CN113501767A - 一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法，有利于提高对磷酸奥司他韦原料药的质量控制。一方面，本发明的提供一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法。该方法是一种操作简单的、环保的、经济的磷酸奥司他韦杂质的制备方法。另一方面，本发明提供了一种测定磷酸奥司他韦杂质I的方法，通过高效液相色谱分析方法对磷酸奥司他韦杂质I进行分析，以便获得色谱图，以及基于所述色谱图，确定所述磷酸奥司他韦杂质I的含量。

Description

一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法。
背景技术
磷酸奥司他韦(oseltamivir phosphate)，化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，分子式为C16H31N2O8P，结构式为
Figure BDA0003139088150000011
磷酸奥司他韦是一种新型的神经氨酸酶(NA)抑制剂，选择性极高，除了可用于流感病毒感染症、伴随感染症的支气管炎、肺炎、全身疼痛、发热重的疾病的治疗和预防，尤其对A和B型流感病毒有效。奥司他韦在1999年在瑞士上市，大量的临床实践证明其具有高效，不易耐药，患者耐受性好，安全性高的优点，在临床中广泛被用作预防和治疗流感。
磷酸奥司他韦的生产过程中会产生杂质，明确该杂质的结构以及合成该杂质并研究其性质以对其加以控制对于提高磷酸奥司他韦的质量意义重大。
发明内容
本发明主要涉及一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法，有利于提高对磷酸奥司他韦原料药的质量控制。
一方面，本发明的提供一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法。一种磷酸奥司他韦杂质，为化合物I，其结构如下所示：
Figure BDA0003139088150000021
本发明提供的制备方法，其可以以化合物II发生开环反应得到化合物I，具体的反应路线如下：
Figure BDA0003139088150000022
包括化合物II在反应溶剂中，在反应温度下，在催化剂的作用下进行开环反应制得化合物I。
所述反应溶剂为水。
所述催化剂为质子酸。在一些实施方式中所述质子酸为苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。在一些实施方式中，所述质子酸为苯磺酸，有利于反应进行和处理。
所述化合物II与质子酸的摩尔比为1.2至1.7。在一些实施方式中，所述化合物II与质子酸的摩尔比为1.3至1.5。
所述开环反应的温度为85℃—115℃。在一些实施方式中，开环反应的反应温度为95℃—110℃；在一些实施方式中，开环反应的反应温度为105℃。
所述开环反应的反应时间为6h—12h。在一些实施方式中，开环反应的反应时间为7h—10h；在一些实施方式中，开环反应的反应时间为8h。
所述化合物I的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物I的制备方法，后处理包括：停止反应，降温，萃取，分液，水相继续萃取，分液，收集有机层，有机相去除水分，去除溶剂，制得化合物I。
在一些实施方式中，所述化合物I的制备方法，后处理包括：停止反应，降温至室温，加入乙酸乙酯萃取，分液，调节水相pH，继续用乙酸乙酯萃取，分液，收集有机层，有机相加入无水硫酸钠去除水分，去除溶剂，制得化合物I。
在一些实施方式中，上述水相是用10％氢氧化钠水溶液调节PH至9-10。
在一些实施方式中，上述去除溶剂采用的是减压蒸馏的方式。
本发明提供了一种操作简单的、环保的、经济的磷酸奥司他韦杂质的制备方法，通过对其性质的研究，有利于提高磷酸奥司他韦原料药的质量控制。
另一方面，本发明提供了一种测定磷酸奥司他韦杂质I的方法，通过高效液相色谱分析方法对磷酸奥司他韦杂质I进行分析，以便获得色谱图，以及基于所述色谱图，确定所述磷酸奥司他韦杂质I的含量，其中，所述高效液相色谱采用以下条件：
色谱柱：C8柱，
检测器：DAD，
检测波长：205-209nm，
柱温：25-35℃，
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液或0.02mol/L乙酸铵溶液(pH值为6.0)，
流动相B：乙腈，
流速：1.1-1.3ml/min，
