CN116813569A - 一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法 - Google Patents
一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116813569A CN116813569A CN202310839949.XA CN202310839949A CN116813569A CN 116813569 A CN116813569 A CN 116813569A CN 202310839949 A CN202310839949 A CN 202310839949A CN 116813569 A CN116813569 A CN 116813569A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- hydrazinoformate
- preparation
- anticancer
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTGCUDZCCIRWHL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XTGCUDZCCIRWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamate Chemical compound COC(=O)NN WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHHLRHSOQWTNBH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NN PHHLRHSOQWTNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- -1 (4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl Chemical group 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- CXVOFJWDXNAZRW-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine formic acid Chemical compound C(=O)O.C(C)(C)(C)NN CXVOFJWDXNAZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOASHBFWHURKO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethenylphenol Chemical group OC1=CC=C(Cl)C=C1C=C XQOASHBFWHURKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- GQBSPPLVFBNBHK-UHFFFAOYSA-N amino(propyl)azanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CCC[NH2+]N GQBSPPLVFBNBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- TWVBEFREQNKFGN-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrazine Chemical compound NN.OC=O TWVBEFREQNKFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法，步骤为，化合物B在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物C，即抗癌药中间体；反应路线如下：；本发明可以提高抗癌药Seclidemstat的制备收率，降低制造难度和成本。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法。
背景技术
Seclidemstat（SP-2577）由Salarius公司开发，是一种有效的特异性组蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase1，LSD1）可逆抑制剂，已获得FDA快速通道候选药物称号，并进入I期临床试验，用于治疗复发/难治性尤因肉瘤患者和晚期实体瘤（Journalof Clinical Oncology. 2021, 39, 11514）。Seclidemstat的化学名称是(E)-N'-(1-(5-氯-2-羟基苯基)亚乙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰肼，结构式如下：
。
原研公司于公开了一种Seclidemstat的合成方法（CN 110015984 A），如下所示：
但该方法后处理繁琐（需柱层析），收率低（总收率10.6%），反应条件剧烈（微波辐射），原料不易得（需要用到易制爆特殊管制类试剂水合肼），不适宜工业化生产，有待进一步改进。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提高抗癌药Seclidemstat的制备收率，降低制造难度和成本，提供一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法。
本发明提供一种抗癌药中间体的制备方法，化合物B在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物C，即抗癌药中间体；反应路线如下：
。
优选的，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯、肼基甲酸异丙酯、肼基甲酸乙酯、肼基甲酸甲酯或苯磺酰肼，更优选为肼基甲酸叔丁酯。
优选的，所述缩合剂为HATU、DCC、T3P、PyBOP、HBTU、DPPA或EDCI，更优选为HATU。
上述步骤中，反应溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应体系中，加入有机碱，所述有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）。
后处理操作优选为，将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤除去溶剂，干燥，减压除去溶剂，得到化合物C。
所述化合物B的制备方法为，化合物A在碱存在下，和N-甲基哌嗪反应，得到化合物B，反应路线如下：
。
所述碱优选为碳酸盐（碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯）、磷酸盐（磷酸钠、磷酸钾）、三乙醇胺（TEA）、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），优选为磷酸盐，更优选为磷酸钾。溶剂优选为THF。
优选的，化合物A和N-甲基哌嗪反应后，进行后处理，后处理步骤为，将反应后的溶液和甲醇混合，抽滤，滤饼用甲醇洗涤；合并有机相，干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯进行重结晶，得化合物B。
本发明提供一种抗癌药的制备方法，步骤为，抗癌药中间体在酸存在下，反应，得到化合物D；化合物D的结构式：
；
化合物D在催化剂存在下，和2-羟基-5-氯苯乙酮反应，得到抗癌药，反应路线如下：
