CN115850102A - 一种奥司他韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种奥司他韦的制备方法，该法不需要使用贵金属催化脱除氮上保护基，反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高，该法以(1aR，5aR，5R)‑1‑(2‑甲基丙‑2‑基)‑5‑(1‑乙基丙氧基)‑1a,2,5,5a‑四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷‑3‑甲酸乙酯为起始原料，经历开环、N‑乙酰化反应，最后脱除叔丁基和对甲氧基苄基保护基，制得奥司他韦。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种抗病毒药物奥司他韦的制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦，商品名为Tamiflu(达菲)，是由美国吉利德科学公司和瑞士罗氏制药公司研发的一款高效的、高选择性的神经氨酸酶抑制剂，于1999年在美国和瑞士首次上市，2004年在中国上市。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等神经氨酸酶引起的疾病。截至目前，奥司他韦是公认的最有效的抗禽流感药物，也是我国的国家战略储备药物。
达菲化学名为：(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构如下所示：
关于奥司他韦的制备方法有许多的文献和专利报道，但是大多数路线使用了昂贵的试剂，生产成本较高。目前，主流的路线是以(-)-莽草酸为原料制备奥司他韦环氧中间体(式Ⅱ化合物)，再由式Ⅱ化合物进行多步反应制备得到奥司他韦。
根据文献和专利报道，由式Ⅱ化合物进行多步骤反应制备得到奥司他韦主要有如下三条工艺路线:
路线一(专利US5763483、文献Journal of Organic Chemistry 1998，63，4545-4550)为叠氮化钠开环路线，但使用剧毒易爆的叠氮化钠，增加生产危险性，且收率较低。其合成路线如下：
路线二(专利US6403824、文献Journal of Organic Chemistry 2001，66，2044-2051)为烯丙胺开环路线，需要两次使用价格昂贵的钯碳催化脱烯丙基，不仅生产成本较高，而且产品中会有重金属钯残留，影响产品质量，其合成路线如下：
路线三(文献Organic Process Research&Development 2004，8，86-91)为叔丁胺、双烯丙基胺开环路线，最后用醋酸钯脱除烯丙基制备奥司他韦，该方法同样使用昂贵的钯催化剂，而且反应条件较为苛刻，生产成本较高，产品会有钯黑残留的风险，其合成路线如下：
专利CN202010176394公开了一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物的方法，其合成思路与文献(Organic Process Research&Development 2004，8，86-91)基本一致，该方法同样使用昂贵的钯催化剂，生产成本较高，产品会有钯黑残留的风险，其合成路线如下：
现有的制备奥司他韦工艺路线均需要使用贵金属催化脱除氮上保护基，这不仅增加了生产成本，还增加了重金属残留的风险。因此开发一种简便有效、成本低、质量好、收率高、环境友好的奥司他韦合成路线具有重要的科学研究意义和实用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高的奥司他韦的制备方法，该法以(1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)为起始原料，经环氧开环、磺酰化、合环形成氮丙啶化合物(IV)，用双(4-甲氧基苄基)胺开氮丙啶环，接着乙酰化，最后脱除叔丁基和苄基保护基，制得奥司他韦。
奥司他韦的制备方法包括如下步骤：
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种奥司他韦的制备方法，按照如下步骤进行：
S1：式(Ⅳ)化合物((1aR，5aR，5R)-1-(2-甲基丙-2-基)-5-(1-乙基丙氧基)-1a,2,5,5a-四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷-3-甲酸乙酯)在酸催化下与双(4-甲氧基苄基)胺开环得到式(Ⅴ)化合物；
S2：式(Ⅴ)化合物在溶剂体系中N-乙酰化反应，得到式(Ⅵ)化合物；
S3：式(Ⅵ)化合物在酸性试剂下脱去叔丁基得到式(Ⅶ)化合物；
S4：式(Ⅶ)化合物与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌(DDQ)反应脱去对甲氧基苄基，得到式(I)化合物奥司他韦。
另外，式(Ⅳ)化合物具体按照如下方法进行制备：
步骤A：(1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)、叔丁胺(tBuNH2)与卤化镁在溶剂体系中进行开环反应，得到式(Ⅲ)化合物；
步骤B：式(Ⅲ)化合物与取代磺酰氯或三氟甲基磺酸酐在缚酸剂和溶剂体系中合环制得式Ⅳ化合物；式(Ⅲ)化合物磺酰化后，加热发生分子内亲核取代反应生成氮丙啶。
具体来说，本发明提供一种奥司他韦的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1：化合物(Ⅳ)((1aR，5aR，5R)-1-(2-甲基丙-2-基)-5-(1-乙基丙氧基)-1a,2,5,5a-四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷-3-甲酸乙酯)、双(4-甲氧基苄基)胺、酸催化剂在有机溶剂S1中、50～150℃(优选130～140℃)下搅拌反应10～30h(优选15～18h)，反应结束后，所得反应液S1经后处理S1得到化合物(Ⅴ)；
所述的化合物(Ⅳ)、双(4-甲氧基苄基)胺与酸催化剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0，优选1.0：1.35：1.25；
所述的酸催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中一种或两种以上的混合物，优选对甲苯磺酸；
S2：步骤S1所得的化合物(Ⅴ)((3R，4R，5S)-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-4-(2-甲基丙-2-基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯)在有机溶剂S2中搅拌溶解，0℃～5℃下滴加乙酰化试剂、碱性物质，滴毕，在0～100℃(优选25～50℃)搅拌反应1～3h(优选室温搅拌反应2h)，反应结束后，所得反应液S2经后处理S2得到化合物(Ⅵ)；
所述的化合物(Ⅴ)、乙酰化试剂与碱性物质的物质的量之比为1.0：1.0～2.5：1.0～3.0，优选1.0：1.8：2.0；
所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、三丁胺、三辛胺、2,6-二甲基吡啶中一种或两种以上的混合物，优选三乙胺；
所述乙酰化试剂为乙酰氯或醋酐；
S3：步骤S2所得的化合物(Ⅵ)((3R，4R，5S)-4-乙酰基(1,1-二甲基乙基)氨基-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯)、酸性试剂在有机溶剂S3中、30～150℃(优选70～80℃)下搅拌反应0.5～2h(优选1h)，反应结束后，所得反应液S3经后处理S3得到化合物(Ⅶ)；
所述的化合物(Ⅵ)与酸性试剂的物质的量之比为1.0：2.0～20.0，优选1.0：11.0；
所述的酸性试剂为三氟乙酸、氯化氢气体中一种或两种，优选三氟乙酸；
S4：步骤S3所得的化合物(Ⅶ)((3R，4R，5S)-4-乙酰基氨基-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯)与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌(DDQ)在溶剂S4中搅拌，在0～60℃(优选20～30℃)下反应0.5～4h(优选1～2h)，所得反应液S4经后处理S4得到化合物(Ⅰ)；
所述的化合物(Ⅶ)与所述2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌的物质的量之比为1.0：2.0～3.0，优选1.0：2.5；
所述的溶剂S4为水与二氯甲烷的混合溶剂，且水与二氯甲烷的体积比为1：5～10。
进一步，步骤S1中所述的有机溶剂S1为1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂，优选甲苯。
进一步，步骤S1中所述的有机溶剂S1的体积以化合物(Ⅳ)的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤S1中所述后处理S1为：将所述反应液S1降至室温后，滴加10wt％氢氧化钠溶液S1搅拌，静置分液，所得有机相水洗，浓缩，得棕色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)。
进一步，所述氢氧化钠溶液S1所含氢氧化钠与所述酸催化剂的物质的量之比为1.0～1.5:1。
进一步，步骤S2中所述的有机溶剂S2为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂，优选二氯甲烷。
进一步，步骤S2中所述的有机溶剂S2的体积以化合物(Ⅴ)的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤S2中所述后处理S2为：向所述反应液S2中加入水，分液，所得水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，所得有机相水洗、浓缩，得红棕色油状物，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)。
进一步，步骤S3中所述的有机溶剂S3为1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂，优选甲苯。
进一步，步骤S3中所述的有机溶剂S3的体积以化合物(Ⅵ)的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤S3中所述后处理S3为：将所述反应液S3降至室温后，加入20wt％氢氧化钠溶液S3搅拌，静置分液，所得有机相水洗，浓缩，得黄色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅶ)。
进一步，所述氢氧化钠溶液S3所含氢氧化钠与所述酸性试剂的物质的量之比为1.0～2.0:1。
进一步，步骤S4中所述溶剂S4的体积以式(Ⅶ)化合物的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤S4中所述后处理S4为：反应结束后，向所述反应液S4加入饱和硫代硫酸钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得棕色油状物，以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅰ)。
另外，本发明所示化合物(Ⅳ)具体按照如下方法进行制备：
步骤A：卤化镁和叔丁胺于有机溶剂A1中室温下搅拌反应1～5h(优选3h)得到混合液A；将化合物(II)((1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯)溶于有机溶剂A2，滴加到所述混合液A中，在30～100℃(优选50～60℃)下反应5～20h(优选12～14h)，反应结束后，所得反应液A经后处理A，得到化合物(III)；
所述的化合物(II)、叔丁胺与卤化镁的物质的量之比为1.0：1.0～3.0：0.05～1.0(优选1.0：1.8：0.9)；
步骤B：将步骤A所述化合物(III)((3R，4S，5R)-4-羟基-5-(2-甲基丙-2-基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯)溶于有机溶剂B，在-10～10℃(优选0～5℃)，滴加磺酰化试剂，滴毕，第一次搅拌反应1～5h(优选2h)，滴加缚酸剂，第二次搅拌反应0.5～2h(优选1h)，升温至50～120℃(优选80～100℃)第三次搅拌反应1～3h(优选2h)。反应结束后，所得反应液B经后处理B得到化合物(Ⅳ)；
所述的化合物(III)、磺酰化试剂与缚酸剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～3.0，优选1.0：1.2：2.0；
所述磺酰化试剂为磺酰氯或三氟甲基磺酸酐；所述的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟甲基磺酸酐中的一种，优选甲基磺酰氯。
所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、三丁胺、三辛胺、2,6-二甲基吡啶中一种或两种以上的混合物，优选三乙胺。
进一步，步骤A中所述的卤化镁为氯化镁、溴化镁、碘化镁中一种或两种以上的混合物，优选氯化镁。
进一步，步骤A中所述有机溶剂A1、有机溶剂A2各自独立为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环，优选甲苯。
进一步，步骤A中所述有机溶剂A1的体积以所述叔丁胺的质量计为8～12mL/g；所述有机溶剂A2的体积以化合物(II)的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤A中所述后处理A的方法为：将所述反应液A降至室温后，加入10wt％柠檬酸水溶液搅拌，静置分液，得到有机相和水相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，浓缩有机相，得黄色油状物，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(III)。
进一步，步骤B中所述的有机溶剂B为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1，4-二氧六环，优选甲苯。
进一步，步骤B中所述的有机溶剂B的体积以式(III)化合物的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤B中所述后处理B的方法为：将所述反应液B降至室温，抽滤，所得滤液用水洗涤后，分液，浓缩有机相，得黄色油状物，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，进行柱层析，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)。
以上字母A1、A2、B、S1、S2、S3、S4只是为了区分不同阶段的各原料或物质，方便描述，无其它特殊含义。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供的奥司他韦合成路线具有反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高等优点，同时避免使用昂贵的钯催化剂，不仅降低了制备成本，而且避免了重金属污染，适合于奥司他韦的工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1(3R，4S，5R)-4-羟基-5-(2-甲基丙-2-基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅲ)的合成
向四口瓶中加入100mL甲苯，6.7g(70.4mmol)无水氯化镁和10.3g(141mmol)叔丁胺，在室温搅拌3小时。向体系滴加式Ⅱ化合物的甲苯溶液(20g(78.6mmol)式Ⅱ化合物溶解在60mL甲苯中)，升温至55℃反应12小时后，降至室温，体系加入200mL 10wt％柠檬酸水溶液，搅拌30分钟，静置分液。水相用甲苯萃取，合并甲苯相，甲苯相再用100mL水洗涤一次，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅲ)(24.5g，收率95％，液相纯度为98.6％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
6.90-6.76(m,1H),4.25-4.14(m,3H),3.58-3.51(m,1H),3.37(dd,J＝9.3,3.9Hz,1H),3.13-3.05(m,1H),2.90(dd,J＝18.0,5.2Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.60-1.52(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(s,9H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例2(3R，4S，5R)-4-羟基-5-(2-甲基丙-2-基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅲ)的合成
向三口瓶中加入10mL甲苯，1.3g(7.1mmol)无水溴化镁和1.0g(13.7mmol)叔丁胺，在室温搅拌3小时。向体系滴加式Ⅱ化合物的甲苯溶液(2g(7.9mmol)式Ⅱ化合物溶解在5mL甲苯中)，升温至50℃～60℃反应12小时后，降至室温，体系加入20mL 10wt％柠檬酸水溶液，搅拌30分钟，静置分液。水相用甲苯萃取，合并甲苯相，甲苯相再用10mL水洗涤一次，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅲ)(2.4g，收率93％，液相纯度为97.9％)。
实施例3(3R，4S，5R)-4-羟基-5-(2-甲基丙-2-基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅲ)的合成
向三口瓶中加入10mL甲苯，2.0g(7.2mmol)无水碘化镁和1.0g(14.1mmol)叔丁胺，在室温搅拌3小时。向体系滴加式Ⅱ化合物的甲苯溶液(2g(7.9mmol)式Ⅱ化合物溶解在5mL甲苯中)，升温至50℃～60℃反应12小时后，降至室温，体系加入20mL 10wt％柠檬酸水溶液，搅拌30分钟，静置分液。水相用甲苯萃取，合并甲苯相，甲苯相再用10mL水洗涤一次，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅲ)(2.43g，收率94％，液相纯度为98.5％)。
实施例4(1aR，5aR，5R)-1-(2-甲基丙-2-基)-5-(1-乙基丙氧基)-1a,2,5,5a-四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷-3-甲酸乙酯(Ⅳ)的合成
向四口瓶中加入200mL甲苯，60g(183mmol)式Ⅲ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加25.2g(220mmol)甲磺酰氯，体系继续搅拌反应2小时后，慢慢滴加37g(366mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌反应1小时，再升温至80℃搅拌反应2h。反应液降至室温，抽滤，滤液使用100mL水洗涤，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)(53g，收率93％，液相纯度为98.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81-6.77(m,1H),4.20-4.13(m,3H),3.44-3.32(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.16-2.09(m,1H),2.00(d,J＝6.0Hz,1H),1.65-1.49(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(s,9H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例5(1aR，5aR，5R)-1-(2-甲基丙-2-基)-5-(1-乙基丙氧基)-1a,2,5,5a-四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷-3-甲酸乙酯(Ⅳ)的合成
向三口瓶中加入20mL甲苯，6g(18mmol)式Ⅲ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加4.2g(22mmol)对甲苯磺酰氯，体系继续搅拌反应2小时后，慢慢滴加3.6g(36mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌反应1小时，再升温至80℃搅拌反应2h。反应液降至室温，抽滤，滤液使用10mL水洗涤，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)(4.8g，收率85％，液相纯度为98.2％)。
实施例6(1aR，5aR，5R)-1-(2-甲基丙-2-基)-5-(1-乙基丙氧基)-1a,2,5,5a-四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷-3-甲酸乙酯(Ⅳ)的合成
向三口瓶中加入20mL甲苯，6g(18mmol)式Ⅲ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加3.9g(22mmol)苯磺酰氯，体系继续搅拌反应2小时后，慢慢滴加3.6g(36mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌反应1小时，再升温至80℃搅拌反应2h。反应液降至室温，抽滤，滤液使用10mL水洗涤，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)(4.7g，收率83％，液相纯度为97.5％)。
实施例7(1aR，5aR，5R)-1-(2-甲基丙-2-基)-5-(1-乙基丙氧基)-1a,2,5,5a-四氢苯并[1,2]氮杂环丙烷-3-甲酸乙酯(Ⅳ)的合成
向三口瓶中加入20mL甲苯，6g(18mmol)式Ⅲ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加6.2g(22mmol)三氟甲基磺酸酐，体系继续搅拌反应2小时后，慢慢滴加3.6g(36mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌反应1小时，再升温至80℃搅拌反应2h。反应液降至室温，抽滤，滤液使用10mL水洗涤，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)(4.8g，收率85％，液相纯度为97.2％)。
实施例8(3R，4R，5S)-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-4-(2-甲基丙-2-基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅴ)的合成：
向四口瓶加入150mL甲苯，60g(194mmol)式Ⅳ化合物和67g(260mmol)双(4-甲氧基苄基)胺，分批加入41.7g(242mmol)对甲苯磺酸。升温至130℃～140℃保温搅拌15小时后，降至室温，滴加100mL 10wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。有机相用90mL水洗涤两次，浓缩甲苯相得到棕色油状物，经柱层析分离，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)(99g，90％，液相纯度为98.5％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.25(m,4H),6.95-6.90(m,1H),6.90-6.81(m,4H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.96-3.91(m,1H),3.84(d,J＝13.6Hz,2H),3.80(s,6H),3.38(d,J＝13.6Hz,2H),3.36-3.30(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.40-2.33(m,1H),1.74-1.37(m,4H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.14(s,9H),0.92-0.80(m,6H)。。
实施例9(3R，4R，5S)-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-4-(2-甲基丙-2-基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅴ)的合成