洗脱梯度为：流动相A：流动相B为31:19至7:13，
运行时间：25min。
在一些实施方式中，所述色谱柱的型号为ZORBAX Eclipse Plus C8，4.6mm×100mm，3.5μm。
在一些实施方式中，所述色谱柱的型号为SHIMSEN Ankylo C8 4.6mm×100mm，3μm。
在一些实施方式中，所述检测波长为207nm。
在一些实施方式中，所述柱温为30℃。
在一些实施方式中，所述流速为1.2ml/min。
在一些实施方式中，所述洗脱梯度为：
Figure BDA0003139088150000031
Figure BDA0003139088150000041
在一些实施方式中，所述磷酸奥司他韦杂质I是以供试品溶液的形式提供的，其中，所述供试品溶液为磷酸奥司他韦杂质I供试品、水和乙腈的混合溶液。
在一些实施方式中，所述供试品溶液的用量为5μl。
在一些实施方式中，基于所述色谱图，确定所述磷酸奥司他韦杂质I含量是通过面积归一化法确定的。
在一些实施方式中，所述杂质为
Figure BDA0003139088150000042
该杂质为合成磷酸奥司他韦的中间产物。利用本发明实施例的测定磷酸奥司他韦杂质I含量的方法，奥司他韦杂质I主峰与其他峰分离度好，主峰形态单一，可实现对上述主峰的有效分离和含量的准确测定。
利用本发明的检测方法，可简便、准确、灵敏、专属性地测定磷酸奥司他韦杂质I的含量，从而有效的控制磷酸奥司他韦中杂质的含量，使其更接近质量标准。
附图说明
图1为实施例1制得的磷酸奥司他韦杂质I的HNMR图谱；
图2为实施例5所述的供试品溶液色谱图。
具体实施方式
为了便于理解，下面将对本申请进行更全面的描述，并给出了本申请的较佳实施例。但是，本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例1化合物I的制备方法
向100ml三口瓶中加入式II化合物15g，水15ml，苯磺酸9.97g(1.3eq)，开启搅拌，升温至105℃回流反应8h。TLC点板监测反应，主点为化合物I。
反应液降温至室温，加入30ml乙酸乙酯萃取，分液。其中水相用10％氢氧化钠水溶液调节PH至9-10，再加入30ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相加入适量无水硫酸钠干燥，抽滤，再对有机相50℃减压蒸馏至无馏分，得浅黄色液体6g，其中收率为37.8％，纯度为94.2％。
实施例2化合物I的制备方法
向100ml三口瓶中加入式II化合物15g，水15ml，对甲苯磺酸10.85g(1.3eq)，开启搅拌，升温至95℃反应8h。TLC点板监测反应，主点为化合物I。
反应液降温至室温，加入30ml乙酸乙酯萃取，分液。其中水相用10％氢氧化钠水溶液调节PH至9-10，再加入30ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相加入适量无水硫酸钠干燥，抽滤，再对有机相50℃减压蒸馏至无馏分，得浅黄色液体5.7g，其中收率35.9％，纯度93.9％。
实施例3化合物I的制备方法
向100ml三口瓶中加入式II化合物15g，水15ml，苯磺酸9.97g(1.3eq)，开启搅拌，升温至85℃反应8h。TLC点板监测反应，主点为化合物I。
反应液降温至室温，加入30ml乙酸乙酯萃取，分液。其中水相用10％氢氧化钠水溶液调节PH至9-10，再加入30ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相加入适量无水硫酸钠干燥，抽滤，再对有机相50℃减压蒸馏至无馏分，得浅黄色液体4.9g，其中收率30.9％，纯度94.6％。
实施例4化合物I的制备方法
向100ml三口瓶中加入式II化合物15g，水15ml，苯磺酸11.50g(1.5eq)，开启搅拌，升温至105℃回流反应10h。TLC点板监测反应，主点为化合物I。
反应液降温至室温，加入30ml乙酸乙酯萃取，分液。其中水相用10％氢氧化钠水溶液调节PH至9-10，再加入30ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相加入适量无水硫酸钠干燥，抽滤，再对有机相50℃减压蒸馏至无馏分，得浅黄色液体7.9g，其中收率49.8％，纯度90.5％。
实施例5测定磷酸奥司他韦杂质I的分析方法
4.1相关溶液的配制
稀释剂：水、乙腈的体积比2:8的混合溶液
供试品溶液：精密量取供试品50mg，置于50ml量瓶中，加稀释剂(80％乙腈)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
2.2色谱条件
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C8，4.6mm×100mm，3.5μm，
检测器：DAD，
检测波长：207nm，
柱温：30℃，
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至6.0)，
流动相B：乙腈，
流速：1.2ml/min，
洗脱梯度为：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 62 38
10 52 48
20 35 65
22 62 38
25 62 38
运行时间：25min。
4.3相关检测操作
将5μL供试品溶液注入色谱仪，得到色谱图。
4.4基于色谱图的杂质含量的计算方法
按照面积归一化法计算杂质的含量，按以下公式计算供试品溶液中杂质I的含量，其中，取两次测定结果的平均值作为测定结果：
杂质含量(％)＝(A杂/A总)*100％，
根据实施例5得到的色谱图，其中保留时间在7.362min出现的峰为杂质I主峰。
以上所述实施例仅表达了本申请的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种磷酸奥司他韦杂质I，其结构如下所示：
Figure FDA0003139088140000011
2.一种磷酸奥司他韦杂质I的制备方法，其特征在于：按照以下路线进行合成，
Figure FDA0003139088140000012
其包括式II化合物在水溶剂中，在反应温度下，在催化剂的作用下进行开环反应制得化合物I。
3.根据权利要求2所述的一种磷酸奥司他韦杂质I的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为水。
4.根据权利要求2所述的一种磷酸奥司他韦杂质I的制备方法，其特征在于，所述所述催化剂为质子酸，所述质子酸为苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种磷酸奥司他韦杂质I的制备方法，其特征在于，所述化合物II与质子酸的摩尔比为1.2至1.7。
6.根据权利要求2所述的一种磷酸奥司他韦杂质I的制备方法，其特征在于，所述开环反应的温度为85℃—110℃，所述开环反应的反应时间为6h—12h。
7.根据权利要求2-6所述的一种磷酸奥司他韦杂质I的制备方法，其特征在于，反应结束后，任选后处理，所述的后处理包括：将反应液降至室温，进一步萃取，分液，水相继续萃取，分液，收集有机层，再将有机相去除水分，去除溶剂，制得化合物I。
8.根据权利要求7所述的一种磷酸奥司他韦杂质I的制备方法，其特征在于，所述后处理包括：将反应液降至室温，加入乙酸乙酯萃取，分液，调节水相pH，继续用乙酸乙酯萃取，分液，收集有机层，有机相加入无水硫酸钠去除水分，去除溶剂，制得化合物I。
9.一种测定磷酸奥司他韦杂质I的方法，其特征在于，通过高效液相色谱分析方法对磷酸奥司他韦杂质I进行分析，以便获得色谱图，以及基于所述色谱图，确定所述磷酸奥司他韦杂质I的含量，其中，所述高效液相色谱采用以下条件：
色谱柱：C8柱，
检测器：DAD，
检测波长：205-209nm，
柱温：25-35℃，
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液或0.02mol/L乙酸铵溶液(pH值为6.0)，
流动相B：乙腈，
流速：1.1-1.3ml/min，
洗脱梯度为：流动相A：流动相B为31:19至7:13，
运行时间：25min。
10.根据权利要求9所述的一种测定磷酸奥司他韦杂质I的方法，其特征在于，所述高效液相色谱采用以下条件：
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C8，4.6mm×100mm，3.5μm或SHIMSEN Ankylo C8 4.6mm×100mm，3μm，
检测器：DAD，
检测波长：207nm，
柱温：30℃，
流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液或0.02mol/L乙酸铵溶液(pH值为6.0)，
流动相B：乙腈，
流速：1.2ml/min，
洗脱梯度为：
Figure FDA0003139088140000021
Figure FDA0003139088140000031
运行时间：25min。
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