CN109580850A - 一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法 - Google Patents

一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，该方法采用辛烷基硅烷键合硅胶柱，流动相为0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液‑甲醇‑乙腈体积比为(620:245:135)，柱温48℃~50℃，检测波长为207nm，流速为每分钟1.1~1.3ml。该方法能同时完全分离磷酸奥司他韦3个非对映异构体，2个同分异构体(杂质C、杂质D)、特定工艺杂质A、B、E，以及《中国药典》2015版中收载的磷酸奥司他韦特定杂质I、II、III，且方法简单准确、灵敏度高，对药物产品的质量控制具有非常重要的意义。

Description

一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱 方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法。
背景技术
磷酸奥司他韦(seltamivir phosphate)，化学名为：(R，4R，5S)4-乙酰胺-5-胺基-3(-丙氧乙酯)1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐，其化学结构式为：
磷酸奥司他韦，商品名达菲(AMIFLU)，由美国的Gilead Sciences Inc.(利德科学公司)1996年研制成功的用于预防或治疗禽流感的抗病毒化合物。该药物具有对流感病毒的靶点治疗特异高效、安全、耐药性小等特点，已在多国获批上市，是目前最有效的抗流感病毒药物，也是最常用的处方药物之一。
磷酸奥司他韦制备工艺较长，而且有多个手性中心，合成过程中，可能产生杂质I、II、III、A、B、C 、D、E、RRR异构体、RSS异构体和RSR异构体杂质。其中杂质I、II、III为降解杂质，杂质C、D为磷酸奥司他韦的同分异构体，杂质A、B是与磷酸奥司他韦结构类似的工艺杂质，杂质E为特定工艺杂质三苯基氧膦。
在合成过程中产生的杂质如果不进行控制，会影响最终药物的纯度和质量。因此，实现磷酸奥司他韦及其特定杂质的分离和测定对磷酸奥司他韦的质量控制显得非常重要。目前，美国药典USP41发布的磷酸奥司他韦质量标准中含有II、III及其它两个工艺杂质，中国药典2015版发布的磷酸奥司他韦质量标准中仅含有I、II、III三个杂质，均不能对上述杂质同时进行分离控制。现有文献“测定磷酸奥司他韦原料药的含量并检测其有关物质”及“高效液相色谱法测定磷酸奥司他韦的含量和有关物质”也并未对这些杂质进行研究。因此，目前尚无一种能同时完全分离磷酸奥司他韦杂质I、II、III、A、B、C 、D、E、RRR异构体、RSS异构体、RSR异构体的文献报道。磷酸奥司他韦作为一种常见的治疗流感药物，在日常生活中使用较频繁，为了保证药物研发和生产的质量，有必要研究开发一种准确有效测定磷酸奥司他韦中杂质的分析测定方法，对药物产品的质量控制具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单准确，能同时有效分离测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，该方法包括如下步骤：
（1）高效液相色谱条件：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)
检测波长：207nm；
流速：1.1~1.3ml/min；
柱温：48~52℃；
进样量：15μl
流动相：0.04mol/L~0.06mol/L 磷酸二氢钾缓冲液-甲醇-乙腈(620:235:145)~(620:255:125)；所述0.04mol/L~0.06mol/L磷酸二氢钾缓冲液用1mol/L氢氧化钾调pH至6.20~6.40；
稀释剂：磷酸溶液(取磷酸0.38g，用水稀释至1000ml):甲醇:乙腈=620:245:135(v/v/v)。
（2）制备系统适用性溶液；
（3）制备供试品溶液；
（4）测定方法：分别精密量取系统适用性溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积计算杂质及供试品含量。
所述特定杂质结构如分子式I、分子式II、分子式III、分子式A、分子式B、分子式C、分子式D、分子式E 、RRR异构体、RSR异构体、RSS异构体所示：
。
所述制备系统适用性溶液的方法为：分别取杂质I、II、III、A、B、C、D、E、RRR异构体、RSR异构体、RSS异构体加稀释剂配制成相应杂质贮备液，然后取磷酸奥司他韦对照品和各杂质贮备液加稀释剂配制系统适用性溶液；制备供试品溶液的方法为：取供试品加稀释剂制成供试品溶液。所述流动相中磷酸二氢钾缓冲液-甲醇-乙腈的体积比为620:245:135，磷酸二氢钾缓冲液摩尔浓度为0.05mol/L，用1mol/L氢氧化钾调pH至6.30，流速为1.2ml/min，柱温为50℃。该方法可应用于磷酸奥司他韦的有关物质检测。
本发明的有益效果主要体现在：本发明方法简单方便、重现性好、灵敏度高，能同时分离测定磷酸奥司他韦及其特定杂质、可用于磷酸奥司他韦生产过程中有关物质的检测监控。
附图说明
图1 系统适用性溶液的分离色谱图
图2 磷酸奥司他韦供试品的液相色谱图
图3磷酸奥司他韦及各个杂质的LOD图
图4磷酸奥司他韦及各个杂质的LOQ图
图5磷酸奥司他韦0.1mol/L盐酸破坏72h的色谱图
图6磷酸奥司他韦0.05mol/L氢氧化钠破坏72h的色谱图
图7磷酸奥司他韦高温(105℃)破坏144h的色谱图
图8磷酸奥司他韦精密度试验有关物质检测色谱图
具体实施方式
下面结合具体实施对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围不仅仅限于此。
实例1供试品中磷酸奥司他韦及其特定杂质的分离测定
1、仪器与试剂：
安捷伦1260液相色谱仪及配置的G1314F紫外检测器以及分析仪器配置的HPLC色谱工作站。
乙腈(色谱级)、甲醇(色谱级)、磷酸二氢钾(分析级)、氢氧化钾(分析级)、磷酸(分析级)、纯化水。
2、色谱条件：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶液相色谱 (4.6mm×250mm，5μm)
检测波长：207nm；
流速：1.2ml/min；
柱温：50℃；
进样量：15μl；
流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用1mol/L氢氧化钾调pH至6.30)-甲醇-乙腈(620:235:145)
稀释剂：磷酸溶液(取磷酸0.38g，用水稀释至1000ml):甲醇:乙腈=620:245:135
3、相关溶液的配制：
(1)杂质I贮备液：称取杂质I对照品（来源：中国食品药品检定研究院，批号：101382-201501）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(2)杂质II贮备液：称取杂质II对照品（来源：中国食品药品检定研究院，批号：101383-201501）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(3) 杂质III贮备液：称取杂质III对照品（来源：中国食品药品检定研究院，批号：101384-201501）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(4) 杂质A贮备液：称取杂质A对照品（来源：EDQM，批号：Y0001338-2.0）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(5) 杂质B贮备液：称取杂质B对照品（来源：自制，批号：20180820）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(6) 杂质C贮备液：称取杂质C对照品（来源：自制，批号：20180426）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(7) 杂质D贮备液：称取杂质D对照品（来源：TLC，批号：2746-027A5）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(8) 杂质E贮备液：称取杂质E对照品（来源：安耐吉化学萨恩化学技术有限公司)，批号：EJ110016）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(9)RRR异构体贮备液：称取RRR异构体对照品（来源：自制，批号：20180808-1）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(10)RSR异构体贮备液：称取RSR异构体对照品（来源：自制，批号：20171102）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(11)RSS异构体贮备液：称取RSS异构体对照品（来源：自制，批号：20171102）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(12)供试品溶液：称取磷酸奥司他韦约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(浓度：1mg/ml)。
(13)系统适用性溶液：取磷酸奥司他韦对照品（来源：中国食品药品检定研究院，批号：101096-200901）约100mg，精密称定，置100ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，精密量取上述(1)~(11)溶液各1ml，置同一100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(磷酸奥司他韦浓度：1mg/ml，各杂质浓度：10µg/ml)。
4、分离测定方法
精密量取上述系统适用性溶液(13)与供试品溶液(12)15μl，注入液相色谱仪进行等度洗脱，记录色谱图，测定结果见表1，色谱图分别如图1和图2所示。根据色谱图的峰面积计算各成份的含量。
表分离度试验结果
上述检测结果显示主峰与相邻杂质峰间分离度大于1.5，各相邻峰之间的分离度大于1.2，表明该方法专属性较好。
实施例2：方法学验证
1、 定量限和检测限
精密量取上述(1)~(12)溶液各1ml，置同一100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液(A)。
检测限溶液：精密量取上述贮备液(A)1ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(相当于供试品溶液浓度的0.02%)。
定量限溶液：精密量取上述贮备液(A)1ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀(相当于供试品溶液浓度的0.02%)。
精密量取上述检测限、定量限溶液各15μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，测定结果见表2，色谱图分别如图3及图4所示。
表2定量限和检测限测定结果
杂质名称 检测限信噪比(S/N) 检测量(ng) 定量限信噪比(S/N) 定量量(ng)
杂质A 42.2 2.9 163.8 7.3
杂质III 38.2 3.1 146.1 7.7
杂质II 49.1 3.1 186.1 7.9
杂质I 10.9 3.2 41.0 8.0
杂质B 9.1 3.1 32.4 7.8
磷酸奥司他韦 7.4 3.0 27.1 7.6
RRR异构体 6.0 3.1 22.6 7.9
杂质C 6.3 3.2 22.3 7.9
RSS异构体 5.7 3.2 21.0 7.6
RSR异构体 3.2 3.1 11.1 7.9
杂质D 6.8 3.2 25.9 7.6
杂质E 13.5 3.0 51.3 7.6
上述结果表明：各杂质的最低检出浓度均为0.02%，各杂质的定量限检出浓度均为0.05%，能够满足磷酸奥司他韦进样体积15μl的检测。
2、破坏试验
2.1、光破坏试验
(1)光破坏供试品溶液(固体)：取本品适量，置扁形称量皿中，置4500Lx±500Lx，紫外83~130μw/m2条件下照射24h，取经光照破坏的磷酸奥司他韦约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取15μl进样检测，结果：与未破坏的样品比较，样品中除特定检出的杂质峰，基本无其他杂质峰。
(2)光破坏供试品溶液(液体)：取本品25mg，精密称定，置25ml透明量瓶中，加稀释剂2ml，置4500Lx±500Lx，紫外83~130μw/m2条件下照射24h，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取15μl进样检测，结果：与未破坏的样品比较，样品中除特定检出的杂质峰，基本无其他杂质峰。
2.2酸破坏试验
酸破坏供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，再加入0.1mol/L的盐酸溶液2ml，室温放置72h，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液中和后，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取15μl进样检测，结果：与未破坏的样品比较，，色谱图中出现杂质III与杂质C，破坏72h降解1.4%，达到物料平衡，见图5，且主峰与杂质达到分离，不干扰检测，表明此检测方法稳定。
2.3碱破坏试验
碱破坏供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加入0.05mol/L的氢氧化钠溶液2ml，室温放置72h，用0.05mol/L的盐酸溶液中和后，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取15μl进样检测，结果：与未破坏的样品比较，色谱图中出现杂质III与杂质I，破坏72h降解5.8%，达到物料平衡，见图6，且主峰与杂质达到分离，不干扰检测，表明此检测方法稳定。
2.4氧化破坏
氧化破坏供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加入3%的过氧化氢溶液2ml，室温放置72h，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取15μl进样检测，结果：与未破坏的样品比较，样品中除特定检出的杂质峰，基本无其他杂质峰。
2.5高温破坏
高温破坏供试品溶液：取本品适量，置扁形称量皿中，置105℃恒温干燥箱中放置144h，取经高温破坏的磷酸奥司他韦约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取15μl进样检测，结果：与未破坏的样品比较，色谱图中出现杂质III、杂质II与杂质G，破坏144h降解1.8%，达到物料平衡，见图7，且主峰与杂质达到分离，不干扰检测，表明此检测方法稳定。
3、 精密度试验(重复性)
溶液配制：
(1)空白溶液/稀释剂：磷酸溶液(取磷酸0.38g，用水稀释至1000ml):甲醇:乙腈=620:245:135(v/v/v)。
(2)供试品溶液：称取磷酸奥司他韦25.72mg、25.81mg、25.78mg、25.48mg、25.75mg、25.28mg，分别置相应25ml量瓶中，加约2/3量瓶容积的稀释剂溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
测定方法：取精密度试验项下的(1)~(2)溶液进样。结果见表3和图8。
表3精密度试验结果
备注：N.A表示不适用，N.D表示未检出。