。
所述催化剂为四氢吡咯或六氢吡啶，优选为四氢吡咯。
优选的，化合物D在催化剂存在下，和2-羟基-5-氯苯乙酮反应的溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述酸为盐酸，溶剂为乙酸乙酯。
本发明的有益效果是，本发明选用肼基甲酸酯，特别是肼基甲酸叔丁酯作为原料，可以避免使用管制品水合肼物料，且更加方便下一步脱除叔丁氧羰基，从而裸露出肼基去参与下一步反应，而其他原料不具备可脱除的性质，肼基甲酸丙酯的脱除效率也不如肼基甲酸叔丁酯。
本发明将反应体系加入大量甲醇溶解中，抽滤去除无机盐，滤饼用甲醇洗涤；合并有机相，干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯打浆，得白色固体产物，且该方式与柱层析的方式具有操作简单、易于工业化生产的优势，还可以有效的提高产物的收率。
该发明具有原料廉价易得，反应条件温和（0℃-室温），后处理简单（无需柱层析），总收率显著提高（64%），易于实现工业放大生产的特点。
附图说明
图1为本发明的化合物E的核磁图谱。
图2为化合物E的HPLC图谱。
图3为本发明的化合物C的核磁图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得。
本发明中，h表示小时；min表示分钟；g表示克；mL表示毫升。
本发明中，K3PO4表示磷酸钾；THF表示四氢呋喃；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；HATU表示N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲；DCM表示二氯甲烷；R.T.表示环境温度。
本发明中，TLC表示薄层色谱法；HPLC表示高效液相色谱法。
实施例1：化合物B的制备
将3-氯磺酰基苯甲酸（50 mmol），磷酸钾（125 mmol），氮甲基哌嗪（75 mmol）和THF（200 mL）冰浴下加入至反应瓶中，自然升温至室温反应过夜。TLC监测，反应完全。将反应体系倒入至500mL甲醇进行稀释，然后抽滤除去磷酸钾，并用甲醇洗涤。减压脱除溶剂后，用乙酸乙酯进行重结晶得白色固体化合物B，收率93%。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.10 (s,1H), 8.05 (dt,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dt,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t,J=7.8 Hz, 1H), 3.99 – 3.69 (m, 2H), 3.59 – 3.01 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.74 –2.52 (m, 2H)。
实施例2：化合物C的制备
将化合物B（35 mmol），肼基甲酸叔丁酯（42 mmol），HATU（52.5 mmol）和DMF（150mL）加入至圆底烧瓶中，冰浴5min后，加入DIPEA（70 mmol），自然升温至室温搅拌过夜。TLC监测，反应完全。将反应液用300mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤4次除去DMF，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得淡黄色固体C，收率92%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H),8.00 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 3.13 – 2.94 (m, 4H), 2.51 – 2.41 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.47 (s,9H)。
实施例3：化合物D的制备
冰浴下，将盐酸乙酸乙酯溶液（2 mol/L，100 mL）加入至装有化合物C的反应瓶中，自然升温至室温搅拌过夜。TLC监测，反应完全。减压下除去反应体系的溶剂得粗品。将加入异丙醇重结晶，抽滤，烘干得白色固体盐酸盐化合物D，收率88%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.35 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H),8.12 – 8.00 (m, 1H), 7.89 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 3.83 (d,J= 12.6 Hz, 2H), 3.43(d,J= 12.3 Hz, 2H), 3.16 (t,J= 11.8 Hz, 2H), 2.79 (t,J= 12.3 Hz, 2H), 2.72(s, 3H)。
实施例4：化合物E的制备
将化合物D（27 mmol），2-羟基-5-氯苯乙酮（32 mmol），四氢吡咯（2.7 mmol）和超干二氯甲烷（100 mL）加入至反应烧瓶中，室温反应过夜。TLC监测，反应完全。将体系用300mL二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得粗品，用PE和DCM混合溶剂（体积比2:1）重结晶得淡黄色固体E，收率85%，纯度96.76%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ12.66 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 – 8.02 (m, 1H), 7.87 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (t,J= 7.7 Hz, 1H),7.43 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 7.26 –7.21 (m,1H), 6.96 (d,J=8.8 Hz, 1H), 3.14 – 2.95 (m, 4H), 2.53 – 2.44 (m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.25 (s,3H)。
化合物E的核磁图谱和HPLC图谱如图1-2所示，化合物C的核磁图谱如图3所示。
实施例5
考察不同肼衍生物对实施例2即步骤2的收率的影响，采用不同肼衍生物进行比较，其他步骤和实施例2相同，得到如表1所示的不同肼衍生物对步骤2反应收率的影响表。
表1不同肼衍生物对步骤2反应收率的影响表
由表1可知，采用肼基甲酸叔丁酯时，反应收率最高。
实施例6
考察不同催化剂对实施例4即步骤4的反应收率影响，采用不同催化剂进行比较，其他步骤和实施例4相同，得到如表2所示的不同催化剂对步骤4的反应收率影响表。
表2不同催化剂对步骤4的反应收率影响表
由表2可以看出，步骤4中，在相同反应温度、溶剂的前提下，四氢吡咯作为反应催化剂具有反应原料转化完全，反应体系简单，反应收率高的优点。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗癌药中间体的制备方法，其特征是，化合物B在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物C，即抗癌药中间体；反应路线如下：
。
2.如权利要求1所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯、肼基甲酸异丙酯、肼基甲酸乙酯、肼基甲酸甲酯或苯磺酰肼。