向单口瓶加入15mL甲苯，6g(19.4mmol)式Ⅳ化合物和6.7g(26mmol)双(4-甲氧基苄基)胺，分批加入3.8g(24mmol)苯磺酸搅拌。升温至130℃～140℃保温搅拌15小时后，降至室温，滴加10mL 10wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。有机相用10mL水洗涤两次，浓缩甲苯相得到棕色油状物，柱层析分离，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)(9.5g，86％，液相纯度为97.8％。)
实施例10(3R，4R，5S)-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-4-(2-甲基丙-2-基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅴ)的合成
向单口瓶加入15mL甲苯，6g(19.4mmol)式Ⅳ化合物和6.7g(26mmol)双(4-甲氧基苄基)胺，分批加入6.1g(24.3mmol)对甲苯磺酸吡啶盐。升温至130℃～140℃保温搅拌15小时后，降至室温，滴加10mL 10wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。有机相用10mL水洗涤两次，浓缩甲苯相得到棕色油状物，柱层析分离，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)(9.0g，82％，液相纯度为98.3％)。
实施例11(3R，4R，5S)-4-乙酰基(1,1-二甲基乙基)氨基-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅵ)的合成：向三口瓶中加入100mL二氯甲烷，40g(70.6mmol)式Ⅴ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加10.0g(127mmol)乙酰氯，滴加完毕后，再慢慢滴加三乙胺(14.26g,141.2mmol)，反应瓶内有白烟生成，滴加完毕，反应液在室温(30℃)搅拌反应2h，反应液变为橙红色。反应液加入水(30mL)，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取两次，有机相用水(2x 30mL)洗涤两次，浓缩二氯甲烷相，得到红棕色油状物，经柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)(34g，79％，液相纯度为97.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝6.7Hz,4H),6.94(t,J＝1.6Hz,1H),6.85-6.80(m,4H),4.32-4.22(m,2H),3.79(s,1H),3.79(s,6H),3.69(d,J＝10.9Hz,2H),3.67-3.55(m,2H),3.28-3.22(m,1H),3.19(d,J＝10.7Hz,2H),2.95-2.74(m,1H),2.52-2.34(m,1H),1.99(s,3H),1.64-1.44(m,4H),1.44(s,9H),1.35(t,J＝5.7Hz,3H),0.94(t,J＝5.9Hz,3H),0.78(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例12(3R，4R，5S)-4-乙酰基氨基-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅶ)的合成
向三口瓶中加入150mL甲苯，50g(82.1mmol)式Ⅵ化合物，88g(903.1mmol)三氟乙酸，80℃搅拌反应1h。反应液降至室温，加入200mL 20wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。有机相用50mL水洗涤两次，浓缩甲苯相得到黄色油状物，柱层析分离，以体积比为3：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅶ)(41g，90％，液相纯度为98.5％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.23(d,J＝6.8Hz,4H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.87-6.82(m,4H),6.68(t,J＝1.8Hz,1H),4.28-4.20(m,3H),3.87-3.83(m,1H),3.80(s,6H),3.77(d,J＝10.8Hz,2H),3.47-3.39(m,3H),3.23(q,J＝4.5Hz,1H),2.97-2.90(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.35(s,3H),1.49-1.38(m,4H),1.31(t,J＝5.7Hz,3H),0.88(t,J＝5.9Hz,3H),0.79(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例13(3R，4R，5S)-4-乙酰基氨基-5-双(4-甲氧基苄基)氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅶ)的合成
向三口瓶中加入15mL甲苯，5g(8.2mmol)式Ⅵ化合物，通入73mmol氯化氢气体，80℃搅拌反应1h。反应液降至室温，加入20mL 20wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。有机相用5mL水洗涤两次，浓缩甲苯相得到黄色油状物，柱层析分离，以体积比为3：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅶ)(4.0g，88％，液相纯度为98.1％)。
实施例14(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(Ⅰ)的合成：
向四口瓶中加入150mL二氯甲烷，30mL水，50g(90.5mmol)式Ⅶ化合物，51.3g(226mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)，室温搅拌反应1小时。体系加入100mL饱和硫代硫酸钠溶液搅拌15分钟，静置分液。二氯甲烷相用100mL饱和氯化钠洗涤，分液浓缩，得棕色油状物，柱层析分离，以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(I)奥司他韦无色油状液体(22g，78％，液相纯度为99.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)6.77(s,1H),6.41-6.31(m,1H),4.23-4.14(m,3H),3.60(q,J＝8.7Hz,1H),3.38-3.30(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.88(s,2H),2.82-2.73(m,1H),2.27-2.14(m,1H),2.04(s,3H),1.55-1.44(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(dt,J＝8.8,7.4Hz,6H)。。
Claims (10)
1.一种奥司他韦的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
S1：化合物(Ⅳ)、双(4-甲氧基苄基)胺、酸催化剂在有机溶剂S1中、50～150℃下搅拌反应10～30h，反应结束后，所得反应液S1经后处理S1得到化合物(Ⅴ)；
所述的化合物(Ⅳ)、双(4-甲氧基苄基)胺与酸催化剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0；
所述的酸催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中一种或两种以上的混合物；
S2：步骤S1所得的化合物(Ⅴ)在有机溶剂S2中搅拌溶解，0℃～5℃下滴加乙酰化试剂、碱性物质，滴毕，在0～100℃搅拌反应1～3h，反应结束后，所得反应液S2经后处理S2得到化合物(Ⅵ)；
所述的化合物(Ⅴ)、乙酰化试剂与碱性物质的物质的量之比为1.0：1.0～2.5：1.0～3.0；
所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、三丁胺、三辛胺、2,6-二甲基吡啶中一种或两种以上的混合物；
所述乙酰化试剂为乙酰氯或醋酐；
S3：步骤S2所得的化合物(Ⅵ)、酸性试剂在有机溶剂S3中、30～150℃下搅拌反应0.5～2h，反应结束后，所得反应液S3经后处理S3得到化合物(Ⅶ)；
所述的化合物(Ⅵ)与酸性试剂的物质的量之比为1.0：2.0～20.0；
所述的酸性试剂为三氟乙酸、氯化氢气体中一种或两种；
S4：步骤S3所得的化合物(Ⅶ)与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌在溶剂S4中搅拌，在0～60℃下反应0.5～4h，所得反应液S4经后处理S4得到化合物(Ⅰ)；
所述的化合物(Ⅶ)与所述2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌的物质的量之比为1.0：2.0～3.0；
所述的溶剂S4为水与二氯甲烷的混合溶剂，水与二氯甲烷的体积比为1：5～10。
2.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的有机溶剂S1为1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂；所述的有机溶剂S1的体积以化合物(Ⅳ)的质量计为2～5mL/g。
3.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述后处理S1为：将所述反应液S1降至室温后，滴加10wt％氢氧化钠溶液S1搅拌，静置分液，所得有机相水洗，浓缩，得棕色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)。
4.根据权利要求3所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液S1所含氢氧化钠与所述酸催化剂的物质的量之比为1.0～1.5:1。
5.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的有机溶剂S2为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂；所述的有机溶剂S2的体积以化合物(Ⅴ)的质量计为2～5mL/g。
6.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述后处理S2为：向所述反应液S2中加入水，分液，所得水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，所得有机相水洗、浓缩，得红棕色油状物，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)。
7.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述的有机溶剂S3为1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂；所述的有机溶剂S3的体积以化合物(Ⅵ)的质量计为2～5mL/g。
8.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述后处理S3为：将所述反应液S3降至室温后，加入20wt％氢氧化钠溶液S3搅拌，静置分液，所得有机相水洗，浓缩，得黄色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅶ)；所述氢氧化钠溶液S3所含氢氧化钠与所述酸性试剂的物质的量之比为1.0～2.0:1。
9.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S4中所述溶剂S4的体积以式(Ⅶ)化合物的质量计为2～5mL/g。
10.根据权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤S4中所述后处理S4为：反应结束后，向所述反应液S4加入饱和硫代硫酸钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得棕色油状物，以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅰ)。
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