Claims (8)

1.一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
（1）高效液相色谱条件：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱 (4.6mm×250mm，5μm)
检测波长：207nm；
流速：1.1~1.3ml/min；
柱温：48~52℃；
进样量：15μl
流动相：0.04mol/L~0.06mol/L 磷酸二氢钾缓冲液-甲醇-乙腈(620:235:145)~(620:255:125)；所述0.04mol/L~0.06mol/L磷酸二氢钾缓冲液用1mol/L氢氧化钾调pH至6.20~6.40；
稀释剂：磷酸溶液(取磷酸0.38g，用水稀释至1000ml):甲醇:乙腈=620:245:135(v/v/v)；
（2）制备系统适用性溶液；
（3）制备供试品溶液；
（4）测定方法：分别精密量取供试品溶液和系统适用性溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积计算供试品及杂质含量。
2.根据权利要求1所述的一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，其特征在于：所述特定杂质结构如分子式I、分子式II、分子式III、分子式A、分子式B、分子式C、分子式D、分子式E 、RRR异构体、RSS异构体、RSR异构体所示：
。
3.根据权利要求1所述的一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，其特征在于：所述制备系统适用性溶液的方法为：分别取杂质I、II、III、A、B、C、D、E、RRR异构体、RSR异构体、RSS异构体加稀释剂配制相应杂质贮备液，然后取磷酸奥司他韦对照品和各杂质贮备液加稀释剂配制成系统适用性溶液；所述制备供试品溶液的方法为：取供试品加稀释剂制成供试品溶液。
4.根据权利要求1所述的一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，其特征在于：所述流动相中磷酸二氢钾缓冲液-甲醇-乙腈的体积比为620:245:135。
5.根据权利要求1所述的一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，其特征在于：所述磷酸二氢钾缓冲液摩尔浓度为0.05mol/L，用1mol/L氢氧化钾调pH至6.30。
6.根据权利要求1所述的一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，其特征在于：流速为1.2ml/min。
7.根据权利要求1所述的一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，其特征在于：柱温为50℃。
8.根据权利要求1~7任一项所述的一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法，其特征在于：所述方法可应用于磷酸奥司他韦的有关物质检测。
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