3.如权利要求2所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯。
4.如权利要求1所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述缩合剂为HATU、DCC、T3P、PyBOP、HBTU、DPPA或EDCI。
5.如权利要求1-4任一项所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述化合物B的制备方法为，化合物A在碱存在下，和N-甲基哌嗪反应，得到化合物B，反应路线如下：
。
6.如权利要求5所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，化合物A和N-甲基哌嗪反应后，进行后处理，后处理步骤为，将反应后的溶液和甲醇混合，抽滤，滤饼用甲醇洗涤；合并有机相，干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯进行重结晶，得化合物B。
7.一种抗癌药的制备方法，其特征是，如权利要求1-6任一项抗癌药中间体的制备方法得到的抗癌药中间体在酸存在下，反应，得到化合物D；化合物D的结构式：
；
化合物D在催化剂存在下，和2-羟基-5-氯苯乙酮反应，得到抗癌药，反应路线如下：
。
8.如权利要求7所述的抗癌药的制备方法，其特征是，所述催化剂为四氢吡咯或六氢吡啶。
9.如权利要求7或8所述的抗癌药的制备方法，其特征是，化合物D在催化剂存在下，和2-羟基-5-氯苯乙酮反应的溶剂为二氯甲烷。
10.如权利要求7或8所述的抗癌药的制备方法，其特征是，所述酸为盐酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310839949.XA CN116813569A (zh) | 2023-07-10 | 2023-07-10 | 一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310839949.XA CN116813569A (zh) | 2023-07-10 | 2023-07-10 | 一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116813569A true CN116813569A (zh) | 2023-09-29 |
Family
ID=88120150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310839949.XA Pending CN116813569A (zh) | 2023-07-10 | 2023-07-10 | 一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116813569A (zh) |
-
2023
- 2023-07-10 CN CN202310839949.XA patent/CN116813569A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| Shi et al. | Synthesis of spiro [2, 3-dihydrofuran-3, 3′-oxindole] derivatives via a multi-component cascade reaction of α-diazo esters, water, isatins and malononitrile/ethyl cyanoacetate | |
| CN107880079B (zh) | 环状氮杂环双卡宾钯配合物及其制备方法与用途 | |
| Sharma et al. | Chemical fixation of carbon dioxide by copper catalyzed multicomponent reactions for oxazolidinedione syntheses | |
| CN113135934A (zh) | 用于制备瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和瑞卢戈利的制备方法 | |
| Zhou et al. | An improved and practical route for the synthesis of enzalutamide and potential impurities study | |
| Wang et al. | Humic acid as an efficient and reusable catalyst for one pot three-component green synthesis of 5-substituted 1 H-tetrazoles in water | |
| CN114621149B (zh) | Mof-h248催化合成吲唑类化合物的方法 | |
| EP3814358A1 (en) | Method for preparing 2-indolinospirone compound and intermediate thereof | |
| CN103626772B (zh) | 一种替莫唑胺及中间体的合成方法 | |
| EP4148054A1 (en) | Synthesis method for anti-tumor compound and intermediate thereof | |
| CN111320552B (zh) | 一种恩扎卢胺中间体的制备方法 | |
| CN116813569A (zh) | 一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法 | |
| CN115197150B (zh) | 一种l-肌肽的制备方法 | |
| Murphy et al. | Tetra-porphyrin molecular tweezers: Two binding sites linked via a polycyclic scaffold and rotating phenyl diimide core | |
| CN113735752B (zh) | 一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法 | |
| CN113004248B (zh) | 一种钴催化碳氢胺化反应合成咔唑类化合物的方法 | |
| CN111454222B (zh) | 一种2,4-（1h，3h）-喹唑啉二酮及其衍生物的合成方法 | |
| CN105924390B (zh) | 一种美他非尼的合成方法 | |
| CN108558745A (zh) | 一种帕博西林中间体的合成方法 | |
| CN108976217B (zh) | 一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用 | |
| CN110128413B (zh) | 5-乙酰基-4-(n-取代咔唑基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮及制备方法 | |
| CN109721523B (zh) | 一种二氢吲哚衍生物及其制备方法 | |
| CN107690427A (zh) | 一种制备恩杂鲁胺的新方法 | |
| US7872135B2 (en) | Method for introducing a 1,2-double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |