
目前为止，关于该前体的合成路线报道如下：中国专利CN103113354B公开了一种糠醛为起始原料经多步反应制备得到该前体。其路线如下：
该专利路线在构建三氮唑环的过程中使用了易爆品叠氮化钠，操作安全性低，难以进行商业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请提供一种心肌灌注显像剂前体的制备方法，以克服现有技术产品生产成本高，生产操作繁琐，安全性低等缺点。
具体来说，本申请涉及如下方面：
1.一种制备化合物VI的方法，其特征在于，使化合物I和化合物V反应得到化合物VI，
其中化合物VI如下所示：
化合物I如下所示：
化合物V如下所示：
2.根据项1所述的方法，其特征在于，所述方法包括使化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇反应，得到化合物V的步骤：
3.根据项2所述的方法，其特征在于，化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇在碱的存在下发生反应，
优选地，化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇反应所使用的碱为碳酸钾，溶剂为丙酮，
进一步优选地，化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇的反应温度为50～60℃。
4.根据项2所述的方法，其特征在于，所述方法包括使化合物III与三溴化磷反应，得到化合物IV的步骤：
优选地，化合物III与三溴化磷反应所使用的溶剂为甲苯，反应温度为80～100℃。
5.根据项4所述的方法，其特征在于，所述方法包括使化合物II与1,3-苯二甲醇反应，得到化合物III的步骤：
优选地，化合物II与1,3-苯二甲醇在碱的存在下发生反应，
进一步优选地，化合物II与1,3-苯二甲醇反应所使用的碱为碳酸铯，溶剂为乙腈，
更进一步优选地，化合物II与1,3-苯二甲醇的反应温度为80～90℃。
6.根据项5所述的方法，其特征在于，所述方法包括使糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐反应，得到化合物II的步骤：
优选地，糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐在10℃以下反应，将所得产物在二氯甲烷中与冰醋酸回流反应4～6小时得到化合物II。
7.根据项1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使二乙二醇与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物I的步骤：
优选地，二乙二醇与对甲苯磺酰氯在缚酸剂和催化剂的存在下发生反应，
进一步优选地，所述缚酸剂为三乙胺，所述催化剂为DMAP，
更进一步优选地，二乙二醇与对甲苯磺酰氯反应使用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种，反应温度为20～40℃。
8.根据项1所述的方法，其特征在于，化合物I和化合物V在碱的存在下发生反应，
优选地，化合物I和化合物V反应所使用的碱为氢化钠，溶剂为四氢呋喃，进一步优选地，化合物I和化合物V的反应温度为60～70℃。
9.一种化合物VI，其是通过项1～8中任一项所述的方法制备得到的，其中化合物VI如下所示：
10.项1～8中任一项所述的方法制备得到的化合物VI或项8所述的化合物VI用于制备心肌灌注显像剂的用途。
本申请的方法，通过对该心肌灌注显像剂前体合成路线的重新设计，避免了使用易爆品叠氮化钠，增加了生产安全性，同时本路线涉及的所有物料均为已商品化产品，廉价易得，降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本申请，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本申请，并非用于限制本申请。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本申请作进一步的说明，但不用来限制本申请的范围。
本申请的目的在于提供一种新的化合物VI的合成方法，其中化合物VI为2-(2-((1-(3-((((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基-4-甲苯磺酸酯，是一种新型氟-18标记的心肌灌注显像剂的重要中间体。其中，化合物VI的结构式如下：
本申请的方法通过使化合物I和化合物V反应得到化合物VI，其中化合物I如下所示：
化合物V如下所示：
在一个具体的实施方式中，化合物I和化合物V在碱的存在下在溶剂中发生反应。其中，碱和溶剂可以是本领域熟知的碱和溶剂。优选地，碱为氢化钠，溶剂为四氢呋喃。进一步优选地，发生反应温度为60～70℃，例如可以为60℃、62℃、65℃、68℃、70℃。
在一个具体的实施方式中，将化合物Ⅰ、氢化钠与无水四氢呋喃混合后搅拌均匀，升温至60～70℃。然后将化合物Ⅴ的混合溶液缓慢滴加入反应体系中，加毕后在60～70℃反应2小时。反应液冷至室温加水搅后加乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到化合物VI。
进一步地，本申请的方法还可以包括化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇反应，得到化合物V的步骤，具体反应如下所示：
在一个具体的实施方式中，化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇在碱的存在下在溶剂中发生反应。其中，碱和溶剂可以是本领域熟知的碱和溶剂。优选地，碱为碳酸钾，溶剂为丙酮。进一步优选地，发生反应的温度为50～60℃，例如可以为50℃、52℃、55℃、58℃、60℃。
在一个具体的实施方式中，将化合物Ⅳ与丙酮(200ml)混合后搅拌均匀，加入1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇、碳酸钾。加毕升温至50～60℃反应12小时。反应液冷至室温过滤，滤液加水后结晶，过滤得到化合物Ⅴ。
进一步地，本申请的方法还可以包括使化合物III与三溴化磷反应，得到化合物IV的步骤，具体反应如下：
在一个具体的实施方式中，化合物III与三溴化磷反应所使用的溶剂为甲苯，反应温度为80～100℃，例如可以为80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、98℃、100℃。
在一个具体的实施方式中，将化合物Ⅲ与甲苯混合后搅拌均匀，缓慢滴加三溴化磷，滴毕后将反应体系的温度升温至80～100℃反应6小时。反应液冷至15～30℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液至反应液pH为7～8，分液，有机相加水洗涤，旋蒸除去溶剂，得到化合物Ⅳ。
进一步地，本申请的方法还可以包括使化合物II与1,3-苯二甲醇反应，得到化合物III的步骤，具体反应步骤如下：
在一个具体的实施方式中，化合物II与1,3-苯二甲醇在碱的存在下在溶剂中发生反应。其中，碱和溶剂可以是本领域熟知的碱和溶剂。优选地，碱为碳酸铯，溶剂为乙腈。进一步优选地，反应温度为80～90℃，例如可以为80℃、82℃、85℃、88℃、90℃。
在一个具体的实施方式中，将化合物Ⅱ与乙腈(180ml)混合后搅拌均匀，加入1，3-苯二甲醇、碳酸铯，升温至80～90℃反应5小时。反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，合并滤液，旋蒸除去溶剂，得到化合物Ⅲ。
进一步地，本申请的方法还可以包括使糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐反应，得到化合物II的步骤，具体反应步骤如下：
在一个具体的实施方式中，糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐在10℃以下(例如可以为10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃、1℃、0℃)反应，将所得产物在二氯甲烷中与冰醋酸回流反应4～6小时得到化合物II。
在一个具体的实施方式中，将糠氯酸与水混合，在冰水浴中并搅拌下分批加入无水碳酸钠，搅拌至溶液变澄清。分批加入叔丁基肼盐酸盐，搅拌4～6小时，抽滤。滤饼用冷水洗涤，在30～40℃条件下，鼓风干燥12h～16h，得土黄色固体。将得到的固体与二氯甲烷混合，加入冰醋酸，加热回流4～6小时。冷却至室温，反应液依次用水、1N NaOH溶液、水洗涤后，静置分层。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到化合物Ⅱ。
进一步地，本申请的方法还可以包括使二乙二醇与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物I的步骤，具体反应步骤如下：
在一个具体的实施方式中，二乙二醇与对甲苯磺酰氯在缚酸剂和催化剂的存在下在溶剂中发生反应。
缚酸剂的作用在于吸收反应中的酸，使之不影响反应。本申请中的缚酸剂、催化剂和溶剂可以是本领域熟知的缚酸剂和催化剂。优选地，缚酸剂为三乙胺，催化剂为DMAP，即4-二甲氨基吡啶，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种。进一步优选地，反应温度为20～40℃，例如可以为20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃。
在一个优选的实施方式中，如下流程所示，本申请的制备化合物VI的方法包括以下步骤：
步骤1：使二乙二醇与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物I，
步骤2：使糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐反应，得到化合物II，
步骤3：使化合物II与1,3-苯二甲醇反应，得到化合物III，
步骤4：使化合物III与三溴化磷反应，得到化合物IV，
步骤5：使化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇反应，得到化合物V，
步骤6：使化合物I和化合物V反应得到化合物VI。
其中，各步骤具体的反应试剂和反应条件如上所述。步骤2、步骤3、步骤4、步骤5依次进行，即先完成步骤2，再进行步骤3，再进行步骤4，再进行步骤5。而步骤1的执行顺序与步骤2、步骤3、步骤4、步骤5没有先后关系。例如，步1可以在步骤2之前执行，可以在步骤5之后执行，也可以在步骤2至步骤5之间的任何时间执行。
本申请还提供一种化合物VI，其是通过上述的方法制备得到的，
其中化合物VI如下所示：
本申请还提供上述的方法制备得到的化合物VI或上述的化合物VI用于制备心肌灌注显像剂的用途。
本申请的制备化合物VI的方法所采用的原料为二乙二醇、对甲苯磺酰氯、糠氯酸、叔丁基肼盐酸盐、1,3-苯二甲醇、三溴化磷、1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇等，这些原料均为廉价易得、常见的可商购产品，避免了易爆品叠氮化钠的使用，增加了生产安全性，降低了生产成本。同时，本申请的方法可以获得70％以上的收率。
实施例
实施例1
化合物I的制备
反应式如下：
操作步骤如下：
将DMAP(0.72g，5.9mmol)与二乙二醇(20g,188.5mmol)投入反应容器中，加入400mL二氯甲烷搅拌，再加入(79.09g,414.8mmol)对甲苯磺酰氯，另将(42g,414.8mmol)三乙胺缓慢滴入反应瓶中，20℃至40℃搅拌反应6小时，反应液加200mL水洗两次，有机相加20g无水硫酸钠干燥后过滤，溶液减压蒸干，得黄色油状化合物Ⅰ(72.38g,174.8mmol)，收率92.7％。
化合物Ⅱ的制备
反应式如下：
操作步骤如下：
将糠氯酸(20g，118mmol)与水(200ml)混合，在冰水浴(低于10℃)中并搅拌下分批加入无水碳酸钠(6.4g，60mmol)，搅拌至溶液变澄清。分批加入叔丁基肼盐酸盐(16.8g，134.8mmol)，搅拌4～6h，抽滤。滤饼用50ml冷水洗涤，30～40℃鼓风干燥12h～16h，得土黄色固体30.12g。
将得到的上述固体与二氯甲烷(160ml)混合，加入冰醋酸(10ml)，加热回流4～6小时。停止加热，冷却至室温，反应液依次用水200ml、1N NaOH溶液200ml、水200ml洗涤后，静置分层。有机相用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸(温度不高于40℃)除去溶剂，得到浅黄色油状物，冷却至室温后固化得到黄色固体化合物Ⅱ(21.98g,99mmol)，收率84％。
化合物Ⅲ的制备
反应式如下：
操作步骤如下：
将化合物Ⅱ(17.6g，79.6mmol)与乙腈(180ml)混合后搅拌均匀，加入1，3-苯二甲醇(22g，159.3mmol)、碳酸铯(10g，122.7mmol)，升温至80～90℃反应5小时。反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用40ml乙腈洗涤，合并滤液，旋蒸(温度不高于40℃)除去溶剂，得到白色固体化合物Ⅲ(15.6g,48.3mmol)，收率60.7％。
化合物Ⅳ的制备
反应式如下：
操作步骤如下：
将化合物Ⅲ(15.6g，48.3mmol)与甲苯(200ml)混合后搅拌均匀，缓慢滴加三溴化磷(15.7g，58mmol)，滴毕反应升温至80～100℃反应6小时。反应液冷至15～30℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液至反应液PH为7～8，分液，有机相加100ml水洗涤，旋蒸(温度不高于60℃)除去溶剂，得到黄色固体化合物Ⅳ(16.2g,42mmol)，收率为87％。
化合物Ⅴ的制备
反应式如下：
操作步骤如下：
将化合物Ⅳ(16.2g,42mmol)与丙酮(200ml)混合后搅拌均匀，加入1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇(5g，50.4mmol)、碳酸钾(6.97g，50.4mmol)，加毕反升温至50～60℃反应12小时。反应液冷至室温过滤，滤液加水(200ml)，5～10℃析晶2小时，过滤得到黄色固体化合物Ⅴ(13.4g,33mmol)，收率为79％。
化合物Ⅵ的制备
反应式如下：
操作步骤如下：
将化合物Ⅰ(12.3g，29.7mmol)、氢化钠(1.2g(60％含量)，29.7mmol)与无水四氢呋喃(96ml)混合后搅拌均匀，升温至60～70℃，将化合物Ⅴ(12g,29.7mmol)与无水四氢呋喃(96ml)的混合溶液缓慢滴加入反应体系中，加毕60～70℃反应2小时。反应液冷至室温加水(100ml)搅拌10分钟后加乙酸乙酯(100ml)萃取两次，有机相用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤，滤液旋干(温度不高于40℃)，得无色粘稠的液体(13.82g,31.4mmol)，收率为72％。
实施例2-4
实施例2-4与实施例1的不同在于，反应过程中二乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比、糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐摩尔比、化合物Ⅱ与1,3-苯二甲醇的摩尔比、化合物Ⅲ与三溴化磷摩尔比不同，其他反应条件与实施例1相同。
具体地，实施例2中二乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:2，糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐摩尔比为1:1.3，化合物Ⅱ与1,3-苯二甲醇的摩尔比为1:1.8，化合物Ⅲ与三溴化磷摩尔比为1:1.3。实施例3中二乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:3，糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐摩尔比为1:1.1，化合物Ⅱ与1,3-苯二甲醇的摩尔比为1:2.2，化合物Ⅲ与三溴化磷摩尔比为1:1.5。实施例4中二乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:2.5，糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐摩尔比为1:1.2，化合物Ⅱ与1,3-苯二甲醇的摩尔比为1:1.9，化合物Ⅲ与三溴化磷摩尔比为1:1.4。
上述实施例的主要反应条件如表1所示，各实施例中各化合物的收率如表2所示。
表1
表2
本申请采用一种新型的方法制备心肌灌注显像剂前体，2-(2-((1-(3-((((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧基)甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基-4-甲苯磺酸酯。该方法采用二乙二醇、对甲苯磺酰氯、糠氯酸、叔丁基肼盐酸盐、1,3-苯二甲醇、三溴化磷、1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇等原料，避免了易爆品叠氮化钠的使用，既增加了生产安全性，又降低了生产成本。同时，本申请的方法可以获得70％以上的目标化合物收率并且操作简单。

Claims (10)

1.一种制备化合物VI的方法，其特征在于，所述方法包括使化合物I和化合物V反应得到化合物VI，
其中化合物VI如下所示：
化合物I如下所示：
化合物V如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括使化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇反应，得到化合物V的步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇在碱的存在下发生反应，
优选地，化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇反应所使用的碱为碳酸钾，溶剂为丙酮，
进一步优选地，化合物IV与1H-1,2,3-噻唑-4-甲醇的反应温度为50～60℃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括使化合物III与三溴化磷反应，得到化合物IV的步骤：
优选地，化合物III与三溴化磷反应所使用的溶剂为甲苯，反应温度为80～100℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法包括使化合物II与1,3-苯二甲醇反应，得到化合物III的步骤：
优选地，化合物II与1,3-苯二甲醇在碱的存在下发生反应，
进一步优选地，化合物II与1,3-苯二甲醇反应所使用的碱为碳酸铯，溶剂为乙腈，
更进一步优选地，化合物II与1,3-苯二甲醇的反应温度为80～90℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括使糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐反应，得到化合物II的步骤：
优选地，糠氯酸与叔丁基肼盐酸盐在10℃以下反应，将所得产物在二氯甲烷中与冰醋酸回流反应4～6小时得到化合物II。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使二乙二醇与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物I的步骤：
优选地，二乙二醇与对甲苯磺酰氯在缚酸剂和催化剂的存在下发生反应，
进一步优选地，所述缚酸剂为三乙胺，所述催化剂为DMAP，
更进一步优选地，二乙二醇与对甲苯磺酰氯反应使用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种，反应温度为20～40℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物I和化合物V在碱的存在下发生反应，
优选地，化合物I和化合物V反应所使用的碱为氢化钠，溶剂为四氢呋喃，
进一步优选地，化合物I和化合物V的反应温度为60～70℃。
9.一种化合物VI，其是通过权利要求1～8中任一项所述的方法制备得到的，
其中化合物VI如下所示：
10.权利要求1～8中任一项所述的方法制备得到的化合物VI或权利要求8所述的化合物VI用于制备心肌灌注显像剂的用途。
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